Risdiplam

手握3款商业化产品，其中2款还填补了各自疾病领域的治疗空白，但公司不仅迟迟未打通自我造血能力，反而是一步步走向坠落，甚至出现过产品获批上市、股价却暴跌40%的至暗时刻。目前市值仅剩2亿多美元，徘徊在“死亡”边缘。这就是基因治疗先驱蓝鸟生物（Bluebird bio）的悲惨故事，也投射出细胞基因治疗（CGT）市场的一大现状——“一半是火焰，一半是海水”。不少企业在研发端上实现了突破，或填补了某些疾病领域的治疗空白，或在技术路线上实现了迭代升级，但是在商业化上仍未打开局面。被视为行业风向标的制药巨头对待CGT领域的态度，也出现了分化。GSK明确宣布放弃CGT投入，武田撤离腺相关病毒（AAV）基因治疗赛道；不过大多数巨头还是看好其发展前景，诺华、BMS和吉利德早早便开始了布局，罗氏、阿斯利康和拜耳等也紧随其后，各有谋划。那么，巨头们的躬身入局，能否扭转CGT产品商业化失利的命运？“沉睡”的市场CGT领域不断迎来重大进展。从2023年初至今，全球共有12款CGT产品获批上市，见证了Casgevy横空出世，成为全球首款上市的CRISPR基因编辑疗法；首款1型糖尿病细胞疗法Lantidra、首款杜氏肌营养不良症（DMD）基因疗法Elevidys为患者提供了更多元的治疗选择；首款外用涂抹型基因疗法Vyjuvek在给药方式上又极大地打开了治疗的想象空间；肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法Amtagvi里程碑式获批，则标志着细胞疗法进入实体瘤时代……但产品获批上市并不是终点，或许是更为残酷的考验开始。根据过往案例，能够把研发突破转化为商业化成果，为企业赢得可观回报的CGT产品寥寥无几。医药魔方数据库显示，全球共有77款CGT产品获批上市。在此，我们主要统计了在美国、日本、欧盟和中国获批上市的41款CGT产品，其中有24款属于细胞疗法，17款为基因疗法。大多数产品的销售额未披露，公开销售数据的12款产品共取得52亿美元左右的营收，吉利德的Yescarta和诺华的Zolgensma是仅有的两个重磅炸弹，但Zolgensma的销售额已经开始下滑。美国、日本、欧盟和中国上市的主要CGT产品销售情况（亿美元）注：2023销售额单位为亿美元，汇率换算：100日元=0.71452美元；Libmeldy销售额为预测值CAR-T疗法扛起大梁，7款产品贡献了整个CGT市场71%的销售收入，赛道规模较去年增长约37%达37亿美元。除Kymriah外的6款CAR-T产品仍保持增长势头。未来这一细分赛道，有望进一步扩张。每年CAR-T产品销售情况（亿美元）在CD19 CAR-T赛道竞争中，虽然诺华的Kymriah争取到了首发上市的有利身位，但是其市场表现不尽如人意，已被后来者赶超、碾压。2023年，Kymriah的销售额仅为Yescarta的1/3左右。类似的情形在BCMA CAR-T赛道上演。强生/传奇的Carvykti在上市后的第1个完整年度取得了5亿美元的成绩，此消彼长间，Carvykti的销售额已超越头顶FIC光环的竞品Abecma。横向对比其他类型的药物市场，能直观感受到CGT市场还处于有待激活的状态。15款药物构成的ADC市场在2023年已突破100亿美元大关，并孕育出6个10亿美元分子；双抗市场规模也来到了新的高度，12款产品共创收83亿美元。而CGT市场中容纳的产品虽有很多，但其市场规模却比ADC或双抗市场小了不少。“天价”背后深究CGT市场迟迟未实现高速扩容的原因，首先肯定与高昂的药品价格相关，远超于各类抗体或ADC。CAR-T疗法海外定价大约三四十万美金，国内也多是百万元人民币起步。基因疗法更演绎了何为“天价”。近日，协和麒麟收购而来的Lenmeldy登陆美国市场，这是FDA首个批准的用于异染性脑白质营养不良（MLD）疗法，425万美元的定价也使其成为了美国最昂贵的药物。此前，这一头衔属于CSL的Hemgenix，售价350万美元。Krystal Biotech研发的外用产品Vyjuvek售价2.425万美元/瓶，据估计每位患者的年治疗费用63万美元，终生成本可能高达1500-2200万美元。CGT疗法高不可攀的定价也对政府支付方造成压力。2021年，由于价格过高，没有达到国家支付方的成本效益标准，蓝鸟生物的Zynteglo撤出欧洲市场。事实上，CGT的“天价”与产品本身的生产成本挂钩，如何在生产端进行降本增效也成为了行业的一个痛点问题。再加上，像各类基因疗法多用于治疗罕见病，患者群体小，所聚焦的市场本就狭窄，因此药企不得不设定高昂的单价来收回过往投入。以蓝鸟生物的Skysona为例，公司预计符合治疗条件的肾上腺脑白质失养症患者也不过40例左右。事实证明，Skysona的商业化空间非常局限。自产品推出以来，仅有6例患者接受治疗。虽然蓝鸟生物的Lyfgenia瞄准的潜在镰状细胞病（SCD）患者群体约有2万人，但其面临的竞争也要激烈不少。CRISPR基因编辑疗法Casgevy与Lyfgenia同日获FDA批准用于治疗SCD，而且Lyfgenia的价格并不具备优势，还被FDA打上了恶性血液肿瘤相关的黑框警告。或许是早早预见了SCD领域不容乐观的商业化前景，诺华、Graphite Bio 和Sangamo 3家药企在2023年2月都做出了终止SCD药物研发的决定。不少疾病领域，CGT疗法并非是唯一的治疗选择。像在血友病和脊髓性肌萎缩症（SMA）领域，我们能够更多地观察到治疗手段的迭代升级。这种情形下，CGT疗法似乎不再成为患者治疗的首选。诺华的SMA疗法Zolgensma定价212.5万美元，通过单次静脉注射给药，可实现长期的SMN蛋白表达，有效阻止SMA疾病的进展。LT-001研究显示，在给药后7.5年，原本出现SMA症状后接受Zolgensma治疗的儿童保持了原先拥有的所有运动能力里程碑。但Zolgensma已在2023年首次出现销售额下滑，全年营收同比减少11%至12.14亿美元。与之形成鲜明对比的是，罗氏的SMA口服药物利司扑兰销售额节节攀升，2023年同比增长39%至15.86亿美元。在海外，成年患者接受利司扑兰治疗的费用为34万美元/年，2岁以下的患儿为10万美元/年。在价格、给药方式失去优势的前提条件下，Zolgensma的市场前景自然不容乐观。安全性风险也是制约CGT市场发展的一大因素，这在一定程度上打击了患者治疗的积极性。2024年1月，FDA发布公告，要求已上市的6款CAR-T疗法的开发商在处方说明书上标注黑框警告，提醒T细胞恶性肿瘤风险。因不良反应，CGT疗法遭遇FDA监管暂停或临床搁置的事件也屡见不鲜。2023年12月，FDA曾对Iovance的TIL疗法LN-145的一项非小细胞肺癌II期临床试验按下暂停键，原因是一起5级（致命）严重不良事件可能与非清髓性淋巴清除预处理方案有关。为了开拓市场，企业实施了不少举措，比如基于疗效的创新支付方式。蓝鸟生物承诺，如果患者在Zynteglo治疗两年后未能实现并保持输血独立（12个月内无需输血）的疗效，将退还80%的治疗费用。BioMarin的Roctavian也落地了类似策略，但见效甚微。2023年，全球只有3例患者接受了Roctavian治疗，全年销售额仅为350万美元。MNC出手，能否逆天改命？有价无市，并不是所有CGT疗法的结局。近2年获批上市的CGT新药中，Carvykti和Sarepta/罗氏的Elevidys打出了不错的开局。Carvykti 2023年5亿美元的营收主要来自美国地区，贡献4.69亿美元。在美国，Carvykti于2022年2月获批上市，用于复发/难治性多发性骨髓瘤（MM）的五线治疗，而BMS的Abecma在2021年3月便获批了相同适应症。不仅仅是时间差距，Carvykti在定价上也不具备优势。Carvykti的定价为46.5万美元，明显高于Abecma的41.95万美元。那么，Carvykti是如何实现后来居上的？通过临床数据的间接对比，我们或许可以找到这个问题的答案。针对四线及以上治疗MM的两项注册性研究（CARTITUDE-1和KarMMa）分别显示，Carvykti的总缓解率（ORR）达97%，而Abecma为73%。不管是Carvykti和Abecma，都在尝试向更前线、更早期的治疗场景拓展。3月15日FDA召开的肿瘤药物咨询委员会（ODAC）也预告了其各自的未来。基于III期CARTITUDE-4研究的结果，ODAC以11：0全票支持Carvykti二线治疗MM的有利风险-获益评估，PDUFA日期为2024年4月5日，获批指日可待。可以预见，未来Carvykti覆盖的患者将大大增加，销售放量进一步加速。而对于Abecma的前线治疗，ODAC则以8:3认可获益大于风险。2023年6月，Elevidys在争议中获FDA加速批准上市，成为首款治疗杜氏肌营养不良症（DMD）的基因疗法。II期SRP-9001-102研究（n=41）实际上未达到48周时NSAA总评分改善的主要功能终点。将患者按年龄随机分组后，4-5岁DMD患儿的NSAA总评分显著改善，但无法在6-7岁患儿中观察到治疗效果。在Elevidys上市前夕，FDA细胞、组织和基因治疗咨询委员会（CTGTAC）更是投出了8票赞成、6票反对的结果，可见FDA对于Elevidys临床应用的担忧。2023年10月，Elevidys治疗4-7岁DMD非卧床患者的III期确证性EMBARK研究同样以未达主要终点告终。不过，所有预先指定的定时功能性关键次要终点，即起立时间和10米步行测试，均实现了临床意义和统计学意义的改善。因此，Sarepta仍向FDA递交了Elevidys生物制品许可申请（BLA）的疗效补充申请。此次申请的目的有两个，一是将Elevidys的适用人群从原来的4-5岁DMD患儿扩大为确诊的DMD患者；二是将Elevidys加速批准转化为常规批准。Sarepta在新闻稿中表示，FDA已将该项申请纳入了优先审评，PDUFA日期为2024年6月21日，而且FDA已确认不会召开咨询委员会会议讨论此项事宜。字里行间流露出一种Sarepta对于FDA批准申请已胸有成竹的意味。Sarepta之所以如此有底气，也是因为临床上存在切实的需求。DMD是一种致命性神经肌肉遗传病，患者在3-5岁时肌肉无力的症状越来越明显，10-14岁时需要坐轮椅。据Sarepta统计，目前全球大约每25-20万DMD患者。高达320万美元的定价也没有妨碍Elevidys的大卖。在上市后的短短几个月内，Elevidys就创收了2亿美元，远超市场预期。吉利德的Yescarta稳坐CGT领域的销冠位置，年销售额接近15亿美元。由于生产工艺的变更，该产品在美国的平均周转时间由16天缩短至14天，未来销售额有望更进一步。此外，BMS的Breyanzi保持着十分强劲的增长，2023年以100%的增势取得3.64亿美元的营收。近期，FDA还加速批准Breyanzi三线治疗复发/难治性慢性淋巴细胞白血病或小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）成人患者的新适应症申请。这是CAR-T疗法首次攻下CLL/SLL疾病领域，这也是布局血液肿瘤玩家的兵家必争之地。这些销售表现比较出色的CGT产品背后，都离不开制药巨头的助力。Carvykti与Elevidys的成绩建立在与MNC的合作模式之上，而Yescarta和Breyanzi也是被MNC收购之后才走通了商业化之路。不少巨头正在强势扩张CGT领域的布局版图。拜耳为建立CGT技术平台投入超过35亿欧元。依托于前沿的技术平台，拜耳已经推进9款CGT候选新药，聚焦帕金森病和充血性心衰等存在尚未满足需求的疾病领域。阿斯利康在细胞治疗领域的投资更上一个级别，总金额近300亿美元。MNC发起的相关BD交易层出不穷。2024年1月，艾伯维与Umoja Biopharma达成合作，开发体内原位生成CAR-T；阿斯利康在2023年12月便达成了两笔相关交易，先是引进了西比曼的新型GPC3装甲型CAR-T疗法，后又以12亿美元全资收购了亘喜生物；11月，诺华斥11.1亿美元的总额将传奇生物的DLL3靶向CAR-T疗法LB2102收入囊中……不同玩家在CGT领域的打法策略不一。但可以明确的是，在制药巨头和biotech的共同发力之下，CGT领域将迎来更多的可能性，未来的商业化道路也会越走越开阔。Copyright © 2024 PHARMCUBE. 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