Allogeneic anti-CD7 CAR T-cell therapy(Nanjing Bioheng Biotech))

2021年8月，吉利德科学旗下公司Kite Pharma（下称“Kite”）和早期生物技术公司Appia Bio宣布达成一项合作和许可协议，以研发用于治疗血液恶性肿瘤的造血干细胞（HSC）衍生细胞疗法。合作将利用Appia Bio的“ACUA”同种异体细胞疗法技术平台，开发表达嵌合抗原受体的恒定自然杀伤T细胞（CAR-iNKT）疗法。 根据协议条款，Appia Bio将负责利用Kite提供的CAR进行两个HSC衍生CAR-iNKT候选疗法的临床前和早期临床研究。Appia Bio将获得总额高达8.75亿美元的预付款、股权投资，以及额外的里程碑付款和分级版税。而Kite将负责确定的候选产品的后续开发、生产和商业化。 Kite为全球CAR-T细胞疗法的先行者，其动向一定程度上也能反应CAR-T细胞疗法的未来发展趋势，而同种异体CAR-T（或称通用型CAR-T）正是未来细胞疗法的重要发展方向。 01 批量化生产，攻破制备痛点 深得Kite垂青的通用型CAR-T疗法公司Appia Bio于2020 年在加利福尼亚州洛杉矶成立。当地时间2021年5月11日，Appia Bio完成5200万美元A轮融资，正式走出隐匿模式。该轮融资由8VC牵头，8VC的合伙人Francisco Gimenez博士和8VC的负责人David Moskowitz博士也加入了公司董事会。此外，加州理工学院博士的David Baltimore博士被任命为董事会主席。 Appia由诺贝尔奖获得者和加州理工学院前院长David Baltimore博士共同创立，包括南加州大学（USC）化学工程与材料科学与生物医学工程教授Wang Pin博士、加州大学洛杉矶分校微生物学，免疫学和分子遗传学副教授Lili Yang博士。其中，Lili Yang博士带来了关键技术：如何从单次造血干细胞中收获大量的iNKT细胞，由此，Appia Bio可以从单个供体来源制造大量的治疗性细胞以治疗多位患者。 提及通用型CAR-T疗法的开发，就不能绕过现有自体CAR-T疗法的局限性。 首先，CAR-T疗法价格昂贵。以诺华的CAR-T细胞治疗技术为例，一次治疗费用为47.5万美元，折合人民币约330万元；国内方面，中国复星凯特生物科技有限公司引入的阿基仑赛注射液零售价为120万元/袋。 尽管随着越来越多的CAR-T药品面市以及标准化、规模化的生产，免疫细胞治疗费用也有望降低，但个性化的细胞治疗产品仍需要耗时的制造程序，依赖于离体基因转移方案。评估患者条件并完成外周血抽血后，后续流程还包括离T细胞、改造T细胞（即将T细胞改造为CAR-T细胞）、分离扩增CAR-T细胞、回输、监控反应等。这种复杂的制造过程导致成本高居不下。 另一方面，目前自体CAR-T细胞疗法为定制化生产（以患者自体血液中T细胞为材料），从收集患者T细胞到CAR-T细胞到成功制备大概要经历2-3周，有错过患者最佳治疗时期的风险。因此，研究者开始考虑同种异体CAR-T细胞，即通用型CAR-T（UCAR-T）。通用型CAR-T最大的优势就是可以提前制备，当患者有需要时可以及时使用，极大地降低了金钱成本和时间成本。 通用型CAR-T的优势在于使得原本昂贵的定制产品可以“批量化生产”，进而分摊成本，降低价格同时缩短治疗时间。具体而言，先从健康供体内获得T细胞，对其进行基因编辑改造，再采用液氮等手段长期保存成品。 Appia Bio的特殊之处在于从造血干细胞开始利用iNKT细胞。通过公司的ACUA（Appia Cells Used for Allogeneic）技术平台，不仅可以可以产生大量的iNKT细胞，还支持以可拓展的、完全离体的方式进行生产，且无需基因编辑或纯化步骤。该平台为Appia Bio的通用型CAR-T疗法实现工业化、商业化提供了潜在的支持。 02 iNKT细胞的扩增 前文提到，Lili Yang博士带来了Appia Bio核心技术，即扩增iNKT细胞。 iNKT（恒定自然杀伤T细胞）属于NKT（异源性自然杀伤T细胞）细胞群，具有T细胞和 NK细胞（自然杀伤细胞）的特性，有助于衔接先天和适应性免疫反应。NKT细胞于1986年被发现，在很长时间里并没有得到重视，直到近些年因NKT细胞的独特性才被重视。 iNKT细胞是CD1d限制性T淋巴细胞，它利用不变的T细胞受体（TCR）α 链和有限的TCR β 链库来识别特定的脂质抗原。研究发现它们对脂质抗原刺激反应迅速（数几分钟内），根据刺激分泌不同类型的细胞因子。iNKT细胞是最早对致病性刺激作出反应的细胞类型之一，其细胞因子的产生有助于确定免疫反应的进程。 此外，iNKT细胞在抗肿瘤免疫过程中发挥调节作用，被激活后可通过分泌细胞因子，活化其它免疫细胞参与先天性免疫和获得性免疫。此外，由于独特的抗原识别方式，iNKT细胞不会引发移植物抗宿主病，因而在近期的研究中被作为癌症免疫治疗的潜在靶点。 与常规T细胞一样，iNKT细胞在胸腺中发育。在人外周血中，iNKT细胞占循环T细胞的约 1%，而在人体脂肪组织中，可多至约10-25%。在人体肝脏中，iNKT细胞则非常少见，非恒定或多样化NKT（dNKT）细胞在人肝脏中占主导地位。与人体脂肪组织中的情况一样，小鼠脂肪组织中 iNKT 细胞的占比约为10-25%。 因此，像传统的CAR-T疗法一样，从患者体内分离iNKT细胞生成CAR-iNKT细胞疗法面临很大挑战。 为此，Lili Yang博士带领团队开发出了一种新的临床指导方法，旨在设计更强大的iNKT细胞的免疫细胞，用于通用型细胞治疗肿瘤。相关研究结果于2024年5月发表在Nature Biotechnology期刊上，论文标题为“Generation of allogeneic CAR-NKT cells from hematopoietic stem and progenitor cells using a clinically guided culture method”。 更早之前，即2021年，在Appia Bio成立不久后，Lili Yang博士团队就公布了一种利用造血干细胞生产大量iNKT细胞的方法。然而，由于这种制备方式需要使用三维胸腺类器官和支持细胞，给生产和监管环节带来了挑战，临床应用一度受阻。如今，随着论文的发布，团队展示了一项新技术，在无饲养细胞和无血清条件下，利用造血干细胞产生大量iNKT细胞，避免了类器官方式等在生产和监管环节的顾虑。 团队从15份代表不同遗传背景的捐献者脐带血样本中分离出造血干细胞，它们可以自我复制并产生各种血细胞和免疫细胞。据估计，一次脐带血捐献可产生1000到10000剂量的治疗药物，因此非常适用于通用型细胞治疗这种“现货型”免疫疗法。随后，团队为iNKT细胞配备了嵌合抗原受体（CAR），以便免疫细胞识别并杀死特定类型的癌症，靶向治疗包括血癌和实体瘤在内的七种癌症。 论文指出，由此产生的CAR-iNKT细胞对所有七种癌症都显示出了强大的抗肿瘤功效，这表明它们有望治疗多种癌症。随后在多发性骨髓瘤模型中，团队展示了CAR-iNKT细胞阻止肿瘤生长的能力，且不会引起供体细胞移植到患者体内时可能出现的并发症。 团队认为，以iNKT细胞为基础的通用型细胞治疗，不仅有望成为肿瘤治疗的手段，还会成为理想手段。关键在于，现有的大多细胞疗法会产生移植物抗宿主病，而临床前研究中显示，异体CAR-iNKT细胞暂且不会有移植物抗宿主病的风险。不过论文也指出，疗法必须根据患者的具体情况来设计并优化。 03 联手吉利德，API-192已有进展 当前，Appia Bio凭借其ACUA技术平台，利用嵌合抗原受体（CAR）和T细胞受体（TCR）基因工程的淋巴细胞发育生物学，从造血干细胞生成CAR-iNKT细胞。根据已有研究，采用造血干细胞生产iNKT细胞的生产量可以达到万亿级，且实现了99%以上的HSC-iNKT细胞表现为CD4-CD8+/-（CD8 SP/DN）表型，基本不包含内源性人类iNKT细胞中存在的CD4+CD8-(CD4 SP)群体，而目前多篇文献已经报道CD8 SP/DN人类iNKT细胞被认为是iNKT亚群中抗肿瘤活性最强的亚群，是癌症免疫治疗的理想选择。 Appia Bio的在研管线针对适应症包括自免疾病、多发性骨髓瘤和实体瘤，目前自免疾病相关管线进展最快。 值得一提的是，2023年12月，Appia Bio在第65届美国血液学会年会暨博览会上展示了和吉利德旗下Kite合作许可协议中第一个开发的候选品API-192的数据。API-192由Appia Bio专有的ACUA平台开发，是一种同类首创的现通用型CAR-NKT细胞疗法，表达靶向两种常见B细胞抗原CD19和CD20的双嵌合抗原受体（CAR），并载有可溶性IL-15以改善扩增和持久性。 此外，MiNK Therapeutics、Athenex均有iNKT疗法管线在研。其中Athenex曾收购通用型CAR-NKT细胞免疫疗法公司Kuur Therapeutics，后者的CAR-NKT产品有三款，分别为KUR501、KUR502和KUR503，其中进展最快的KUR501和KUR502已进入临床阶段。 MiNK Therapeutics拥有新型工程化iNKT细胞疗法和双特异性iNKT细胞接合器（cell engagers）平台，针对肿瘤和自免疾病布局管线，适应症包括实体瘤、复发或难治性多发性骨髓瘤、移植物抗宿主病（GvHD）、新冠肺炎继发的急性呼吸窘迫综合征（ARDS）。 虽然目前已有海外企业布局iNKT赛道，iNKT的相关研究也振奋人心，但iNKT行业整体还处于早期阶段，技术相对都不成熟，国内方面，厚朴生物科技及西安国际医学等企业在该领域有所布局，此外暂未看到企业公布通用型iNKT细胞疗法管线动态。 作为异体来源的通用型CAR-T细胞疗法依然面临免疫排斥、体内扩增不够等诸多问题。截至目前，未有一款通用型CAR-T细胞疗法产品上市，国内进展较快的企业北恒生物、亘喜生物、传奇生物和茂行生物等。因此，通用型CAR-iNKT治疗能否成为一众通用细胞疗法中的佼佼者或早一步实现弯道超车，还需等待进一步临床数据。 如果您想对接文章中提到的项目，或您的项目想被动脉网报道，或者发布融资新闻，请与我们联系；也可加入动脉网行业社群，结交更多志同道合的好友。 近 期 推 荐 声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。 动脉网，未来医疗服务平台

点击蓝字 关注我们 细胞与基因治疗（CGT）是生物医药领域中最具潜力的发展方向之一，它代表着精准医疗的新浪潮。全球CGT市场预计到2025年市场规模将达到305.4亿美元，年复合增长率为71.2%。中国CGT市场虽然起步较晚，但在政策支持和研发投入的推动下，预计到2025年市场规模将达到25.9亿美元，显示出巨大的增长潜力和发展空间。 通过9月23-27日举行的第三届微解药生命科学直播节就能深刻感受到这个领域的热度。从我们确定本届直播节主题“CGT的跃迁之路”之后，关于CGT领域的便热点频出，如： 8月27日，国家药监局批准传奇生物的西达基奥仑赛注射液的新药上市申请。这是国内第六款CAR-T药物； 8月28日，上海药监局发布新版《上海市自体嵌合抗原受体T细胞治疗药品监督管理规定》，有效期5年； 9月4日，一家聚焦于实体瘤CAR-T研发的Biotech获得 3.25亿美元的C轮融资，打破此前该领域融资的低迷； 9月8日，商务部等三部委发布《关于在医疗领域开展扩大开放试点工作的通知》，明确允许在部分地区允许外资从事CGT技术开发和应用，所注册上市和批准生产的产品可在全国范围使用…… 本届直播节为期5天，聚焦CGT领域的前沿创新、工艺优化、商业化开发、临床应用和投融资趋势，收获了来自微解药用户和E药经理人读者的广泛关注和热情互动，实现： 01 传播触达垂类用户超过60万人次， 微解药APP直播总浏览观看量达10万人次 02 直播节内容总时长近1300分钟， 用户总平均观看时长750分钟， 总互动评论2000余次 03 观看本届直播节用户主要来自企业、 投资机构、高校、医疗机构， 总留资超过2000条 与此同时，众多持续关注以及深耕于CGT领域的的专家、学者、公司、投资机构也积极响应，与微解药多个知名IP栏目联动，为本届直播节的奉献了精彩内容，在此诚挚致谢，他们是： 💁北京脑科学与类脑研究所所长罗敏敏、科济药业联合创始人李宗海、辉大基因联合创始人陆英明、因创昕生物创始人朱钧、中源协和CSO&EVP张宇、臻格生物高级副总裁莫文俊、嘉因生物工艺开发与生产负责人辛鑫、钮福斯生物科技工艺开发部副总裁张旻、东方高盛创始人陈明键、高特佳投资副总经理于建林、沙利文大中华区合伙人毛化、中信建投证券投行委医疗行业组高级副总裁张健、CIC灼识咨询董事总经理刘立鹤、上海锦天城律师事务所资深律师刘婷婷、美迈斯律师事务所北京代表处管理合伙人耿科、Piacente Financial Communication董事总经理蔡俊玲等； 💁赛默飞世尔科技、Cytiva思拓凡、楷拓生物、行诚生物、博腾生物、和元生物、依科赛生物、凯莱英临床（凯诺）、华龛生物、赛多利斯、昆拓医药研发、天诚新药评价、湖州申科等； 💁由医药行业数字化转型专家张蕊主理的《张蕊会客厅》，E药经理人生命科学企业研究中心首席研究员刘肖主理的《Chat CGT》，东建国际证券00329.hk资管部总裁、矩阵资本管理合伙人范译阳主持的《投资人去哪儿》、沈阳药科大学教授、壹生科创始人马宁宁主理的《生物制药大讲堂》，以及《合规新观察》、《分析师看赛道》等。 自制栏目精彩内容呈现 投资人去哪儿 中国“CAR-T 王子”的新挑战 对话嘉宾： 李宗海  科济药业联合创始人、CEO、CSO 陈明键  东方高圣创始人，东建国际合伙人管理委员会主席 范译阳  东建国际证券00329.hk资管部总裁，矩阵资本管理合伙人 张蕊会客厅 国家药监局在医疗领域开展扩大开放试点，CGT迎来哪些机遇？ 对话嘉宾： 张  宇  中源协和CSO，中源药业 CEO 莫文俊  臻格生物CMC负责人，高级副总裁 刘立鹤  CIC灼识咨询董事总经理 于建林  高特佳投资副总经理 主持人：张蕊 医药行业数字化转型专家 微解药《张蕊会客厅》栏目主理人 Chat CGT 从科学创新到技术创新—— 中国基因治疗“教父们”的使命 对话嘉宾： 罗敏敏  北京脑科学与类脑研究所所长，健达九州创始人 陆英明  辉大基因联合创始人、CEO兼医学负责人 朱   钧  因创昕生物创始人 主持人：刘  肖  E药经理人生命科学企业研究中心首席研究员 沈药无涯论坛-生物药大讲堂 可上下滑动查看 基因治疗药物生产技术大讲堂 参与嘉宾： 张  旻  纽福斯生物科技工艺开发部副总裁 辛  鑫  嘉因生物工艺开发与生产负责人 主持人：马宁宁  沈阳药科大学教授，壹生科创始人 合规新观察 中美细胞治疗法律监管体系及细胞治疗企业运营和上市前合规要点 参与嘉宾： 刘婷婷  上海市锦天城律师事务所资深律师 分析师看赛道 极寒之地，寻找IPO的突破口 对话嘉宾： 毛    化  沙利文大中华区合伙人、董事总经理 张   健  中信建投证券投行委医疗行业组高级副总裁 耿   科  美迈斯律师事务所北京代表处管理合伙人 蔡俊玲   Piacente Financial Communication（皮埃森特财经传播）董事总经理 主持人：朱晶  CM10医药研究中心负责人 More CGT头部企业精彩内容呈现 Cytiva思拓凡 可上下滑动查看 解码生命未来：基因药物革命性 技术与平台探索 参与嘉宾： 孙涌   Cytiva 核酸药物整体解决方案专家 李玉青  Cytiva 产品经理 李唐平 Cytiva 产品经理 博腾生物 CAR-NK细胞疗法的研究进展及 工艺开发要点 参与嘉宾： 陆金成  博腾生物细胞治疗工艺开发专家 依科赛生物 CGT商业化量产下的生产工艺“新范式” 参与嘉宾： 韩向宗  依科赛生物研发VP 昆拓医药研发 可上下滑动查看  CGT临床之路：从设计到实施 参与嘉宾： 危士虎  昆拓首席医学官 董亚军  昆拓注册高级经理 赵春利  昆拓高级医学顾问 鞠   真  昆拓高级项目经理 天诚新药评价 可上下滑动查看 细胞治疗产品的非临床研究 参与嘉宾： 张建军 天诚新药评价毒理研究中心主任 邸志权 天诚新药评价药效研究中心主任 赛默飞世尔科技 可上下滑动查看 细胞疗法新突破：逆流离心技术助力 高质量细胞生产 参与嘉宾： 周瓒  赛默飞细胞与基因治疗商务拓展经理 孟祥骏  四川康德赛医疗科技有限公司生产负责人 赛多利斯 可上下滑动查看 定量和工艺革新双管齐下， 赛多利斯创新解决新方案 参与嘉宾： 王芳  赛多利斯生物工艺流体管理产品线负责人 李琦  赛多利斯生物工艺过滤分析产品经理 华龛生物 可上下滑动查看 干细胞治疗产品CMC生产与质控 参与嘉宾： 魏俊宁 华龛生物质量管理总监 杨艳萍 华龛生物工艺开发副总监 行诚生物【Chat CGT】 特别版 当合规合成遇到合规生产—— sgRNA合成及其GMP生产 参与嘉宾： 刘   肖   E药经理人生命科学企业研究中心首席研究员 李军辉  行诚生物科学技术生产副总裁 周   琳  安升达寡核苷酸部运营经理 楷拓生物 CDMO临床试验用药品质量体系探讨 参与嘉宾： 陈  刚  楷拓生物质量保证总监  和元生物 可上下滑动查看 UCAR-T细胞疗法工艺开发及质量控制 参与嘉宾： 刘宏浩  和元生物细胞工艺副总监 党金玲  和元生物质量分析方法开发总监 湖州申科 可上下滑动查看 外源风险因子快速检测解决方案   参与嘉宾： 程丹妮  湖州申科研发经理 孟  粉  湖州申科研发主管 凯莱英临床（凯诺） 可上下滑动查看 CGT产品IND申报及细胞治疗产品 临床试验项目管理策略 参与嘉宾： 于 琪 凯莱英临床（凯诺）临床运营部高级总监  石佩星 凯莱英临床（凯诺）药政法规事务部注册高级经理 More 关于我们 关于【微解药】 微解药是由拥有16年历史的中国生物医药行业头部媒体E药经理人历时5年孵化的一款数字媒体，专注为生物医药行业提供以音视频为主要形式的知识服务，助力微解药用户拓展认知、汲取经验、启发思路。目前高质量实名注册用户超过15万人。 关于【微解药生命科学直播节】 微解药生命科学直播节是由微解药和E药经理人联合举办大型线上专题长直播活动，直播节充分发挥视频直播技术特点，结合微解药和E药经理人在专业内容和庞大用户的优势，为客户提供特色鲜明的线上“内容+营销”的全新传播模式。迄今，微解药生命科学直播节已成功举办3届，总浏览人次数近20万。 关于【回放】 国庆节后会统一上线回放，通知到群内，请大家留意群消息！ 直播节回放 直播节官方群 “ 更多直播、回放、研报等信息 敬请关注微解药服务号 ” 一审| 黄佳 二审| 李芳晨 三审| 李静芝