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肾癌动物实验研究用户指南 博恩生物——临床前实验研究综合解决方案专家 博恩 · 前言 导读 一、指南总览 二、肾细胞癌细胞系库与疾病分层特征 三、皮下异种移植模型（CDX） 四、原位肾脏模型 五、转移模型 六、同种免疫完整模型 七、人源化免疫模型 八、复发与微小残留病灶模型 九、项目升级路径建议 十、检测指标与阳性药体系 十一、优势与局限 一、指南总览 肾细胞癌动物模型的选择，不宜仅按皮下、原位、转移等技术类型进行划分，更应结合病理亚型、分子分层、肾脏器官微环境、转移器官偏好以及免疫场景进行综合选型。对于肾细胞癌项目，皮下异种移植模型更适合早期药效评估、剂量探索和 PK/PD 研究；肾包膜下或肾实质原位模型更适合回答器官微环境、局部侵袭、肿瘤血供和术后复发等问题；肺转移和骨转移模型更适合评估晚期播散与器官定植；同种免疫完整模型则是 VEGF/TKI、HIF-2α、免疫检查点以及免疫联合研究中的高优先级平台。 从临床转化角度看，当前肾细胞癌系统治疗已形成较清晰的映射框架。一线常用参考方案包括 nivolumab + ipilimumab、nivolumab + cabozantinib、pembrolizumab + lenvatinib；VEGF/TKI 方向可使用 sunitinib、axitinib、cabozantinib 作为基础对照；HIF-2α 方向则建议将 belzutifan 作为高优先级参照药。对于清晰细胞肾细胞癌项目，建议采用“皮下早筛—肾原位验证—肺或骨转移深化—免疫确认”的递进式研究路线，不宜仅凭单一皮下缩瘤结果判断项目价值。 二、肾细胞癌细胞系库与疾病分层特征 2.1 清晰细胞肾细胞癌代表性细胞系 清晰细胞肾细胞癌是肾细胞癌动物建模中的主要场景。常用人源细胞系包括 786-O、769-P 和 A498。786-O 是 HIF/VHL 轴研究中最常用的模型之一，适合 VEGF、HIF-2α、小分子抑制剂和 ADC 的早期筛选；769-P 适用于清晰细胞背景下的基础药效研究；A498 常用于 VEGF/TKI、代谢以及部分靶向研究。若项目目标为清晰细胞肾细胞癌小分子、抗体或放射性配体的早期验证，786-O 与 769-P 通常是优先级较高的平台。 2.2 转移与侵袭代表性细胞系 若项目聚焦侵袭、晚期播散和器官定植，应优先考虑 Caki-1 和 ACHN。Caki-1 常作为转移性或高侵袭背景模型使用，适合原位和肺转移相关研究；ACHN 在转移与侵袭研究中应用广泛，常用于原位、实验性转移和高侵袭场景。与 786-O 相比，这组模型更适合回答药物能否覆盖恶性程度更高、播散倾向更强的人群相关问题。 2.3 MET、血管生成与前沿项目选型逻辑 若项目涉及 MET 或更偏侵袭迁移背景，可加入 OS-RC-2 作为补充模型。若项目聚焦 VEGF/TKI、血管生成、缺氧、HIF-2α 或肿瘤血供，建议尽早由皮下模型升级至原位模型，因为肾脏器官环境、血供和缺氧梯度会显著影响肾癌相关研究结果。 2.4 同种与免疫完整模型代表株 在免疫完整平台中，RENCA 或 RENCA-luc 是肾细胞癌最经典的小鼠同种模型，适用于 BALB/c 背景下的免疫检查点、联合免疫和肿瘤微环境研究。与人源异种模型相比，RENCA 的核心价值在于能够保留完整免疫系统，因此可用于评估免疫联合治疗、STING、细胞因子以及 T 细胞或 NK 细胞疗法的早期可行性。 三、皮下异种移植模型（CDX） 皮下 CDX 是肾细胞癌最稳健的早期药效平台，适合概念验证、剂量探索、PK/PD 关联以及不同候选分子的横向排序。其优势在于操作标准化、成瘤率高、重复性好，便于快速比较小分子、细胞毒药物、ADC、纳米药物和部分靶向药物；其局限在于无法真实反映肾脏微环境、局部血供、侵袭路径和转移行为，因此不宜单独作为免疫治疗、抗转移、术后复发或局部治疗项目的决策依据。 3.1 清晰细胞肾细胞癌皮下 CDX 该模型通常采用 786-O、769-P 或 A498 细胞，联合 BALB/c nude 或 NSG 小鼠建立。其定位主要是支持清晰细胞肾细胞癌小分子、VEGF/TKI、HIF-2α 抑制剂、ADC 以及早期 PK/PD 研究。常规造模方式为皮下接种 1×10^6–5×10^6 个细胞，待肿瘤体积达到约 80–150 mm³ 后进行随机分组。治疗周期一般为 2–4 周；若研究内容涉及耐药、停药再挑战或长期持续给药，可延长至 4–8 周。检测指标通常包括 TGI、RTV、终末瘤重和体重，机制终点建议关注 CAIX、Ki67、CD31、HIF-2α、VEGF 以及 cleaved caspase-3。阳性药推荐使用 sunitinib、axitinib、cabozantinib 和 belzutifan。对于 HIF-2α 方向项目，belzutifan 应作为高优先级映射对照。 3.2 转移或高侵袭皮下 CDX 该模型通常采用 Caki-1 或 ACHN 细胞，联合 BALB/c nude、NOD-SCID 或 NSG 小鼠建立，适用于高侵袭、晚期播散、局部递药、ADC 以及转移前期筛选。Caki-1 更适合后续升级至原位或肺转移平台；ACHN 更适合侵袭、迁移以及部分骨转移相关前期研究。阳性药可选用 sunitinib、cabozantinib 和 axitinib；若项目强调 HIF-2α 方向，也可加入 belzutifan 作为参考。 3.3 MET 及特定通路皮下 CDX OS-RC-2 联合 BALB/c nude 或 NSG 小鼠可作为 MET 相关、侵袭迁移及特定靶向药前期验证的平台。若项目聚焦 MET 或相关旁路激活，OS-RC-2 更适合作为补充模型使用，与 786-O 或 769-P 形成互补。 四、原位肾脏模型 原位肾脏模型比皮下模型更接近真实器官环境，能够更好地反映肾脏血供、局部侵袭、肾包膜外突破、静脉侵袭、局部复发以及远处转移的前端过程。对于需要回答药物能否真正改变肾脏器官环境中肿瘤生长和播散行为的项目，肾包膜下或肾实质原位模型的优先级明显高于皮下模型。该类模型的局限在于手术操作要求较高、批间差异和死亡率相对更高，通常需要配合 luc 标记及活体成像、超声或 MRI 监测。 4.1 人源原位模型 该模型通常采用 786-O-luc、Caki-1-luc 或 ACHN-luc 细胞，联合 NSG 或 NOD-SCID 小鼠建立，适合用于器官微环境、局部侵袭、局部给药、转移和术后复发研究。常见造模方法为将 luc 标记细胞或小肿瘤块植入肾包膜下或肾实质，术后通过活体成像、超声或 MRI 进行监测。786-O-luc 更适合清晰细胞背景及 HIF-2α 方向项目；Caki-1-luc 与 ACHN-luc 更适合局部侵袭、肺转移和术后复发研究。检测指标建议包括原位肿瘤负荷、肾原位血供、肾周侵袭、肺或肝转移、生存以及 IHC 指标，如 CAIX、Ki67、CD31，并可结合血清生化指标开展评估。 4.2 同种原位模型 RENCA 或 RENCA-luc 联合 BALB/c 小鼠建立的原位模型，适合用于免疫治疗、联合治疗、局部治疗、肿瘤微环境重塑和术后复发研究。该模型同时具备器官微环境与完整免疫系统两大特点，是肾细胞癌免疫治疗项目中的高优先级平台。若项目涉及 PD-1、CTLA-4、STING、细胞因子、T 细胞或 NK 细胞疗法，或 VEGF/TKI 联合免疫研究，建议优先选择 RENCA 原位模型。 五、转移模型 肾细胞癌转移模型中，肺转移和骨转移具有较高的临床相关性。对于多数晚期肾细胞癌项目而言，若缺少原位转移或实验性转移数据，模型外推价值通常有限。转移模型主要回答两个核心问题：其一，药物能否抑制定植；其二，药物能否在特定器官微环境中持续起效。实验性转移模型更适合回答定植相关问题，原位自发转移模型则更适合评估完整病程。 5.1 原位自发转移模型 该模型一般建立于 RENCA-luc、Caki-1-luc 或 ACHN-luc 的原位肾脏模型基础上，适合原发灶至肺或肝转移的全流程研究，以及术后复发和围手术期治疗研究。常规做法是先建立肾包膜下或肾实质原位瘤，再观察肺或肝转移，必要时可叠加肾切除设计。该模型更贴近临床自然病程，是复发或转移项目中的高优先级平台。检测指标包括原位负荷、肺转移结节、肝转移、活体成像、生存以及肾床残留情况。 5.2 实验性肺转移模型 该模型通常采用 Caki-1、ACHN 或 RENCA 细胞，通过尾静脉注射建立，适合肺定植、外周播散和抗转移策略的早期验证。其优势在于重复性较高、实验周期较短，但主要反映循环后肺定植阶段，无法完整替代自然转移过程。若项目目标为抗转移或围手术期治疗，建议在尾静脉模型之外，同步纳入原位自发转移设计。 5.3 骨转移模型 肾细胞癌骨转移研究可采用左心室注射或胫骨内接种方式建立实验性骨转移平台，适用于骨微环境、骨破坏、骨痛、放疗联合及骨靶向策略研究。推荐细胞包括 ACHN、Caki-1 以及部分高侵袭衍生株。由于骨转移模型实验复杂、通量较低，更适合作为中后期深化平台使用。 六、同种免疫完整模型 同种免疫完整模型的最大价值在于能够保留完整免疫系统，因此在免疫检查点、VEGF/TKI 联合免疫、STING、细胞因子、溶瘤病毒和细胞治疗研究中具有不可替代性。肾细胞癌属于高度免疫相关的适应症之一，若仅采用异种皮下模型，往往会低估免疫系统及肾脏器官环境对结果的影响。临床上一线方案中，nivolumab + ipilimumab、nivolumab + cabozantinib 以及 pembrolizumab + lenvatinib 已成为重要参考，这也进一步体现了同种原位平台的重要性。 6.1 同种皮下模型 RENCA 或 RENCA-luc 联合 BALB/c 小鼠建立的同种皮下模型，适合用于免疫检查点、STING、细胞因子、联合治疗以及初步 PK/PD 研究。常规造模方式为同品系鼠源细胞皮下接种，待肿瘤达到 50–100 mm³ 后随机分组。治疗周期通常为 10–21 天；对于免疫治疗研究，建议尽早起始给药，并同步监测体重及伪进展现象。检测指标包括肿瘤体积、生存、体重、流式免疫分型、细胞因子以及 IHC 或空间免疫分析。该模型适合免疫治疗早期筛选，但在命中后应尽快升级至原位或转移模型。 6.2 同种原位模型 RENCA-luc 原位肾脏模型联合 BALB/c 小鼠，适用于免疫治疗、联合治疗、局部治疗、肿瘤微环境重塑和复发研究。该模型兼具器官微环境与完整免疫系统，是肾细胞癌免疫治疗项目中的高优先级平台。检测指标建议包括原位肿瘤负荷、流式分析、单细胞分析、CD8/Treg 比例、髓系谱系、细胞因子以及生存。阳性药可优先考虑抗 PD-1、抗 CTLA-4 及 VEGF/TKI 联合免疫方案。 七、人源化免疫模型 人源化模型适合验证普通 CDX 和同种模型无法充分回答的问题，尤其适用于双特异性抗体、TCE、CAR-T 或 NK 细胞治疗、人源细胞因子以及依赖人免疫系统效应的抗体或 ADC 项目。对于肾细胞癌而言，这类模型通常不用于高通量早筛，而主要用于关键节点验证和机制确认。 7.1 huPBMC 联合人源肾细胞癌模型 该模型适合短周期免疫治疗、双特异性抗体和细胞治疗验证，常用细胞包括 786-O、769-P、A498、Caki-1 和 ACHN。其特点是建模速度较快，适合短期药效、免疫激活和细胞因子释放读数评估，但存在 xGvHD 风险高、治疗窗口较短等局限，更适合开展 2–4 周实验。 7.2 huHSC 联合人源肾细胞癌模型 该模型适合长周期人免疫重建、复杂联合治疗和微环境机制研究。其免疫系统重建更为完整，适用于持续性免疫反应、耐药演化和复杂联合研究，但同时存在实验周期长、成本高、供者差异明显等问题，更适合用于候选药确认阶段。 八、复发与微小残留病灶模型 若肾细胞癌项目涉及术后复发、围手术期治疗、微小残留病灶或肾床残留，单纯皮下模型通常难以满足研究需求。更推荐采用原位肾脏模型，在原发灶形成后实施肾切除，再持续追踪肺或肝复发以及肾床残留。推荐模型包括 RENCA-luc、786-O-luc 和 Caki-1-luc。这类模型尤其适合研究围手术期治疗、术后维持治疗和微小残留病灶清除策略。对于术后复发研究，可优先将肾包膜下 RENCA 或 786-O、Caki-1 原位联合肾切除设计作为核心方案。 九、项目升级路径建议 9.1 清晰细胞肾细胞癌小分子、ADC 与 HIF-2α 项目 建议研究路径为：先采用 786-O、769-P 或 A498 皮下 CDX 进行早期筛选，再使用原位肾脏模型验证器官相关性，必要时进一步加入肺转移或复发模型。若项目为 HIF-2α 抑制剂方向，应优先保证 VHL/HIF 相关性，并确认 CAIX 与 HIF-2α 读数有效，belzutifan 可作为该方向的重要映射参考。 9.2 转移与高侵袭项目 建议研究路径为：先使用 Caki-1 或 ACHN 皮下模型进行前期排序，再通过原位模型验证局部侵袭能力，随后采用原位自发转移或实验性肺转移模型验证晚期场景。若项目目标涉及抗转移、抗定植或围手术期治疗，研究路径应尽快推进至原位及转移层面。 9.3 VEGF/TKI 与免疫联合项目 建议研究路径为：先进行 RENCA 皮下早筛，再通过 RENCA 原位模型开展验证，必要时进一步加入复发或肺转移模型。临床映射方面，可优先参考 nivolumab + ipilimumab、nivolumab + cabozantinib 和 pembrolizumab + lenvatinib。 9.4 前沿研发项目 casdatifan、AB521、XL092 等更适合作为前沿研发参考，而不宜视作标准上市阳性药。对于此类项目，建议至少同时覆盖一个清晰细胞早筛平台和一个原位或转移平台，以降低对单一皮下结果外推价值的高估风险。 十、检测指标与阳性药体系 10.1 通用检测指标 皮下模型的核心终点包括 TGI、RTV、类似 ORR 的分层、体重和终末肿瘤重量；原位模型的核心终点包括原位负荷、生存、肾原位血供、局部侵袭和远处转移；转移模型的核心终点包括肺或骨转移负荷、影像学结果和生存；免疫模型的机制终点包括流式免疫分型、细胞因子以及 IHC 或空间免疫分析。常见机制指标还包括 CAIX、Ki67、CD31、血清生化指标、micro-CT 以及活体成像。 10.2 阳性药推荐 VEGF/TKI 方向可优先考虑 sunitinib、axitinib 和 cabozantinib；HIF-2α 方向建议采用 belzutifan；免疫联合方向可参考 nivolumab + ipilimumab、nivolumab + cabozantinib 以及 pembrolizumab + lenvatinib。对于后续研发参考，可关注 casdatifan、AB521 和 XL092。文中涉及的联合方案和药物适应证，建议在正式立项或申报前结合最新临床指南、药品说明书及监管公开信息进一步核对。 十一、优势与局限 11.1 皮下异种移植模型（CDX） 皮下 CDX 的优势在于标准化程度高，适合高通量早筛和 PK/PD 研究；局限在于对肾脏微环境、转移和术后复发的外推能力有限。 11.2 原位肾脏模型 原位肾脏模型的优势在于更接近真实器官环境，适合开展局部侵袭、血供、复发和自发转移研究；局限在于建模技术要求较高、通量较低、批间差异更明显。 11.3 转移模型 转移模型的优势在于能够较为精准地回答肺定植、骨微环境和晚期播散问题；局限在于实验性模型无法完全替代自然病程。 11.4 同种免疫完整模型 同种免疫完整模型的优势在于可评估完整免疫系统及免疫联合治疗效果；局限在于鼠源肿瘤与人源肿瘤之间存在生物学差异，且抗体交叉反应和靶点保守性需预先确认。 11.5 人源化模型 人源化模型的优势在于适合验证人免疫依赖机制，尤其适用于双特异性抗体、TCE 和细胞治疗；局限在于成本较高、供者差异较大，且 xGvHD 风险较为明显。 肾细胞癌动物模型研究的关键，不在于模型数量多少，而在于是否选择了最能回答当前科学问题的模型。对于清晰细胞肾细胞癌小分子和 HIF-2α 项目，皮下模型可用于完成第一轮排序；对于转移、复发和围手术期项目，应尽快升级至原位和自发转移模型；对于 VEGF/TKI 和免疫联合项目，则建议坚持同种原位优先的研究原则。整体上，建议采用“皮下早筛—原位验证—转移深化—免疫确认”的递进式路径，以提高模型结果对肾细胞癌临床开发的支持价值。 BIORN 长按左侧二维码，快速添加售前技术SD，我们将为您提供全面的临床前研究解决方案 官网丨www.biornscience.com BIORN 长按左侧二维码，关注公众号 我们将持续为您分享临床前研究综合解决方案路径 Email丨biornservice@163.com BIORN 如果您希望通过短视频的方式学习相关内容，请使用小红书APP扫描左侧二维码 更多学习资料丨请您前往官网 BIORN 关于博恩生物——临床前研究综合解决方案专家 聚焦临床前药效研究，提供面向研发需求的综合解决方案 南京博恩生物技术有限公司聚焦临床前药效学研究及相关实验服务，面向 biotech 公司、创新药企业及医药研发团队，提供以动物疾病模型、药效学评价、细胞实验、机制研究及配套检测为核心的研发综合解决方案。 我们理解企业客户真正看重的，不是某一项实验是否完成，而是模型是否匹配、方案是否成熟、研究是否稳定、数据是否能够支持项目判断与研发推进。 我们服务的是研发关键节点的真实需求 在临床前研发阶段，企业客户更关注研究效率、模型质量和结果价值。 无论是候选药物筛选、适应症方向验证，还是体内外药效评价与机制研究，项目推进都离不开清晰的方案设计、稳定的模型应用和丰富的检测支持。 因此，我们始终围绕企业研发中的关键问题，提供更具针对性的研究支持，而不是停留在单项实验交付层面。 超400种动物疾病模型，选择更多，匹配更准 模型资源，是临床前研究的重要基础。 博恩生物目前已建立超400种动物疾病模型，覆盖多个研究方向，能够满足不同适应症、不同药物类型和不同研发阶段的研究需求。 丰富的模型储备，意味着客户在项目推进中拥有更多选择空间，也更有利于快速匹配更适合的研究路径。 模型稳定，是药效研究可靠推进的重要前提 对于企业客户而言，模型数量重要，模型稳定性更重要。 我们持续重视模型体系的成熟度、稳定性和可重复性，帮助客户在研究过程中获得更可靠的实验基础，减少因模型不稳定带来的结果偏差和研发风险。 只有建立在稳定模型基础上的药效研究，才能真正提升数据参考价值和项目判断效率。 检测平台丰富，支持多维度研究验证 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