预约演示

更新于：2026-02-27

Dacarbazine

达卡巴嗪

更新于：2026-02-27

概要

基本信息

药物类型

小分子化药

别名

4-(3,3-dimethyl-1-triazeno)imidazole-5-carboxamide、4-(5)-(3,3-dimethyl-1-triazeno)imidazole-5(4)-carboxamide、4-(dimethyltriazeno)imidazole-5-carboxamide

+ [18]

靶点

DNA

作用方式

抑制剂

作用机制

DNA抑制剂(DNA抑制剂)

治疗领域

肿瘤免疫系统疾病血液及淋巴系统疾病+ [4]

在研适应症

嗜铬细胞瘤转移性恶性黑色素瘤霍奇金淋巴瘤+ [8]

非在研适应症

高级别肉瘤平滑肌肉瘤复发性黑色素瘤+ [6]

原研机构

Southern Research Institute

National Cancer Institute

在研机构

National Cancer Institute山德士有限公司

medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH

+ [2]

非在研机构

Bayer HealthCare Pharmaceuticals, Inc.

The University of Texas MD Anderson Cancer Center

Radiation Therapy Oncology Group

+ [4]

权益机构-

最高研发阶段批准上市

首次获批日期

美国 (1975-05-27),

霍奇金淋巴瘤黑色素瘤

最高研发阶段(中国)批准上市

特殊审评-

登录后查看时间轴

结构/序列

分子式C6H10N6O

InChIKeyFDKXTQMXEQVLRF-UHFFFAOYSA-N

CAS号4342-03-4

关联

181

项与达卡巴嗪相关的临床试验

NCT07275216

/ Not yet recruiting临床2期IIT

Phase 2 Study of Pembrolizumab With Chemotherapy in Frail Patients With Newly Diagnosed Classical Hodgkin Lymphoma

This phase II trial tests how well pembrolizumab in addition to chemotherapy (gemcitabine, brentuximab vedotin, and dacarbazine) works in treating frail patients with newly diagnosed Hodgkin lymphoma who aren't candidates for standard anthracycline-based treatment. Immunotherapy with monoclonal antibodies, such as pembrolizumab, may help the body's immune system attack the cancer, and may interfere with the ability of cancer cells to grow and spread. Gemcitabine is a chemotherapy drug that blocks the cells from making deoxyribonucleic acid (DNA) and may kill cancer cells. Brentuximab vedotin is in a class of medications called antibody-drug conjugates. It is made of a monoclonal antibody called brentuximab that is linked to a cytotoxic agent called vedotin. Brentuximab attaches to CD30 positive lymphoma cells in a targeted way and delivers vedotin to kill them. Dacarbazine is in a class of medications called alkylating agents. It works by damaging the cell's DNA and may kill cancer cells and slow down or stop cancer growth. Pembrolizumab in combination chemotherapy may be a safe and effective alternative treatment option for frail patients with Hodgkin lymphoma who can't receive standard anthracycline-based treatment.

开始日期2026-07-01

申办/合作机构

City of Hope National Medical Center

[+1]

NCT07400302

/ Recruiting临床2期IIT

A Randomized, Controlled, Multicenter Phase II Clinical Study Evaluating the Adjuvant Treatment of PD-L1-Positive, Resectable Mucosal Melanoma With Sintilimab Plus Chemotherapy Versus Chemotherapy Alone

Melanoma has emerged as the fastest-growing malignancy in recent years, with incidence and mortality rates among both men and women in East Asian countries exceeding the Asian average. China ranks fifth among East Asian nations in melanoma incidence. Currently, immune checkpoint inhibitors are achieving significant breakthroughs in adjuvant melanoma therapy. This study aims to evaluate the efficacy and safety of sintilimab combined with chemotherapy versus chemotherapy alone in patients with PD-L1-positive, completely resectable mucosal melanoma, thereby providing additional clinical evidence for treatment decisions.

开始日期2026-02-01

申办/合作机构

吉林大学第一医院

NCT06835049

/ Recruiting临床2期

Feasibility of Total Neoadjuvant Treatment With HYPErthermia in Patients With High-risk Extremity and Trunk Soft Tissue Sarcoma (TNT-HYPE). A Multicenter, Single Arm, Open Label, Phase II Trial

Soft tissue sarcomas (STSs) are rare cancers with a 5-year survival rate of 60%, and there is no standard treatment for high-risk extremity and trunk STSs (eSTS). A phase III trial suggests that adding moderate regional hyperthermia (HT) to anthracycline-based chemotherapy, followed by surgery and radiotherapy (RT), can improve 10-year overall survival by 10%. This trial aims to optimize treatment by combining the most effective regimens from chemotherapy, HT, RT, and surgery, and will evaluate the feasibility of this new total neoadjuvant treatment (TNT) approach.

开始日期2025-10-27

申办/合作机构-

100 项与达卡巴嗪相关的临床结果

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100 项与达卡巴嗪相关的转化医学

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100 项与达卡巴嗪相关的专利（医药）

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4,231

项与达卡巴嗪相关的文献（医药）

2026-06-01·NEURAL NETWORKS

The answer lies within: Detecting Trojans from DNNs’ inherent characteristics

Article

作者: Shen, Huawei ; Cao, Qi ; Liu, Xuchao ; Su, Du ; Zhang, Kaike

Deep neural networks (DNNs) are vulnerable to Trojan attacks, where adversaries implant Trojans that cause DNNs to misbehave when encountering specific triggers. Detecting Trojans in DNNs is crucial to mitigate potential safety risks. Traditional methods typically employ trigger reversion techniques, which utilize benign samples to reconstruct potential triggers through iterative optimization. However, their practical applicability is limited by reliance on benign samples and the exceedingly time-intensive optimization. In this paper, we investigate a more general yet challenging setting, the benign sample-free scenario, where detection relies solely on DNN itself. We propose a novel approach for detecting Trojans from DNNs' inherent characteristics (DTIC), which exploits the distinguishable features of Trojaned models. DTIC depicts the characteristics of various DNNs via a unified representation space derived from both views of model structures and parameters, enabling adaptability across diverse DNNs. It requires just one direct inference to assess the presence of Trojans, ensuring high efficiency. We further enhance the performance of Trojan detection, using augmentations based on random perturbations and the lottery hypothesis. Extensive experiments conducted on IARPA TrajAI¹, a widely adopted benchmark, demonstrate the superior effectiveness, efficiency, and generalizability of DTIC.

2026-02-20·JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY

Three-Year Follow-Up of Nivolumab-AVD Versus Brentuximab Vedotin–AVD in Adolescents With Advanced-Stage Classic Hodgkin Lymphoma on S1826

Article

作者: LeBlanc, Michael ; Punnett, Angela ; Song, Joo Y. ; Little, Richard F. ; Kelly, Kara M. ; Smith, Sonali M. ; Friedberg, Jonathan W. ; Forlenza, Christopher J. ; Herrera, Alex F. ; Unger, Joseph M. ; Evens, Andrew M. ; Li, Hongli ; Keller, Frank G. ; Doan, Andrew ; Smith, Malcolm A. ; Hodgson, David ; Hoppe, Bradford S. ; Castellino, Sharon M. ; Drachtman, Richard A. ; Lamble, Adam ; Rutherford, Sarah C. ; Parsons, Susan K.

We present a subset analysis on the adolescent cohort of the S1826 randomized phase three trial, comparing nivolumab, doxorubicin, vinblastine, dacarbazine (N-AVD) to brentuximab vedotin-AVD (BV-AVD) in newly diagnosed advanced-stage (AS, stages III and IV) classic Hodgkin lymphoma (cHL). Among 994 patients enrolled, 24% (n = 240) were age 12-17 years. The 3-year progression-free survival (PFS) was significantly higher in the N-AVD group (93% [95% CI, 87 to 96]) compared with the BV-AVD group (82% [95% CI, 73 to 88]; hazard ratio, 0.37 [95% CI, 0.17 to 0.80]). One N-AVD and two BV-AVD patients received protocol-specified residual site radiotherapy (RT). Rates of febrile neutropenia and sepsis were low in both groups. Severe immune-related adverse events were infrequent, although thyroid dysfunction was seen in 7% with N-AVD. Sensory neuropathy (grade ≥2) was more frequent with BV-AVD (14% v 7%) by clinician report. Although premature discontinuation of therapy was reported in 12 N-AVD patients and four BV-AVD patients, no PFS events were noted in the N-AVD group. Patient-reported outcomes indicated less toxicity with N-AVD. N-AVD demonstrated high 3-year PFS in adolescents with AS cHL, with minimal RT use. S1826 exemplifies the benefits of harmonized clinical trial protocols, resulting in timely access to novel agents for adolescents.

2026-02-01·ANTI-CANCER DRUGS

Temsirolimus targets chemoresistant uveal melanoma via mammalian target of rapamycin inhibition and enhances chemotherapy

Article

作者: Huang, Qing ; Jiang, Xuan ; Tao, Na

Chemotherapy resistance remains a major challenge in the treatment of uveal melanoma, necessitating the identification of novel therapeutic strategies. In this study, we established chemoresistant uveal melanoma cell lines by exposing parental cells to dacarbazine, cisplatin, or gemcitabine and performed high-throughput drug screening incorporating normal human epidermal melanocytes (NHEMs) as a normal control to assess both efficacy and selectivity. Our screening identified temsirolimus and selumetinib as top candidates, with temsirolimus exhibiting strong tumor-selective cytotoxicity. Further in-vitro studies confirmed that temsirolimus induced apoptosis and suppressed clonogenic potential in chemoresistant uveal melanoma cells while having minimal effects on NHEM. Combination studies demonstrated synergy between temsirolimus and cisplatin or gemcitabine, reinforcing its role as an effective chemosensitizer. In a chemoresistant uveal melanoma xenograft model, temsirolimus significantly inhibited tumor growth without inducing systemic toxicity, as evidenced by stable biochemical markers of organ function. Mechanistically, temsirolimus downregulated mammalian target of rapamycin (mTOR) signaling, as indicated by reduced p-mTOR, p-S6, and p-4EBP1 expression in tumor tissues. These findings demonstrate that temsirolimus selectively targets chemoresistant uveal melanoma cells, enhances chemotherapy efficacy, and suppresses tumor growth via mTOR inhibition, supporting its potential clinical application as a novel therapeutic strategy for chemoresistant uveal melanoma.

277

项与达卡巴嗪相关的新闻（医药）

2026-02-24

·血内圈

抗体药物偶联物治疗血液系统恶性肿瘤中国专家共识(2025年版)（附下载）

来源：肿瘤界抗体药物偶联物（ADC）药物将单克隆抗体的高特异性靶向能力和细胞毒活性小分子的高效杀伤作用相结合，实现了对肿瘤细胞的精准高效清除，已成为肿瘤治疗药物研发的热点之一。目前，全球已有多款ADC药物获批用于治疗血液肿瘤，包括靶向CD19的loncastuximab tesirine（Lonca）、靶向CD22的奥加伊妥珠单抗（InO）、靶向CD30的维布妥昔单抗（BV）、靶向CD33的gemtuzumab ozogamicin（GO）、靶向CD79b的维泊妥珠单抗（PV）和靶向B细胞成熟抗原（BCMA）的玛贝兰妥单抗（BM）等。随着临床研究持续推进，ADC药物在我国的应用也正在逐步增加。 1 ADC药物的结构及作用机制 ADC由单克隆抗体（antibody）、连接子（linker）、细胞毒素（payload，有效载荷）组成，是一种通过特定连接子将单克隆抗体和细胞毒药物连接起来所形成的免疫偶联物［1］。ADC药物抗肿瘤作用的核心机制为：药物通过静脉给药进入体内后，抗体与肿瘤细胞上的靶抗原特异性结合，ADC药物被内吞或内化形成初级内体，随后成熟为次级内体，最终与溶酶体融合，细胞毒性有效载荷通过溶酶体中的化学或酶环境介导释放，靶向脱氧核糖核酸（DNA）或微管导致细胞凋亡或死亡［2⁃3］。ADC药物其他的作用机制为：抗体成分可与免疫效应细胞结合，从而诱导抗肿瘤免疫，包括补体依赖的细胞毒作用、抗体依赖的细胞毒作用和抗体依赖的细胞吞噬作用［4⁃5］；ADC药物的抗体成分还可特异性地结合肿瘤细胞的表面抗原，通过抑制抗原受体的下游信号转导从而抑制肿瘤生长［6］。 2 ADC药物获批适应证 BV、InO、PV均已在我国获批上市；BM于2025年4月经英国药品和保健产品监管局（MHRA）批准上市，于2025年5月经日本卫生劳动福利部（MHLW）批准上市；GO和Lonca分别于2017年和2021年经美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市（表1）。目前BV已经被批准用于CD30阳性淋巴瘤成年患者，包括复发难治经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）、复发难治系统性间变性大细胞淋巴瘤（sALCL）、既往接受过系统治疗的原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤（pcALCL）或蕈样真菌病（MF）；InO于2021年12月在我国被批准用于复发难治前体B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）成年患者；PV于2023年1月在我国获批联合利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星和泼尼松用于既往未经治疗的弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）成年患者，联合苯达莫司汀和利妥昔单抗用于不适合接受造血干细胞移植（HSCT）的复发难治DLBCL成年患者。 3 ADC药物关键临床研究进展 3.1 ADC药物在白血病中的研究进展白血病是血液系统常见的恶性肿瘤之一，我国2015年统计数据显示，中国白血病发病人数为75300人/年，死亡人数为53400人/年，且病例数呈逐渐上升趋势。其中，急性白血病发病率约为2/10万［7］。 2000年，抗CD33靶向药物GO成为美国FDA批准的首个ADC［8］，但因安全性问题于2010年撤市。随后，基于更新的临床证据［一项Ⅲ期试验ALFA-0701研究（NCT00927498）结果］，2017年9月美国FDA重新批准GO用于治疗新诊断CD33阳性急性髓系白血病（AML）成年患者、复发难治CD33阳性成年和2岁以上儿童AML患者。ALFA-0701研究结果显示［9］，在标准化疗方案中加用GO可延长初治AML患者无事件生存（EFS）时间（17.3个月比9.5个月，HR＝0.56），且不良事件无明显增加。2022年美国国家综合癌症网络（NCCN）指南推荐在新诊断或复发难治CD33阳性或中低危AML患者中使用GO［10］。但GO至今未在中国获批。基于一项国际多中心、随机、开放标签、Ⅲ期INO-VATE临床研究结果，InO于2021年12月20日被中国国家药品监督管理局（NMPA）获批用于治疗复发难治前体B细胞ALL成年患者。该研究显示，与化疗相比，InO在多个评价指标方面均表现出显著改善，尤其是在完全缓解/完全缓解伴不完全血液学恢复（CR/CRi）率（80.7%比29.4%）、无进展生存（PFS）时间（5.0个月比1.7个月）和微小残留病（MRD）转阴率（78.4%比28.1%）等方面。此外，InO治疗后接受HSCT患者的比例高于标准化疗（48.2%比22.2%），有助于进一步延长患者生存时间［11］。INO-VATE亚洲人群的数据结果与全人群数据保持一致，同样能够显著提高复发难治B细胞ALL患者的疗效［12］。一项全球多中心InO对比标准化疗治疗ALL的Ⅲ期研究［13］纳入326例年龄≥18岁费城染色体阴性或阳性复发难治ALL患者，按照1∶1随机分组：164例接受InO挽救治疗，起始剂量为每个周期1.8mg/m2，即每个周期第1天0.8mg/m2，第8、15天0.5mg/m2，21～28d为1个周期，用药≤6个周期；162例接受标准化疗，给予FLAG（氟达拉滨+阿糖胞苷+粒细胞集落刺激因子）方案（≤4个周期）或阿糖胞苷+米托蒽醌（≤4个周期）或高剂量阿糖胞苷（≤12剂）。研究结果显示，与标准化疗相比，InO可显著改善多个评价指标，尤其是CR/CRi率（80.7%比29.4%）、中位PFS时间（5.0个月比1.7个月）、MRD转阴率（78.4%比28.1%）等方面。此外，InO治疗后接受HSCT的患者比例显著高于标准化疗（42.7%比11.1%），有助于进一步改善患者生存。无论肿瘤负荷情况如何，InO治疗组CR/CRi率均超过70%。一项美国多中心Ⅱ期研究采用改良的低强度Hyper-CVD方案（Mini-Hyper-CVD方案）联合InO治疗复发难治B-ALL，研究纳入133例CD22阳性年龄≥18岁的复发难治B-ALL患者，接受InO+Mini-Hyper-CVD联合或不联合贝林妥欧单抗的前瞻性治疗［14］。在132例可评估患者中，总体缓解率（ORR）达到86%，MRD阴性率达85%。中位随访40个月，总人群3年总生存（OS）率为45%，3年无复发生存（RFS）率为44%，为复发难治ALL患者带来了长期生存获益。我国开展的一项采用剂量调整的InO治疗成年人B-ALL的回顾性研究纳入44例前线治疗（诱导3例，巩固/维持9例）和MRD阳性（19例）、复发难治（13例）情况下至少接受过一剂InO治疗的B-ALL患者［15］。静脉注射InO的剂量为1次或多次，每次1mg（约0.6mg/m2），可作为单药或与其他抗白血病药物联合使用。复发难治组均为高危患者，包括费城染色体阳性6例，费城染色体阴性7例。InO的中位剂量为2剂（范围：1～3）。到缓解的中位时间为30d（16～78d）。8例（61.5%）患者实现CR/CRi，5例患者实现MRD转阴。7例接受了异基因造血干细胞移植，其中4例为二次移植。1年OS率为（36.9±13.8）%，所有患者均未发生肝静脉闭塞症。这项研究结果表明，剂量调整后的InO是一种耐受性良好且有效的治疗方案，可作为一线诱导、巩固、维持、MRD清除和挽救疗法。根据《2025 CSCO恶性血液病诊疗指南》［16］，在诱导治疗中，推荐InO+mini-CVD方案用于诱导治疗年龄40～＜65岁无合并疾病的费城染色体阴性B-ALL患者（Ⅱ级推荐）；推荐InO+mini-CVD方案/地塞米松方案用于诱导治疗年龄≥65岁有合并疾病的费城染色体阴性B-ALL患者（Ⅱ级推荐）。在缓解后治疗中，对于年龄＜65岁的B-ALL标危组MRD持续阴性患者，推荐InO巩固治疗后进入维持治疗（Ⅱ级推荐）；对于年龄＜65岁B-ALL高危组或MRD阳性患者，推荐InO清残治疗后桥接异基因造血干细胞移植（Ⅱ级推荐）；对于年龄≥65岁B-ALL高危组或MRD阳性患者，推荐InO清残治疗后进入维持治疗（Ⅱ级推荐）。对于复发难治B-ALL患者，推荐InO用于治疗费城染色体阴性、费城染色体阳性患者（I级推荐）。 3.2 ADC药物在淋巴瘤中的研究进展 3.2.1 ADC药物在霍奇金淋巴瘤（HL）中的研究进展在我国，HL占淋巴瘤的8%～11%。2019年中国HL年发病率为0.57/10万，死亡率为0.15/10万［17］。中位发病年龄为38岁。80%的HL患者经一线治疗后能够治愈，但初始治疗对约30%～40%的晚期HL患者无效，或在治疗后疾病复发［18］。基于BV在复发难治cHL患者中开展的关键Ⅱ期研究SGN35-0003、C25010［19⁃20］，我国批准BV用于复发难治cHL患者。Younes等［19］、Chen等［20］的研究结果确认了BV对于复发难治cHL患者的疗效，首次治疗后随访5年，使用BV获得CR的复发难治cHL患者5年OS率为64%，获得潜在临床治愈［20］。一项Ⅱ期、开放标签、多中心SGN35-006研究［21］评估了既往BV治疗后出现缓解［CR或部分缓解（PR）］的患者再治疗的效果，研究结果显示，对于既往有BV治疗史的复发难治cHL患者，接受BV再治疗依然可以取得临床获益。基于AETHERA研究的结果［22⁃23］，美国和欧盟等国家或地区批准BV用于复发或进展高风险cHL患者接受自体造血干细胞移植（ASCT）后的巩固治疗。AETHERA研究显示cHL患者接受高剂量化疗（HDC）/ASCT后，与安慰剂相比，使用BV治疗的患者疾病进展风险下降48%，BV巩固治疗延迟了患者后续治疗的开始时间［22⁃23］。ASCT对cHL有治愈作用现已明确，而BV巩固治疗有助于进一步增加患者获得治愈的机会［20］。基于ECHELON-1研究结果［24］，美国和欧盟等国家或地区批准BV联合化疗用于初治的Ⅲ～Ⅳ期cHL患者。ECHELON-1研究5年随访结果证实，在初治Ⅲ～Ⅳ期cHL患者中应用BV+AVD（多柔比星、长春新碱和达卡巴嗪）方案较ABVD（多柔比星、博来霉素、长春新碱和达卡巴嗪）方案的患者PFS获益更显著，且无论中期正电子发射计算机断层显像（PET-2）阴性或阳性，在5年的随访中，超过80%接受BV+AVD方案治疗的患者持续缓解，与ABVD方案相比，发生疾病进展和死亡事件的风险降低32%（HR＝0.68，P＝0.002）［24］。随机、多中心、平行、开放标签Ⅲ期HD21研究显示，在初治Ⅱ期预后不良及Ⅲ～Ⅳ期cHL中，中位随访48个月时，与eBEACOPP（博来霉素、依托泊苷、多柔比星、环磷酰胺、长春新碱、丙卡巴肼和泼尼松）方案组相比，BrECADD（维布妥昔单抗、依托泊苷、环磷酰胺、多柔比星、达卡巴嗪和地塞米松）方案组4年PFS率显著提高，分别为94.3%和90.9%，疾病进展或死亡风险降低34%（P＝0.035）。BrECADD方案组的治疗相关发病率显著低于eBEACOPP方案组（42%比59%，P＜0.0001），耐受性更好［25］。基于该研究结果，欧盟批BrECADD方案用于治疗成年人初治CD30阳性ⅡB、Ⅲ、Ⅳ期HL。根据《2025 CSCO淋巴瘤诊疗指南》［26］，推荐BV+AVD方案或BrECADD方案用于诱导治疗Ⅰ～Ⅱ期预后不良的cHL患者（Ⅱ级推荐）。推荐BV+AVD方案±放射治疗（RT）用于治疗Ⅲ～Ⅳ的cHL患者（Ⅰ级推荐）；BrECADD方案±RT用于诱导治疗Ⅲ～Ⅳ的cHL患者（Ⅱ级推荐）。推荐BV用于符合移植条件的复发难治患者ASCT后的维持治疗（Ⅰ级推荐）。推荐BV用于符合移植条件的复发难治患者的挽救治疗（Ⅱ级推荐）。推荐BV用于不符合移植条件的复发难治患者的挽救治疗（Ⅰ级推荐）。 3.2.2 ADC药物在DLBCL中的研究进展 DLBCL是最常见的非霍奇金淋巴瘤（NHL）类型［27］，在中国约占所有B细胞淋巴瘤的54%，占所有淋巴瘤的35.75%［28⁃29］。DLBCL是以治愈为目标的肿瘤，初次治疗后PFS时间能达到24个月的患者后续生存与一般人群相似［28⁃29］。虽然多数患者通过标准R-CHOP（利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松）方案可实现CR，但仍有约40%的患者对R-CHOP方案初始治疗无应答或在应答后复发［30⁃31］。基于全球多中心、双盲、随机对照的Ⅲ期POLARIX临床试验结果，Pola-R-CHP（PV、利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星和泼尼松，可使用表柔比星替代多柔比星）方案在我国获批用于DLBCL一线治疗。中位随访时间为28.2个月的结果显示，意向治疗（ITT）群体中Pola-R-CHP方案组2年时发生疾病进展或患者死亡的风险显著降低27%（PFS率：76.7%比70.2%，P＝0.02）。两组的不良事件发生率相似。亚洲人群亚组（281例）中位随访时间24.2个月时，Pola-R-CHP方案组获得相较于全球研究人群更佳的PFS终点改善，患者2年疾病进展风险下降36%，成功达到了预设的PFS获益与全球研究人群一致的统计分析目标。2年PFS率从R-CHOP方案组的66.5%提升至74.2%，同样优于全球研究人群的PFS改善率。2年OS数据尚不成熟，但观察到相比全球研究人群更佳的OS获益趋势，Pola-R-CHP方案组患者死亡风险下降36%（HR＝0.64，95%CI：0.29～1.42）。Pola-R-CHP方案在初治亚洲患者中耐受性良好，安全性特征与R-CHOP方案及单个试验药物的已知安全性特征一致［31⁃32］。随访5年时，随机对照队列的获益改善与之前一致，表明Pola-R-CHP方案可使治疗应答的患者取得持久获益。 PV、利妥昔单抗联合化疗，如Pola-BR、Pola-R-GemOx等方案体现出对复发难治DLBCL的疗效。Pola-BR（PV、苯达莫司汀和利妥昔单抗）方案用于复发难治DLBCL治疗是基于一项多中心、开放标签的Ⅰb/Ⅱ期试验（GO29365）。该临床试验Ⅱ期随机部分（Pola-BR方案40例；BR方案40例）的结果显示，中位随访22.3个月后，与BR方案相比，Pola-BR方案显著改善患者的缓解率，治疗期间最佳CR率达58%，ORR为70%（对照组：CR率为20%，ORR为32.5%）；治疗结束时的CR率为40%，ORR为45%（对照组：CR率为20%，ORR为32.5%）。同时改善了PFS（9.5个月比3.7个月，P＜0.001）和OS时间（12.4个月比4.7个月，P＝0.002），死亡风险降低了58%［33⁃34］。随访5年时，随机对照队列的获益改善与之前一致，表明Pola-BR方案可使治疗应答的患者取得持久获益［35］。 Pola-R-GemOx（PV、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂）方案用于治疗复发难治DLBCL是基于一项随机、开放标签、多中心、Ⅲ期试验［36］。中位随访24.6个月后，与R-GemOx方案相比，Pola-R-GemOx方案显著改善患者的OS，中位OS时间为19.5个月（对照组为12.5个月，P＝0.0017）。同时延长了中位PFS时间（7.4个月比2.7个月，P＜0.0001）、提高了ORR（52.7%比24.6%）和CR率（40.3%比19.0%）。基于随机、双盲、多中心Ⅲ期ECHELON-3研究，FDA批准BV+来那度胺+利妥昔单抗方案用于治疗复发难治大B细胞淋巴瘤（LBCL）成年患者。中位随访16.4个月结果显示，BV+来那度胺+利妥昔单抗组比安慰剂+来那度胺+利妥昔单抗组的死亡风险降低了37%（中位OS时间：13.8个月比8.5个月，P＝0.009）。BV+来那度胺+利妥昔单抗组疾病进展或死亡风险降低了47%（中位PFS时间：4.2个月比2.6个月，P＜0.001）。BV+来那度胺+利妥昔单抗组的ORR显著改善（64%比42%，P＜0.001），CR率更高（40%比19%）。并且无论CD30表达如何，均观察到接受BV+来那度胺+利妥昔单抗治疗的患者OS、PFS和ORR一致获益。BV+来那度胺+利妥昔单抗耐受性良好，不良事件与各试验药物已知的安全性特征一致［37］。基于多中心、单臂设计的Ⅱ期LOTIS-2研究，2021年美国FDA批准了全球首个靶向CD19抗原的ADC药物Lonca单药治疗既往接受过至少二线系统性治疗的成年复发难治DLBCL患者［38］。LOTIS-2研究显示，治疗结束时患者的ORR和CR率分别为48.3%和24.1%，缓解持续时间（DOR）达10.3个月，其中大部分患者在治疗6周后即开始出现缓解，且该药在高危亚组患者中也显示出良好抗肿瘤活性［39］。在经过更长时间随访后，该药仍可保持持久的治疗反应，达到CR患者的疗效持续时间可达13.37个月，进一步证明了Lonca单药可能提供持久的缓解效果［40］。同时，在LOTIS-2研究的高级别B细胞淋巴瘤亚组中，患者经Lonca治疗后的ORR为45.5%，可见该药在治疗高风险淋巴瘤人群中同样发挥着积极作用，具有与其他风险级别人群相当的缓解率，可实现长期的疾病控制［41］。根据《2025 CSCO淋巴瘤诊疗指南》［26］，推荐PV+R-CHP方案用于年龄≤60岁低危伴大肿块、中低危和高危以及年龄60～80岁无心功不全DLBCL患者的一线治疗（Ⅰ级推荐）。推荐PV+BR方案用于复发难治DLBCL患者的挽救治疗（Ⅰ级推荐）。推荐Lonca单药用于治疗≥2次复发难治的DLBCL患者（Ⅱ级推荐）。 3.2.3 ADC药物在外周T细胞淋巴瘤（PTCL）中的研究进展基于BV在复发难治系统性间变性大细胞淋巴瘤（sALCL）患者中开展的关键Ⅱ期研究SGN35-0004和C25010［42⁃43］，我国批准BV用于复发难治sALCL患者。Pro等［42］使用BV治疗复发难治sALCL的Ⅱ期临床研究SGN35-0004结果显示，首次治疗后随访5年，中位OS时间未达到，5年OS率约为60%，66%的CR患者中位PFS和OS时间均未达到，提示BV单药方案是一种潜在的治愈性治疗选择。Song等［44］在我国开展的一项Ⅱ期注册研究（C25010）结果提示，BV在我国cHL和sALCL患者的治疗中具有积极的风险收益比，随访12.4个月时，患者中位PFS时间为13.5个月，随访16.6个月时，患者中位OS时间未达到，为我国cHL和sALCL患者提供了新的治疗选择。基于一项针对初治CD30阳性PTCL患者的随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期ECHELON-2研究［45⁃46］，美国和欧盟等国家或地区批准BV用于治疗初治sALCL或其他表达CD30的PTCL患者。BV+CHP（环磷酰胺、多柔比星和泼尼松）组的中位PFS时间为48.2个月（95%CI：35.2个月至未达到），CHOP组为20.8个月（95%CI：12.7～47.6个月）（P＝0.0110），BV+CHP组疾病进展或死亡风险降低29%［30］。该研究5年随访结果显示，BV+CHP组的5年PFS率显著高于CHOP组（51.4%比43.0%）；5年OS率也高于CHOP组（70.1%比61.0%）。一线选用BV+CHP方案相较于CHOP方案，为CD30阳性PTCL患者在PFS和OS方面持续带来具有临床意义的改善，且安全性可控［46］。一项Ⅱ期研究评估了在复发CD30阳性PTCL患者中应用BV的疗效，共纳入35例患者，其中受试者不包括ALCL，包括13例血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤（AITL）和22例外周T细胞淋巴瘤非特指型（PTCL-NOS）。研究结果显示，ORR为41％（其中AITL患者ORR为54％，中位PFS时间为6.7个月；PTCL-NOS患者ORR为33%，中位PFS时间为1.6个月），疾病控制率为59%［47］。基于ALCANZA Ⅲ期研究针对CD30阳性皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL）的结果［48］，我国批准BV用于既往接受过系统性治疗的原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤（pcALCL）或MF。BV单药治疗达到持续4个月ORR患者比例为56.3%，甲氨蝶呤或贝沙罗汀组仅为12.5%，组间差异为43.8%（P＜0.0001）。BV组中位PFS时间为16.7个月，显著优于对照组的3.5个月（P＜0.0001），BV治疗CD30阳性CTCL患者具有更持久的治疗反应和更长的PFS，疾病进展风险降低73%［32］。亚组分析显示，无论CD30最低表达水平（CD30min）＜10%或≥10%，以及MF患者是否伴大细胞转化，BV均显著提高了ORR和PFS［49］。根据《2025 CSCO淋巴瘤诊疗指南》［26］，推荐BV+CHP方案用于sALCL的一线治疗（Ⅰ级推荐）。推荐BV用于sALCL二线治疗（Ⅰ级推荐）。推荐BV或联合苯达莫司汀用于CD30阳性PTCL的二线治疗（Ⅰ级推荐）。 3.3 ADC药物在多发性骨髓瘤（MM）中的研究进展 MM是一种克隆性浆细胞异常增殖的恶性疾病，是血液系统第二大常见恶性肿瘤，约占血液系统肿瘤的10％［50］。2019年中国骨髓瘤年龄标化发病率为0.93/10万，年龄标化死亡率为0.67/10万［51］。基于BM在复发难治MM中开展的2项关键开放性、Ⅲ期、多中心研究DREAMM-7和DREAMM-8研究［52⁃53］，其分别于2025年4月和2025年5月在英国和日本获批上市。DREAMM-7研究显示与达雷妥尤单抗、硼替佐米和地塞米松（DVd）方案相比玛贝兰妥单抗、硼替佐米和地塞米松（BVd）方案可显著改善多个评价指标。中位随访28.2个月的结果显示，BVd组疾病进展或患者死亡的风险显著降低59%（P＜0.001）中位PFS时间比DVd组延长23个月（36.6个月比13.4个月）。在所有预先规定的亚组中，BVd组均维持了PFS，与DVd组相比，BVd组达到了CR或更好的疗效且MRD阴性率高（25%比10%）。在随访约3.3年后，BVd组的OS较DVd组具有显著且有临床意义的改善（P＝0.00023），BVd组患者死亡风险较DVd组下降42%，在36个月时BVd组和DVd组的OS率分别为74%和60%。目前两组中位OS时间未达到。此外，72例中国亚组人群中位随访26.5个月时，BVd方案获得相较于全球研究人群更佳的PFS终点改善，患者疾病进展风险下降76%，成功达到了预设的PFS获益与全球研究人群一致的统计分析目标。18个月的PFS率从DVd组的37%提高至BVd组的85%。BVd组患者死亡风险下降71%。BVd方案在中国患者中耐受性良好，其中3级及以上眼部事件的发生率低于全球研究人群（20%比34%），其他安全性结果也与全球研究队列相似［54］。 DREAMM-8临床研究显示，在接受过来那度胺治疗的复发难治MM患者中，中位随访21.8个月时，BM、泊马度胺和地塞米松（BPd）组中位PFS时间为32.6个月，较PVd组的12.5个月显著延长，12个月时PFS率为71%；PVd组疾病进展或患者死亡的风险为48%，低于BPd组的51%（P＜0.001）；BPd组缓解（PR或更好疗效）率为77%，PVd组为72%；BPd组、PVd组获得CR或更好疗效的患者比例分别为40%和16%。根据《2025 CSCO浆细胞肿瘤诊疗指南》［55］，推荐BM+硼替佐米+地塞米松、BM+泊马度胺+地塞米松用于1～3种既往治疗失败后的复发难治MM患者的挽救治疗（Ⅰ级推荐）。推荐BM用于既往3种治疗失败后的复发难治MM患者的挽救治疗（Ⅰ级推荐）。 4 ADC的不良事件管理 ADC可选择性地将活性成分（也称为有效载荷）递送至肿瘤细胞，同时使健康体细胞免受损伤。然而，由于有效载荷提前释放或靶基因交叉表达导致正常细胞附带损伤，仍可能发生不良事件［56］。不良事件的发生主要取决于非肿瘤组织中抗原的阳性率和生理功能、连接子的稳定性、有效载荷的数量和特性以及旁观者效应等。 ADC最常见的不良反应包括输液相关反应、血液学不良反应、消化道不良反应、神经系统不良反应、肝脏不良反应等。不同ADC药物的不良反应具有一定特异性［57］，如接受InO的患者可能出现肝小静脉闭塞病（VOD）/肝窦阻塞综合征（SOS），接受BV治疗的患者可能发生可导致进行性多灶性脑白质病（PML）和致死性的JC（John Cunningham）病毒感染等［7］。临床应用中应密切监测、积极预防并及时处理不良反应，适当调整方案。具体治疗措施可参照药物说明书或相应药物的指导原则。 4.1 输液相关反应输液相关反应是ADC药物治疗患者常见的不良反应，发生率为2.5%～13.0%［58⁃61］。输液期间应监测患者情况，如果发生输液相关反应，应中断输液，根据输液相关反应的严重程度，考虑停止输液或者给予类固醇和抗组胺药物；对于严重或危及生命的输液反应建议永久停用［59］。对于既往发生过输液相关反应的患者，应在后续输液前采取预防用药。预防用药包括对乙酰氨基酚、抗组胺药物和糖皮质激素等。 4.2 血液学不良反应血液学不良反应也是ADC药物常见的不良反应［58⁃61］，包括全血细胞减少、中性粒细胞减少症、血小板减少症等，严重的血液学不良反应可进一步增加出血和感染的风险。因此，建议应用ADC药物前进行全血细胞计数检查，对于不符合治疗要求的患者应慎重用药，待血液学指标恢复正常或给予支持治疗血液学指标恢复正常后用药。在治疗期间定期监测血细胞计数，同时考虑通过预防性用药进行二级预防［49⁃51］。如果患者发生3级或4级中性粒细胞减少症和血小板减少症，应考虑提高血常规监测频率和（或）延迟或终止给药，同时在后续考虑预防性给予粒细胞集落刺激因子（G-CSF）［59⁃61］。 4.3 消化道不良反应消化道反应是ADC药物又一个常见的不良反应，包括恶心、呕吐和腹泻等，通常为轻度，若发生严重消化道反应需要密切关注并予积极处理。接受BV治疗的患者曾报告急性致死性胰腺炎。其他致死性和严重胃肠道并发症包括穿孔、出血、糜烂、溃疡、肠梗阻、小肠结肠炎、中性粒细胞减少性结肠炎。既往存在胃肠道受累的淋巴瘤可能增加穿孔风险。如果新发胃肠道症状或胃肠道症状恶化，包括重度腹痛，应立即进行诊断评估，并对患者进行适当治疗［59⁃61］。 4.4 肿瘤溶解综合征肿瘤增殖迅速和肿瘤负荷高的患者发生肿瘤溶解综合征的风险较高。应密切监测并采取适当的措施。对于高肿瘤负荷的患者，建议在给药前进行预处理以降低尿酸水平和水化碱化［59⁃61］。 4.5 肝脏不良反应肝脏不良反应也是ADC药物常见的不良反应。GO、InO说明书中均有肝脏相关不良反应的黑框警告，其他可能导致肝脏不良反应的ADC药物还有BV、PV等。既往有肝脏疾病、基线肝酶升高和合并用药均可能增加接受ADC药物治疗患者的肝脏不良反应发生风险，给药期间应监测肝酶和胆红素水平，出现新发肝脏不良反应、肝脏不良反应恶化或复发性肝脏不良反应的患者可能需要延迟给药、调整剂量或终止给药［59⁃61］。对于接受InO治疗的患者，发生VOD的其他风险因素包括持续性或既往有肝脏疾病、既往接受HSCT、高龄、接受过多线挽救治疗或多个周期InO治疗。由于存在VOD的风险，对于需要接受HSCT的患者，建议的InO治疗持续时间为2个周期；对于2个周期后未达到CR/CRi和未获得MRD反应的患者，可以考虑对其进行第3个周期的治疗。对于需要接受HSCT的患者，在HSCT后的第1个月应密切监测肝脏情况，然后根据标准医学规范降低监测频率［59⁃61］。 4.6 周围神经病变 PV和BV均有导致周围神经病变的风险，但以1～2级为主。既往有周围神经病变的患者接受上述药物治疗可能导致病情加重。在治疗过程中，应积极监测是否有感觉减退、感觉过敏、感觉异常、不适、烧灼感、神经性疼痛等周围神经病变发生［59⁃61］。当患者出现周围神经病变时，可给予维生素B1、B6和B12营养神经治疗；对于神经痛的症状，可选择加巴喷丁、普瑞巴林、阿米替林、文拉法辛或度洛西汀等对症治疗。必要时可由神经内科协助周围神经病变的诊断、鉴别诊断和治疗。当治疗过程中出现较为严重（3级）的周围神经病变时，如患者因肢体无力步态不稳，需要工具辅助方可行走时，或因肢体麻木疼痛，经针对神经痛的药物治疗后，生命质量仍受到严重影响，导致生活困难时，应暂缓ADC治疗；如症状改善，患者能够生活自理时，可考虑重新开始治疗，并调整ADC剂量至较低水平；若发生更为严重（4级）的神经性病变，危及患者生命时，应立即终止ADC治疗［59⁃61］。 4.7 PML PV和BV均有导致PML的风险。在用药过程中，应密切监测患者是否出现提示PML的新发神经、认知或行为变化或此类变化加重。在出现新发中枢神经系统异常体征和症状的患者中，考虑诊断PML。如果疑似PML，应暂停上述药物及任何化疗；如果确诊，应永久停药［59⁃61］。 4.8 感染接受PV和BV治疗的患者中有报告严重感染和机会性感染，如肺炎、菌血症、败血症、疱疹感染、巨细胞病毒感染和（或）感染性休克（包括致死性结局）。治疗期间应密切监测患者是否出现细菌、真菌或病毒感染的体征，应考虑给予抗感染预防治疗。发生严重感染的患者应停用上述药物和任何化疗［59⁃61］。 4.9 眼部不良反应 BM治疗可能出现眼部不良反应。眼部不良反应是可控的，通过剂量调整（包括延迟给药和剂量降低）可管理，使患者能够继续治疗。在临床研究中，34%～35%的患者报告，最佳矫正视力（BCVA）下降至20/50或更低。首次事件的发生通常是在治疗的第11至16周，大多数患者在3～4周内会有所改善。对于视力模糊的患者，暂停治疗约9周后，视力模糊的症状就会消失，目前未观察到患者因使用BM导致永久失明。总体而言，在DREAMM-7研究中，88%（213/242）的BVd组患者和93%（144/155）的BPd组患者经历了≥1次剂量延迟。所有接受治疗的患者应在前4次给药每次给药前和后续治疗期间出现临床指征时进行眼科检查，包括视力评估和裂隙灯检查。建议患者在治疗期间使用不含防腐剂的人工泪液，每天至少4次。患者在治疗结束前应避免使用隐形眼镜。可在眼科医生的指导下使用绷带型隐形眼镜。在驾驶或操作机器时应谨慎用药；如视力受到影响，应避免进行这些活动。出现眼部不良反应，需要进行分级：1级无需采取措施；2级和3级暂停给药，改善至1级或基线水平后降低剂量恢复给药；4级暂停给药，恢复至1级或基线水平后降低剂量恢复给药，如在给予适当治疗后症状未见改善且仍恶化，则考虑永久停药。BM的起始剂量为2.5mg/kg，建议患者在1～2个周期后需要调整给药间隔，随着治疗进行，剂量间隔时间可逐渐延长至8～12周。 5 总结与展望 ADC药物结合了抗体的高特异性与小分子细胞毒性药物的高抗肿瘤活性，同时凭借其定向释放的特性而具有更加可控的安全性。目前，中国已经有三款ADC药物获批用于血液肿瘤的治疗，这些药物单药、联合治疗的疗效和安全性研究也均在积极开展。期待未来这些研究结果可为中国患者人群提供更多参考，从而为更多血液肿瘤患者带来获益。此外，尚有多项新型ADC药物正处于研发阶段，期待未来有更多研究进展，带给血液肿瘤患者更多的治疗选择。点击“阅读原文”，下载共识

2026-02-10

·靶点圈

B7-H3靶点解析：横跨多癌种的免疫黑马，CAR-T/ADC的双线破局！

01 B7-H3的基本特征：结构、表达与调控机制 No.1 分子结构与二聚化 B7-H3是B7家族孤儿成员，是I型跨膜糖蛋白，与其他B7家族成员有20%-27%氨基酸同源性，核心功能是通过共刺激或共抑制调控免疫细胞应答，CD编号为CD276。图1 B7家族成员及其受体表1 B7家族的成员、受体、结构和分布 ◆ 结构组成：胞外区含免疫球蛋白可变区(IgV)和恒定区(IgC)(人2对、鼠1对)、跨膜区，以及45个氨基酸组成的短胞内尾，N端含信号肽。无已知信号基序，无法启动明确信号级联。 ◆ 物种差异：人B7-H3定位于15号染色体，鼠B7-H3定位于9号染色体，同源性80%、相似度93%；鼠B7-H3晶体为特殊二聚体结构，IgV域连接段为非经典FG环构象。 ◆异构体类型： ①4Ig-B7-H3(人类主要形式)：534个氨基酸，含两对IgV-IgC结构，为主要形式，与肿瘤免疫逃逸密切相关，仅通过结合受体发挥免疫功能。 ②2Ig-B7-H3：306个氨基酸，结构为单对IgV-IgC，目前无证据表明参与人类肿瘤免疫。图2 B7-H3的遗传背景和分子结构 No.2 表达形式与亚细胞定位 B7-H3以多种形式存在并分布于不同亚细胞区域，参与生理和病理过程： ◆ 三种主要表达形式： ①膜结合型：表达于肿瘤细胞、抗原呈递细胞(APCs)、免疫细胞表面，也存在于细胞质囊泡和细胞核中，是其发挥免疫调控和肿瘤相关功能的主要形式。 ②可溶性型：通过膜结合型的胞外域酶解脱落或可变剪接产生，存在于血浆中，主要由单核细胞、单核细胞衍生树突状细胞、活化T淋巴细胞分泌。 ③外泌体相关型：肿瘤细胞和免疫细胞分泌的外泌体中含B7-H3，可通过信号通路调控肿瘤进展。 ◆ 亚细胞定位的功能意义： ①核B7-H3：在30%结直肠癌病例中检出，与患者不良总体生存率相关，是结直肠癌进展的有价值预后标志物。 ②外泌体B7-H3：结直肠癌中通过AKT1/mTOR/VEGFA通路促进血管生成和转移；神经母细胞瘤中影响外泌体的产生和包装，推动肿瘤进展。 ◆ 肿瘤内/间差异：同一癌种不同患者及同一肿瘤内部表达存在异质性；亚细胞定位影响功能(如NSCLC中主要定位于细胞膜/细胞质，结直肠癌中定位于细胞核/肿瘤血管)。 ◆ 分布特征 ①正常组织：mRNA广泛表达于各组织器官，但蛋白水平极低，眼和肌肉组织中无蛋白表达；非免疫细胞(成纤维细胞、成骨细胞)表面可有少量表达，免疫细胞表面表达需诱导。 ②肿瘤组织：蛋白广泛高表达，与肿瘤进展、不良预后密切相关，且在肿瘤微环境中通过多种机制参与免疫逃逸。图3 人体中B7-H3的分布与表达 No.3 表达调控机制 B7-H3的表达受多层级调控，且肿瘤细胞与正常细胞存在调控差异： ◆ 细胞内在调控(DNA至蛋白水平)： ①转录水平：转录因子SP1直接结合CD276启动子增强转录；肿瘤微环境缺氧稳定HIF-1α，上调CD276表达；JAK/STAT通路下游的STAT3在肿瘤中频繁激活，促进CD276转录。 ②表观遗传水平：组蛋白乳酸化可上调肿瘤细胞B7-H3表达，抑制肿瘤浸润CD8+T细胞功能；IDH突变低级别胶质瘤中，CD276启动子甲基化与B7-H3表达降低相关。 ③miRNA调控：miR-29家族(miR-29a/b/c)、miR-214、miR-124等直接结合CD276的3'UTR，抑制其表达；TGF-β1可通过上调miR-155、抑制miR-143，间接促进B7-H3表达(结直肠癌)。 ④lncRNA激活：lncRNANEAT1、LINC01123、NUTM2A-AS1通过“海绵吸附”miRNA，解除其对B7-H3的抑制，上调表达。 ◆ 翻译后修饰 ①m6A修饰：PRMT5介导ALKBH5甲基化，稳定B7-H3mRNA(结直肠癌)。 ②泛素化修饰：UBE2T通过泛素化CDC24，间接上调B7-H3(三阴性乳腺癌脑转移)。 ③组蛋白乳酸化：肿瘤细胞内乳酸通过组蛋白乳酸化促进B7-H3表达，抑制CD8+T细胞功能。 ◆ 信号通路与转录因子调控： ①核心通路：PI3K/AKT/mTOR(ILT4激活)、mTORC1/YY2(磷酸化转录因子YY2)、JAK2/STAT3、p38/MAPK-eIF4E通路，均正向调控B7-H3表达。 ②转录因子：ELK-1(肺腺癌)、SP1(PTEN/TP53缺陷型前列腺癌)、CEBPB(结直肠癌)直接结合CD276启动子，增强转录活性。 ③细胞因子诱导：TGF-β1、IL-6、IFN-γ等可通过SMAD3/4、STAT3等下游分子，上调B7-H3表达。图4 B7-H3转录后及翻译后调控机制 RenyuBio 仁域生物 02 B7-H3的核心功能 B7-H3的核心功能围绕免疫调控、代谢调节两大维度展开，同时其糖基化修饰是功能实现的关键支撑，具体如下： No.1 免疫调节机制(双向调控，以共抑制为主) ◆ 对T细胞的调控： ①共抑制作用(主流)：直接抑制CD4+/CD8+T细胞增殖，减少IL-2、IFN-γ、颗粒酶B分泌，下调NF-κB、NFAT、AP-1信号通路；卵巢癌中与TNF-α+IFN-γ+CD8+T细胞数量负相关，介导PD-1抑制剂耐药。 ②共刺激作用(特定场景)：结合受体TLT-2(髓系细胞样转录本2)，可促进CD8+T细胞细胞毒性和IFN-γ产生，小鼠结直肠癌模型中腺病毒介导B7-H3表达可缩小肿瘤体积。 ◆ 对NK细胞的调控：直接抑制NK细胞细胞毒性，通过Myc/miR-29c/B7-H3反馈环、CXCL1-CXCR2-NETs通路(食管鳞癌)或下调ULBP2(NKG2D配体)，削弱NK细胞对肿瘤细胞的杀伤能力。在神经母细胞瘤中，miR-29家族可靶向降解B7-H3mRNA，恢复NK细胞激活效率。 ◆ 对巨噬细胞的调控： ①诱导肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)从M1型(抗肿瘤)向M2型(免疫抑制)极化，通过CCL2-CCR2轴(卵巢癌)、NF-κB-HIF-1α通路(肺癌)增强免疫抑制。 ②增强巨噬细胞抗凋亡能力，促进其在肿瘤微环境(TME)中聚集，进一步强化免疫抑制网络。 ◆ 对其他免疫细胞的调控： ①Treg细胞：肾透明细胞癌中B7-H3表达与FOXP3+Treg密度正相关；乳腺癌CAF-S1亚群通过B7-H3促进T细胞向CD25+FOXP3+Treg分化。 ②MDSCs：头颈部鳞癌中B7-H3与CD11b+CD33+MDSCs标志物正相关，敲除B7-H3可减少80%的PMN-MDSC群体，解除免疫抑制。图5 B7-H3的免疫功能 No.2 非免疫促瘤机制：直接促进肿瘤进展 ◆ 促进肿瘤进展 ①驱动肿瘤增殖：激活ERK、PI3K、STAT3等致癌通路，抑制凋亡(下调CDK4、CDK6、cyclin-D1)，上调增殖标志物磷酸化AKT，导致细胞周期异常。 ②促进肿瘤迁移与侵袭：通过JAK2/STAT3/Slug、PI3K/AKT、p38/ERK等通路，上调MMP-2、波形蛋白、N-钙粘蛋白等EMT标志物，下调E-钙粘蛋白，诱导上皮-间质转化(EMT)，参与肿瘤细胞增殖、转移过程。通过调控肿瘤微环境的免疫抑制状态，为肿瘤生长创造有利条件。 ◆ 介导代谢紊乱： ①糖代谢：通过上调己糖激酶2(HK2)、稳定HIF-1α等，促进肿瘤细胞有氧糖酵解(Warburg效应)，提升能量供给。 ②脂代谢：通过SREBP1/FASN通路促进脂质合成，推动肺癌进展。 ③谷胱甘肽代谢：胃癌中通过AKT/Nrf2通路调控GSH代谢，增强肿瘤干性。 ◆ 促进血管生成 ①直接诱导：通过NF-κB/VEGFA(结直肠癌)、Ang/Tie-2(肾透明细胞癌)通路，促进血管内皮细胞管形成。 ②间接调控：脑转移瘤中，肿瘤血管内皮高表达B7-H3，阻断后可降低血脑屏障通透性，抑制转移灶血供。 ◆ 诱导治疗耐药： ①化疗耐药：乳腺癌中通过激活Jak2/Stat3通路上调抗凋亡蛋白，驱动紫杉醇耐药；卵巢癌中激活PI3K/AKT/BCL-2通路，降低化疗敏感性；黑色素瘤中通过p38MAPK通路增强对达卡巴嗪、顺铂的耐药性。 ②放疗耐药：下调LC3、Atg5、Beclin-1等自噬相关蛋白，抑制细胞自噬；胃癌中通过抑制细胞凋亡和DNA双链断裂修复，增强放疗抵抗。 ③免疫治疗耐药：抑制CD8+T细胞功能，介导PD-1/PD-L1抑制剂耐药(卵巢癌、黑色素瘤)；通过histone-lactylation增强自身转录，维持“冷肿瘤”表型。 ◆ 抗凋亡与干细胞干性维持：上调Bcl-2、Bcl-XL等抗凋亡蛋白，抑制肿瘤细胞凋亡；通过MVP-MEK通路增强肿瘤干细胞富集，提升肿瘤复发能力。图6 B7-H3的非免疫功能表2 B7-H3在塑造肿瘤免疫格局中的作用 No.3 糖基化依赖的功能调控 ◆ 保障蛋白稳定性：N-糖基化(尤其是人类N91/N309、N104/N322位点)是B7-H3正确折叠、贩运及避免内质网降解的关键，非糖基化形式周转更快、稳定性显著降低。 ◆ 介导免疫抑制：糖基化(尤其是FUT8酶介导的核心岩藻糖基化)是B7-H3发挥免疫抑制作用的必要条件，可增强肿瘤细胞免疫逃逸能力。 ◆ 可靶向干预：针对糖基化位点的单抗(如Ab-82)、FUT8抑制剂(如2F-Fuc、FDW028)可阻断糖基化，促进B7-H3降解并激活T细胞，增强抗肿瘤效果。 No.4 非癌症领域的作用 ◆ 移植免疫：肝移植受者高表达与急性排斥风险增加相关；造血干细胞移植中清除B7-H3反应性T细胞可降低移植物抗宿主病(GVHD)发生率。 ◆ 代谢疾病：高表达于人类脂肪细胞前体，敲除后导致脂质积累异常，小鼠自发肥胖并出现脂肪组织炎症，参与脂肪稳态和能量平衡调控。 RenyuBio 仁域生物 03 靶向B7-H3的治疗策略 B7-H3(CD276)作为免疫检查点分子和肿瘤相关抗原，因在多数实体瘤高表达、正常组织低表达的特性，成为抗肿瘤治疗的核心靶点。目前靶向B7-H3的治疗策略已覆盖抗体-药物偶联物(ADCs)、CAR免疫细胞疗法、T细胞衔接器/多特异性抗体等方向，部分疗法已进入晚期临床试验，且中国原研药物在该领域展现出国际竞争力。以下结合综述文献与最新临床进展，分维度解析其研发格局。图7 B7-H3/CD276的免疫与非免疫作用、阻断效果及其靶向方法 No.1 抗体-药物偶联物：进展最快的靶向策略 ADCs通过“抗体靶向+毒素有效载荷释放”实现精准杀伤，同时兼具免疫检查点阻断和抗体依赖的细胞毒性(ADCC)效应，是当前B7-H3靶向治疗中进展最快、临床数据最丰富的方向。图8 B7-H3的抗体-药物偶联物（ADCs） ◆ 核心药物与设计 ①Ifinatamab-deruxtecan(I-DXd)：载荷拓扑异构酶I抑制剂DXd，旁观者效应显著，对GBM、神经母细胞瘤细胞的IC50<1nM。 ②Vobramitamab-duocarmazine(MGC018)：载荷杜卡霉素，对B7-H3阳性神经母细胞瘤、前列腺癌细胞的抑瘤率达90%，无交叉反应。 ③HS-20093：新型连接子+拓扑异构酶I抑制剂，SCLC模型中部分缓解率77.87%，无剂量限制性毒性(DLT)。 ◆ 协同效应探索：双载荷ADC(细胞毒性+免疫激活剂)：在三阴性乳腺癌模型中，兼具直接杀伤和T细胞浸润增强作用，抑瘤率超85%。 ◆ 临床试验表3 针对B7-H3的ADC疗法临床试验正在进行 No.2 CAR免疫细胞疗法：实体瘤治疗的潜力方向 CAR免疫细胞(以CAR-T为主，辅以CAR-NK、CAR-γδT)通过基因工程改造，可精准识别B7-H3阳性肿瘤细胞，目前聚焦脑/CNS肿瘤、儿科实体瘤等难治性领域，临床前创新设计不断，临床试验以安全性验证为核心。图9 靶向B7-H3的嵌合抗原受体（CAR）T细胞 ◆ 核心设计与机制优化 ①双特异性CAR-T：靶向B7-H3与GPC2、FGFR4等靶点组合，克服单一靶点逃逸，对神经母细胞瘤、横纹肌肉瘤模型的抑瘤率达85%以上。 ②功能增强修饰：嵌入IL-7Ra信号域、CXCR2趋化因子受体，提升肿瘤归巢效率和持久性；整合诱导型caspase-9(iC9)自杀基因，降低脱靶毒性。 ③局部递送策略：脑室内、瘤内输注用于中枢神经系统(CNS)肿瘤，减少全身不良反应，增强颅内肿瘤浸润。 ◆ 关键疗效数据 ①胶质母细胞瘤(GBM)模型：CAR-T联合溶瘤病毒(oAD-IL7)可使CD8+T细胞浸润增加3倍，M2型巨噬细胞向M1型转化，肿瘤体积缩小70%。 ②神经母细胞瘤模型：双靶点CAR-T(B7-H3/GPC2)对单一靶点缺失的肿瘤仍有杀伤活性，小鼠生存期延长50%以上。 ◆ 临床试验：表4 针对B7-H3的CAR-T细胞疗法正在进行临床试验 No.3 单克隆抗体(mAbs) ◆ 核心药物与机制 ①Enoblituzumab(MGA271)：Fc段工程化增强CD16A结合，ADCC效应提升2倍，在膀胱癌、肾癌模型中抑制肿瘤生长40%-60%。 ②Omburtamab(8H9)：结合B7-H3的FG环，介导放射性核素靶向递送，对CNS肿瘤的靶向性达90%以上。 ◆ 联合效应：与PD-1抑制剂联用可将“冷肿瘤”转为“热肿瘤”，CD8+T细胞浸润增加3倍。 ◆ 临床试验 No.4 双特异性抗体(BsAbs) ◆ 核心设计与机制 ①B7-H3×CD3BiTE：脂质纳米粒(LNP)递送mRNA编码，在黑色素瘤模型中激活旁观者T细胞，转移灶减少80%。 ②B7-H3×CD28(XmAb808)：协同PD-1抑制剂，T细胞激活效率提升2倍，减少系统毒性。 ③B7-H3×4-1BB：选择性激活肿瘤内CD8+TILs，与PD-1联用ORR提升至75%(单药40%)。 ◆ 双靶点协同：GD2×B7-H3BisAb降低GD2靶向治疗的神经毒性，对神经母细胞瘤的选择性杀伤率达95%。 ◆ 临床试验 No.5 放射免疫治疗(RIT) ◆ 临床前研究 ①核心药物与靶向性：131I-omburtamab、212Pb标记抗体，对CNS肿瘤、腹膜肿瘤的肿瘤/正常组织摄取比>10:1，局部辐射剂量提升3倍。 ②免疫重塑效应：131I-omburtamab可诱导M2巨噬细胞向M1转化，CD4+/CD8+T细胞浸润增加2倍。 ◆ 临床试验 No.6 联合治疗策略 ◆ 临床前探索 ①ADC+BiTE：ICAM-1-ADC联合B7-H3×CD3-BiTE，三阴性乳腺癌模型中肺转移灶减少90%，MDSCs比例降低50%。 ②CAR-T+放疗：B7-H3-CAR-T联合放疗，脊索瘤模型中清除放射抵抗性干细胞，抑瘤率达85%。 ③双靶点CAR-T：B7-H3/FGFR4-CAR-T，横纹肌肉瘤模型中ORR较单靶点提升30%。 ◆ 临床试验表5 已完成针对B7-H3的临床试验 RenyuBio 仁域生物 04 B7-H3在不同癌症中的特异性研究进展 No.1 黑色素瘤 ◆ 核心功能：促进肿瘤生长、化疗耐药，与疾病进展及不良预后相关。 ◆ 表达特征 ①原发性和转移性病灶中均高表达，mRNA水平随疾病分期升高而显著增加，与肿瘤纤维化、低肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)浸润的“装甲冷肿瘤”表型密切相关。 ②基于TCGA、GEPIA等公共数据集及免疫组化(IHC)验证，蛋白表达在转移灶中显著高于原发灶。 ◆ 关键机制 ①免疫抑制：抑制CD8+T细胞和NK细胞的细胞毒性，减少IFN-γ、颗粒酶B分泌，介导对PD-1/PD-L1抑制剂的耐药。 ②促转移与增殖：通过STAT3通路上调MMP2，增强肿瘤迁移和侵袭能力；激活MAPK/AKT/mTOR通路，促进肿瘤干细胞增殖。 ③耐药机制：下调DUSP10介导p38-MAPK激活，增强对达卡巴嗪(DTIC)、MEK抑制剂等的耐药性；激活MAPK/AKT/mTOR通路，降低化疗敏感性。 ◆ 临床关联与治疗潜力 ①黑色素瘤中B7-H3-mRNA水平显著高于正常皮肤、良性痣，且随癌症分期升高而增加，高表达预示缩短的疾病特异性生存期(DSS)，是独立不良预后标志物。敲低B7-H3可恢复癌细胞对化疗药物的敏感性。 ②靶向策略：B7-H3-CAR-T(含iC9自杀基因)在小鼠模型中减少肝转移；B7-H3×CD3-BiTE的mRNA-脂质纳米粒(LNP)疗法显著缩小肿瘤；ADC药物Vobramitamab-duocarmazine对B7-H3阳性细胞有特异性杀伤作用。 No.2 脑肿瘤(重点研究领域) ◆ 胶质瘤 ①表达特征：4Ig-B7-H3为主要异构体，3Ig型罕见；2Ig型主要存在于高度恶性肿瘤，脑脊液(CSF)和肿瘤组织中表达水平与肿瘤分级、IDH突变状态相关，IDH野生型胶质瘤表达更高。 ②核心机制：通过JAK2/STAT3/Slug通路上调MMP-2/-9、下调E-钙粘蛋白，促进上皮-间质转化(EMT)；抑制T细胞抗瘤活性，塑造免疫抑制微环境。 ③临床潜力：131I标记B7-H3抗体可将“冷肿瘤”转为“热肿瘤”，增加CD4+/CD8+T细胞浸润；CAR-T联合溶瘤病毒(oAD-IL7)提升颅内肿瘤杀伤效率。 ◆ 胶质母细胞瘤(GBM) ①表达特征：4Ig-B7-H3为特异性异构体(非癌性脑组织中仅表达2Ig型)，与胶质瘤干细胞(GSC)相关基因、Myc表达正相关。 ②核心机制：激活Myc通路促进肿瘤增殖；通过NF-κB-HIF-1α轴增强巨噬细胞抗凋亡能力，促进其肿瘤浸润。 ③临床潜力：PhaseI试验(NCT04077866)评估B7-H3CAR-T安全性，局部给药(颅内/脑室内)耐受性良好；MMAE载荷ADC在小鼠模型中选择性富集于肿瘤组织，强效杀伤肿瘤细胞。 ◆ 弥漫性内生性桥脑胶质瘤(DIPG) ①表达特征：蛋白质组学分析证实高表达，9例患者标本均显示中度至强阳性IHC染色，但仅1例患者肿瘤细胞阳性率超50%。 ②核心机制：未完全明确，推测通过抑制T细胞浸润、诱导M2型巨噬细胞极化塑造免疫抑制微环境。 ③临床潜力：BrainChild-03试验(NCT04185038)显示，反复局部输注B7-H3CAR-T患者耐受性良好，小鼠模型中显著延长生存期。 ◆ 神经母细胞瘤(NB) ①表达特征：95%与GPC2共表达，高表达与晚期分期、不良预后正相关，血清可溶性B7-H3(sB7-H3)水平可作为疾病进展标志物。 ②核心机制：通过Stat3/c-Met通路增强葡萄糖代谢；抑制NK细胞激活，减少肿瘤细胞凋亡；lncRNA-NUTM2A-AS1抑制B7-H3降解，介导顺铂耐药。 ③临床潜力：双靶点CAR-T(B7-H3/GPC2)可克服单一靶点逃逸；ADC药物m276-SL-PBD、Vobramitamab-duocarmazine在临床前模型中延缓肿瘤生长。 ◆ 髓母细胞瘤(MB) ①表达特征：96%病例表达B7-H3，71%病例阳性细胞占比超25%，高表达与γδT细胞、CD3+T细胞浸润减少相关。 ②核心机制：促进外泌体分泌，外泌体富含JAK/STAT、血管生成相关分子，诱导肿瘤血管生成和转移；EZH2靶向治疗可下调B7-H3表达，降低肿瘤细胞活力。 ③临床潜力：αB7-H3-αCD3化学自组装纳米环(CSANs)可穿越血脑屏障，激活T细胞杀伤肿瘤细胞。 ◆ 颅咽管瘤(CP) ①表达特征：132例标本均呈B7-H3阳性，高表达与更差生存期、低T细胞浸润、高IBA1+巨噬细胞密度相关。 ②核心机制：通过诱导M2型巨噬细胞极化，抑制T细胞浸润，促进肿瘤侵袭。 ③临床潜力：B7-H3-BiTE抗体可抑制CP细胞增殖并诱导裂解；ADC在3D类器官模型中展现强效肿瘤抑制作用。 No.3 乳腺癌 ◆ 核心功能：促进肿瘤增殖、脑转移及化疗耐药，与肿瘤免疫浸润特征相关。 ◆ 表达特征 ①不同亚型表达率差异显著：导管原位癌(DCIS)73.4%，浸润性导管癌/小叶癌90.6%；三阴性乳腺癌(TNBC)中基质细胞和肿瘤细胞均高表达，呈“高B7-H3+低PD-L1”的“冷肿瘤”表型。 ②脑转移灶中B7-H3表达率达90%，与增殖标志物Ki67正相关。 ◆ 核心机制 ①免疫抑制：抑制CD4+/CD8+T细胞增殖，减少IFN-γ分泌；肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)高表达B7-H3，促进血管生成并抑制T细胞浸润。 ②促转移与耐药：通过Raf/MEK/ERK通路促进肺转移；激活JAK2/STAT3通路，降低对紫杉醇、mTOR抑制剂的敏感性；FUT8介导的异常N-糖基化稳定B7-H3，增强免疫抑制。 ③免疫特征：在三阴性乳腺癌(TNBC)中，高表达于“Cold&Armored”肿瘤(低TILs、高胶原沉积)，与胶原含量、免疫细胞浸润度相关。 ④干细胞干性：通过MVP-MEK通路增强肿瘤干细胞富集，提升肿瘤侵袭性。 ◆ 临床关联 ①90%乳腺癌脑转移病例中检测到B7-H3表达，其表达与增殖标志物Ki67呈正相关，与高肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)相关。 ②TNBC组织中B7-H3表达水平高于其他亚型，与肿瘤恶性程度密切相关。 No.4 前列腺癌 ◆ 核心功能：促进肿瘤生长、免疫抑制及转移，是PTEN/TP53缺陷型前列腺癌的关键免疫靶点。 ◆ 表达特征：癌组织中表达显著高于良性前列腺组织，93%去势抵抗前列腺癌(CRPC)、97%激素敏感前列腺癌(HSPC)病例阳性；与ATM、BRCA2等DNA修复基因缺陷、ERG和雄激素受体(AR)高表达相关。 ◆ 关键机制 ①免疫抑制：PTEN/TP53缺陷激活转录因子Sp1，上调B7-H3表达，抑制T/NK细胞功能；B7-H3mRNA与FOXP3+Treg密度正相关。 ②转移调控：B7-H3-siRNA可抑制PC-3细胞的纤连蛋白黏附，减少癌细胞转移；与ETS相关基因(ERG)表达正相关，与DNA修复基因表达负相关。 ③调控通路：雄激素受体可抑制B7-H3表达，转移性去势抵抗前列腺癌(mCRPC)中B7-H3表达显著高于原发前列腺癌。 ④耐药与进展：AR在ADT早期负调控B7-H3，晚期正相关促进CRPC进展；miR-187下调B7-H3，抑制JAK3-STAT3-Slug通路，减少肿瘤侵袭。 ⑤诊断价值：B7-H3靶向荧光探针(Ab_B7-H3-800CW)可精准定位手术中肿瘤病灶及转移淋巴结。 ◆ 临床关联 ①2111例前列腺癌样本分析显示，B7-H3基因表达位列前19%；可通过外泌体(EVs)液体活检检测，反映表达动态并指导治疗。 ②几乎所有前列腺癌患者(包括神经内分泌分化亚型)均表达B7-H3，是潜在治疗靶点。 ③ADC药物DS-7300a在CRPC/NEPC小鼠模型中缩小肿瘤；B7-H3CAR-T对PC3/LNCaP细胞有强效细胞毒性。 No.5 胃癌 ◆ 核心功能：影响患者预后，增强肿瘤干细胞干性，抑制免疫应答并促进抗凋亡。 ◆ 关键机制 ①干细胞干性：通过AKT/pAKT/Nrf2通路调控谷胱甘肽代谢，提升胃癌细胞干性。 ②免疫抑制：基质细胞B7-H3表达与肿瘤内CD8+T细胞密度负相关，抑制T细胞免疫功能。 ③抗凋亡：激活PI3K/AKT通路，上调抗凋亡蛋白；通过E7/Rb通路调控PARP-1、Caspase-8等凋亡相关蛋白。 ◆ 临床关联 ①102例胃癌样本分析显示，B7-H3表达与患者年龄、性别、淋巴转移等无关，但与预后及生存时间显著相关。 ②胃癌间质干细胞可通过调控B7-H3促进肿瘤糖酵解和化疗耐药，为靶向治疗提供新方向。 No.6 肺癌 ◆ 核心功能：促进淋巴转移、EMT、抗凋亡及免疫抑制，与不良预后相关。 ◆ 非小细胞肺癌(NSCLC) ①表达特征：32%-80.4%病例表达B7-H3(不同队列差异)，血清和胸腔积液中可检测，水平与TNM分期、淋巴转移正相关；与PD-L1、B7-H4共表达率低，提示独立免疫逃逸通路。 ②核心机制：通过PI3K/AKT/SIRT1通路促进EMT；巨噬细胞表面B7-H3通过NF-κB-HIF-1α通路抑制自身凋亡，增强肿瘤浸润；circRNAhsa_circ_0000896海绵吸附miR-15a-5p，上调B7-H3表达。 ③临床关联：高表达与较差组织学分化、晚期分期相关，但对总生存期(OS)的影响仍存争议(Meta分析未证实显著关联)。 ◆ 小细胞肺癌(SCLC) ①表达特征：60%以上病例阳性，表达率显著高于PD-L1(7%-13%)，与肿瘤大小正相关，高表达预示缩短的OS。 ②核心机制：作为主要免疫逃逸靶点，介导对PD-1抑制剂的原发性耐药；激活糖酵解通路，增强肿瘤细胞缺氧适应能力。 ③临床潜力：ADC药物Ifinatamab-deruxtecan(I-DXd)进入PhaseIII试验(NCT06203210)，为复发SCLC核心治疗方向。 No.7 宫颈癌 ◆ 表达特征：宫颈鳞癌中73%病例阳性，透明细胞癌仅16%阳性；肿瘤细胞和stromal细胞均有表达，高表达与晚期分期、较大肿瘤体积、缩短的OS相关，血清B7-H3水平显著升高。 ◆ 核心机制 ①免疫抑制：通过p-JAK2/STAT3通路增加IL-10、TGF-β分泌，塑造免疫抑制微环境。 ②促癌功能：增强宫颈癌细胞干细胞干性，介导顺铂耐药；miR-199a直接靶向B7-H3mRNA，其低表达可通过AKT/mTOR通路促进肿瘤增殖、迁移。 ◆ 临床潜力：B7-H3可作为宫颈鳞癌特异性预后标志物，靶向其的CAR-T疗法在临床前模型中抑制肿瘤生长。 No.8 卵巢癌 ◆ 表达特征：93%病例表达B7-H3，高表达与患者年龄(>60岁)、肿瘤侵袭性、高转移风险正相关；血清sB7-H3≥11.6ng/mL时，患者OS显著缩短。 ◆ 核心机制 ①免疫抑制：通过CCL2-CCR2轴诱导M2型巨噬细胞极化，抑制CD8+T细胞和NK细胞功能；GOLM1调控B7-H3分泌，可溶性B7-H3进一步增强免疫抑制。 ②促血管生成：诱导VEGF表达，促进肿瘤血管内皮细胞管形成，增强肿瘤营养供应。 ③耐药机制：激活PI3K/AKT/BCL-2通路，降低化疗敏感性；miR-29c可通过下调B7-H3恢复NK细胞活性。 ◆ 临床潜力：miR-29c模拟物在小鼠模型中改善生存；双特异性抗体(B7-H3×CD3)临床前验证有效。 No.9 肾细胞癌(RCC) ◆ 表达特征：透明细胞RCC(ccRCC)中96.9%呈膜表达，79.1%呈胞质表达；肿瘤血管内皮中54%病例高表达，与肿瘤分级、TNM分期、微血管密度(MVD)正相关；男性患者表达高于女性。 ◆ 核心机制 ①免疫抑制：高表达与FOXP3+Treg浸润、T细胞耗竭评分正相关，通过TNF、IL-2、NF-κB通路缺陷削弱免疫应答。 ②促转移与耐药：与纤连蛋白结合激活PI3K/AKT/p38通路，促进EMT；下调B7-H3可增强对阿昔替尼的敏感性。 ③血管生成：与Tie-2共表达，通过Ang/Tie-2通路促进肿瘤血管生成。 ◆ 临床关联：高表达预示较差OS、DSS；nivolumab治疗患者中，B7-H3高表达与更短OS、PFS相关，可作为免疫治疗疗效预测标志物。 No.10 膀胱癌与尿路上皮癌(UCC) ◆ 表达特征：膀胱癌细胞中表达显著高于非肿瘤组织，非肌层浸润性膀胱癌(NMIBC)中47%患者血清sB7-H3升高；上尿路上皮癌(UTUC)中13%病例IHC阳性，与高分级、高T分期、淋巴转移相关。 ◆ 核心机制 ①免疫抑制：与CD163+TAM浸润正相关，增强免疫抑制。 ②促侵袭：通过PI3K/Akt/STAT3通路上调MMP2/9，促进肿瘤侵袭、迁移；高表达与化疗耐药相关(B7-H3低表达组新辅助化疗pCR率更高)。 ◆ 临床潜力：血清sB7-H3可作为NMIBC复发和PFS的预后标志物；B7-H3CAR-T在小鼠模型中减少肿瘤体积。 No.11 头颈部鳞状细胞癌(HNSCC) ◆ 表达存在争议：部分队列中与PD-L1表达相当，部分队列呈显著高表达；HPV阴性HNSCC中高表达与改善的生存期相关(提示亚型特异性功能)；口腔舌鳞癌中，仅免疫“热肿瘤”亚组高表达与较差生存期相关。 ◆ 核心机制 ①免疫抑制：通过LINC01123/miR-214-3p轴上调B7-H3，抑制CD8+T细胞激活；促进MDSCs、TAMs浸润。 ②促癌功能：异常糖基化增强B7-H3与DC-SIGN/Langerin结合，重塑免疫微环境；激活PI3K/Akt/mTOR通路诱导有氧糖酵解，促进肿瘤生长；癌症干细胞高表达B7-H3，介导免疫逃逸。 ◆ 临床潜力：双特异性ADC(B7-H3×PD-L1)载荷auristatin-E，在喉鳞癌模型中诱导免疫原性细胞死亡(ICD)；B7-H3×CD3BiTE可增强TIL浸润。 No.12 急性髓系白血病(AML) ◆ 核心功能：影响患者预后，抑制NK细胞介导的杀伤作用，参与免疫逃逸。 ◆ 关键机制 ①免疫抑制：高表达B7-H3可抑制NK细胞活性，减少AML细胞凋亡；Fc优化的抗B7-H3抗体可激活NK细胞，诱导AML细胞死亡。 ◆ 临床关联 ①77例AML样本分析显示，低B7-H3表达患者OS显著优于高表达患者，可作为预后标志物。 ②68例AML样本中，靶向B7-H3的免疫治疗药物可有效诱导NK细胞激活，为复发/难治性AML提供治疗方向。 No.13 其他癌症 ◆ 胰腺癌 ①功能：促进肿瘤侵袭、转移及血管生成，通过TLR4/NF-κB通路促进VEGF分泌。 ②临床关联：胰腺癌组织中B7-H3表达显著高于正常胰腺组织，高表达与不良预后及治疗难度增加相关。 ◆ 上皮样间皮瘤 ①功能：参与糖酵解调控，促进ATP生成，驱动肿瘤代谢重编程。 ②临床关联：高B7-H3-mRNA表达与患者不良预后密切相关，是潜在的诊断和治疗靶点。 ◆ 子宫内膜癌 ①功能：抑制T细胞浸润，参与免疫逃逸。 ②临床关联：B7-H3表达与肿瘤内T细胞密度负相关，高表达者OS和无病生存期(DFS)显著缩短。 RenyuBio 仁域生物抗体发现服务 & 产品 01 羊驼免疫&骆驼免疫—自建现代化养殖农场 02 万亿级天然抗体库产品—轻松DIY科研抗体仁域生物成都仁域生物成立于2019年1月，是一家专注基因工程抗体技术和天然抗体库开发的公司，拥有优化的噬菌体展示抗体库技术和现代化的骆驼/羊驼养殖免疫基地。公司主营业务： ◆ 全人源/纳米抗体定制；◆ 噬菌体展示抗体库定制； ◆ 多肽/多肽库定制；◆ 羊驼/骆驼免疫服务； ◆ 文库相关产品经销商。 protocol 获取 / 产品咨询邮箱｜find@renyubio.com 电话｜19136178673 地址｜成都市经开区科技产业孵化园关注我们，持续更新相关内容参考文献 Xie Y, Wang H, Zeng F, Zhang Y, Huang J, Chen C, Wang S. 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免疫疗法抗体药物偶联物

2026-02-04

·神母最新文献

高危神经母细胞瘤首次复发治疗策略：SIOPEN共识2026

近日，由德国柏林Charité医学院的Hedwig E. Deubzer和Angelika Eggert牵头，来自德国、英国、法国、瑞士、荷兰、爱尔兰和西班牙的二十多位欧洲专家们代表SIOPEN共同撰写的“高危神经母细胞瘤首次复发治疗策略”，于近日发表在 European Journal of Cancer，我们一起来了解下。 https://doi.org/10.1016/j.ejca.2026.116254 摘要尽管接受了强化的多模式综合治疗，仍有超过 50% 的高危神经母细胞瘤（HRNB）患者发生复发。多数复发发生在确诊后 2 年内，复发后的 4 年总体生存率约为 20%，但在部分患者中仍可实现长期生存。因此，当前观点认为，复发时应常规进行肿瘤活检并开展深入的分子特征分析，以确认肿瘤仍为活动性神经母细胞瘤，并为基于生物标志物的靶向治疗或免疫治疗寻找潜在治疗靶点，这应逐步成为标准诊疗流程。目前复发 HRNB 的最佳治疗方案尚无明确共识，主要原因在于缺乏采用统一策略、覆盖复发治疗全部阶段（再诱导、巩固和维持治疗）的“伞式”临床试验。因此，专家一致认为应优先推荐患者进入临床试验（如 BEACON2 研究）。现有证据支持，在复发后的再诱导阶段，首选以喜树碱类为基础的化疗方案，联合靶向 GD2 或 VEGF 的单克隆抗体治疗；对于存在 ALK 异常的患者，可考虑联合 ALK 抑制剂。对于 MYCN 扩增型疾病，RIST 方案被认为是一个具有前景的首选再诱导方案。在对再诱导治疗获得客观缓解后，作为巩固治疗，GD2 靶向免疫治疗或利用免疫系统的细胞治疗策略（如半相合造血干细胞移植、CAR-T 细胞治疗）具有较高的研究和应用价值。长期维持治疗则需要具备门诊可实施、毒性低且耐受性良好的特点，以适应复发 HRNB 患者的整体状况。为实现最佳治疗效果，新的维持治疗方案仍需在随机对照临床试验中加以验证。对于对上述治疗反应不充分的患者，目前较为有前景的挽救治疗选择包括多种化疗联合方案，如拓扑替康/长春新碱/阿霉素（TVD）、拓扑替康/环磷酰胺/依托泊苷（TCE）、异环磷酰胺/卡铂/依托泊苷（ICE）或拓扑替康/环磷酰胺（TopoCy），以及¹³¹I-mIBG治疗。在这一治疗阶段，早期临床试验同样是可以考虑的重要选择。目录 1. 前言 2. 复发的诊断与疗效反应的界定 3. 再诱导治疗策略 3.1. 既有化疗联合方案 3.1.1. 拓扑替康联合方案 3.1.2. 伊立替康联合方案 3.1.3. ICE 方案 3.2 化疗-免疫治疗 3.2.1 伊立替康和替莫唑胺联合dinutuximab 及 GM-CSF 3.2.2 伊立替康和替莫唑胺联合dinutuximab beta 3.2.3 拓扑替康和替莫唑胺联合dinutuximab beta 3.2.4 GPOH 的 N5/N6 化疗联合 dinutuximab beta 3.2.5 伊立替康、替莫唑胺和naxitamab 联合 GM-CSF 3.2.6 其他化疗-免疫治疗联合方案 3.3 分子靶向治疗联合化疗骨架 3.4 结论：再诱导治疗策略 4. 巩固治疗策略 4.1 单倍体干细胞移植联合dinutuximab beta及低剂量白细胞介素-2 4.2 Dinutuximab Beta长期输注 4.3 自体 CAR-T 细胞 4.4 巩固治疗的新策略 4.4.1 异基因 CAR T 细胞 4.4.2 GD2 靶向CAR-NKT 细胞 4.4.3 其他免疫治疗策略 4.5 结论：巩固期策略 5. 维持治疗 6. 其他治疗方式 6.1. 手术和放疗 6.2. 诊疗一体化放射性核素治疗 7. 特殊挑战：中枢神经系统复发 8. 结论 1 前言尽管接受了强化的多模式综合治疗，仍有超过50%的高危神经母细胞瘤（HRNB）患者发生复发。多数复发发生在确诊后2年内[1]，复发后的4年总体生存率（OS）约为20%[2]，中位无进展生存期（PFS）为6.4个月[3]。然而，在一部分患者中，首次HRNB复发后仍可实现长期生存。因此，首次复发的诊断通常不应在当时即被视为姑息治疗阶段。疾病的高度异质性、治疗耐药性、器官毒性累积（包括骨髓储备不足）以及生活质量等因素，使复发HRNB的治疗极具挑战性。由于缺乏设计完善的随机对照临床试验[4]，以及采用统一策略、覆盖复发治疗全部阶段（再诱导、巩固、维持治疗）的“伞式”临床试验，目前尚无明确的最优治疗共识。既往研究在入组标准、主要疗效终点以及未充分考虑的偏倚因素方面存在高度异质性[4]，使不同复发治疗策略之间的疗效评估和比较变得极其困难。历史上，复发试验多以临床反应作为入组依据，从而形成了高度异质的患者群体，包括：（1）一线诱导治疗期间即出现疾病进展的患者；（2）一线诱导治疗后转移灶反应不足的难治性疾病患者（约占 20%）；（3）首次 HRNB 复发患者；（4）初诊为局限期疾病、随后发生首次转移性复发的患者；以及（5）第二次或多次HRNB复发患者。目前学界普遍认为，这些亚群在生物学本质上并不相同，其对应的治疗反应率和生存时间亦存在显著差异。宽泛的入组标准会产生多方面的偏倚：首先，复发性疾病与难治性疾病在治疗反应上存在显著差异[5,6]。难治性疾病患者较少获得化疗的客观缓解，但其无进展时间更长、总体生存率反而更高[3,4]。其次，复发疾病的分布模式和累及范围构成第二个偏倚来源。与单纯局部复发的患者相比，存在远处转移或同时累及局部和远处的患者，往往具有更高比例的不良临床和生物学特征，且生存期更短[7]。此外，当骨髓检查或¹²³I-间碘苄胍（mIBG）显像能够检测到病灶时，其客观缓解率往往高于仅依赖磁共振成像（MRI）或计算机断层扫描（CT）进行评估的情况[8–10]。寡转移与广泛播散性疾病之间同样存在不同的治疗反应率。第三个偏倚来源是复发时间。首次HRNB复发距确诊的中位时间为18–19个月[11,12]。后续复发的时间间隔逐渐缩短（第二次复发8.7个月，第三次复发3.8个月），这可能反映了残存神经母细胞瘤细胞持续获得化疗耐药性的过程。首次复发时间与后续生存之间的关系较为复杂[10]，但总体而言，越接近初诊时发生的复发通常预示着更短的生存时间[13]。在国际神经母细胞瘤分期系统（INSS）4期且存在MYCN扩增的患者中，早期复发与显著不良预后明确相关[10]。第四个偏倚来源来自患者年龄及肿瘤的分子特征。年龄较大的患者预后更差[14]；而肿瘤存在MYCN扩增[15]、ALK激活性改变[16]或ATRX突变[17]时，复发后的生存期往往更短，且差异显著。第五个偏倚来源是既往治疗和后续治疗策略的差异。在缺乏统一的复发HRNB伞式治疗方案、且多为非随机II期疗效研究的背景下，这一因素尤难控制。并非所有儿童肿瘤中心在HRNB一线治疗中均采用大剂量化疗联合自体造血干细胞救援或免疫治疗，不同的一线治疗策略可能影响复发后的治疗反应。此外，不同复发研究在治疗设计上也存在差异：部分研究持续治疗直至疾病进展，另一些则在预设疗程数内评估疗效，随后给予不同的巩固治疗。后续治疗既未标准化，且往往缺乏系统记录，使得以生存作为直接疗效比较终点变得困难；同时，由于后续治疗策略不一致，也无法将疾病进展时间作为可靠终点。目前，治疗反应仍是唯一相对可行的结局指标，但其并不必然等同于生存获益。总体而言，必须充分认识到现有临床试验结果之间缺乏可比性，其结论亦难以直接外推至个体患者[4,10]。尽管已有研究致力于明确复发HRNB中与生存相关的临床和生物学预测因素[2,13,18,19]，但迄今仍未建立经过验证的预后分层体系。目前尚无法界定一个明确的长期生存获益亚群，但所提出的治疗策略仍被视为首次复发时的默认方案。该策略是否能够在长期实现治愈，仍需对个体患者进行更长时间的随访才能确定。在某些特定临床情形下，如疾病进展极为迅速、患者整体状况严重受损（例如Lansky体能评分较低），或对初始挽救治疗反应不佳时，才有必要重新评估这一治疗取向。本文所述内容为SIOPEN专家在系统回顾现有文献并充分讨论基础上形成的专家共识。首次复发并不等同于必然无治愈可能，确实存在一个亚群可以获得长期生存。因此在首次复发时，原则上不应直接进入纯姑息治疗路径，而应仍以“潜在治愈”为目标进行积极评估和治疗。复发HRNB的治疗如此困难，并不只是来源于肿瘤本身侵袭性强，而是多重因素叠加。当前复发HRNB临床研究没法相互比较，不同研究间存在巨大差异导致系统性偏倚。目前“反应率”几乎成为唯一可用的终点指标，但它并不等价于生存获益。至今仍没有一个经过验证的、可指导临床决策的复发分层体系。即便已经投入大量精力去寻找复发 HRNB 的预后因子，但仍然很难判断在首次复发时哪一类患儿真正有长期治愈希望。本共识是SIOPEN专家们在现有证据有限情况下形成的，并不是标准答案。 2 复发的诊断与疗效反应的界定由于¹²³I-间碘苄胍（mIBG）显像具有较高的诊断敏感性和特异性[20,21]，且过去基于活检结果实施治愈性治疗的前景有限，历史上在神经母细胞瘤复发时，对复发灶和/或转移灶进行活检并不常见。然而，近年来的研究表明，肿瘤在初诊与复发之间会发生显著演化[22–24]，复发肿瘤中可干预的致病突变谱明显扩大[22,24]，同一患者体内还存在显著的时空突变异质性[25–27]，并且近期还发现了转录调控网络的可塑性[28,29]。这些发现共同构成了强有力的证据，表明在复发时开展分子特征分析将有助于更合理地指导治疗决策。因此，强烈推荐在复发时进行肿瘤活检并开展深入的分子层面表征，以确认存在具有活性的神经母细胞瘤病灶，并识别可用于生物标志物驱动的靶向治疗或免疫治疗的潜在靶点。在复发评估中，应常规从不同部位评估骨髓受累情况，包括骨髓抽吸液的细胞学检查和GD2免疫细胞学检测，以及骨髓活检标本的免疫组织化学分析。近年来，单细胞技术的发展为肿瘤分子特征的精细化解析提供了新的层级。与此同时，快速发展的液体活检技术为未来提供了微创手段，可通过检测循环游离肿瘤DNA和RNA来进行分子谱分析[30–35]，从而实现对肿瘤进化、耐药机制以及治疗反应相关生物标志物的更精准和动态的纵向监测。为科学、客观地评估治疗反应，影像学检查应尽量在预先设定的时间点进行（例如在完成2个再诱导治疗周期后进行首次评估），检查手段应包括¹²³I-mIBG显像，或针对mIBG非亲和性病灶采用 FDG-PET-CT/MRI，同时联合磁共振成像（原发肿瘤部位 ± 全身及脑部），或至少对所有肿瘤累及部位进行CT检查。复发后治疗反应的评估应采用针对复发神经母细胞瘤患者的统一疗效评价标准[36]，该标准是在原发病灶的国际神经母细胞瘤疗效反应标准基础上加以修订而成[37]。这些统一的疗效评价体系有助于在国际多中心临床试验中获得可比的数据，并加快有效治疗策略在复发高危神经母细胞瘤中的识别和推广[38]。 3 再诱导治疗策略再诱导治疗的目标是实现第二次完全缓解或部分缓解。历史上，针对复发/难治性高危神经母细胞瘤的治疗策略主要是在既有方案基础上加入细胞毒性化疗药物或系统性放射性药物¹³¹I-mIBG。对SIOPEN成员国开展的一项问卷调查显示，在首次HRNB复发时，各中心所采用的化疗及其他治疗方案存在显著异质性。患者往往被纳入随机II期BEACON试验（NCT02308527）或RIST-rNB-2011试验（NCT01467986）。此外，¹³¹I-mIBG联合）治疗以及多达8种不同的细胞毒化疗联合方案也被广泛使用，而这些方案部分仅基于有限且相对较早的临床试验证据。部分患者还被纳入不同的早期临床试验（包括基于或不基于生物标志物的研究），或接受3药联合化疗-免疫治疗方案，或单药治疗，如ALK抑制剂（基于生物标志物）或替莫唑胺（非生物标志物）。既往已有多篇综述系统总结了不同化疗策略在HRNB复发治疗中的理论依据及临床数据[4,10,38]。然而，如第1节所述，由于入组标准以及既往和后续治疗的高度异质性，目前尚无法明确界定哪一种再诱导治疗策略最为有效[4]。 3.1. 既有化疗联合方案喜树碱类药物拓扑替康和伊立替康通常构成细胞毒化疗的基础骨架[10]。喜树碱类通过靶向拓扑异构酶I，使其稳定于DNA结合状态，在DNA复制过程中诱导双链断裂，最终导致细胞凋亡[39]。这一作用机制不同于一线治疗中常用的化疗药物，因此在复发治疗中具有独特优势。拓扑替康和伊立替康均在I期临床试验中显示出单药活性[40–42]，但随后II期研究的疗效并不理想。拓扑替康单药治疗神经母细胞瘤的总体缓解率（ORR，包括完全缓解、非常好的部分缓解和部分缓解）仅为 0–10%[43–46]；伊立替康单药的ORR亦仅为 0–14%[47–49]。一项联合应用拓扑替康和伊立替康的I期试验显示毒性不可接受[50]，从而阻止了该方案的进一步开发。 3.1.1. 拓扑替康联合方案研究最为充分的联合方案之一是拓扑替康联合烷化剂环磷酰胺（TopoCy）[51]。在临床前研究中，该组合显示出协同细胞毒作用[52,53]，部分机制可能与环磷酰胺上调拓扑异构酶 I 表达有关。回顾性单中心研究[51]以及I、II期临床试验均证实，即便在重度预处理患者中，该方案亦具有良好耐受性，主要毒性为可逆性骨髓抑制[52–54]。最初的II期研究采用环磷酰胺250 mg/m²/天、拓扑替康0.75 mg/m²/天，连续5天，每21天一个周期，在13例复发/难治HRNB患者中取得46%的 ORR[53]。随后，该方案在大型随机COG 9462试验中用于复发/难治HRNB[55]，并与拓扑替康单药（2 mg/m²/天，5天，每 21天）进行比较。TopoCy的ORR为32%，高于拓扑替康单药的19%，但两组在总体生存率和毒性方面无显著差异[55]。高剂量环磷酰胺（4200 mg/m²/疗程）联合拓扑替康（2 mg/m²/天，4天）及长春新碱（2 mg/m²）（HD-CTV方案）在难治性HRNB患者中取得19% 的ORR，在首次复发 HRNB 患者中ORR 达52%[6]。对于试验入组时即存在疾病进展或成人难治性患者，反应率较低[6]。TopoCy联合拓扑异构酶II抑制剂依托泊苷（TCE）在 31 例复发 HRNB 患者中实现了61%的ORR[56]，而拓扑替康联合依托泊苷在36例复发患者中的 ORR 为 47%[57]。一项欧洲 ITCC II 期试验评估了拓扑替康联合替莫唑胺（TOTEM）在复发/难治性神经母细胞瘤及其他儿童实体瘤中的疗效，在38例复发/难治 HRNB 患者中ORR为 21%[58]。 TVD是另一种成熟的含拓扑替康方案，由拓扑替康（1.5 mg/m²/天，5天）联合48小时持续输注的阿霉素（45 mg/m²）和长春新碱（2 mg/m²）组成，每21–28 天重复一次。该方案在25例复发/难治HRNB患者的II期研究中取得64%的 ORR，其中包括4例完全缓解[5]。欧洲HR-NBL1/SIOPEN研究将TVD作为在rapid COJEC诱导治疗后未达到至少部分转移灶缓解患者的挽救治疗方案[59]。 3.1.2. 伊立替康联合方案伊立替康通常采用延长给药方案，以最大限度覆盖肿瘤细胞处于S期的时间窗口[60,61]。其主要毒性为腹泻，可通过洛哌丁胺及头孢类抗生素进行控制[62]。研究最充分的伊立替康联合方案是与甲基化剂替莫唑胺联用，称为IT或TEMIRI。神经母细胞瘤异种移植模型的临床前研究证实，该组合具有协同作用，其机制可能与替莫唑胺诱导DNA甲基化后促进伊立替康募集有关[61]。一项单中心研究采用伊立替康50 mg/m²/天（静脉）联合替莫唑胺150 mg/m²/天（口服），连续5天治疗，在19例难治性患者中获得2例完全缓解，在17例入组时存在进展性疾病的患者中获得1例部分缓解[63]。尽管ORR仅为8.3%，但所有难治性患者均显示出一定临床获益（7 例混合反应，10例疾病稳定）[63]。主要毒性包括腹泻和骨髓抑制[63]。随后开展的COG多中心ANBL0421研究（NCT00311584）采用更低剂量方案，在55例患者中取得15%的ORR，53%的患者达到疾病稳定[8]。值得注意的是，在既往接受过拓扑替康治疗的患者中，TEMIRI仍使14/21例患者获得疾病稳定或部分/完全缓解，提示该方案在此类患者中仍具有挽救治疗价值[8]。与TopoCy相比，TEMIRI的骨髓毒性更低[10]。尽管 II 期研究中中性粒细胞减少的发生率相似（35–45%），但3-4级血小板减少在TEMIRI中明显更低（13%），而TopoCy为 60%[8,55]。 NANT联盟推荐的 II 期剂量为：伊立替康 60 mg/m²/天，每周5天，连续2周；替莫唑胺75 mg/m²/天，每周5天，连续1周（均为口服），每3周一个周期[60]。迄今为止规模最大的复发/难治神经母细胞瘤随机研究是欧洲SIOPEN/ITCC BEACON II 期试验（NCT02308527，n=160），该研究评估了三种化疗骨架方案及联合贝伐珠单抗以抑制血管生成的效果[64]。BEACON试验显示，贝伐珠单抗联合IT提高了反应率（ORR 23%）并改善了无进展生存期（1年PFS 67%）[64]。目前，IT（TEMIRI）已被国际上视为新药联合研究的理想化疗骨架方案。随机II期RIST-rNB-2011试验（NCT01467986）比较了IT对照组与IT联合达沙替尼和雷帕霉素的RIST实验组。该试验共纳入129例复发（80%）或难治（19%）HRNB患者[65]。中位随访72个月后，RIST组中位PFS为11个月，而IT对照组仅为5个月。RIST 在MYCN扩增患者中实现38%的1年EFS（IT 组 13%），在非MYCN扩增患者中为65%（IT 组 44%）。RIST的最佳ORR在非MYCN扩增患者中为67%（IT组56%），在MYCN扩增亚组中为62%（IT组42%）。RIST组中位OS为20个月（IT组16个月），在 MYCN扩增患者中OS为11个月（IT组仅6.5个月）[65]。达沙替尼或雷帕霉素的加入未增加额外毒性。该研究首次提供了MYCN扩增HRNB可被有效治疗的证据，表明RIST是该分子亚群一种有前景的再诱导策略。 COG ANBL1221随机开放标签II期选择性设计试验（NCT01767194）评估了在伊立替康-替莫唑胺方案基础上加入替西罗莫司的效果[66]。结果显示，该联合方案未达到预设的最低活性要求。需要指出的是，ANBL1221与RIST试验在替西罗莫司剂量、给药方式及整体试验设计方面存在显著差异，二者结果不可直接比较。此外，ANBL1221中MYCN扩增患者仅占29%（5 例），样本量可能不足以检测该亚群的潜在获益[65,66]。 3.1.3. ICE 方案纪念斯隆-凯特琳癌症中心（MSK）报道了其单中心采用ICE方案治疗74例复发/难治HRNB患者的经验，并结合既往ICE治疗复发病例的文献进行回顾[67]。ICE方案包括高剂量异环磷酰胺（2 g/m²，第1–5天）、卡铂（500 mg/m²，第1–2天）和依托泊苷（100 mg/m²，第1–5天）[10]。预计骨髓储备较差的患者在ICE治疗后 72 小时预防性接受外周血干细胞回输[67]。首次复发患者中9/17获得缓解（ORR 53%），难治性患者中ORR为15.4%（4/26）。在进展性疾病患者中ORR较低（1/34），但仍有22/34达到疾病稳定。ICE方案与预期的4级骨髓抑制相关，26%的患者出现菌血症[67]。ICE是另一种潜在的挽救治疗选择，尤其适用于已储存外周血干细胞的患者。 3.2 化疗-免疫治疗 3.2.1 伊立替康和替莫唑胺联合dinutuximab 及 GM-CSF COG 的 II 期临床试验ANBL1221（NCT01767194）将复发/难治性高危神经母细胞瘤患者随机分配至两组：一组接受伊立替康-替莫唑胺联合 temsirolimus（IT/TEM 组），另一组接受伊立替康-替莫唑胺联合 dinutuximab 及粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）（IT/DIN组）。两组患者均在21天为一个周期的第1–5天口服替莫唑胺（100 mg/m²/次）并静脉给予伊立替康（50 mg/m²/次）。Temsirolimus（35 mg/m²/次）在第1天和第8天静脉给药；dinutuximab（17.5或 25 mg/m²/天）在第2–5天静脉给药 [66]。 IT/TEM 组最常见的≥3级不良反应包括骨髓抑制、丙氨酸氨基转移酶升高和低钾血症；而IT/DIN组患者更常出现疼痛、低钾血症、骨髓毒性、发热/感染和低氧血症[66]。在对36例患者进行的中期分析中，IT/DIN组的客观缓解率（ORR）为53%，而 IT/TEM 组仅为6%[66]。这一结果低于此前报道的 IT 单药治疗效果，提示temsirolimus 在该联合方案中可能具有拮抗作用。随后方案将额外 36 例患者纳入 IT/DIN 组，最终全体患者的ORR为 41.5%[68]。既往接受过抗-GD2治疗的患者同样可对 IT/DIN 治疗产生应答。IT/DIN治疗在1年时的无进展生存率（PFS）为 67.9%，总生存率（OS）为84.9%[68]。 ANBL1221试验还评估了影响自然杀伤（NK）细胞活性的特定免疫基因型，但在逻辑回归模型中，CD161、CD56 和 KIR 的中位值与治疗反应均无显著相关性[69]。一项回顾性研究对146例接受≥1个IT/DIN/GM-CSF周期治疗的复发或进展性HRNB患者进行了分析，结果与上述试验相似[70]。 ANBL1221 的积极结果改变了HRNB首次复发患者的治疗范式。 3.2.2 伊立替康和替莫唑胺联合dinutuximab beta Dinutuximab beta（DB）是一种在欧洲开发并于2017年获EMA批准用于治疗HRNB 的GD2抗体，其蛋白序列与dinutuximab（DIN，原 ch14.18）相同，但糖基化模式存在显著差异。DB 由中国仓鼠卵巢（CHO）细胞生产，而DIN由小鼠SP2/0细胞生产。不同的糖基化导致DB的抗体依赖性细胞介导细胞毒性（ADCC）显著高于DIN。此外，DB不含SP2/0细胞常见的α-gal表位，而该表位已知可诱发过敏反应[71], [72]。因此，尽管蛋白序列一致，DB与DIN在结构和功能上均存在重要差异。两项回顾性研究评估了IT-DB治疗复发/难治性HRNB的疗效[73], [74]。在一项包含19例患者的队列中，IT-DB的 ORR为 63%[74]；在另一项包含25例患者的队列中ORR为 64%，其中14例患者既往曾接受DB治疗（多为一线巩固后阶段[73]。值得注意的是，这14例既往接受DB的患者中，有4例获得完全缓解，6例获得部分缓解（ORR 71%）[73]。两项研究中完全缓解率均为32% [73], [74]。两项研究中DB的给药方案不同：一项为5天持续输注、累计剂量50 mg/m²/周期[73]，另一项为10天持续输注、累计剂量100 mg/m²/周期[74]。即使在重度预处理或既往接受过DB的患者中，IT-DB诱导治疗也表现出良好的耐受性。由于DB的半衰期约为8天，其在21天周期中的给药需调整以避免抗体蓄积。与一线维持治疗中35天周期、10天持续输注100 mg/m²的方案相比[75]，复发诱导阶段多采用较低累计剂量。总体而言，将IT化疗骨架与DIN+GM-CSF或DB联合，可产生显著抗肿瘤活性，超过一半患者获得客观缓解。尽管其作用机制尚未完全阐明，且预测疗效的生物标志物仍有待明确，这两种方案已被引入一线治疗，并正在当前的COG和SIOPEN临床试验中评估。SACHA-France真实世界研究（NCT04477681）也支持这一策略，该研究显示在高剂量化疗前疾病进展的患者中，38%出现客观缓解[76]。目前，这两种方案已被广泛用于首次复发或难治性HRNB的治疗，IT-DB可被视为当前再诱导治疗中最优选择之一。 3.2.3 拓扑替康和替莫唑胺联合dinutuximab beta SIOPEN/ITCC 的BEACON试验（NCT02308527）修订后用于评估在化疗基础上加入DB是否可提高疗效，是目前少数随机化的化疗-免疫治疗试验之一。1–21岁的复发或难治性HRNB患者按1:2随机分配接受单纯化疗或联合DB治疗。BEACON-Immuno 方案中，每周期给予dinutuximab beta 70 mg/m²，持续7天输注。该试验的析因设计最初允许患者在化疗方案（替莫唑胺 vs 替莫唑胺-拓扑替康）之间随机，但该随机很快关闭，之后所有患者均接受拓扑替康-替莫唑胺。对于疾病进展的单纯化疗患者（n=12），允许交叉接受DB联合拓扑替康和环磷酰胺治疗。共65例患者被随机分配至化疗单独组或化疗+DB 组。化疗-免疫治疗组的ORR为35%，1年PFS为57%；而单纯化疗组分别为18%和27%[77]。两组OS无显著差异[77]。≥3级毒性在化疗组为41%，在化疗-免疫治疗组为30%，提示联合治疗具有良好耐受性[77]。后续 BEACON-2试验（EuCT: 2024-516115-24-00）将在第一阶段比较IT-DB与bevacizumab-IT的疗效与安全性。 3.2.4 GPOH 的N5/N6化疗联合dinutuximab beta GPOH诱导化疗方案N5（顺铂、依托泊苷、长春地辛）和N6（长春新碱、达卡巴嗪、异环磷酰胺、多柔比星）通过同情用药方式与长期DB输注联合，用于治疗25例既往至少接受过一种二线治疗失败的复发/难治性HRNB 患者[78]。回顾性分析显示未出现意外严重毒性。第1个周期中4/25例出现3/4级疼痛，而在第3–4个周期中降至0/9。联合治疗的ORR为48%，1年EFS和OS分别为27%和44%[78]。目前该方案正在作为挽救治疗进行前瞻性评估（NCT06485947）。 3.2.5 伊立替康、替莫唑胺和naxitamab联合 GM-CSF Naxitamab（原 hu3F8）是一种人源化GD2单克隆抗体[79]，已获FDA加速批准，与GM-CSF联合用于治疗对既往治疗获得部分/微小缓解或骨/骨髓局限性稳定复发/难治性HRNB的患者。批准基于II期Trial 201（NCT03363373）和I/II期Trial 12-230（NCT01757626）的中期数据[80–82]。在NCT03363373中，74例患者每4周接受naxitamab（3 mg/kg/d，第1、3、5天）及GM-CSF第−4至5天）治疗，直至获得CR/PR后再给予5个巩固周期[82]。主要终点 ORR为50%，其中CR 38%、PR 12%；1年OS为93%，PFS为35%。但该研究存在正向选择偏倚：排除了入组时进展性疾病，病灶限于骨/骨髓，MYCN扩增比例较低，仅27%接受过大剂量化疗，仅25%接受过既往免疫治疗[82]。近期一项系统综述比较了naxitamab（NCT03363373，n=52；NCT01757626，n=38）与DB（NCT02300547；NCT02743429，n=77）的PFS和ORR[83]。通过对DB人群在性别、MYCN扩增状态及病灶部位（骨/骨髓）进行校正后，DB相较naxitamab显著延长PFS（风险比 0.47；p=0.015），ORR为60.1%，而naxitamab为43.3%[83]。 3.2.6 其他化疗-免疫治疗联合方案 COG开展的ANBL1821试验针对难治/复发高危神经母细胞瘤（NCT03794349），评估了鸟氨酸脱羧酶1（ornithine decarboxylase 1，ODC1）抑制剂依氟鸟氨酸（eflornithine，亦称α-二氟甲基鸟氨酸，DFMO）联合COG ANBL1221试验中采用的IT/DIN/GM-CSF治疗方案的疗效。依氟鸟氨酸被认为通过不可逆性抑制ODC1（多胺生物合成中的限速酶）发挥作用（亦见表2）。临床前研究显示，抑制ODC1可增强肿瘤细胞应激反应、提高化疗疗效，并增强免疫调节作用[84],[85],[86]。在ANBL1821试验中，难治/复发HRNB 患者被随机分配接受不含依氟鸟氨酸的DIN、伊立替康、替莫唑胺和GM-CSF方案（A 组；n=44），或在上述方案基础上联合依氟鸟氨酸（每日总剂量 6750 mg/m²，分3次给药；B组；n=47）。两组的客观缓解率并无显著差异（A组：61.4%，27/44；B组：57.4%，27/47；p=0.566）。在化疗-免疫治疗中加入依氟鸟氨酸同样未改善 1 年总体生存率（A组：87.0±5.7%，B组：81.4±6.3%），且与听力损失发生率增加相关[87]。 3.3 分子靶向治疗联合化疗骨架劳拉替尼（lorlatinib）曾与拓扑替康-环磷酰胺（topotecan-cyclophosphamide）联合用于18岁以下、ALK驱动的复发/难治性高危神经母细胞瘤儿童（NCT03107988）[88]。推荐的II期剂量为115 mg/m²[88]，常见不良事件包括高甘油三酯血症、高胆固醇血症及体重增加[88]。联合劳拉替尼的治疗在63%患者中获得完全、部分或轻度缓解[88]，支持其在复发/难治性HRNB的使用，并提示劳拉替尼可在新诊断的ALK驱动HRNB中进入III期临床试验。其他一些有趣的联合方案尚未用于首次复发的再诱导治疗，但已在第二次或随后的 HRNB 复发中应用（见表 1）。 3.4 结论：再诱导治疗策略共识认为，首先应优先参与临床试验，例如BEACON 2。当可招募的临床试验不可用时，基于现有证据，化疗-免疫治疗（IT化疗 + GD2靶向免疫治疗，目前在欧洲及SIOPEN国家以DB最易获得）应作为首次HRNB复发再诱导治疗的首选方案。其他选项包括针对复发MYCN扩增HRNB的RIST或针对ALK驱动HRNB的化疗联合ALK抑制剂（见图 1）。对再诱导治疗中获得客观缓解率（ORR）的患者，应随后计划巩固治疗和维持治疗（均最好在临床试验中进行）以改善生存（见图 1）。对于在再诱导治疗中仅获得轻度反应和/或在治疗过程中或结束时仍为稳定或进展性疾病的患者，TVD、TCE、ICE、TopoCy 或 [¹³¹I]-mIBG 联合伏立诺他（vorinostat）治疗（针对MIBG亲和性疾病）目前为潜在的挽救性方案。此外，以生物标志物为基础的早期临床试验，特别是联合靶向治疗组合，也是这一情境下的可行选择。图 1. 疑似首次复发的高危神经母细胞瘤患者的当前诊断与治疗流程示意图由于缺乏覆盖复发治疗各阶段（再诱导、巩固、维持）的统一“伞式”临床试验，目前尚未形成关于最优治疗策略的明确共识。复发时所需的系统评估包括：肿瘤活检并进行深入的分子特征分析、骨髓检查、液体活检以及多模态影像学评估；在完成分子谱分析并识别出潜在可干预分子改变的基础上，应在分子肿瘤多学科讨论中进行综合决策。在复发治疗的所有阶段（再诱导、巩固、维持），如有正在招募的临床试验，应优先考虑患者入组作为首选方案。若在复发肿瘤样本中证实存在 ALK 突变或扩增，可在治疗骨架方案基础上加用 ALK 抑制剂。然而，目前尚无数据明确复发治疗中最优的化疗骨架方案，或 ALK 抑制剂的最佳加入时机。在临床试验中，ALK 抑制剂仅以单药或联合标准化疗的形式进行评估。维持治疗阶段的疫苗研究已显示可诱导免疫反应，但迄今尚无明确的疗效证据。 4 巩固治疗策略巩固治疗的目的是清除（微小）残留病灶。适当的再诱导治疗可以在复发/难治性高危神经母细胞瘤中获得完全缓解，但这种缓解往往难以持续。将新型治疗策略应用于巩固治疗（或作为主要维持策略）可能带来更持久的疗效。由于再诱导治疗也会影响事件无进展生存期（EFS）和总生存期（OS），因此评估巩固治疗和维持治疗的疗效具有一定难度。传统的巩固治疗方案（在再诱导治疗取得部分或完全缓解后）是 [¹³¹I]-mIBG 治疗。近年来，免疫治疗方法显示出精准靶向病灶且毒性更低的潜力。利用免疫系统的细胞治疗在复发HRNB的巩固治疗中备受关注。 4.1 单倍体干细胞移植联dinutuximab bet及低剂量白细胞介素-2 单倍体造血干细胞移植（haploSCT）旨在发挥潜在的移植物抗肿瘤（GvT）效应，为患者提供新的健康免疫系统，并通过强烈预处理化疗产生直接抗肿瘤作用。大量证据支持在T/B细胞清除的haploSCT中联合DB和皮下注射白细胞介素-2 作为有效的巩固策略。在一项针对复发HRNB患者的I/II期临床试验（NCT02258815）中，该方法的安全性、可行性及疗效得到了评估[98]。主要终点（治疗成功）在54.4%患者中达成（37/68；中位随访7.8年；试验起始5年 EFS=43%，5年OS=53%），并描述了接受6个周期DB治疗的患者在试验结束后180天仍存活且未出现不可接受毒性或高级别急性/慢性移植物抗宿主病（GVHD）。在haploSCT前通过再诱导治疗获得完全缓解（52%）或部分缓解（44%）的患者，其五年EFS明显优于未缓解或病情混合反应/进展的患者（13%）。对于43名haploSCT后仍有病灶证据的患者，35%（15/43）达到完全缓解，总体缓解率（ORR）为51%（22/43）[98]。该策略被认为对复发/难治性HRNB 患者可行，且移植物抗宿主病或严重病毒感染的风险较低。长期缓解的良好结果可能归因于供者来源效应细胞增强的抗HRNB活性。在德国及其他欧洲国家，只有具备丰富 haploSCT 经验的中心才将其作为常规治疗的一部分，否则使用并不广泛。对于至少取得部分缓解的复发HRNB患者，haploSCT联合方案有必要在随机巩固治疗试验中进一步研究。功能性免疫监测被用于深入理解haploSCT与DB之间的协同作用[99]。监测结果显示，高功能性自然杀伤（NK）细胞能够介导抗体依赖性细胞毒性（ADCC），这是DB的关键作用机制。NK细胞亚群的脱颗粒反应表明DB能显著激活NK细胞。补体依赖性细胞毒性（CDC）则被证明是一种强效的、独立于效应细胞的肿瘤细胞杀伤机制。在DB治疗过程中，促炎细胞因子及标志物升高，显示出强烈的抗GD2免疫反应[99]。住院功能性免疫监测有助于理解抗癌组合免疫治疗，并应纳入未来的免疫治疗或细胞治疗临床试验。 4.2 Dinutuximab Beta 长期输注以往针对神经母细胞瘤的免疫治疗试验中，短期 DB 输注联合异维甲酸及细胞因子常伴有炎症性副作用和疼痛。三项试验评估了复发/难治性高危神经母细胞瘤患者的DB长期连续输注疗法。在一项开放标签、单臂II期临床试验（NCT02743429）中，既往未接受DB治疗且对二线化疗有反应的复发/难治性HRNB患者接受100 mg/m²的DB连续10天输注（长期输注，LTI DB），每35天为一个周期，最多5个周期[100]。38/40 名患者的疗效可评估，最佳缓解率（次要终点）为53%（若包括轻微缓解），仅计算部分/完全缓解时ORR为 37%。缓解中位持续时间为238天，LTI DB在3年时实现PFS 31%和OS 66%（次要终点）[100]。第二项多中心试验（NCT01701479）在复发/难治性HRNB患者中使用LTI DB联合IL2和异维甲酸，ORR达到56%，2年EFS=56%，OS=73% [101]。此前接受过GD2靶向抗体治疗的患者不符合该试验入组条件。分析显示，具有高亲和力Fc-γ受体多态性和高NK细胞水平的患者生存率较高；低亲和力Fc-γ受体多态性及年龄>5岁被认为是独立风险因素[101]。在该试验随机阶段，160名患者接受最多5个LTI DB周期（100 mg/m²）和口服异维甲酸（160 mg/m²），分为联合 IL2（81名）或不联合 IL2（79 名）组[102]。EFS和OS比较显示IL2在此方案中未增加临床获益[102]。第三项单中心试验（经Greifswald大学医学伦理委员会批准的仁慈使用计划）在GD2靶向免疫治疗未接受过的复发/难治性HRNB患者中使用LTI DB（10×10 mg/m²，24小时）联合皮下注射IL2，4年OS为47.7%，PFS为33.1%，最佳缓解率为40.5%（15/37，完全缓解5例，部分缓解10例）[103]。整个队列（53/53）及复发患者（29/53）的生存显著优于历史对照[103]。显著改善的耐受性允许门诊治疗。总体来看，这些数据构成了DB在神经母细胞瘤中获EMA批准的核心证据。 4.3 自体CAR-T细胞基因工程改造的自体T细胞是巩固治疗的另一种有前景策略。通过稳定转染嵌合抗原受体（CAR），患者自身的细胞毒性T细胞可被重定向攻击肿瘤相关抗原（如GD2）CAR T细胞结合了抗体的特异性和T细胞的溶瘤能力，且不依赖主要组织相容性复合体（MHC）[104]。CAR T细胞具有潜在的增强效力和持久性，并可穿过血脑屏障[105]。通常抗体仅在血脑屏障受损时才能进入中枢神经系统（CNS）。尽管仍需临床试验证实CAR T细胞可能可用于治疗涉及CNS的复发 HRNB（见第7节）。针对不同靶点的CAR T细胞在早期试验（NCT00085930, NCT02761915, NCT02765243 [106-110]）中已显示潜力，在复发/难治性HRNB患者中实现了多例客观缓解。神经母细胞瘤的免疫抑制微环境[111]对CAR T细胞的穿透、持久性及效力构成挑战[106-108]。靶点稀缺[112]也导致CAR T细胞在复发/难治性HRNB中的疗效尚不如其在血液系统恶性肿瘤中的成功。下一代基于14G2a的CAR T细胞在近期I/II期临床试验（NCT03373097）中对复发（n=14）和难治（n=12）HRNB展示了良好疗效[113]。该试验评估了表达可诱导半胱天冬酶9（inducible caspase 9）自杀基因的第三代自体GD2-CAR T细胞（GD2-CART01），未观察到剂量限制性毒性。推荐剂量为10×10⁶ CAR T细胞/kg体重。GD2-CAR T细胞在体内扩增，并在26/27名患者外周血中可检测到最长30个月（中位持续时间3个月，范围1–30个月）。27名患者中有20名（74%，其中19名轻度）出现细胞因子释放综合征。一例患者自杀基因被激活，快速清除GD2-CART01细胞。在接受推荐剂量的患者中，17名儿童获得治疗反应（ORR=63%；完全缓解 9 例，部分缓解8例），3年EFS 为60%，OS为36%。亚组分析显示低病灶负荷（SIOPEN评分≤7）患者受益尤为明显[113]。 NCT03373097证明GD2-CART01细胞用于复发/难治性HRNB是可行且安全的，并显示出令人鼓舞的疗效，尤其对低病灶负荷患者。下一代细胞因子工程CAR T细胞用于增强效应功能[114]正在研究中（EUCT 2022-501725-21-00），双特异性CAR T细胞可同时靶向GD2和B7H3，正在临床前开发阶段[115]。 4.4 巩固治疗的新策略 4.4.1 异基因CAR T细胞针对GD2的异基因CAR T细胞（ALLO_GD2-CART01）可能成为复发/难治性HRNB的治疗选择，尤其适用于对自体GD2-CART01无反应的患者或存在严重淋巴细胞减少的患者[116]。ALLO_GD2-CART01已在5名对超过3种不同治疗方案无反应的HRNB儿童中以医院豁免方式使用[116]。其中4名儿童曾接受过异基因造血干细胞移植。所有患者均出现2-3级细胞因子释放综合征，其中一例出现2级神经毒性，4名患者出现中度急性移植物抗宿主病。治疗获得2例完全缓解（1例维持中）[116]。ALLO_GD2-CART01 对复发/难治性HRNB的安全性和疗效仍需进一步研究。 4.4.2 GD2靶向CAR-NKT细胞 Vα24不变性自然杀伤T细胞（NKT）也具有抗肿瘤作用，可通过CAR技术增强。首例人体I期试验（NCT03294954）中，12名复发HRNB儿童接受自体NKT共表达GD2靶向CAR和IL-15（GD2-CAR.15），中期结果显示可行性良好（ORR: 25%；1例完全缓解，2例部分缓解），未出现剂量限制性毒性，1例2级细胞因子释放综合征经托珠单抗解决[117]。产品中CD62L⁺ NKT 的频率与患者体内CAR-NKT扩增相关，且在缓解者（n=5，ORR或肿瘤负荷降低的稳定病情）中高于非缓解者（n=7）[117]。NCT03294954显示NKT细胞安全且可介导复发 HRNB 患者的客观缓解。 4.4.3 其他免疫治疗策略考虑到被动抗体免疫治疗的局限性，尤其对体积较大的肿瘤，许多其他免疫策略正在开发中，但尚未进入临床试验。这些策略包括抗特异性抗体的主动免疫、树突状细胞或NK细胞输注、免疫刺激抗体ipilimumab（抗CTLA4）以及使用pembrolizumab 或 nivolumab的免疫检查点抑制剂治疗。这些策略是否能作为更高效的巩固或维持治疗尚待验证。 4.5 结论：巩固期策略 DB目前在未接受过DB的患者中被证实是一种高水平证据支持的高效巩固治疗方案，耐受性良好。将haploSCT与DB联合使用具有概念性吸引力，可通过KIR/KIR-L不匹配机制利用新生免疫系统增强DB的抗神经母细胞瘤免疫效应。针对GD2的 CAR T 细胞治疗也是复发HRNB患者在既往再诱导治疗获得客观缓解后的有前景的巩固策略。两种策略均需开展随机多中心临床试验验证（见图 1）。 5 维持治疗维持治疗的目标是实现长期治愈。对于复发/难治性HRNB患者而言，适合的维持治疗需能够在门诊进行、毒性低且耐受性良好。优先考虑耐受性良好的口服药物，包括 ALK抑制剂（针对 ALK 异常患者）、替莫唑胺和依氟鸟氨酸（DFMO），尽管早期单药临床试验（最好基于生物标志物）或疫苗策略也显示出潜力（见图 1；表 2）。如果希望实现最佳治疗效果，需要在维持治疗阶段开展新方案的随机对照试验。 6 其他治疗方式 6.1 手术和放疗手术和放疗（见表 3）应在可行的情况下纳入首次复发的局部疾病控制方案，类似于其在一线治疗中的应用。寡转移性疾病中放疗的具体作用仍有待明确。在一线治疗中，原发肿瘤的完全切除与总生存期（OS）的改善相关[128,129]。然而，在复发情境下，相关证据主要是回顾性研究，且基于小规模患者队列，目前尚无针对复发后手术切除作用的大型随机研究。迄今为止，在腹部复发患者中比较完全切除与不完全切除的单独手术干预，并未显示出显著的OS益处[130]。尽管如此，回顾性数据显示，将广泛切除或多次手术干预纳入多模式治疗策略可能与OS改善相关，即使在伴有骨髓/骨转移的患者中亦是如此[130,131]。对于复发的神经母细胞瘤患者，可在多模式治疗方案中考虑手术切除[132]。鉴于缺乏前瞻性数据，我们建议系统收集复发后所有手术干预的前瞻性、标准化数据，包括肿瘤切除范围、与系统治疗的时间关系、术后并发症、局部控制情况以及生存结局（OS、EFS）。 6.2. 诊疗一体化放射性核素治疗（Theranostics）现有证据显示，将 [¹³¹I]-mIBG 与伏立诺他（vorinostat）联合用于mIBG亲和性患者具有一定潜力（见表 4）。而177Lutetium-DOTATATE的潜力仍有待进一步验证（见表 4）。 7 特殊挑战：中枢神经系统（CNS）复发尽管在高危神经母细胞瘤初诊时CNS转移罕见，但复发时约有6–8%的病例出现脑膜及/或脑实质转移[143,144]。研究显示CNS复发的发生率可能在上升，CNS被认为是系统性化疗或免疫治疗难以触及的“庇护所”[143,145]。HR-NBL-1/SIOPEN临床试验数据显示CNS复发风险与患者及疾病特征相关，高剂量化疗或免疫治疗对其影响不大[146]。 CNS复发仍是主要治疗挑战，复发后患者生存明显低于CNS阴性的患者[146,147]。具有 CNS转移的患者通常被排除在传统I期和II期临床试验之外。欧洲HR-NBL1/SIOPEN 试验（NCT01704716）对一线治疗后的复发分析显示，CNS复发患者的中位OS仅为4个月[146]，且存活超过3年的患者不足10%[146]。对于CNS受累患者，需要考虑神经外科减瘤手术、全脑脊柱放疗以及其他治疗选择。这些选项包括使用[¹³¹I]-8H9（omburtamab，靶向B7H3，NCT03275402、NCT00089245[148]）的鞘内抗体放射免疫治疗，脑室内化疗（依托泊苷、拓扑替康）及/或替莫唑胺为基础的系统化疗方案。针对CNS受累的HRNB复发患者仍需开展随机临床试验。目前尚无随机数据比较全脑脊柱放疗（CSI）与手术或局部放疗等局部治疗方法在CNS复发神经母细胞瘤中的疗效。然而，已有文献报道的能够实现持久CNS控制的治疗策略多将CSI纳入多模式治疗[131,147]。回顾性系列研究显示，单纯局部放疗不足以控制病情，后续CNS复发率高，而以CSI为基础的策略在联合其他治疗时可实现更佳的疾病控制[149]。CSI已在放射免疫治疗及多模式方案（不含放射免疫治疗）中得到持续应用，包括长期无复发生存的报道[131,150]。迄今为止，CSI应被视为CNS复发神经母细胞瘤治愈性治疗的重要组成部分。 8 结论复发的HRNB患者通常已经接受过大量治疗。由于疾病已接触过最有效的细胞毒化疗药物，迫切需要开发针对新靶点的低毒性治疗（尤其是骨髓抑制较轻的疗法）。目标是克服肿瘤耐药性，并实现针对肿瘤特异性异常的个体化治疗。神经母细胞瘤的分子靶点识别较为困难，与许多成人肿瘤不同，全基因组测序显示除ALK外，特定癌基因的复发突变较为罕见。现有证据水平支持为首次HRNB复发患者提供治疗，这绝非仅是姑息治疗的情境。如何最佳地识别、优先选择并组合新药以改善首次HRNB复发的治疗，仍是未来推进该领域的主要挑战。该领域得益于长期的国际合作，通过ACCELERATE儿科策略论坛以及专门针对高危神经母细胞瘤新药研发的国际研讨会协调努力[151-153]。这些协作将有助于及时开发最具潜力的组合方案，以最大化造福患者。参考文献见原文（OA）

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适应症	国家/地区	公司	日期
嗜铬细胞瘤	日本	山德士有限公司	2013-03-25
转移性恶性黑色素瘤	巴西	Libbs Farmacêutica Ltda.	2006-11-27
转移性黑色素瘤	奥地利	medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH	1997-10-08
转移性黑色素瘤	比利时	medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH	1997-10-08
转移性黑色素瘤	丹麦	medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH	1997-10-08
转移性黑色素瘤	德国	medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH	1997-10-08
转移性黑色素瘤	爱尔兰	medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH	1997-10-08
转移性黑色素瘤	意大利	medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH	1997-10-08
转移性黑色素瘤	荷兰	medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH	1997-10-08
转移性黑色素瘤	葡萄牙	medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH	1997-10-08
转移性黑色素瘤	瑞典	medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH	1997-10-08
转移性黑色素瘤	英国	medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH	1997-10-08
淋巴瘤	中国	南京制药厂有限公司	1985-01-01
软组织肿瘤	中国	南京制药厂有限公司	1985-01-01
霍奇金淋巴瘤	美国	Bayer HealthCare Pharmaceuticals, Inc.	1975-05-27
黑色素瘤	美国	Bayer HealthCare Pharmaceuticals, Inc.	1975-05-27

未上市

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
复发性黑色素瘤	临床3期	-	National Cancer Institute	2002-04-01
皮肤黑色素瘤	临床3期	美国	-	2000-08-01
皮肤黑色素瘤	临床3期	澳大利亚	-	2000-08-01
非霍奇金淋巴瘤	临床2期	美国	-	2017-10-13
复发性经典霍奇金淋巴瘤	临床2期	美国	-	2017-10-13
葡萄膜黑色素瘤	临床2期	美国	National Cancer Institute	2013-07-31
葡萄膜黑色素瘤	临床2期	加拿大	National Cancer Institute	2013-07-31
获得性免疫缺陷综合征	临床2期	美国	National Cancer Institute	2013-03-08
获得性免疫缺陷综合征	临床2期	法国	National Cancer Institute	2013-03-08
典型霍奇金淋巴瘤	临床2期	美国	National Cancer Institute	2013-03-08

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临床结果

适应症

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT05922904 (ASH2025)	临床2期	典型霍奇金淋巴瘤	25	Brentuximab vedotin + pembrolizumab + doxorubicin + dacarbazine	齋網構繭襯範鬱築夢鬱(構憲醖鬱構襯衊遞壓餘) = 15/25, 60% 壓夢願醖壓顧範鏇蓋網 (鹽壓鬱鑰製鏇鬱鹽願觸 ) 更多	积极	2025-12-06
ASH2025	N/A	典型霍奇金淋巴瘤	144	Brentuximab vedotin+doxorubicin+vinblastine+dacarbazine	網窪襯艱餘醖醖繭壓鹽(夢廠鬱築鬱積遞簾鹽衊) = 憲廠廠鹹襯夢衊積製遞網窪醖鹹鏇積襯憲積鑰 (鏇襯鬱顧鏇艱膚糧糧衊 ) 更多	积极	2025-12-06
				doxorubicin+bleomycin+vinblastine+dacarbazine	網窪襯艱餘醖醖繭壓鹽(夢廠鬱築鬱積遞簾鹽衊) = 糧鏇觸選觸願窪網積餘網窪醖鹹鏇積襯憲積鑰 (鏇襯鬱顧鏇艱膚糧糧衊 ) 更多
ASH2025	N/A	典型霍奇金淋巴瘤一线	311	Nivolumab + doxorubicin + vinblastine + dacarbazine (NAVD)	積築築遞鏇壓築築齋鑰(夢選觸齋艱網窪鹹憲齋) = 衊齋鏇鬱鏇簾衊蓋願鹽鑰簾簾鹽衊築鹹網壓襯 (壓觸膚顧鹽簾醖鹹鏇積 ) 更多	积极	2025-12-06
				Nivolumab+doxorubicin+vinblastine+dacarbazine (Rutherford et al)	積築築遞鏇壓築築齋鑰(夢選觸齋艱網窪鹹憲齋) = 襯獵壓築鬱網壓簾衊顧鑰簾簾鹽衊築鹹網壓襯 (壓觸膚顧鹽簾醖鹹鏇積 ) 更多
NCT02661503 (HD21, Pubmed \| J Clin Oncol)	临床2期	典型霍奇金淋巴瘤一线	83	Brentuximab vedotin + Etoposide + Cyclophosphamide + Doxorubicin + Dacarbazine + Dexamethasone (BrECADD) (PET2-negative)	糧淵襯積獵顧製糧積壓(憲憲遞廠遞壓齋鏇築壓) = 鹹範積壓願願積網築鑰衊襯夢艱膚夢遞齋淵網 (憲選淵膚憲遞鏇鬱構廠, 84 ~ 98) 更多	积极	2025-09-20
NCT03517137 (COBRA \| EORTC-1537-COBRA, CTgov)	临床2期	霍奇金淋巴瘤 \| 复发性经典霍奇金淋巴瘤	150	Radiation Therapy+Dacarbazine+Etoposide+Cyclophosphamide+Adriamycin+Vinblastine+Brentuximab Vedotin	遞齋鏇襯觸遞築簾憲鏇(繭網鬱醖願築選鹽範願) = 憲襯遞醖簾窪鬱艱製齋蓋顧憲簾廠積獵獵憲鹹 (鏇蓋膚鑰衊夢獵膚醖衊, 選膚願選繭選鏇獵艱糧 ~ 鹹鏇襯願餘壓壓選糧淵) 更多	-	2025-08-11
NCT03277924 (Phase Ib Study, Pubmed \| J Clin Oncol)	临床1期	平滑肌肉瘤 HMGB1	24	Doxorubicin 75 mg/m2	鑰壓積鬱獵憲鹹衊鹹製(顧衊膚齋齋鑰窪餘繭糧) = 16.7% 憲構糧鏇鬱觸憲壓顧繭 (蓋簾範觸醖壓艱鬱簾築 ) 更多	积极	2025-01-20
NCT03331341 (4429, CTgov)	临床1/2期	典型霍奇金淋巴瘤	50	Laboratory Biomarker Analysis+Dacarbazine+Doxorubicin Hydrochloride+Pembrolizumab+Vinblastine	積鑰製壓遞餘糧齋蓋淵 = 餘蓋鬱鹹憲糧醖憲構鹽醖簾廠簾築壓窪糧鹹膚 (鹹淵窪顧鹹鹹蓋築範鹽, 遞艱鏇夢構淵鬱積膚餘 ~ 觸選艱醖齋鹽鏇顧鹹願) 更多	-	2025-01-09
NCT03907488 (S1826, Pubmed) 人工标引	临床3期	典型霍奇金淋巴瘤	994	Brentuximab vedotin with doxorubicin, vinblastine, and dacarbazine (BV+AVD)	繭鑰網糧夢壓遞積蓋廠(蓋顧構淵窪鬱製襯齋選) = 築艱壓壓觸蓋顧衊襯簾繭選獵憲夢衊夢鹹築窪 (網觸餘顧膚膚簾襯窪淵, 79 ~ 86)	积极	2024-10-17
				Nivolumab with doxorubicin, vinblastine, and dacarbazine (N+AVD)	繭鑰網糧夢壓遞積蓋廠(艱願選憲製窪遞蓋遞壓) = 構壓衊夢網選鬱鏇齋構製鹽憲積餘壓壓鏇鏇顧 (積觸築淵簾願鑰襯壓壓 ) 更多
NCT01712490 (ECHELON-1, ASCO2024) 人工标引	临床3期	典型霍奇金淋巴瘤一线	-	A+AVDbrentuximab vedotindoxorubicinvinblastinedacarbazine	觸憲艱廠醖艱繭夢壓襯(鬱構繭獵鏇醖製構齋觸) = 範鬱簾壓製簾餘遞顧鹽簾簾齋簾糧襯憲積夢醖 (築壓顧窪齋積鑰築醖繭, 91.1 ~ 95.2) 更多	积极	2024-05-24
				ABVDdoxorubicinbleomycinvinblastinedacarbazine	觸憲艱廠醖艱繭夢壓襯(鬱構繭獵鏇醖製構齋觸) = 淵積製艱糧夢鹽廠遞窪簾簾齋簾糧襯憲積夢醖 (築壓顧窪齋積鑰築醖繭, 85.8 ~ 91.1) 更多
ASCO2024	N/A	黑色素瘤 pembrolizumab	71	Dacarbazine alone	憲鹽蓋襯壓鹽築蓋餘餘(獵觸淵鑰鏇鏇積蓋製齋) = 選顧膚築鏇餘網憲選糧願製鏇鏇鏇鹽齋襯製艱 (構獵鏇鹽醖鹹艱膚觸觸 ) 更多	积极	2024-05-24
				Pembrolizumab + Dacarbazine	憲鹽蓋襯壓鹽築蓋餘餘(獵觸淵鑰鏇鏇積蓋製齋) = 觸壓獵齋製觸廠顧衊淵願製鏇鏇鏇鹽齋襯製艱 (構獵鏇鹽醖鹹艱膚觸觸 ) 更多