A Phase 2, Double-Blind Study to Evaluate the Pharmacokinetics, Pharmacodynamics, Efficacy, and Safety of Apitegromab in Subjects <2 Years Old With Spinal Muscular Atrophy (SMA)

This double-blind, Phase 2, multiple-dose study will be conducted to evaluate the PK/PD, efficacy, safety, and tolerability of apitegromab in subjects <2 years old with 5q autosomal recessive SMA who have delayed motor milestones for their age attributed to SMA at the discretion of the Investigator or a Children's Hospital of Philadelphia Infant Test of Neuromuscular Disorders (CHOP-INTEND) score <55.

开始日期2025-09-15

申办/合作机构

Scholar Rock, Inc.

JPRN-jRCTs031240475

/ RecruitingN/A

A specific clinical study on the efficacy and safety of combined therapy with Risdiplam treatment and HAL-based robotic rehabilitation in patients with spinal muscular atrophy (HARMONY-SMA)

开始日期2024-11-08

申办/合作机构-

NCT05861999

/ Recruiting临床4期

A Phase IV Open-Label Study Evaluating the Effectiveness and Safety of Risdiplam Administered in Pediatric Patients With Spinal Muscular Atrophy Who Experienced a Plateau or Decline in Function After Gene Therapy

This is an open-label, single-arm, multicenter clinical study to evaluate the effectiveness and safety of risdiplam administered in pediatric participants with SMA and 2 SMN2 copies who previously received onasemnogene abeparvovec and experience a plateau or decline in function. Participants to be enrolled are children <2 years of age genetically diagnosed with SMA.

开始日期2024-08-14

申办/合作机构-

100 项与利司扑兰相关的临床结果

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100 项与利司扑兰相关的转化医学

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100 项与利司扑兰相关的专利（医药）

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310

项与利司扑兰相关的文献（医药）

2026-08-01·NEUROSCIENCE

Beyond SMN1 mutation: environmental predispositions and epigenetic contributors to phenotypic variability and disease severity in spinal muscular atrophy

Review

作者: Arockiaraj, Jesu ; Prethiba, S ; Gopi, Sanjay ; Karthick Raja Namasivayam, S ; Chandhru, M

Spinal Muscular Atrophy (SMA) is an autosomal recessive neurodegenerative disorder caused by loss-of-function mutations in the survival motor neuron 1 gene (SMN1), and with SMN2 being a known principal modifier yet significant phenotypic variability exists even among individuals sharing identical genetic backgrounds, including siblings, suggesting that factors beyond SMN2 copy number contribute substantially to clinical heterogeneity. Eventhough with only lesser direct relevances, emerging evidences implicate environmental exposures and epigenetic mechanisms as key modulators of this variability. Hypoxia accelerates disease progression by promoting SMN2 exon 7 skipping through upregulation of the splicing repressors hnRNP A1 and Sam68, while metabolic dysfunctions including hepatic steatosis and dyslipidemia, independent of motor neuron degeneration, have been reported in approximately one third of SMA patients at autopsy. Differential DNA methylation at CpG sites upstream of the SMN2 promoter correlates with disease severity, identifying a potential epigenetic prognostic biomarker. The three currently approved disease-modifying therapies, nusinersen, risdiplam, and onasemnogene abeparvovec, have fundamentally transformed SMA management, yet their efficacy may be modulated by environmental factors including nutritional status, respiratory function, infection burden, and pre-existing immunity to viral vectors, underscoring the need for integrated environmental and epigenetic assessment in SMA clinical care and research. This review integrates SMA-specific evidence with mechanistically plausible hypotheses drawn from related neurodegenerative conditions, clearly distinguishing established findings from emerging concepts. We propose that integrating environmental monitoring, nutritional optimization, and epigenetic modulation with genetic therapies may enable precision medicine approaches that maximize therapeutic benefit across the SMA clinical spectrum.

2026-07-01·PEDIATRIC NEUROLOGY

Characterization of Safety Signals for Spinal Muscular Atrophy Treatments in Children Aged 0 to 3 Years Potential Safety Patterns for Further Investigation

Article

作者: Tang, Xinghang ; Chen, Li ; Zhang, Yupeng

BACKGROUND:

Spinal muscular atrophy (SMA) has become a manageable chronic condition with the advent of three major disease-modifying therapies. However, real-world safety data in children aged 0-3 years remain limited. This study aimed to characterize safety signals using long-term pharmacovigilance data.

METHODS:

Adverse drug event reports related to SMA therapies submitted to the FDA Adverse Event Reporting System were extracted from the first quarter of 2015 to the third quarter of 2025. Disproportionality analyses were conducted to detect signals.

RESULTS:

A total of 1,155; 408; and 957 Adverse drug event reports were identified for onasemnogene abeparvovec (OA), risdiplam, and nusinersen as the primary suspected drugs, respectively, with balanced sex distributions across the three therapies. Reports involving OA more frequently included abnormalities in liver function-related parameters. Signals related to respiratory failure, atelectasis, and pneumothorax were identified across all three therapies. Reports involving OA also showed a broader spectrum of renal and urinary preferred terms, including proteinuria, hematuria, and glycosuria.

CONCLUSIONS:

Distinct safety signal patterns were identified among the three SMA disease-modifying therapies in children 0-3 years. These findings provide postmarketing insights into their safety profiles. Further prospective studies are warranted to validate these findings.

2026-06-01·MUSCLE & NERVE

Risdiplam Add‐On Therapy Following Onasemnogene Abeparvovec in Children With Spinal Muscular Atrophy and 2 SMN2 Copies: A Multi‐Center Case Series

Article

作者: Corinna Stoltenburg ; Angela M. Kaindl ; Klaus Goldhahn ; Claudia Weiß ; Arpad von Moers

ABSTRACT:

Introduction/Aims:

Three disease‐modifying therapies are approved for individuals with spinal muscular atrophy (SMA); however, data concerning the combination of these therapies remain limited. This study aimed to evaluate the safety and efficacy of add‐on risdiplam in children who had experienced clinical deterioration despite gene therapy with onasemnogene abeparvovec.

Methods:

This is a retrospective case series study at two centers of children treated with risdiplam who had previously received onasemnogene abeparvovec. Therapy was evaluated by clinical examination, standardized physiotherapeutic assessments, and parent perspectives.

Results:

Five patients with SMA (four male and one female), diagnosed between 0 and 8 months, were included in the study. All had 2 SMN2 copies and were started on risdiplam between five and 48 months after onasemnogene abeparvovec. Risdiplam was added due to motor regression, dysphagia, new onset of respiratory insufficiency, and/or recurrent pneumonias. Four children showed improvements in motor development, swallowing, and respiratory function. One child remained stable. Parents perceived a significant improvement in general impression, motor, and respiratory function. The add‐on therapy was well tolerated without adverse events.

Discussion:

Our results indicate an improvement in most children in a case series through add‐on risdiplam. Evaluating clinical outcome parameters in clinical practice may prove challenging and should be complemented by the parental perspective. The decision regarding the use of add‐on therapy in children with SMA who receive one line of treatment but show a clinical deterioration should be considered on an individual level, and assessments of predefined therapeutic goals are recommended.

706

项与利司扑兰相关的新闻（医药）

2026-06-16

·搜狐新闻

Apitegromab 全球首款肌肉靶向 SMA 单抗疗法解读

一、行业定位：填补 SMA 治疗体系空白的 First-in-class 药物 SMA 核心发病根源是 SMN 蛋白缺失引发脊髓运动神经元凋亡，肌肉失去神经支配后持续萎缩、肌力衰退。目前全球已上市三类标准治疗：诺西那生钠、利司扑兰、Zolgensma 基因疗法，全部靶向运动神经元，核心价值是补充 SMN 蛋白、阻止神经进一步损伤、降低死亡风险，但存在明确临床短板：无法逆转已经发生的骨骼肌萎缩，对肌肉力量、肢体活动能力提升十分有限，大量规范用药多年的 2 型、晚 3 型患者依旧存在抬臂、坐立、起身费力、耐力差等问题。 Apitegromab（SRK-015）是全球首个完成 III 期阳性临床、专门靶向骨骼肌的 SMA 全人源单抗，由 Scholar Rock 研发，核心定位不是替代现有 SMN 药物，而是标准治疗基础上的肌肉增效补充方案，开创 “神经保护 + 肌肉强化” 双重干预新模式，也是唯一一款从肌肉层面直接改善萎缩、提升肌力的 SMA 在研药物，FDA 已授予其快速通道、孤儿药、罕见儿科疾病三重资格，欧盟同步授予 PRIME 优先审评资格。二、差异化独创作用机制（区别于所有既往肌抑素抑制剂）靶点为肌抑素（Myostatin/GDF-8），这是骨骼肌天然的负向调控因子，相当于肌肉生长的 “刹车”；SMA 失神经肌肉中肌抑素通路异常亢进，持续抑制肌纤维蛋白合成、加速肌肉分解，造成肢体消瘦无力。上游前体选择性阻断，独有精准通路传统肌抑素药物分为两类：一类直接中和成熟活化肌抑素，另一类阻断全身 ActRII 受体，会交叉干扰 GDF-11、激活素、BMP 等多种生长因子，带来出血、骨骼异常、内分泌紊乱等严重副作用，多款同类药物因安全性终止开发。 Apitegromab 只特异性结合肌抑素前体、潜伏态肌抑素复合物，在肌抑素活化之前就锁住前体，阻止其转化为有活性的成熟蛋白；不结合循环成熟肌抑素，也不作用于其他 TGF-β 家族蛋白，仅在骨骼肌局部抑制通路，组织选择性极强，脱靶风险大幅降低。直接修复失神经骨骼肌通路阻断后，肌纤维蛋白合成提升、肌肉量增加、肌力同步改善；即便运动神经元已存在不可逆损伤，剩余有功能的肌纤维也能被充分强化，从根源解决现有药物 “保神经不长肌肉” 的痛点。给药与药代特征全人源 IgG4 单抗，静脉输注给药，推荐最优有效剂量 20mg/kg，每 4 周输注一次；药物半衰期 24–31 天，体内血药浓度长期稳定，给药频次低，依从性更好。三、两大核心临床试验疗效数据 1. III 期 SAPPHIRE 确证试验（上市关键，52 周双盲安慰剂对照）入组 188 名 2–21 岁 2、3 型 SMA 患者，所有人均稳定使用诺西那生或利司扑兰，1:1:1 分为 10mg/kg、20mg/kg 药物组与安慰剂组，达到主要终点 HFMSE 全身运动评分。起效快速：治疗第 8 周即可观测到运动功能显著优于安慰剂，获益持续维持一整年；量化获益：联用 SRK-015 的患者中 30.4% 达到临床显著改善标准（HFMSE 提升≥3 分），安慰剂组仅 12.5%；药物组整体评分较安慰剂平均高出 1.8 分，统计学差异明确；全人群获益：2–12 岁低龄儿童、13–21 岁青少年均有明显改善，低龄患儿肌肉提升幅度更突出；安慰剂组多数患者功能小幅下滑，而联用药物组整体功能持续上升。上肢精细动作评分 RULM 同步显著提升，患者抬手、抓握、自主进食、穿衣的自理能力明显好转。 2. II 期 TOPAZ 长期 36 个月随访试验（长期获益证据）覆盖轮椅依赖 2 型、无法行走 3 型、可行走 3 型三类患者，持续 3 年追踪功能变化，证实疗效无平台期、长期持续改善： 2 型 SMA（获益最强人群）20mg/kg 组治疗 12 个月 HFMSE 平均提升 7.1 分，超六成患者提升≥5 分，近四成提升超 10 分；36 个月随访时 88% 患者维持或突破全新运动里程碑，部分患儿实现扶站、短距离站立；上肢功能随治疗时间线性上涨，3 年平均提升 2.4 分，对卧床、重度轮椅患者生活质量改善最直观；可行走 3 型患者评分提升幅度偏小，但下肢耐力、爬楼能力、活动后疲劳感显著缓解，有效延缓行走功能丢失；家属照护量表 PEDI-CAT 持续改善，转移、坐立、日常精细操作负担明显减轻。四、分人群获益特征，精准适配适用患者最优适用：2 型 SMA，无法独立行走、长期轮椅 / 卧床是该药获益天花板人群，全身运动、上肢肌力双重大幅提升，大量患者解锁独坐、翻身、扶站、自主抬手等新功能，大幅降低照护压力，临床优先推荐联用。中度获益：非行走型 3 型 SMA 核心价值是阻断肌力持续衰退，精细动作改善突出，减少床椅转移、起身发力困难，延缓向 2 型重症进展。轻度获益：可行走 3 型 SMA 无大幅度评分跃升，但下肢力量、运动耐力提升，减少运动后肌肉酸痛乏力，推迟后期丧失行走能力的进程。暂不推荐：1 型婴儿型 SMA 暂无专门 III 期对照临床数据，药物研发核心布局晚发型 2、3 型，缺乏充分证据支持常规用于 1 型患儿。五、长期安全性与耐受性优势（最长 48 个月随访）整体安全性优于过往所有肌抑素通路抑制剂，无药物相关死亡、无严重特异性不良反应：最常见不良反应均为轻中度自限性症状：头痛、发热、上呼吸道感染、咳嗽、鼻咽炎，和药物输注无直接关联；免疫原性极低，极少患者产生抗药抗体，长期输注无过敏、输注反应加重问题；试验中出现的重度不良事件均为 SMA 原发病并发症，如脊柱侧弯矫正手术、反复肺部感染，与 Apitegromab 无关； 3–4 年长期追踪未观察到肌肉过度增生、关节骨骼畸形、出血风险升高、内分泌紊乱等传统肌抑素抑制剂典型安全隐患，长期持续用药耐受稳定。六、与传统 SMN 靶向疗法的协同逻辑，不可单独使用二者作用通路完全互补，不存在替代关系，必须联合使用才能实现完整治疗收益：诺西那生 / 利司扑兰 / Zolgensma：作用于中枢脊髓神经元，补充 SMN 蛋白，阻止神经持续凋亡，守住患者基础生存与运动底线；短板是不作用于外周肌肉，无法改善已萎缩肌纤维； Apitegromab：仅靶向外周骨骼肌，阻断肌抑素、增肌提力，弥补神经保护药物肌力改善不足的短板；无法修复受损运动神经元，单独用药不能阻止 SMA 神经退变；临床标准方案：患者先稳定规范使用 SMN 类药物至少数月，病情无快速进展后，叠加 SRK-015 实现 “神经 + 肌肉” 双重保护，最大化运动功能、自理能力获益。七、2026 年全球研发与可及现状 III 期 SAPPHIRE 试验全部关键终点达成，企业已向 FDA、EMA 递交生物制品上市申请，处于监管审评阶段，预计 2026 年内海外获批上市；目前尚未在中国内地申报、未获批，国内患者仅能通过海外临床试验渠道获取用药。八、临床价值总结 Apitegromab 是 SMA 治疗领域里程碑式创新，首次把治疗靶点从中枢神经元拓展至外周骨骼肌，解决了十几年标准疗法始终无法攻克的肌肉萎缩、肌力不足痛点。依托上游选择性阻断的独特机制，它兼顾强效增肌与高安全性，短期 8 周即可显现功能改善，多年持续治疗仍能稳步提升运动能力，尤其为大量 2 型轮椅依赖患者带来功能突破；未来获批后，将重构晚发型 SMA 标准化治疗方案，成为现有 SMN 疗法必不可少的增效联合药物。香港登越药业温馨提示：本文旨在介绍医药健康研究，不作任何用药依据，具体用药指引，请咨询主治医师。返回搜狐，查看更多

2026-06-14

·毕凯今选

【高分综述 382】解析FGFR-RNA剪接轴：机制、致癌交互对话与治疗性目的的创新

解析FGFR-RNA剪接轴：机制、致癌交互对话与治疗性目的的创新引言引言成纤维细胞生长因子受体(FGFR)信号通路是肿瘤进展的核心调控者，在多种癌症类型中驱动细胞增殖、存活、转移和治疗抵抗。RNA选择性剪接深刻塑造了FGFR亚型的多样性，赋予肿瘤异质性和对靶向干预的适应性。尽管人们在鉴定调控FGFR前体mRNA加工的剪接调节因子方面取得了显著进展，但影响这一过程的外部信号以及FGFR信号通路对全局剪接网络的反作用影响仍未得到充分探索。本文将全面综述FGFR信号与RNA剪接在癌症中的双向相互作用，从机制层面详细阐述FGFR突变、表观遗传修饰以及与致癌通路的串联如何通过重编程剪接产生肿瘤特异性FGFR剪接变体，并系统分类不同的FGFR亚型，阐明它们如何促进癌症的主要特征，强调FGFR-剪接轴在驱动肿瘤可塑性、异质性和适应性进展中的核心作用。 FGFR属于受体酪氨酸激酶家族，由细胞外配体结合域和细胞内酪氨酸激酶域组成。目前已知有22种不同的成纤维生长因子配体可与4种FGFR相互作用并激活其信号传导。当FGF配体结合后，FGFR会发生二聚化并经历自磷酸化，招募下游信号蛋白，激活多条参与细胞增殖、分化、存活、迁移和血管生成的通路。FGFR轴的失调通过基因扩增、突变、融合、染色体易位或异常剪接等方式广泛参与肿瘤发生。此外，肿瘤和基质细胞中异常FGF表达以及自分泌/旁分泌信号的紊乱也被证明可驱动癌变。近期研究强调了FGFR在癌症中的多样化致癌功能，包括核FGFR1调控基因转导以促进抗雌激素抵抗、FGFR2-核因子κB轴驱动代谢重编程，以及FGFR3磷酸化依赖性调控嘌呤代谢、S期进展和肿瘤发生。这些发现表明，FGF-FGFR相互作用的多样性超过了其他受体酪氨酸激酶。靶向FGF-FGFR轴主要通过FGFR酪氨酸激酶抑制剂或抗FGFR单克隆抗体来实现，这是癌症治疗的关键焦点。然而，局限性仍然存在，因为大多数患者对这些治疗表现出原发性或获得性抵抗。因此，阐明FGFR信号驱动肿瘤发生的分子机制对于优化患者选择、提高FGFR靶向治疗的疗效以及指导新型治疗策略的开发至关重要。图1FGFR失调机制及下游信号通路。(A)FGFR基因扩增促进异常细胞增殖。(B)FGFR功能获得性突变促进免疫逃逸，这通过与CD8+T细胞经T细胞受体相互作用的破坏得以证明。(C)FGFR异常选择性剪接驱动上皮-间充质转化，增强细胞迁移能力。(D)由染色体重排产生的致癌性FGFR基因融合促进异常细胞迁移和肿瘤进展。(E)FGFR共受体(α/βKlotho)功能障碍导致表达降低，并与药物抵抗的发生相关。底部示意图显示FGFR激活的关键下游信号级联，包括PLCγ、PI3K、MAPK。这些通路汇聚于BAD、BAX和半胱天冬酶-9等分子效应器，参与癌症的发生、进展和药物抵抗的形成。 RNA剪接是一个基本过程，显著扩展了基因组的编码能力。剪接体是一个高度动态的复合物，可准确切除内含子并连接外显子以产生成熟mRNA。选择性剪接使单个基因能够产生多种mRNA亚型。然而，由体细胞突变或RNA结合蛋白表达失调引起的剪接紊乱可导致驱动肿瘤发生的异常剪接变体。鉴于其在癌症进展中的核心作用，靶向剪接体机器已成为肿瘤学中一种有前景的治疗策略。选择性剪接在FGFR驱动的病理(包括肿瘤发生)中发挥关键作用。虽然各种FGFR剪接变体的效应已在此背景下得到广泛研究，但控制异常FGFR选择性剪接的上游信号通路以及FGFR信号本身在重编程RNA剪接以驱动肿瘤发生和治疗抵抗中的作用仍知之甚少。为弥补这一知识空白，本综述首次全面阐述了FGFR信号与RNA剪接之间的双向相互作用，从机制上考察选择性剪接如何调控FGFR亚型多样性以影响癌症的主要特征，以及FGFR激活如何反过来重塑全局剪接程序以驱动肿瘤发生和恶性进展。 FGFR由细胞外配体结合域(由3个免疫球蛋白样结构域D1-D3组成)、单个跨膜螺旋区和具有催化活性的细胞内酪氨酸激酶域构成。配体结合后，FGFR在硫酸乙酰肝素辅因子的促进下发生构象变化，这缓解了铰链区和激活环介导的自抑制。这种结构重排使FGFR能够二聚化，这是受体激活的先决条件。二聚化FGFR的自磷酸化包括激活环内7个酪氨酸残基的序贯磷酸化，其中5个关键酪氨酸残基对激活和维持激酶功能至关重要，磷酸化可将激酶活性增强50-1000倍。总之，FGFR结构和激活实现了精确的信号转导，而其失调则驱动癌症进展和治疗抵抗。图2RNA剪接的一般机制与FGFR亚型多样性。(A)RNA剪接一般过程示意图。前体mRNA经剪接体加工去除内含子并连接外显子，产生成熟mRNA转录本。(B)FGFR2选择性剪接的细胞类型特异性模型。在间充质细胞中，剪接机器优先包含外显子9，产生FGFR2-IIIc亚型；而在上皮细胞中，则掺入外显子8，生成FGFR2-IIIb亚型。(C)FGFR剪接变体(FGFR1-3)的结构比较，聚焦于免疫球蛋白样结构域III(Ig-III)内的选择性剪接事件，该事件产生IIIb和IIIc亚型。α外显子(外显子3)的选择性包含/排除分别产生两种剪接形式FGFR1α和FGFR1β。这些亚型在配体结合特异性上存在差异，并对FGF配体表现出不同的亲和力。此外，跨膜区和细胞内区的变异进一步导致受体定位、信号特性和特定功能的差异。磷酸化的FGFR残基作为支架衔接蛋白的对接位点，将上游信号传递给效应器并激活下游信号转导级联反应。其中，FRS2和磷脂酶Cγ作为关键介导因子，激活3条经典信号级联：RAS/ERK-MAPK通路、PI3K-AKT通路和PLCγ通路。FGFR介导的这些通路激活控制各种关键生物学过程，包括细胞增殖、细胞死亡、分化、血管生成和伤口愈合，协调组织维持和再生所必需的细胞反应。在RAS/ERK-MAPK激活方面，FRS2招募衔接蛋白GRB2，后者又与GAB1或鸟苷酸交换因子SOS结合，导致RAS GTP酶激活。活化的RAS随后启动MAPK信号级联，最终导致ERK激活。此外，FRS2磷酸化促进其与酪氨酸磷酸酶SHP2的相互作用，增强ERK激活，从而促进细胞增殖、分化和迁移等过程。PI3K-AKT信号轴也通过FRS2和GRB2组成的衔接复合物在FGFR下游被激活，促进GAB1的招募。结合后，GAB1与PI3K相互作用并激活之，启动以AKT磷酸化和激活为终点的信号级联。活化的AKT磷酸化多个下游靶点，包括促凋亡Bcl-2家族成员BAD，从而抑制凋亡并促进细胞存活。AKT还调节叉头框O转录因子的活性，这些因子是细胞周期进展、氧化应激反应和代谢稳态的关键调节因子。在间充质干细胞中，FGFR激活导致下游效应器ERK和AKT的磷酸化，增强细胞增殖、自我更新和多能性，以及成骨和软骨分化。相反，抑制ERK或AKT信号显著降低细胞增殖和分化，凸显了FGFR信号在干细胞命运决定中的不可或缺作用。同时，活化的FGFR招募并磷酸化PLCγ1，其水解磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸产生三磷酸肌醇和二酰甘油。二酰甘油激活蛋白激酶C，后者磷酸化MARCKS等底物，影响细胞分裂、分化和迁移。同时，三磷酸肌醇促进细胞内钙离子释放，激活钙依赖性蛋白包括钙调神经磷酸酶。钙调神经磷酸酶通过钙调神经磷酸酶/活化T细胞核因子信号轴调节T细胞激活和增殖。另一个受FGFR高度调控的典型过程是血管生成，这是一个涉及内皮细胞激活、基底膜降解、内皮增殖迁移和毛细血管网络形成的复杂过程。内皮细胞上FGFR的激活触发细胞内信号通路，特别是MAPK和PKC通路，促进内皮细胞有丝分裂、迁移和新生血管形成。如上所述，FGFR驱动的信号通路协调基本的生理细胞过程。此外，大量研究现已强调FGFR信号失调在癌症进展和治疗抵抗中的作用。FGFR的失调通过基因扩增、激活突变、致癌融合或共受体功能障碍等机制，驱动不受控制的增殖、免疫逃逸、上皮-间充质转化和肿瘤迁移，以及治疗抵抗。这些改变汇聚于经典下游级联，包括PLCγ、PI3K和MAPK通路，进一步调节凋亡介质，共同维持癌症的发生、进展和治疗抵抗。重要的是，异常FGFR剪接也可导致FGFR信号失调。越来越多的证据表明，FGFR的功能多样性和情境特异性活性不能仅用基因组改变或配体变异来完全解释。因此，FGFR前体mRNA的选择性剪接现已成为通过产生具有结构和功能多样性的各种FGFR剪接亚型来调控FGFR信号的关键调节因子，使FGFR能够以组织和疾病特异性的方式调节下游信号。这种亚型多样性的一个关键功能后果是配体结合选择性的转变，进而决定下游信号结果。这种调节在癌症中特别相关，其中FGFR的异常剪接促进上皮-间充质转化、治疗抵抗和转移进展。因此，解析FGFR剪接亚型的特异性和差异作用对于理解它们对组织维持和疾病进展的贡献，以及开发精确的治疗策略(特别是在癌症中)至关重要。然而，尽管最近在鉴定影响FGFR剪接的上游因子和信号通路方面取得了进展，所涉及的分子机制在很大程度上仍未被探索。图3不同FGFR剪接亚型表现出癌症类型特异性表达模式；例如，FGFR1β在乳腺癌、膀胱癌、胶质母细胞瘤和高级别弥漫性胶质瘤中优先于FGFR1α表达。其他亚型分布详见正文。该图还展示了调节这些亚型特异性剪接事件的RNA结合蛋白和剪接因子。前体mRNA剪接是真核基因表达中的一个基本过程，对调节转录本多样性和蛋白质组复杂性有重要贡献。组成型剪接允许切除内含子并连接外显子以产生成熟转录本。选择性剪接是从同一前体mRNA产生不同转录本(有时编码不同蛋白质)的过程。在人类中，超过95%的多外显子基因以发育、组织特异性或信号转导依赖的方式经历选择性剪接。这种时空和情境特异性调节使选择性剪接成为基因表达的关键调节因子，在细胞分化和环境变化反应等生物过程中发挥关键作用。选择性剪接加工事件包括：外显子跳跃、互斥外显子、内含子保留、选择性3'剪接位点选择、选择性5'剪接位点选择、选择性第一外显子、选择性最后外显子或串联3'非翻译区。选择性剪接的失调在癌症和其他疾病中频繁观察到，凸显了其在基础基因调控之外的临床相关性。组成型和选择性前体mRNA剪接由剪接体机器协调，该机器识别前体mRNA上的特定剪接位点并允许切除内含子和连接外显子。剪接体由5种小核RNA(U1、U2、U4、U5和U6)以及约100种相关蛋白组成。U6snRNA直接参与细胞核内的催化，而其他snRNA首先在细胞质中加工，然后返回细胞核以促进剪接。在剪接反应的不同步骤中，不同且高度动态的小核核糖核蛋白复合物以及时协调的方式形成。这些步骤包括组装、激活、催化和解体，涉及多种剪接体构象，从早期E复合物和激活的A剪接体到催化B、C复合物和催化后状态。最初，U1snRNP结合5'剪接位点，而U2snRNP在U2AF的辅助下识别分支点序列和3'剪接位点，形成早期剪接体。U4/U6/U5三snRNP的加入导致前催化构象，后者经历进一步重排以激活剪接。催化阶段涉及两个序贯的转酯反应：第一个反应切割5'外显子并形成中间套索，第二个反应连接外显子，产生成熟mRNA并将内含子作为套索释放。最终，剪接体解体回收其组分用于后续剪接循环。剪接因子进一步调节剪接位点选择，确保前体mRNA加工的保真度和效率。在选择性剪接过程中，剪接因子(如富含丝氨酸/精氨酸蛋白或异质核核糖核蛋白)与特定调节外显子或内含子元件的结合有助于外显子的定义和识别及其在成熟mRNA中的包含/排除，这取决于这些剪接因子的相对表达和活性平衡。 FGFR前体mRNA的选择性剪接已被证明可产生具有不同结构和功能特性的各种受体亚型。这些剪接加工事件主要影响FGFR1-3的各种功能域。一个特征明确的剪接事件涉及免疫球蛋白样结构域III中外显子8或9的互斥包含，产生IIIb和IIIc亚型。这种剪接事件的调节由情境依赖的各种RNA结合蛋白介导。hnRNPM促进外显子IIIc跳跃，有利于FGFR2-IIIb的产生。食管剪接调节蛋白1和2以及hnRNPF/H和叉头框-2增强IIIb亚型的表达。相反，hnRNPA1和多嘧啶束结合蛋白1抑制IIIb亚型的表达。此外，RNA结合基序蛋白4增强IIIb表达，而神经元PTB促进IIIc表达。因此，这些剪接调节因子的精确平衡对于维持FGFR功能和组织特异性表达模式至关重要。除了这种与剪接因子表达相关的经典模型外，近期研究还证明动态组蛋白修饰在调节FGFR2剪接向间充质FGFR2-IIIc亚型方面也发挥关键作用。因此，研究表明AKT信号通过磷酸化IWS1调控FGFR2剪接，促进组蛋白甲基转移酶SET结构域包含蛋白2的招募并触发H3K36me3修饰。这种修饰招募PTB，抑制外显子IIIb包含同时促进外显子IIIc包含。在上皮-间充质转化诱导的细胞模型中，H3K27ac/me3水平的改变也被证明是驱动FGFR2-IIIb/IIIc剪接转换所必需且充分的，因为这些染色质修饰调节PTB向前体mRNA的招募。因此，染色质标记外显子处的局部组蛋白修饰作为调节机制，驱动FGFR2选择性剪接的动态变化。除了IgIII结构域外，选择性剪接事件还影响FGFR的细胞外区域。例如，FGFR1-3中的外显子3和4以及FGFR4中的外显子2和3分别编码IgI和酸盒结构域，这些结构域有助于FGFR自抑制。缺乏这些结构域的FGFR剪接亚型表现出增强的配体亲和力和信号效力。具体而言，IgI结构域的去除产生FGFRβ亚型，其保留IgII和IgIII，形成两个结构环，而包含IgI结构域的FGFRα亚型维持三个环。这些剪接事件的调节由作为剪接抑制因子的PTBP1介导。PTBP1表达水平直接影响FGFR1剪接模式。PTBP1过表达抑制α外显子的包含，而其下调增强α外显子保留。这种调节通过PTBP1与α外显子侧翼的内含子剪接沉默子结合发生。此外，富含丝氨酸/精氨酸的剪接因子6通过结合该区域内的外显子剪接增强子促进α外显子排除。其他FGFR剪接变体包括调节受体活性的选择性C末端序列(C1、C2和C3)。这些C末端变异影响参与受体自磷酸化和与触发FGFR下游信号传导的细胞质蛋白相互作用的关键酪氨酸残基。其中，C3亚型表现出最强的转化活性和致癌潜力。在胃癌和乳腺癌细胞系中已报告C3亚型表达升高，强化了其在肿瘤发生中的作用。另一个影响FGFR功能的剪接事件涉及跨膜结构域附近六核苷酸序列(GTAACA)的包含或排除，称为VT基序。VT基序的包含增强RAS/MAPK通路激活，而其排除损害效应蛋白结合，从而减弱受体信号传导。有趣的是，虽然VT基序排除破坏主要FGFR下游通路，但某些激酶依赖性信号级联(如PLCγ介导的级联)不受影响。这表明VT基序包含可能赋予细胞类型特异性信号偏好。 FGFR的选择性剪接不仅决定其组织和细胞类型特异性表达，还决定其配体结合偏好。例如，FGFR2-IIIb优先结合FGF1、3、7、10和22，而FGFR2-IIIc对FGF1、2、4、5、6、8、9、16、17、18和20具有更高亲和力。类似地，FGFR1β显示对FGF1的增强结合。这种亚型特异性结合差异具有关键功能后果。在组织修复方面，响应皮肤损伤，肉芽组织内的成纤维细胞和真皮及表皮中的γδT细胞上调FGF7和FGF22的表达，激活角质形成细胞中的FGFR2-IIIb，促进其增殖和迁移。此外，成纤维细胞分泌FGF7和FGF10，通过FGFR1-IIIb和FGFR2-IIIb信号传导驱动基底角质形成细胞增殖和迁移，从而促进再上皮化。角质形成细胞通过自分泌方式进一步分泌FGF22增强这一过程，维持其激活并加速伤口愈合。在器官发育方面，FGF信号介导的上皮-间充质相互作用对肺发育至关重要。FGF10是早期肺分支形态发生的关键调节因子，是正常肺形成所必需的。在FGF10敲除小鼠中，气管发育发生，但肺芽形成缺失。间充质FGF10通过上皮FGFR2的信号传导激活MAPK/ERK通路，促进SOX9表达和肺上皮分化。对FGF10具有高亲和力的FGFR2-IIIb进一步调节AKT和WNT/β-连环蛋白信号传导，影响肺祖细胞命运决定。尽管气道和肺泡上皮细胞功能不同，但它们起源于共同的胚胎上皮祖细胞，这些祖细胞形成呼吸树并分化为成熟肺谱系。FGF10-FGFR2-IIIb信号传导通过调节AKT-WNT/β-连环蛋白轴在近端至远端气道模式中发挥关键作用。FGF10或FGFR2-IIIb的缺失破坏远端祖细胞维持，导致近端肺分化异常、表面活性物质产生受损和肺泡上皮细胞谱系缺陷，可能促成呼吸系统疾病。总之，上述例子说明了亚型特异性FGFR-FGF相互作用如何调控情境依赖性结果，从皮肤修复到肺发育。这些剪接-配体关系的破坏可导致病理状况，如组织再生缺陷和呼吸系统疾病，凸显了FGF及其剪接亚型特异性受体在不同生物环境中的功能多样性。越来越多的研究强调，外部因素如病毒感染、激素刺激、细胞应激和昼夜节律调节可直接影响FGFR的选择性剪接，特别是FGFR2。例如，在食管鳞状细胞癌中，暴露于致癌物N-亚硝基甲基苄胺导致长链非编码RNAUCA1的下调，其功能是隔离剪接因子hnRNPF。UCA1的缺失允许hnRNPF结合FGFR2前体mRNA中外显子IIIc侧翼的内含子区域，从而促进其包含并促进从上皮亚型(IIIb)向间充质亚型(IIIc)的转换。这种亚型转换激活PI3K/AKT信号级联并驱动上皮-间充质转化。这些发现直接将环境诱变剂与RBP介导的FGFR2选择性剪接在癌变中联系起来。此外，细胞应激信号如FAS激活已被证明通过涉及FAS激活的丝氨酸/苏氨酸磷蛋白的蛋白质-蛋白质相互作用网络调控FGFR2剪接。FAST本身缺乏RNA结合能力，但作为支架招募剪接调节因子，包括TIA1、SAM68和SF3B4，到位于FGFR2外显子IIIb邻近的富含U的内含子剪接增强子。这种组装促进外显子定义并增强IIIb包含，平衡促进上皮-间充质转化的亚型并在应激条件下调节肿瘤细胞可塑性。此外，昼夜节律组分的改变可深刻影响剪接因子和FGFR2等下游靶点的时间调节。HCT116结肠癌细胞中核心昼夜节律基因ARNTL、PER2和NR1D1的敲低破坏了关键剪接体组分(如SF3A1、SNW1、HNRNPC)和U2辅助因子U2AF1的节律性表达。这种失调伴随着FGFR2-IIIb和IIIc亚型表达的周期性丧失。机制上，ARNTL耗竭降低编码时钟控制RBP的位点的启动子活性和染色质可及性，从而减弱其调节外显子选择的能力。resultantFGFR2-IIIb/IIIc比率的转变促进上皮-间充质转化信号传导，增强肿瘤细胞侵袭和转移。这些发现首先强调了FGFR剪接的昼夜节律调节作为癌症进展潜在贡献者的作用。尽管如此，仍需更详细的分子研究来阐明ARNTL等昼夜节律时钟因子如何与RBP协调调控FGFR前体mRNA剪接，因为当前证据主要基于功能敲除实验。虽然这些研究集中于FGFR2-IIIb/IIIc剪接转换，但广泛的外部刺激，包括炎症细胞因子和生长因子、缺氧和氧化应激、细胞外基质重塑和机械应力、化疗/放疗和靶向治疗，可能类似地调节其他FGFR的选择性剪接。需要进一步研究来探索这些调节通路是否普遍适用于不同肿瘤情境和治疗设置。大量研究表明，失调的FGFR剪接也发生在多种癌症类型中，改变受体亚型表达并重编程下游致癌通路。本节系统分类不同的FGFR剪接亚型，并阐述它们在驱动特定类型癌症进展、转移和治疗抵抗中的作用。这一概述强调了FGFR-剪接轴对肿瘤可塑性和适应性进展的核心贡献。 FGFR1β显示比FGFR1α更强的FGF1结合亲和力，从而放大致癌信号传导，促进上皮-间充质转化和转移，并与患者较差的生存相关。矛盾的是，高FGFR1β表达也增加了肿瘤对FGFR抑制剂的敏感性，凸显了其在驱动肿瘤进展同时增强治疗反应性方面的双重作用。乳腺癌仍然是全球主要的健康负担，约占所有女性恶性肿瘤的30%，并显著贡献于女性癌症相关死亡率。在这些肿瘤中，研究表明FGFR1β激活增强PI3K/S6信号传导，促进增殖，并抑制E-cadherin表达，促进上皮-间充质转化。高FGFR1β/FGFR1α比率与侵袭性增加和驱动乳腺癌进展的转录程序改变相关。在膀胱癌中，FGFR1β表达在肿瘤组织和细胞系中显著上调，与晚期病理分级、分期和不良临床结局相关。FGFR1β通过MAPK通路激活促进增殖、迁移和侵袭，促成更具侵袭性的肿瘤表型。因此，FGFR1β正成为预后生物标志物和潜在治疗靶点。选择性FGFR1β抑制剂和亚型特异性抗体等方法正在研究中，用于膀胱癌的个性化治疗策略。在高级别弥漫性胶质瘤中，异常FGFR1剪接与NF1剪接改变协同增强肿瘤侵袭性。外显子23a的包含独立于经典突变增强RAS/MAPK信号传导，而升高的FGFR1β表达进一步放大FGF驱动的信号传导。这些联合剪接事件促进去分化、增殖和侵袭性。在治疗上，同时靶向FGFR1β和NF1相关通路，例如通过c-JunN端激酶抑制，可能有助于恢复RAS通路调节并改善治疗结果。在胰腺导管腺癌中，FGFR1-IIIb的强制表达通过抑制ERK1/2活性同时激活p38和JNK信号传导发挥肿瘤抑制作用，抑制增殖、迁移、侵袭和异种移植生长。相比之下，同一情境下FGFR1-IIIc的表达增强增殖和侵袭潜力，凸显其促肿瘤功能。机制上，上皮-间充质转化驱动模型中的研究表明，TGFβ-SMAD3信号诱导转录因子叉头框蛋白1，其直接上调FGFR1-IIIc并驱动侵袭，而FOXO1沉默显著减弱这种效应。在腺样囊性癌中，已检测到缺乏细胞内激酶结构域的新型截短FGFR1剪接变体(FGFR1v)。与经典FGFR1不同，FGFR1v独立于FGF配体发挥作用，而是通过AXL/AKT轴信号传导，驱动对FGFR抑制剂如Dovitinib和Bemcentinib的抵抗。值得注意的是，FGFR1v和AXL的双重阻断在临床前模型中显示出协同疗效，揭示了一种替代抵抗机制，并为腺样囊性癌的联合治疗提供了强有力的理论基础。总之，这些发现强调了FGFR1剪接变体的功能异质性和肿瘤特异性作用。 FGFR2的失调剪接促进多种癌症的肿瘤进展，包括胃癌和胆管癌，其中差异亚型表达影响肿瘤生长和转移行为。此外，FGFR2基因扩增和异常剪接在胃癌和膀胱癌中频繁观察到，并与不良预后相关。有趣的是，FGFR2阳性循环肿瘤细胞最近已成为胃癌有前景的非侵入性生物标志物。然而，当前研究未区分循环肿瘤细胞内的FGFR2亚型，这可能限制其预测和临床效用。来自肿瘤组织研究的证据强调了亚型特异性调节在弥漫性胃癌中的重要性，其中ESRP1经常通过基因扩增和启动子低甲基化上调，从而使剪接偏向FGFR2-IIIb亚型同时抑制FGFR2-IIIc表达。Teles等人提供了首个临床证据，证明基因扩增驱动的ESRP1过表达促进FGFR2亚型表达偏倚，并证明升高的FGFR2-IIIc表达与弥漫性胃癌不良预后直接相关。这些发现为当前FGFR2靶向治疗的失败提供了新见解。值得注意的是，大多数现有FGFR2靶向单克隆抗体(如GP369)选择性识别FGFR2-IIIb，凸显了开发FGFR2-IIIc特异性诊断和治疗策略的迫切需要。在胰腺癌中，miR-23a在上皮-间充质转化期间上调并抑制ESRP1，导致CD44(从CD44v到CD44s)和FGFR2(从IIIb到IIIc)的剪接转换，从而促进转移。ESRP1的恢复可部分逆转这些效应，凸显其在剪接调节和上皮-间充质转化抑制中的核心作用。鉴于FGFR2-IIIc与侵袭性肿瘤行为相关且未被当前FGFR2-IIIb选择性治疗有效靶向，同时靶向两种FGFR2剪接亚型和上游miR-23a-ESRP1轴的联合方法可能提供协同益处，特别是克服亚型驱动的抵抗。在结直肠癌中，RNA结合蛋白RBM4与nPTB相反地调节FGFR2剪接，形成影响上皮-间充质转化和血管生成的调节回路。由miR-92a驱动的RBM4下调导致nPTB表达增加和向FGFR2-IIIc的转换，从而通过AKT/ERK激活促进肿瘤进展。RBM4的治疗性恢复或miR-92a/nPTB轴的抑制可能逆转这些致癌效应。FGFR2-IIIc在子宫内膜癌中也发挥预后作用。其过表达与较差的无进展生存期和疾病特异性生存期相关，特别是在高风险和错配修复缺陷的子宫内膜样子宫内膜癌病例中。FGFR2-IIIc可作为子宫内膜癌的独立预后生物标志物。在肿瘤微环境内，肿瘤相关巨噬细胞可通过改变FGFR2不同亚型的表达影响肿瘤动态。FGFR2-IIIc也受ESRP1/2调节并促进肿瘤相关巨噬细胞极化。调节ESRP1/2-FGFR2-IIIc轴可影响肿瘤相关巨噬细胞表型，潜在增强抗肿瘤效应，特别是在乳腺癌中。在食管鳞状细胞癌中，致癌物诱导的长链非编码RNAUCA1下调促进从FGFR2-IIIb向IIIc的转换，从而激活PI3K-AKT信号传导并促进上皮-间充质转化。UCA1的再表达抑制这种转换，可提供治疗途径。总之，这些发现强调了FGFR2亚型动态的病理性意义，特别是促进间充质的FGFR2-IIIc。亚型特异性抑制，结合上游调节干预(如ESRP1、RBM4或miR-23a)和RNA剪接抑制剂，代表抑制上皮-间充质转化和转移进展以及克服剪接驱动抵抗的合理联合策略。这些策略为精确FGFR靶向治疗提供了有前景的新机会。与FGFR1和FGFR2基因类似，FGFR3基因在IgIII结构域内经历选择性剪接，产生两种主要亚型：FGFR3-IIIb和FGFR3-IIIc。这些亚型在配体特异性和生物功能上不同，从而影响肿瘤行为。在结直肠癌中，异常FGFR3-IIIb表达与增强的细胞存活和增殖相关，而FGFR3-IIIc作为FGF18驱动的致癌信号传导的主要介导因子，促进肿瘤生长和进展。重要的是，FGFR3-IIIc的选择性抑制抑制结直肠癌细胞增殖并诱导凋亡，凸显其作为治疗靶点的潜力。在肝细胞癌中，FGF9激活FGFR3-IIIb和IIIc两种亚型刺激肿瘤生长和新生血管形成。这些亚型共同不仅抑制凋亡还维持克隆形成生长，进一步加速恶性进展。在前列腺癌中，一种新型剪接变体FGFR3-S缺乏编码激酶域激活环的外显子14，表现出增加的自磷酸化和下游通路(如AKT、STAT3和S6核糖体蛋白)的组成型激活。与全长FGFR3-L亚型相比，FGFR3-S增强肿瘤生长并赋予对FGFR抑制剂如dovitinib的抵抗。另一种变体FGFR3-DAB缺乏酸盒结构域，显示对FGF2刺激的增强反应性。酸盒似乎调节配体结合和受体激活，其缺失可能增加有丝分裂活性。在膀胱癌情境下，FGFR3突变和剪接改变不仅驱动肿瘤进展，还塑造免疫抑制性肿瘤微环境。FGFR3激活已被证明通过抑制T细胞激活促进巨噬细胞介导的免疫逃逸。这些发现强调了FGFR3剪接变体在促进内在肿瘤细胞侵袭性和外在免疫逃逸方面的双重作用。它们凸显了靶向FGFR3亚型特异性信号传导以同时抑制肿瘤生长和重编程肿瘤免疫微环境的治疗潜力。在膀胱肿瘤中，FGFR3Δ8-10的表达显著降低，这种剪接变体通常作为FGFR3信号传导的负调节因子。这种变体的缺失导致组成型FGFR3通路激活，从而促进肿瘤细胞增殖和抵抗凋亡。同时，FGFR3-IIIc亚型的上调扩大配体结合特异性并触发多种致癌通路，进一步增强肿瘤侵袭性。临床上，选择性FGFR抑制剂derazantinib和泛FGFR抑制剂在携带FGFR3改变的膀胱癌中显示出有前景的疗效。总之，这些发现强调了FGFR3剪接失调在驱动结直肠癌、前列腺癌和膀胱癌的肿瘤发生和治疗易感性中的核心作用。与FGFR1-3不同，FGFR4不经历选择性剪接产生IIIb/IIIc亚型，因为其IgIII结构域中缺乏替代外显子。其表达通过多种转录和转录后机制精细调节，这些机制促进肿瘤进展和转移。在胰腺癌中，肝细胞核因子1-α已被证明增强内含子1增强子活性，导致FGFR4过表达并促进肿瘤侵袭性。类似地，在转移性结直肠癌中，转录因子FOXC1转录激活FGFR4及其下游效应基因如ITGA7，从而通过GSK3β/β-连环蛋白信号轴促进上皮-间充质转化和转移播散。升高的FOXC1表达与结直肠癌转移增加、复发和患者生存期缩短相关。除了转录控制外，新兴证据突出了转录后机制在调节FGFR4表达中的贡献。在肝细胞癌中，小核核糖核蛋白多肽E在调节FGFR4转录本内的内含子保留方面发挥关键作用，从而通过无义介导的衰变影响其稳定性。SNRPE的耗竭增加内含子保留，导致无功能的FGFR4转录本通过无义介导的衰变降解，最终降低FGFR4蛋白水平。功能上，通过这种剪接依赖性机制抑制FGFR4损害肝细胞癌细胞增殖、迁移和克隆形成能力，提示调节SNRPE-FGFR4轴可能提供治疗机会。此外，在肝细胞癌中已鉴定出涉及FGF19、HOXB5和FGFR4的正反馈环路，进一步放大致癌信号传导。FGF19通过PI3K/AKT/HIF-1α通路刺激HOXB5表达，而HOXB5反过来直接结合FGFR4启动子，维持高FGFR4表达。这种FGF19-HOXB5-FGFR4环路驱动肝细胞癌增殖和进展。总之，这些发现描绘了FGFR4在胰腺癌、结直肠癌和肝癌中的多方面调节。它们强调，尽管FGFR4缺乏经典剪接亚型，其表达和活性受转录增强子、剪接因子和致癌反馈环路的紧密调节。靶向这些调节轴有望控制FGFR4驱动的肿瘤转移，特别是在胃肠道和肝细胞癌中。虽然前面部分侧重于RNA剪接如何促进FGFR剪接亚型多样性并影响FGFR功能，FGFR本身也可以通过至少两种互补机制塑造剪接结果。首先，特定FGFR突变可破坏顺式作用剪接元件，改变外显子包含或排除，从而驱动疾病表型。其次，虽然仍很大程度上未被探索，但异常FGF-FGFR信号级联重编程剪接调节网络是高度可能的。除了改变受体活性外，FGFR突变还可深刻影响前体mRNA剪接调节，从而重塑受体亚型表达和下游信号传导。例如，FGFR2剪接受顺式作用元件(包括内含子剪接沉默子)的紧密调节。这些调节元件的突变可导致异常外显子包含或排除，从而导致改变的受体信号传导特异性和强度。因此，FGFR2中的突变经常破坏外显子IIIb和IIIc的互斥选择，导致失调的上皮-间充质相互作用和缺陷的形态发生。删除IIIc外显子以及内含子序列导致剪接缺陷和类似Apert综合征的显性致死表型。类似地，FGFR2p.C342Y突变也被证明导致剪接异常。这种突变促进异常外显子使用并增强FGFR2-IIIc亚型的表达，导致显著的颅面畸形，包括颅缝早闭、中面部发育不全和行为缺陷，而不影响肢体发育。突变也可影响其他FGFR，FGFR1中的同义突变可激活外显子8中的隐藏剪接位点并导致异常剪接，可能导致先天性疾病如Hartsfield和Kallmann综合征。这些病理通常与嗅觉丧失、生殖器官发育问题和中枢神经系统异常等症状相关。除了这些由突变驱动的顺式调节剪接元件改变外，人们对FGFR介导的信号通路如何影响转录后水平的剪接结果越来越感兴趣。与其直接改变剪接位点结构，FGFR激活可通过下游效应器(如蛋白激酶)调节剪接调节因子的活性。这种基于信号的控制引入了额外的复杂性层，将外部信号与剪接机器整合在一起，从而根据环境和致癌刺激微调亚型表达。据我们所知，将FGFR信号与RNA剪接直接联系起来的实验证据仍然有限。然而，通过AKT通路，FGFR信号调节剪接调节在机制上是合理的。这一观点得到充分表征的表皮生长因子受体-AKT-SRPK/SRSF轴的支持，其中富含丝氨酸/精氨酸的蛋白激酶(特别是SRPK1)磷酸化富含丝氨酸/精氨酸的剪接因子，从而调节其核定位和剪接活性。EGFR-AKT-SRPK-SRSF信号级联将细胞外生长因子信号与剪接调节联系起来，其中EGFR激活导致AKT介导的SRPK1激活，后者随后磷酸化富含丝氨酸/精氨酸的蛋白，导致剪接的广泛变化。鉴于EGFR和FGFR通路之间的共享下游效应器，合理推测FGFR驱动的AKT激活同样参与SRPK-SRSF级联。该轴可通过修饰SR蛋白和其他RBP(如hnRNP)来协调致癌剪接程序。支持这一点，hnRNPL的磷酸化已被证明增加其与半胱天冬酶-9b外显子3的亲和力，促进向抗凋亡半胱天冬酶-9b亚型的转变并减少促凋亡半胱天冬酶-9a变体，从而增强癌细胞存活。此外，AKT激活SRPK，后者通过促进剪接因子从热休克蛋白70结合复合物向热休克蛋白90结合复合物的转变来介导剪接因子的核转位。这种转变增强SR蛋白磷酸化并最终调节RNA剪接模式。值得注意的是，许多由AKT通路调节的剪接因子表现出致癌或抑癌功能，凸显了靶向剪接因子通路作为癌症治疗策略的潜力。升高的AKT磷酸化与增加的SRPK1水平相关，后者增强癌细胞对凋亡的抵抗。剪接调节因子和激酶可被各种信号分子调节，包括生长因子或细胞因子如表皮生长因子、血小板衍生生长因子、TGFβ。我们先前的工作证明，FGF-2通过激活调节内皮细胞中血管内皮生长因子受体1mRNA选择性剪接的SRSF1/SRSF3/SRPK1网络促进血管生成，这一过程也可能促进肺肿瘤进展。FGF-2激活FGFR后，SRSF1和SRPK1表达上调，导致特定VEGFR1剪接变体的产生，其中sVEGFR1-ex12在增强血管生成方面最有效。用酪氨酸激酶抑制剂抑制FGFR或使用SPHINX31或SRPIN340阻断SRPK1/2激酶活性可有效阻断FGF2诱导的促血管生成剪接变体VEGFR1-ex12的产生，从而间接抑制血管生成。值得注意的是，sVEGFR1-ex12作为肺鳞状细胞癌不良预后的生物标志物。 RNA结合蛋白Src相关有丝分裂68(SAM68)是STAR家族的成员，在RNA转录、加工和EGF信号传导中发挥核心作用。EGF激活ERK-MAPK通路，导致SAM68磷酸化，调节CD44的选择性剪接，CD44是肿瘤进展的关键介导因子。鉴于EGFR和FGFR信号通路的相似性，两者都涉及受体酪氨酸激酶激活以及PI3K-AKT和ERK-MAPK级联，合理推测FGFR信号动员类似的复杂调节网络来控制RNA剪接调节程序，促进肿瘤发生和进展。正如Xiang-DongFu所指出，"EGF似乎动员了一个大村庄来完成肿瘤进展过程中的调节剪接"。FGF是否也是这个村庄的一部分仍有待深入研究。这至关重要，因为阐明与FGF-FGFR驱动肿瘤发生相关的复杂剪接机制可能有助于定义诊断改进和新型癌症治疗定义的潜在治疗靶点。 FGFR-TKI可根据其靶点选择性大致分类：泛FGFR抑制剂(如厄达菲尼、futibatinib、rogaratinib)、FGFR1-3选择性抑制剂(如佩米替尼)和亚型特异性药物(如用于FGFR3的LOXO-435、用于FGFR4的Fisogatinib)。FGFR-TKI已获得监管批准并在各种实体瘤中显示出疗效。例如，首个FDA批准的泛FGFR抑制剂厄达菲尼在转移性尿路上皮癌中显示出40%的客观缓解率和5.5个月的中位无进展生存期。佩米替尼在携带FGFR2融合的胆管癌患者中达到35.5%的客观缓解率并将中位总生存期延长至21.7个月。此外，KIN-3248在FGFR2/3驱动的晚期实体瘤中显示出抗肿瘤活性，尽管其最佳临床剂量尚未确定。此外，近期证据表明FGFR4抑制剂仑伐替尼通过抑制FGF19-FGFR4信号轴增强胃癌的抗肿瘤免疫反应，从而降低肿瘤程序性细胞死亡配体1表达并修饰肿瘤免疫微环境。这为联合使用FGFR抑制剂和免疫检查点抑制剂克服药物抵抗提供了新方法。尽管这些结果令人鼓舞，FGFR-TKI的更广泛治疗效用仍受到关键挑战的限制。这些包括抵抗问题(原发性或获得性)，涉及不同机制(看门人FGFR突变、旁路信号通路等)，也与肿瘤内异质性高度相关，基于生物标志物的患者选择策略的局限性，以及剂量限制性毒性(靶点和脱靶)及不良事件，这些对剂量升级和长期治疗耐受性造成限制。对FGFR抑制剂的抵抗可源于FGFR激酶域内的特定点突变，包括看门人、分子制动器和DFG-闩锁突变。这些改变破坏受体与FGFR-TKI之间的关键氢键网络，也可能引入阻碍抑制剂结合的空间位阻。此外，FGFR-TKI治疗期间出现的获得性抵抗突变进一步导致药物疗效降低和治疗失败。在携带FGFR2-BICC1、FGFR2-OPTN或FGFR2-ZMYM4融合的肝内胆管癌患者中已鉴定出获得性FGFR2-V564F看门人突变。这些FGFR2改变通过引入阻碍抑制剂结合的空间位阻而赋予对泛FGFR抑制剂的抵抗。FGFR1-V561M看门人突变通过激活STAT3信号传导和促进上皮-间充质转化赋予肺鳞状细胞癌对AZD4547的抵抗，从而促进更具侵袭性的肿瘤表型。类似地，FGFR3-V555M是在FGFR3阳性膀胱癌中对厄达菲尼临床抵抗的机制。替代RTK和下游信号通路(如RAS-RAF-ERK和PI3K-AKT-mTOR级联)的激活代表癌细胞逃避FGFR-TKI的另一机制。值得注意的是，EGFR和MET等RTK可通过遗传改变和非遗传适应性反应在功能上补偿FGFR阻断。例如，在头颈鳞状细胞癌中，AZD4547抵抗细胞表现出升高的磷酸化EGFR和下游AKT信号传导，这有助于在FGFR抑制下持续增殖。与EGFR抑制剂吉非替尼联合治疗恢复了药物敏感性，证实EGFR在FGFR-TKI压力下作为功能性旁路节点。类似地，MET信号传导已被牵涉为FGFR依赖性肿瘤中的替代驱动因素。通过MET激活GAB1和ERK维持细胞增殖并赋予对FGFR抑制的抵抗，这种表型可通过联合FGFR-MET阻断来克服。这种汇聚凸显了RTK网络的可塑性以及共靶向上游或平行受体的重要性。此外，下游效应器如KRAS和PIK3CA中的激活突变，以及肿瘤抑制因子PTEN的功能丧失突变，可驱动独立于RTK的组成型信号传导，进一步限制FGFR抑制的疗效。另一个关键障碍是肿瘤内异质性，这是实体瘤的固有特征，使统一治疗靶向复杂化。FGFR选择性剪接似乎在独特的肿瘤区域动态调节。在胃癌中，FGFR2-IIIb表达在活检、手术标本和转移部位之间观察到深刻的空间异质性。在一个163对配对活检和手术样本的队列中，仅0.6%的病例观察到FGFR2-IIIb过表达的一致性，而原发灶和转移灶之间的一致性仅为0.7%。类似地，原发肿瘤和淋巴结转移之间FGFR2-IIIb表达的不一致在44.4%的病例中观察到，包括阴性和阳性转换。一致地，配对分析揭示，与原发性肿瘤相比，转移灶中FGFR2-IIIb阳性的频率和阳性肿瘤细胞的比例均显著更高(8% vs. 3%；75% vs. 47%；P<0.001)，凸显了显著的空间异质性，并进一步支持同一患者内亚型表达的空间变异性。临床上，这种异质性对FGFR2靶向治疗有直接影响。在FIGHT和FORTITUDE研究中，bemarituzumab在≥10%FGFR2-IIIb阳性细胞(通过IHC)的患者中显示出更大疗效，但当未考虑空间异质性时，基线活检的预测可靠性有限。通过循环肿瘤DNA和细胞游离RNA测量FGFR2扩增或剪接变体的液体活检可能扩大采样，但在解析亚型水平异质性方面仍受技术限制。为应对这些挑战，未来策略应整合多区域采样、空间转录组学和亚型特异性成像方法来捕获FGFR剪接异质性的全貌。这些工具可优化患者分层并实现适应性、亚型引导的治疗策略。另一个需要克服的关键障碍是当前生物标志物检测策略的次优表现。虽然基因组分析可鉴定FGFR突变、融合和扩增，但已报告高达15%的假阴性率，主要是由于DNA水平改变与功能性mRNA或蛋白表达之间的不一致。常规测序也未能捕获FGFR剪接变体的动态表达和临床相关性，而这些是药物敏感性、抵抗和患者结局的关键决定因素。这些缺点限制了生物标志物检测的预测价值并使临床研究中的患者分层复杂化。同时，即使准确检测到FGFR改变，这些生物标志物的治疗开发仍因缺乏足够选择性的抑制剂而受限。例如，激素受体阳性乳腺癌中的FGFR1扩增与对周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂的抵抗相关，但缺乏FGFR1选择性抑制剂阻止了对这一脆弱性的有效靶向。此外，大多数目前可用的FGFR抑制剂是泛FGFRTKI，不加区分地阻断FGFR1-4。这种广泛活性增加了剂量限制性毒性的风险，未能解决亚型或组织特异性FGFR变体的不同致癌贡献。 FGFR-TKI的临床使用也受到特征性毒性的限制，其中大多数源于正常组织中生理性FGFR信号的靶点抑制。FGF23-FGFR1轴在磷酸盐稳态中发挥核心作用，该通路的破坏被认为是FGFRTKI相关高磷血症(一种标志性不良事件)的主要机制。临床研究报告，超过70%的患者发生血清磷酸盐升高。管理策略通常涉及剂量调整和使用磷酸盐结合剂如司维拉姆或碳酸镧。除代谢紊乱外，胃肠道不良事件(包括口腔炎、腹泻和口干症)在选择性和泛FGFRTKI如佩米替尼和futibatinib中常见。这些事件被认为反映了FGFR介导的上皮完整性和稳态的破坏。皮肤毒性(包括脱发、指甲疾病和掌跖红斑感觉异常综合征)也普遍存在。FGFR抑制剂的治疗相关副作用并不罕见。因此，治疗期间的主动监测可尽量减少剂量减少和停药，有利于患者的生活质量和结局。如前所述，FGFR的选择性剪接强烈影响其细胞和tissue表达模式以及在调节肿瘤发生和治疗逃逸中涉及的关键生物过程中的活性。因此，虽然这仍很大程度上未被探索，但靶向FGFR-RNA剪接串扰可为克服与当前FGFR靶向治疗相关的局限性提供新见解和解决方案。传统生物标志物(如肺鳞状细胞癌中的FGFR1扩增)对FGFR-TKI反应的预测价值有限。例如，FGFR1抑制剂尼达尼布在III期LUME-Lung-1研究中未能优于化疗，凸显了单独基因组改变作为生物标志物的不足。相比之下，强调其在肿瘤异质性中作用的FGFR剪接变体的差异表达模式可为分子患者分层和个性化治疗提供更有价值的见解。例如，FGFR1亚型(FGFR1α和FGFR1β)的比率与癌症进展和预后密切相关，FGFR1β特别与肿瘤发生和不良生存结局相关。此外，高FGFR1β表达(反映在增加的FGFR1β/FGFR1α比率中)与对FGFR抑制剂如BGJ-398的增强反应性相关。特定FGFR2变体的存在也可能表明对特定FGFR抑制剂的高度敏感性。一致地，在子宫内膜癌中，利用患者来源异种移植和类器官模型的研究表明，高FGFR2-IIIc表达的肿瘤对FGFR抑制剂如BGJ398和佩米替尼表现出高度敏感性。这些抑制剂还通过减少血管生成和M2巨噬细胞浸润(CD206+)重塑肿瘤微环境。此外，使用FGFR2shRNA的敲低实验证实了肿瘤对FGFR2-IIIc的依赖性，强化了其作为精确肿瘤学靶点的潜力。此外，近期发现强调了乳腺癌中FGFR2剪接变体的亚型特异性表达。IIIb变体主要在雌激素受体阳性乳腺癌中表达，而IIIc变体在HER2阳性乳腺癌中显著升高。这些发现提示FGFR2-IIIc作为侵袭性生物标志物候选者，具有指导治疗决策的潜力，特别是在转移性和复发性疾病中。对FGFR剪接变体机制作用的持续研究对其作为精确生物标志物的临床效用扩展至关重要。值得注意的是，近期使用人工智能驱动的苏木精-伊红切片组织病理学研究将提供一种成本效益高的策略，通过识别微妙的肿瘤和基质模式来推断FGFR突变和剪接改变。结合多组学整合，这些平台可优化生物标志物发现和患者分层，从而推进个性化FGFR靶向治疗，特别是在肺鳞状细胞癌等异质性肿瘤中。分子成像技术，特别是正电子发射断层扫描和单光子发射计算机断层扫描，已成为肿瘤中FGFR表达非侵入性可视化的变革性工具。其中，FGFR1靶向探针[68Ga]Ga-DOTA-FGFR1最近显示出显著的转化价值。在该临床研究中，[68Ga]Ga-DOTA-FGFR1能够清晰显示原发性和转移性肺肿瘤，对淋巴结受累的特异性高于[18F]FDG，并与FGFR1蛋白表达强相关(Spearman r=0.6901，P<0.0001)。同时，[68Ga]Ga-DOTA-FGFR1肽的剂量学评估也表明在人体中有良好的安全性特征，支持其常规临床使用的潜力。除[68Ga]外，近期开发了一种新型PET成像探针18F-FGFR1，通过将高亲和力FGFR1靶向肽与18F放射性标记和聚乙二醇修饰结合以改善体内药代动力学。在该高FGFR1表达的临床前肿瘤模型中，18F-FGFR1表现出优异的稳定性、特异性和对比度，能够有效可视化FGFR1表达病灶，脱靶积累最小。同时，FGFR2靶向SPECT探针的开发进一步扩大了成像范围。一系列99mTc标记肽，特别是[99mTc]Tc-FGFR2-1，在DU145异种移植模型中表现出对FGFR2的特异性结合以及优异的肿瘤摄取和保留。该示踪剂在共同注射FGFR2竞争剂CHO2时实现显著的信号降低，证实了其特异性并提示FGFR2表达肿瘤人体成像的可行性。将这种策略扩展到选择性成像FGFR剪接变体可进一步提高诊断精度，并为亚型导向的放射性核素治疗铺平道路。亚型特异性放射性示踪剂可区分上皮FGFR2-IIIb和间充质FGFR2-IIIc亚型，或识别截短诱饵受体，从而优化肿瘤分类、揭示空间异质性并指导治疗决策。重要的是，除了成像，将治疗性放射性核素与剪接变体选择性配体结合代表直接消除肿瘤细胞的有前景策略。这一原理对FGFR-IIIc特别有说服力，其在多种实体瘤中持续上调并与上皮-间充质转化和转移播散强烈相关。用放射性核素治疗诊断学靶向FGFR-IIIc因此可实现播散性、治疗抵抗性肿瘤细胞群体的选择性消融。展望未来，整合PET成像、空间转录组/蛋白质组分析和亚型特异性放射性药物的模态诊断-治疗平台可能在解析剪接驱动的肿瘤发生和克服抵抗方面具有变革性。这些方法不仅可澄清FGFR亚型在治疗压力下的动态作用，还可为针对转移性疾病的精确肿瘤学干预开辟强大新途径。联合策略也是减轻对FGFR-TKI治疗抵抗的有前景方法。已证明FGFR-TKI与靶向补偿信号通路(如MEK、PI3K或免疫检查点)的抑制剂联合给药可改善反应率并延迟抵抗。例如，FGFR-TKI与MEK抑制剂联合在早期临床研究中产生48%的客观缓解率。类似地，仑伐替尼(具有抗FGFR活性的多激酶抑制剂)与PD-1阻断联合将晚期肝癌患者的中位无进展生存期延长至23.9个月。这些方法凸显了基于小分子抑制剂的联合策略克服抵抗的合理性以及识别新治疗组合的必要性。由于前体mRNA剪接失调在肿瘤中的关键作用，靶向剪接体机器各组分的小分子抑制剂已被开发，并在不同癌症类型中显示出有前景的抗癌活性。更具体地说，这些化合物靶向：SF3B1，U2snRNP复合物的核心组分，对剪接体组装过程中的分支点识别至关重要，在血液恶性肿瘤中频繁突变；磷酸化SR蛋白的SRPK1和SRPK2激酶，调节其核定位和剪接活性；也磷酸化SR蛋白和其他剪接调节因子的CLK和DYRK1A/B，将剪接控制与细胞周期和应激反应联系起来；调节A结合蛋白甲基化的蛋白精氨酸甲基转移酶，从而影响剪接位点选择和RNA代谢。剪接体抑制剂(如E7107、H3B-8800)在血液恶性肿瘤中的早期期临床研究已证明可行性。此外，E7107被证明优先消除携带剪接因子突变(如SF3B1)的恶性细胞。虽然这尚未被明确阐明，因此合理推测其中一些化合物调节癌细胞中FGFR剪接变体的表达模式，从而影响对FGFR-TKI的敏感性。因此，由SRPK和CLK磷酸化的SRSF1是FGFR亚型转换的关键调节因子。这提出了共靶向剪接通路可抑制耐药FGFR剪接变体的出现并在依赖异常剪接存活的肿瘤中利用合成致死性的假设。未来研究有必要探索剪接体抑制剂作为单药或与FGFR抑制剂(亚型特异性或泛FGFR)在FGFR失调驱动的实体瘤中的合理联合。此外，脂质体、纳米颗粒和肿瘤微环境响应性载体等先进药物递送平台已被证明可增强肿瘤特异性药物积累、改善药代动力学并降低全身毒性。当与剪接靶向治疗联合时，这种递送系统对于实现协同和更持久的抗肿瘤效应可能特别有价值。可溶性成纤维细胞生长因子受体是缺乏跨膜和细胞内结构域的选择性剪接亚型，产生能够隔离FGF并减弱异常FGF/FGFR信号传导的分泌性细胞外片段。天然存在和生物工程化的sFGFR通常作为诱饵受体发挥作用，竞争性结合FGF以抑制肿瘤细胞中的配体诱导受体激活。然而，某些sFGFR可能表现出情境依赖的促肿瘤效应，凸显了其生物学作用的复杂性。FGFR诱饵受体中最临床先进的例子之一是FP-1039，一种重组sFGFR1-IIIc融合蛋白，以高亲和力结合FGF，破坏自分泌和旁分泌生长环路。临床前研究证明其在抑制血管生成和肿瘤细胞增殖方面的疗效，特别是在FGFR1扩增的肺癌和FGFR2突变子宫内膜癌中。在Ib期临床研究中，FP-1039与培美曲塞和顺铂联合给药导致持续的肿瘤抑制，支持其在FGFR驱动恶性肿瘤联合方案中的潜在作用。另一个有前景的分子是msFGFR2-IIIc，一种携带Ser252Trp突变的可溶性FGFR2-IIIc变体。这种工程化受体片段通过阻止FGF2诱导的受体激活，在NCI-H1299肺癌细胞中有效抑制FGFR1-IIIc信号传导。在异种移植模型中，msFGFR2-IIIc显著抑制肿瘤生长，提示其在共表达FGFR2-IIIc和FGFR1-IIIc亚型的癌症中的效用。Recifercept是一种最初为软骨发育不全开发的重组可溶性FGFR3诱饵蛋白，通过结合FGF配体并减弱FGFR3介导的信号传导发挥作用。尽管有希望的临床前活性，其临床开发因在原适应症中疗效不足而终止。然而，鉴于FGFR3在多种癌症中的频繁过表达或突变，重新利用Recifercept或优化下一代FGFR3诱饵可能在肿瘤学中具有治疗价值。总之，这些发现凸显了sFGFR的治疗潜力，特别是在配体依赖性FGFR成瘾肿瘤中，包括FGFR扩增或激活突变的亚群。未来努力应集中于优化sFGFR药代动力学、改善亚型选择性，并在精确肿瘤学框架内评估其在合理联合治疗中的作用。反义寡核苷酸是短的化学修饰核酸序列，旨在以序列特异性方式与靶RNA杂交。其作用机制包括RNaseH1介导的mRNA降解、选择性剪接调节以及通过干扰核糖体组装进行的翻译抑制。在FGFR生物学背景下，ASO为选择性纠正驱动致癌亚型表达的异常剪接事件提供了强大平台。靶向FGFR前体mRNA内的剪接调节元件已产生有前景的结果。例如，Bruno等人设计了结合FGFR1内含子剪接沉默子元件的ASO，导致神经胶质瘤细胞中外显子包含增强和功能受体亚型的恢复。该策略将外显子掺入从10%增加到超过70%，凸显了剪接调节作为治疗干预的可行性。ASO策略为精确靶向FGFR剪接变体提供了几个优势。通过促进编码配体结合或二聚化结构域的外显子的包含或跳跃，ASO可调节亚型比率、恢复受体功能或诱导病理性转录本的无义介导衰变。这些方法对于高度选择性和特异性靶向否则难以用小分子激酶抑制剂抑制的致癌FGFR1-3剪接变体特别有价值。除ASO外，小分子剪接调节因子提供互补策略。Risdiplam是FDA批准用于脊髓性肌萎缩症的小分子，通过促进外显子包含以恢复蛋白功能，例证了剪接靶向治疗的转化潜力。此类药物可适用于调节癌症和其他以异常剪接为特征的疾病中的FGFR剪接。鉴于恶性肿瘤中剪接失调的高患病率，包括剪接因子的反复突变和FGFR亚型的错误表达，剪接纠正策略代表靶向癌症治疗的前沿。开发亚型特异性ASO以及小分子调节因子将促进基于RNA的治疗整合到精确肿瘤学流程中，为克服抵抗和改善FGFR驱动肿瘤的临床结局提供新途径。 "下一代"FGFR靶向药物的出现为解决亚型特异性抵抗和降低毒性提供了新机会。这些包括单克隆抗体、PROTAC、RNA/DNA适配体、迷你蛋白或细胞治疗。其中一些方法可实现致病性FGFR剪接变体的选择性阻断，同时保留生理性亚型，从而最小化靶点不良效应。几种单克隆抗体已被开发以选择性靶向FGFR2剪接变体，特别是FGFR2-IIIb。Bemarituzumab是一种特异性靶向FGFR2-IIIb的单克隆抗体，阻断其与FGF7、FGF10和FGF22等经典配体的相互作用。这种抑制破坏了配体依赖性FGFR2-IIIb信号传导和下游致癌通路。Bemarituzumab还具有工程化的Fc结构域，增强抗体依赖性细胞毒性，通过自然杀伤细胞促进免疫介导的肿瘤清除。Aprutumab是一种完全人源化抗体，识别FGFR2-IIIb和FGFR2-IIIc共有的N端结构域中的保守残基。它在FGFR2表达的细胞系如SUM-52PE和SNU-16中诱导受体内化并通过RAB7阳性内体进行溶酶体降解。Aprutumab也在评估中作为放射免疫偶联平台，扩展其在靶向放射性核素治疗中的潜力。3H-3000是一种对FGFR2-IIIb具有高特异性的人源化IgG1κ单克隆抗体。它有效抑制FGF7诱导的FGFR2-IIIb过表达胃癌细胞(如SNU16)中的受体磷酸化和增殖。工程化修饰增强了其ADCC功能。在异种移植模型中，3H-3000显著抑制肿瘤生长，凸显其对FGFR2-IIIb驱动肿瘤的治疗前景。 PROTAC代表一类创新的治疗药物，旨在通过劫持泛素-蛋白酶体系统选择性降解致病性蛋白。这些双功能分子同时结合靶蛋白和E3泛素连接酶，导致其蛋白酶体降解。与传统小分子抑制剂相比，PROTAC具有提供更强效和持久抑制效果的优势。FGFR靶向PROTAC开发的最新进展通过实现对不同FGFR的改善选择性和增强抗肿瘤疗效，显著拓宽了治疗前景。一个代表性例子是Wang等人开发的化合物S2h，其在FGFR1过表达的KG1a细胞中以39.78nmol/L的DC50和78%的最大降解率诱导有效和选择性的FGFR1降解，而对FGFR2-4表现出可忽略活性。机制上，S2h通过cereblon依赖性、泛素-蛋白酶体介导的降解通路发挥作用。LC-MB12是一种基于Infigratinib的PROTAC，选择性降解FGFR2并有效抑制TEL-FGFR2融合阳性Ba/F3细胞和FGFR2过表达胃癌细胞(SNU16)的增殖。LC-MB12诱导不对称FGFR2二聚体破坏和FRS2/SHP2/GRB2复合物解体，有效dismantling基于支架的信号传播。类似地，通过将厄达菲尼与CRBN配体偶联产生的FGFR2特异性降解剂N5实现卓越的FGFR2降解(DC50=0.03nmol/L)，脱靶活性最小，并在FGFR2扩增的胃癌细胞和异种移植中发挥强抗增殖效应。类似地，另一种也源自Infigratinib的FGFR靶向PROTACDGY-09-192利用vonHippel-LindauE3连接酶选择性降解FGFR1和FGFR2。此外，DGY-09-192降解突变FGFR1/2，阻断突变受体诱导的信号传导和抗雌激素抵抗。在ER阳性乳腺癌中，DGY-09-192与ERα降解剂fulvestrant联合治疗导致细胞增殖的完全抑制和ER阳性、FGFR1扩增患者来源异种移植模型中的显著肿瘤消退。LG1188是另一种代表性PROTAC，作为选择性高效的FGFR1降解剂发挥作用，具有潜在的治疗相关性。虽然这些药物仍处于临床前开发阶段，它们凸显了靶向蛋白降解作为常规激酶抑制替代方案的潜力，特别是在表现出抵抗或对当前治疗反应有限的FGFR驱动恶性肿瘤中。重要的是，在FGFR剪接变体的背景下，下一个前沿在于工程化能够选择性降解致癌FGFR剪接亚型的PROTAC，从而实现更大的治疗特异性并最小化靶点和脱靶毒性。核酸适配体代表一类多功能且高度特异性的基于寡核苷酸的治疗药物，能够以抗体样亲和力和选择性调节蛋白功能。VZ23是一种DNA适配体，已被证明结合FGFR1-IIIb和FGFR1-IIIc两种亚型，有效阻断下游信号级联并抑制FGFR1介导的细胞过程。值得注意的是，VZ23对FGFR2、FGFR3或FGFR4不表现出交叉反应性，凸显其作为FGFR1驱动恶性肿瘤高选择性治疗药物的潜力。类似地，Apt-46是一种新合成的DNA适配体，靶向FGFR2-IIIb并抑制其在癌细胞中的激活。除DNA适配体外，RNA适配体如iR3(抗FGFR3)和RBM-007(抗FGF2)已在各种疾病的临床前和临床研究中显示出疗效，包括年龄相关性黄斑变性和肺癌。这些RNA适配体破坏配体-受体相互作用或二聚化，从而减弱异常FGFR信号传导。适配体的高特异性、低免疫原性和模块性也支持其在选择性靶向致癌FGFR剪接变体中的潜在应用。靶向RTK的单克隆抗体在表位可及性和结合效率方面可能遇到限制，特别是在靶向具有小或构象受限细胞外结构域的剪接变体时。工程化迷你蛋白代表一种有前景的替代方案，以高亲和力、亚型特异性结合提供减少的空间位阻。计算设计的迷你蛋白mb7选择性结合FGFR1-3IIIc亚型的D3结构域，有效竞争天然配体和Klotho共受体以阻断FGFRc介导的信号传导。这种靶向方法能够选择性抑制致癌FGFRIIIc通路，同时保留FGFRIIIb亚型，从而增强治疗特异性。临床前研究表明，mb7减弱FGFRc驱动的细胞反应并在肿瘤模型中表现出抗血管生成活性。鉴于其有利的药理学特性，像mb7这样的迷你蛋白为亚型特异性抑制提供了多功能平台，在实体瘤、再生医学和血管生成相关病理中具有潜在应用。结合亲和力、稳定性和体内递送系统的持续优化对于推进其临床转化再次至关重要。生物制剂和嵌合抗原受体T细胞疗法的出现为FGFR家族成员的选择性靶向开辟了新途径，具有区分FGFR剪接亚型(包括FGFR1-IIIb/IIIc、FGFR2-IIIb/IIIc和FGFR3-IIIb/IIIc)的概念可能性。CART细胞疗法已成为血液恶性肿瘤的变革性治疗方式，现正在探索用于异常FGFR信号的实体瘤。例如，在儿科横纹肌肉瘤中，FGFR4在PAX3-FOXO1融合癌基因影响下频繁过表达。虽然小分子FGFR抑制剂由于赋予抵抗的突变(如N535K、V550L)而显示出有限疗效，但已开发FGFR4导向的CAR-T细胞通过免疫介导的细胞毒性克服这一障碍。两种临床前CAR-T构建体RJ154-HL和3A11利用对FGFR4特异性的不同单链可变片段，已显示出强抗肿瘤活性。在横纹肌肉瘤原位异种移植模型中，RJ154-HLCAR-T细胞有效抑制肿瘤生长，特别是当与靶向肿瘤微环境髓系区的药物联合时。设计识别亚型特异性细胞外表位的CAR构建物，特别是在由替代外显子编码的区域(如FGFR2中的外显子8 vs. 外显子9)，提供了一种策略，以实现恶性细胞表达致癌变体的精确消除，同时保留表达生理性亚型的正常组织。整合剪接知情抗原设计和先进CAR架构(如逻辑门控或双抗原系统)，有望增强FGFR驱动癌症中的治疗精确性、疗效和安全性。单细胞RNA测序已使表征肿瘤内细胞异质性和转录组复杂性达到前所未有的分辨率。虽然传统应用于定量基因表达，但scRNA-seq的新兴适应现在允许研究包括FGFR在内的选择性剪接。历史上，测序深度和计算算法的限制限制了单细胞水平的剪接分析。然而，最近的创新，包括Chigenesc RNA-seq、分子拥挤单细胞RNA条形码和测序以及Smart-seq2，通过增强cDNA合成效率、逆转录保真度和亚型检测敏感性，克服了这些限制中的许多。在肿瘤学背景下，scRNA-seq提供了一种强大方法，可在包括肺癌、乳腺癌和膀胱癌在内的异质性肿瘤生态系统中解析FGFR剪接变体表达。一个关键例子是上皮-间充质转化期间的FGFR2亚型转换，其显示distinct细胞类型特异性表达模式，并凸显单细胞分辨率的附加价值。使用Smart-seq2，研究人员进一步鉴定ESRP1/2为上皮-间充质转化期间FGFR2剪接的关键调节因子，从而提供剪接如何促进肿瘤可塑性的机制见解。进一步推进该领域，GoT-Splice是一种多模态单细胞平台，整合转录组、表面蛋白质组、体细胞突变和剪接数据，在单细胞水平提供调节事件的整体视图。虽然其在FGFR领域的应用仍处于初期，GoT-Splice已成功绘制骨髓增生异常综合征中SF3B1突变相关剪接破坏。补充scRNA-seq，空间转录组学为完整组织切片内的基因表达提供空间背景，保留微环境结构。通过将空间转录组学与单细胞技术整合，研究人员可在肿瘤内解析FGFR剪接亚型的空间分布，阐明区域异质性和niche特异性信号线索。例如，在肝细胞癌中，肿瘤核心和侵袭边缘之间FGFR变体的差异表达与转移潜力和血管生成特征相关。总之，scRNA-seq和空间转录组学的整合为以高分辨率和空间精度解析FGFR剪接事件提供了一个多维框架。这些方法对于鉴定亚型特异性治疗脆弱性、指导空间靶向干预将是无价的。基于CRISPR/Cas9的基因组编辑已成为以前所未有的特异性询问和操纵选择性剪接的强大工具。通过设计靶向FGFR位点内含子或外显子剪接调节元件的指导RNA，研究人员可调节外显子包含或跳跃，从而工程化与致癌信号传导或药物抵抗相关的剪接亚型。这种靶向编辑已阐明剪接在对酪氨酸激酶抑制剂抵抗中的作用，并能够创建用于测试亚型特异性抑制剂的同基因模型。CRISPR/Cas9已被用于生成SR蛋白及其亚型的靶向敲除模型，实现对其在FGFR剪接中功能的功能询问。同时，基于CRISPR的筛选已鉴定FGFR的调节因子，如ILK，其调节胃癌中FGFR抑制剂敏感性。类似地，Ninj2(包括FGFR在内的多种RTK的调节因子)的CRISPR/Cas9介导敲除证明抑制胶质瘤细胞存活和侵袭性，强化RTK信号传导和FGFR通路调节之间的更广泛交集。然而，将基于CRISPR的剪接调节转化为临床应用涉及几个关键挑战。一个主要关注点是脱靶效应，可能导致在具有与指导RNA部分同源性的基因组位点发生非预期DNA切割。研究表明，Cas9可在单链指导RNA识别中容忍多达3-5个错配，增加非特异性双链断裂、基因组不稳定性或非预期致癌激活的风险。此外，实现CRISPR组分向肿瘤组织(特别是实体恶性肿瘤)的有效递送受到生物屏障如基质密度、内体trapping和全身降解的阻碍。免疫原性是另一个重要考虑因素：Cas9蛋白来源于细菌，预先存在的免疫或先天免疫激活可能损害治疗疗效和安全性。为应对这些限制，出现了几种技术进步。高保真Cas9变体，包括SpCas9-HF1和eSpCas9，引入理性突变以最小化脱靶DNA结合，同时保持编辑效率。Cas9切口酶和碱基编辑器代表额外的改进：前者诱导单链切口而非双链断裂，而后者能够在不切割DNA骨架的情况下进行精确核苷酸改变，大幅降低基因毒性。在递送方面，脂质纳米颗粒和可生物降解聚合物系统等非病毒载体在包封Cas9mRNA或核糖核蛋白复合物用于组织特异性靶向方面显示出前景，具有改善的内体逃逸和降低的全身毒性。长链非编码RNA是长度超过200个核苷酸缺乏蛋白编码潜力的转录本。曾被认为是转录噪音，它们现被认可为基因表达的多功能调节因子，影响选择性剪接、翻译、染色质重塑、核组织和表观遗传修饰。在癌症中，异常lncRNA表达促进肿瘤发生、进展和治疗抵抗。在此情境下，越来越多的证据将lncRNA牵涉为FGFR选择性剪接的重要调节因子。机制上，lncRNA通过RNA-蛋白和RNA-染色质相互作用调节外显子识别和剪接体组装。可能在肝细胞癌中，特定lncRNA招募多梳蛋白和组蛋白去甲基化酶到FGFR2位点，促进外显子IIIb包含并有利于抑癌亚型表达。此外，lncRNA可通过调节剪接因子(如SRSF1和hnRNPA1)的表达或活性间接调节FGFR剪接。尽管其治疗前景，基于lncRNA的干预面临关键挑战，包括RNA不稳定性、有限靶点特异性和低效体内递送。为解决这些问题，核酸化学(如骨架和碱基修饰)和递送系统(病毒载体、脂质纳米颗粒、聚合物载体、无机纳米颗粒、蛋白基平台和外泌体)的进展正在积极研究中。然而，单独的化学修饰或递送系统都不能完全克服这些障碍。将优化的核酸修饰与下一代递送技术相结合，代表解锁FGFR驱动癌症中lncRNA靶向策略治疗潜力的有前景途径。总之，CRISPR/Cas9、lncRNA调节和单细胞转录组学的整合为解析FGFR剪接调节和开发个性化、亚型靶向治疗提供了强大平台。图4用于解析FGFR剪接机制以及开发精确、特异性和选择性靶向FGFR剪接治疗策略的新兴技术。本工作首次全面综述了FGFR信号与RNA剪接之间的双向相互作用，凸显其在肿瘤发生、肿瘤进展和治疗抵抗中的关键作用。FGFR剪接变体已成为上皮-间充质转化、癌症转移和药物抵抗的关键调节因子，显示出其作为有前景生物标志物和治疗靶点的潜力。我们考察了选择性剪接如何调控FGFR亚型多样性和功能，以及相反，FGFR激活如何重塑剪接程序以驱动恶性肿瘤。这些复杂的串扰凸显了高度选择性和精确治疗的必要性。虽然FGFR抑制剂，特别是TKI，已证明临床疗效，但其长期成功受到抵抗机制、靶点和脱靶副作用以及肿瘤异质性的限制。从FGFR-RNA剪接相互作用中获得的见解应通过靶向FGFR信号和剪接机器提供克服这些局限性的新机会。FGFR亚型特异性靶向治疗的格局持续演变，单克隆抗体、PROTAC、适配体、迷你蛋白和CAR-T细胞等尖端模式提供了新的精确肿瘤学途径。这些方法各有独特优势：DNA/RNA适配体提供高特异性，而CAR-T细胞对FGFR表达肿瘤细胞提供强效细胞毒性。随着这些新型治疗向临床转化推进，其进一步优化和整合到现有治疗框架中对于改善患者结局至关重要。此外，转录组学的进步，特别是单细胞全长转录组学结合时空分析，正在革新FGFR剪接研究。人工智能驱动诊断工具和基于CRISPR/Cas9的精确FGFR剪接变体调节的整合，标志着个性化肿瘤学的范式转变。反义寡核苷酸和小分子剪接调节因子为靶向致癌剪接变体提供了新治疗途径，进一步扩展了对抗FGFR(亚型)驱动恶性肿瘤的武器库。未来研究应优先将这些见解转化为临床可操作策略。关键步骤包括由特定FGFR剪接模式定义的患者亚组鉴定、多组学数据整合以优化精确医学应用，以及治疗组合的优化。重要的是，我们提出用放射性核素治疗诊断学方法靶向FGFR剪接亚型可能为可视化和根除侵袭性肿瘤群体提供强大新途径。通过将亚型导向的放射性核素治疗诊断学与剪接调节整合，将有可能克服当前局限性，并向FGFR驱动恶性肿瘤的高度个体化、持久治疗迈进。参考文献： Xian X, Gong R, Rong S, Zhang Z, Jia F, Li L, Chen Z, Eymin B, Jia T. Unraveling the FGFR-RNA splicing axis: Mechanisms, oncogenic crosstalks and innovations for therapeutic purpose. Acta Pharm Sin B. 2026 Jan;16(1):35-61. doi: 10.1016/j.apsb.2025.11.031. Epub 2025 Dec 1. PMID: 41584352; PMCID: PMC12828087. 本文仅供医学学术交流，不构成诊疗建议，不能替代专业医生面诊。详细免责声明请点击菜单栏查阅。

2026-06-13

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重症肌无力新药安力威获批：22万患者终于等来"持续平稳"的控制

5月21日，强生旗下安力威（尼卡利单抗注射液）获国家药监局批准上市。如果你对重症肌无力不太熟悉，可能觉得这只是一条普通的新药新闻。但对22万中国患者来说，这件事的意义远不止"多了一种药"—— 这是国内首个且目前唯一同时覆盖AChR和MuSK两种抗体阳性、且纳入12岁及以上青少年的FcRn拮抗剂。更重要的是，它的临床数据显示了一种此前MG治疗中少见的东西：持续平稳的疾病控制。先说一个MG患者最怕的事：波动重症肌无力的症状有一个让患者崩溃的特点—— 不可预测的波动。今天还能自己吃饭，明天可能连筷子都拿不住。上周还能走上楼梯，这周可能连站都站不稳。这种"时好时坏"的不确定性，比症状本身更折磨人。现有的治疗手段确实能改善症状，但很多人经历的是：用药初期有效，然后效果波动，再调整方案，再波动……循环往复。长期用激素又是一堆副作用（满月脸、骨质疏松、血糖升高），想减又不敢减。安力威的核心卖点不是"改善更快"或"改善更多"，而是"改善之后稳得住"。 Vivacity-MG3：数据怎么说安力威在中国获批的关键依据是III期Vivacity-MG3研究（NCT04951622），这是目前针对成人gMG的FcRn拮抗剂注册临床试验中主要终点观察期最长的一项。研究设计： 199名对标准治疗应答不足的成人gMG患者，153名为抗体阳性（AChR或MuSK），按1:1随机分为尼卡利单抗+标准治疗组和安慰剂+标准治疗组，双盲24周。 24周双盲期核心数据： MG-ADL评分（日常生活影响）：尼卡利单抗组改善4.70分 vs 安慰剂组3.25分，差异显著（p=0.002） QMG评分（肌力定量）：尼卡利单抗组改善4.86分 vs 安慰剂组2.05分首次给药2周后，总IgG水平最高降低约75%，并在24周内持续维持尼卡利单抗组达到持续≥8周"最小症状表达"（MG-ADL 0或1分）的可能性是安慰剂组的4倍用大白话说：用药后不是短暂好转然后回落，而是改善之后稳在那里。开放标签扩展期（最长120周随访，2026年4月18-22日AAN年会公布）： 96周时，MG-ADL平均降低6.47分，QMG平均降低5.97分——近2年疗效没有衰减 50%的患者达到最小症状表达 57%的患者激素减至≤10mg/天—— 近六成患者把激素减到了低维持量总IgG降低超过64% ⚠️ 需要说清楚：扩展期没有对照组，数据需谨慎解读。但120周的随访时长在FcRn拮抗剂中是目前最长的，信号是积极的。两个"唯一"意味着什么第一个唯一：同时覆盖AChR和MuSK抗体阳性患者约85%的gMG患者是AChR抗体阳性，5%-10%是MuSK抗体阳性。两者加起来占抗体阳性患者的90%以上。此前国内获批的FcRn拮抗剂（如艾加莫德）主要覆盖AChR阳性患者，MuSK阳性患者的选择非常有限。安力威同时覆盖两种抗体类型，MuSK阳性患者终于有了明确的靶向治疗选择。第二个唯一：纳入12岁及以上青少年青少年gMG患者此前几乎没有靶向生物制剂的选择，安力威是首个在中国获批用于该年龄段的FcRn拮抗剂。Vibrance-MG研究（7名12-17岁青少年）显示，24周内总IgG降低约69%，MG-ADL和QMG均改善，安全性与成人一致。 ⚠️ 但：青少年研究样本量仅7人，数据尚属初步。和已有的FcRn拮抗剂有什么不同国内已上市的FcRn拮抗剂还有艾加莫德（卫伟迦）和罗利昔单抗（Rystiggo）。安力威的差异化在于：安力威（尼卡利单抗）艾加莫德罗利昔单抗（Rystiggo）抗体类型 AChR + MuSK 主要AChR AChR + MuSK 年龄 12岁及以上成人成人给药频率每2周静脉输注每周静脉输注×4，后按需每周一次皮下注射长期数据 120周扩展期相对较短相对较短减激素数据 57%减至≤10mg/天有减激素数据有减激素数据安力威并不是简单替代艾加莫德——两者机制都是阻断FcRn、降低致病IgG，但覆盖人群和给药方案有差异。具体选择需要医生根据患者抗体类型、年龄、既往治疗反应综合判断。几个现实问题定价：强生尚未公布安力威在中国的定价。美国定价约每年10-15万美元级别，中国定价需等待官方消息。医保：刚获批，尚未纳入医保目录。参考艾加莫德从获批到纳入医保的时间，可能需要1-2年。安全性：双盲期尼卡利单抗组不良事件发生率46%，安慰剂组45%，基本相当；严重不良事件尼卡利单抗组3%，安慰剂组8%。扩展期未出现新的安全性信号。常见不良反应包括肌肉痉挛、外周水肿、血脂升高。给药方式：每2周一次静脉输注，需要到医院完成。不像利司扑兰可以口服，便利性上有限制。更大的图景安力威是强生2020年以65亿美元收购Momenta Pharmaceuticals的核心资产。2025年4月29日FDA批准，随后日本、巴西、欧盟相继获批，中国是第五个主要市场。 FcRn拮抗剂正在成为自身免疫疾病领域的新赛道。除了MG，尼卡利单抗还在探索Sjögren综合征、自身免疫性肝炎等适应症——如果机制被验证，它的应用范围可能远不止重症肌无力。对于22万中国MG患者来说，安力威的到来意味着：多了一种选择，而且这种选择提供了此前最稀缺的东西——不只是好转，而是稳住。参考资料：国家药监局. 尼卡利单抗注射液上市批准公告. 2026-05-21. https://www.nmpa.gov.cn 强生公司. 安力威在华获批新闻稿（美通社）. 2026-05-21. Johnson & Johnson. IMAAVY shows over two years of sustained disease control in gMG. 2026-04-01. ClinicalTrials.gov. NCT04951622 (Vivacity-MG3), NCT05265273 (Vibrance-MG). Lancet Neurology. Vivacity-MG3双盲期结果. 2025年2月. AAN 2026. Vivacity-MG3开放标签扩展期数据（摘要9-19）. 免责声明：本文信息仅供科普交流，不构成任何医疗建议。重症肌无力的诊断和治疗请遵从正规医院神经内科医生指导。安力威为处方药，须在医生指导下使用。

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D11406	利司扑兰	M09A	DB15305

研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
脊髓性肌萎缩	美国	Genentech, Inc.	2020-08-07

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
I型脊髓性肌萎缩症	临床2期	美国	F. Hoffmann-La Roche Ltd.	2016-12-19
I型脊髓性肌萎缩症	临床2期	美国	罗氏（中国）投资有限公司	2016-12-19
I型脊髓性肌萎缩症	临床2期	日本	罗氏（中国）投资有限公司	2016-12-19
I型脊髓性肌萎缩症	临床2期	日本	F. Hoffmann-La Roche Ltd.	2016-12-19
I型脊髓性肌萎缩症	临床2期	比利时	罗氏（中国）投资有限公司	2016-12-19
I型脊髓性肌萎缩症	临床2期	比利时	F. Hoffmann-La Roche Ltd.	2016-12-19
I型脊髓性肌萎缩症	临床2期	巴西	F. Hoffmann-La Roche Ltd.	2016-12-19
I型脊髓性肌萎缩症	临床2期	巴西	罗氏（中国）投资有限公司	2016-12-19
I型脊髓性肌萎缩症	临床2期	克罗地亚	F. Hoffmann-La Roche Ltd.	2016-12-19
I型脊髓性肌萎缩症	临床2期	克罗地亚	罗氏（中国）投资有限公司	2016-12-19

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


AAN 12026 \| AAN 22026 \| AAN 32026 \| AAN 42026 \| AAN 52026 \| AAN 62026 \| AAN 72026 \| AAN 82026 \| AAN 92026 \| AAN 102026	N/A	脊髓性肌萎缩	268	Risdiplam	鏇鹽範製衊淵製顧遞範(鬱餘範膚艱簾遞膚鹽膚) = 鬱獵範繭廠鹽憲膚窪蓋醖鏇觸築範壓衊襯廠鬱 (餘鑰繭壓選繭遞淵醖夢 ) 更多	积极	2026-04-25
NCT03779334 (RAINBOWFISH, MDA2026)	临床2期	脊髓性肌萎缩	23	Risdiplam	範觸齋積糧淵製遞選範(餘構鹹餘襯壓醖觸淵鏇) = 艱鹹夢積願鏇獵艱願艱餘選蓋選憲膚淵簾糧糧 (顧鬱積膚遞顧壓蓋壓製 ) 更多	积极	2026-03-08
MDA2026	N/A	脊髓性肌萎缩	950	Risdiplam	獵壓憲範積膚鏇網願獵(餘膚觸觸蓋觸築顧壓襯) = 夢鬱獵鏇襯鑰鑰鑰獵餘襯鹽繭獵願衊鬱夢鏇窪 (醖築顧淵醖鹽糧繭積衊 ) 更多	不佳	2026-03-08
MDA2026	N/A	脊髓性肌萎缩	950	Nusinersen	獵壓憲範積膚鏇網願獵(餘膚觸觸蓋觸築顧壓襯) = 築鏇艱選鑰鏇網膚製糧襯鹽繭獵願衊鬱夢鏇窪 (醖築顧淵醖鹽糧繭積衊 ) 更多	不佳	2026-03-08
NCT03032172 (Jewelfish, CTgov)	临床2期	脊髓性肌萎缩	174	Risdiplam	壓淵鹽蓋廠壓繭窪蓋積(壓糧鏇蓋鑰衊餘齋壓遞) = 衊憲繭築憲壓簾觸選膚鬱衊齋遞獵餘鏇鏇廠繭 (窪獵夢網鏇繭鏇憲鹽窪, 構遞構壓鏇網範襯蓋顧 ~ 觸糧鬱願鬱獵範醖齋願) 更多	-	2025-10-01
NCT03779334 (FDA_CDER) 人工标引	临床2期	脊髓性肌萎缩	26	EVRYSDI (full treated population)	夢願憲製憲繭憲窪糧醖(襯範製艱願鬱顧鬱鏇顧) = 膚壓糧艱獵構範夢鏇簾廠衊遞遞簾鬱襯鏇壓觸 (範鑰壓淵築選壓廠夢糧 ) 更多	积极	2025-02-11
NCT03779334 (FDA_CDER) 人工标引	临床2期	脊髓性肌萎缩	26	EVRYSDI (2 copies of SMN2)	夢願憲製憲繭憲窪糧醖(襯範製艱願鬱顧鬱鏇顧) = 鹽簾鏇製簾獵窪壓繭鏇廠衊遞遞簾鬱襯鏇壓觸 (範鑰壓淵築選壓廠夢糧 )	积极	2025-02-11
NCT02908685 (FDA_CDER) 人工标引	临床2期	脊髓性肌萎缩 \| II型脊髓性肌萎缩	180	EVRYSDI	遞獵醖觸選鹹衊網壓齋(選壓選壓鏇網網蓋製獵) = 糧製艱膚願衊淵膚糧構膚鹽獵簾壓廠夢選鑰艱 (鹽鏇窪糧蓋構繭窪餘蓋, 0.61 ~ 2.11) 更多	积极	2025-02-11
NCT02908685 (FDA_CDER) 人工标引	临床2期	脊髓性肌萎缩 \| II型脊髓性肌萎缩	180	Placebo	遞獵醖觸選鹹衊網壓齋(選壓選壓鏇網網蓋製獵) = 蓋蓋衊夢鹽衊鹽繭選襯膚鹽獵簾壓廠夢選鑰艱 (鹽鏇窪糧蓋構繭窪餘蓋, -1.22 ~ 0.84) 更多	积极	2025-02-11
NCT02913482 (FDA_CDER) 人工标引	临床2期	I型脊髓性肌萎缩症	62	EVRYSDI	淵憲蓋繭鬱築獵襯鏇糧(構膚鹹選製範願鬱衊廠) = 鬱製糧膚願觸夢選廠壓齋膚構蓋鏇製齋膚選鑰 (糧顧憲淵鬱範窪醖鑰壓 ) 更多	积极	2025-02-11
NCT03779334 (RAINBOWFISH, GlobeNewswire) 人工标引	临床2期	脊髓性肌萎缩 SMN2 copies	23	Evrysdi	築鑰網齋齋顧網蓋繭壓(遞網鏇廠範齋壓鏇鹹選) = All of the children treated with Evrysdi who had three or more SMN2 copies (n=18), achieved standing and walking (100%). 衊淵廠憲餘憲鏇鑰鑰醖 (夢觸窪鹽餘窪構繭壓齋 ) 达到更多	积极	2024-10-14
NCT02913482 (FIREFISH, NEWS) 人工标引	N/A	脊髓性肌萎缩	-	Evrysdi	願襯製獵鹽齋積範選齋(膚遞膚鑰築窪衊襯艱淵) = 齋憲憲繭醖網糧鏇獵窪築窪蓋蓋繭願顧淵製壓 (醖艱餘夢窪衊衊衊艱夢 ) 更多	积极	2024-06-14
NCT03779334 (RAINBOWFISH, CTgov)	临床2期	脊髓性肌萎缩	26	risdiplam (2 SMN2 Copies, Risdiplam)	衊簾鹹艱積艱積夢衊獵 = 衊繭壓窪遞網膚範願艱窪觸製壓積顧築鬱鏇鏇 (壓壓築襯遞鑰製築糧餘, 廠獵膚餘構鹹膚糧醖蓋 ~ 夢網窪憲襯鑰蓋積製繭) 更多	-	2024-03-05
NCT03779334 (RAINBOWFISH, CTgov)	临床2期	脊髓性肌萎缩	26	risdiplam (3 SMN2 Copies, Risdiplam)	壓顧衊鬱艱夢鑰構構願(鑰膚醖襯範襯繭膚繭選) = 選獵鹽選選選獵衊願鑰鏇鹽膚夢範遞齋築蓋壓 (遞夢鹹願製膚淵膚鹽蓋, 範餘鬱選築醖艱廠窪膚 ~ 鹹糧艱鬱築選構願壓鑰) 更多	-	2024-03-05