Olmutinib

2024年4月25日，上海艾力斯医药发布2023年年度报告和2024年一季报，2023年全年艾力斯营收20.18亿元，净利润6.44亿元，2024年第一季度营收7.43亿元，净利润3.06亿元。艾力斯公司核心产品为小分子靶向抗肿瘤新药甲磺酸伏美替尼片，2023年11月，获得了RET抑制剂普拉替尼胶囊在中国大陆地区的独家商业化推广权。2023年和2024年第一季度营收均主要来自伏美替尼。可以预见的是，甲磺酸伏美替尼片2024年销售有望突破30亿元，成为名副其实的国产抗肿瘤重磅产品。甲磺酸伏美替尼是上海艾力斯医药科技有限公司自主研发的 1 类新药，为新型的第三代不可逆、选择性的 EGFR-TKI 靶向药。伏美替尼设计之初便针对脑转移进行了特别设计，其创新性引入的三氟乙氧基吡啶分子结构修饰赋予其独特的药理和生理活性，包括“双活性、双入脑、高选择和代谢佳”。图片来自（药论编辑）甲磺酸伏美替尼于2021年3月3日获国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，用于既往经表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检测确认存在EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者的治疗。甲磺酸伏美替尼继奥希替尼（阿斯利康）、阿美替尼（江苏豪森）之后正式成为国内第三个获批的三代EGFR-TKI。一线治疗适应症于2022年6月获批上市。一线治疗适应症与二线治疗适应症均被纳入国家医保目录。为充分挖掘伏美替尼品种的临床优势，扩大伏美替尼的临床适用范围，艾力斯积极开展针对伏美替尼各项适应症的临床试验，其中辅助治疗适应症（针对接受根治性切除伴或不伴辅助化疗后的表皮生长因子受体（EGFR）突变阳性II-IIIA期非小细胞肺癌患者的治疗）目前处于III期临床试验阶段。另外伏美替尼20外显子插入突变二线治疗适应症（即用于经检测确认存在EGFR 20外显子插入突变阳性，含铂化疗期间或化疗后出现疾病进展的局部晚期或转移性NSCLC成人患者的治疗）的II期注册临床研究目前正在进行中；20外显子插入突变一线治疗适应症（即用于一线治疗EGFR 20外显子插入突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的治疗）的III期注册临床研究目前正在进行中；具有EGFR PACC突变或EGFR L861Q突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者的一线治疗III期注册临床研究已获得药物临床试验批准通知书；具有EGFR或HER2突变晚期NSCLC患者的Ib期临床试验目前正在进行中；伏美替尼与FAK小分子抑制剂IN10018联合用药治疗晚期NSCLC目前处于Ib/II期临床阶段；伏美替尼与RC108抗体偶联药物联合用药治疗晚期NSCLC的Ib/II期临床试验目前正在进行中。EGFR-TKI的临床应用为EGFR突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者带来了良好的生存获益，先后有第一、二、三代EGFR-TKI获批上市。第一代EGFR-TKI：第一代EGFR-TKI针对的是EGFR激酶区结构中“L858R”或“exon19 del”突变，结构中具有典型的苯胺喹唑啉骨架，代表上市药物有吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼。第二代EGFR-TKI：研究人员基于第一代EGFR-TKI苯胺喹唑啉骨架开发了EGFR酪氨酸激酶共价抑制剂。该激酶在配体结合位点附近含有半胱氨酸残基（C797），通过迈克尔受体（如丙烯酰胺）取代喹唑啉环，可以捕获半胱氨酸残基。第二代EGFR-TKI临床效果和抗耐药性较第一代有一定提升，代表上市药物有阿法替尼和达克替尼。第三代EGFR-TKI：第一、二代EGFR-TKI使用不久出现耐药，超过半数的耐药原因是肿瘤细胞EGFR激酶结构域的又一新型突变，这个突变就是现在认识比较清晰的790位苏氨酸（Thr，简称T）点突变为甲硫氨酸（Met,简称M），一般称之为“T790M”。三代EGFR-TKI对“L858R”合并“T790M”、“exon19 del”合并“T790M”的EGFR突变肿瘤细胞均表现出明显抑制活性，同时具备一定选择性（不明显抑制野生型），代表（曾）上市药物有奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼、olmutinib、Lazertinib（韩国上市）和贝福替尼。三代EGFR奥希替尼与激酶结合模式结合（来源：参考2）事实上，为了解决耐药问题而生的奥希替尼等第三代EGFR-TKI，也不可避免地会出现了耐药现象。EGFR-TKI耐药机制分为EGFR相关与EGFR非相关两种，其中EGFR相关的耐药约占30%~45%，C797S突变占比20％左右，三级 C797S (Cys 797 → Ser 797 ) 突变会破坏Cys797和丙烯酰胺弹头之间的共价形成。奥希替尼与EGFR/T790M和EGFR/C797S结合作用的示意图(来源：文献3)尽管具有反式EGFR（T790M/C797S）突变的患者(其中T790M和C797S突变位于不同的等位基因上)可以通过第一代和第三代EGFR-TKI组合来有效地治疗，但是占到85％的顺式- EGFR（T790M/C797S）突变（突变位于相同等位基因）介导的耐药性仍然是未满足的临床需求。许多努力致力于开发新药来克服含有 C797S 的 EGFR 三重突变（L858R/T790M/C797S 或 Del19/T790M/C797S），目前这一领域已经取得了令人瞩目的进展，在此不做赘述。参考：1.上海艾力斯2023年年报，2024年一季报.2. https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/9f9c74c73e0f8f56a8bfbc646055026d3.Lu X, Yu L, Zhang Z, et al. Targeting EGFRL858R/T790M and EGFRL858R/T790M/C797S resistance mutations in NSCLC: Current developments in medicinal chemistry[J]. Medicinal research reviews, 2018, 38(5): 1550-1581.声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号   粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓

表皮生长因子受体（EGFR）是一种跨膜糖蛋白、酪氨酸蛋白激酶ERBB受体家族的成员，该家族还包括HER-2/NEU、HER-3和HER-4。EGFR基因位于人第7号染色体的短臂p12-13上，含有28个外显子，是分子量为170k Da的酪氨酸激酶受体，属于ERBB家族，其家族成员主要包括EGFR（HER1）、HER2（ERBB2）、HER3（ERBB3）、HER4（ERBB4）四种同源受体。EGFR是一个含有1186个氨基酸的跨膜糖基化蛋白，其结构由三个部分组成：胞外结构域（N端），穿膜结构域（疏水的α螺旋结构）和胞内结构域（C端）。胞外域包含622个氨基酸，由四个亚结构域组成：I结构域（氨基酸1-133位）、II结构域（氨基酸134-312位）、III结构域（氨基酸313-445位）和IV结构域（氨基酸446-621位）。胞内结构域含有542个氨基酸，由三个亚结构域组成：近膜端结构域（约含有50个氨基酸）、酪氨酸激酶结构域（含有250个氨基酸）和C 末端尾部（含有229个氨基酸），C末端尾部包含5个自磷酸化基序。这一受体家族在多种肿瘤细胞中普遍表达。当配体如EGF或TNF-α等结合到胞外连接位点，EGFR激酶结构域以从尾到头的方向不对称地形成一个同源二聚体或异源二聚体。在二聚化构象中，EGFR酪氨酸激酶区域能在ATP的存在下磷酸化，并触发细胞质调节域中特定酪氨酸残基的自动磷酸化，从而可以激活下游主要的信号通路。EGFR的胞外配体结合结构域包含620个氨基酸（25-645），分为4个亚结构域，即I（L1）、II（CR1）、III（L2）和IV（CR2）。L1和L2都是富含β-螺旋结构的亮氨酸结构域，并与生长因子结合。CR1和CR2都是富含二硫键的半胱氨酸区域。CR1在EGFR与其他ErbB家族成员的同源或异源二聚体形成中发挥作用。L1、CR1和L2形成C型，容纳EGF在L1和L2之间结合。EGFR胞外结构域（黄色）（PDBID：1IVO）。子域用颜色标记：L1、蓝色；CR1、绿色；L2、橙色；CR2的部分、灰色。与EGF相互作用的三个位点用红色圆圈标记。（参考资料：微信公众号药闻窗）（参考资料：微信公众号医药学术）01EGFR的生物学特性当EGFR激活时，下游信号通路发生级联反应，主要有以下三条：1. EGFR激活Ras/Raf/MEK/ERK1/2途径。生长因子受体蛋白2（GRB2）直接或者与骨架蛋白Shc协调合作能激活EGFR自动磷酸化，并激活Ras下游GTP依赖改变的SOS蛋白，起始信号经过级联反应Raf/MER/ERK来影响细胞增殖和细胞周期。2. EGFR激活JAK/STAT途径，促进核转运，刺激有丝分裂，使增殖有关的基因发生转录，导致细胞增殖和抑制凋亡。3. EGFR激活PI3K/Akt途径介导细胞存活。EGFR的酪氨酸激酶活性可能受多种致癌因素的影响，包括EGFR基因突变、基因拷贝数增加和EGFR蛋白过度表达等。其家族成员之间受体和配体的结合也介导肿瘤细胞和肿瘤微环境之间复杂的相互作用，并且EGFR酪氨酸激酶的异常激活抑制了肿瘤细胞的凋亡，促进了肿瘤的进展。EGFR还可能与整合素途径相互作用，激活基质金属蛋白酶，改变细胞粘附，刺激细胞运动和侵袭，促进转移。EGFR基因在体内分布广泛，哺乳动物上皮细胞、成纤维细胞、胶质细胞、角质细胞等细胞表面均能检测到，RNA-seq分析人各个组织器官中EGFR，其表达量在胎盘中最高，皮肤、肝脏和脂肪等组织中次之，小脑和脊髓等组织中表达量较低。（参考资料：微信公众号药闻窗）（参考资料：基因故事）02EGFR临床作用目前小分子EGFR-TKIs 可分为第一代、第二代、第三代和第四代。EGFR TKIs研究进展（线上方的绿色框表示FDA批准的药物，而线下方的黑色框表示TKI I期临床试验）第一代EGFR TKI在未经选择晚期 NSCLC 患者中曾仅表现出一般的抗肿瘤活性，客观缓解率（ORR）为 10-20%，中位无进展生存期 (PFS) 为3个月。但在从不吸烟者和亚洲患者中观察到更高的ORR。后续的转化研究发现，EGFR 激酶结构域中的体细胞致癌改变在两类人群中富集。最常见的激活EGFR 突变类型是外显子19缺失和L858R 点突变，与野生型受体相比，其对EGFR TKI的敏感性提高了100 倍。前瞻性试验快速跟进并发现，吉非替尼或厄洛替尼在该类人群中的疗效达到史无前例的水平，ORR约为75%，中位 PFS为7-12 个月。但是，第一代 EGFR TKI通常在一年内会产生获得性耐药，而且最常见的耐药机制是T790M，约见于60%患者。为克服EGFR T790M耐药突变，第二代和第三代EGFR TKI应运而生。与第一代EGFR TKI相比，第二代EGFR TKI可使患者中位总生存期（OS）提高约8个月。（并不是能抵抗或者适应该突变，仅因为第二代产品具备广谱性或者更强的结合性能）第三代EGFR TKI奥希替尼对EGFR敏感突变和T790M耐药突变的活性和选择性更强。奥希替尼与某些药物转运蛋白亲和力的下降，导致其在穿过血脑屏障后可更好地保留在脑脊液中，因此，奥希替尼在包括中枢神经系统（CNS）在内的患者中显示出优异的 ORR和 PFS。2015年，奥希替尼获FDA加速批准用于既往 EGFR TKI治疗进展的EGFR T790M阳性NSCLC患者。随后，基于FLAURA研究结果，奥希替尼也获FDA批准用于EGFR敏感突变晚期NSCLC患者的一线治疗。与第一代EGFR TKI相比，奥希替尼可使患者中位PFS和中位OS明显延长，CNS进展发生率降低。其他第三代EGFR TKI例如阿美替尼、伏美替尼也显示出良好的抗肿瘤活性和安全性，并正在进一步的随访和探索中。第一、二代药物治疗的患者耐药时约50%会出现EGFR T790M，以奥希替尼为代表的第三代药物可以很好地抑制T790M突变。然而第三代药物依然面临耐药难题，且第三代药物的耐药机制较为复杂，主要有以下三种类型：1、靶内突变，就是EGFR基因本身的再次突变导致耐药，主要耐药突变就是C797S突变，占比近 20%，奥希替尼用药时间越长发生率越高；2、靶外突变，就是EGFR基因以外的基因发生突变导致耐药，主要是CCNE1扩增和MET扩增，占比均接近10 %，奥希替尼早期耐药时较多见；3、病理类型转化，这种相对少见，主要是非小细胞肺癌转化为小细胞肺癌，也有罕见的上皮间质转化。目前正在研发的第四代EGFR靶向药正是针对C797S突变，在研第四代药物非常多，不过多数处于早期研究阶段，目前只有两个药物发表了初步的人体试验数据，分别是BLU-945和BBT-176。（参考资料：医药学术）（参考资料：医脉通肿瘤科）（参考资料：https://mp.weixin.qq.com/s/9Atv5cZh0gwR1ATmnfmrgg）【肺癌】1.     发病率。肺癌是肺的上皮细胞的恶性肿瘤。肺癌在我国恶性肿瘤中发病率第一，也是第一致死因素。综合前几年的数据，肺癌发病率是十万分之三十到十万分之二百八十三，平均十万分之五十一左右。全国肺癌发病率和致死率占第一位。肺癌病人死亡率连续18年排在恶性肿瘤死亡的第一位。无论是城市或者农村。目前每年确诊的肺癌病人约有80万人，每年死于肺癌的病人大约是65万。肺癌已成为我国恶性肿瘤死亡的第一杀手。预计到2025年我国肺癌总的病人发病率达到100万，成为世界第一号肺癌大国。2.     疾病特征。一期患者生存期：IA1,IA2,IA3, IB,五年生存期分别是90%，85%，80%，73%；二期患者生存期：IIA,IIB五年生存期65%，56%；三期患者生存期：IIIA,IIIB五年生存期41%,24%；四期患者生存期：IVA IVB 五年生存期10%,0%。3.     诊断病理检查是肺癌诊断的金标准，主要包括细胞学检查、组织学检查、免疫组织化学检查等。1)细胞学检查肺癌表面脱落的细胞会掺杂在痰液内，可通过检查痰液内是否存在癌细胞来进行诊断。这种检查方式具有无创、简单等优点，但敏感性较低，不易发现早期病变。2)组织学检查可通过病变组织切除手术或支气管镜下活检术、经皮肺穿刺等获取组织标本，将组织标本做成切片在显微镜下观察，判断是否存在癌细胞。这种检查方式还可明确病变部位、组织学分型及累及范围等。3)免疫组织化学检查主要是用于肺癌的诊断、鉴别诊断、指导靶向治疗等，可帮助判断肺癌的类型。综上所述，病理检查可以明确肺癌的类型、位置及累及范围等，所以病理检查是肺癌诊断的金标准。4.     目前治疗方式。对于驱动基因阳性的非小细胞肺癌来说，手里的牌主要是靶向药物。据统计，约有73.9%的非小细胞肺癌患者存在驱动基因突变。其中，约有45.9%的中国非小细胞肺癌患者存在EGFR突变，这表明，我国约有一半的非小细胞肺癌患者能在EGFR靶向药的帮助下实现生存获益。除EGFR突变外，ALK融合、ROS1融合和RET融合等也是近年来较为热门的驱动基因。ALK融合在非小细胞肺癌患者群体中约占2%~7%，ROS1融合约占2%-3%。对于驱动基因阴性非小细胞肺癌患者的一线治疗来说，虽然手里就没有拿到靶向药物这些“牌”，但随着免疫治疗的进展，如今已经有越来越多的免疫治疗药物为这类晚期肺癌患者带来新选择和新希望，这类肺癌患者手里的“好牌”已经越来越多了。对于驱动基因阴性的非小细胞肺癌患者来说，PD-L1表达情况是免疫治疗疗效的重要预测因子。有研究指出，PD-L1高表达（≥50%）的人群是单药免疫治疗方案获益的预测因素，而PD-L1低表达（1-49%）或阴性（＜1%）的人群，一线治疗则可选择免疫联合化疗方案。03竞争格局（参考资料：https://mp.weixin.qq.com/s/W5Ur3K_x66fzFgk1V9JAdQ）（参考资料：https://mp.weixin.qq.com/s/3pHtAGlPU8RuX53pMFCzRQ）（参考资料：https://mp.weixin.qq.com/s/6HBYle9UR44fg2tC5sAkfg）（参考资料：https://mp.weixin.qq.com/s/r5bdjPHLobuo-vzXRh5tJQ）（参考资料：浙商证券）（参考资料：https://mp.weixin.qq.com/s/4LRTzCFqHpdVU3ELoRlPrA）04EGFR耐药及突变EGFR的突变和耐药表皮生长因子受体（EGFR）是非小细胞肺癌（NSCLC）的第二大致癌因素，最近的临床实验表明，对于那些含有EGFR经典激活突变的肿瘤，使用靶向EGFR突变的酪氨酸激酶抑制剂治疗效果远远好于传统化疗。其中经典的EGFR激活突变（外显子19缺失和L858R点突变）能使EGFR和其他ERBB家族蛋白在没有配体刺激的情况下持续磷酸化，在EGFR突变中占了80-90%的比重，并被定义为对EGFR酪氨酸激酶抑制剂有良好临床反应的强有力的预测因子。占据47%的EGFR外显子19 缺失突变是指来自密码子746-750的5个氨基酸的缺失，占据41%的L858R突变是密码子858上的亮氨酸被精氨酸取代的错义突变，导致密码子858上的亮氨酸被精氨酸取代。但随着第一代和第二代EGFR酪氨酸激酶抑制剂的使用，临床上出现了EGFR T790M的耐药突变，即密码子790上的苏氨酸被甲硫氨酸取代，占所有耐药机制的50%左右。针对性治疗EGFR T790M的第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂AZD9291的长期使用，出现了多种耐药突变。其中最常见的第三代EGFR耐药突变是发生在第20外显子上的EGFR C797S突变，占AZD9291二线治疗耐药病例的10%（Thr790也被称为“看门人”残基，因为它位于atp结合袋的疏水袋的入口，这决定了抑制剂在激酶中的特异性。将Thr790取代为更庞大的残基会导致抑制剂结合的空间位阻。），EGFR G796R/S/D突变位置与C797相邻，具有空间干扰AZD9291与EGFR相互作用的潜力。其余耐药突变还有L792H、L718Q、G724S和S768S等也参与AZD9291耐药。根据核苷酸变化的类型，将EGFR突变分为三类。I类突变涉及插入缺失，导致由第19外显子编码的E746到S752之间的4到6个残基缺失。II类突变涉及发生在第18到第21外显子之间的单一残基替换。III类突变包括主要发生在第20号外显子中的重复或插入。大多数酪氨酸激酶结构域突变（85-90%）在第19外显子中缺失，在第21外显子中L858R被替换。最近的研究也报道了一种罕见的第22外显子突变（E884K），它可能会降低对不同EGFR抑制剂的敏感性。细胞质区域的一些突变导致构象不稳定，激酶活性上调，并通过避免细胞凋亡而激活下游信号通路。相比于其他癌症，EGFR的突变与肺癌的发展相关性更高，根据美国临床肿瘤学会（ASCO）的统计， EGFR突变在总肺癌人群中占比高达30.6%，远超其他癌症。（参考资料：微信公众号药闻窗）（参考资料：猎药人俱乐部）（参考资料：医药学术）05奥希替尼的设计双突变“L858R”合并“T790M”的EGFR，构成肿瘤细胞疯狂生长的利剑。药物化学家猜测，在EGFR激酶中，看门氨基酸的性质对抑制剂的活性可能发挥重要作用，他们不断将目光转向靶向甲硫氨酸看门氨基酸残基的化合物上面。基于此，很快合成了一组复合预期设计目标的化合物，并进行了活性筛选试验。活性筛选中，研究人员发现了关键的苯胺嘧啶类化合物1，化合物1对双突变EGFR表现出较高的抑制活性（IC50=9nmol/L）和优良的选择性。然而，令人遗憾的是，化合物1在H1975细胞中表现出对EGFR自磷酸化较低的抑制活性，而且大量合成化合物1的类似物面临同样的尴尬问题。药物化学家猜测可能的原因是，双突变体EGFR的ATP亲和力增加，底物和抑制剂竞争ATP结合导致。将第一代EGFR-TKI设计成不可逆共价结合（靶向797位半胱氨酸残基）的阿法替尼策略，运用到解决现在的问题，研究人员进行了尝试，成功设计并合成出化合物2。果不其然，化合物2对“L858R”合并“T790M”、“exon19 del”合并“T790M”的EGFR肿瘤细胞均表现出明显的抑制活性，同时具备一定的选择性。不过化合物2的药代性能不佳，药物化学家基于此，设计合成系列化合物，并最终筛选出满足预期目标的化合物3。之后研究人员不断进行摸索修饰，得到化合物4、5。但是药物复杂性远远不是上述的定向设计这么简单，药物化学家发现化合物5可能面临着严重副作用，这是因为其能够抑制IGF1R，而IGF1R与胰岛素受体酪氨酸激酶同源性较高，最终可能导致化合物5引起血糖紊乱的问题，除此之外化合物5还有其他毒副作用被发现。即便化合物5有诸多不完美，但是它距离最终发现药物化学家心目中理想的EGFR-TKI已经不远了。以化合物5为先导化合物，对其进行进一步修饰改造，除了毒副作用需要重点考虑之外，结构改造还需要注重提高化合物亲脂性配体效率方面（LLE）。化合物6、7、8和9先后被设计并合成，最终优选出化合物9，化合物9不仅药动性能优良，其对IGF1R的活性也有了显著的降低，这一点相比其他化合物的优势独一无二。奥莫替尼与AZ首个上市的奥希替尼结构差异较大，但阿美替尼、伏美替尼则与奥希替尼结构类似，分子结构仅一个取代基的不同，其中，阿美替尼与奥希替尼结构的区别特征为吲哚1位取代基不同，阿美替尼为环丙基、奥希替尼为甲基；伏美替尼与奥希替尼结构的区别特征为三氟乙氧基与甲氧基区别、及苯基与吡啶基的区别。贝福替尼，怀疑阿美和贝福替尼的侧链改造是造成其产生不良反应的重要原因通过比较4个已上市药品结构及其化合物专利，我们发现虽然阿美替尼、伏美替尼与奥希替尼结构非常接近、仅1个取代基不同，但阿美替尼、伏美替尼二者的化合物专利授权范围却比奥希替尼宽泛，二者均获得了马库什结构的保护范围，反而是奥希替尼保护范围最狭窄、权利要求1仅保护了具体结构，这也说明了在小分子fast-follow药物设计过程中如果找到了活性更优、临床效果更好的分子结构，在申请化合物专利时有意识的去多做优化、筛选等工作，那么最终化合物专利的保护范围是可以大于首个上市药物的化合物专利。（参考资料：https://mp.weixin.qq.com/s/5vrq0oHJCz3YP3UmHVEc8g）（参考资料：https://mp.weixin.qq.com/s/fYE7AHCSMDsmyZTeinvQgA）06EGFR序贯治疗vs直接替代EGFR突变患者，NCCN指南的一线推荐方案首先，第三代EGFR-TKI作为目前该领域最强效的治疗药物，确实取得了最好的PFS数据。FLAURA研究是第一个头对头比较三代和一代靶向治疗的III期临床研究，结果显示，奥希替尼组和一代EGFR-TKI组的ORR分别为80%和76%，中位PFS分别为18.9个月和10.2个月；在阿美替尼的临床研究中，两组中位PFS分别为19.3个月和9.9个月，ORR分别为73.8%和72.1%；伏美替尼的III期临床研究中，两组中位PFS分别为20.8个月和11.1个月，均取得了比一代更好的疗效。但是临床治疗讲究的是全程管理，最重要的是给患者带来OS获益。三代药物可以一线使用，同样可以作为一代耐药后，部分患者的治疗选择。因此，三代药物优先用(3+X治疗模式)与一代进展后序贯三代药物(1+3模式)，哪一种效果更好呢？FLAURA研究率先公布了OS数据，结果显示，两组的中位OS分别为38.6个月和31.8个月，HR=0.80，疾病死亡风险降低20%(P=0.046)，但是，该研究两条生存曲线后存在较多截尾数据，如果延长随访时间，HR值极有可能超过0.80，置信区间上限超过1，而阿美替尼和伏美替尼虽然没有公布OS数据，但是，从首次公布的数据看，两条生存曲线在末端已经开始出现了逐渐接近的趋势。而今年ELCC公布的第一个口头汇报则显示，三代EGFR-TKI一线应用和一代序贯三代，其实OS并无差异。这项名为APPLE的研究根据患者检测及治疗分为了三个队列：队列1：一线接受奥希替尼治疗，直至出现影像学进展；队列2：一线给予吉非替尼治疗，直至出现外周血ct-DNA T790M突变阳性或影像学进展；队列3：一线给予吉非替尼治疗直至影像学进展。队列2和3进展后允许接受奥希替尼治疗。在这项研究中，2组和3组的数据合并分析。最终，队列1和2/3合并后，分别入组53例和103例患者，队列2和队列3合并后，新队列有70%的患者疾病进展后接受奥希替尼治疗。结果显示，虽然给予三代靶向药物治疗降低了至颅脑进展时间(两组中位至颅脑进展的时间分别为34.3个月和22.3个月，HR=0.54)，但是，患者的OS无差异(中位OS分别为未达到和42.8个月，18个月OS率分别为84.4%和82.3%)。现代肿瘤学治疗强调“个体化”，所谓个体化，即根据患者具体病情拟定合理的治疗方案，这其中即包括患者的基因突变状态、突变类型、合并突变等内容，同时也包括药物价格、可及性、整体安全性及药物特殊的安全谱、患者合并症、肿瘤本身的负荷等一系列因素。虽然基于循证医学研究数据而言，三代EGFR-TKI相较于一代EGFR-TKI取得了更好的疗效数据，但是，循证医学证据及指南本身是基于群体得到的结论及相关推荐，而临床诊疗所面对的是病情迥异的个体，基于群体得到的研究结论可以在多大程度上应用到个体中，这中间需要结合患者的具体情况。因此，采用统一的模式，无差异的套用到病情千差万别的患者中，显然违背了个体化的诊疗原则。例如：如果患者初诊时存在脑转移，三代药物凭借其良好的入颅脑数据，可以作为优先治疗选择；如果患者术后局部复发，或者初诊IV期的患者，肿瘤负荷较小，尤其局限于胸腔内，则可以考虑一代靶向药物治疗；对于携带非经典突变的患者，二代药物则可以优先考虑。而如果采用联合治疗方案，尤其是联合含铂双药治疗，由于这一方案本身毒性较大，因此，对联合的靶向药物安全性具有较高要求，此时，埃克替尼可能是合理的选择，因为该药的耐受性更佳。目前，携带EGFR基因突变的患者一线有众多标准治疗选择，虽然三代EGFR-TKI作为指南的优先推荐，但临床诊疗实践中还需要结合患者突变类型、共突变状态、药物安全性、可及性、OS获益、肿瘤负荷等综合考虑，给予个体化治疗。对于一代药物而言，埃克替尼因其良好的安全性，可以作为部分患者的一线标准治疗选择。对于ALK融合阳性的患者来说同样如此，一线治疗使用第二代ALK靶向药阿来替尼，患者的PFS高达34.8个月；但如果在一线治疗时选择第一代ALK靶向药克唑替尼，患者的PFS约为10.9个月，在发生进展后再使用阿来替尼，患者的PFS仅为8.9个月。第一代耐药后再用第二代的方案，显然不及一线治疗就用上第二代ALK靶向药来得好，因此，对于ALK融合阳性的患者来说，也不建议将“好牌”留在后面打。（参考资料：https://mp.weixin.qq.com/s/7nslkPRL125uzposU-vjyA）（参考资料：https://mp.weixin.qq.com/s/xnmTMDJqk_HmBg--Z-16Hw）来源：西西弗斯的阿普唑仑  2024活动预告  3月8-9日，XDC唯新不破！2024 BiG ADC专题研讨会  关键词：  临床适应症拓展；靶点&立项；双抗ADC；联用策略；下一代linker-payload；核药▼▌更多分享嘉宾即将揭晓参会注册▼会议门票：审核制(免费)；含1场主论坛+4场分论坛，不含餐晚宴门票：费用：2800元/人；含1场主论坛+4场分论坛，3月8日晚宴、3月9日午餐会员/特邀：审核制(免费，仅限BiG会员/特邀嘉宾)；权益同晚宴门票共建Biomedical创新生态圈！如何加入BiG会员？