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合成致死并不不是一个新的概念，其指两个非致死基因同时被抑制时，会导致细胞死亡的现象，这在癌症治疗中有非凡的意义，即可利用该机制开发药物特异性地杀死癌细胞而不影响正常细胞，这也引发了全球研发者开发合成致死靶点的狂潮。 目前，合成致死靶点中仅有PARP抑制剂有多款产品获批上市，也出现了超过25亿美元销售的重磅炸弹（AZ的Lynparza），足见合成致死靶点潜在的市场潜力和开发空间。 沉寂良久后，近日合成致死靶点再一次出现授权交易。3月26日，拜耳宣布引进一款苏州浦合医药的管线并获得全球权益，该管线靶点为PRMT5，拜耳已招募首例患者参与I期人体首次剂量爬坡临床试验。 PRMT5并不是一个冷门靶点，国内有诸多biotech/biopharma在其上面进行布局，该靶点在实体瘤上的潜力，值得投资者们重视。 01 PRMT5机制 PRMT全称为蛋白质精氨酸酶甲基转移酶，能够使多种蛋白（包括组蛋白和非组蛋白）发生甲基化。目前已发现了9种PRMT家族的成员，分别命名为PRMT1-9。 在体内代谢的机制上，PRMT可以将蛋白质中的精氨酸甲基化，成为甲基精氨酸，如图所示，且根据生成的精氨酸形式，可以将PRMT分为三种类型：I、II、III型。其中PRMT5属于II型，催化底物形成对称二甲基化精氨酸，也就是下图中的SDMA。它的催化机制涉及到底物之一S-腺苷甲硫氨酸（SAM），SAM将会转移甲基至精氨酸上。 （图片来源：Protein arginine methylation/demethylation and cancer） 在此过程上，PRMT5在肿瘤发生过程之中起到了非常复杂的作用，因为它控制着与肿瘤促进和抑制有关的基因表达。可以看到的是，PRMT5表达在大多数癌症类型中上调，在大多数情况下，这种上调与患者生存率低有关。在这种复杂调控的情况下，大家能想到的是该甲基化反应或许与癌症的进展与生存率低有正向联系，因此可以想办法阻止该反应。 在此基础上，研究者们似乎发现了一条通路可用。上文提到了该反应必须用到的底物：SAM。它很容易被降解成MTA（甲基硫腺苷），而MTA又是PRMT5的SAM竞争性抑制剂。如果MTA多了，那PRMT5的甲基化反应就进行不了了。因此，可以通过MTA的积聚来想办法。而MTAP是一种酶类，它可以催化MTA分解，但它离抑癌基因很近，在肿瘤患者体内，常常随着抑癌基因一起丢失，从而导致MTA无法分解，导致其积累，这对于PRMT5的甲基化来说是负向调节的，而此前的PRMT5抑制剂做的，就是与MTA协同作用，靶向SAM，作为竞争性抑制剂，阻止SAM与PRMT5去发生反应。 （图片来源：Tango公司PPT） 基于此，以下化合物被开发出来，机制便是上文所述的机制，代表分子为AMG193，GSK-3326595等。 （图片来源：From DNA-Encoded Library Screening to AM-9747: An MTA-Cooperative PRMT5 Inhibitor with Potent Oral In Vivo Efficacy） 但是目前第一代化合物有所缺陷：不能区分正常细胞和MTAP缺陷的肿瘤细胞，对正常细胞有影响导致其副作用会较为明显。我们以AMG193首次人体试验数据为例，它总共纳入了80名患者进行临床试验，其中TEAE直接达到了97.5%，严重不良反应事件达到了36.3%，5名患者因为不良反应事件而选择停止治疗。 除此之外，第一代抑制剂还与骨髓抑制相关，这会导致诸多血液领域的副反应，例如贫血，白细胞减少，淋巴细胞减少等。 于是目前，研究者们开始开发第二代PRMT5抑制剂，典型代表是安进的AM-9747。它们与PRMT5- MTA复合物结合，杀死缺乏MTAP的癌细胞，同时保留正常细胞。这种特性允许它们更特异性地靶向MTAP缺陷的癌细胞，并可能降低不良事件的发生率。 这里从AM-9747的“雏形”——AM-9959可以窥探到它的选择性，在MTA存在下，即MTA与PRMT5形成复合物时，它的选择性相比MTA没存在时提高了9倍。 02 疗效 疗效方面，目前第二代抑制剂基本都没有出临床数据，目前只能根据1代药物去窥探该PRMT5药物的疗效。 首先便是刚才提到的AMG193。刚才提到的临床I期试验中，患者接受临床中位线数治疗为2，占比多的肿瘤类型为胰腺癌，非小细胞肺癌，胆道癌，胶质母细胞瘤，都是恶性程度非常高的癌症。 最后的疗效方面，剂量依从性非常明显，800mg队列下才开始起反应，该队列下有3名已确认PR和1名未确认PR，总的ORR达到25%，1200mg下的ORR达到29.4%，对于临床I期试验而言，总体来说不算很糟糕也不算很惊艳，较为中规中矩。当然，安进会不会把AMG193当成一个试验品，主要为了拿到患者临床数据，未来主要推进下一代药物AM9747也说不定。 （图片来源：First-in-human study of AMG 193, an MTA-cooperative PRMT5 inhibitor, in patients with MTAP-deleted solid tumors: results from phase I dose exploration） 另一款进展非常快且比较遗憾的药物是GSK的GSK-3326595，该药给人的感觉是做的很早但确实不是很顺利，2019年便出了临床I期结果，到目前在clinical tiral网站上检索，其临床试验已经在2022-2023年全部结束或者终止，没有再开新的临床试验。 疗效上，仅HR＋乳腺癌中有一名患者达到了ORR（该亚组患者总数37人），其余亚组均未观察到ORR。并且在安全性上，95%患者出现了TRAE。 此外，该领域中目前值得关注的管线还有TNG-462，从它自身的叙述来看，它属于第二代抑制剂：能选择性对癌症细胞杀伤且不影响正常细胞。且该药在2024年11月刚出数据。 截至2024年10月20日，共有59名患者入组，其中39名患者可评估，有效治疗剂量为160-300mg/QD，目前能看到的数据是胆管癌患者中，七名患者有三名达到了ORR，ORR达到了43%，当然，样本不算大，公司官网拿它与安进的药物进行比较，但目前的小样本数据比较或许不那么具有说服力。当然，可以说这是PRMT5抑制剂最好的开端了。 该药的优势在于真正体现出了二代药物的选择性，即安全性非常不错。该药报告的不良事件包括恶心、呕吐、腹泻和疲劳，发生在不到20%的患者中，主要为1级，此外，血小板减小是剂量限制性毒性。 此外能看到Tango公司在努力拓宽该药的想象力，例如与药物联用，包括RAS抑制剂，奥希替尼，K药等，计划于2025年H1开始招募患者。 Tango公司，或许能够挑起这个靶点在未来的大旗。 03 国内布局 正如前文所述，昨日国内未上市企业浦合医药与拜耳发生了BD交易。除此之外，国内biotech/biopharma中，可以提到的药企也比较多，但是进展相对稍慢。 国内在这个靶点上做的最快的是先声药业的PRMT5抑制剂——SCR-6277，入选了2022年AACR的口头报告，其肿瘤内药物浓度与血浆药物浓度（T/P）比值是其他在研PRMT5抑制剂的10倍左右，具有非常高的选择性。但奇怪的是该药似乎没进行临床试验，目前clinical trial查不到该药的临床试验信息。先声似乎停止了对该药的开发，原因不明。 和誉方面，其相关管线ABSK131刚获得IND批准进行临床试验。去年十月入选了ENA大会壁报。现在正在进行临床I期试验。 此外，百济神州在这上面布局了一条管线——BGB-58067，已经在今年一月进入临床阶段。百济这条管线是典型的第二代抑制剂，从公开信息来看在安全性上下了些功夫，安全性相对第一代抑制剂有质的飞跃。 百济神州为了在该管线，特意BD了一条石药的管线——SYH2039，一款高选择性的MAT2A抑制剂，专门与PRMT5抑制剂联用，打出组合拳的管线。本次预付款就达到了1.5亿美元，总付款接近20亿美元，这比一条普通的ADC管线要“贵”很多，足以说明百济对该赛道的看好。这或许是出于该合成致死靶点在实体瘤中瘤种分布广泛所考量的，毕竟理想状况下，15%的实体瘤患者都由MTAP酶缺失的情况，并且在典型的癌种中，由非小细胞肺癌这一庞大市场。 此外，湃隆生物在国内进展属于非常快的，其相关管线为GTA182，一款典型的MTA/PRMT5抑制剂，目前进度上已经在去年11月完成了首例患者入组。该公司2024年刚完成了一单不错的BD，潜在价值达到1亿美元，如今可以关注GTA182能不能再促成一单BD。 合成致死靶点从Tango和百济的例子来看，联用方面有着不容忽视的潜力，联用意味着BD和M&A的高度可能性，因此是一个潜在交易可能性活跃的领域，值得长期进行关注。目前Tango的进展可以视为该领域的主要风向标之一，此外是安进。 结语：不要低估早期管线的潜力，目前例如Tango这类biotech如果能在这个领域真正打败安进的管线，并且成功获批，那么相关的小型biotech将会一飞冲天，实现biotech的终极目标。而这一合成致死的联用机制，能够引发百济、石药这两大巨头的“联手”，其潜力足以引起市场的重视。 识别微信二维码，添加抗体圈小编，符合条件者即可加入抗体圈微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。