Zanzalintinib

在肿瘤靶向治疗中，获得性耐药是核心的临床挑战。Exelixis (EXEL)通过其核心产品卡博替尼(Cabozantinib)与管线资产赞扎替尼(Zanzalintinib)，构建了一套清晰的科学叙事：同时抑制血管内皮生长因子受体(VEGFR)与关键的耐药逃逸通路(MET/AXL)，能够克服耐药并转化为患者生存获益。从关键III期试验数据到市场领先份额，此机制已从生物学假说演变为商业现实。然而，随着核心专利到期临近与高度依赖外部生产，其长期价值的可持续性面临明确考验。 临床价值的基石： 卡博替尼对协同抑制机制的验证 卡博替尼的成功，从根本上验证了同时抑制VEGFR与MET/AXL等多靶点的协同抑制机制，相较于传统单一VEGF抑制剂的临床优越性。其临床有效性建立在对初始血管生成信号的阻断，以及对肿瘤耐药逃逸路径的预先封堵。此逻辑通过其独特的靶点谱、在肾细胞癌中的明确作用机制，以及一系列关键III期临床试验数据得到证实。 卡博替尼的独特靶点谱是其临床有效性的结构基础。根据体外生化分析数据，卡博替尼对多个受体酪氨酸激酶表现出纳摩尔级别的强效抑制。其半数抑制浓度(IC50)数据揭示了其作用特点： 在透明细胞肾细胞癌(ccRCC)中，卡博替尼的作用机制直接针对已知的病理生理学过程。ccRCC常伴有VHL基因功能丧失，导致缺氧诱导因子(HIF)积累并驱动VEGF过表达。当患者接受舒尼替尼(Sunitinib)等一代VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗时，药物诱导的局部严重缺氧会激活MET和AXL激酶。此类激酶的激活能绕过VEGF抑制，重新启动血管生成并促使肿瘤细胞发生上皮-间充质转化，从而导致耐药。卡博替尼通过同时高效抑制VEGFR2、MET和AXL，旨在从源头切断此逃逸路径。 关键III期临床试验METEOR的结果为卡博替尼的机制提供了确凿的临床证据。在此项针对既往接受过抗血管生成治疗的晚期肾细胞癌患者的试验中，卡博替尼相较于标准疗法依维莫司(Everolimus)，将患者的总生存期(OS)显著延长了4.9个月。试验同时证实了卡博替尼在无进展生存期(PFS)和客观缓解率(ORR)上的全面优势。在预后极差的骨转移患者亚组中，卡博替尼的获益更加明显，这与其强效抑制MET通路(该通路在骨转移中起关键作用)的机制相符。 随后的CABOSUN试验进一步确立了卡博替尼对传统标准疗法的优越性。在此项针对中高危晚期肾细胞癌一线治疗的随机II期试验中，卡博替尼相较于舒尼替尼，将中位PFS从5.6个月延长至8.2个月，使疾病进展或死亡风险降低了34%。卡博替尼组的客观缓解率达到46%，显著高于舒尼替尼组的18%。这些数据直接支持了卡博替尼在晚期肾细胞癌一线治疗中的监管批准。 CABINET试验的阳性结果则证明了卡博替尼机制在神经内分泌肿瘤(NET)领域的广泛适用性。在此项针对既往接受过治疗的晚期神经内分泌肿瘤患者的III期试验中，卡博替尼与安慰剂相比，在PFS上实现了具有统计学意义和临床意义的显著改善。该获益不受原发肿瘤部位、分级等因素限制，直接促成了2025年3月美国食品药品监督管理局(FDA)对卡博替尼治疗相关适应症的新批准。 从机制到市场： 已验证科学的商业转化 基于经过验证的协同抑制机制，Exelixis成功将卡博替尼转化为显著的商业优势，其在美国晚期肾细胞癌及神经内分泌肿瘤市场中占据处方份额领先地位，并支撑了公司强劲的财务表现。此转化过程通过其在美国关键市场的统治性份额、可预测的财务数据、优化的商业化模式以及积极的股东回报计划得以实现。 在美国肾细胞癌靶向治疗市场，卡博替尼凭借与纳武利尤单抗(Nivolumab)的联合疗法建立了主导地位。根据IQVIA全国处方审计数据，在2025年第四季度，卡博替尼在美国所有酪氨酸激酶抑制剂(TKI)处方中的市场份额达到46%。卡博替尼联合纳武利尤单抗作为晚期肾细胞癌一线治疗的处方量，已连续十三个季度在所有TKI+免疫检查点抑制剂(ICI)联合方案中排名第一。 在近期获批的神经内分泌肿瘤市场，卡博替尼也迅速确立了领导地位。同样基于IQVIA数据，截至2026年1月，卡博替尼已成为美国二线及以上神经内分泌肿瘤口服药物市场处方量排名第一的产品。公司通过提前建设专业销售团队，为此新市场的渗透铺平了道路。 公司的财务表现直接反映了其商业转化的成功。根据Exelixis公布的2025财年初步业绩，公司总收入约为23.20亿美元，其中美国市场净产品收入为21.23亿美元，同比增长17%。管理层对2026财年的总收入指引在25.25亿至26.25亿美元之间。支撑高收入的是卓越的毛利率，2025年销售成本(COGS)仅占净产品收入的约3.7%。 Exelixis采用了高度优化的混合商业化模式以最大化全球价值并控制风险。在美国本土，公司依赖内部直销团队进行深度控制。而在美国、日本以外的国际市场，公司则通过授权合作模式，将商业化权利授予Ipsen等具有区域优势的合作伙伴。仅在2025年第三季度，Exelixis就从这些合作伙伴处获得了4630万美元的特许权使用费收入。 强大的商业造血能力使Exelixis能够实施积极的股东回报计划。截至2025年底，公司已回购了价值21.6亿美元的普通股，并新授权了一项价值7.5亿美元的股票回购计划。这反映了管理层对公司持续产生自由现金流的信心。 机制的演进与突破： 赞扎替尼的迭代开发 在卡博替尼的基础上，下一代资产赞扎替尼(XL092)通过优化药代动力学和增强免疫调节功能进行了针对性迭代。其在难治性结直肠癌(mCRC) III期试验STELLAR-303中展现的总生存优势，初步证明了公司的迭代开发能力。此开发逻辑建立在对前代药物局限性的理解与对肿瘤免疫微环境的系统性升级之上。 赞扎替尼继承了卡博替尼对VEGFR、MET和AXL的强效抑制，并进一步增强了对TAM激酶家族中MER的抑制能力。TAM激酶(TYRO3/AXL/MER)在肿瘤免疫微环境中扮演关键角色，其过度表达可促进免疫抑制性M2型巨噬细胞极化，并抑制树突状细胞功能。赞扎替尼通过抑制包括MER在内的TAM激酶，旨在逆转免疫抑制，使肿瘤对PD-1/PD-L1抑制剂重新敏感。 一项关键的药代动力学(PK)优化显著提升了赞扎替尼的临床适用性。卡博替尼的血浆半衰期长达约120小时，导致连续给药后产生显著的血药浓度蓄积，使得剂量限制性毒性(DLT)延迟出现且难以迅速逆转。根据早期临床数据，赞扎替尼具有更短的血浆半衰期，能够更快达到稳态浓度并在需要时更快清除。这为与免疫检查点抑制剂联合使用提供了更宽的治疗窗。 III期STELLAR-303试验的数据初步验证了赞扎替尼联合免疫疗法的临床价值。该试验评估了赞扎替尼联合阿替利珠单抗(Atezolizumab)对比标准疗法瑞戈非尼(Regorafenib)治疗既往接受过治疗的转移性结直肠癌患者。在总体意向治疗(ITT)人群中，联合疗法取得了显著的总生存期获益，中位总生存期为10.9个月，优于对照组的9.4个月，死亡风险降低了20%。 STELLAR-303试验中预设的亚组分析揭示了其作用机制与临床结果的生物学一致性。试验设计了双重主要终点，除总体人群外，还特别关注了无活动性肝转移(NLM)亚组的总生存期。数据显示，在此亚组中，赞扎替尼联合疗法的中位总生存期达到15.9个月，显著优于对照组的12.8个月。肝脏作为“免疫水槽”，可系统性耗竭抗肿瘤T细胞，削弱免疫疗法效果。赞扎替尼在无肝转移患者中展现的卓越疗效，与其旨在逆转免疫抑制的TAM激酶抑制机制相符。 基于STELLAR-303的积极数据，FDA已受理赞扎替尼联合疗法的新药申请(NDA)，并指定2026年12月3日为处方药使用者付费法案(PDUFA)目标日期。公司在非透明细胞肾细胞癌(nccRCC)等其他适应症的III期试验也正在进行中，计划于2026年启动结直肠癌辅助治疗等新试验。 然而，赞扎替尼的安全性特征显示其仍面临与药物类别相关的挑战。在STELLAR-303试验中，赞扎替尼联合治疗组59%的患者发生了3级或4级治疗相关不良反应，高于对照组的37%。最常见的高级别不良事件包括高血压、疲劳、腹泻和蛋白尿。虽然其药代动力学的优化可能改善了一些特定毒性的管理，但总体严重不良反应发生率表明，剂量管理和毒性控制仍是其临床广泛应用的关键。 成功的边界： 长期价值面临的结构性风险 Exelixis的持续成功面临明确且可界定的关键风险，其中核心产品专利到期引发的仿制药竞争，以及完全依赖第三方合同生产组织(CMO)的供应链风险，是评估其长期价值时必须考量的限制性因素。这些风险与赞扎替尼的数据不确定性、早期管线的验证风险以及动态的竞争格局共同构成了对其长期价值的挑战。 卡博替尼面临的专利悬崖是悬于公司头顶的最大市场风险。卡博替尼的基础化合物专利(美国专利号7,579,473)将于2026年8月到期。一旦失效，仿制药企即可合法合成该分子。尽管Exelixis构建了包括晶型专利和药物组合物专利在内的次级专利护城河，并在与MSN Laboratories的诉讼中获得有利判决，将部分关键专利的保护期维持至2030年1月，但此类基于制剂和方法的专利防御存在固有脆弱性。若在后续诉讼中败诉，卡博替尼每年超过20亿美元的收入可能迅速被侵蚀。 公司完全外包的生产模式构成了显著的运营与供应链风险。Exelixis自身不拥有生产设施，其活性药物成分(API)和成品药的制造完全依赖于Novasep、Catalent等第三方合同生产组织。如果任何一家关键合同生产组织在监管审查中出现重大合规问题导致停产，长期的供应链中断将导致患者断药并造成重大商业损失。 下一代资产赞扎替尼的临床数据可靠性尚未完全尘埃落定，存在科学风险。尽管STELLAR-303试验无肝转移亚组的总生存期数据令人鼓舞，但截至最新披露，该数据仍被标记为“不成熟”，最终分析预计在2026年中期完成。如果此亚组的最终分析未能保持统计学上的显著优势，FDA可能大幅限制其批准标签。 公司管线向抗体药物偶联物(ADC)等新模态的拓展，尚未被临床验证。Exelixis的管线中包含了多项处于早期临床阶段的ADC和双特异性抗体资产。虽然这显示了公司向多模态转型的意图，但这些早期项目技术风险高，且公司在该领域的开发经验有限。其成功与否取决于临床数据的验证。 从竞争格局看，尽管卡博替尼目前占据优势，但肿瘤治疗领域迭代迅速。在肾细胞癌市场，新型联合疗法不断涌现；在结直肠癌市场，赞扎替尼未来将面临与其他TKI、免疫疗法及新兴疗法的竞争。其市场份额的维持依赖于持续产生优于竞争对手的临床数据，并成功完成商业渗透。 以上是久谦的生物医药研究团队本次针对Exelixis的主要内容。之后我们还会继续推出一系列海外生科公司前沿生物医药研究文章。获取更多深度解析，敬请关注我们的公众号。我们将为您带来更多独家的海外创新药数据解读、管线与机制拆解、真实世界研究与交易案例分析与前沿趋势研判，助您保持领先认知，掌握全球生物医药信息差。 我们自 2023 年起 开始 持续、系统性地追踪 海外生物医药领域的 创新药研发演进，重点覆盖 创新药物作用机制（MOA）、平台型技术路径 及其 临床与商业化验证进展，涵盖 上百家欧美及其他海外市场的主流 / 前沿生物科技公司。 我们已逐步构建起一套 以机制可重复性与商业可扩展性为核心 的研究分析框架，完善了针对不同 技术平台、适应症与研发阶段 的 多维度评估 指标，并基于 大量横向机制对比 与 临床、BD 及商业化场景的交叉验证，沉淀出对 技术成熟度、应用边界 与 长期价值创造潜力 的 专业洞见。 关于我们： 我们是久谦旗下的生物医药研究团队，专注于创新药研发、生命科学工具、医疗技术平台及生物医药产业链等领域的研究，提供包含但不限于商业尽职调查、管线与机制评估、竞争格局分析、行业与赛道研究等服务类型。我们致力于 对早期技术路径与行业演进过程进行系统性研究与持续跟踪，助力投资人与企业在关键技术周期中形成认知优势与高质量决策支持。我们相信，唯有基于一线研究与数据与事实驱动的真实洞察，才能为客户提供真正可落地、可验证的研究结论。 若您有意向与我们进一步交流或合作，请扫描下方二维码联系我们： 您最看好哪个抑制剂靶点？您对抑制剂开发的未来方向有何见解？欢迎在评论区与我们交流！

前言 尽管ADC、双抗、细胞治疗与核药已占据全球研发的“热门矩阵”，但对“冷肿瘤”的攻坚战依然未有穷期。业界常面临一种残酷的悖论：同一种旨在重塑微环境的策略，在不同癌种中转化的生存获益却判若云泥。破解这一困局的答案，藏在微观细节的褶皱里——冷肿瘤的“冷”，并非千篇一律，而是各有各的沉默逻辑。 正文 第一类：抗原呈递缺陷型——微环境改善后的有限突破 典型瘤种：MSS型结直肠癌（CRC） MSS-CRC一直是免疫治疗的禁区。理论上有一种假设：使用多靶点TKI（如抗血管生成药物）正常化血管，就能让T细胞进入，从而将“冷”转“热”。 案例：Zanzalintinib + atezolizumab vs Regorafenib（目前FDA正在审评中） 背景：STELLAR-303研究（NCT05425940）是一项随机、对照的III期临床研究，针对MSS-CRC三线治疗。Zanzalintinib（XL092/赞扎替尼）是一款新一代多靶点TKI，覆盖VEGFR/MET/AXL，理论上具备极强的微环境调节能力。 数据： ØOS HR 0.80，mOS 10.9m vs 9.4m , P=0.0045。这是MSS结直肠癌免疫治疗领域的重要突破。 ØPFS HR 0.68，mPFS 3.7个月 vs 2.0个月。肿瘤进展风险显著降低，证实了微环境调节策略的有效性。 图片来自ESMO Daily Reporter报道 ☆ 个人观点：虽然取得阳性结果，但1.5个月的OS延长，需理性看待。MSS-CRC的“冷”表现为Wnt/β-catenin通路激活导致的抗原呈递缺陷是其核心壁垒。抗血管治疗虽然改善OS，但由于缺乏足够的新抗原激活T细胞，免疫系统的杀伤效应受到限制，难以做到彻底的肿瘤清除。而在MSS-CRC中，TKI+PD-1/L1的多种组合和尝试结果均不尽如人意，虽然这项研究成功，但要转化成临床落地，还有很多路要走。 第二类：解剖与免疫双重隔离型——免疫检查点抑制剂的局限 典型瘤种：胶质母细胞瘤（GBM） GBM位于中枢神经系统，是免疫治疗最难攻克的堡垒。很多人（2020年左右）认为只要用了PD-1抑制剂，就能解除抑制。 案例：Nivolumab 单药 vs 贝伐 背景：CheckMate 143研究（NCT02017717），试图验证PD-1抑制剂在复发GBM中的疗效。 数据： ØOS  9.8个月 vs 10.0个月。数据几乎完全重叠，PD-1单抗未能带来任何生存获益。 图片来自文章[1] ☆ 个人观点：GBM的“冷”源于双重屏障：一是血脑屏障（BBB）限制了药物与外周免疫细胞的进入；二是低TMB导致新抗原匮乏，肿瘤微环境呈免疫沙漠或免疫忽视状态。PD-1/L1在GBM研发舞台上的“主角”时代已宣告落幕，当前的聚光灯正转向更为多元化的创新机制。针对GBM药物研发中最棘手的血脑屏障问题，我们将在后续专题中深度盘点那些精妙绝伦的透脑策略。 第三类：代谢异常驱动型——免疫联合化疗的挑战 典型瘤种：STK11/LKB1突变型非小细胞肺癌（NSCLC） 虽然NSCLC通常对免疫治疗响应较好，但携带STK11突变的患者往往呈现原发性耐药。 案例：Pembrolizumab联合化疗 背景：KEYNOTE-189研究的亚组分析。 数据： Ø在KEYNOTE-189（pembro+化疗）的探索性分析中，STK11突变对比STK11野生型的OS HR 0.75 vs 0.59；PFS HR 0.81 vs 0.38；ORR 30.6% vs 48.8%（具体见下图） 图片来自文章[2] ☆ 个人观点：STK11突变导致肿瘤代谢重编程，诱导中性粒细胞浸润和IL-6/IL-8分泌，形成免疫抑制性髓系环境。这种代谢驱动的“冷”微环境，不仅抑制了T细胞的功能，甚至导致T细胞浸润受阻。鉴于针对STK11突变的药物研发尚处于早期探索阶段，我们后续将推出专题，系统梳理该靶点的最新研发现状。 第四类：物理屏障与免疫抑制共存型——基质调节策略的探索 典型瘤种：胰腺导管腺癌（PDAC） 胰腺癌是典型的“堡垒型”冷肿瘤，致密的基质像城墙一样挡住了药物。 案例：PEGPH20 + 吉西他滨/白蛋白紫杉醇（AG） 背景：PEGPH20（透明质酸酶）（HALO-301和HALO-202研究）能降解肿瘤基质，理论上可以为药物和免疫细胞“开路”。 数据： Ø在II 期 HALO-202 研究(NCT01839487)中，PEGPH20 + AG 方案显著改善了 PFS，整体人群PFS HR = 0.73，在透明质酸高表达患者中同样观察到PFS 延长；在HALO-202 研究的 stage 1 阶段，PEGPH20联合化疗组的血栓栓塞事件发生率显著高于对照组（约42–43% vs 25%，P ≈ 0.03）[3]，因此研究曾一度被临床暂停，随后修改方案：排除高血栓风险患者并常规使用依诺肝素预防。 Ø在III 期 HALO-301 研究（NCT02715804）中，针对 HA-high 转移性胰腺癌患者，PEGPH20 + AG vs 安慰剂 + AG 的中位 PFS 为 7.1 vs 7.1 个月，HR 0.97，OS HR 为 1.0，未能证实生存获益[4]。 图片来自文章[4] ☆ 个人观点：PDAC的基质屏障不仅阻碍药物递送，其内部还富含MDSC和Treg等抑制性细胞。单纯降解物理屏障（透明质酸），若不同时解决免疫抑制问题，可能无法改善预后，且可能带来安全性的新挑战。想要在PDAC领域攻克PD-1/L1联合治疗的壁垒，其难度不言而喻。 第五类：环境抑制型——抗血管生成与免疫的协同效应 典型瘤种：肝细胞癌（HCC） 案例：Atezolizumab + Bevacizumab（NCT03434379/IMbrave150研究） 数据[5]： ØmOS 19.2m vs 13.4m (HR 0.66)。 ØmPFS 6.8m vs 4.3m (HR 0.65)。 ☆ 个人观点：肝癌的微环境特征主要由VEGF驱动的血管异常和免疫抑制构成。由于肝癌具有一定的抗原负荷基础，抗血管生成药物通过血管正常化改善缺氧和免疫抑制状态，为PD-L1抑制剂发挥作用创造了条件。 结语 未来在冷肿瘤的药物开发中，依据生物标志物（如STK11状态、Wnt通路、基质密度等）进行细分人群筛选，并针对性地设计联合方案，可能比广谱尝试更具临床价值。 参考文献： 1.PMID: 32437507 2.PMID: 36793385 3.PMID: 29232172 4.PMID: 32706635 5.PMID: 36340313