HMN (Hereditary Motor Neuropathy) Proximal Type I

嘉宾阵容以及授课话题已曝光，点击图片查询，合作热线：王晨 180 1628 8769目前，国内共30款AAV基因治疗药物IND申报获批，其中，3款进入III期临床。按照其IND获批时间顺序汇总如下：1、方拓生物的FT-0022023年11月6日，方拓生物科技（苏州）有限公司（简称“方拓生物”）自主研发的创新型基因治疗药物FT-002注射液获CDE临床试验许可，拟治疗由RPGR（Retinitis Pigmentosa GTPase Regulator）基因变异导致的 X连锁视网膜色素变性（XLRP）患者。FT-002注射液是一款重组腺相关病毒（rAAV）载体基因治疗药物，利用rAAV携带目的基因，经眼内注射，使视网膜细胞可以表达有活性的RPGR蛋白，参与光感受器纤毛运输功能，挽救由于RPGR基因变异所导致的光感受器细胞缺失并改善患者的视功能或者延缓视力损伤进展。FT-002注射液IIT研究初步结果令人振奋，给药后患者黄斑区视网膜厚度、视野及视敏度等客观指标有明显改善，个别患者术后两个月观察到最佳矫正视力（BCVA）较基线期提高明显提高（ETDRS视力表）。2、鼎新基因的RRG0012023年11月6日，上海鼎新基因科技有限公司（简称“鼎新基因”）宣布：由其自主研发生产的RRG001眼内注射液的临床试验申请（IND）已获CDE批准。RRG001眼内注射液是鼎新基因首款适用于年龄相关性湿性黄斑病变（nAMD）的基因治疗药物。RRG001眼内注射液是鼎新基因拥有自主知识产权的重组腺相关病毒（rAAV）基因治疗药物，通过视网膜下腔给药将表皮生长因子受体（VEGFR）融合蛋白基因导入nAMD患者眼底，让眼底细胞成为蛋白工厂，不断表达患者需要的VEGFR融合蛋白，避免了传统抗体频繁给药的弊端，以期达到“一次给药、长期有效”的治疗黄斑病变效果。该药物已于2023年2月在江苏省人民医院开展了研究者发起的临床试验（IIT研究），初步的临床研究数据显示：受试者临床获益显著，且无任何严重不良事件发生。3、九天生物的SKG01062023年10月，九天生物（Skyline Therapeutics）申报的AAV眼科基因疗法SKG0106获国家药监局批准临床，适应症为新生血管性年龄相关性黄斑变性(nAMD)，此外，SKG0106已于今年6月获FDA批准开展治疗nAMD的全球I/IIa期临床试验。SKG0106是一款在研创新眼科基因治疗药物，该疗法以重组AAV为载体表达独特的抗血管內皮生长因子（VEGF）蛋白，给药方式为玻璃体腔注射，具有一次给药长期有效的潜力。4、杨森（Janssen）的JNJ-812018872023年8月初，强生（Johnson & Johnson）旗下杨森（Janssen）申报的AAV基因疗法JNJ-81201887（AAVCAGsCD59）获CDE临床试验默示许可，拟开发用于治疗继发于年龄相关性黄斑变性的地图样萎缩成人患者。JNJ-81201887（JNJ-1887，AAVCAGsCD59）是一种基于AAV载体的在研基因疗法，旨在增加可溶性CD59（sCD59）的表达，保护视网膜细胞，从而减缓和预防疾病进展。5、信致医药的BBM-H8032023年7月24日，信念医药公司（Belief BioMed，BBM）全资子公司上海信致医药科技有限公司和上海勉亦生物科技有限公司申报的“BBM-H803注射液”临床试验申请获临床试验默示许可，适应症为血友病A。BBM-H803是信念医药拥有自主知识产权的AAV基因治疗药物，通过静脉给药将人凝血因子Ⅷ基因导入血友病A患者体内，从而提高并长期维持患者体内凝血因子水平。6、天泽云泰的VGM-R02b2023年7月13日，上海天泽云泰生物医药有限公司（简称“天泽云泰”）自主研发的VGM-R02b获得国家药品监督管理局批准同意开展治疗戊二酸血症I型的临床试验。VGM-R02b是一种防止婴幼儿及儿童期戊二酸血症造成严重或危及生命的疾病进展的潜在治疗方法，也是全球首个用于戊二酸血症I型（GA-I）的基因治疗产品，该疗法基于基因替代原理，以重组腺相关病毒（rAAV）为载体，该疗法于2022年5月25日获得FDA授予其用于治疗GA-I的罕见儿科疾病认定（RPDD）资格。7、 方拓生物的FT-0042023年7月12日，方拓生物研发的针对血友病B（内源性FIX活性≤2%）的AAV基因治疗药物FT-004获得CDE临床试验许可。FT-004是一款基于AAV载体的基因治疗药物，临床前数据表明，FT-004可高效进入肝脏细胞，可持续、稳定表达及分泌功能性hFIX蛋白至血液中，能够长期有效地提高模型动物的凝血能力，且安全性良好。8、 至善唯新的ZS8022023年6月28日，四川至善唯新生物科技有限公司（以下简称“至善唯新”）针对血友病A的AAV基因治疗药物“ZS802注射液”获CDE批准，即将开展临床I/II期试验。ZS802是至善唯新自主研发的AAV基因治疗药物，采用公司自主开发的全球最小肝脏特异性启动子，解决了被包装基因容量大的难题，显著提高了产品质量，此外，ZS802采用了至善唯新优化改造的FVIII基因序列，有效提高了其药效。目前，ZS802项目已在中国医学科学院血液病医院展IIT研究，其研究结果初步证明了该药物的安全性和有效性。9、 嘉因生物的EXG102-0312023年6月1日，杭州嘉因生物科技有限公司（以下简称“嘉因生物”）的AAV基因治疗药物EXG102-031眼用注射液获CDE批准，适应症为：湿性年龄相关性黄斑变性（ wAMD）。该疗法以AAV为载体过表达一种治疗性融合蛋白，能够结合/中和所有已知的血管内皮生长因子（VEGF）和血管生成素-2（ANG2）亚型，理论上一次给药长期有效。10、安龙生物的AL-0012023年4月27日，北京安龙生物医药有限公司（以下简称“安龙生物”）宣布，公司的眼科基因治疗产品“AL-001眼用注射液”IND已获CDE批准，适应症为：湿性年龄相关性黄斑变性（wAMD）。2023年5月29日，安龙生物发布消息称，该项目获得了研究组长单位北京协和医院机构项目立项和伦理委员会的批准，标志本项目正式进入了临床试验阶段。该疗法是国内针对wAMD获批的首款通过脉络膜上腔（SCS）注射给药的基因疗法，该疗法以AAV为载体过表达抗VEGF蛋白，理论上一次给药长期有效。该产品采用了先进的、自研的无弹状病毒Sf9悬浮细胞rAAV生产工艺。11、方拓生物的FT-0032023年4月26日，方拓生物宣布FT-003注射液的临床试验申请（IND）获CDE临床试验许可，该产品适应症为新生血管性年龄相关性黄斑变性（nAMD）。FT-003注射液是一种新型重组腺相关病毒基因治疗药物。临床前研究数据显示，FT-003注射后可高效感染动物视网膜多层细胞，使其持续表达和分泌抗血管生成因子，降低血管内皮通透性，抑制新生血管的生成。患者一次注射，期望获得长期疗效。此外，FT-003治疗糖尿病黄斑水肿（Diabetic Macular Edema，DME）IND申请也已获CDE临床试验许可。2023年05月19日，天津医科大学眼科医院李筱荣教授团队顺利完成了FT-003治疗DME国内首例患者给药。12、辉大基因的HG0042023年4月18日，辉大（上海）生物科技有限公司（简称“辉大基因”）宣布，公司自主研发的首个眼科AAV基因治疗药物HG004的IND已获CDE批准，适应症为：2型Leber's先天性黑蒙（LCA2），此外，今年1月，HG004已获得FDA的IND许可。HG004是一款AAV介导的基因替代疗法，旨在治疗RPE65基因突变相关性视网膜病变，RPE65基因突变可能会导致严重的早发性儿童视网膜营养不良、早发性严重视网膜营养不良、Leber先天性黑蒙(LCA)或视网膜色素变性(RP)等。HG004采用的AAV载体针对视网膜色素上皮的转导率相比AAV2至少提高10倍，起始有效剂量远低于已上市的AAV2-hRPE65（LUXTURNA）。HG004在中国上海新华医院开展的IIT临床研究中，取得了良好的临床疗效，患者的视力得到了明显实质性的恢复。13、纽福斯的NFS-022023年4月14日，纽福斯生物科技有限公司的AAV基因治疗药物NFS-02眼用注射液IND申请获CDE默示许可，适应症为Leber遗传性视神经病变（G3460A）。此外，去年，NFS-02已获FDA的新药临床试验（IND）许可。NFS-02是一款基于AAV2的新型眼内注射基因治疗药物，治疗基因可通过药物的单次玻璃体内注射被递送至患者受损的视神经节细胞，修复患者因基因突变而受损的线粒体生物呼吸链，进而使视神经节细胞恢复视功能。14、华毅乐健的GS1191-04452023年1月16日，苏州华毅乐健生物科技有限公司的AAV基因治疗药物GS1191-0445注射液，用于治疗A型血友病的临床试验申请获CDE批准。华毅乐健在2022年11月向CDE正式提交了该疗法IND申请并获得受理，成为国内进入IND阶段的血友病A治疗药物。此外，该药物在天津血研所开展了IIT研究，已入组了9例患者，用药后取得了良好的安全性和令人振奋的有效性数据。15、朗昇生物的LX1022022年12月23日，朗信生物宣布旗下朗信启昇（苏州）生物制药有限公司（朗昇生物）的AAV基因疗法产品LX102注射液的IND申请已获CDE批准，用于治疗湿性老年性黄斑变性（wAMD）。该疗法是基于AAV载体的体内基因疗法，可将表达抗VEGF融合蛋白的目的基因导入患者视网膜细胞，理论上一次给药长期有效。在之前开展的IIT临床研究中，该疗法表现出良好的安全性与有效性。16、锦篮基因的GC3012022年12月20日，北京锦篮基因科技有限公司（锦篮基因）的AAV基因治疗药物GC301腺相关病毒注射液IND申请获CDE默示许可，适应症为早发型庞贝病（IOPD）。2023年6月2日，GC301在中国医学科学院北京协和医院顺利召开Ⅰ/Ⅱ期临床试验启动会，标志着GC301注射液用于治疗婴儿型庞贝病的临床试验在主研究中心正式启动。其治疗策略为：一次性静脉输注给药后，治疗基因可全身广泛表达，以期补偿肝脏、肌肉、中枢神经系统等组织的GAA酶基因缺陷。GC301在研究者发起的临床研究（IIT）中表现出了良好的安全性与有效性。17、中因科技的ZVS101e2022年12月6日，北京中因科技有限公司（简称“中因科技”）的“ZVS101e注射液”IND申请获CDE默示许可，适应症为结晶样视网膜变性（携带CYP4V2双等位基因突变）。2023年2月20日，ZVS101e注射液I/II期临床试验在天津医科大学眼科医院顺利完成首例受试者入组给药。ZVS101e是以AAV8为载体的基因替代疗法，其针对适应症与治疗原理与2022年11月获批临床试验的天泽云泰的VGR-R01一致。18、锦篮基因的GC3042022年11月，北京锦篮基因科技有限公司（锦篮基因）的AAV基因治疗药物GC304腺相关病毒注射液（“GC304注射液”）IND申请获CDE默示许可，用于高甘油三酯血症伴复发性急性胰腺炎患者的治疗用药。GC304基因药物装载的治疗基因为脂蛋白脂酶 (LPL)基因，LPL是水解血浆脂蛋白中甘油三酯 (TG)的关键酶。19、弘基生物的KH6312022年11月15日，康弘药业子公司成都弘基生物科技有限公司（弘基生物）的AAV基因治疗药物“KH631眼用注射液”5项IND申请获得国家药监局默示许可，用于治疗新生血管性(湿性)年龄相关性黄斑变性(wetAMD)。2023年5月初，首都医科大学附属北京同仁医院魏文斌教授团队完成了KH631治疗AMD的I期临床试验首例患者给药。根据公司公开的相关专利信息，KH631通过AAV过表达VEGF拮抗剂达到治疗效果。（全文链接：康弘药业AAV基因疗法获批5项临床）20、天泽云泰的VGR-R012022年11月1日，上海天泽云泰生物医药有限公司（天泽云泰）的AAV基因治疗药物VGR-R01注射剂IND申请获得CDE默示许可，其适应症为CYP4V2基因突变导致的结晶样视网膜变性（Bietti crystalline dystrophy, BCD）（全文链接：天泽云泰BCD基因治疗药物IND获批）。21、锦篮基因的GC1012022年10月，北京锦篮基因科技有限公司研发的AAV基因治疗药物GC101腺相关病毒注射液（“GC101注射液”）获得CDE临床试验默示许可，临床适应症为1型脊髓性肌萎缩症（1型SMA），同年11月15日，“GC101注射液”针对2型SMA适应症的IND申请获CDE默示许可。22、方拓生物的FT-0012022年9月，方拓生物针对RPE65双等位基因变异遗传性视网膜变性的基因治疗药物FT-001注射液的临床试验申请（IND）获CDE默示许可。2023年01月09日，方拓生物宣布，FT-001注射液在北京协和医院完成首例患者给药（全文链接：方拓生物FT-001注射液完成首例患者给药）。23、至善唯新的ZS8012022年9月1日，四川至善唯新生物科技有限公司的ZS801注射液临床申请获CDE批准，用于18岁及以上男性重度、中重度B型血友病（先天性凝血因子IX缺乏症，凝血因子IX＜2%）患者出血的控制和预防。这是一款AAV基因疗法，此疗法采用的AAV载体的血清型在患者中预存的中和抗体非常低，可覆盖更多的中国患者。24、嘉因生物的EXG001-3072022年6月21日，嘉因生物宣布其自主研发的AAV基因疗法EXG001-307注射液的临床试验申请获得CDE批准，用于治疗1型脊髓性肌萎缩症（1型SMA），伴有存活运动神经元1（SMN1）基因的双等位基因突变（缺失）。这是中国境内首个被批准进入注册临床试验的静脉注射治疗1型SMA的基因治疗产品（全文链接：国内又一款AAV基因疗法IND临床试验获CDE批准）。EXG001-307是一款以AAV为载体的基因疗法，有望一次给药长期有效，其作用原理及其用法，与诺华的Zolgensma相似。杭州嘉因针对EXG001-307采用了创新的设计，目的在于降低对心脏和肝脏的副作用，利于更好发挥其治疗效果。25、天泽云泰的VGB-R042022年4月，上海天泽云泰生物自主研发的首个AAV基因疗法候选药物VGB-R04注射液获临床试验许可，用于治疗先天性凝血因子IX缺乏引起的血友病B。VGB-R04以静脉注射方式给药，通过AAV衣壳介导目的基因（治疗基因）递送至肝脏细胞核，在肝脏细胞中表达凝血因子Ⅸ变体（hFIX Padua）蛋白，FIX-Padua 是一种天然存在的具有高度活性的 FIX 变体 (R338L)，其活性约为普通野生型FIX 的8 倍，意味着可以在更低的表达水平完成正常凝血功能，这样就降低了病毒载体的给药剂量，提高了病毒载体给药的安全性和药效。26、朗昇生物的LX1012022年4月，朗信生物旗下上海朗信启昇（朗昇生物）生物制药有限公司自主研发的AAV2-RPE65基因治疗制剂LX101眼用注射液获临床试验许可，用于治疗RPE65双等位基因突变相关的遗传性视网膜变性（IRD）患者。基因疗法LX101以AAV2为载体，将正常功能的且编码序列经优化的RPE65基因，导入体内视网膜细胞，补偿因该基因突变导致的蛋白功能缺失，恢复视力。在此前进行的研究者发起的临床研究中，该基因疗法表现出良好的安全性和有效性。27、诺华的OAV101（已进入III期临床）2022年1月，诺华（Novartis，NYSE：NVS）在中国递交的SMA基因治疗药物OAV101注射液（Zolgensma）临床试验申请获得临床试验许可。2022年4月29日，相关数据库显示，该疗法首次在国内启动临床试验，拟在中国入组20人，该临床试验属于全球3期临床STEER研究的中国部分。2022年6月20日下午，诺华（Novartis）基因疗法（OAV101）临床试验中国研究中心启动会在组长单位北京大学第一医院顺利召开，该临床试验属于全球III期临床STEER研究的中国部分，由北京大学第一医院儿科熊晖教授牵头，面向2～18岁初治2型脊髓性肌萎缩症（简称SMA）患者。Zolgensma是一种治疗1型SMA的基因替代疗法，理论上一次给药长期甚至终生有效，是从本质上治疗此疾病的一次性治疗方案。此基因疗法用scAAV9载体经静脉输注将正常SMN1基因导入患者体内，产生正常的SMN1蛋白，从而改善运动神经元等受累细胞的功能。相比之下，治疗SMA的药物Spinraza和Evrysdi则需要长期重复给药，Spinraza每四个月通过脊柱注射给药一次，而Evrysdi是一种需每日口服药物。28、信致医药的BBM-H901（已进入III期临床）2021年8月，信念医药全资子公司上海信致医药科技有限公司自主研发的用于B型血友病治疗的基因疗法药物BBM-H901注射液获临床试验许可，2021年12月底，临床试验顺利完成首例受试者给药，目前已进入临床III期，预计在2024年下半年到2025年上半年上市销售。BBM-H901是一款静脉给药AAV的基因疗法，AAV搭载的目的基因（治疗基因）可过表达人凝血因子IX（hFIX），从而提高并长期维持患者体内凝血因子水平，适用于预防血友病B成年男性患者出血。BBM-H901是国内最早开展临床试验的AAV基因治疗药物之一，从2019年就开始IIT临床研究（NCT04135300），IIT临床研究结果显示此疗法具有良好的安全性和有效性，给药后，受试者体内凝血因子IX（hFIX）水平显著提高，血液中hFIX水平长期稳定，患者年化出血率显著降低，且无明显的不良反应出现。29、纽福斯的NR082（已进入III期临床）2021年3月，纽福斯的NR082眼用注射液获得国家药品监督管理局颁发的注册性药物临床试验（IND）许可。2021年6月28日，纽福斯宣布，中国首个临床阶段的眼科体内AAV基因治疗药物NR082的I/II/III期第一阶段临床试验在中国完成首例患者入组及给药。2023年2月22日，纽福斯宣布，NR082眼用注射液用于治疗ND4突变引起的Leber遗传性视神经病变的III期临床试验在中国完成全部患者入组给药。NR082基因治疗药物以AAV作为载体，用于ND4线粒体基因突变引起的Leber遗传性视神经病变（LHON），给药方式为单次玻璃体内注射，将治疗性基因通过玻璃体腔注射递送至患者受损的视神经节细胞，修复线粒体生物呼吸链，使视神经节细胞恢复活力与视功能。30、舒泰神的STSG-00022019年6月中旬，乙肝AAV基因疗法STSG-0002由舒泰神（北京）生物制药股份有限公司申请临床试验，2019年9月中旬获得国家药品监督管理局批准针对慢性乙肝治疗的临床试验。2020年8月，完成首例受试者给药。STSG-0002是一种以AAV为载体的基于RNA干扰技术的DNA基因治疗药物，由舒泰神研发，相对于非病毒载体的小核酸RNA药物，该药物药效时间明显更长，有望一次给药长期有效。此外，目前全球已上市的AAV基因疗法有7款，如下图所示：其中，（1）Zolgensma自2019年5月上市，首年销售达3.61亿美元；2020年达9.2亿美元；2021年达13.51亿美元；2022年达13.7亿美元。（2）Luxturna，截止2019年9月，共取得5500万美元净销售额（2018-2019年9月：2700万美元和2800万美元）。2019年10月罗氏宣布收购Spark，此后Luxturna的销售情况未能继续体现在罗氏财报中。来源 | 细胞与基因治疗领域嘉宾阵容以及授课话题已曝光，点击图片查询，合作热线：王晨 180 1628 8769戳“阅读原文”立即领取限量免费参会名额!

人类幻想世界中，战胜疾病、科幻进化的最终手段往往都来自“基因”，自1996年人类历史上第一只克隆生物克隆羊多利诞生之后，包括《千钧一发》《第六日》等电影作品的推出 ，让基因技术类科幻片迎来 了属于自己的小高潮，也让大众对基因技术这个全新技术有了意想层面的认识。 但谁曾想，短短十数年间的科学技术发展，基因疗法早已不再是想象中的技术，而是逐渐走入了我们的现实生活，开始服务于各种“罕见病新药”研发。 有望依靠基因疗法解决 据参考资料显示，约80%罕见病是源于基因缺陷而导致的遗传病，其中单基因病比例最高。而所谓基因疗法，是指利用载体将遗传物质引入靶细胞，通过纠正或补充缺陷基因来治疗或预防疾病，而该项技术的最佳应用场景又正是单基因疾病。 两者匹配之下，基因疗法与罕见病恰好相得益彰，基因疗法成为了罕见病治疗的全新力量。另外，由于在目前已知的7000多种罕见病中，超过95%的疾病并无FDA批准的针对性药物，常规治疗方法多是对症治疗与替代治疗，但这些方法只能缓解症状，并不能根治病因，且可能还伴随一定程度的副作用和风险。如血友病的凝血因子治疗、DMD的糖皮质激素治疗等等。所以，最终导致罕见病临床上对病因调控类型药物的需求长期存在，相关的支付意愿也相对较高。 基因疗法的出现，不同于传统小分子药物和抗体药物在蛋白质水平进行调控，其可以在DNA或mRNA水平上对致病基因进行修正从而达到治疗效果，既克服传统小分子和抗体的不足，对于致病基因清晰的罕见病几乎可以做到，将症状治疗完全转变成为病因治疗，一劳永逸，应用空间巨大，对于罕见病治疗更是具有“划时代”意义。 治疗领域为罕见病 虽不能说基因疗法只能应用于罕见病领域，毕竟肿瘤、代谢、慢病领域已经开始出现了基因疗法的具体应用，未来的基因疗法甚至大概率将与生活中的常规疾病结合，比如前段时间，Fractyl Health展示的其“Rejuva基因治疗平台”的临床前研究成果，利用腺相关病毒（AAV）载体实现“一次给药持久减重”，单剂输注后28天，将小鼠体重降低27%，高于了对照组持续司美格鲁肽治疗的21%数据。 但是，以目前基因疗法的治疗领域分布来看，非罕见病领域所占的比例有限，目前仍主要以罕见病与罕见肿瘤亚型为主，在所有全球985项基因疗法研究中，罕见病治疗领域有485项，占比49.23%，这还是不包含罕见病肿瘤目录中罕见肿瘤亚型的基础上，如果将罕见肿瘤归入其中，占比还会进一步提升。 同时，由于罕见病遗传特性，导致绝大多数罕见病会在儿童阶段发病，儿童病症表现明显，而无论FDA还是CDE，对于儿童罕见病都拥有各自的突破性疗法机制、有限审评机制。对于药企，尤其是部分biotech企业而言，选择儿童罕见病适应症一定程度上可以享受管线加速的优势，积极性大幅上涨。 适应症为“罕见病” 2023年，美国FDA批准新药中，包含了5款全新的基因疗法，且其中4款亦选择了罕见病领域，分别是针对镰状细胞病（SCD）的Casgevy与Lyfgenia、针对A型血友病的Roctavian以及针对杜氏肌营养不良症（DMD）的Elevidys； 2017至今，历史获批的10款基因疗法中，更是有9款是针对的罕见病领域； 并且，随着全球医学界对基因治疗的重视程度加深，以及科学水平的持续上涨，越来越多值得庆贺的成果面世，极大地鼓励了医药研发的热情。 2012年，欧洲药品管理局EMA批准了全球首款AAV疗法Glybera上市； 2016年，FDA发布6大新指南，全力推动基因治疗； 2017年，FDA才首次向AAV疗法敞开上市之门，诺华Luxturna被批准用于双等位基因 RPE65 突变相关性视网膜营养不良； 2022年，FDA首次批准了3款基因疗法上市，验证了全力推动基因治疗的最初设想； 2023年，FDA全年共批准了5款基因疗法，创历史新高； 当罕见病新药临床需求越来越迫切，当基因治疗药物获批数量一年比一年多，当罕见病与基因治疗的匹配度越来越高，罕见病治疗或许也将借此开启一个全新的基因治疗时代。 基因回补与基因编辑同步进行 而一般情况下，罕见病的基因治疗大致策略可分为两者，一者是针对由特定基因缺陷引起的疾病，可通过递送缺失功能基因的正常版本来纠正，简称“基因回补”；二者是针对由错误折叠的毒性蛋白引起的疾病，可以通过递送基因编辑工具对突变基因进行敲除或纠正，简称“基因编辑”。 在体基因治疗的两种策略 目前，基因回补最常见的即“基因递送技术”，常用的病毒载体包括腺相关病毒载体、慢病毒载体和腺病毒载体三种，各自均有相对应的优缺点，腺病毒载体（AVV）应用较广泛，也是最有望为罕见病患者带来根治性新药的一种。至于基因编辑则目前主要作为部分致病基因过大，超出病毒载体载限的进阶技术，近年来发展迅速。 罕见病基因疗法应用最广泛 凭借基因疗法在部分领域高转导效率等因素，据药智数据显示，79项目活跃管线（近一年有临床进展）中，血液系统、神经系统、肌肉骨骼与眼科罕见病领域是目前基因治疗应用最多的领域。 在FDA已获批的10种基因疗法中，有一半是针对的血液系统疾病，包括Roctavian（血友病A）、Hemgenix（血友病B）、Zynteglo（β-地中海贫血）、Lyfgenia（SCD）与Casgevy（TDT/SCD），基因递送与基因编辑两类均有涉及。 其中，最值得注意的是，FDA同一天获批，针对同一适应症的两款不同的新药Lyfgenia与Casgevy，一款采用的是传统基因递送技术，另一个却是全球首个CRISPR基因编辑疗法（曾经的诺贝奖得奖技术），完全不同的两种策略方式被FDA放在一起对比，既是对两种技术的认可，也展现了其多基因疗法的开明态度。 Lyfgenia：使用慢病毒将增强型β珠蛋白嵌入患者自身造血干细胞基因组中，持久产生具有抗镰状细胞特性的血红蛋白（HbAT87Q），从而减少VOE的发生。 Casgevy：是利用CRISPR技术对BCL11A基因敲除，使得造血干细胞中γ珠蛋白的表达上调，β珠蛋白表达下降，从而产生胎儿血红蛋白HbF。 据参考资料内容显示，大约60%的单基因病最终都会导致神经系统症状，截止目前很多引发神经系统疾病的基因突变类型基本得以确认。 而基因载体递送技术，可通过一次给药将治疗基因转入神经元或其他神经细胞中，且具有长期疗效，在中枢神经系统疾病的治疗中有很大的优势，如利用AAV递送到帕金森病患者大脑中的芳香氨基酸脱羧酶就可持续表达4年，而在非人灵长类动物中则可持续表达15年。 在FDA批准的10款基因疗法中，2022年获批用于活动性脑肾上腺脑白质营养不良的SKYSONA就是唯一一款用于神经系统疾病的基因疗法，其利用Lenti-D慢病毒载体（LVV）进行体外转导，将ABCD1基因的功能拷贝添加到患者自身的造血干细胞（HSC）中，从而尽可能地保留神经功能，包括保留运动功能和沟通能力。 在罕见病领域中有很大一部分的疾病属于神经肌肉病，其主要影响神经肌肉单元的一个或多个组成部分，包括运动神经元和骨骼肌两个部分。最显著的例子就是杜氏肌营养不良症和脊髓性肌肉萎缩症。 同时，由于这类神经肌肉疾病大多具有明确的遗传缺陷和单基因病性质，使得基因治疗成为该领域被寄予厚望的治疗方法。 以I型脊髓性肌萎缩（SMA）为例，其是SMN 1基因异常所致的新生儿急性致命性神经肌肉疾病中，利用可穿越血脑屏障的AAV 9载体，以静脉注射的方式将携带的SMN 1基因递送给SMA婴幼儿，使受试患儿的生存时间大大延长，运动功能也得到改善。 2019年批准的Zolgensma与2023年批准的Elevidys，就是FDA唯二批准用于神经肌肉罕见病治疗的基因疗法。 据参考资料显示，生理状态下，血视网膜屏障和血房水屏障2套血眼屏障的存在使得眼睛的免疫系统相对独立，因此采用视网膜下注射AAV的方式局部递送目的基因入细胞，可有效避免抗原诱发的炎症免疫反应，是基因治疗视网膜及视神经疾病的一大优势。 2017年，FDA历史第一款获批上市的基因治疗药物Luxturna，就是针对的双等位基因 RPE65 突变相关性视网膜营养不良，其通过视网膜下注射的方式递送AAV载体中的人类RPE65基因的正确编码序列到视网膜色素上皮，实现真正意义上的“重见光明”。 国内罕见病基因疗法研发火热 与海外相比，我国罕见病基因治疗起步较晚，现阶段罕见病基因疗法管线仅有美国的1/3左右，且多数基因疗法尚处于临床前期，但由于我国较大的患者基数，大量基因疗法基础研究的进步与相关人才爆发，我国罕见病基因治疗的发展速度远高于全球平均水平，截至目前，基因疗法的临床试验数量仅次于美国，增速全球第一。 政策上，国家药品监督管理局已经针对基因疗法形成了由法律法规、管理制度与指南文件组成的初步完善的审批流程和监管体系，且药品审评中心还多次发布了基因治疗的相关指导文件，例如2021年12月的《罕见疾病药物临床研发技术指导原则》等，对国内基因治疗的支持态度明显，推动作用巨大。 药品研发方面，据药智数据显示，截至目前国内原研的基因疗法共有80余款管线进入了临床阶段，其中近一年活跃的临床III期管线有3款，分别是朗昇生物的LX-101、诺思兰德生物的VM-202、信致医药的BBM-H901，活跃II期管线则相对较多，共计14款，其中绝大多数适应症均围绕罕见病与眼科疾病布局，基本符合基因治疗的根本特性，如包括血友病、β地中海贫血以及老年性黄斑变性。 近一年国内原研活跃基因疗法（部分） 按照目前国内基因治疗的发展速度，很难想象未来5-10年，会有多少相关研究得以落地，相关药品得以上市，赶超海外市场或许并非遥不可及。 基因治疗作为一种新兴的治疗手段，原则上有望解决所有单基因病的治疗困境，而作为单基因病集中地的罕见病领域则也最有望取得率先突破。 目前来讲，基因递送技术已经被应用于多项罕见遗传病的临床试验，涵盖眼病、血液病、神经系统疾病等多个领域，AAV作为当下最安全、长效的病毒载体，是治疗罕见单基因病最被寄予厚望的平台，有望在未来5—10年里全面爆发。另外，基因编辑技术的应用愈发熟练，技术走向了成熟，也使原有因致病基因过大，超出病毒载体的包装限制而不能运用基因递送方法治疗的疾病得到了突破性进展，首款基因编辑疗法Casgevy获批上市不仅拉开了基因治疗的新序幕，后续TALEN/ZFN/碱基编辑等基因编辑技术也在迅速发展中，前途不可限量。 但是，基因治疗作为一种复杂疗法，要想应用至临床来治疗更多更广泛的遗传性罕见病，尚存在诸多问题亟待解决，如改善整合基因载体和脱靶效应带来的遗传毒性、控制靶基因体内的表达量维持在有效治疗疾病水平、在不降低其活性的基础上延长半衰期、解决伦理问题和高昂的治疗费用等。 在这些方面，全球基因疗法的研发企业和CDMO企业也在积极布局，从研发与技术上、从工艺端，应对工艺难点，降低工艺成本和偏差，如博腾股份旗下的博腾生物，作为细胞与基因治疗CRO+CDMO公司，可以提供基因编辑CRO服务与质粒和AAV相关CDMO服务，已投入运行的10条病毒载体线可完全满足基因治疗产品的临床期与商业生产需要。 前路漫漫亦灿灿，唯愿更多有识之士能共同努力，为更多罕见病患者的基因治疗需求奋斗终生，让更多幻想能成为现实。 参考资料： 宣建伟, 孙巧. 中国罕见病药物经济学评估适用模型与支付阈值参考标准探讨[J]. 国际药学研究杂志, 2019(9). 李玉欢，李伟.罕见病的基因治疗研究进展.《罕少疾病杂志》，2023（3） 桂怡婷，李强 ，桂永浩.罕见病的基因治疗应用与展望.《临床儿科杂志》. 2020（10） 基因疗法在罕见病上的应用， 劲帆生物，2023-03-31 百亿罕见病市场，基因疗法或为破局之道， 同写意， 2023-04-12 内容来源于网络，如有侵权，请联系删除。

The cell and gene therapy market is forecasted to be worth $81bn by 2029, as per GlobalData’s sales and forecast database. Image Credit: JHVEPhoto / Shutterstock. Novartis has signed a collaboration and capsid license agreement with Voyager Therapeutics to develop gene therapies for Huntington’s disease and spinal muscular atrophy (SMA). Voyager will receive $100m in upfront payment, with $20m in equity. The US-based company will also be in line to receive up to $1.2bn in milestone-based payments and tiered royalties on global net sales, as per a 2 January press release. Following the news, Voyager stock was up by 24.8% when the market opened on 2 January, compared to the market close on 29 December 2023. The company’s market cap stands at $395.96m today (3 January), with the funds from the current deal expected to extend the company’s runway into mid-2026. The partnership leverages Voyager’s TRACER technology – tropism redirection of adeno-associated virus (AAV) by cell-type-specific expression of ribonucleic acid (RNA). The TRACER capsid discovery platform allows for the discovery of AAV capsids, which can cross the blood-brain barrier and target the central nervous system while de-targeting the liver and dorsal root ganglia. The companies have collaborated in the past, with Novartis signing a licensing option agreement with Voyager in March 2022. The agreement allowed Novartis access to Voyager’s technology to develop AAV capsids for use against diseases that affect the central nervous system and the option for two additional targets. Under the new deal, Novartis will have target-exclusive access to Voyager’s TRACER capsids related to SMA. It will also be responsible for the development and commercialisation of the SMA gene therapy. Novartis’ current portfolio contains an SMA gene therapy, Zolgensma (onasemnogene abeparvovec). The therapy was approved by the US Food and Drug Administration (FDA) for treating type 1 SMA in 2019. Following deal closure, Novartis will also gain global rights to Voyager’s AAV gene therapy for Huntington’s. Novartis will bear responsibility for the clinical development and commercialisation of the gene therapy whilst Voyager will be responsible for preclinical advancement. Novartis has invested in expanding its gene therapy portfolio. In May 2023, it acquired AVROBIO’s haematopoietic stem cell (HSC) gene therapy programme , designed to treat cystinosis. In July 2023, Novartis acquired San Diego-based preclinical stage biotech DTx Pharma for $1bn. DTx Pharma specialises in small interfering RNA (siRNA) therapies for central nervous system and neuromuscular indications. The cell and gene therapy market is forecasted to be worth $81bn by 2029, as per GlobalData’s sales and forecast database. GlobalData is the parent company of Pharmaceutical Technology . Cell & Gene Therapy coverage on Pharmaceutical Technology is supported by Cytiva . Editorial content is independently produced and follows the highest standards of journalistic integrity. Topic sponsors are not involved in the creation of editorial content. Free Whitepaper Cell and gene therapies: Pipe dream to pipeline The cell and gene industry is gaining momentum, with a new wave of therapies promising to transform the way doctors treat, and even cure, disease. In this report, Cytiva and GlobalData have collaborated to explore the rise of the cell and gene therapy industries, the current state of the market, present and future opportunities for advancement, and the challenges that lie ahead. By Cytiva Thematic By downloading this case study, you acknowledge that GlobalData may share your information with Cytiva Thematic and that your personal data will be used as described in their Privacy Policy