A Phase I/II Clinical Study to Evaluate the Safety and Efficacy of ZVS101e Administered as a Single Monocular Subretinal Injection in Subjects With Bietti's Crystalline Dystrophy (BCD)

The purpose of this study was to evaluate the safety and efficacy of ZVS101e administered by subretinal injection in subjects with Bietti's crystalline dystrophy (BCD) and to select the optimal effective dose.

开始日期2023-02-20

申办/合作机构-

CTR20230307 / Recruiting临床1/2期

评价 ZVS101e 注射液在结晶样视网膜变性（BCD）受试者中单次单眼视网膜下注射给药的安全性和有效性的 I/II 期临床研究

本研究的目的是评价ZVS101e注射液在结晶样视网膜变性（BCD）受试者中视网膜下注射给药的安全性和有效性，并选择最佳有效剂量。

开始日期2023-02-07

申办/合作机构

北京中因科技有限公司初创企业

NCT05714904 / Recruiting早期临床1期IIT

An Exploratory Clinical Study on Single Subretinal Injection of ZVS101e (rAAV2/8-hCYP4V2) Into Eyes With Bietti's Crystalline Dystrophy (BCD)

The purpose of the study is to evaluate the safety and tolerability of an adeno-associated virus vector expressing CYP4V2 in patients with Bietti's crystalline dystrophy (BCD).

开始日期2022-09-23

申办/合作机构

北京大学第三医院

100 项与 ZVS-101e 相关的临床结果

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项与 ZVS-101e 相关的文献（医药）

2021-01-01·Molecular vision

A convenient test system for the identification of CYP4V2 inhibitors.

Article

作者: Wolber, Gerhard ; Machalz, David ; Sharma, Shishir ; Durairaj, Pradeepraj ; Bureik, Matthias ; Liu, Sijie

Purpose:

Polymorphisms in the gene that codes for the human cytochrome P450 enzyme CYP4V2 are a cause of Bietti crystalline dystrophy (BCD). Therefore, inhibition of CYP4V2 activity may well be a cause of visual disability. However, monitoring the fatty acid hydroxylation reactions catalyzed by this enzyme is tedious and not well suited for inhibitor screening.

Methods:

We investigated the use of proluciferin compounds as probe substrates for efficient and convenient determination of CYP4V2 activity.

Results:

Ten proluciferins were tested for conversion by CYP4V2, and eight were found to be substrates of this enzyme. One point inhibitor assays were performed using luciferin 6' 3-furfuryl ether methyl ester (luciferin-3FEME) as the probe substrate and 12 test compounds. As expected, HET0016 had by far the strongest effect, while two other compounds (including osilodrostat) also displayed statistically significant inhibitory potency. The half maximal inhibitory concentration (IC₅₀) for HET0016 was determined to be 179 nM. A recently identified potent inhibitor of human CYP4Z1 was found not to inhibit CYP4V2. To explore the selectivity of this compound between CYP4Z1 and CYP4V2, we developed a homology model of CYP4V2 and conducted docking experiments.

Conclusions:

We provide the first protocol for a robust and convenient CYP4V2 inhibitor assay that does not depend on fatty acid analysis but can be simply monitored with luminescence. Moreover, we demonstrate additional evidence for the concern that compounds with CYP-inhibitory properties may inhibit CYP4V2 activity and thus, possibly cause visual disability.

Signal transduction and targeted therapy

Gene replacement therapy in Bietti crystalline corneoretinal dystrophy: an open-label, single-arm, exploratory trial

Article

作者: Yang, Yuhang ; Wang, Likun ; Yang, Xuan ; Li, Hongyan ; Wei, Wenbin ; Zhang, Haihan ; Zhao, Xiuli ; Liu, Junle ; Zhang, Jinlu ; Yang, Liping ; Wang, Haibo ; Wang, Huili ; Sha, Ying ; Yu, Shicheng ; Luo, Jingting ; Yang, Qiong ; Zhang, Xifang ; Wang, Jinyuan ; Yin, Shiyi ; Zhang, Chuan ; Chen, Shaohong ; Zhu, Jingyuan ; Guan, Yuxia ; Li, Heping

Abstract:

Bietti crystalline corneoretinal dystrophy is an inherited retinal disease caused by mutations in CYP4V2, which results in blindness in the working-age population, and there is currently no available treatment. Here, we report the results of the first-in-human clinical trial (NCT04722107) of gene therapy for Bietti crystalline corneoretinal dystrophy, including 12 participants who were followed up for 180–365 days. This open-label, single-arm exploratory trial aimed to assess the safety and efficacy of a recombinant adeno-associated-virus-serotype-2/8 vector encoding the human CYP4V2 protein (rAAV2/8-hCYP4V2). Participants received a single unilateral subretinal injection of 7.5 × 1010 vector genomes of rAAV2/8-hCYP4V2. Overall, 73 treatment-emergent adverse events were reported, with the majority (98.6%) being of mild or moderate intensity and considered to be procedure- or corticosteroid-related; no treatment-related serious adverse events or local/systemic immune toxicities were observed. Compared with that measured at baseline, 77.8% of the treated eyes showed improvement in best-corrected visual acuity (BCVA) on day 180, with a mean ± standard deviation increase of 9.0 ± 10.8 letters in the 9 eyes analyzed (p = 0.021). By day 365, 80% of the treated eyes showed an increase in BCVA, with a mean increase of 11.0 ± 10.6 letters in the 5 eyes assessed (p = 0.125). Importantly, the patients’ improvement observed using multifocal electroretinogram, microperimetry, and Visual Function Questionnaire-25 further supported the beneficial effects of the treatment. We conclude that the favorable safety profile and visual improvements identified in this trial encourage the continued development of rAAV2/8-hCYP4V2 (named ZVS101e).

项与 ZVS-101e 相关的新闻（医药）

2024-10-15

·同写意

基因疗法第一网红，翻盘越来越难了

本届大会以“共建创新生态共赢产业未来”为主题，聚焦生物医药出海与国际化创新、创新药投融资、医疗器械等产业发展风向标，打造“高端化、国际化、专业化、立体化”的年度盛会。提到基因疗法，蓝鸟生物是绕不开的一个存在。 1992年，两位麻省理工学院的研究人员创立了蓝鸟生物的前身Genetix Pharmaceuticals。经过近20年的坚持，蓝鸟生物在基因疗法的努力方显成效。 2010年，《nature》发布了一项临床试验结果，在蓝鸟生物Lentiglobin基因疗法的临床试验中，一位患有重型β地中海贫血的患者成功摆脱输血治疗。要知道，此前对于地中海贫血患者只有终身输血这一治疗方案，而蓝鸟生物则为地中海贫血患者带来新的希望。蓝鸟生物也由此一战成名，获得了众多投资人的青睐。2013年6月，蓝鸟生物登陆纳斯达克。此后，蓝鸟生物一路向上，不仅收获了众多荣誉，2017年被评为全球最聪明的50家公司之一，2018年被评为最有可能被收购的十大并购标的之一；公司股价更是水涨船高，2018年时市值最高曾逼近300亿美金。然而，命运总是充满波折与意想不到。2020年，蓝鸟生物首款基因疗法产品获批，这本该是其高光时刻的开始，没想到却成了其过山车式命运的最高点。自此之后，蓝鸟生物的一路向下，如今市值已不足1亿美金。更糟糕的是，当前公司负面不断，产品安全性问题争议持续，蓝鸟生物的处境变得越来越危险…… 1 7名患者患癌风波日前，发表在《新英格兰医学杂志》上的一项研究，让蓝鸟生物陷入了风波。该研究是针对基因疗法Skysona治疗脑肾上腺脑白质营养不良2-3期研究（ALD-102和 ALD-104）和一项正在进行的随访研究（LTF-304）数据。结果不容乐观：67名儿童患者中，7 名接受Skysona治疗的儿童患上了血癌。6例被诊断为骨髓增生异常综合征（MDS），在Skysona治疗后 14 至 92 个月内出现；另一名患者在57个月时被诊断出患有急性髓性白血病（AML）。目前，6 例MDS患者接受了干细胞移植治疗，1 例患者因移植物抗宿主病而死亡。AML患者仍然活着，并且对移植表现出良好的反应。导致7名儿童患癌的根源，是Skysona。 Skysona作为一种基因疗法，通过将ABCD1基因的功能性拷贝递送到患者的造血干细胞中来发挥作用，从而促进能够表达功能性ALDP蛋白的成熟单核细胞的产生。但其存在风险，Skysona疗法中的慢病毒载体整合到原癌基因中，会诱发血液瘤。Skysona的标签上带有血液系统恶性肿瘤的黑框警告，包括MDS等“危及生命的病例”。而上述7 名接受Skysona 治疗的儿童患上了血癌，大致原因也是如此。据研究人员称，新出现的血癌与与癌症相关基因中的克隆向量插入有关，同时也与某些感兴趣位点的体细胞突变累积有关，包括KRAS、WT1和CDKN2A基因中的突变。虽然患癌风波将会如何影响蓝鸟还不得而知，但这无疑再次为我们敲响了安全性警钟。 2 安全、安全、安全安全问题一直是悬在基因疗法之上的达摩克里斯之剑。 1999年，一名18岁少年在接受腺病毒基因疗法后发生严重免疫反应死亡，这是第一例因基因疗法而死亡的患者。这一事件，也使得FDA收紧了对于基因疗法的临床审批，基因疗法因此沉寂了十余年之久。直到2017年12月，美国首个基因疗法获批上市，由Spark Therapeutics开发的Luxturna基因疗法，用于治疗眼科疾病。基因疗法得以再度活跃。不过，安全问题并未随着基因疗法获批上市而消失。相反，安全问题如同一颗定时炸弹，仍然威胁着基因疗法的发展。 2021年2月，蓝鸟基因疗法bb1111对镰状细胞贫血患者的1/2期临床试验中，产生了两个疑似血液肿瘤病例，一位受试者被诊断为急性髓性白血病，另一名患者发生了骨髓增生异常综合征。因为可能存在的致癌风险，FDA叫停了蓝鸟生物bb1111的临床试验。与此同时，已经在欧洲获批上市的Zynteglo，因为与其使用了相同的慢病毒粒载体，存在潜在的安全问题，也被蓝鸟生物暂停销售。经过5个月的评判，最终证明治疗收益大于风险，Zynteglo得以重新开始销售，而bb1111临床试验也得以重启。但就在半年后，bb1111的临床试验再次遇到问题。 2021年，一名青少年患者在接受bb1111 治疗后出现了持续性非输血依赖性贫血，18岁以下镰状细胞病患者的临床研究进被部分搁置。虽然相比30年前，基因疗法的安全性有了很大的提升，但目前基因疗法仍然难言彻底安全，而这也绝非蓝鸟生物一家之忧。 2020年8月，被安斯泰来30亿美元收购的基因疗法公司Audentes，其核心产品AT132在临床试验中出现了三位患者死亡。 2020年10月，一名患者在接受Lysogene AAV基因治疗后去世。如今，Skysona的致癌风波再次发酵，告诉我们基因疗法的发展仍然如履薄冰，一不小心就会因为安全问题再次坠入深渊。 3 当然，尽管蓝鸟生物这一基因疗法的先驱坠落，但这并不会影响基因疗法仍将持续向上的事实。仅放眼国内市场，随着资金的涌入，也已经出现了一批基因疗法的新兴玩家，如博雅辑因、合生基因、纽福斯、中因科技等。其中，纽福斯的AAV基因治疗药物NR082和中因科技的基因治疗药物ZVS101e，都获得了FDA的孤儿药认证。不过，对于国内玩家来说，蓝鸟生物的经历在前，安全问题同样也是部分国内玩家，需要面临的挑战。蓝鸟生物从风光无限到无奈坠落，也不过三年多的光景。这背后，也映射了市场对于基因疗法的态度变化，从未知的担心，再到充满期待的追捧，再到如今归于平静。不少人已经意识到，虽然长远来看，基因疗法仍然具有无限的潜力、广阔的发展空间，但是短期来看，基因疗法针对适应症多为罕见病，仍属于一个小众治疗手段。基因疗法中像Zolgensma一样的只是少数，大多数都如同蓝鸟生物一样，深陷亏损的泥潭之中。从全球视角来看，基因疗法的安全性和商业化问题仍然还未完全找到答案。而在这之前，基因疗法仍是一个充满无限可能但又危险重重的地方。同写意媒体矩阵，欢迎关注↓↓↓

基因疗法并购临床结果

2024-07-22

·派真生物PackGene

一周要闻丨基因治疗要闻速递第112期

行业动态速览热点聚焦 01 治疗罕见心肌病，Lexeo AAV基因疗法临床积极结果公布！ 7月15日，Lexeo Therapeutics（以下简称“Lexeo”）宣布其在研基因疗法LX2006的中期积极数据。LX2006是一种基于腺相关病毒（AAV）的基因治疗候选药物，旨在静脉注射功能性frataxin基因，用于治疗弗里德赖希共济失调心肌病（FA心肌病）。推荐阅读：行业资讯 | 治疗罕见心肌病，Lexeo AAV基因疗法临床积极结果公布！ 02 恒瑞医药子公司自主研发的AAV双基因药物国内IND获受理 2024年7月17日，恒瑞医药（600276）子公司上海瑞宏迪医药有限公司（以下简称“瑞宏迪”）自主研发的AAV双基因药物RGL-193注射液IND获CDE受理。推荐阅读：恒瑞医药子公司自主研发的AAV双基因药物国内IND获受理 03 原发性纤毛运动障碍mRNA疗法最新进展 ReCode Therapeutics公司前不久宣布，首位患者接受RCT1100治疗，这是一种基于mRNA的全新疗法，目前正在一项1期研究中对由DNAI1基因致病突变引起的原发性纤毛运动障碍（PCD）患者进行评估。推荐阅读：恒瑞医药子公司自主研发的AAV双基因药物完成首例人体给药 04 阿法纳生物HPV相关肿瘤mRNA疫苗AFN0328获临床试验批准 2024年7月18日，据国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）官网公示，合肥阿法纳生物科技有限公司（以下简称“阿法纳生物”）与安徽安科生物工程（集团）股份有限公司（以下简称“安科生物”）联合研制的1类新药AFN0328注射液临床试验（IND）申请获得批准，成为国内第二款获批开展临床试验的HPV相关肿瘤mRNA治疗型疫苗，也是阿法纳生物今年第二款获得临床试验批件的mRNA产品。推荐阅读：阿法纳生物HPV相关肿瘤mRNA疫苗AFN0328获临床试验批准创新突破 01 正序生物碱基编辑疗法首次治愈外籍β-地中海贫血患者 2024年7月22日，正序生物宣布，其与广西医科大学第一附属医院合作开展的针对重型β-地中海贫血症的碱基编辑药物CS-101的临床研究成功治愈首位海外来华患者，达到持续摆脱输血依赖超过两个月，总血红蛋白浓度稳定至120 g/L以上，并已回归到正常生活中，实现了中国首次基因编辑治愈外籍患者。推荐阅读：中国首次！正序生物碱基编辑疗法首次治愈外籍β-地中海贫血患者 02 Tessera开发mRNA-LNP+rAAV体内基因编辑策略，有效减少剂量，提高治疗效果 2024年7月8日，基因疗法研发公司Tessera Therapeutics联合悉尼大学研究人员在Molecular Therapy上发表了题为“Sleeping BeautymRNA-LNP enables stable rAAV transgene expression in mouse and NHP hepatocytes and improves vector potency”的研究论文。研究表明，LNP-AAV组合方式避免了双AAV递送系统带来的转座酶非瞬时表达引起的持续异位和过度转座事件，并有效减少了rAAV载体剂量，实现较传统rAAV更好的基因编辑效果。推荐阅读：Tessera开发mRNA-LNP+rAAV体内基因编辑策略，有效减少剂量，提高治疗效果 03 中因科技重组AAV基因疗法获FDA再生医学先进疗法（RMAT）资格认定近日，北京中因科技有限公司宣布，其自主研发的ZVS101e注射液获得美国FDA再生医学先进疗法（RMAT）资格认定，拟用于治疗由CYP4V2基因突变所致的结晶样视网膜变性（BCD）。推荐阅读：中因科技重组AAV基因疗法获FDA再生医学先进疗法（RMAT）资格认定 04 诺奖团队最新Science论文：利用AlphaFold2发现Cas13的祖先，并解析其结构和功能。 2024年7月18日，2020年诺贝尔化学奖得主、CRISPR基因编辑技术奠基人之一的 Jennifer Doudna 教授在国际顶尖学术期刊 Science 上发表了题为：Structure-guided discovery of ancestral CRISPR-Cas13 ribonucleases 的研究论文。该研究将基于AlphaFold2的人工智能的蛋白质结构预测与传统结构比对程序结合，开发出了一种自动化结构检索，发现了Cas13的祖先——Cas13an，并进一步解析了Cas13an的结构及其作用机制，还将Cas13的起源追溯到与防御相关的核糖核酸酶（ribonuclease）。推荐阅读：诺奖团队最新Science论文：利用AlphaFold2发现Cas13的祖先，并解析其结构和功能资本速递 01 超13亿元！23家国内细胞治疗领域企业获得融资细胞治疗是细胞为基础的再生医学疗法，代表着未来医学发展的趋势。受政策、资金、人才支持，中国医药市场受资本市场的青睐。细胞治疗行业成为中国资本投资热点，给予细胞治疗产业发展资金支持。据不完全统计，2024年迄今为止已有23家细胞领域企业获得融资。推荐阅读：超13亿元！23家国内细胞治疗领域企业获得融资 02 诺华2024H1：两款核药收入近10亿美元，IgA肾病新药Atrasentan申报上市 7月18日，诺华公布了2024年上半年的财务业绩。诺华上半年净销售额为243亿美元，按固定汇率计算同比增长11%；净利润59亿美元，同比增长43%。中国销售额为21亿美元，同比增长29%。推荐阅读：诺华2024H1：两款核药收入近10亿美元，IgA肾病新药Atrasentan申报上市 03 反酸、烧心疗法再获FDA批准；1.22亿美元A轮融资助力注册性临床试验启动近日，Phathom Pharmaceuticals公司宣布，美国FDA已批准Voquezna（vonoprazan）10毫克片剂扩展适应症，用于缓解成人非糜烂性胃食管反流病（non-erosive GERD）相关的胃灼热（又称为烧心）。新闻稿指出，这是Voquezna的第三个FDA批准，它曾被批准用于治疗所有严重程度的糜烂性食管炎（EE），也称为糜烂性GERD，以及与抗生素联合用于根除幽门螺杆菌感染。推荐阅读：反酸、烧心疗法再获FDA批准；1.22亿美元A轮融资助力注册性临床试验启动参考资料： https://mp.weixin.qq.com/s/61-r_Bul4a105EqVedSoDA https://mp.weixin.qq.com/s/AOjVP-bo6CChacSSLlRhlg https://mp.weixin.qq.com/s/VrpSCtXgC3uM_ecqFLvyxA https://mp.weixin.qq.com/s/tcStiBBtMO6KIDcvqEZgpg https://mp.weixin.qq.com/s/Wm4OQlIiqrVHxJP2aZaL9w https://mp.weixin.qq.com/s/vj2Whezs9PoiBf8egXyuzA ttps://mp.weixin.qq.com/s/CJKRxpOdkaw9uL4HT63T2A https://mp.weixin.qq.com/s/Mo5QMn-gpeWXAl_UJcEpfQ https://mp.weixin.qq.com/s/sq0-MDyEgtGQMHrjThqQJw https://mp.weixin.qq.com/s/M2TzLq2r8IESTlj_uYPShQ https://mp.weixin.qq.com/s/c5brd0ntzRQ7kpjx3zFPtA 关于派真生物

临床1期临床申请基因疗法疫苗信使RNA

2024-07-03

·药融圈

中因科技结晶样视网膜变性AAV基因治疗药物纳入突破性治疗品种名单

▲8月15-16日 NDC2024生物医药创新者峰会扫码报名注：本文不构成任何投资意见和建议，以官方/公司公告为准；本文仅作医疗健康相关药物介绍，非治疗方案推荐（若涉及），不代表平台立场。任何文章转载需得到授权。 2024年6月29日，CDE官方网站显示，北京中因科技有限公司ZVS101e注射液已纳入突破性治疗品种名单，用于治疗结晶样视网膜变性（BCD）。该里程碑事件是ZVS101e注射液从科学理论论证到人体临床应用的重大突破，临床上安全和有效性结果也证明了ZVS101e注射液优秀的临床价值和未来上市的巨大潜力。另一方面，中因科技研发平台从早期疾病治疗靶点研究到最终治疗产品应用的转化能力得到进一步加强，未来可为遗传疾病的治疗做出更多贡献。关于ZVS101e ZVS101e是含人CYP4V2基因的重组AAV载体。ZVS101e注射液视网膜下给药后，可高效感染视网膜细胞，并在细胞中特异性表达CYP4V2蛋白，弥补由于基因突变导致的蛋白功能缺失，从而对BCD患者的视网膜功能起到有效治疗作用。该替代治疗药物将适用于所有携带CYP4V2基因突变的BCD患者。在2021年首次开展研究者发起的临床试验，是国际范围内针对BCD疾病的第一个基因治疗临床试验（NCT04722107），同年获得美国FDA的孤儿药资格授权。2022年ZVS101e注射液获得中美IND批件，2023年2月完成I/II期临床试验首例受试者入组，是世界范围内针对BCD开展的首个注册性临床试验。目前该药物已完成I/II期临床试验，即将进入III期临床试验阶段。关于中因科技北京中因科技有限公司是眼科基因治疗引领者，专业从事遗传眼病基因诊断和基因治疗药物开发的国家高新技术企业，致力于为遗传性眼病患者提供精准诊断和治疗“一站式”服务。中因科技基于诊断平台建立遗传眼病数据库及大队列，总结出中国患者的突变频谱，为药物研发提供治疗靶点；在此基础上开发具有独立自主知识产权的药物，包括基因替代治疗和基因编辑治疗，力争实现“从零到一”的突破。目前已建立靶标筛选、基础研究、动物实验验证、干细胞验证、AAV病毒研发和生产、临床试验运营和药物注册申报等完整的药物开发体系。来源：中因科技版权声明：本文转自细胞基因治疗前沿，如不希望被转载的媒体或个人可与我们联系，我们将立即删除 [ 重磅苏州生物医药峰会推荐 ] 8月15日论坛4：FDA对新兴医疗产品的监管 FDA对细胞和基因治疗 (CGT) 产品的监管 09:00-09:10致辞 09:10-09:30新兴医疗产品的概述 09:30-10:00FDA对CGT产品CMC方面的监管 10:00-10:30FDA 对 CGT 产品非临床研究的要求 10:30-11:00CGT 产品临床试验的注意要点 11:00-12:00小组讨论 12:00-13:30午餐 FDA对核酸和基因编辑产品的监管 13:30-14:00核酸产品的 CMC 注意要点 14:00-14:30FDA对核酸产品的非临床要求 14:30-15:00核酸产品的临床注意要点 15:00-15:30FDA对溶瘤病毒产品的监管 15:30-16:00FDA 批准首个基因编辑产品 Casgevy - 案例研究 16:00-17:00小组讨论扫码报名参会【关于药融圈】药融圈PRHub旨在帮助生物医药科技型企业进行品牌推广及商务拓展服务，针对客户的真实需求制定系统化解决方案，通过“翻译-降维-场景化”将客户的品牌信息以直白易懂的方式被公众知悉，同时在流量渠道覆盖100万+垂直用户基础上实现合作目的，帮助合作伙伴完成从品牌开始到商务为终的闭环营销服务。我们已经完成了数十场线下1000人规模的生物医药研发类会议，涵盖小分子新药，大分子新药，改良型新药，BD跨境交易等多个领域，服务了百余家上市/独角兽/生物技术/制药企业。

基因疗法孤儿药临床申请突破性疗法

100 项与 ZVS-101e 相关的药物交易

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研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
Bietti晶体营养不良	临床2期	中国	北京中因科技有限公司初创企业	2023-02-07
视网膜变性	临床前	中国	北京中因科技有限公司初创企业	2022-01-30