SMN2

1 整体表现 虎落平阳的肿瘤一哥罗氏，医药板块的业绩增长只能说看起来有了起色的一点微弱的迹象，因而市值也就只能在$250b左右徘徊不前。 全年收入增长预计在mid single digit，EPS增长也就high single digit，就很符合欧洲的调性。 2 已上市产品 罗氏的增量依然是几乎只来源于眼科单一品种Vabysmo，而在医药史上那一堆其灿如言的商品名，如今基本都已经成为下滑的来源。 肿瘤板块实在是标准的英雄末路，从Rituximab到Atezolizumab这一堆说多都是泪，哪怕Kadcyla和Obinutuzumab也都陷入停滞，更令人失望的是两款身处末线的CD20/CD3双抗单季距离$100m都相去甚远，这一派萧瑟令人唯有扼腕；唯二还能看一看的品种，HER2复方抗体Phesgo还在不断替代市场、不过转化率已经爬到43%、与公司自称的50%目标距离也所剩无几，Polivy在这个季度突然跃升到$300m以上、在1L DLBCL的份额爬升到28%。 自免板块纵不至于像肿瘤那样绝望，但增量也已经相当有限，CD20单抗Ocrelizumab的LTM累计接近$6.7b、已经基本上开始走平，尽管公司再次强调在皮下制剂获批后能带来新的增量，峰值看到$2b，且现在80%新患都开始用皮下剂型；IgE单抗Omalizumab在哮喘的份额不断被侵蚀、但公司斩钉截铁且不给任何解释地断定其生物类似药明年并不会出现，而IL6单抗Tocilizumab的生物类似药则已经快要杀到面前。 最终扛住公司业绩的反倒是当年的闲棋冷子：眼科双抗Emicizumab目前还基本保持着线性的爬坡曲线，目前LTM累计已达到$3.6b，公司明确披露在AMD/DME/RVO等几个适应症的份额都还在持续提升，新患的份额已经提升到50%左右，看样子上个季度嘲讽的隔壁Eylea HD拿J-code确实尚未产生可见的“任何影响”，而且公司也明确表示Eylea生物类似药也并不会带来什么实质的影响、毕竟Avastin和Lucentis的生物类似药早已充斥了整个眼科市场；眼科下一个被寄予厚望的就是坎坷归来的Susvimo植入剂，公司给了今年几百、明年几千、后年上万的种植例数目标；血友病双抗Emicizumab看起来确实扛住了长效八因子的竞争冲击，重新进入增长轨道，目前LTM累计已达到$4.3b，未来还能维持5%增长；SMA药物Risdiplam如预期地在上个季度的招标等一次性因素之后，本季度环比有所回落，目前LTM累计已达到$1.6b；小惊喜的是基因治疗Elevidys获批后，已经迅速治疗了50多例，单季销售额也突破$100m。 3 在研管线 首先就是PI3Kα抑制剂Inavolisib终于获得FDA批准治疗PIK3CA突变的HR+/HER2-乳腺癌，在PI3K哀鸿遍野（参见【药海听涛】PI3K之殇：确定性的不确定性？）和Roche在乳腺癌的霸权全面崩溃（参见【药海听涛】Roche已死，AZ当立？SABCS 2022回眸）的形式下，总算留下了一口气。 紧接着还是在HR+HER2-乳腺癌上，Roche豪掷$850m首付款拿下齐鲁锐格的CDK2/4/6抑制剂RGT-419B，该药仍在临床一期，去年底SABCS公布过单药Ph1a剂量爬坡试验的初步结果，12例患者中做出了3例PR。 除此以外，值得关注的进展还包括：获批消息包括PD-L1单抗Atezolizumab的皮下注射剂型，CD20单抗Ocrelizumab的半年一次皮下注射剂型，C5单抗Crovalimab在欧盟获批，Vabysmo在欧盟获批RVO适应症等；临床读出包括CD20单抗Obinutuzumab在狼疮肾炎的三期临床积极结果，BTK C481S抑制剂Fenebrutinib在多发性硬化症的三期临床结果，流感药物Baloxavir首个降低传染性的三期临床结果，SMN2药物Risdiplam针对儿童SMA的三期临床结果等；但更吸引眼球的反而是Roche不声不响的瘦身，一下抹掉了好多管线，其中还不乏TLR7和siRNA的乙肝管线、PD1/LAG3双抗、Tau单抗等多个曾经红极一时的热点方向。 4 有关减肥的审美疲劳 在电话会最后，CEO居然戏剧性地对没人提问减肥相关问题进行了吐槽，仿佛小学生花了一晚上背课文却发现老师抽查没抽到自己的失落^_^ 罗氏总给人一种值得进商学院教科书的感觉，其兴也肿瘤、其落也肿瘤，最强大的能力铸就了曾经的辉煌、也可能恰恰成为眼下的桎梏，而打破它的方法是否就需要跳出那些舒适区呢？看起来，让这个在肿瘤领域叱咤风云凡二十余载的巨头走出困境，很有可能要靠眼科和减肥品种了？

众所周知，专利保护所赋予的市场独占权是新药研发机构收回其高昂研发成本的重要保障之一。 此外，由于：①“产品未动、专利先行”是各行业广泛采纳的专利申请策略；②围绕重点产品/领域进行科学的、充分的专利布局是实现市场独占权最大化的有效手段之一；③技术信息的充分公开是发明专利申请获得授权的先决条件之一。因此，对行业龙头企业的专利申请与专利布局情况进行及时的、全面的分析有助于洞察其最新的研发方向与重点，从而了解行业内有价值/前景的最新技术。 作为一家知名的跨国制药企业，罗氏制药的新药研发动态一直备受关注。多篇文章对罗氏制药2024年上半年的财务业绩以及新药临床试验与注册申报的成绩予以总结，本文在此暂不赘述。本文主要总结了罗氏公司申请且公开于2022年7月1日至2024年9月20日的PCT专利申请所涉及的治疗性化合物及其相关技术内容，从而了解罗氏公司最新的研发方向与重点。 1 方 法 NO.1 专利检索与纳入 专利检索：在Espacenet数据库中以“pn any "WO" AND pd >= "20220701" AND pa any "ROCHE"”为检索式进行检索，末次检索日期为2024年9月24日； 专利纳入：本文纳入权利要求1即涉及作用机制明确的治疗性化合物的专利。 NO.2 信息提取 纳入的专利根据其最早优先权日从晚到早进行排序，逐一提取重点信息。 从各专利的权利要求1提取以下信息：① 治疗用化合物的作用机制/结构类型；② 发明主题类型（包括分子结构相关专利、盐与/或晶型相关专利、用途相关专利、制剂相关专利、化合物制备方法相关专利）；③（代表）标题化合物结构式；④ 主要目标适应证。 在必要的情况下，根据其他权利要求或说明书提取权利要求1未提供的信息①~④或对权利要求1提供的信息进行适当的详细化。 需要指出的是： *同一件发明专利的其他权利要求可能涉及不同于权利要求1的发明主题类型，如分子结构相关专利还会在其他权利要求涉及化合物制备方法、制剂、用途等发明主题； *大部分情况下，本文用“——”将主要目标适应证连接于治疗用化合物的作用机制/结构类型之后，如“PKMYT1抑制剂——癌症”代表PKMYT1抑制剂的主要目标适应证为癌症； *本文统一将大分子治疗用化合物描述为“结构类别@靶点”，比如“蛋白@PD-1”代表靶向PD-1的蛋白；由于蛋白类药物作用类型的多样性及专利文献对其描述的不规则性（包括但不限于“抗体”、“抗原结合分子/蛋白/多肽”、“蛋白变体”、“蛋白变体与抗体的融合蛋白”等），本文未对其予以区分。 2 结 果 NO.1 小分子治疗用化合物相关专利 1 分子结构相关专利 2 盐与/或晶型相关专利 3 用途相关专利 4 制剂相关专利 5 化合物制备方法相关专利 NO.2 大分子治疗用化合物相关专利 1 分子结构相关专利 2 用途相关专利 *注： a. 作为Treg细胞耗竭剂的可选方案之一； b. 作为双特异性免疫细胞因子的可选方案之一。 3 制剂相关专利 3 总 结 本文纳入分析的专利及标题化合物如下表所总结。 NO.1 整体而言 本文共纳入205件专利，最早优先权日跨度为2021年2月至2023年2月，能较为及时地透射罗氏公司最新的新药研发动态； 本文纳入的小分子治疗用化合物相关专利数量显著多于大分子治疗用化合物相关专利数量（126件 vs 82件），另外，小分子治疗用化合物分子结构相关专利数量更显著地多于大分子治疗用化合物分子结构相关专利（89件 vs 33件），说明小分子化合物目前仍然是罗氏公司的重点研发方向，至少仍然是罗氏公司新分子实体的重要来源； 肿瘤、自体免疫性疾病、神经科学疾病是本文纳入专利的主要目标适应证领域，其中不乏罕见病 NO.2 就小分子治疗用化合物相关专利而言 所述的126件专利相关化合物共涉及40个作用机制/结构类别，且呈现一定的集群性，说明罗氏公司在广撒网的同时，又有一定的重点性——相关专利数量≥5件的作用机制/结构类型包括NLRP3抑制剂、GPR17抑制剂、机制不明的抗菌剂/抗菌肽、MAGL抑制剂、KRAS抑制剂、BRAF抑制剂、SIK抑制剂、GABA A γ1正向变构调控剂与、DGKα/ζ抑制剂；其中，除了BRAF抑制剂以外的其小分子治疗用化合物均与≥5件分子结构专利相关，可以认为是当前罗氏公司的研发重点领域； NLRP3抑制剂、抗菌肽、KRAS抑制剂、BRAF抑制剂、EGFR抑制剂、SMN2剪接调控剂、CB2受体激动剂、pan-BRAF抑制剂、GABAA a5受体正向变构调节剂、ER拮抗剂、MEK抑制剂、ATR抑制剂、ABCA1诱导剂、TAAR1激动剂、TRPA1抑制剂、血管升压素受体拮抗剂、JAK抑制剂、BTK抑制剂、RIPK抑制剂均有一定数量的外周专利布局（除了分子结构相关专利以外的专利），说明对应的标题化合物是罗氏公司从其分子结构专利披露的数量庞大的化合物中筛选出的优选化合物，甚至进行了进一步的深入研究，可作为Pipeline披露信息的重要补充，值得重点关注其临床动态。 NO.3 就大分子治疗用化合物相关专利而言 所述的82件专利涉及近60种作用机制/结构类型，而且未见分子结构相关专利数量>2的作用机制/结构类型，其分散度高于小分子，可能的原因包括：①多特异性靶点组合的多样性，比如所述的60种作用机制有11种包括了CD3靶向性；②笔者未深究不同表述的蛋白靶点在基因学上的关联性； 蛋白@CD20×CD3、蛋白@IL-6R与≥5件专利相关，而且均为已上市产品的新用途与制剂； 与小分子相关专利不同的是，大分子治疗用化合物的外周专利主要侧重于化合物的用途，其中尤其以联合用药居多，这与新适应证的拓展在新药研发中的地位及联合用药在肿瘤治疗中的地位相一致。 最后，由于本文信息量庞大，而且受笔者主、客观因素的限制，本文在信息的全面性、准确性与精确性上难免有所不足，还望广大读者谅解并不吝指正、补充。 *声明：本文仅是介绍医药疾病领域研究进展或简述研究概况或分享医药相关讯息，并非也不会进行治疗或诊断方案推荐，也不对相关投资构成任何建议。内容如有疏漏，欢迎沟通指出！ 封面图来源：123rf 版权声明/免责声明 本文为授权转载文章。 本文仅作信息交流之目的，不提供任何商用、医用、投资用建议。 文中图片、视频、字体、音乐等素材或为药时代购买的授权正版作品，或来自微信公共图片库，或取自公司官网/网络，部分素材根据CC0协议使用，版权归拥有者，药时代尽力注明来源。 如有任何问题，请与我们联系。 衷心感谢! 药时代官方网站:www.drugtimes.cn 联系方式: 电话:13651980212 微信:27674131 邮箱:contact@drugtimes.cn 头对头！礼来、艾伯维围猎乌司奴单抗 辉瑞公布「失败临床试验」详细数据！ 2年又致4名患者得癌，千万天价药物风波升级！ 点击查看更多精彩！

来源：药渡 撰文：哲武子卿     编辑：维他命 众所周知，专利保护所赋予的市场独占权是新药研发机构收回其高昂研发成本的重要保障之一。 此外，由于：①“产品未动、专利先行”是各行业广泛采纳的专利申请策略；②围绕重点产品/领域进行科学的、充分的专利布局是实现市场独占权最大化的有效手段之一；③技术信息的充分公开是发明专利申请获得授权的先决条件之一。因此，对行业龙头企业的专利申请与专利布局情况进行及时的、全面的分析有助于洞察其最新的研发方向与重点，从而了解行业内有价值/前景的最新技术。 作为一家知名的跨国制药企业，罗氏制药的新药研发动态一直备受关注。多篇文章对罗氏制药2024年上半年的财务业绩以及新药临床试验与注册申报的成绩予以总结，本文在此暂不赘述。本文主要总结了罗氏公司申请且公开于2022年7月1日至2024年9月20日的PCT专利申请所涉及的治疗性化合物及其相关技术内容，从而了解罗氏公司最新的研发方向与重点。 相关系列文章： 最新！辉瑞重点领域专利布局全分析 最新！阿斯利康重点领域专利布局分析 最新！默沙东重点领域专利布局分析 1 方 法 NO.1 专利检索与纳入 专利检索：在Espacenet数据库中以“pn any "WO" AND pd >= "20220701" AND pa any "ROCHE"”为检索式进行检索，末次检索日期为2024年9月24日； 专利纳入：本文纳入权利要求1即涉及作用机制明确的治疗性化合物的专利。 NO.2 信息提取 纳入的专利根据其最早优先权日从晚到早进行排序，逐一提取重点信息。 从各专利的权利要求1提取以下信息：① 治疗用化合物的作用机制/结构类型；② 发明主题类型（包括分子结构相关专利、盐与/或晶型相关专利、用途相关专利、制剂相关专利、化合物制备方法相关专利）；③（代表）标题化合物结构式；④ 主要目标适应证。 在必要的情况下，根据其他权利要求或说明书提取权利要求1未提供的信息①~④或对权利要求1提供的信息进行适当的详细化。 需要指出的是： *同一件发明专利的其他权利要求可能涉及不同于权利要求1的发明主题类型，如分子结构相关专利还会在其他权利要求涉及化合物制备方法、制剂、用途等发明主题； *大部分情况下，本文用“——”将主要目标适应证连接于治疗用化合物的作用机制/结构类型之后，如“PKMYT1抑制剂——癌症”代表PKMYT1抑制剂的主要目标适应证为癌症； *本文统一将大分子治疗用化合物描述为“结构类别@靶点”，比如“蛋白@PD-1”代表靶向PD-1的蛋白；由于蛋白类药物作用类型的多样性及专利文献对其描述的不规则性（包括但不限于“抗体”、“抗原结合分子/蛋白/多肽”、“蛋白变体”、“蛋白变体与抗体的融合蛋白”等），本文未对其予以区分。 2 结 果 NO.1 小分子治疗用化合物相关专利 1 分子结构相关专利 2 盐与/或晶型相关专利 3 用途相关专利 4 制剂相关专利 5 化合物制备方法相关专利 NO.2 大分子治疗用化合物相关专利 1 分子结构相关专利 2 用途相关专利 *注： a. 作为Treg细胞耗竭剂的可选方案之一； b. 作为双特异性免疫细胞因子的可选方案之一。 3 制剂相关专利 3 总 结 本文纳入分析的专利及标题化合物如下表所总结。 NO.1 整体而言 本文共纳入205件专利，最早优先权日跨度为2021年2月至2023年2月，能较为及时地透射罗氏公司最新的新药研发动态； 本文纳入的小分子治疗用化合物相关专利数量显著多于大分子治疗用化合物相关专利数量（126件 vs 82件），另外，小分子治疗用化合物分子结构相关专利数量更显著地多于大分子治疗用化合物分子结构相关专利（89件 vs 33件），说明小分子化合物目前仍然是罗氏公司的重点研发方向，至少仍然是罗氏公司新分子实体的重要来源； 肿瘤、自体免疫性疾病、神经科学疾病是本文纳入专利的主要目标适应证领域，其中不乏罕见病 NO.2 就小分子治疗用化合物相关专利而言 所述的126件专利相关化合物共涉及40个作用机制/结构类别，且呈现一定的集群性，说明罗氏公司在广撒网的同时，又有一定的重点性——相关专利数量≥5件的作用机制/结构类型包括NLRP3抑制剂、GPR17抑制剂、机制不明的抗菌剂/抗菌肽、MAGL抑制剂、KRAS抑制剂、BRAF抑制剂、SIK抑制剂、GABA A γ1正向变构调控剂与、DGKα/ζ抑制剂；其中，除了BRAF抑制剂以外的其小分子治疗用化合物均与≥5件分子结构专利相关，可以认为是当前罗氏公司的研发重点领域； NLRP3抑制剂、抗菌肽、KRAS抑制剂、BRAF抑制剂、EGFR抑制剂、SMN2剪接调控剂、CB2受体激动剂、pan-BRAF抑制剂、GABAA a5受体正向变构调节剂、ER拮抗剂、MEK抑制剂、ATR抑制剂、ABCA1诱导剂、TAAR1激动剂、TRPA1抑制剂、血管升压素受体拮抗剂、JAK抑制剂、BTK抑制剂、RIPK抑制剂均有一定数量的外周专利布局（除了分子结构相关专利以外的专利），说明对应的标题化合物是罗氏公司从其分子结构专利披露的数量庞大的化合物中筛选出的优选化合物，甚至进行了进一步的深入研究，可作为Pipeline披露信息的重要补充，值得重点关注其临床动态。 NO.3 就大分子治疗用化合物相关专利而言 所述的82件专利涉及近60种作用机制/结构类型，而且未见分子结构相关专利数量>2的作用机制/结构类型，其分散度高于小分子，可能的原因包括：①多特异性靶点组合的多样性，比如所述的60种作用机制有11种包括了CD3靶向性；②笔者未深究不同表述的蛋白靶点在基因学上的关联性； 蛋白@CD20×CD3、蛋白@IL-6R与≥5件专利相关，而且均为已上市产品的新用途与制剂； 与小分子相关专利不同的是，大分子治疗用化合物的外周专利主要侧重于化合物的用途，其中尤其以联合用药居多，这与新适应证的拓展在新药研发中的地位及联合用药在肿瘤治疗中的地位相一致。 最后，由于本文信息量庞大，而且受笔者主、客观因素的限制，本文在信息的全面性、准确性与精确性上难免有所不足，还望广大读者谅解并不吝指正、补充。 *声明：本文仅是介绍医药疾病领域研究进展或简述研究概况或分享医药相关讯息，并非也不会进行治疗或诊断方案推荐，也不对相关投资构成任何建议。内容如有疏漏，欢迎沟通指出！ 重磅首款！每周一次，辉瑞长效血友病疗法获FDA批准 世界首例通用CAR-T成功治疗自免疾病，自免CAR-T有望领先于实体瘤出线？ 恒瑞PD-1组合重新在美申报获受理，“瞄准”肝癌一线疗法