Artemether

7 月 18 日，诺华发布了 2024 年第二季度及上半年财务报告。报告显示：2024年第二季度该公司总净收入为 32 亿美元，净销售额为 125 亿美元（+9%，+11% cc[固定货币简称，下同] ）；2024 年上半年，该公司总净收入为 59 亿美元，净销售额为 243 亿美元（+9%，+11% cc）。 截图来源：诺华官网 第二季度财务表现 净销售额为 125 亿美元（+9%，+11% cc[固定货币简称，下同] ）。 营业收入为 40 亿美元（+43%，+47% cc）。 净收入为 32 亿美元（+43%，+49% cc），主要得益于营业收入增加。 核心营业收入为 50 亿美元（+17%，+19% cc）。核心营业收入利润率为净销售额的 39.6%，增加了 2.5 个百分点（+2.7 个百分点 cc）。 核心净收入为 40 亿美元（+14%，+18% cc），主要由于核心营业收入增加。 上半年财务表现 净销售额为 243 亿美元（+9%，+11% cc）。 营业收入为 74 亿美元（+36%，+43% cc）。 净收入为 59 亿美元（+34%，+43% cc），主要得益于营业收入增加。 核心营业收入为 95 亿美元（+16%，+21% cc），主要得益于净销售额增加，部分抵消了研发投资增加的影响。核心营业收入利润率为净销售额的 39.0%，增长 2.4 个百分点（+3.1 个百分点 cc）。 核心净收入为 77 亿美元（+14%，+19% cc），主要由于核心营业收入增加。 2024年 Q2 诺华 TOP 20 销售额产品 截图来源：诺华财报 诺华在报告中表示，2023 年，该公司完成了向「纯」创新药物业务的转型。该公司明确专注于四个核心治疗领域：心血管-肾脏-代谢、免疫学、神经科学和肿瘤学，且每个领域都有多个重要的在售和管线资产，可解决高疾病负担并具有巨大的增长潜力。除了两个成熟的技术平台（化学和生物治疗）外，该公司的三个新兴平台（基因和细胞治疗、放射性配体治疗和 xRNA）也被列为优先研究领域。从地域上看，诺华主要专注于在美国、中国、德国和日本等重点地区发展。 在报告中，诺华也介绍了该公司在第二季度的重要研发管线进展和亮点。 获批进展 Fabhalta (Iptacopan)：在欧盟、日本和中国获批用于治疗成人罕见血液病阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）。 Lutathera (Lutetium Lu 177 dotatate) ：获 FDA 批准用于治疗患有生长抑素受体阳性胃肠胰神经内分泌肿瘤（GEP-NET）的儿科患者（≥12 岁）。 监管更新 Scemblix (Asciminib)：FDA 授予 Scemblix 突破性疗法认定，用于治疗新诊断的费城染色体阳性慢性期慢性粒细胞白血病 (Ph+ CML-CP) 成年患者；已完成向 FDA 递交一线 CML 治疗的申请。 Atrasentan：FDA 已接受其用于治疗成人 IgA 肾病患者的申请。 Lutathera (Lutetium Lu 177 dotatate)：欧盟 EMA 已接受其用于治疗新诊断的、不可切除或转移性的、分化良好（G2 和 G3）、生长抑素受体阳性的成人 GEP-NET 的申请。 正在进行的临床试验结果和其它亮点 Scemblix (Asciminib) 在 III 期 ASC4FIRST 研究中，针对新诊断的 Ph+ CML-CP 成人患者，Scemblix 在 48 周时表现出优于研究者选定的标准治疗酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)（67.7% vs 49.0%）和单独使用伊马替尼（69.3% vs 40.2%）的响应率，并表现出良好的安全性和耐受性。这些结果已根据实时肿瘤学审评（RTOR, Real-Time Oncology Review）提交给 FDA。 Kisqali (Ribociclib) 在 HR+/HER2- 早期乳腺癌 III 期 NATALEE 研究中，对所有患者结束 Kisqali 治疗后的新分析表明，该药物具有持续的临床意义益处，且具有一致的安全性。结果将在即将召开的医学会议上公布。 此外，在最终 iDFS 数据截止时，NATALEE 研究的亚组分析显示，在高风险淋巴结阴性 (N0) 疾病患者中，内分泌治疗中添加 Kisqali 可使 iDFS 风险降低 28%。在高风险 N0 亚组中观察到的疗效、安全性和耐受性特征与 NATALEE 研究总体人群一致。 Fabhalta (Iptacopan) III 期 APPEAR-C3G 数据显示，使用 Fabhalta 治疗并辅以支持性治疗的 C3 肾小球病患者在 6 个月时蛋白尿水平较安慰剂降低 35.1%。估计肾小球滤过率的次要终点数据显示，与安慰剂相比，6 个月内数值有所改善。研究还显示，Fabhalta 具有良好的安全性，没有新的安全信号。诺华计划于 2024 年下半年向 FDA 和 EMA 提交其治疗成人 C3 肾小球病适应症的申请。 III 期 APPLAUSE-IgAN 数据显示，与安慰剂相比，IgAN 患者在 9 个月内蛋白尿减少 38.3%。Fabhalta 耐受性良好，安全性良好，与之前报告的数据一致。 Atrasentan 预先指定的 III 期 ALIGN 数据中期分析结果显示，接受 Atrasentan 治疗的患者，加上肾素-血管紧张素系统抑制剂的支持性治疗，在 36 周时，与安慰剂相比，蛋白尿显著减少了 36.1%。。 Remibrutinib III 期 REMIX-1 和 REMIX-2 数据显示，口服 Remibrutinib 对慢性自发性荨麻疹 患者具有持续疗效和长期安全性，最早在第 1 周观察到每周荨麻疹活动评分改善，并持续至第 52 周。在两项研究中，Remibrutinib 表现出良好且一致的安全性，长达一年，包括与安慰剂相比肝功能测试结果平衡。诺华计划于 2025 年向监管部门提交 Remibrutinib 的上市申请。 Coartem (Artemether-Lumefantrine) II/III 期 CALINA 研究数据表明，针对体重不到 5 公斤的疟疾婴儿开发的 Coartem 优化剂量具有所需的药代动力学特征以及良好的疗效和安全性。 交易进展 为符合对肿瘤学的战略重点，诺华收购了 MorphoSys AG 90% 以上的总股本，以丰富其产品管线，包括用于治疗骨髓纤维化的后期研究 BET 抑制剂 Pelabresib 和用于治疗实体瘤或淋巴瘤的早期研究 EZH2 和 EZH1 双重抑制剂 Tulmimetostat。 诺华收购了 Mariana Oncology，这是一家专注于开发一系列实体瘤的新型放射性配体疗法 (RLT) 的生物技术公司。此次收购扩充了诺华的 RLT 项目组合，包括 MC-339，这是一种正在研究用于小细胞肺癌的锕基 RLT。 诺华扩大了与 PeptiDream 的肽发现合作。根据多项目协议，PeptiDream 将针对诺华选定的靶点识别和优化新型大环肽，以用于 RLT 的潜在应用。 诺华与 Arvinas 签署了独家战略许可协议，在全球范围内开发和商业化 ARV-766。ARV-766 是一种第二代 PROTAC® 雄激素受体 (AR) 降解剂，补充了诺华在前列腺癌领域的 RLT 平台。 诺华首席执行官 Vas Narasimhan 在评论 2024 年第二季度业绩时表示：“诺华第二季度业绩表现强劲，净销售额增长 11%，核心营业利润率接近 40%。业绩反映了我们在美国和美国以外地区的主要增长动力持续强劲，这使我们能够上调 2024 财年指引。我们还在第二季度推进了我们的产品线，完成了向 FDA 提交一线 CML 药物 Scemblix 和 IgAN 药物 Atrasentan 的申请，在 NATALEE 研究中生成更新数据以支持 Kisqali 在早期乳腺癌中的强劲表现，并执行多项交易以扩大我们在 RLT 和前列腺癌领域的产品线。我们仍有望实现中期销售增长（2023-2028 年复合年增长率 +5%）和利润率（到 2027 年达到 40% 以上）指引。” 封面来源：企业 Logo 免责声明：本文仅作信息分享，不代表 Insight 立场和观点，也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求，请咨询和联系正规医疗机构。 PR 稿对接：微信 insightxb 投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn 多样化功能、可溯源数据…… Insight 数据库网页版等你体验 点击阅读原文，立刻解锁！

2015年，屠呦呦团队因从中药中分离出青蒿素并将其应用于疟疾治疗，摘取了诺贝尔生理学或医学奖。 2021年，世界卫生组织宣布中国通过消除疟疾认证，中国成为世卫组织西太平洋区域三十多年来第一个获得无疟疾认证的国家。被誉为“中国神草”的青蒿素，每年都在挽救全球无数疟疾患者。 转眼三年之后，复旦大学团队在Science杂志发论文，揭示了青蒿素在治疗多囊卵巢综合征方面的潜力。 2024年6月13日，复旦大学基础医学院团队联合复旦大学附属中山医院团队，合作在《科学》（Science）杂志上在线发表了关于青蒿素研究的最新成果——《青蒿素类衍生物可通过增强LONP1-CYP11A1互作治疗多囊卵巢综合征》（Artemisinins ameliorate polycystic ovarian syndrome by mediating LONP1-CYP11A1 interaction），研究团队发现青蒿素类衍生物能够显著改善多囊卵巢综合征的疾病表型。 论文发表页面丨图源Science 站在巨人的肩膀上 多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是最常见的生殖内分泌紊乱疾病之一，也是育龄期女性不孕的罪魁祸首，全球发病率约为10%-13%。 根据2003年鹿特丹发布的诊断标准，满足以下三种特征的其中两项，即可确诊为PCOS：一是不排卵或偶发性排卵，即无月经或月经周期紊乱；二是高雄激素血症或高雄激素的临床表现；三是卵巢呈现多囊样改变。其中雄激素升高是最典型的症状之一，也是导致患者卵泡发育受损、排卵异常的直接诱因，降低PCOS患者的雄激素水平是目前治疗PCOS的主要方式。 此外，PCOS患者往往伴有肥胖、胰岛素抵抗及糖尿病代谢异常，随着疾病的发展，还会引起心脑血管疾病、生殖系统肿瘤以及精神性障碍等疾病，对女性生殖生育和生命健康带来了严重威胁。 然而，学界尚未理清PCOS发病诱导机制，临床上只能对症下药，多使用联合口服避孕药以降低高雄激素血症，但并不能改善不孕症以及多囊卵巢的形态。总而言之，治疗效果并不理想。 青蒿素是来源于黄花蒿的倍半萜内酯化合物，由于其疗效稳定且副作用小，临床上一直将其作为一线抗疟疾药物使用。疟疾是一种经按蚊叮咬而感染疟原虫所引起的虫媒传染病，而PCOS是诱因机制尚不明确的生殖内分泌紊乱疾病，乍一看，疟疾和PCOS两者是八竿子打不着的关系，研究人员是如何发挥奇思妙想，将青蒿素与PCOS联系在一起的呢？ “这主要得益于站在巨人的肩膀上。”该项研究的第一作者复旦大学基础医学院副教授刘洋告诉《返朴》。大概从2016年开始萌生了启动这项研究的想法，彼时他正在复旦大学读博后，挂靠在复旦大学附属妇产科医院，研究脂肪细胞的发育及代谢调控相关方向。在个人研究领域与临床常见女性生殖疾病之间找到结合点进而解决临床问题，是刘洋的初心所在。 刘洋的博士生导师——汤其群教授，一直深耕于脂肪细胞的研究。学界将脂肪组织分为三种类型，白色脂肪负责储存能量，棕色和米色脂肪可以将营养物质代谢产生的能量转化成热能，用于维持体温。人体内经典的棕色脂肪只出现在婴幼儿时期，而米色脂肪主要分布于成年人体内，棕色脂肪的激活和白色脂肪的米色化，可以促进机体能量消耗，一直被视为抵抗肥胖的有效策略。由此，如何激活白色脂肪的米色化进而改善代谢，成为领域内的前沿问题。 2015年，屠呦呦教授获得诺贝尔生理学或医学奖，青蒿素一时间成为学界研究的香饽饽。2016年，汤其群教授团队在Cell Research发表论文，通过系统筛选了促进白色脂肪米色化的小分子化合物，发现青蒿素类衍生物——青蒿素甲醚（ATM）能够促进白色脂肪米色化，同时增强棕色脂肪的功能，对肥胖诱导的代谢综合征发挥了很好的预防和治疗作用。 同年，PNAS期刊上发表了棕色脂肪移植能够治疗多囊卵巢综合征的重要工作，发现通过在PCOS模型大鼠体内移植外源性棕色脂肪组织（BAT）之后，内源性BAT被显著激活，胰岛素抵抗明显改善，规律性排卵恢复，受孕率提高。需要补充说明的是，此前已有研究表明PCOS患者体内棕色脂肪功能异常，进而出现胰岛素抵抗等代谢紊乱症状。换句话说，棕色脂肪组织对PCOS治疗举足轻重。 这两篇文章给研究团队指引了一个方向，青蒿素是否能够影响PCOS的发生发展呢？ 抽丝剥茧，乘胜追击 青蒿素类衍生物抑制PCOS发生的分子机制丨图源：论文 为了研究青蒿素对PCOS是否有治疗作用，研究团队采用了外源雄激素——脱氢表雄酮（DHEA）构建了PCOS样小鼠及大鼠模型，同时团队也采用了胰岛素和人绒毛膜促性腺激素hCG构建了另一种PCOS样大鼠模型，并使用青蒿素类衍生物蒿甲醚（ATM）处理上述模型。 实验结果让研究团队非常兴奋，无论是腹腔注射还是口服，ATM都能够显著抑制血清雄激素水平，改善PCOS样动物模型的发情周期，降低卵巢中囊状卵泡的数量，并且能够提高PCOS样大鼠的生育能力。 那么，蒿甲醚是通过何种机制降低雄激素水平的呢？团队带着这些问题进一步研究。 下丘脑-垂体-卵巢轴在类固醇激素生成中发挥着重要的神经内分泌作用，卵泡刺激素（FSH）和黄体生成素（LH）是控制类固醇激素合成的上游激素。以此为切入点，研究团队探究了ATM是否直接参与控制雄激素合成的上游激素。然而在PCOS样模型中，无论是腹腔给药还是口服给药，ATM对FSH和LH均无影响，这表明ATM不是通过改变促性腺激素的生成进而调控雄激素。 团队进一步假设ATM可能直接通过靶向卵巢来调节睾酮水平。为了验证这一想法，研究团队测定了卵巢卵泡膜间质细胞上清液中的类固醇激素。实验表明，青蒿素类衍生物抑制了卵巢卵泡膜间质细胞的类固醇生成过程和随后的雄激素合成。为了进一步探究青蒿素衍生物诱导雄激素合成减少的细胞途径，团队对ATM处理前后分离得到的卵泡膜间质细胞进行了基于质谱的相对定量蛋白质组学分析，发现CYP11A1是ATM诱导下调最显著的蛋白。CYP11A1能够催化胆固醇转化为孕烯醇酮，是雄性激素合成的限速酶。为了验证蛋白质组学数据，研究团队检测了小鼠和大鼠卵泡膜间质细胞中类固醇激素合成酶的表达，结果发现青蒿素类衍生物能够剂量依赖性地下调CYP11A1蛋白。而在CYP11A1缺失的细胞中，青蒿素类衍生物无法进一步抑制雄激素合成，表明其通过下调CYP11A1蛋白进而抑制雄激素合成。 青蒿素衍生物对CYP11A1的调控机制又是如何呢？研究团队使用了免疫共沉淀结合质谱技术（IP-MS）鉴定了ATM处理下CYP11A1的相互作用蛋白，基于IP-MS数据发现了青蒿素类衍生物能够促进LONP1与CYP11A1蛋白相互作用。LONP1是AAA+的线粒体蛋白酶，通过利用ATP水解来降解错误折叠或氧化的蛋白质，在线粒体中蛋白质质量控制中至关重要。研究团队发现LONP1能够响应青蒿素类衍生物进而降解CYP11A1，从而抑制卵巢雄激素的合成。 推广大规模临床实验 在啮齿类动物上的实验揭示了青蒿素衍生物具有治疗PCOS症状的功效，随后研究团队招募了19名PCOS患者，开展临床研究。参与受试的患者口服双氢青蒿素（40mg,每日3次）持续治疗12周。 实验前，所有患者在均有高雄激素血症、月经稀发或闭经、多囊卵巢表现。实验后，所有参与者均未观察到任何副作用。双氢青蒿素治疗显著降低了PCOS患者的血清睾酮水平。抗苗勒氏管激素（anti-Müllerianhormone，AMH）主要由卵巢中窦前卵泡和小窦卵泡的颗粒细胞产生，PCOS患者AMH通常较高，而双氢青蒿素处理显著降低了血清AMH。此外，12名PCOS患者在治疗后恢复了规律的月经周期。总之，双氢青蒿素有效地改善了高雄激素血症，改善了多囊卵巢形态，并有助于PCOS患者月经的正常化。 Science同期发表了瑞典卡罗林斯卡学院Elisabet Stener-Victorin教授题为“Remedy hope for polycystic ovary syndrome”的专评，认为该研究为PCOS治疗提供了新的希望。 “虽然使用外源雄激素造模是业内惯用的操作办法，但这些模型都不能完全复制女性PCOS的复杂情况。本研究使用了围青春期DHEA模型，可以使PCOS样小鼠表现出血清睾酮水平升高，发情周期不规律和多囊卵巢形态。然而，该模型也表现出包括高泌乳素血症在内的其他内分泌疾病，因此它不能完全反映女性PCOS的特征。”尽管团队顶刊上岸，刘洋心中对研究的局限仍然“耿耿于怀”，发展更好地反映人体PCOS发病的动物模型也是领域内亟待解决的问题。 “团队目前正在进一步优化双氢青蒿素的使用剂量和用药时间，后续计划开展更大规模的临床研究。”刘洋表示，“在改善PCOS女性临床症状的基础上，团队未来也将进一步关注PCOS患者的生育能力，以期为育龄期女性解决生育难题提供解决办法。” 参考文献 [1] https://www.eurekalert.org/news-releases/1047601 [2] https://www.science.org/doi/10.1126/science.adk5382 [3] https://www.science.org/doi/10.1126/science.adq0328 封面图来源：123rf 版权声明/免责声明 本文为授权转载文章。 本文仅作信息交流之目的，不提供任何商用、医用、投资用建议。 文中图片、视频、字体、音乐等素材或为药时代购买的授权正版作品，或来自微信公共图片库，或取自公司官网/网络，部分素材根据CC0协议使用，版权归拥有者，药时代尽力注明来源。 如有任何问题，请与我们联系。 衷心感谢! 药时代官方网站:www.drugtimes.cn 联系方式: 电话:13651980212 微信:27674131 邮箱:contact@drugtimes.cn 吉利德：Trodelvy的一线生机 诺华浙江海盐生产基地启建！扩增放射配体疗法产能 阻止司美格鲁肽停药反弹？GLP-1基因疗法来袭 点击这里，发现价值信息！