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神经肌肉疾病文献速递（第11期） 本期覆盖：2026年09月21日—2026年09月27日 PubMed 新发表文献 本周共精选 26 篇：重症肌无力 8 篇｜肌萎缩侧索硬化 10 篇｜其他神经肌肉疾病 8 篇（多种酰基辅酶A脱氢酶缺乏症本周无新文献，按规则跳过该章节）一、重症肌无力（Myasthenia Gravis）AChR 阻断抗体的纵向动态：与重症肌无力严重程度相关并预示眼肌型全身化 Longitudinal dynamics and clinical significance of acetylcholine receptor blocking antibodies in myasthenia gravis（Vakrakou AG, Belimezi M, Strataki E, et al.，Neurological sciences : official journal of the Italian Neurological Society and of the Italian Society of Clinical Neurophysiology，2026-09-25） AChR 结合抗体是 MG 诊断的常规指标，但针对同一受体离子通道的「阻断抗体」的纵向临床意义尚不明确。这项前瞻性研究纳入 47 例 AChR 抗体阳性 MG 患者，平均随访 2.8 年，累计 121 次系列抗体检测；结合抗体用常规放射免疫沉淀法测定，阻断活性用竞争性放射免疫法测定，严重程度按 MGFA 分级评估，纵向关联采用广义估计方程（GEE）分析。结果显示，阻断抗体（抑制率 >20%）与跨随访时点的 MGFA 严重程度相关（β=0.045，p<0.001），而结合抗体水平与严重程度无显著关联。眼肌型亚组的发现更为直观：13 例眼肌型起病患者中，8 例进展为全身型者阻断抗体全部阳性，而 5 例始终停留于眼肌型者全部阴性；全身型 MG 患者中阻断抗体阳性率达 90.5%。作者认为，AChR 阻断抗体随时间与病情严重程度相关，并可能有助于识别有全身化风险的眼肌型 MG 患者，提示其有潜力进入临床抗体检测组合，用于预后分层与随访监测。 备注：结合抗体：多个结合抗体能同时附着在相邻的AChR上，它们的Fc段密集排列，从而高效激活补体，破坏神经肌肉接头。阻断抗体：它的主要功能是物理性地占据AChR上本该由乙酰胆碱结合的位点，直接阻断神经信号。这种“占位”方式通常不涉及Fc段的密集聚集，因此激活补体的能力很弱或根本不激活。美国真实世界研究：依库珠单抗/雷夫利珠单抗治疗患者的脑膜炎奈瑟菌感染率持续低位 Meningococcal infection in patients receiving eculizumab or ravulizumab for generalized myasthenia gravis or neuromyelitis optica spectrum disorder: A real-world study of US clinical practice（Pandya S, Jha L, Akpoji U, et al.，Journal of the neurological sciences，2026-09-21） 依库珠单抗与雷夫利珠单抗是已获批用于全身型 MG（gMG）和视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）等适应证的补体终末抑制剂，但阻断终末补体理论上会增加奈瑟菌易感性，用药前的疫苗接种与风险评估因此备受关注。本研究基于 Alexion 安全数据库的上市后药物警戒数据（依库珠单抗数据截至 2025 年 10 月 1 日、雷夫利珠单抗截至 2025 年 12 月 31 日），评估美国用药人群累积暴露校正后的脑膜炎奈瑟菌（Nm）感染率与死亡率。截至 2025 年，两药在美国的累积暴露分别达 34,713 与 21,348 患者年；Nm 累积感染率分别为 0.15 和 0.08/100 患者年，累积死亡率均为 0.01/100 患者年，且随暴露量增加保持稳定。分适应证看，gMG 患者的 Nm 感染率（依库珠单抗 0.05、雷夫利珠单抗 0.03/100 患者年）低于 NMOSD（0.12、0.13/100 患者年），且两药治疗的 gMG 与 NMOSD 患者均无 Nm 相关死亡报告。作者结论：在暴露量持续增加的背景下，Nm 感染及相关死亡率仍稳定处于低位，提示现有风险防控策略（含疫苗接种）有效，为补体抑制剂在 gMG 中的长期安全使用提供了真实世界依据。匹配调整间接比较：Zilucoplan 对比 IVIG、依库珠单抗与雷夫利珠单抗治疗全身型重症肌无力 Comparative Efficacy of Zilucoplan Versus Intravenous Immunoglobulin, Eculizumab, and Ravulizumab Using Matching-Adjusted Indirect Comparisons（Betts A, Jacob S, Chakravarty A, et al.，Neurology and therapy，2026-09-24） Zilucoplan 是皮下自行注射的补体 C5 抑制剂，已获批用于 AChR 抗体阳性 gMG，但目前缺乏与 IVIG、依库珠单抗、雷夫利珠单抗的头对头比较。本研究采用匹配调整间接比较（MAIC），通过倾向评分加权平衡 III 期试验人群的基线协变量，对 zilucoplan 与三种疗法进行疗效比较。结果显示：与 IVIG 相比，zilucoplan 治疗 2 周时 QMG 评分差异为 -1.95（95% CI -3.50～-0.39）、4 周时为 -3.30（-4.89～-1.71），均有利于 zilucoplan；在难治性 gMG 中，与依库珠单抗 24/26 周比较，zilucoplan 在 MG-ADL（-1.99，-3.30～-0.69）、QMG（-3.23，-4.63～-1.82）和 MGC（-4.27，-6.79～-1.76）上均显示统计学显著优势；与雷夫利珠单抗 24/26 周比较，zilucoplan 在 MG-ADL（-2.70，-3.74～-1.67）与 QMG（-5.72，-7.02～-4.43）上同样占优。需要提醒的是，MAIC 依赖跨试验人群匹配、存在方法学局限，结果应视为探索性证据。作者认为，在无头对头数据的情况下，这些分析可为 gMG 的治疗决策提供补充参考。匹配调整间接比较：Rozanolixizumab 对比艾加莫德或 IVIG 治疗全身型重症肌无力 Comparative Efficacy of Rozanolixizumab with Efgartigimod or Intravenous Immunoglobulin in Generalized Myasthenia Gravis Using Matching Adjusted Indirect Comparisons（Maheshwari V, Barnett Tapia C, Chakravarty A, et al.，Neurology and therapy，2026-09-24） Rozanolixizumab 是皮下给药的 FcRn 拮抗剂，与另一种 FcRn 拮抗剂艾加莫德及经典疗法 IVIG 之间同样缺乏头对头证据。本研究采用 MAIC 比较其 7 mg/kg 与 10 mg/kg 两个剂量方案与艾加莫德 10 mg/kg IV（锚定比较）及 IVIG（非锚定比较）的疗效，用倾向评分加权平衡试验人群。结果显示：rozanolixizumab 与艾加莫德总体疗效相当，仅第 6 周时 10 mg/kg 剂量在 QMG（均差 -2.80，95% CI -5.00～-0.60）与 MGC（-3.89，-6.72～-1.05）上显著优于艾加莫德；与 IVIG 相比，两个剂量的 rozanolixizumab 在 2 周（7 mg/kg：-1.95，-3.79～-0.11；10 mg/kg：-1.99，-3.71～-0.26）与 4 周（-3.40，-5.23～-1.56；-3.99，-5.81～-2.17）的 QMG 较基线改善均显著更大，但 2 周时的 QMG 应答率差异无统计学意义。作者结论：FcRn 抑制剂是 gMG 重要的靶向治疗选择；在缺乏直接比较证据时，MAIC 可为个体化选药提供间接参考，但解读时需牢记其非随机比较的本质。方案分层的贝叶斯模型化 Meta 分析：九种靶向生物制剂治疗全身型重症肌无力的疗效比较与机制类别差异 Regimen-stratified Bayesian model-based meta-analysis of targeted biologics in generalised myasthenia gravis: efficacy comparison, mechanism-level class contrast, and endpoint sensitivity with model-informed trial design（Roy SS, Padhy BM, Anil A, et al.，Naunyn-Schmiedeberg's archives of pharmacology，2026-09-22） 已有九种靶向生物制剂（覆盖四种作用机制）进入 gMG 的 III 期开发，但现有跨项目比较既未考虑持续给药与周期给药模式的差异，也未同时整合患者报告（MG-ADL）与医生评估（QMG）两类终点。本研究开展方案分层的贝叶斯模型化 Meta 分析（MBMA，PROSPERO 注册号 CRD420261288549），从九项安慰剂对照 III 期试验提取 MG-ADL 与 QMG 纵向数据，拟合六个层级非线性 Emax 模型。结果：MG-ADL 上 zilucoplan 最大效应最高（Emax 4.8 分，95% CrI 4.2-5.4），较安慰剂净获益 2.5（2.0-3.1）；QMG 上巴托克利单抗（batoclimab）居首（Emax 5.9，4.4-9.5；净获益 4.1，2.7-7.7）；艾加莫德在两量表上起效最快（≤1.6 周）。机制类别层面出现「量表依赖」的分化：FcRn 抑制剂在客观运动量表 QMG 上显著优于补体抑制剂（平均 Emax 5.28 vs 3.99，后验概率 99.7%），而在 MG-ADL 上两类无差异（后验概率 52.5%）；在整合疗效、安全性、耐受性与便利性的治疗选择框架中，batoclimab 在全部八个临床优先画像中排名最高。作者指出，这为机制导向的个体化治疗与终点优化提供了药效学依据，但 Emax/MBMA 属模型推断而非头对头结论，临床落地仍需谨慎。艾加莫德个体化间隔给药维持轻微症状状态：单臂开放标签临床试验方案 Maintenance of Minimal Manifestation Status with Individualized-Interval Efgartigimod in Generalized Myasthenia Gravis: Study Protocol for a Single-Arm, Open-Label Clinical Trial（Suzuki T, Fujimaki M, Igari K, et al.，Neurology and therapy，2026-09-24） 艾加莫德（efgartigimod）是 FcRn 拮抗剂，注册试验采用固定的「4 周给药+4 周停药」周期，但临床上如何以最低治疗强度长期维持「轻微表现（MM）」状态尚不清楚。这项单臂、开放标签、单中心探索性研究（日本临床试验注册号 jRCTs031260127）计划纳入 24 例 18～80 岁 gMG 患者，入组要求为在既往试验或常规治疗中经艾加莫德（静脉制剂或皮下制剂）联合泼尼松龙 ≤5 mg/天达到 MM（MG-ADL ≤2 或 MG 复合评分 ≤4，常合并钙调磷酸酶抑制剂）。给药为每周期连续 4 周每周一次，周期间隔依据最差周 MG-ADL 评分个体化调整：病情恶化则缩短 1 周，连续两个周期稳定则延长 1 周；激素与背景免疫抑制剂保持不变，治疗最长 55 周。主要终点为观察期内按预设周期标准持续维持 MM 且泼尼松龙 ≤5 mg/天的患者比例；次要终点包括 MG-ADL、MGC、QMG、MG-QOL15r-J 评分变化、患者报告的治疗便利性、血清 IgG 变化、周期间隔分布、自身抗体滴度及安全性。该方案直指 gMG 长期管理中「降阶梯个体化」这一现实问题，其结果值得随访。rs28362336 被鉴定为全身型重症肌无力风险 SNP：通过增强子调控 HCG27 表达 Identification of rs28362336 as a risk SNP for generalized myasthenia gravis and its impact on HCG27 regulation（Chen Z, Guo Q, Tian L, et al.，PloS one，2026-09-23） MG 具有遗传易感性，全基因组关联研究（GWAS）已定位多个风险位点，但长链非编码 RNA（lncRNA）相关 SNP 的研究仍然很少。本研究先用 MG GWAS 数据筛查调控区 SNP，再开展 161 例患者对 161 例对照的病例对照研究（SNaPshot 分型），结合 LASSO 回归与随机森林筛选风险因素，并通过 eQTL、ChIP-PCR、qRT-PCR 与荧光原位杂交等实验解析 rs28362336 的功能机制。结果显示，显著 SNP 位于第 1、6、11、17、18 号染色体；总体病例与对照间基因型及等位基因频率无差异，但亚型分析发现 HCG27 rs9263872（TT）、rs9263875（GG）与 rs28362336（GG）基因型与全身型 MG（gMG）风险相关，rs9263875 G 等位基因关联 gMG，HCG9 rs3823381 T 等位基因关联眼肌型；机器学习进一步将 rs28362336 列为 MG 风险因素。功能层面，H3K4me1、H3K27ac 与 RNA 聚合酶 II 在 rs28362336 位点富集，提示其位于 HCG27 上游并具增强子活性；MG 患者（尤其携带 rs28362336 GG 基因型的 gMG）HCG27 表达升高，且 HCG27 能促进 CD4+ T 细胞增殖并抑制其凋亡。研究提示 HCG27 相关 SNP 与 gMG 易感性相关，HCG27 可能通过调节 CD4+ T 细胞参与 MG 发病。微创胸腺切除术的入路比较：叙述性综述 Minimally Invasive Approaches for Thymectomy: A Narrative Review and Comparison of Surgical Approaches（Wheelwright M, Krantz SB，The Annals of thoracic surgery，2026-09-23） 胸腺切除术是 MG（尤其合并胸腺瘤者）的重要治疗手段，微创入路近年来快速演化，但各术式如何选择缺乏系统梳理。这篇叙述性综述基于 PubMed/MEDLINE 检索并结合资深作者的临床经验，比较了左侧与右侧胸腔镜/机器人入路、剑突下入路及单孔机器人剑突下入路等的适应证、技术要点与风险获益。总体而言，无论采用哪种具体技术，微创入路较开放手术均安全有效，住院时间更短、镇痛更好、恢复工作更早。具体到入路选择：左侧入路可能较右侧带来额外获益，对重症肌无力尤其如此；剑突下入路对双侧胸腺及膈角的显露可能优于经侧胸壁入路；单孔机器人剑突下入路前景可观，但仍处于应用早期。作者认为，微创胸腺切除的适用范围仍在扩大，可切除的肿瘤更大、切除更复杂，技术进步将持续改善各类患者的结局。对参与 MG 多学科诊疗的神经科医生而言，这篇综述有助于理解外科入路选择的现实考量。三、肌萎缩侧索硬化（Amyotrophic Lateral Sclerosis）中国 441 例延髓起病运动神经元病的自然史：单中心回顾性研究 Natural history of 441 cases of bulbar onset motor neuron disease (MND) in China: a single-center retrospective study（Ding J, Hu N, Tian H, et al.，Neurological sciences : official journal of the Italian Neurological Society and of the Italian Society of Clinical Neurophysiology，2026-09-24） 延髓起病的运动神经元病（MND）通常预后较差，但大样本自然史与预后因素数据在国内仍有限。这项单中心回顾性研究纳入 2014 年 1 月至 2023 年 12 月间规律随访的 441 例延髓起病 MND 患者，回顾初诊临床特征、从起病区域进展至下一区域的时间以及死亡或气管切开时间，采用 Kaplan-Meier 与 Cox 回归分析。结果显示：病情进展最常从延髓扩展至上肢（77.1%），其次为下肢（16.4%）与呼吸肌（6.5%），中位间隔 6.0（1.0-48.0）个月；215 例患者死亡或接受气管切开，中位生存时间为 43.0 个月（95% CI 39.1-46.9），1、2、3、4、5 年生存率分别为 96.6%、79.9%、59.1%、42.2% 和 29.9%。预后较好的相关因素包括：起病年龄更轻、ALSFRS-R 下降速度更慢、诊断延迟更长、进展至下一区域的时间更长，以及初诊时延髓区域仅有上运动神经元受累；第二受累区域为上肢者的结局优于呼吸肌受累者。作者指出，延髓起病 ALS 的自然史存在显著异质性，「纯上运动神经元型起病且随后累及上肢」的患者预后倾向良好，这为临床咨询与随访分层提供了量化依据。跨基因型汇聚的 TBK1 功能缺失驱动 gasdermin E 依赖性焦亡与运动神经元变性 Convergent TBK1 loss of function drives gasdermin E dependent pyroptosis and motor neuron degeneration across ALS genotypes（Qi Z, Liu X, Geng L, et al.，Cell death and differentiation，2026-09-21） 不同遗传背景的 ALS 是否汇聚于共同致病通路尚不明确。本研究对 8 例家族性 ALS 患者进行全外显子测序，其中 3 例分别携带 TBK1（R573H）、TDP-43（G298V）/GARS（I44M）/SETX（L1304W）或 SOD1（G94R）/SQSTM1（G262R）致病变异。患者 iPSC 分化的运动神经元虽然携带不同突变，却一致表现为轴突与神经突缩短、TBK1 活性降低、磷酸化 TDP-43 增加伴胞质聚集，以及焦亡执行蛋白 gasdermin E（GSDME）与 caspase-8/7 的共组装；神经炎症刺激进一步促进 caspase-8/7 与 GSDME 切割、增加 RIPK1 磷酸化并抑制 TBK1 活化，在 SH-SY5Y 细胞中敲低 TBK1 可复现上述表型。研究者还构建了人源化 TBK1 R573H 敲入小鼠，小鼠出现进行性运动障碍、脊髓运动神经元丢失、神经炎症与 TDP-43 病理；LPS 攻击后易损神经元中 GSDME 与 caspase-7 切割增加、p-TDP-43 显著上调。研究将 TBK1 功能缺失定位为 caspase-8/7-GSDME 焦亡程序的上游驱动因素，在神经炎症、TDP-43 蛋白病与神经变性之间架起机制桥梁，提示 TBK1-caspase-GSDME 轴有望成为跨基因型 ALS 的疾病修饰治疗靶点。同源同一性分析破解外显率减低之谜，推进 ALS/FTD 基因发现 Identity-by-descent to resolve reduced penetrance and advance gene discovery in neurodegenerative disease（Henden L, Chan Moi Fat S, Smith A, et al.，Brain : a journal of neurology，2026-09-25） 在 ALS 和额颞叶痴呆（FTD）等晚发性神经退行性疾病中，外显率不全、遗传异质性与家族史缺失常使「家族性/散发性」的二分法失真，既拖慢基因发现，也影响临床风险评估。本研究在覆盖 ALS-FTD 疾病谱、共 3,524 名欧洲裔个体的跨大洲整合队列中开展全基因组同源同一性（IBD）推断，以发现隐匿亲缘关系并重建扩展家系。结果显示：IBD 共识别 793 对 1～6 度亲缘关系（从同胞到远房表亲），其中 31.5% 此前未被识别，15.8% 的配对双方临床诊断并不相同；在登记为「散发性」的个体中，5.5% 的 ALS 患者和 15.9% 的 FTD 患者与队列中另一名患者存在遗传亲缘，说明外显率减低掩盖了相当比例的可遗传疾病。携带已知 ALS/FTD 相关变异者男女性别比均衡（无论报告家族史或 IBD 推断亲缘如何），而不携带已知变异者仍呈男性优势，提示两类人群遗传背景不同。IBD 分析还发现 SOD1、C9orf72 等已知 ALS 基因的跨大洲奠基者网络，并从表面无关的家系中新建 73 个 IBD 定义的扩展家系；在候选位点 13q21.33 内，经多点连锁分析支持锁定三个共享罕见变异。作者认为，IBD 分析为晚发性神经退行性疾病的基因发现、外显率解析与遗传咨询提供了实用框架。 备注：对于外显不全的疾病，阴性家族史（家里没听说有其他人得病）往往不可靠，不能用来排除遗传病因。突触体整合多组学揭示 C9ORF72-额颞叶痴呆的突触组织紊乱与隐秘转录本突触定位 Integrative synaptosome multi-omics reveals disrupted synapse organization and localized cryptic transcripts in C9ORF72-frontotemporal dementia（Spillman AM, Alsop EB, Gittings LM, et al.，Acta neuropathologica，2026-09-25） C9ORF72 六核苷酸重复扩增（HRE）是 ALS 与 FTD 最常见的遗传病因，突触功能障碍与 TDP-43 病理是其共同特征，但突触层面的致病机制仍不清楚。本研究对 C9-FTD 患者死后额叶皮层来源的突触体及患者 iPSC 分化皮层神经元进行整合多组学分析：突触体蛋白质组识别出 1,324 个差异丰度蛋白（p<0.05），富集于突触囊泡运输与突触组织调控通路；突触体转录组发现 2,835 个差异表达的蛋白编码基因。C9-FTD iPSC 皮层神经元表现为兴奋性与抑制性突触后标志物减少，伴进行性神经网络活动受损，支持结构与功能双重缺陷；iPSC 突触体复现了患者脑组织中的关键分子通路，提示突触信号通路的汇聚性失调。蛋白与 RNA 层面的改变存在明显「解离」，符合病变突触中 RNA-蛋白丰度调控紊乱。与 TDP-43 功能缺失病理一致，研究在 C9-FTD 皮层突触体中检出含隐秘外显子（CE）的转录本（如 KALRN、STMN2），证明异常剪接的 RNA 可定位于突触区室——这是 TDP-43 蛋白病此前未被认识的特征。该研究为 C9 突触易损性提供了跨模型汇聚的分子通路图谱，也把 TDP-43 功能缺失的效应范围进一步推进到突触末端。线粒体靶向化合物 MA-5 通过增强线粒体功能改善 ALS 表型 Mitochonic acid 5 alleviates amyotrophic lateral sclerosis phenotypes via mitochondrial augmentation（Oikawa Y, Luo Y, Suzuki N, et al.，JCI insight，2026-09-22） 线粒体功能障碍是 ALS 的核心病理环节之一，但目前缺乏直接靶向线粒体的治疗手段。这项临床前研究评估了线粒体靶向化合物 mitochonic acid 5（MA-5）在多个 ALS 模型中的疗效：在表达突变人 SOD1（G85R）的果蝇模型中，MA-5 显著改善运动能力，并呈现线粒体完整性恢复趋势；在 ALS 患者皮肤成纤维细胞和 iPSC 分化运动神经元中，MA-5 恢复 ATP 产生并增加线粒体运动性。多组学分析提示 MA-5 调控线粒体相关基因表达并下调磷酸甘油穿梭，与线粒体活性氧产生的变化相关；转录组分析鉴定出 C7orf31 可作为监测 MA-5 疗效及 ALS 亚型诊断的潜在生物标志物。作者认为，MA-5 是有前景的 ALS 候选治疗药物，C7orf31 有望用于疗效监测与疾病分型。需要强调的是，该研究仍处于临床前阶段，果蝇、成纤维细胞与 iPSC 运动神经元中的获益能否转化到患者身上有待临床验证。ALS 患者步态特征与跌倒风险：12 个月前瞻性队列研究 Gait Characteristics and Fall Risk in Amyotrophic Lateral Sclerosis: A 12-Month Prospective Cohort Study（Hu N, Su N, Zhang D, et al.，Neuro-degenerative diseases，2026-09-22） ALS 患者跌倒常见且危害大，但将定量步态参数与跌倒结局关联的前瞻性数据一直稀缺。这项单中心前瞻性队列研究纳入 256 例 ALS 患者与 256 名匹配健康对照，基线采用三维视觉步态分析系统采集 19 项时空步态参数，随访 12 个月记录跌倒事件、轮椅使用时间与 ALSFRS-R 下降，并用多变量 logistic 回归筛选独立预测因素。结果显示：224 例可评估患者中 129 例（57.6%）在随访期间至少跌倒一次；起立-行走计时（TUG）时间延长（每秒 OR 1.083，95% CI 1.036-1.133，p<0.001）、更年轻（每年 OR 0.968，0.940-0.996，p=0.024）与 MRC 总分更低（每分 OR 0.976，0.954-0.998，p=0.035）是跌倒的独立预测因素，但模型区分度仅为中等（AUC 0.665，0.594-0.736）。步态速度（rs=0.366）与 TUG 时间（rs=-0.381）与轮椅使用时间的相关性最强（均 p<0.001），而所有步态参数均与 ALSFRS-R 下降速率无显著相关。作者指出，跌倒是多因素事件，TUG 时间、年龄与肌力可作初步筛查但预测精度有限；步态速度与 TUG 时间有望成为功能衰退的候选替代标志物，未来需结合认知评估、连续监测与社会心理因素提升预测能力。NRS2002 与 MNA-SF 在成人 ALS 营养状况与预后评估中的应用价值 [Evaluation value of NRS2002 and MNA-SF on nutritional status and prognosis in adult patients with amyotrophic lateral sclerosis]（Liu YW, Fan DS, Chen L，Zhonghua yi xue za zhi，2026-Sep-22） 营养不良是 ALS 中可干预的预后因素，但 NRS2002 与 MNA-SF 两个营养量表在 ALS 人群的一致性及其与疾病进展的关联尚待评估。这项前瞻性研究纳入北京大学第三医院 2024 年 1-12 月就诊的 148 例成人 ALS 患者（男 96、女 52，年龄中位数 56.0 岁），基线以 NRS2002 与 MNA-SF 进行营养评估，此后每 3 个月随访共 1 年，记录 ALSFRS-R、体重指数（BMI）与量表评分，计算 ALSFRS-R 下降速率（δFS）与 BMI 下降速率（δBMI），主要终点为死亡或气管切开。结果：按 NRS2002 判定营养不良风险组 45 例、正常组 99 例；按 MNA-SF 判定为 59 例对 89 例；两量表评估一致性良好。两量表评分均与 BMI、体重、前白蛋白、肌酐及甘油三酯等传统营养指标显著相关（如 MNA-SF 与 BMI 的 r=0.573，p<0.001）。线性混合效应模型（校正混杂因素）显示：NRS2002 评分越高，δFS（β=0.127，95% CI 0.065-0.189，p<0.001）与 δBMI（β=0.150，0.104-0.197）增加越快，为风险因素；MNA-SF 评分越高，δFS（β=-0.090，-0.116～-0.064，p<0.001）与 δBMI（β=-0.092，-0.113～-0.071）增加越慢，为保护因素。结论：NRS2002 与 MNA-SF 在 ALS 营养风险筛查中一致性好，其评分与功能衰退及体重变化速率相关，可作为 ALS 随访营养管理的实用工具。FUS-ALS 的线粒体、RNA 加工与应激反应失调：多数据集转录组学整合分析 Dysregulation of mitochondrial bioenergetics, RNA processing, and cellular stress responses in FUS-ALS: a multi-dataset transcriptomic perspective（Walden F, Reihani Y, Peters A, et al.，Neurological sciences : official journal of the Italian Neurological Society and of the Italian Society of Clinical Neurophysiology，2026-09-24） FUS 基因突变（尤其侵袭性 P525L 变异）导致 FUS 蛋白核定位障碍、胞质异常聚集并改变 RNA 代谢，是家族性 ALS 的代表病因之一；星形胶质细胞亦通过非细胞自主机制参与疾病进展。本研究整合分析 5 个公开 RNA 测序数据集（携带 FUS 突变的 hiPSC 运动神经元与星形胶质细胞），通过差异表达与基因本体（GO）富集分析，寻找共享及细胞类型特异的分子机制。结果：两类细胞均出现线粒体/生物能通路（氧化磷酸化、ATP 代谢、翻译、膜电位）的汇聚性失调；运动神经元数据集中富集细胞周期调控、胞内转运与刺激应答等相对特异的通路，而两细胞类型仅共享少数通路，其中 NADH 脱氢酶复合体组装在所有数据集与两类细胞中均显著富集——线粒体复合物 I 是最强的汇聚信号；RNA 加工/剪接通路同样富集，与 FUS 的 RNA 结合功能一致。共享差异基因包括 COMT、TXNRD2、PCDHGB4 上调及 PCDH17、C11orf87 下调，涉及神经递质代谢、抗氧化防御与细胞黏附；氧化应激、自噬、热休克与内质网应激/UPR 通路广泛改变，UPR 基因以上调为主而炎症基因下调。作者结论：FUS-ALS 的核心是共享的线粒体复合物 I 与应激反应紊乱，叠加运动神经元固有的细胞周期与转运调控异常，体现汇聚性与细胞类型特异机制的交织。ALS 全病程中细胞死亡通路的治疗学意义 Therapeutic Implications of Cell Death Pathways Across the Course of Amyotrophic Lateral Sclerosis（Yu J, Xie D, Zeng X, et al.，Current neuropharmacology，2026-09-23） 凋亡、坏死性凋亡、铁死亡、焦亡、溶酶体细胞死亡、自噬依赖性细胞死亡、NETosis 等多种调节性细胞死亡通路均被报道参与 ALS，但各通路间的相互作用与相对贡献仍不清楚，这一知识缺口阻碍了有效疗法开发。本综述系统梳理了这些细胞死亡通路在 ALS 中的作用，并引入 M1-M4 分级框架，依据与人类疾病的相关性对来自人体尸检组织、患者来源细胞与动物模型的证据进行分级排序，同时讨论通路间串扰。作者提出一个重要假设：特定细胞死亡通路的相对贡献可能随疾病进展而动态变化，并将该假设与 King's 临床分期系统对应，构建「分期-通路」概念模型——作者明确说明这是用于生成假设的概念框架，而非已验证的临床算法，旨在区分既有疗法与临床前/探索性策略。未来研究应优先发展更贴近人类的模型系统、鉴定细胞死亡的纵向生物标志物，并开展严谨设计的联合治疗试验，最终实现按疾病分期选择针对性靶向细胞死亡通路的个体化策略。对关注铁死亡、焦亡等新型死亡通路的读者，本文提供了一个按人类证据强度分级的入门式地图。ALS 舌运动功能的表型相关特征：静态与动态声学指标比较 Phenotype-Related Characteristics of Tongue Motor Function in Amyotrophic Lateral Sclerosis: A Retrospective Comparative Study of Static and Dynamic Acoustic Measures（Tsujisawa Y, Takahashi-Iwata I, Yabe I, et al.，Folia phoniatrica et logopaedica : official organ of the International Association of Logopedics and Phoniatrics (IALP)，2026-09-22） 延髓功能评估对 ALS 患者的言语障碍管理至关重要，但静态与动态声学指标是否反映同一舌运动控制维度尚不清楚。这项回顾性研究纳入 68 例 ALS 患者（男 42、女 26），主要分析男性 42 例，按表型分为脊柱起病（21 例）、脊柱起病伴延髓受累（9 例）与延髓起病（12 例）三组；从持续元音 /a/、/o/ 提取静态指标（元音三角区面积 tVSA 与共振峰集中比率 FCR），从朗读句子中双元音 /ai/ 提取 F2 过渡时长与 F2 幅度等动态指标。结果显示：静态指标仅在与脊柱起病组中与 F2 幅度相关（r=0.458，p=0.049），其他表型及总体样本中无关联，提示静态与动态指标可能反映部分独立的舌运动控制侧面；tVSA 与 FCR 在所有表型中均呈负相关，确认二者是描述元音空间扩大与集中化的互补指标；延髓起病组的 F2 过渡时长与幅度之间无关联，提示其舌运动的空间受限未必与构音速度变化平行。表型比较显示 /e/ 的 F1 及 /a/、/i/、/u/、/o/ 的 F2 存在显著组间差异；静态指标主要与 /a/ 的 F1、/i/ 的 F2 相关，FCR 与 /i/ 的 F2 密切相关。作者认为联合静态（构音位置）与动态（构音过渡）声学指标可多维评估 ALS 舌运动障碍；延髓起病以舌前后向运动受限与垂直调节受损为特征，两者共同导致言语清晰度下降。四、其他神经肌肉疾病（Other Neuromuscular Diseases）超越生物标志物：重申临床神经电生理在神经肌肉疾病中的核心地位 Beyond Biomarkers: Reclaiming the Central Role of Clinical Neurophysiology in Neuromuscular Disorders（Mangiardi M，Brain sciences，2026-09-21） 过去二十年，分子遗传学、免疫学、神经影像、液体生物标志物与人工智能深刻改变了神经肌肉疾病的诊断与分类，但「识别疾病机制」与「刻画机制的功能表达」是两件不同的事。这篇批判性述评以重症肌无力、免疫介导性周围神经病、肌病与 ALS 中的代表性例子，论证临床神经电生理直接评估神经系统功能——冲动传导、神经肌肉传递、运动单位完整性、生理储备与疾病活动度——因而不仅服务诊断，还支撑鉴别诊断、纵向监测、预后评估与疗效评价，这些维度无法被分子与血清学标志物简单替代。文章还讨论了人工智能在信号自动分析与定量评估中的新兴作用，以及在泛化能力、验证与过度依赖模式识别方面的现实局限。作者提出一个互补性概念框架：生物学与分子方法负责刻画疾病机制，临床电生理负责定义其在个体患者中的功能表达与临床相关性——电生理不是精准医学的替代品，而是其整合的生理学维度，把生物学特征与可指导临床决策的功能信息连接起来。对身处「组学时代」的神经肌肉专科医生而言，这是一篇重新定位肌电图与神经传导检查价值的思辨之作。脊肌萎缩症：神经肌肉疾病精准治疗的蓝本 Spinal muscular atrophy as a blueprint for precision therapy in neuromuscular disease（Cetin B, Aliciaslan M, Erbasan E, et al.，Expert reviews in molecular medicine，2026-09-23） SMN1 缺失导致运动神经元生存（SMN）蛋白缺乏、SMN2 拷贝补偿不足，是脊肌萎缩症（SMA）的遗传基础；正是这一清晰的遗传架构，使 SMA 成为神经肌肉疾病精准治疗的「蓝本」。本综述梳理了 SMA 管理的三波治疗浪潮：反义寡核苷酸诺西那生钠（nusinersen）校正 SMN2 剪接；口服小分子剪接调节剂利司扑兰（risdiplam）应对 SMA 作为多系统疾病的全身性治疗需求；基因替代疗法 onasemnogene abeparvovec 提供一次性持久的遗传校正，近期鞘内剂型进一步扩大了可治疗患者范围。精准治疗已深刻改变疾病轨迹，症状前（presymptomatic）治疗获益最为显著；三类药物各有所长——诺西那生钠可持续维持剪接校正，利司扑兰实现中枢与外周组织的 SMN 恢复，基因替代提供持久纠正。但治疗耐久性、最佳治疗排序、系统性受累与长期安全性等关键挑战仍然存在。对整个神经遗传病领域而言，SMA 从被动的对症支持走向主动的分子精准医学的路径，为其他神经肌肉疾病的治疗开发提供了可复制的范式。土耳其黑海中东部地区 DMD 基因变异谱与级联筛查结果：单中心回顾性研究 Mutational Spectrum of DMD Gene Variants and Cascade Screening Outcomes in the Central-Eastern Black Sea Region of Türkiye: A Single-Centre Retrospective Study（Doğan Ç, Aydın S，Molecular biology reports，2026-09-22） 杜氏肌营养不良（DMD）与贝氏肌营养不良（BMD）由 Xp21.2 上 DMD 基因的致病变异引起，但土耳其黑海中东部地区的变异谱此前从未报道。这项单中心回顾性研究纳入 2022 年 1 月至 2026 年 2 月在本中心接受 DMD 检测的全部连续个体共 47 例（女 29、男 18，年龄中位数 12.8 岁），采用 MLPA（45 例可行）与全基因测序（16 例）检测，变异按 2015 ACMG/AMP 与 2020 ACMG/ClinGen 拷贝数标准分类。结果：共发现 19 例携带致病变异，其中先证者 10 例、经级联筛查发现的女性杂合携带者 9 例；先证者检出率 30.3%（10/33，95% CI 17.4-47.3%），级联携带者检出率 64.3%（9/14，95% CI 38.8-83.7%）。变异包括 7 个缺失与 2 个序列变异（NM_004006.3:c.701C>G p.(Ser234Ter)；c.2803+1G>T），9 个家系中 6 个携带远端热点缺失（外显子 45-55）；缺失中 3 个符合读码框、4 个移码。4 例女性杂合子（其中 3 例为先证者）表现为不明原因的高肌酸激酶血症（776-2,816 U/L）而无明确肌无力记录。2 个缺失为明显的新生变异，且无先证者符合已获批外显子跳读寡核苷酸的治疗条件。作者结论：该地区 DMD 变异谱与国家及全球模式基本一致，级联筛查显著扩展了携带者识别，凸显对女性家系成员开展级联检测的必要性。痛性肌萎缩伴膈神经受累患者无创通气成功的预测因素 Predictors for Successful Non-Invasive Ventilation in Patients With Neuralgic Amyotrophy and Phrenic Nerve Involvement（Hendrikx AB, Sprooten RT, Vosse BA, et al.，Muscle & nerve，2026-09-24） 痛性肌萎缩（neuralgic amyotrophy，NA）累及膈神经时可导致膈肌麻痹与呼吸功能不全，长期家庭无创通气（NIV）可能获益，但治疗成功率及其预测因素的数据一直缺乏。本研究回顾性分析荷兰马斯特里赫特家庭机械通气中心 2008 年 9 月至 2023 年 4 月间启动慢性 NIV 的全部 NA 患者。共纳入 54 例（平均年龄 62.5±10.9 岁，男性 72.2%），基线坐位至卧位的用力肺活量下降（ΔFVC）平均为 -35.1%±19.6%，NIV 依从性中位 6.4（3.6-8.1）小时/天。结果显示：平均随访 4.9 年期间，38 例（70.4%）持续使用 NIV，其中 6 例（11%）因临床和/或功能改善成功降级停用；16 例因疗效不佳或不耐受停用。Cox 回归显示，基线 ΔFVC（坐位到卧位）是 NIV 治疗成功的独立预测因素（HR 0.947，95% CI 0.91-0.99），即体位性 FVC 下降越显著者越可能从 NIV 获益。研究支持慢性 NIV 作为 NA 合并膈肌麻痹的长期治疗选择，并提示体位肺功能检查（坐卧位 FVC 对比）有助于筛选最可能获益的患者。CIDP 治疗的药物经济学：IVIG 对比皮下艾加莫德的成本与每应答者成本 Cost comparison of intravenous immunoglobulin and subcutaneous efgartigimod in patients with chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy（Muley SA, Gucciardi I, Kaisare V, et al.，Journal of medical economics，2026-09-21） 慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病（CIDP）的标准一线治疗是静脉免疫球蛋白（IVIG），而皮下艾加莫德（Vyvgart Hytrulo，efgartigimod alfa 联合透明质酸酶制剂）已成为新的靶向选择，但两者费用差异显著。本研究从美国支付方视角进行成本与每应答者成本分析，比较 6 与 12 个月时间窗内的总治疗费用：Vyvgart Hytrulo 的疗效与应答定义取自 ADHERE 试验，IVIG（Panzyga）取自 ProCID 试验（标准 1 g/kg 与更高 2 g/kg 维持剂量），总费用包含药物获取、给药及按应答状态计的成本（以 2026 年美元计）。结果：6 个月总费用，Panzyga 1 g/kg、Panzyga 2 g/kg 与 Vyvgart Hytrulo 分别为 124,812、217,366 与 464,681 美元；12 个月分别为 190,026、402,301 与 698,583 美元。应答率方面，6 个月分别为 80%、92% 与 53%，12 个月为 74%、85% 与 48%。两个时间点上 Panzyga 的每应答者成本均更低：12 个月时分别为 256,792、473,295 与 1,455,382 美元。作者结论：在本模型假设下，基于 IVIG 的治疗路径总成本与每应答者成本均低于 Vyvgart Hytrulo。需注意本研究缺乏头对头数据、两试验的应答定义存在差异；对国内读者而言，其价值在于展示「每应答者成本」这一药物经济学评价思路，以及 CIDP 生物制剂在国际市场的真实定价量级。日式综合针灸艾灸治疗乳腺癌幸存者紫杉烷类化疗相关周围神经病变：单臂研究 Multimodal Japanese-style acupuncture and moxibustion for taxane-related chemotherapy-induced peripheral neuropathy in breast cancer survivors（Ishiki H, Satomi E, Matsuoka H, et al.，Supportive care in cancer : official journal of the Multinational Association of Supportive Care in Cancer，2026-09-22） 紫杉烷类化疗相关周围神经病变（CIPN）在乳腺癌幸存者中高发，显著影响生活质量，但尚无确立的治疗手段。这项单中心单臂研究评估了日式综合针灸艾灸（MJAM，含毫针针刺、不出针的 Teishin 技术、运动针法、间接艾灸、热敷与自我护理指导）治疗紫杉烷相关 CIPN 的初步疗效与安全性。研究纳入 30 例完成 I-III 期乳腺癌根治性治疗至少 3 个月、存在中重度 CIPN 疼痛（简明疼痛量表 BPI 条目 5 评分 ≥4）的女性（中位年龄 58.0 岁，化疗结束中位时间 2.47 年），接受 12 周每周一次的标准化 MJAM 治疗，主要终点为基线至第 16 周的 BPI 条目 5（平均疼痛）变化。结果：28 例（93.3%）完成全部治疗；基线 BPI 平均疼痛 5.3±1.7 分；评分随时间显著下降——第 4 周 -0.1（95% CI -0.6～0.3，p=0.56）、第 8 周 -0.7（-1.2～-0.2，p=0.008）、第 12 周 -1.1（-1.7～-0.6，p=0.0003）、第 16 周 -1.2（90% CI -1.7～-0.8，p<0.0001）；仅 9 例（30.0%）出现 1 级轻度不良事件。结论：MJAM 安全、可行且与疼痛减轻相关；但作为单臂开放设计缺乏对照，且第 4 周时改善尚未显现，提示需要确证性随机对照试验验证（注册号 UMIN-CTR UMIN000048478）。严重热射病恢复期并发 AMSAN 型吉兰-巴雷综合征：病例报告与文献复习 Multiple organ failure following severe heat stroke complicated by AMSAN-type Guillain-Barré syndrome: a case report and literature review（Zhang Y, Yin J, Lu J, et al.，BMC neurology，2026-09-22） 热射病是最严重的中暑类型，可触发全身炎症反应与细胞因子风暴、扰乱免疫稳态，但热射病恢复期合并吉兰-巴雷综合征（GBS）的报道极为罕见，两者关系尚不明确。本文报告 1 例既往健康的 57 岁男性，远足途中出现意识模糊与高热，随后进展为多器官功能衰竭，初期按热射病治疗；神志恢复后出现四肢肌张力减低与感觉障碍，经检查确诊为急性运动感觉轴索性神经病（AMSAN）型 GBS——一种以轴索损伤为主的 GBS 亚型。患者在接受血浆置换、静脉免疫免疫球蛋白及康复治疗后神经功能逐步改善。作者将该病例与已发表的热射病时间关联性 GBS 报道进行对比复习，认为热射病可能通过严重全身炎症与免疫失调充当了 GBS 的「非典型免疫触发因素」。临床启示：热射病恢复期出现进行性神经功能缺损时应高度警惕 GBS，及时的神经电生理与脑脊液评估对早期诊断和干预、改善预后至关重要。抗 OJ 抗体阳性抗合成酶综合征合并肝细胞癌：一例副肿瘤性病例报告 Anti-OJ antibody-positive anti-synthetase syndrome associated with hepatocellular carcinoma（Tachi K, Kita M, Kawakita R, et al.，BMJ case reports，2026-09-22） 抗合成酶综合征（ASS）是以抗氨酰 tRNA 合成酶抗体为特征的罕见自身免疫病，可表现为肌炎、间质性肺病与关节炎等；抗 OJ 抗体（抗异亮氨酰 tRNA 合成酶）尤其罕见，常规检测易出现假阴性而漏诊。本文报告 1 例 70 多岁男性肝细胞癌（HCC）患者，表现为进行性近端肌无力与垂头综合征（dropped head syndrome），检查发现肌酸激酶升高、肌肉影像异常及肌源性改变；常规血清学检测阴性，但基于小麦胚无细胞蛋白合成系统的新一代检测（A-cube）确认抗 OJ 抗体阳性；肌活检显示坏死与再生纤维，无束周坏死。患者接受肝叶切除术后，肌无力与实验室异常在未行任何免疫治疗的情况下改善。这是第 2 例抗 OJ 抗体阳性 ASS 合并 HCC 的报道，两例患者均在肿瘤切除后不经免疫抑制治疗而缓解。本例凸显了新一代血清学检测平台（如无细胞蛋白合成系统）在罕见肌炎抗体识别中的诊断价值，并提示抗 OJ 阳性 ASS 可能呈副肿瘤性，针对潜在恶性肿瘤的治疗或可成为缓解的关键。本周小结 MG：生物制剂的「间接比较」与真实世界安全性证据集中出炉。 本周 4 篇 MG 治疗学文献构成一个完整的证据群：九药方案分层贝叶斯 MBMA 提示 FcRn 抑制剂在客观运动量表（QMG）上可能优于补体抑制剂（后验概率 99.7%），zilucoplan 与 rozanolixizumab 两项 MAIC 均给出与 IVIG 或同类药物的比较排序，艾加莫德「个体化间隔给药维持轻微症状」试验方案则展示了长期降阶梯管理的思路；与此同时，覆盖 5.6 万患者年的美国真实世界数据继续显示补体终末抑制剂的脑膜炎奈瑟菌感染率稳定处于低位。需要提醒：MAIC/MBMA 均为模型推断而非头对头证据，可作为选药参考但不宜直接等同于疗效结论。 ALS：遗传机制向「家族性/散发性」边界与炎症性细胞死亡两端推进。 Brain 的跨大洲 IBD 研究用 3,524 人队列证明，相当比例的「散发性」ALS 实为被外显率减低掩盖的遗传病；Cell Death & Differentiation 的 TBK1-GSDME 焦亡轴研究把不同基因型的致病信号汇聚到共同的炎症性细胞死亡程序；Acta Neuropathologica 则把 C9ORF72 相关的 TDP-43 功能缺失效应推进到突触末端的隐秘转录本。临床端，441 例延髓起病自然史、步态-跌倒前瞻队列与营养量表预后研究，继续强化分期管理与多维度预后评估的实践基础。 其他 NMD：从「有没有药」走向「用得准、用得起」。 SMA 精准治疗范式综述系统复盘了诺西那生钠、利司扑兰与基因替代三波疗法；DMD 单中心系列强调级联筛查对女性携带者识别的价值（检出率 64.3%）；CIDP 的 IVIG 对比皮下艾加莫德药物经济学分析引入「每应答者成本」概念（12 个月 25.7 万 vs 145.5 万美元），为高价生物制剂时代的治疗选择提供了量化框架。此外，痛性肌萎缩膈神经受累的 NIV 预测研究、热射病恢复期 AMSAN 病例与抗 OJ 副肿瘤性肌炎病例，提醒临床对罕见表型的识别与鉴别。参考文献 Vakrakou AG, Belimezi M, Strataki E, Kontizas E, Tzavella D, Panaretos D et al. Longitudinal dynamics and clinical significance of acetylcholine receptor blocking antibodies in myasthenia gravis. Neurological sciences : official journal of the Italian Neurological Society and of the Italian Society of Clinical Neurophysiology. 2026. doi:10.1007/s10072-026-09423-4. PMID: 42786377. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42786377/[1] Pandya S, Jha L, Akpoji U, Yang F, Gonsalves K, Koneru M et al. Meningococcal infection in patients receiving eculizumab or ravulizumab for generalized myasthenia gravis or neuromyelitis optica spectrum disorder: A real-world study of US clinical practice. Journal of the neurological sciences. 2026. doi:10.1016/j.jns.2026.126183. PMID: 42790255. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42790255/[2] Betts A, Jacob S, Chakravarty A, Takyar J, Dhawan A, Tapia CB et al. Comparative Efficacy of Zilucoplan Versus Intravenous Immunoglobulin, Eculizumab, and Ravulizumab Using Matching-Adjusted Indirect Comparisons. Neurology and therapy. 2026. doi:10.1007/s40120-026-01021-y. PMID: 42786374. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42786374/[3] Maheshwari V, Barnett Tapia C, Chakravarty A, Takyar J, Dhawan A, Jacob S et al. Comparative Efficacy of Rozanolixizumab with Efgartigimod or Intravenous Immunoglobulin in Generalized Myasthenia Gravis Using Matching Adjusted Indirect Comparisons. Neurology and therapy. 2026. doi:10.1007/s40120-026-01020-z. PMID: 42786373. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42786373/[4] Roy SS, Padhy BM, Anil A, Hota D, Srinivasan A, Wasnik A. Regimen-stratified Bayesian model-based meta-analysis of targeted biologics in generalised myasthenia gravis: efficacy comparison, mechanism-level class contrast, and endpoint sensitivity with model-informed trial design. Naunyn-Schmiedeberg's archives of pharmacology. 2026. doi:10.1007/s00210-026-05939-w. PMID: 42768201. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42768201/[5] Suzuki T, Fujimaki M, Igari K, Ohuchi S, Mihashi I, Hosaka T et al. Maintenance of Minimal Manifestation Status with Individualized-Interval Efgartigimod in Generalized Myasthenia Gravis: Study Protocol for a Single-Arm, Open-Label Clinical Trial. Neurology and therapy. 2026. doi:10.1007/s40120-026-01031-w. PMID: 42786372. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42786372/[6] Chen Z, Guo Q, Tian L, Jin J, Wang X, Yu C et al. Identification of rs28362336 as a risk SNP for generalized myasthenia gravis and its impact on HCG27 regulation. PloS one. 2026. doi:10.1371/journal.pone.0359069. PMID: 42776983. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42776983/[7] Wheelwright M, Krantz SB. Minimally Invasive Approaches for Thymectomy: A Narrative Review and Comparison of Surgical Approaches. The Annals of thoracic surgery. 2026. doi:10.1016/j.athoracsur.2026.08.027. PMID: 42777931. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42777931/[8] Ding J, Hu N, Tian H, Wang Y, Shen D, Yang X et al. Natural history of 441 cases of bulbar onset motor neuron disease (MND) in China: a single-center retrospective study. Neurological sciences : official journal of the Italian Neurological Society and of the Italian Society of Clinical Neurophysiology. 2026. doi:10.1007/s10072-026-09410-9. PMID: 42778785. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42778785/[9] Qi Z, Liu X, Geng L, Liu X, Dong S, Li J et al. Convergent TBK1 loss of function drives gasdermin E dependent pyroptosis and motor neuron degeneration across ALS genotypes. Cell death and differentiation. 2026. doi:10.1038/s41418-026-01874-8. PMID: 42768102. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42768102/[10] Henden L, Chan Moi Fat S, Smith A, Li I, Nicholas TJ, Mrkela M et al. Identity-by-descent to resolve reduced penetrance and advance gene discovery in neurodegenerative disease. Brain : a journal of neurology. 2026. doi:10.1093/brain/awag326. 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一文速通焚诀，读懂57种获批药的等排进化 一两个原子的变化，可能延缓代谢、重排氢键、改变溶解度，也可能引入新的风险。本文按原文顺序完整解析，并将每张图放回对应案例，便于把结构变化与作者给出的数据和机制解释对照阅读。 发表日期：2026年7月10日 DOI：10.1021/acs.jmedchem.5c03492 先看全篇：这不是一张“基团替换成功率排行榜” 这篇 Perspective 汇集了57种 FDA 批准药物和18种临床候选物，重点不是证明哪一种生物电子等排体普遍更优，而是回看药物发现团队如何针对具体瓶颈提出结构假设，再用活性、结构、代谢、药代和临床结果检验。文章按替换类型分为六大部分，覆盖从 H→D、H→F 等小改动，到环系、杂环和骨架重排。 读案例时要把证据分层：二维结构图回答“改了哪里”；共晶图支持“可能怎样结合”；体外、体内和药代数据说明性质是否改变；临床开发结果才告诉我们候选药物是否真正走得更远。一个替换可能同时改变多个性质，成功药物往往来自多轮组合优化。下文按原文案例顺序展开，并结合正文解读结构改造、关键相互作用及活性、药代与临床证据；117张结构图、共晶图和设计路线图均予保留。背景 自1951年提出以来，生物电子等排已成为药物设计与开发的核心策略，使化学家能够通过理性调整分子结构，优化生物学和理化性质。本文回顾了57种FDA批准药物和18种后期临床候选药物，展示研究者如何利用生物电子等排替换解决先导化合物优化中的可开发性难题。这些结构改造改善了效力、选择性、溶解度和代谢稳定性，也帮助控制亲脂性、血浆蛋白结合及反应性代谢物形成。案例共同呈现了生物电子等排作为分子精细调节工具的持久价值，以及它应对现代药物化学多重挑战的能力。1. 引言 “等排体”（isostere）的概念由 Langmuir 于1919年提出：具有相同电子数的分子，例如 N 与 CO，可能呈现相近的物理性质。Friedman 于1951年将这一思想扩展为“生物电子等排体”（bioisostere），指结构相似并能产生相近生物活性的一组原子或分子。它们可分为经典类型（如一价、二价或三价原子/基团的替换）和非经典类型（如环状与非环状官能团的互换）。在药物发现中，生物电子等排替换是指更换先导化合物中的官能团、片段或骨架，同时尽量保留其生物活性并引入有利性质。 这类设计能够改善活性和药物样性质，包括溶解度、渗透性、代谢稳定性及药物相互作用；也可用于移除苯胺、酚或硝基等潜在毒性结构，降低不良反应风险。结构替换还可能带来新的化学型，拓展药物发现可探索的化学空间。 有些已上市药物来自相对直接的替换，例如 emtricitabine 和 regorafenib 中的 H→F、brigatinib 中的砜→二甲基膦氧，以及 lamivudine 中的 CH₂→S。但真实优化往往不止一步。以甲状腺激素受体 β（THR-β）激动剂 resmetirom 为例，早期化合物中的富电子酚被缺电子哒嗪酮替代后，选择性提高，却损失约10倍效力；研究者随后又以氰基氮尿嘧啶替代羧酸侧链，恢复活性。tepotinib 则由高通量筛选命中物出发，同时更换了代谢不稳定的噻二嗪酮核心和氨基甲酸酯片段。它们说明，等排替换常与其他结构调整配合使用，目的是解决实际开发障碍，而不是机械地套用“基团替换表”。 全文导航框架 引言：生物电子等排体的概念、用途与药物发现中的设计逻辑（方案1）。 H、卤素、羟基与硝基替换：从氘代、氟化到含氮/含硫基团替换，观察代谢、结合和安全性如何随结构变化（图1–21；方案2–5）。 酰胺、酯与羧酸替换：通过关键原子、官能团或环系调整，改善效力、稳定性、溶解度和药代性质（图22–36；方案6–15）。 砜与磺酰胺替换：讨论亚砜亚胺、膦氧、杂环等替换如何影响溶解度、选择性与靶点相互作用（图37–43；方案16–20）。 苯环替换：以杂芳环、吡啶酮及饱和环为例，分析极性、构象和代谢风险的变化（图44–51；方案21–29）。 芳香杂环替换：涵盖关键原子替换、环氮位置异构，以及用分子内作用构建的伪杂环（图52–61；方案30–41）。 饱和环替换：比较不同环系和大环改造对构象、结合、通透性及代谢稳定性的影响（图62–68；方案42–48）。 结论与展望：总结等排设计的经验边界，以及结构生物学、计算方法和 AI/机器学习的辅助作用（图69）。2. H、卤素、羟基与硝基的生物电子等排替换2.1 H→D：Deutetrabenazine（氘代丁苯那嗪） 近年来，进入临床评估的氘代药物不断增加。与氢代母体相比，氘代通常不会显著改变分子的物理性质和药理活性，却可能通过动力学氘同位素效应（DIE）改变代谢。该效应常以 kH/kD 表示，即 C—H 与 C—D 键断裂的反应速率常数之比，通常约为1–7。因此，H→D 可用于探索改善肝微粒体稳定性、改变 CYP 抑制特征（包括时间依赖性抑制，TDI）或调整代谢位点。DIE 的实际影响并不总能预测，必须制备氘代类似物并在临床前实验中测量。 Deutetrabenazine（2）于2017年获批，用于治疗亨廷顿病相关舞蹈症，是首个获 FDA 批准的氘代药物。它与前代药物 tetrabenazine（1）的区别，是将两个甲氧基中的氢换成氘，形成三氘甲氧基。此改造减慢了 CYP450 对这两个甲氧基的代谢，使半衰期从 tetrabenazine 的4.8小时延长至8.6小时，并让系统暴露更稳定。多数患者因此可每日一次给药，而 tetrabenazine 通常每日两次；日剂量也由37.5 mg降至18 mg，耐受性有所改善。（图1） 2.2 H→D：Deuruxolitinib Ruxolitinib（3）是口服 JAK1/2 抑制剂，用于骨髓纤维化。它在2022年的年销售额峰值达到41亿美元，但人体半衰期约3小时，部分原因是环戊基被代谢为多种羟基化产物。烷烃羟基化通常经由氢原子提取启动，CYP450 等酶可催化这一过程。研究者在环戊基上引入8个氘原子得到 deuruxolitinib（4），半衰期略增至约4小时。该药于2024年获批，作为成人中重度斑秃的一线口服治疗。（图2） 2.3 H→D：Deucravacitinib TYK2 的假激酶结构域 JH2 是区别于其他 JAK 家族成员的调控区域。靶向 JH2 可避开高度相似的活性激酶结构域 JH1，因此有望提高选择性并改善安全性。Deucravacitinib（5）是一种口服、高选择性 TYK2 假激酶抑制剂，于2022年获批用于成人中重度斑块状银屑病。研究者在 C3 位羧酰胺上引入 N-(三氘甲基)，以减慢该位点代谢并提高整体代谢稳定性。此改造减少了主要酰胺代谢物5a的形成；5a虽保留活性，却对激酶的选择性较差，可能带来脱靶副作用。多种临床前动物的血浆中，5a浓度接近检测下限（<2 nM）。在人类中，Deucravacitinib 主要经 CYP1A2 对三唑环进行 N-去甲基化，生成仍具有相近药理活性的5b；不利的伯酰胺代谢物5a几乎不形成。（图3） 2.4 H→D：Deutivacaftor Ivacaftor（6）是 CFTR（囊性纤维化跨膜电导调节因子）增效剂，可单药用于携带特定 CFTR 突变的患者，也可与 CFTR 校正剂 lumacaftor 联用。Ivacaftor 在人体中的半衰期为11小时；由于 CYP3A4 会氧化其叔丁基上的甲基，它通常每日两次给药，并产生主要代谢物6a和6b。为抑制这一氧化途径，研究者对相应甲基进行氘代，开发出半衰期约16小时的 deutivacaftor（7），目标是每日一次给药。deutivacaftor、vanzacaftor 与 tezacaftor 组成的三联疗法 Alyftrek 于2024年获批用于囊性纤维化。（图4） 2.5 H→F：Tezacaftor 与 Lumacaftor 许多药物会发生 CYP450 介导的 C—H 键氧化，生成容易被清除的代谢物。由于 C—H 键相对较弱，以更强的 C—F 键替换可望减慢或阻断这一路径。虽然 H 与 F 的电负性差异很大，但两者尺寸相近，因此在合适位置以 F 替换 H，有时能保留药理活性，同时改变代谢、溶解度或靶点相互作用。氟化效果并非总可预测，仍需逐个类似物实测。 CFTR 校正剂 tezacaftor（8）和 lumacaftor（9）均于2019年获批用于囊性纤维化患者。未取代的苯并二氧杂环戊烯（10a）虽有良好化学稳定性，却存在代谢活化风险：CYP450 氧化可生成卡宾，卡宾与 CYP 血红素铁结合，形成稳定的代谢中间体复合物（10b），可能干扰其他 CYP 底物药物的清除；该复合物解离后释放的儿茶酚（10c）还可进一步氧化为反应性邻醌（10d），与蛋白质或 DNA 等生物分子反应。研究者在 tezacaftor 和 lumacaftor 中引入两个 F，形成 2,2-二氟苯并二氧杂环戊烯，在保留活性的同时抑制卡宾形成。（图5；代谢路径见方案2） 2.6 H→F：PF-06650833 IRAK4 抑制剂 PF-06650833（11）曾作为炎症性疾病候选药物开发。先导物11a在外周血单核细胞（PBMC）实验中的效力不足，意味着预测人体剂量偏高。研究者在内酰胺羰基的 α 位引入 F，获得11；其酶学和 PBMC 效力均提高（图6）。共晶结构显示该 F 处于近似假轴向的位置，强吸电子效应提高内酰胺 NH 的酸性，使其成为更强的氢键供体，可与 IRAK4 的 Ala315、Asn316 主链羰基相互作用（图7）。内酰胺氮的 ¹⁵N NMR 信号向低场移动3.2 ppm，也与氮原子电子密度降低相符。氟化可能削弱羰基作为氢键受体与 Ser328、Lys213（水介导）的相互作用；该系列中氢键供体能力增强带来的收益占了上风。PF-06650833 已完成类风湿关节炎和化脓性汗腺炎的 II 期研究，但在后者未显示优于安慰剂的结果，后续开发前景不确定。 2.7 H→F：Regorafenib Sorafenib（12）是早期获批的抗血管生成药物；regorafenib（13）在2012年获批，两者主要差别是在中央苯环、脲基 NH 邻位多了一个 F。该 F 使 regorafenib 对 VEGFR2 的生化效力提高约20倍（图8）。Sorafenib 与 VEGFR2 的共晶显示，脲基两个 NH 与 Glu885 的羧酸侧链形成氢键（图9）。虽然尚无 regorafenib 与 VEGFR2 的共晶，作者推测吸电子 F 可提高邻近脲基 NH 的酸性、加强氢键；它也可能与另一个 NH 形成分子内氢键，从而遮蔽一个氢键供体、改善膜通透性和细胞效力。regorafenib 在 sorafenib 治疗后进展的肝细胞癌患者中改善了总生存期。其口服剂量为每日一次160 mg，而 sorafenib 为每日两次、每次400 mg；但剂量较低并不等于耐受性必然更好，两药的不良反应谱也不同。 2.8 H→F：Alpelisib Alpelisib（14）是选择性 PI3Kα 抑制剂，于2019年获批与雌激素受体拮抗剂 fulvestrant 联用，治疗内分泌治疗后进展的 HR 阳性、HER2 阴性、PIK3CA 突变晚期或转移性乳腺癌。结合模型提示，14a 上一个小疏水口袋可容纳略大于叔丁基的取代基。C—F 键约1.35 Å，长于 C—H 键约1.09 Å，CF₃ 因而比甲基占据更大空间；研究者将一个甲基替换为 CF₃，获得 alpelisib（14），兼顾效力与选择性。共晶结构印证了结合假设，并显示 CF₃ 中一个 F 可与 Lys802 侧链胺形成额外氢键（图10、11）。此外，噻唑与相邻仲酰胺的顺式构象受 O—S（n→π*）硫属键稳定，使噻唑 N 与酰胺 NH 能与铰链区 Val851 形成双齿氢键。CF₃ 还阻断了叔丁基氧化，降低大鼠体内清除率并改善药代性质。 2.9 H→F：Bictegravir 水溶性差常导致临床前和临床阶段口服生物利用度偏低或个体差异较大。常见策略包括以 N 替换芳环上的 C，或引入碱性胺、酸性基团等增溶片段；F 替换则可能以较小结构改动改善溶解度。第二代 HIV-1 整合酶链转移抑制剂 bictegravir（15）于2018年获批。先导物15a的6位氟化得到15b，使溶解度从 pH 1/7 条件下的34/53 μg/mL提高至87/85 μg/mL，同时改善其对 G140S/Q148R 整合酶突变体的效力（倍数变化更小）。随后将缩醛碳上的手性中心翻转，得到 bictegravir（15）；其体外耐药谱和药代性质更好，溶解度也略有改善。（图12） 2.10 F→Cl：Asciminib Asciminib（16）是一种首创的 ABL1 肉豆蔻酰口袋 III 型抑制剂，于2021年获批用于既往接受 I 型或 II 型酪氨酸激酶抑制剂后进展的费城染色体阳性慢性髓性白血病。它由前体16a中的 OCF₃ 改为罕见的 OCF₂Cl 基团而来。分子建模显示，该结合口袋可以容纳略大的基团；此替换使效力提高约2倍，同时保留药代性质和溶解度。共晶结构显示，Asciminib 深入 ABL1 的变构肉豆蔻酸结合口袋，其氯原子与 Leu448 主链羰基氧形成近线性的卤键（C—Cl···O 角约178.3°，Cl···O 距离约3.3 Å；图13、14）。尽管计算 logP 预计 OCF₃→OCF₂Cl 会提高亲脂性，实验 logP 却相同。氯甲基醚通常可能具有反应性，但该二氟氯甲基醚未形成相应反应性中间体；两个吸电子 F 不利于阳离子物种生成。 2.11 氯→乙炔基：Erlotinib Gefitinib（17）和 erlotinib（18）是 FDA 最早批准的两种表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂，用于治疗晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。两者的主要结构差异是：17 中的 3-氯-4-氟苯基，在 18 中被乙炔基苯基取代（图15）。17 上邻位氟原子的吸电子效应增大了相邻氯原子 σ-空穴的正电势，使氯与 EGFR L858R 活性位点内 Leu788 主链酰胺羰基形成卤键。对于 18，弱酸性的炔氢则向非活性 EGFR 中 Leu764 的主链羰基氧提供氢键；该残基对应于 EGFR L858R 中的 Leu788，因此乙炔基在此处发挥卤素生物电子等排体的作用。两种相互作用均可从各自的 EGFR 共晶结构中观察到（图16）。尽管 erlotinib 在 NSCLC 细胞中的体外活性谱与 gefitinib 大体相似，其每日口服剂量为150 mg，低于 gefitinib 的250 mg。60 2.12 羟基→氨基：JAB-21822 Sotorasib（19）是首个获批的 RAS GTP 酶共价抑制剂，于2021年获批用于治疗携带 KRAS G12C 突变的局部晚期或转移性 NSCLC 成人患者。后续抑制剂 JAB-21822（20）已在中国完成针对该适应证的 II 期临床试验。20 的设计可视为从19出发，经历六种生物电子等排转化：C3 位 N/C、C6 位 F/Cl、OH/NH₂，以及三处 H/F 替换（方案3）。为降低19的高亲脂性，研究者以带有3-氰基的萘啶酮替换吡啶并嘧啶酮核心，意在置换子口袋中的高能水分子。由此得到类似物20a：哌嗪环上的甲基被去除，clogP 降低1.2，而抑制效力仅下降约2倍。随后，团队尝试移除或替换酚羟基，以减少不稳定的葡萄糖醛酸化并改善渗透性；但该羟基与 KRAS G12C 的 Asp69 侧链羧酸形成氢键，对结合亲和力至关重要（图17，左）。以苯胺替换酚羟基得到20b，生化效力得以保留，但细胞效力略降。萘啶酮核心 C6 位的 F/Cl 调整（20c）又使细胞效力提高约10倍。最后，对苯胺环进行四氟取代，得到高效且口服生物利用度良好的20。 19和20与 GDP 结合态 KRAS G12C 的共晶结构显示，酚环与四氟苯胺占据同一亲脂性子口袋（图17）。19的羟基与 Asp69 形成直接氢键；20的氨基则没有与水分子或 Asp69 形成特定氢键，说明这一相互作用对20结合 KRAS G12C 并非必需。引入四个氟原子，是为了模拟酚羟基的氢键性质、封闭潜在代谢软点并提高溶解度。尽管苯胺仍可能存在反应性代谢物风险，JAB-21822 展示了四氟苯胺作为酚羟基生物电子等排体的可行性。20正在研究与西妥昔单抗联用治疗结直肠癌。 2.13 硝基→氯：Amlodipine 硝基兼具强吸电子性、高极性和较大的偶极矩。它可通过“π-空穴相互作用”与蛋白质作用：硝基带正电的氮原子与蛋白质原子上的孤对电子发生较弱的静电作用，例如蛋白主链羰基氧，或半胱氨酸、甲硫氨酸侧链的硫原子。硝基也能参与较复杂的 π 相互作用，并显著改变所连接芳环的电子密度。不过，硝基在体内可能被还原为亚硝基和羟胺中间体，继而与生物分子反应，产生毒性或诱变风险。因此，药物设计中常希望以合适的生物电子等排体替换硝基。 Nifedipine（21）是第一代二氢吡啶类 L 型钙通道阻滞剂，用于治疗心绞痛和高血压。它会经 CYP3A4 介导芳构化，形成无活性的吡啶代谢物21a，因而作用时间较短。以氯替换硝基，并引入 2-氨基乙氧基侧链，得到 amlodipine（22）（图18）。22 的口服生物利用度为64%–90%，半衰期约34小时，而 nifedipine 约为2小时。该案例说明，引入碱性或极性基团可以降低代谢和内在清除率，并增加分布容积。amlodipine 每日给药一次（nifedipine 为每日四次），兼具良好安全性和疗效，已成为最常用的降压药之一。其全球年销售额于2006年达到峰值49亿美元；2023年仿制药销售额为18.7亿美元。 30多年后，nifedipine 与 amlodipine 和哺乳动物电压门控钙通道 CaV1.1 的共晶结构揭示了这类药物调节通道的分子基础。除乙醇胺侧链外，22与21以近乎相同的姿势结合周围残基（图19）。22的乙醇胺基团伸入通道中央腔，末端伯胺向 Ser1011 主链酰胺氧提供氢键。 2.14 硝基→氰基：Bicalutamide、Enzalutamide 与 Apalutamide Flutamide（23）和 nilutamide（24）是用于治疗前列腺癌的第一代非甾体抗雄激素药物。与其他含硝基芳香环的药物相似，两者可能导致特异质性肝毒性，23尤为突出。研究者制备氰基类似物23a，在转染 TGFR 的小鼠肝细胞中检验硝基是否参与毒性。23的细胞毒性略强于23a（LD₅₀分别为75和150 μM），而23a的抗雄激素活性与23相当。这支持以吸电子性较弱、代谢稳定性更高的氰基替代硝基。此后开发出的第二代药物包括 bicalutamide（25）、enzalutamide（26）和 apalutamide（27）（图20）。 Apalutamide（27）可概念性地视为由26经两项结构变化得到：苯环换成吡啶环，并将偕二甲基延展为环丁基。尽管两者结构差异不大，27在临床试验中的皮疹发生率更高，可能与药物诱导的免疫介导超敏反应有关。研究显示，27中的氰基同时受到吡啶环和强吸电子 CF₃ 的活化，可与谷胱甘肽等硫醇亲核试剂反应，经中间体27b、27c形成噻唑啉产物27d（方案4）。此类非特异性蛋白共价结合可能触发不良免疫反应。因此，27中的2-氰基吡啶可能充当亲电反应基团，与蛋白质半胱氨酸反应，导致患者皮疹发生率上升。 2.15 硝基→三氟甲基磺酰基，再换回硝基：Venetoclax Venetoclax（28）是高效且高度选择性的 B 细胞淋巴瘤 2（BCL-2）抑制剂。它于2019年首次获批，用于治疗成人慢性淋巴细胞白血病或小淋巴细胞淋巴瘤。其发现过程展示了硝基与三氟甲基磺酰基之间往返替换的设计经验，后文继续介绍。ABT-737（28a）是 BCL-2 家族抗凋亡蛋白的强效抑制剂，但水溶性低、口服生物利用度差，妨碍了进一步开发。优化过程中，研究者部分氢化其远端联苯片段，提高 sp³ 碳比例（Fsp³）；并以吗啉替换二甲氨基，降低碱性氮的碱性。随后用生物电子等排的 CF₃SO₂ 基团替换硝基，得到 ABT-263（28b），其口服吸收和药代性质改善，同时维持相近的靶点抑制谱。28b在 I/II 期临床试验中显示出一定获益，但最终因剂量限制性血小板减少症而终止开发；这一不良反应归因于其强效抑制血小板生存必需蛋白 BCL-XL。 为尽量减少对 BCL-XL 的抑制，研究者继续开展结构指导优化，最终得到保留原始硝基的 venetoclax（28）。它属于超越五规则（bRo5）化合物，分子量为867；2024年销售额达26亿美元。这个案例说明，成功药物有时需要偏离传统药物设计经验。在28b和28与 BCL-2 的共晶结构中，硝基和三氟甲基磺酰基均与邻近苯胺 N–H 形成分子内氢键，并结合于同一 P4 口袋（图21）；28的硝基苯环还与 Tyr202 形成面对面的 π–π 堆积。 3. 酰胺、酯与羧酸的生物电子等排替换3.1 关键原子替换 酰胺广泛存在于上市药物中，原因包括可与靶蛋白形成氢键且易于合成。羰基氧通常是氢键受体，N–H 是氢键供体；替换酰胺可改变构象、电子分布和极性，进而影响溶解度、药代、效力与选择性。 Dabrafenib（29）是选择性 BRAF^V600E 抑制剂，2013年获批用于由该突变驱动的不可切除或转移性黑色素瘤，可单用或与 MEK 抑制剂联用。早期先导物29a含苯甲酰胺，酶抑制活性良好，但细胞 pERK 实验中的效力一般。苯磺酰胺类似物29b的酶活性降低超过10倍，细胞抑制效力却显著改善；以噻唑替换咪唑并吡啶得到29c后，酶和细胞活性均进一步提高。29c的酰胺类似物也缺乏细胞效力，支持磺酰胺替换对该系列的价值。由于29c亲脂性高（clogP=6.7）、分子量较大（587），研究者将 N-甲基四氢异喹啉片段缩减为氨基嘧啶，并继续优化三个芳环上的取代基，最终得到 dabrafenib（方案6）。 Dabrafenib以“DFG-in”构象结合激酶腺嘌呤口袋。磺酰胺与 DFG 基序中的 Asp594、Phe595形成两个氢键：磺酰胺 NH（pKa约7）在生理条件下电离后与 Asp594 主链 NH 相互作用；一个磺酰胺氧则与 Phe595 主链 NH 成键（图22）。这一磺酰胺是 BRAF^V600E 抑制剂设计中的关键结构单元。 Imatinib（30）于2001年获批，是首个靶向癌症治疗药物，作用靶点为导致慢性髓性白血病（CML）细胞失控增殖的 BCR–ABL 酪氨酸激酶。尽管 imatinib 能有效控制 CML，耐药仍会随时间出现。第二代抑制剂 nilotinib（31）旨在克服 imatinib 耐药并减少脱靶效应，2021年销售额达到21亿美元。 Nilotinib依据30与 ABL 结合的共晶结构进行设计。结构显示，酰胺与螺旋 C 中 Glu286 的侧链羧酸和 Asp381 主链 NH 形成两个关键氢键。反向酰胺31a保留了这些相互作用，同时改变 D 环取代基相对于溶剂暴露 N-甲基哌嗪环的朝向，使其有机会形成额外结合。随后优化 D 环取代基得到31；与30相比，31对野生型及耐药 BCR–ABL 癌细胞系效力更强（方案7）。共晶结构确认，30和31中的酰胺/反向酰胺均与 Glu286、Asp381形成相同氢键，但 D 环取代基指向不同（图23）。 Ritonavir（32）和 lopinavir（33）是早期 FDA 批准的 HIV-1 蛋白酶抑制剂。Ritonavir不再常用，因其治疗剂量较高，且需与其他药物联用；lopinavir则通常与 ritonavir 合用。两者均含有具有三个手性中心的二肽等排体，合成复杂、成本较高。研究者将其中一个酰胺改为酰肼，得到更易制备的羟乙基肼等排体 atazanavir（34）。该改造保留了关键的酰胺 N–H 与 GlyB49 羰基间氢键，并降低了手性中心数目。Atazanavir于2003年获批；HIV-1蛋白酶与33、34的共晶结构显示，两种基团构象近似，均与 GlyB49 羰基形成关键氢键（图25）。 Donepezil（35）于1996年获批，用于治疗中重度阿尔茨海默病相关痴呆。它可逆抑制脑内乙酰胆碱酯酶（AChE），阻止乙酰胆碱这一记忆和学习相关神经递质被分解。设计从无环酰胺35a的构象限制开始，以环状酮替换酰胺（方案8）。酮35b保留中等 AChE 抑制活性；将其环化为茚满酮35d后活性略增，而异吲哚啉酮35c抑制效力更好。35d在体内的作用时间又长于35c。继续引入两种取代基后，得到作用半衰期约70小时、可每日给药一次的 donepezil。 Donepezil具有少见的酮官能团，理论上可先还原再氧化；但尚无证据证明体内会生成还原产物35e。药物为外消旋体，R-对映体对人 AChE 的亲和力高约2.2倍。R-35与重组人 AChE 的共晶结构显示，茚满酮环与 Trp286发生 π–π 堆积；该残基还通过两个结合水分子，在两个甲氧基与外周阴离子位点之间形成氢键网络（图26）。 Ixabepilone（36）是天然产物 epothilone B（36a）的半合成类似物。Epothilone B可稳定微管网络、阻止癌细胞分裂，但自身临床开发受阻：其半衰期约20分钟，并形成无活性的开环代谢物。人血浆酯酶活性虽低于小鼠，含多种 CYP450 酶的人肝微粒体仍可代谢内酯。将内酯换成内酰胺，得到代谢稳定性改善且保持微管蛋白聚合活性的36。Ixabepilone于2007年获批，用于治疗对化疗不再响应的侵袭性转移性或局部晚期乳腺癌。36a与36以近乎相同姿势结合 β-微管蛋白，酯或酰胺羰基均与 Thr274 主链 NH 形成氢键（图27、28）。 先导物37a是强效血管紧张素 II 1 型受体（AT₁R）拮抗剂。以 N-(4,5-二甲基异噁唑-3-基)苯磺酰胺替换羧酸，并以乙氧基甲基替换中间苯环，得到 sparsentan（37），可同时阻断 AT₁R 和内皮素 A（ET_A）受体。杂芳基磺酰胺在此充当有效羧酸生物电子等排体。Sparsentan于2023年获批治疗局灶节段性肾小球硬化症（图29）。 3.2 经典杂环的生物电子等排替换 Dasatinib（38）是用于治疗慢性髓性白血病和费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病的激酶抑制剂。研究从早期 LCK 抑制剂38a开始：分子对接提示，2-氨基 NH 与 ATP 结合位点铰链区的噻唑 N 形成一对氢键，而环丙基酰胺羰基没有直接氢键。为提高效力，团队以多种受限 N–H 杂环替换羰基并保留铰链结合，得到有效 LCK 抑制剂嘧啶类似物38b。引入4-羟乙基哌嗪侧链改善其溶解度，随后继续优化得到 dasatinib（方案9、10）。 38与 ABL 的共晶结构中，氨基噻唑与 Met318形成两个氢键，嘧啶环占据疏水口袋，C5 嘧啶次甲基与 Met318 羰基氧形成杂芳基 C–H···O=C 相互作用（图30）。这些作用要求嘧啶 N 与噻唑 S 呈顺式排列，由 N–S 非共价硫属键稳定；另一个 O–S 硫属键则使酰胺氧朝向噻唑硫。邻位取代基的位阻使酰胺与二取代苯环近乎垂直，避免两个取代基共轭。 Trospium（40）是外周毒蕈碱受体拮抗剂，因血脑屏障渗透性差而主要作用于外周。Xanomeline（39）开发为中枢作用的毒蕈碱受体激动剂，但临床开发受胃肠道等外周毒蕈碱受体激活的不良反应影响。将 xanomeline 与 trospium 固定剂量联用，可在发挥中枢作用的同时减轻外周不良反应。该组合疗法 Cobenfy 于2024年获批治疗精神分裂症，是数十年来首个用于该病的新药物。 3.3 羰基片段→环状生物电子等排体 Tepotinib（41）是选择性间充质–上皮转化因子（c-MET）酪氨酸激酶抑制剂，2020年获批用于治疗由 MET 外显子14跳跃改变驱动的转移性 NSCLC。该药由高通量筛选命中物41a经多轮生物电子等排替换优化而来，相关设计过程见后续方案。Tepotinib系列由高通量筛选命中物41a逐步优化而来。将水解后可能生成苯胺的片段换成嘧啶环，得到41c，生化效力提高超过20倍；这一替换还消除了氢键供体，有利于膜通透性和药代性质。嘧啶 N 作为氢键受体与 c-MET 铰链区 Met1160 主链 NH 作用，类似于先导物氨基甲酸酯羰基氧的结合方式。共晶结构也显示，嘧啶 N 邻位的 C–H 与 Tyr1159 芳香侧链存在相互作用（图31）。继续优化效力和药代性质后得到 tepotinib（方案11）。 降钙素基因相关肽（CGRP）是一种神经肽。偏头痛发作时，三叉神经可释放 CGRP，其后续信号在偏头痛病理过程中发挥重要作用。CGRP 拮抗剂阻断中枢和外周神经系统相关区域的受体结合，被认为能够抑制引发偏头痛的疼痛信号。 Telcagepant（42a）是第一代 CGRP 受体拮抗剂，曾进入偏头痛预防和急性治疗的临床试验。尽管 II 期疗效显著，但部分患者出现血清转氨酶明显升高，项目终止；该化合物还存在水溶性和药代性质不足的问题。为提高效力、溶解度并扩大安全窗，研究者以稠合杂环替换己内酰胺核心。稠合三唑类似物42b在结合和细胞功能实验中效力相当，水溶性提高5倍，但因膜通透性不足，口服吸收及药代性质没有改善。继续将三唑换成稠合咪唑得到42c，保持效力的同时显著提高大鼠膜通透性和口服生物利用度。另一条路线将脲改为氨基甲酸酯，再引入吡啶作为酰胺替代物，得到亚纳摩尔级拮抗剂42d。最后在环庚烷核心引入伯胺以提高水溶性，得到 rimegepant（42）；该口服药于2020年获批用于成人偏头痛急性治疗（方案12）。 Lenacapavir（43）是首个 HIV-1 衣壳蛋白（CA）抑制剂，2022年获批用于多重耐药 HIV-1 感染。其长效注射剂每年仅需注射两次；每年一次、约5 g的预防性注射剂仍在开发。用于暴露前预防（PrEP）时，该小分子在女性中显示出近乎完全的 HIV-1 感染保护作用。口服片剂主要用于治疗启动期或补充漏用的长效注射剂。Lenacapavir 分子量达968，含10个氟原子，均为获批小分子药物中的纪录值之一。 其前体 PF-3450074（43a）是通过表型筛选发现的二肽先导物，用于研究 HIV-1 衣壳抑制在病毒复制中的作用。平行合成和逐轮优化得到43b（EC₅₀=48 nM）。43a与43b的共晶结构显示，二者的仲酰胺 NH 和叔酰胺羰基氧与 Asn57 侧链伯酰胺形成两条关键氢键（图32，左侧为43a）。将叔酰胺环化为吡啶后，吡啶 N 作为氢键受体与 Asn57 NH 相互作用，保留了原有羰基氧的结合方式。该设计得到活性中等的吡啶类似物43c；经过后续多轮优化后，形成强效衣壳抑制剂 lenacapavir。共晶结构证实，吡啶杂环 N 与 Asn57 形成氢键（图32，右）。 Lenacapavir的结构启发了另一类 HIV-1 CA 抑制剂。候选物44a以7-溴喹唑啉-4-酮替换43a中的叔酰胺，形成刚性双环非经典酰胺替代物。溴取代基还提供后期多样化的合成把手，可用于调整结合相互作用和药代性质。该路线得到长效开发候选物 GSK878（44b），但其分子量较高（918）。44b与 HIV-1 CA 的共晶结构显示，喹唑啉-4-酮分别与 Asn57 侧链酰胺 NH 和 Thr107 侧链羟基形成氢键，支持其高效力（图34）。不过，犬毒理研究出现肝损伤相关发现，44b临床开发因此停止。 以三氟甲基吡啶替换44b的2,6-二甲基吗啉，得到 VH-280（44c），并于2023年完成 I 期评价。另一方案将喹唑啉酮换为吡啶并嘧啶酮核心，并以三氟丙氧基替换2,6-二甲基吗啉，得到 VH-499（44）；该候选物用于长效 HIV 治疗，处于 I 期和 IIa 期研究（图33）。 3.4 酰胺→三唑：Alprazolam 1957年，Leo Sternbach偶然发现首个苯二氮䓬类镇静药 chlordiazepoxide（45），由此推动了更强中枢神经系统药物的开发。随后出现 diazepam（46），用于短期治疗焦虑和癫痫；1969至1982年间，它曾是美国处方量最高的药物，1978年销量超过23亿片。Diazepam主要通过正变构调节脑内 GABA_A 氯离子通道发挥作用。在人体内，CYP450将其代谢为三个半衰期均超过24小时的活性代谢物，其中去甲基代谢物46a为主要循环活性代谢物，半衰期50–120小时。Diazepam自身半衰期约48小时，持续作用可能增加长期滥用或成瘾风险。 以稠合1,3,4-三唑替换 N-甲基酰胺，得到 alprazolam（47），效力高而作用时间较短（半衰期约12小时；方案14）。CYP3A4可将其代谢为4-羟基和α-羟基代谢物47a、47b，二者半衰期与母体相近；但其血浆浓度较低、效力较弱，对 alprazolam 药理作用的贡献可能有限。 3.5 酰胺→咪唑：Midazolam 为缩短 diazepam 的作用时间，研究者以咪唑替换 N-甲基酰胺，得到短效催眠镇静药 midazolam（48）。咪唑的碱性使其能够形成水溶性盐，适用于注射给药；咪唑上的甲基则成为易被氧化的代谢软点，快速转化为无活性代谢物48a。Midazolam起效快、作用时间短，与其他苯二氮䓬类药物有所区别（方案15）。 3.6 羧酸→四唑：Losartan Losartan（49）是首个非肽类选择性血管紧张素 II 1 型受体（AT₁R）拮抗剂，1994年上市治疗高血压。早期先导物49b为联苯羧酸，静脉注射可降低肾性高血压大鼠血压，但口服后效力大幅下降。为提高效力和口服生物利用度，研究者考察多种羧酸生物电子等排体，发现四唑49的结合亲和力提高约10倍，口服药效也更好（图35）。 将羧酸替换为四唑，还提高了膜通透性，使人体口服生物利用度达到33%。约14%的给药剂量在肝脏代谢为活性代谢物49a，其终末半衰期为6–9小时；母体49作为竞争性 AT₁R 阻断剂，终末半衰期仅1.5–2.5小时，药效较短。综合来看，losartan主要以前药方式发挥作用。 Losartan发现时尚无 AT₁R 结构数据。四唑带来的效力提升被认为与互变异构有关：四唑的酸性 NH 或去质子化负电荷可比羧酸更远离芳环。N-(苯磺酰基)苯甲酰胺49c与羧酸49b的结合亲和力相当，符合二者相近的拓扑几何。反向酰基磺酰胺49d效力更高，可能因为较长的 C–S 键将酸性基团推离联苯骨架，且负电荷可离域至末端苯甲酰胺氧原子，从而进一步远离核心（图35）。 尽管多种降压药通过拮抗 AT₁R发挥作用，受体配体结合的结构基础直到2015年才逐渐明晰。当时研究者以串行飞秒晶体学获得人 AT₁R 与选择性拮抗剂 ZD7155、olmesartan（50）的复合物结构。50的胍基 Arg167 与受体胞外环2 N端形成广泛盐桥和氢键网络，连接其带负电的四唑。将49对接至 AT₁R结构的模拟也显示，Arg167可能与其四唑形成类似盐桥。与羧酸49b相比，四唑49结合亲和力更高，部分原因可能是2H-四唑距 Arg167 胍基约近1.5 Å，利于更强静电和氢键作用（图36）。 4. 砜与磺酰胺的生物电子等排替换 砜具有强吸电子性、较大偶极矩，并能参与双重氢键作用，有助于靶点结合和药理活性。但较高极性也可能限制膜通透性和口服生物利用度。药物化学家因此探索能保留砜的有利性质、同时减轻其局限的生物电子等排体，以优化溶解度、选择性和效力。4.1 砜→亚砜亚胺：AZD6738 AZ20（51a）是有潜力治疗多种癌症的 ATR 激酶抑制剂，但水溶性差，并存在 CYP3A4 时间依赖性抑制（TDI）。研究者认为，TDI可能源于吲哚环氧化后形成反应性代谢物，因此寻找吲哚等排体并制备7-氮杂吲哚51b；后续优化见下文。AZ20（51a）是 ATR 激酶抑制剂，具有抗癌潜力，但水溶性差，并可引发 CYP3A4 时间依赖性抑制（TDI）。研究者认为，吲哚环可能经氧化形成反应性代谢物，因此尝试以7-氮杂吲哚替换。51b降低了 CYP3A4 TDI，却没有改善溶解度，亲脂性也与51a相近。 亚砜亚胺被进一步作为砜的生物电子等排体考察。它不同于亚胺，在化学和构型上较稳定；S=NH既可供氢也可受氢，氮原子弱碱性（pKa约2.7）可与强酸成盐。额外氮原子带来的极性和氢键能力常有助于提高水溶性，但四面体硫原子上的手性中心也增加了合成复杂度。最终将51b的砜替换为亚砜亚胺，得到 AZD6738（51）：ATR抑制效力保留，溶解度提高82倍。结构显示，亚砜亚胺朝向 ATR ATP 结合位点的溶剂区。logD降低还伴随人和小鼠血浆游离分数显著提高。51目前处于实体瘤单药 II 期及 NSCLC 联合治疗 III 期研究（方案16）。 4.2 砜→亚砜亚胺：VIP152 CDK9 抑制剂 VIP152（52）的发现进一步展示了亚砜亚胺作为砜替代物的用途。早期先导 BAY-958（52a）对 CDK9效力强（IC₅₀=11 nM），且激酶选择性高，但水溶性有限、渗透性差、外排率高，口服生物利用度不佳。等效力的砜类似物52b仍不易溶。将砜改为亚砜亚胺得到 BAY 1143572（52c），CDK9效力提高2倍、对 CDK2 的选择性提高100倍。效力提升可能来自亚砜亚胺 NH 与酶 Glu107 主链羰基形成的额外氢键；水溶性和外排也明显改善，口服生物利用度随之提高。尽管 I 期药代性质良好，52c因剂量限制性中性粒细胞减少而停止开发。研究者认为，每日口服造成对 CDK9 调控的 MCL-1 长期抑制，可能损害循环中性粒细胞，因此改为间歇静脉给药。 带亚砜亚胺的 BAY-332（52d）并以氟嘧啶替换三嗪后，效力和选择性进一步提高，但预测人体剂量下水溶性仍不足以支持静脉制剂。继续以吡啶替换氟苯基、以氟吡啶替换氟嘧啶，得到 VIP152（52）（方案17）。其效力提高约10倍、选择性高且水溶性足以制成静脉制剂。每周一次静脉给药已在晚期血液肿瘤和实体瘤患者中显示安全性与临床获益；目前正开展弥漫大 B 细胞淋巴瘤 II 期研究。 4.3 砜→磺酰亚胺酰胺：DFV890 NLRP3 炎症小体是炎症反应的重要介质，抑制 NLRP3 被视为治疗多种炎症性疾病的潜在策略。早期临床候选物 CRID3（53a）具有较强细胞效力、良好选择性，并在小鼠皮肤和肺部炎症模型中有效，但需每日1.2 g高剂量，且出现肝毒性迹象。潜在结构风险包括中心磺酰脲和呋喃：前者可能在体内分解形成反应性异氰酸酯，后者可氧化并开环生成含羰基反应性中间体。 研究者以磺酰亚胺酰胺替代磺酰脲。相较于53a，(R)-构型53b效力明显高于(S)-构型53c；呋喃也可换为噻唑等五元杂芳环。将该替换用于 DFV890（53），效力较磺酰脲类似物53d提高超过100倍，且(R)-异构体优于(S)-异构体。53具良好跨物种口服生物利用度，预测人体剂量显著降低至45 mg、每日一次。该候选物目前处于 II 期研究，涉及家族性寒冷自身炎症综合征、髓系疾病、膝骨关节炎和冠心病（方案18）。 4.4 砜→膦氧化物：Brigatinib Brigatinib（54）是第二代间变性淋巴瘤激酶（ALK）抑制剂，2017年获批作为转移性 ALK 阳性 NSCLC 一线治疗，也是首个上市的含膦氧化物药物。相较先导 TAE684（54a），54以二甲基膦氧（DMPO）替换异丙基砜。54a可经富电子1,4-二氨基苯环氧化，形成反应性代谢物54b、54c；54未显示这一风险（方案19），不过远端 DMPO 如何抑制该过程尚不清楚。DMPO还降低亲脂性、总极性表面积和血浆蛋白结合，并显著提高水溶性。 ALK共晶结构显示，54a的砜与54的膦氧均可与相邻苯胺 NH 形成六元分子内氢键，但 P=O 使54形成更刚性、较平坦的 U 形活性构象。与54a相比，54的 DMPO 苯胺远离 P 环，造成与 ALK 不同的结合相互作用（图37）。效力总体相近，而选择性和理化性质差别明显：54的 logD（pH 7.0）从4.2降至3.0，总极性表面积从101降至84 Ų，水溶解度从15升至337 μg/mL，反应性代谢物由“显著”降为“不显著”。 4.5 砜→膦氧化物：SY-5609 为进一步利用 DMPO 的性质，研究者以其替换先导物55a中的二甲基砜，以改善 CDK7 选择性及药代性质，得到 SY-5609（55）（图38）。该药是高效、选择性强且口服生物利用度良好的 CDK7 抑制剂，已进入胰腺癌 I/II 期临床试验。 由于当时没有 CDK7 晶体结构，团队先获得55b（55a去氰基类似物）与 CDK2 的共晶，以分析结合方式（图39，左）。砜与邻近吲哚 NH形成六元分子内氢键；一个砜氧直接结合催化 Lys33，另一砜氧经水分子桥接 Gln131 和 P 环中的 Glu12 主链羰基。随后，SY-5609与构象由非活性转向活性的 CDK7 W132R 突变体共晶显示，DMPO与吲哚 NH形成分子内氢键，并通过两个甲基的疏水作用稳定 P 环；催化 Asp155分别与吲哚 NH、DMPO 氧形成氢键。图40汇总了砜和 DMPO 与各靶点的关键相互作用。 4.6 砜→双四氢呋喃：Darunavir Sulfolane先导物56a是 HIV-1 蛋白酶抑制剂，其 P2 配体占据蛋白酶活性位点的 S2 亚位点。研究者认为，靠近烷氧基的砜氧可作为氢键受体，与 Asp30′酰胺 NH 相互作用。为保留此作用并新增一个氢键受体以结合 Asp29′，团队以双四氢呋喃（bis-THF）环替换 sulfolane。双环缩醛氧的空间取向恰好能分别与 Asp29′、Asp30′主链酰胺形成氢键；继续优化 P2′磺酰胺芳基，得到高效 HIV-1 蛋白酶抑制剂 darunavir（56），药代和安全性良好（图41、42）。双 THF 与 S2 残基形成紧密范德华接触，并带来皮摩尔级抑制效力及对多重耐药 HIV-1 毒株的广谱活性。与之相比，56a的 sulfolane 几何结构不能同时形成两条氢键，且与疏水口袋接触不理想。 缩醛常被认为化学稳定性不足，但双 THF 环表现出良好稳定性；暂时开环后可因高有效摩尔浓度、熵因素及低应变环系而迅速重新闭环。Darunavir于2006年获批治疗 HIV-1 感染和 AIDS，主要经 CYP3A4 羟基化代谢异丁基和苯胺片段；双 THF 环本身未见明显代谢。与 ritonavir 联用可显著抑制 CYP3A4，降低 darunavir 代谢清除并提高系统暴露。 4.7 磺酰胺→酰胺：Daridorexant Daridorexant（57）是双重食欲素受体拮抗剂，FDA于2022年批准其治疗失眠。其先导 ACT-462206（57a）在临床试验中呈现剂量依赖的镇静作用和良好耐受性，但可能因理化性质不佳而终止开发。研究者先以苯并咪唑替换苯胺，得到57b，溶解度提高但效力略降；再将磺酰胺换为酰胺，使其对 OX₁、OX₂ 的效力显著提升。经过后续优化，得到苯并咪唑基吡咯烷酰胺型 daridorexant（方案20），其效力和溶解度均优于57a。 57a与 OX₁ 的共晶显示，一个磺酰氧与 Asn318 侧链成氢键；57中的酰胺氧模拟了这一作用（图43）。 5. 苯环的生物电子等排替换 苯环常见于上市药物和生物活性分子，但也可能显著拉高研究分子的 clogP、降低饱和碳比例（Fsp³）和多参数优化（MPO）评分。富电子苯环还容易发生氧化代谢。化学家因此尝试以杂芳环调节极性，或以饱和环提高 Fsp³，从而提升效力、选择性、溶解度和代谢稳定性，降低亲脂性和血浆蛋白结合。尽管高 Fsp³ 替换受到广泛关注，近期分析显示这类苯环替换尚未体现在获批药物中。 5.1 关键原子替换 Clozapine（58）是用于治疗常规抗精神病药控制不佳的精神分裂症患者的非典型抗精神病药，主要作用于多巴胺和血清素受体。其重要风险是粒细胞缺乏症，即白细胞计数暂时下降、感染风险增加，因此需要定期血液监测；其他不良反应还包括流涎、镇静和癫痫，常用治疗剂量也较高（300–900 mg/日）。为改善效力并降低安全性负担，研究者制备多种稠合杂芳环苯二氮䓬类似物，最终得到 olanzapine（59）。 Olanzapine对多种多巴胺和血清素受体亚型具有较高亲和力，偏好5-HT₂A/5-HT₂C受体而非 D₂ 受体（图44）。其精神分裂症临床剂量为5–25 mg/日，无需常规血液监测，相比 clozapine 更便于使用。它也可能导致体重增加，尤其治疗初期；自1996年上市后，年销售额于2010年达到约50亿美元。结构优化中，噻吩环充当苯环等排体，带来优于 clozapine 的性质。噻吩可能代谢活化形成反应性代谢物，但 olanzapine似乎不易发生此类代谢，可能因为三取代噻吩封闭了反应位点。 Enzalutamide（26）于2012年获批，是首个用于转移性去势抵抗性前列腺癌、可在化疗前后使用的第二代抗雄激素药物；apalutamide（27）于六年后获批，用于非转移性去势抵抗性前列腺癌。两者通过阻断睾酮等雄激素抑制前列腺癌细胞生长。两种药共享核心结构，但27以吡啶替换苯环、以环丁基替换偕二甲基。Enzalutamide可穿过血脑屏障并抑制 GABA_A 受体，增加癫痫风险；小鼠研究中 apalutamide 的脑摄取约低4倍，可能与吡啶降低 clogP、增加总极性表面积有关。临床上26稳态脑浓度较高，伴随中枢神经系统事件；27的癫痫相关副作用较少，但两者均存在潜在风险，有癫痫病史或其他易感因素者不建议使用。Apalutamide的皮疹发生率也高于 enzalutamide，可能与其氰基同时受到吡啶环和邻位 CF₃活化有关。两药由 UCLA 的 Michael Jung 团队发现，分别由 Pfizer 和 Johnson & Johnson 开发；2022年销售额分别约58亿和18亿美元（图45）。 抗雄激素药 JNJ-63576253（60）正在临床研究，用于治疗对第二代雄激素受体（AR）靶向疗法无应答或治疗期间进展的前列腺癌。先导物60a对野生型 AR、F877突变体及其他临床相关突变体均有活性，但因犬特异性肝毒性无法推进。后续代谢研究发现，60a可形成酚代谢物60b，再氧化成反应性邻醌；60b在犬肝微粒体中会形成谷胱甘肽（GSH）加合物。为阻止反应性代谢物生成，研究者将苯氧环上的一个 CH 换成 N，得到60c。其去甲基哌啶代谢物 JNJ-63576253（60）具有良好性质，且未见犬肝毒性或其他主要安全问题；其吡啶代谢物60d也不形成 GSH 加合物。这支持以吡啶替换苯环可阻断导致肝毒性的生物活化途径（方案21）。 Palbociclib（61）是首创的 CDK4/6选择性抑制剂，可阻断细胞周期由 G₁期进入 S期，使肿瘤细胞停留在 G₁期。早期高通量筛选命中物61a仅中等程度抑制 CDK4，却强烈抑制 CDK2，无法用于检验 CDK4抑制是否足以抑制肿瘤生长。经2-氨基苯环的构效关系优化，2-氨基吡啶类似物61b对 CDK4的选择性达到 CDK2的35倍。进一步优化得到 palbociclib（61），2015年获批用于绝经后晚期乳腺癌（方案22）。后续一代类似物 abemaciclib（62）与 CDK6的共晶结构显示，吡啶氮通过结合水与铰链区 His100相互作用。所分析的442种激酶中仅8种含 His100；CDK家族中只有 CDK4和 CDK6具有这一残基，解释了氨基吡啶抑制剂的选择性（图46）。 吡啶酮是含氮和羰基的六元平面杂环。未取代氮的羟基吡啶与吡啶酮可互变异构，生理条件下通常以酮式占优；N-取代吡啶酮可作氢键受体，未取代者可兼作供体和受体。其平面性和内酰胺氢键能力使之可替代酰胺、苯环、苯酚或吡啶；内酰胺也让吡啶酮比这些基团更极性，有时有助于增溶（图47）。 Doravirine（63）是第三代非核苷类 HIV逆转录酶抑制剂，2018年获批治疗 HIV-1。早期先导物63a对多种临床相关耐药突变体有抗病毒活性；其吡唑并吡啶片段与 Lys103主链 NH和羰基形成两条关键氢键，优化中保留了这组作用（图48）。加入亚甲基连接体后得到63b，末端双环核心仍可对齐，但其与中心苯环趋于垂直（扭转角约81°）；63a的醚连接体使二者更趋平面（约150°）。63b虽有酶抑制活性，却缺乏稳定细胞抗病毒效果，大鼠药代性质也较差。以更极性的吡啶酮替换中心苯环后，63c的大鼠口服生物利用度达57%，但溶解度低、结晶性高。继续将双环 azaindazole 换成单环三唑酮，并以 CF₃替换吡啶酮 C4位 Cl，最终得到 doravirine（63）。吡啶酮保持了中心环近乎正交的构象和 Lys103双氢键，药物具有良好溶解度和人体口服生物利用度，可每日一次给药（方案23、图48）。 Olutasidenib（64）是突变型 IDH1抑制剂，2022年获批治疗携带易感 IDH1突变的急性髓系白血病。它从先导物64a优化而来（方案24）。共晶结构启发团队以吡啶酮替换右侧苯环：64a的苯胺 NH与 Ile128形成一条氢键，吡啶酮则可与 Ile128形成供体/受体双重作用；氰基与 Leu120主链的氢键保留（图49）。64b效力提高约3倍、亲脂性降低、CNS MPO评分提高，可能更有利于进入脑肿瘤。引入(S)-α-甲基得到64后，效力再提高约2倍，溶解度提高100倍，可能源于平面性及分子间堆积被削弱。共晶结构验证吡啶酮羰基与 Ile128主链 NH的新增氢键，同时保留先导物原有相互作用。 三碘甲状腺原氨酸（T₃，65a）调节肝脏代谢，促进脂肪酸氧化并将脂质输出至血液。作为药物使用时，甲状腺受体（THR）亚型选择性不足会引发明显副作用，尤其心功能异常。因此研究者寻找 THR-β选择性类似物治疗代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）。早期类似物保留苯酚环，因安全窗低和临床肝酶升高而受限。T₃的富电子苯酚与 THR-β His435形成关键供氢键，但也是潜在代谢和安全性风险（图50，左）。 以电子缺陷哒嗪酮替换苯酚得到65c，选择性提高10倍但效力下降100倍。随后以受筛选命中物65e启发的弱酸性 azauracil替换侧链 CH₂CO₂H，再以氰基取代 azauracil上的取代基，提高酸性及选择性，得到 resmetirom（65）。它于2024年获批治疗成人中重度肝纤维化 MASH，是首创疗法。微核遗传毒性实验中65为阴性，而65a、65b及数种早期哒嗪酮类似物均为阳性。继续以多种极性基团替换氰基，得到强效、选择性 THR-β激动剂 ALG-055009（66），正在开展 MASH II期研究。 65a与66的共晶结构显示，疏水头基相对中心苯环呈近乎正交取向，大体积卤素有助于维持这种构象并将头基定位至 His435。65a的苯酚以氢键供体作用，65的哒嗪酮主要以酮式受体作用，可能分别识别 His435咪唑环的不同互变异构形式。65a的亲水尾伸入精氨酸围成的极性口袋：其氨基酸片段经水与 Gly332作用，羧酸与 Arg282形成两条氢键；66的 amino-azauracil与受体形成六条氢键。Azauracil作为羧酸等排体与 Arg作用，连接的伯胺还与 Ala279形成氢键，可能进一步解释66效力提升（方案25、图50）。 另一条甲状腺模拟物路线以膦酸替换化合物67a的羧酸，得到 MB07344（67b）；其磷酸酯前药 MB07811（VK2809，67）可完整吸收，再由 CYP3A4在肝脏代谢释放活性膦酸。代谢过程中也形成芳基乙烯酮并与谷胱甘肽结合。VK2809在近期针对活检确诊纤维化 MASH 的 IIb期试验中达到主要和次要终点（方案26）。 5.2 苯环→饱和环 喹唑啉先导物68a是强效、亚型选择性的 PI3Kδ抑制剂，可在体内剂量依赖地抑制 PI3Kδ；但它在水中逐渐形成低溶解度的结晶三水合物，限制吸收。将喹唑啉核心改为部分饱和的四氢吡啶并嘧啶双环，得到68b，降低亲脂性，溶解度为0.21 μM；对照68c低于1 μM。相关项目曾将苯甲酰哌嗪连接体缩减为醚连接吡咯烷，以提高膜通透性。受此启发，将68c精简为68d后效力约降2倍，但膜通透性更好。随后将吡啶环上的 CF₃引入类似物68e以提高效力，并经 O/NH 替换得到 leniolisib（68）（方案27）。Leniolisib于2023年获批，是首个用于活化 PI3Kδ综合征（APDS）的治疗药物；APDS是一种由 PI3Kδ功能获得突变或 PIK3R1功能缺失突变导致的罕见原发性免疫缺陷。 Hedgehog通路抑制剂 glasdegib（69）于2018年获批，与低剂量 cytarabine 联用，治疗新诊断的老年 AML 患者或不能耐受强化化疗者。先导物69a效力强，但代谢稳定性差、水溶解度低（0.1 μg/mL），且亲脂性高（clogD=4.48，pH 6.5），导致不同物种血浆蛋白结合高、游离比例低于1%。研究者以 N-甲基哌啶替换中心苯环，得到69b，取代基方向得以保留；效力降低约9倍，但 clogD降低3.4个单位、Fsp³上升，犬口服生物利用度达33%，药代性质可接受。继续合成酰胺和脲类似物以优化效力及药代，得到 glasdegib。其跨物种口服生物利用度为33%、68%和55%（大鼠、犬、人），血浆游离分数为10%–14%。该案例表明，通过降低亲脂性、提高 Fsp³，多个芳环构成的高亲脂分子也能转化为更具药物样性质的化合物（方案28）。 苯基丙烯酰胺70a是 KRAS G12C共价抑制剂，但化学反应性缺乏选择性，在谷胱甘肽（GSH）孵育实验中的半衰期仅84分钟。为降低丙烯酰胺反应性并调整连接体方向，研究者测试多个富含 sp³碳的苯胺替代物，发现螺氮杂环丁烷片段70b最合适：GSH结合半衰期延长至241分钟，同时保留中等抑制活性。固定该螺环连接的反应基团并开展构效关系优化后，得到 JDQ443（70），其 G12C抑制活性和 GSH稳定性更均衡（方案29）。70a和70与 KRAS G12C的共晶结构显示，两种连接体均能有效定位丙烯酰胺：苯胺端 C至N距离约4.2 Å，螺氮杂环丁烷长度约3.9 Å（图51）。JDQ443曾进入局部晚期或转移性 G12C突变 NSCLC II期研究，2024年5月因可选疗法增加而停止开发。 JDQ443（70）的 II 期研究于2024年5月因治疗选择增加而停止。其共晶结构显示，先导物70a中的苯胺及候选物70中的螺氮杂环丁烷，均能有效定位丙烯酰胺反应基团（图51）。6. 芳香杂环的生物电子等排替换6.1 关键原子替换 5位未取代噻唑71a可在 C4–C5双键环氧化，继而水解为二醇71c，再开环形成硫代酰胺71d；后者可能共价修饰细胞大分子并引发毒性（方案30）。以1,2,4-噻二唑替代噻唑可规避这一生物活化风险。神经激肽3受体（NK3R）拮抗剂 fezolinetant（73）于2023年获批治疗绝经相关中重度潮热。将73a的2-甲基-1,3-噻唑换为3-甲基-1,2,4-噻二唑，得到73b，拮抗活性显著提高，但未通过 hERG安全阈值。由于 hERG风险常与亲脂性高及芳环多有关，团队将末端噻吩缩减为一个 F，得到73；效力比73b低约10倍，但 NK3选择性、拮抗效力和口服疗效较均衡。其他噻二唑或噁二唑异构体效力明显较低（方案31）。 Irbesartan（74）源自对 losartan（49）的结构优化。研究者推测，49的氯原子占据受体疏水口袋；缩短羟甲基为羟基后得到74a，其羟基咪唑/二氢咪唑酮互变异构形式均可能与受体成氢键。然而，5位单取代的二氢咪唑酮不稳定，相关化合物可在室温分解为复杂混合物，包括酰胺75a和二聚体75b、75c（方案33）。引入5,5-二取代提高稳定性，最终得到 irbesartan（74），其 AT₁R结合亲和力较49提高10倍、解离更慢；环戊基可能带来更强疏水作用。Irbesartan凭借疗效和安全性成为常用降压药（方案32）。 第二代 ALK抑制剂 alectinib（76）于2015年获批治疗 ALK阳性转移性 NSCLC。先导物76a的3-乙氧基换成氯后效力提高2倍；考虑富电子苯并呋喃可能形成反应性代谢物，团队以吲哚替换。苯并[b]咔唑76c效力提高17倍，吲哚 NH还能与乙二醇形成氢键。3-氰基类似物76d比3-氯类似物再强5倍，氰基可能经水分子与 Glu1167侧链作用（图52）。后续优化得到 alectinib，具有良好疗效和安全性；2023年全球销售额达16.5亿美元（方案34）。 Risdiplam（77）调节 SMN2基因剪接，增加运动神经元存活所需的功能性 SMN蛋白，于2020年获批治疗2个月及以上脊髓性肌萎缩症。先导异香豆素77a在水溶液和人血浆中不稳定，Ames试验阳性且有光毒性风险；以吡啶并嘧啶酮替换后，类似物77b在 pH 1–12及人血浆中稳定，光毒性降低、Ames试验阴性。进一步优化的 RG7800（77c）虽为首个进入临床的小分子 SMN2剪接调节剂，却因食蟹猴长期毒性研究发现不可逆视网膜改变而暂停。后续以咪唑并哒嗪替换吡唑并吡嗪，并以低碱性的螺环丙基哌嗪替换 N-甲基哌啶，得到 risdiplam。治疗剂量下未见眼科毒性，无需眼科监测（方案35）。 6.2 环氮位置异构 移动平面杂环上的氮原子通常不会显著改变分子大小和形状，却可能改变极性、pKa、偶极矩、极化率、氢键能力和亲脂性，进而影响活性与成药性。 PDE5抑制剂 sildenafil（78）于1998年获批治疗勃起功能障碍；其近缘药物 vardenafil（79）于五年后上市。以咪唑并三嗪酮替换78的吡唑并嘧啶酮得到79a，再优化 N-乙基哌嗪得到79。79效力约为78的10倍，因此治疗剂量较低（10 mg vs 50 mg）；半衰期略长，但临床疗效和不良反应无显著差异。两者与 PDE5的共晶结合姿势相似，杂环氮都经水分子与 Tyr612羟基形成氢键（图53、54）。 先导80a是口服生物利用度良好的 TYK2 JH2抑制剂，以咪唑并哒嗪-8-胺通过两条氢键结合 Val690。共晶结构显示4位 N不参与结合，因而允许移动环氮。尽管筛选命中物80c效力中等，该构效信息启发团队以吡唑并嘧啶替换80a核心，得到强效、选择性的 TAK-279（80），目前处于银屑病及银屑病关节炎 II期研究。两种环系在共晶中叠合良好，均与 Val690形成双齿氢键（方案36、图55）。 先导81a是强效 ATP竞争性 TYK2抑制剂，但对 JAK1选择性差（JAK1/TYK2 IC₅₀比值0.3）。对接显示它与 Val981形成两条铰链氢键，而吡啶 N不直接参与结合，因此调整 N位置可能保留效力。将3H-咪唑并[4,5-b]吡啶换成1H-咪唑并[4,5-c]吡啶后，81b的 TYK2效力提高约7倍，JAK1选择性也改善（比值6.4）。量子力学计算提示，环氮重排会微调氰基、乙基和氟取代苯环的伸展方向，使其更靠近富甘氨酸环，可能影响 JAK亚型选择性。继续进行苯环→吡啶、N→O和羰基→哒嗪等替换，得到 GLPG3667（81），正在开展皮肌炎及系统性红斑狼疮 II期研究（方案37）。 Trametinib（82）选择性抑制 MEK1/2，于2013年获批单药、2014年获批与 dabrafenib 联用治疗 BRAF V600E突变转移性黑色素瘤。它阻断 RAS–RAF–MEK–ERK通路；该联用方案2021年全球销售额峰值为17.7亿美元。优化中将吡啶并[2,3-d]嘧啶核心重排为吡啶并[4,3-d]嘧啶（方案38）。先导82a在弱碱条件下不稳定，会开环并重闭环形成位置异构体82b；后者稳定但无活性。重新引入8-甲基后恢复活性，说明稳定异构骨架可作为有效等排体。共晶结构显示，82的吡啶酮靠近 MEK1活化片段 N端，并与 Ser212主链形成关键氢键（图56）。 6.3 伪杂环 伪环不是共价闭环，而是借助分子内氢键或硫属键限制构象，模拟杂环。它可替换先导物中的完整环系，拓展化学空间并调节效力、选择性和理化性质；合成往往也更直接。 第一代 BTK抑制剂 ibrutinib（83）显著改变 CLL治疗，但脱靶抑制 EGFR可致心血管毒性和皮疹；其清除率高、口服生物利用度低（空腹4%、进食8%），标准剂量为420 mg每日一次。第二代 zanubrutinib（84）以带分子内氢键的单环5-氨基吡唑-4-羧酰胺替换83的双环铰链结合基团（方案39）。优化减少氢键供体并调整共价反应基团连接体后，得到84；其口服生物利用度约15%，仍属中等，但可每日160 mg给药。非共价抑制剂 pirtobrutinib（85）保留该羧酰胺伪环，不依赖与 Cys481共价结合，对共价抑制剂耐药肿瘤仍有效，2023年获批用于复发或难治套细胞淋巴瘤。共晶显示，84和85的羧酰胺通过伪六元环构象与 Glu475、Met477相互作用；85还以分子内氢键遮蔽一个供体，可能提升膜通透性（图57）。 Futibatinib（86）是首个获批的 FGFR1–4选择性共价抑制剂，2022年获批治疗胆管癌；其氨基吡唑并嘧啶铰链结合基团与靶点形成两条氢键（图58）。以单环氨基吡唑-4-羧酰胺替换，得到广谱抑制剂 ICP-192（87）和 KIN-3248（88），用于带 FGFR2/3改变的晚期肿瘤。87在中美开展 I/II期研究；88的 I期试验在确定 II期剂量前提前终止。88与 FGFR3共晶显示，其羧酰胺呈伪环构象，结合姿势类似86的氨基嘧啶基团（图59）。 Infigratinib（89）是广谱 FGFR抑制剂，2021年获批治疗既往治疗后不可切除的局部晚期或转移性胆管癌。先导 PD166285（89a）虽可强效抑制多种酪氨酸激酶，但其双环核心已广见于相关专利。为进入新化学空间，团队拆开双环，在单环上引入脲基，使其与嘧啶 N形成分子内氢键，模拟平面环构象；嘧啶 N和苯胺 NH还与 FGFR1铰链区 Ala564形成双齿氢键。最终优化包括在二氯苯上加3,5-二甲氧基以填充疏水选择性口袋，以及用 N-乙基哌嗪改善药代。共晶结构显示，脲 NH与嘧啶 N形成伪双环，邻位氯将苯环锁定为近乎垂直构象（方案40、图60）。 PARP抑制剂阻断单链 DNA断裂修复，使损伤在复制时累积为双链断裂；BRCA突变等同源重组修复缺陷癌细胞无法修复，最终死亡。多数抑制剂模拟天然底物 NAD⁺。烟酰胺（90a）本身是弱抑制剂，但酰胺可与 PARP的 Gly863和 Ser904形成三条关键氢键，为小分子结合 PARP1/2提供药效团（方案41）。提高效力的一种思路是将羧酰胺限制在活性构象：可将酰胺环化为内酰胺（如 rucaparib 90b），也可通过分子内氢键形成伪七元环（如 niraparib 90）。类似物90c细胞效力相近，但三个氢键供体降低膜通透性，体内抗肿瘤活性较弱；以吲唑替换苯并咪唑、并将侧链胺环化为哌啶后，得到 niraparib（90），2017年获批用于…… 90与 PARP1的共晶结构证实，酰胺基与吲唑环形成分子内 N–H···N 氢键，稳定伪环构象。Niraparib于2017年获批用于卵巢癌和前列腺癌（图61）。7. 饱和环的生物电子等排替换7.1 环己烷→双环[3.1.0]己烷：Lenacapavir 在 lenacapavir（43）的研发过程中，研究者发现吲哚91a具有中等 HIV-1衣壳抑制活性，却会明显抑制人体 CYP450酶（机制性抑制率70%），提示可能产生反应性代谢物并共价失活 CYP，带来毒性和药物相互作用风险。推测 CYP3A4会先在类苄位氧化91a，生成醇91b；其自发消除形成烯酰胺91c，再与 CYP共价结合。 以四氢吲唑91d替换吲哚可将机制性抑制降至不足1%，却牺牲代谢稳定性。去掉环己基后形成三氟甲基吡唑，代谢稳定性恢复，但抗病毒活性消失。为封闭四氢吲唑环上的四个亚甲基中的三个，团队比较两种双环[3.1.0]异构体；[3,4]稠合环91e效力和代谢稳定性优于[4,5]异构体。继续引入偕二氟以保护剩余亚甲基，得到(3S,4R)-91，清除率很低。尽管活性有限，该先导物成为 lenacapavir的前身（方案42）。 共晶结构揭示，吲哚与四氢吲唑在衣壳口袋内的结合方式不同：吲哚平面与 Arg173胍基形成 π堆积、与 Lys70 ε-氨基形成阳离子–π作用，并通过吲哚 NH与 Gln63成氢键。四氢吲唑则翻转结合，保留吡唑与 Lys70的阳离子–π及与 Arg173的 π堆积；饱和环扭曲出平面、呈半椅式，伸入吲哚未占据的疏水子口袋。最终 lenacapavir中的偕二氟双环[3.1.0]己烷与该口袋几何互补，同时保留吡唑–Lys70相互作用，因此在这一结合构象中，它是构象受限的环己烷等排体，而非简单复刻苯环的空间取向（图62）。 7.2 哌啶→吗啉：Aprepitant Aprepitant（92）是 NK1拮抗剂，2006年获批预防化疗相关急性和延迟性恶心、呕吐。它独特的吗啉缩醛片段来自哌啶型先导物92a；后者效力较好，但口服生物利用度不佳，对 L型钙通道也有一定亲和力，可能造成心血管风险。研究者先在哌啶 N上经亚甲基连接吸电子杂环，得到92b；再在哌啶环中引入氧，形成吗啉缩醛92c。缩醛的诱导效应显著降低氮碱性：92c在含水甲醇中的 pKa低于3，对照哌啶为5.3，因此几乎不结合 L型钙通道。吗啉缩醛在模拟胃酸中仍高度稳定，并使豚鼠体内抑制 P物质诱导血浆渗出的口服效力提高4倍。 92c的两个主要代谢软点是苄醚断裂和哌啶环2-苯基羟基化。分别通过苄基α-甲基化及苯环对位氟化封闭后，得到 aprepitant（方案43）。后续 NK1R共晶显示，吗啉环呈椅式构象，使醚氧和三唑酮 N4共同与 Gln165侧链形成双氢键（图63）。吗啉缩醛自此成为常用设计片段。 7.3 哌啶→四氢吡喃：PF-07220060 PF-07220060（93）是选择性 CDK4抑制剂，正开展转移性乳腺癌 III期研究。优化从嘧啶环单点 F→Cl替换开始，提高了相对 GSK3β的选择性。随后团队处理苯并咪唑甲基快速代谢：换成羟甲基显著提高代谢稳定性，却降低 CDK6选择性和膜通透性；在羟基α位加偕二甲基成为叔醇93d，恢复 CDK6选择性并提高效力，可能是因为其在 CDK6中的结合受阻。最后将磺酰胺基哌啶换成四氢吡喃，得到93。极性磺酰胺被去除后，总极性表面积下降21%，膜通透性提高5倍。尽管生化效力下降8倍，细胞效力仅下降2.6倍，可能反映通透性改善。哌啶→四氢吡喃替换有助于平衡效力、选择性和理化性质（方案44）。 CDK4（使用 CDK6突变体作为替代）的共晶结构显示，93a和93高度叠合；两者的磺酰胺哌啶与四氢吡喃占据同一口袋并呈相似椅式构象。93a的一个砜氧直接与 Asp104侧链羧酸氢键作用；93的环氧则通过水分子与 Asp104主链 NH和侧链羧酸构成网络。两种配体的环上羟基都与 His100成氢键；CDK2对应位置为苯丙氨酸，这与其选择性相符（图64）。 7.4 碳大环→醚大环：Repotrectinib Larotrectinib（94）是早期组织无关型 TRK抑制剂之一，但 NTRK融合阳性转移瘤可通过 TRK溶剂前沿突变（如 TRKA G595R、TRKC G623R）耐药。理解耐药机制后开发出两种大环 TRK抑制剂：LOXO-195（95）和 repotrectinib（96）。二者在三个方面不同：连接吡唑并嘧啶5位与芳基的桥分别为吡咯烷和仲胺；连接3-酰胺基吡唑并嘧啶与芳环的桥分别为亚甲基和醚；末端为氟吡啶基和氟苯基（图65）。Repotrectinib对溶剂前沿突变的 Ba/F3细胞效力高于95，还能抑制 ROS1 G2032R等难治突变。96于2023年首次获批治疗局部晚期或转移性 ROS1阳性 NSCLC；95在 II期试验后因未公开原因终止开发。 96与 TRKA G595R的共晶显示，它精准锚定 ATP结合口袋，不与溶剂暴露区发生位阻；95的对接模型预测姿势相近，但其甲基可能与 Arg595冲突，降低结合效率和对溶剂前沿突变的抑制活性（图66）。 7.5 哌嗪酮→三嗪酮：Baloxavir 口服前药 baloxavir marboxil（97）在体内释放活性母体 baloxavir（97d），2018年获批作为单剂量长效流感治疗药，也是多年后首个新的流感治疗机制。Baloxavir抑制病毒帽依赖性核酸内切酶，阻断病毒 mRNA合成起始。其设计中，以三嗪酮替换稠合吡啶酮的哌嗪酮，相当于 C→N替换，可提高蛋白结合、降低清除并去除一个手性中心。哌嗪酮先导97a大鼠静脉清除率高，主要源于血浆游离比例高而非首过代谢；三嗪酮97b游离比例由18%降至3.8%，静脉清除率由25降至11 mL/min/kg，同时不损害抗病毒活性和代谢稳定性。97b抗病毒活性中等（细胞病变效应 EC₅₀=81 nM），再将两苯环连接形成二氢二苯并噻庚因97c以限制构象，后续优化得到97d及改善口服吸收的前药97（方案45）。 7.6 四氢呋喃→氧硫杂环戊烷：Lamivudine 与 Emtricitabine Zalcitabine（DDC，98）于20世纪80年代末获批，是最早用于 HIV-1治疗的逆转录酶抑制剂之一，但受毒性和单药治疗时耐药快速出现限制。将核糖3′碳换成硫，并采用非天然 L-(−)构型，得到3′-硫代核苷 lamivudine（3TC，99）（方案46）。与天然 D-(+)异构体99a相比，二者在 HIV细胞实验中抗病毒效力相近，这与核苷类似物通常偏好天然 D构型的经验不同。99对人线粒体 DNA聚合酶抑制较弱，安全窗更大；其 O,S-缩醛具有化学和代谢稳定性，人体口服生物利用度86%，半衰期13–19小时。Lamivudine于1995年获批治疗 HIV-1。 在99上引入5-氟，得到 emtricitabine（FTC，100），抗病毒活性和耐受性与 lamivudine相当。L-(−)异构体100的效力比相应天然 D-(+)异构体100a高约100倍，且两者均无明显细胞毒性。Emtricitabine于2003年在美国获批治疗 HIV-1感染（方案46）。 7.7 吗啉→硫代吗啉二氧化物：Filgotinib Filgotinib（101）是 JAK抑制剂，2020年在日本和欧盟获批治疗类风湿关节炎。它源自高通量筛选命中物101a，后者水溶性低、代谢稳定性差。先将甲氧基替换为极性且弱碱性的吗啉甲基，得到101b；再用砜替换吗啉氧，得到 filgotinib（101）（方案47）。这一变化有双重影响：胺碱性降低（估计 ΔpKa约−3.1）有利于通透性，但砜增加极性，可能反向限制通透性。整体 Caco-2表观通透系数为3.5×10⁻⁶ cm/s。与吗啉类似物101b相比，filgotinib效力更强、JAK1亚型选择性更高；大鼠口服生物利用度约45%，小鼠接近100%。 JAK2共晶显示，101末端硫代吗啉二氧化物贴合富甘氨酸环，但不形成氢键（图67）。效力提升可能来自砜基与附近 Ser862、Lys882和 Asp994侧链之间的极性相互作用。 7.8 硫代吗啉→吗啉酮：Rivaroxaban Xa因子（FXa）抑制剂 rivaroxaban（102）于2011年获批治疗或预防深静脉血栓，源于效力中等的噁唑烷酮102a。噻吩 C5位引入氯得到102b，氯与 FXa S1口袋侧壁 Tyr228形成卤键–π作用，效力提高约200倍（图68左）。围绕硫代吗啉优化后，吗啉类似物102c效力提高3倍，吗啉酮102d进一步增强效力；最终去氟化得到 rivaroxaban，对 FXa 的 IC₅₀低于1 nM。共晶显示，吗啉酮羰基并不直接与蛋白结合，而是使环更趋平面、与芳环近乎垂直，稳定活性构象。Apixaban（103）的共晶也显示哌啶酮与苯环近乎垂直（图68右），因此在该结构环境中，吗啉酮也可视为哌啶酮的等排体。 FXa共晶还显示，噻吩硫与酰胺氧的硫属键稳定特定 syn 构象，使氯原子准确指向 Tyr228并形成关键卤键–π作用。尽管苯环可视作噻吩的等排体，在此系列中改成氯苯会破坏几何关系，削弱关键相互作用并显著降低抑制效力。8. 结论与展望 本文案例凸显生物电子等排设计在先导物优化中的价值：它能帮助研究者同时处理效力、选择性、安全性和成药性等多重挑战。口服小分子 GLP-1受体（GLP-1R）激动剂是近期例子。2026年4月，非肽类、每日一次口服 GLP-1R激动剂 orforglipron（104）获 FDA批准，成为该领域的重要里程碑。与临床阶段候选物 GSBR-12990（105）和 ECC5004（106）比较，可见两种设计主题：104和106涉及吲唑相关等排替换，105采用伪环；此外，104、105的吲哚骨架与106的吡咯并吡啶骨架之间存在环氮位置调整（图69）。截至原文撰写时，105和106处于 II期开发，性质特征与 orforglipron有所不同。 最合适的等排体往往仍靠经验和迭代筛选，因为其效果取决于具体分子识别环境、理化性质平衡和可开发性。结构生物学尤其 X射线晶体学、冷冻电镜的发展，使研究者更有把握根据局部蛋白环境设计相容替换。计算工具也可基于预测的成药性与 ADME性质，更系统地优先筛选候选等排体。匹配分子对分析、基于相似性的片段替换及数据驱动结构–性质建模，使设计不再局限于个体经验和历史先例。 机器学习和人工智能正逐步进入等排设计流程，特别是通过主动学习将新实验数据反馈至下一轮分子设计。模型提出的假设可以针对特定靶点和化学系列逐轮修正，并随新的构效关系和 ADME证据演进。最有价值的做法，是将这些工具嵌入成熟药物化学流程，与结构指导设计、匹配分子对分析、前瞻性 ADME评估及传统 SAR实验协同。随着数据集扩大、决策与实验反馈联系更加紧密，AI/ML有望拓展可探索化学空间，提高识别等排替换的效率和可信度，加快候选物从命中物走向临床。成功设计仍离不开实验约束和化学推理（图69）。 总结 这篇文章回顾了57种获批药物和18种临床候选物中的生物电子等排设计案例，讲述药物研发者如何通过替换原子、官能团或环系，解决效力、选择性、溶解度、代谢稳定性等具体难题。结构改造并非简单的“换个基团”，而是在活性、药代与安全性之间不断权衡、用数据验证的过程。