Zanzalintinib

本期目录 Cell：首次发现共生菌在宿主细胞内构建“微型肠道” Lancet：告别化疗？新型"靶向+免疫"组合，延长晚期大肠癌患者生存期 Nature Reviews：肠-脑对话的神经架构——从感觉末梢到三大神经通路（综述） Nature Reviews：宿主与菌群的蛋白酶，如何影响肠道生理和健康？（综述） Nature：致病菌如何破解肠上皮防御功能？ Nature：免疫"冷"肿瘤不再冷？新辅助免疫疗法为早期pMMR结肠癌治疗带来新希望 Nature：人肠道菌群中"沉睡"的噬菌体 Nature：精细绘制肝脏和小肠的代谢"地图" Nature：饮食来源的半胱氨酸，如何强化免疫细胞促进肠道修复？ Science：细胞图谱解析"第二大脑"区域编码，破译肠神经如何响应菌群和炎症并影响肠道功能Science："吃"出季节感——不饱和脂肪如何为生物钟校时？ Science：肠道菌群的"进化加速器" Science：T细胞如何影响肠道"吸油"？ BMJ：生命早期1000天限糖，心血管健康长期受益？ 郭天南/朱怡等Cell：41器官蛋白质组分析，揭示低蛋白饮食抗衰老潜力 Nature Reviews：一文读懂艰难梭菌感染（综述）Cell子刊：肿瘤"坏"菌如何让癌细胞"装睡"逃过化疗？ Nature子刊：小鼠结肠衰老过程中的细胞时空图谱 张艳聪等Nature子刊：新算法FUGAsseM揭示肠道微生物组的未知潜能 吴开春等Lancet子刊：口服疗法新突破！伊曲莫德对东亚溃疡性结肠炎患者安全有效 CHINAGUT 2025：63位专家关于益生菌/LBP/FMT的30条科学建议 朱康顺/林立腾/王勇等：改善TACE术后肝损伤，肠菌及代谢物可发挥关键作用 李石洋/袁得天等Cell子刊：槲皮素的肠菌代谢物DOPAC，如何增强抗肿瘤免疫？ 左涛/丁郁/张芬等Cell子刊：从城市化饮食到精准营养，破解慢病迷局的菌群路线图（综述） Cell子刊：一类肠道Treg进入大脑后"叛变"，驱动神经炎症降糖药西格列汀如何阻击帕金森病肠-脑传播？ 陈华溶/于君/胡嘉麒/陈德威等：破解m¹A甲基转移酶TRMT61A的促肠癌通路 刘星吟等：全面综述菌群-宿主互作中的"菌群-代谢物-表观遗传轴" Nature子刊：肠菌代谢物IPA如何重塑CD4+ T细胞代谢抗肠炎？ Nature子刊：用"代糖"代糖，稳住减肥成果+改善肠道菌群 Nature子刊：肠道菌群中被忽视的关键产氢酶和菌 房刚等Nature子刊：长读长赋能，LongTrack精准追踪FMT菌株的长期定植与演化 Nature子刊：结构相似，功能相反——肠菌糖脂分子精细调节宿主免疫的新机制 张磊/赵国屏等Nature子刊：开发生成式人工智能发现抗菌肽，对抗超级细菌 Cell子刊：工程菌在肠道内持续产药，平稳对抗帕金森病 Cell子刊：口腔菌群图谱大升级，增添2019个新物种 Cell子刊：肠菌如何"吃掉"抗炎药？解锁类固醇激素的肠菌代谢途径 高翔等Cell子刊：捆绑打包+同时发射——拟杆菌的"智能武器"如何"双重打击"竞争者？ Cell子刊：促炎还是抗炎？肠菌代谢物尸胺如何调控免疫代谢影响肠炎？ 杨仕明/唐波等：肠道菌群"活化"小檗碱，靶向肠-肝轴5-HT，改善胆汁淤积性肝病 该篇日报由R·base创作生成，人工审核校对。 Cell：首次发现共生菌在宿主细胞内构建“微型肠道” Cell——[42.5] ① 研究对象与方法 ：本研究采用高压力冷冻、体视电子显微镜和原位化学分析技术，探究谷物害虫米象（Sitophilus oryzae）与其胞内共生菌Sodalis pierantonius之间的营养交换机制。② 核心发现 ：共生菌通过形成一种新发现的、复杂的管状膜网络（tubenets），来大幅增加与宿主细胞质的交换表面积，从而高效获取代谢所需的碳水化合物。③ 膜网络结构 ：由共生菌形成的tubenets源于细菌外膜，直径约20纳米，在三维空间中连接着不同的细菌个体，并深入到宿主细胞质中，极大地提升了营养交换效率。④ 糖类富集证据 ：同步辐射X射线显微分析证实，tubenets与宿主的运输囊泡一样，都富集碳水化合物，且其膜上含有Lpp和OmpC等细菌外膜标志物，证实了其细菌来源。⑤ 共生体差异 ：在进化关系较远、基因组高度简化的共生菌中未发现tubenets结构，但在与米象亲缘关系较近且细菌载量同样很高的玉米象中，也存在这种结构，暗示其与共生强度相关。⑥ 功能意义 ：tubenets可能通过三种方式协同作用（直接扩大吸收表面、实现菌间营养物质共享、与宿主囊泡对接以获取营养），高效吸收宿主的碳水化合物，进而合成宿主必需的氨基酸，是一种全新的宿主-共生菌营养交换方式。⑦ 进化启示 ：这种细菌膜网络在功能上与动物的肠道微绒毛等宏观结构形成趋同进化，揭示了细菌为适应互利共生关系，独立演化出了主动、高效获取宿主营养的精巧策略。 【原文信息】 Bacterial tubular networks channel carbohydrates in insect endosymbiosis 2025-10-28 , doi: 10.1016/j.cell.2025.10.001 Lancet：告别化疗？新型"靶向+免疫"组合，延长晚期大肠癌患者生存期 Lancet——[88.5] ① 研究设计与对象 ：STELLAR-303是一项全球多中心、随机、开放标签的III期临床试验，旨在比较Zanzalintinib（多靶点酪氨酸激酶抑制剂）和阿替利珠单抗（PD-L1抑制剂）的联合治疗与瑞戈非尼治疗，在经治的非MSI-H/dMMR转移性结直肠癌患者中的疗效与安全性。② 核心生存获益 ：在意向治疗（ITT）人群中，Zanzalintinib联合阿替利珠单抗方案相较于瑞戈非尼，显著延长了患者的总生存期（OS），中位OS分别为10.9个月和9.4个月（HR 0.80），且该获益在各关键亚组中保持一致。③ 其他疗效指标 ：该联合方案也延长了无进展生存期（PFS），中位PFS为3.7个月对2.0个月（HR 0.68）；但在无肝转移亚组中，OS的改善趋势在本次分析时尚未达到统计学显著性（p=0.087）。④ 总体安全性 ：联合治疗组的3级及以上治疗相关不良事件（AEs）发生率高于对照组（60% vs 37%），其中高血压、蛋白尿和疲劳等较为常见。⑤ 严重不良事件 ：联合治疗组的治疗相关严重不良事件发生率也更高（26% vs 10%），治疗相关死亡事件的发生率分别为1%（5例）和低于1%（1例）。⑥ 临床试验意义 ：该研究首次在III期试验中证实，一种基于免疫检查点抑制剂的联合方案能为经多线治疗的非MSI-H/dMMR转移性结直肠癌患者带来显著的OS改善，提供了一种具有新颖作用机制的无化疗治疗选择。 【原文信息】 Zanzalintinib plus atezolizumab versus regorafenib in refractory colorectal cancer (STELLAR-303): a randomised, open-label, phase 3 trial 2025-10-19 , doi: 10.1016/S0140-6736(25)02025-2 Nature Reviews：肠-脑对话的神经架构——从感觉末梢到三大神经通路（综述） Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology——[51] ① 核心话题与主要观点 ：肠-脑通讯通过功能和形态各异的脊髓与迷走传入神经实现，并辅以肠内脏传出神经通路，共同构成了感知和调控内脏功能的复杂网络。② 脊髓传入神经 ：脊髓传入神经末梢在远端结肠和直肠中密度最高且形态最多样，其中神经节内串珠状末梢（IGVEs）是一个主要类型，且单个神经元可分化出多种形态的末梢跨越不同肠壁层。③ 迷走传入神经 ：迷走神经则主导上消化道的感觉输入，其神经节内层状末梢（IGLEs）感知张力以调控饱腹感和食管蠕动，而黏膜末梢则负责监测管腔内的化学信号。④ 肠内脏传出神经 ：作为第三条通路，肠内脏传出神经元（VFNs）的胞体位于肠壁内，其轴突投射至肠外（如交感神经节），参与介导“肠刹车”等重要的肠间反射。⑤ 信号转导机制 ：Piezo2通道是脊髓神经感知结肠机械刺激的关键分子，而信号传递主要通过肠内分泌细胞（EECs）释放物质的旁分泌方式进行，而非传统意义上的神经突触连接。⑥ 未来研究方向 ：当前亟需整合不同神经的分子、解剖与功能分类，阐明中消化道脊髓传入的特性，并深入探索人类肠-脑轴的神经解剖学及其在健康和疾病中的作用。 【原文信息】 Gut–brain communication: types of sensory nerves and mechanisms of activation 2025-10-28 , doi: 10.1038/s41575-025-01132-1 Nature Reviews：宿主与菌群的蛋白酶，如何影响肠道生理和健康？（综述） Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology——[51] ① 核心内容概述 ：本综述阐述了肠道胞外蛋白酶作为关键信号分子，通过复杂的信号与调控网络维持肠道生理功能，其平衡失调是驱动多种肠道疾病的核心病理机制。② 信号机制与调控 ：蛋白酶通过激活前体蛋白、暴露隐秘位点及激活蛋白酶活化受体（PARs）等方式传递不可逆信号；其活性受到转录、翻译后修饰、内源性抑制剂及基质金属蛋白酶（MMPs）的“半胱氨酸开关”等多层级精密调控。③ 关键生理功能 ：宿主与微生物来源的蛋白酶协同调控食物消化、抗原处理及免疫耐受；并通过维持上皮紧密连接、调节黏液层动态平衡以及塑造微生物生物膜，共同维护肠道屏障功能与微生物群稳态。④ 主要病理作用 ：蛋白酶稳态失衡与多种疾病密切相关，可通过降解屏障蛋白、激活PARs介导炎症和内脏痛、重塑细胞外基质促进纤维化与肿瘤侵袭，是炎症性肠病（IBD）、肠易激综合征（IBS）等疾病的关键驱动因素。⑤ 新兴治疗策略 ：针对蛋白酶失衡的治疗策略正在探索中，主要包括开发特异性抑制剂（如elafin）、靶向PARs等下游信号通路、利用工程菌递送蛋白酶抑制剂，并评估以蛋白酶活性作为疾病诊断与分层的生物标志物的潜力。 【原文信息】 Proteases in intestinal health and disease 2025-10-20 , doi: 10.1038/s41575-025-01129-w Nature：致病菌如何破解肠上皮防御功能？ Nature——[48.5] ① 研究对象与设计 ：结合人和小鼠的肠上皮细胞（IEC）模型、细胞系与小鼠感染模型，通过蛋白质组学、基因编辑与体内外功能实验，解析致病性大肠杆菌效应蛋白NleL对宿主细胞死亡与上皮细胞防御性排出的调控机制。② 核心发现 ：致病菌通过NleL靶向降解宿主关键蛋白caspase-4和Rho相关激酶（ROCK），从而抑制IEC焦亡和物理性排出，促进致病菌的肠道定植。③ NleL作用机制 ：NleL作为E3泛素连接酶，选择性识别caspase-4和ROCK2的特定结构域并进行泛素化，促使其被蛋白酶体降解，从而阻断脂多糖诱导的IEC焦亡以及ROCK驱动的细胞骨架重组（IEC外排所需）。④ 细胞功能验证 ：在正常IEC中，NleL缺陷型细菌比野生型引发更多细胞排出；而在敲除ROCK1/2的IEC中，该效应完全消失，同时炎性小体触发的细胞外排也减少。⑤ 体内功能证实 ：小鼠中，NleL缺陷型细菌的定植能力显著减弱，但在IEC特异性敲除ROCK1/2的小鼠中，其定植缺陷被完全恢复，且组织ROCK1/2下降与细胞外排减少一致，证明NleL通过靶向ROCK通路发挥关键毒力作用、规避免疫清除。 【原文信息】 Enteropathogenic bacteria evade ROCK-driven epithelial cell extrusion 2025-10-22 , doi: 10.1038/s41586-025-09645-0 Nature：免疫"冷"肿瘤不再冷？新辅助免疫疗法为早期pMMR结肠癌治疗带来新希望 Nature——[48.5] ① 研究设计与方法 ：这项II期NICHE试验，在新辅助治疗阶段评估了免疫检查点阻断（ICB）疗法（纳武单抗联合伊匹木单抗）在31例早期、错配修复功能正常（pMMR）结肠癌患者中的疗效与安全性。② 核心疗效发现 ：新辅助ICB治疗对部分患者有效，总体病理学缓解率26%，其中6例患者达到主要病理学缓解（MPR），且绝大多数响应者（5/6）在术前实现了循环肿瘤DNA（ctDNA）的清除；疗法总体安全且耐受性良好。③ 基因组学响应标志 ：与非响应者相比，响应者的肿瘤在基线时具有显著更高的染色体基因组不稳定性，且治疗响应富集于同时携带TP53突变且KRAS G12野生型的肿瘤中。④ 肿瘤微环境特征 ：转录组学分析揭示，响应者的肿瘤富含细胞增殖相关基因特征（如G2M、E2F），并通过成像质谱流式技术验证了其Ki-67+癌细胞和Ki-67+ CD8+ T细胞比例更高。⑤ 免疫激活与抵抗机制 ：尽管ICB在所有患者中均诱导了免疫激活，但基线时呈现“炎症-纤维化”表型的肿瘤微环境（TME）与治疗抵抗相关，可能与TGF-β信号通路的抑制作用有关。⑥ 药物联用效果评估 ：在此方案中额外联合使用COX-2抑制剂西乐葆，并未显著提升病理学缓解率或改变肿瘤微环境的免疫状态。 【原文信息】 Neoadjuvant immunotherapy in mismatch-repair-proficient colon cancers 2025-10-20 , doi: 10.1038/s41586-025-09679-4 Nature：人肠道菌群中"沉睡"的噬菌体 Nature——[48.5] ① 研究设计与方法 ：通过对252株人类肠道细菌使用10种不同条件诱导原噬菌体，并构建合成菌群与人结肠上皮Caco2细胞共培养，结合纯培养的人细胞裂解物刺激、长读长测序与基因组学分析，探究温和噬菌体及其宿主菌的互作关系。② 核心发现： 大量肠道原噬菌体或处于难以诱导的“失活”状态，仅18%计算预测的原噬菌体能在纯培养条件下被诱导激活，而人体宿主细胞相关产物是关键的诱导触发器。③ 人体宿主信号是关键 ：与Caco2细胞共培养可将噬菌体种类的诱导率提升至35%，其细胞裂解物也是有效的独立诱导剂，证明人体宿主来源的生物信号（例如细胞损伤）对噬菌体激活至关重要。④ 噬菌体基因组特征 ：鉴定出包括Hankyvirus在内的多个噬菌体类群，并发现多样性生成逆转录元件（DGR）在诱导的原噬菌体中占比不低，尤其富集于拟杆菌门，DGR可能通过快速变异尾部蛋白扩大宿主菌范围。⑤ 噬菌体驯化路径 ：在无法被诱导的原噬菌体中，整合/切除基因的非同义突变率显著升高，敲除其中的关键基因可完全阻断诱导，揭示了噬菌体失活并被宿主菌“驯化”的遗传通路。⑥ 多重溶原效应 ：拟杆菌门中68%的溶原菌携带一种以上的可诱导原噬菌体，多重溶原状态促进了噬菌体间的协同诱导，且噬菌体在宿主菌基因组上的整合位点差异会影响其诱导效率。 【原文信息】 Isolation, engineering and ecology of temperate phages from the human gut 2025-10-15 , doi: 10.1038/s41586-025-09614-7 Nature：精细绘制肝脏和小肠的代谢"地图" Nature——[48.5] ① 研究对象与方法 ：本研究结合基质辅助激光解吸电离成像质谱（MALDI-IMS）、同位素示踪与深度学习技术，精细绘制了小鼠肝脏和小肠的代谢物空间分布图谱。② 核心发现-普适性代谢分区 ：肝脏和小肠中超过九成的代谢物浓度存在显著的空间梯度，这揭示了器官功能的高度空间化与代谢分工。③ 肝脏代谢分区特征 ：在肝脏中，三羧酸（TCA）循环的代谢物集中分布在门脉周围区，这与该区域承担糖异生、尿素循环等高能量需求的生理功能相符。④ 肝脏能量供需矛盾 ：尽管门脉周围区代谢活跃，但其能量状态指标——三磷酸腺苷（ATP）与单磷酸腺苷（AMP）的比值反而更低，呈现出局部能量应激的状态。⑤ 小肠代谢模式迥异 ：小肠中的TCA循环中间产物呈现相反的分布模式，柠檬酸在隐窝富集，而苹果酸在绒毛顶端富集，这与不同区域利用乳酸和谷氨酰胺作为能量燃料的差异有关。⑥ 果糖诱导局部代谢紊乱 ：高剂量口服果糖主要在肠道绒毛底部被快速代谢，而进入肝脏的部分则在中央静脉区积累并选择性地耗尽ATP，揭示了果糖损伤肝脏的精准空间靶点。 【原文信息】 Spatial metabolic gradients in the liver and small intestine 2025-10-15 , doi: 10.1038/s41586-025-09616-5 Nature：饮食来源的半胱氨酸，如何强化免疫细胞促进肠道修复？ Nature——[48.5] ① 研究对象与方法 ：本研究通过小鼠模型，结合饮食干预与免疫代谢分析，探究半胱氨酸对肠道干细胞再生的影响。② 核心发现 ：半胱氨酸通过重塑肠道上皮细胞代谢，增强CD8αβ+ T细胞分泌IL-22，从而促进肠道干细胞（ISC）再生和组织修复，为开发营养干预修复肠道损伤的疗法提供理论依据。③ 关键免疫介导 ：高半胱氨酸饮食（以胱氨酸的形式）特异性诱导小肠CD8αβ+ T细胞增殖，CD8αβ+ T细胞来源的IL-22是介导再生效应的必需信号，该T细胞群或IL-22的缺失会消除半胱氨酸的促再生效应。④ 上游肠上皮细胞代谢 ：肠道上皮细胞通过转运体SLC7A11吸收膳食中的胱氨酸以合成辅酶A（CoA），进而驱动肠道内CD8αβ+ T细胞的扩增与IL-22的分泌；直接补充CoA可模拟半胱氨酸的作用，而SLC7A11缺失会阻断胱氨酸摄取及下游反应。⑤ 组织特异性 ：半胱氨酸效应特异性作用于小肠，而结肠因SLC7A11表达量低，故无此再生效应。 【原文信息】 Dietary cysteine enhances intestinal stemness via CD8+ T cell-derived IL-22 2025-10-01 , doi: 10.1038/s41586-025-09589-5 Science：细胞图谱解析"第二大脑"区域编码，破译肠神经如何响应菌群和炎症并影响肠道功能 Science——[45.8] ① 研究对象与方法设计 ：研究通过单核RNA测序（snRNA-seq）和腺相关病毒（AAV）介导的基因敲除技术，分析了无菌、食物过敏及寄生虫感染小鼠模型中肠神经系统（ENS）在不同肠道区域的响应。② 核心发现 ：发现ENS存在区域特异性编码机制，其神经元亚型通过协调变化适应微生物群和2型炎症，关键基因Edf1和Mitf调控抑制性运动神经元状态及肠道传输时间。③ 区域多样性发现 ：ENS神经元在小肠与结肠呈现功能特异性，如抑制性运动神经元（PIMN）在小肠以Aldh1a3+状态为主，结肠则以Bglap+状态为主，且微生物定植可调控这种区域差异。④ 感觉神经元响应机制 ：感觉神经元（PSN）亚型通过表达特定受体（如Nmu、Grp）响应微生物和炎症信号，其中Nmu+神经元对IL-13、白三烯高度敏感，其丰度随微生物多样性和过敏反应动态变化。⑤ 基因调控与功能验证 ：AAV-Perturb-seq筛选揭示Edf1和Mitf是PIMN分化轨迹的关键调控因子，敲除Edf1会扩增Bglap+神经元并延长肠道传输，而敲除Mitf则扩增Dcc+神经元并加速传输，直接关联神经元状态与肠道生理功能。 【原文信息】 Regional encoding of enteric nervous system responses to microbiota and type 2 inflammation 2025-10-30 , doi: 10.1126/science.adr3545 Science："吃"出季节感——不饱和脂肪如何为生物钟校时？ Science——[45.8] ① 研究设计与方法 ：通过小鼠饮食干预实验，并模拟冬夏两季的光照周期，探究了饮食信号如何调节昼夜节律以适应季节性变化。② 核心发现 ：饮食中多不饱和脂肪酸（PUFA）与单不饱和脂肪酸（MUFA）的比例，通过调控时钟蛋白PER2在S662位点的磷酸化水平，发挥重置生物钟以同步季节性昼夜时长变化的关键作用。③ 饮食效应观察 ：高脂饮食会抑制小鼠对冬季短日照的节律适应（相位提前），但能加速其对夏季长日照的适应（相位延迟），而热量限制则效果相反，提示营养状态双向调节季节性节律适应。④ 关键分子事件 ：该效应由核心时钟蛋白PER2介导，PER2位点突变小鼠模型证实PER2-S662磷酸化是调控季节性节律适应的“分子开关”；高脂饮食通过提高下丘脑PER2-S662磷酸化水平来调节节律。⑤ 关联PUFA代谢通路 ：通过禁食模型发现，禁食诱导的PER2-S662磷酸化水平降低会下调核内PER2，改变下丘脑中PUFA代谢相关基因表达和代谢谱，影响PUFA向信号代谢物氧脂素的转化。⑥ 饮食PUFA/MUFA比例 ：不同PUFA/MUFA比例的等热量等脂肪含量饮食干预实验证实，饮食PUFA/MUFA比例是调节PER2-S662磷酸化水平的关键营养信号，影响生物钟对季节性光照变化的适应性，其中低PUFA/MUFA比例饲料复现了高脂饮食效应。⑦ 研究启示 ：现代社会富含加工食品（通常PUFA/MUFA比例低）和人工光照的生活方式，可能导致生物钟与环境季节“错配”，进而成为代谢与睡眠紊乱的诱因。 【原文信息】 Unsaturated fat alters clock phosphorylation to align rhythms to the season in mice 2025-10-23 , doi: 10.1126/science.adp3065 Science：肠道菌群的"进化加速器" Science——[45.8] ① 研究设计与方法 ：分析618株人源肠道拟杆菌基因组，结合体外、无菌小鼠及母婴宏基因组数据，探究多样性生成反转录元件（DGRs）的分布、功能与适应性机制。② 核心发现 ：DGRs是广泛存在于肠道拟杆菌中的高效靶向进化工具，通过快速改造菌毛粘附素等蛋白，帮助细菌适应竞争、跨代定植，从而深刻塑造菌群的动态与功能。③ DGR分布与转移 ：在人源拟杆菌中鉴定出超1100个DGRs，其靶蛋白主要分为菌毛蛋白、细胞质激酶和病毒受体结合蛋白三类；这些元件多位于噬菌体上，并可通过整合性接合元件（ICEs）等机制水平转移。④ 功能与选择机制 ：DGRs通过腺嘌呤特异性突变高效产生海量蛋白质变体；在竞争环境下，其改造的菌毛蛋白序列出现趋同进化，显示出强烈的正向选择压力，证实其在种间互作中的关键作用。⑤ 母婴传递与定植 ：DGRs能随菌群从母亲传递给婴儿，尤其易通过阴道分娩传递；这些元件在婴儿肠道中高度活跃，一年内超七成会形成新的优势蛋白版本，凸显其在适应新生宿主、塑造早期菌群中的关键作用。⑥ 差异化调控模式 ：DGRs的活性受差异化调控，部分元件持续活跃，另一些则被严格调控；宿主错配修复系统（MutS）以“全有或全无”模式降低其整体突变频率，但不改变其突变模式。⑦ 生态与进化意义 ：DGRs驱动的靶向超突变赋予肠道微生物极高的基因组可塑性，使其能快速响应环境、优化定植能力，这对理解宿主-微生物共生的建立、维持和代际传递至关重要。 【原文信息】 Targeted protein evolution in the gut microbiome by diversity-generating retroelements 2025-10-09 , doi: 10.1126/science.adv2111 Science：T细胞如何影响肠道"吸油"？ Science——[45.8] ① 研究对象与方法 ：在小鼠T细胞中特异性敲除胆固醇转运蛋白Aster-A（AΔCD4小鼠），结合代谢组学、单细胞测序及活细胞成像等技术，探究T细胞胆固醇稳态对肠道免疫与全身脂代谢的调控作用。② 核心发现 ：T细胞中的Aster-A是关键的代谢检查点，它通过调控质膜胆固醇水平，限制肠道辅助T细胞17（TH17）过度活化，进而抑制白细胞介素-22（IL-22）分泌，以促进正常的膳食脂肪吸收。③ 胆固醇调控免疫 ：在T细胞受体（TCR）活化后，质膜上的“可及胆固醇”会增加，而Aster-A负责将其转运至内质网；Aster-A的缺失导致胆固醇在质膜上累积，一部分被转入鞘磷脂隔离池，从而增强TCR纳米簇的形成与下游信号。④ 信号级联负反馈 ：机制上，Aster-A与内质网钙离子感受器STIM1发生邻近相互作用，并通过清除质膜胆固醇来抑制TCR激活诱导的钙离子内流，形成一个限制T细胞过度反应的负反馈回路。⑤ 代谢保护效应 ：AΔCD4小鼠表现出肠道脂肪酸吸收效率降低，并能抵抗高脂饮食诱导的肥胖、脂肪肝及胰岛素抵抗，这一保护性作用由TH17细胞分泌的IL-22介导，并且可以通过中和IL-22抗体来逆转。⑥ 肠道菌群依赖 ：这种免疫介导的代谢调控依赖于肠道菌群的存在，因为肠道共生菌（特别是分节丝状菌）是诱导TH17细胞分化及产生IL-22的关键上游信号，用抗生素清除菌群可恢复AΔCD4小鼠的脂肪吸收能力。 【原文信息】 T cell cholesterol transport links intestinal immune responses to dietary lipid absorption 2025-10-09 , doi: 10.1126/science.adt4169 BMJ：生命早期1000天限糖，心血管健康长期受益？ British Medical Journal——[42.7] ① 研究设计与对象 ：以英国食糖配给政策为自然实验，基于英国生物样本库（UK Biobank）对1951-1956年间出生的63,433名参与者进行分析，评估生命早期（孕期及婴儿期）的糖摄入限制对成年后心血管健康的长远影响。② 核心发现 ：生命早期经历食糖配给的时间越长，成年后罹患多种心血管疾病的风险越低，且发病年龄延迟，心脏功能相关指标也表现出微小但有益的改善。③ 风险降低效应 ：与从未经历配给的个体相比，在子宫内及出生后1-2年均经历配给的个体，其心血管疾病风险降低20%，心肌梗死风险降低25%，中风风险降低31%，心力衰竭和房颤风险也分别降低26%和24%。④ 心脏功能获益 ：心脏磁共振成像数据显示，经历配给的个体其左心室射血分数显著提高0.84%，左心室每搏输出量指数增加0.73 mL/m²，提示其心脏功能存在长期获益。⑤ 潜在中介路径 ：中介分析表明，糖尿病和高血压的发生共同解释了糖配给与心血管疾病关联性的31.1%，而出生体重仅解释了2.2%，说明限制早期糖摄入可能主要通过改善长期代谢健康来保护心血管系统。⑥ 结果稳健可靠 ：在美国（无配给政策）的对照队列中未发现此关联，而在英国的验证队列中观察到了一致的保护效应，加之对骨关节炎等安慰剂结局的分析未显示关联，支持研究结论的稳健性和因果推断。 【原文信息】 Exposure to sugar rationing in first 1000 days after conception and long term cardiovascular outcomes: natural experiment study 2025-10-22 , doi: 10.1136/bmj-2024-083890 郭天南/朱怡等Cell：41器官蛋白质组分析，揭示低蛋白饮食抗衰老潜力 Cell——[42.5] ① 研究设计与方法 ：本研究对41种小鼠器官在衰老及不同蛋白质饮食干预下的多组学图谱进行深度分析，并结合人类队列数据，全面探究了膳食蛋白质限制（PR）的抗衰老效应。② 核心发现 ：低蛋白饮食可系统性地逆转衰老相关的多组学分子变化，显著改善脂肪组织功能与心血管健康，且干预效果在中年期（12-15月龄）最为显著，并表现出性别特异性。③ 普遍衰老标志 ：在多个器官中识别出普遍的衰老相关蛋白变化，特别是免疫球蛋白和丝氨酸蛋白酶抑制剂家族的上调，而PR能够部分逆转这些变化趋势。④ 关键分子机制 ：PR通过调控AMPK信号通路、上调棕色脂肪组织中的UCP1蛋白以增强产热和改善代谢，并通过调控DNA甲基化（如Dnmt3a）等表观遗传状态，减缓肾脏和膀胱等器官的衰老。⑤ 跨物种临床启示 ：人类队列研究证实，适度降低蛋白质摄入与心血管健康改善相关，但也警示极端的蛋白质限制可能增加炎症风险（如PTX3上调），提示精准控制干预强度的重要性。 【原文信息】 Protein restriction reprograms the multi-organ proteomic landscape of mouse aging 2025-10-24 , doi: 10.1016/j.cell.2025.10.004 Nature Reviews：一文读懂艰难梭菌感染（综述） Nature Reviews Microbiology——[103.3] ① 主题核心 ：艰难梭菌感染（CDI）是全球性的医疗负担，本综述系统探讨了其流行病学、致病机理、诊断、耐药性及微生物疗法的挑战与最新进展。② 流行病学新动向 ：近几十年来CDI流行病学格局显著改变，虽高毒力核糖分型RT027菌株引发的疫情得到控制，但新菌株（如RT955）不断涌现，且新冠大流行可能加剧了部分地区的CDI发病率。③ 诊断挑战与策略 ：准确诊断CDI的关键是区分定植与感染，核心在于检测粪便中的游离毒素而非细菌本身或其毒素基因，因此推荐采用多步检测算法以提升诊断的特异性。④ 抗生素耐药机制 ：艰难梭菌对甲硝唑的耐药性与质粒介导或血红素依赖有关，对万古霉素耐药罕见，而非达霉素的耐药则主要源于RNA聚合酶的rpoB或rpoC基因突变。⑤ 多维致病机理 ：艰难梭菌通过形成孢子以利于传播、黏附素介导肠道定植，并主要通过TcdA和TcdB毒素破坏肠道屏障致病，部分菌株分泌的二元毒素（CDT）会增强毒力，宿主免疫反应的强弱则决定了疾病严重程度。⑥ 肠道菌群与疗法 ：健康的肠道菌群通过定植抵抗机制抑制CDI，而抗生素导致的菌群失调是其主要诱因；粪菌移植（FMT）及美国FDA批准的活体生物药（如RBX2660、SER-109）等微生物疗法通过重建菌群抑制复发，为治疗复发性CDI提供了有效策略。 【原文信息】 Clostridioides difficile pathogenesis and control 2025-10-02 , doi: 10.1038/s41579-025-01242-2 Cell子刊：肿瘤"坏"菌如何让癌细胞"装睡"逃过化疗？ Cancer Cell——[44.5] ① 研究设计与方法 ：本研究采用空间成像、空间单细胞转录组学及小鼠模型，探究结直肠癌和口腔癌肿瘤微环境中的细菌分布及其功能。② 核心发现 ：肿瘤内细菌（如具核梭杆菌）通过物理性破坏上皮细胞连接，诱导肿瘤细胞G0-G1期休眠，从而降低增殖、增强5-氟尿嘧啶化疗耐药性，且高细菌负荷与治疗反应不良相关。③ 细菌分布特征 ：高负荷的细菌主要以细胞外形式存在，其富集区域呈现出癌细胞密度降低、增殖标志物Ki67减少以及细胞空间分布散乱的特征。④ 细胞互作机制 ：具核梭杆菌通过干扰细胞间黏附破坏上皮结构，抑制MAPK、JAK-STAT等增殖信号通路，诱导转录静默。⑤ 化疗耐药机制 ：具核梭杆菌诱导的G0-G1期停滞可帮助癌细胞逃避靶向S期的化疗药物杀伤，一旦细菌被清除，细胞即可恢复增殖能力。⑥ 临床相关证据 ：直肠癌患者队列分析证实，肿瘤内具核梭杆菌高负荷与新辅助治疗病理反应差显著相关，提示该微生物-肿瘤互作影响临床疗效。 【原文信息】 Tumor-infiltrating bacteria disrupt cancer epithelial cell interactions and induce cell-cycle arrest 2025-10-16 , doi: 10.1016/j.ccell.2025.09.010 Nature子刊：小鼠结肠衰老过程中的细胞时空图谱 Nature Biotechnology——[41.7] ① 研究设计 ：该研究通过整合空间转录组（ST）与单核RNA测序（snRNA-seq）数据，构建了覆盖多个年龄段的小鼠结肠时空细胞图谱，并开发了名为cSplotch的计算框架进行多模态分析。② 核心发现 ：研究系统揭示了结肠在不同解剖区域、隐窝轴向和生命周期中的细胞与分子动态，阐明了与组织功能特化及衰老相关的细胞组成变化、分子表达梯度和多细胞程序（MCPs）。③ 区域功能分化 ：沿近端至远端轴，结肠的细胞组成和基因表达存在显著梯度，如远端杯状细胞增多而平滑肌细胞减少，这与从消化吸收到水分重吸收的功能转变相对应。④ 隐窝轴向梯度 ：在结肠隐窝中，肠道干细胞（ISCs）与分化细胞呈反向梯度分布，其基底部富集生物合成相关基因，而顶端则富集与细胞屏障和极性相关的基因，共同调控组织再生。⑤ 衰老驱动机制 ：衰老导致结肠杯状细胞减少，而肠道干细胞（ISCs）与增殖祖细胞（TAs）增多，同时多细胞程序失调，表现为弥漫性炎症信号增强和肿瘤抑制基因（如Lmna、Tpm3）在隐窝顶端下调，这共同驱动了组织功能衰退并可能增加癌变风险。 【原文信息】 Tissue and cellular spatiotemporal dynamics in colon aging 2025-10-22 , doi: 10.1038/s41587-025-02830-6 张艳聪等Nature子刊：新算法FUGAsseM揭示肠道微生物组的未知潜能 Nature Biotechnology——[41.7] ① 研究对象与方法 ：该研究针对微生物群落中大量功能未知的蛋白质，开发了一种名为FUGAsseM的计算方法，通过整合群落水平的多组学数据，系统性地预测其功能。② 核心发现 ：该方法成功为超过443,000个蛋白质家族预测了高可信度的功能，其中约82.3%的蛋白质家族此前功能未知，极大拓展了对人类肠道微生物组功能图景的认知。③ 方法学优势 ：与现有依赖单菌分离株数据的方法相比，FUGAsseM利用宏转录组学数据，不仅在预测准确性上表现相当，而且覆盖的物种范围更广，尤其适用于缺乏培养和基因组参考的微生物。④ 关键数据整合 ：FUGAsseM采用双层随机森林模型，有效整合了基因共表达、序列相似性、基因组邻近性和结构域互作等多种证据，其中宏转录组共表达与序列相似性的贡献最突出。⑤ 拓展功能认知 ：该方法的预测结果揭示了肠道微生物在核心代谢、噬菌体防御等过程中的新蛋白质成员，例如在普氏粪杆菌中鉴定出新的CRISPR-Cas系统蛋白，深化了对微生物生态功能及其与宿主健康关系的理解。 【原文信息】 Predicting functions of uncharacterized gene products from microbial communities 2025-10-15 , doi: 10.1038/s41587-025-02813-7 吴开春等Lancet子刊：口服疗法新突破！伊曲莫德对东亚溃疡性结肠炎患者安全有效 Lancet Gastroenterology & Hepatology——[38.6] ① 研究设计与对象 ：该研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验，旨在评估口服鞘氨醇-1-磷酸（S1P）受体调节剂伊曲莫德（Etrasimod），在东亚中重度活动性溃疡性结肠炎（UC）患者中作为诱导和维持治疗的疗效与安全性。② 核心发现 ：无论是在12周的诱导期还是40周的维持期，与安慰剂相比，每日一次口服2mg伊曲莫德均能显著提高患者的临床缓解率，且总体安全耐受。③ 诱导期疗效显著 ：在12周诱导期结束时，伊曲莫德组的临床缓解率（基于改良Mayo评分）显著高于安慰剂组（25.0% vs. 5.4%），达到研究主要终点，并在内镜改善（37.3% vs. 9.8%）和临床应答（58.3% vs. 27.7%）等关键次要终点上也显示出明显优势。④ 维持期疗效稳固 ：对于在诱导期获得临床应答的患者，进入40周维持期后，伊曲莫德组的临床缓解率（48.1%）显著优于安慰剂组（12.5%），内镜改善率（61.0% vs. 15.0%）和缓解持续率同样显著优于安慰剂，证明其长期维持疗效的稳健性。⑤ 总体安全性良好 ：伊曲莫德的安全性特征与已知信息一致，诱导期最常见的不良事件为丙氨酸氨基转移酶升高，维持期为上呼吸道感染，严重不良事件的发生率与安慰剂组相当，且研究期间未报告机会性感染、恶性肿瘤或死亡事件。⑥ 填补区域空白 ：作为首个在东亚UC患者中完成的大规模III期研究，其成功结果证实了伊曲莫德作为一种有效的口服疗法，可为该地区患者提供治疗新选择。 【原文信息】 Etrasimod as induction and maintenance treatment for patients with moderately to severely active ulcerative colitis in East Asia (ENLIGHT UC): a randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre, phase 3 study 2025-09-30 , doi: 10.1016/S2468-1253(25)00198-0 CHINAGUT 2025：63位专家关于益生菌/LBP/FMT的30条科学建议 iMeta——[33.2] ① 核心概要 ：基于2025年中国肠道大会，63位专家发布30项科学建议，旨在为益生菌、活体生物治疗产品（LBP）和粪菌移植（FMT）的研发、监管与产业化提供一个标准化的发展框架。② 益生菌发展建议 ：强调以全基因组测序（WGS）作为菌株鉴定金标准，通过高质量的随机对照试验（RCT）验证剂量（建议范围107-1010 CFU）和健康功效，并实施从生产到标签的全流程质量控制与信息透明化。③ LBP研发路径 ：建议从相关性研究转向因果机制探索，利用多组学和人工智能（AI）等技术创新临床前模型并指导个性化药物设计 ，同时克服生产、制造与控制（CMC）挑战以确保产品质量。④ FMT临床与监管 ：呼吁建立清晰的国家级监管框架，强制执行覆盖供体筛选到临床应用的全链条标准化流程，并建立国家注册系统以进行长期安全监测与疗效追踪。⑤ 协作与伦理共识 ：三个领域均强调必须加强产学研医的跨界合作与数据共享，并严格遵守伦理原则，确保临床研究与应用的科学性、安全性和患者权益。⑥ 短期行动与长期规划 ：建议通过1-3年的短期行动（如规范标签、加强安全评估）解决紧迫问题，同时制定3-5年的长期规划（如深化机制研究、协调国际法规），共同推动微生态干预产业的可持续发展。 【原文信息】 Shaping the future of probiotics, live biotherapeutic products, and fecal microbiota transplantation: 30 scientific recommendations from the CHINAGUT Conference 2025-10-02 , doi: 10.1002/imt2.70083 朱康顺/林立腾/王勇等：改善TACE术后肝损伤，肠菌及代谢物可发挥关键作用 Journal of Hepatology——[33] ① 研究设计与对象 ：本研究通过对接受经动脉化疗栓塞术（TACE）治疗的肝细胞癌（HCC）患者进行多组学分析，结合粪菌移植及多种大鼠模型，探究了肠道菌群失调在TACE诱导的肝损伤（TACE-LI）中的作用与机制。② 核心发现 ：TACE治疗引起肠道菌群紊乱，降低罗伊氏粘液乳杆菌（L. reuteri）及其关键代谢产物吲哚-3-乳酸（ILA）水平，这与TACE-LI加重及生存率降低相关；补充L. reuteri或ILA可抑制巨噬细胞炎症，改善TACE-LI。③ 因果证据 ：抗生素耗竭菌群或移植TACE后供体粪便均加重大鼠TACE-LI，提示肠道菌群失调促进肝损伤。④ 干预效果 ：补充活L. reuteri或ILA可缓解大鼠TACE-LI，而敲除ILA合成关键酶fldH的L. reuteri则丧失了这种保护能力，证实ILA的核心介导作用。⑤ 分子机制 ：ILA直接结合巨噬细胞热休克蛋白90（HSP90）ATP口袋抑制其ATP酶活性，阻断HSP90与NLRP3的互作，抑制NLRP3炎性小体激活和巨噬细胞促炎表型，从而减轻肝脏炎症反应。⑥ 临床意义 ：治疗前L. reuteri或ILA水平可作为预测TACE-LI严重程度和预后的潜在生物标志物，补充L. reuteri或ILA是潜在的辅助治疗策略，有望通过减轻TACE副作用来改善HCC患者的整体疗效与生活质量。 【原文信息】 Microbial metabolism dysfunction induced by transarterial chemoembolization aggravates postprocedural liver injury in HCC 2025-10-17 , doi: 10.1016/j.jhep.2025.10.008 李石洋/袁得天等Cell子刊：槲皮素的肠菌代谢物DOPAC，如何增强抗肿瘤免疫？ Cell Metabolism——[30.9] ① 研究对象与方法 ：该研究通过小鼠肿瘤模型和代谢组学分析，探究了膳食成分槲皮素经肠道菌群代谢后，其产物3,4-二羟基苯乙酸（DOPAC）在CD8⁺ T细胞依赖的抗肿瘤免疫中的作用与机制。② 核心发现 ：DOPAC可激活核因子E2相关因子2（NRF2）介导的线粒体自噬，以此增强CD8⁺ T细胞的抗肿瘤功能，并与免疫检查点阻断（ICB）疗法产生协同增效作用。③ 分子作用机制 ：DOPAC通过直接结合KEAP1蛋白来阻断其与NRF2的互作，从而稳定NRF2并促进其入核，进而上调靶基因BNIP3的转录以启动线粒体自噬，最终改善T细胞的线粒体健康。④ 细胞靶向效应 ：DOPAC的抗肿瘤作用并非通过直接杀伤肿瘤细胞，而是优先被代谢活跃的效应CD8⁺ T细胞摄取，选择性地重塑T细胞代谢与功能，从而间接抑制肿瘤生长。⑤ 协同治疗潜力 ：DOPAC与抗PD-1抗体联用可显著增强肿瘤抑制效果，其机制在于进一步增加了肿瘤内CD8⁺ T细胞的浸润、增殖和效应因子（如干扰素γ）的表达。⑥ 潜在临床意义 ：研究发现癌症患者粪便中的DOPAC水平显著低于健康人，且其产生菌在免疫治疗响应者中富集，提示DOPAC或可作为评估和增强免疫治疗效果的潜在靶点。 【原文信息】 Quercetin-derived microbial metabolite DOPAC potentiates CD8+ T cell anti-tumor immunity via NRF2-mediated mitophagy 2025-10-24 , doi: 10.1016/j.cmet.2025.09.010 左涛/丁郁/张芬等Cell子刊：从城市化饮食到精准营养，破解慢病迷局的菌群路线图（综述） Cell Metabolism——[30.9] ① 核心内容概述 ：这篇综述系统阐述了饮食城市化是导致肠道菌群失调和非传染性疾病（NCDs）流行的关键驱动因素，并提出一个从“群体”到“个体”的分层级精准营养框架，为通过调节微生物组来应对现代慢病挑战提供了理论依据和实践路线图。② 全球趋势 ：城市化带来了高脂高盐、超加工、低纤维的饮食变迁，这与全球NCDs发病率的上升显著相关。③ 菌群结构变化 ：城市人群肠道微生物多样性下降，表现为普雷沃氏菌属等纤维降解菌减少，拟杆菌属增多，菌群功能也随之失调。④ 关键致病机制 ：城市化饮食通过高脂、食品添加剂和超加工过程，改变肠道微环境、扰乱菌群结构并产生晚期糖基化终末产物（AGEs）等有害物质，进而损害宿主健康。⑤ 传统模式干预 ：恢复传统饮食（如地中海饮食）与饮食节律（如间歇性禁食），可通过补充纤维与多酚、调节菌群代谢来改善健康，是有效的干预策略。⑥ 精准营养框架 ：提出分层营养策略，群体层面应开发促进区域特异性有益菌的饮食方案；个体层面则需关注菌群的“功能”而非仅是“组成”，并据此设计个性化干预。⑦ 未来挑战与方向 ：个体化精准营养的实现面临多组学数据整合、临床转化和成本等挑战，未来需基于菌群功能分层，为个体匹配阶梯式干预方案。 【原文信息】 Dietary urbanization destabilizes host-gut microbiome homeostasis and informs precision nutrition for human health 2025-10-23 , doi: 10.1016/j.cmet.2025.09.013 Cell子刊：一类肠道Treg进入大脑后"叛变"，驱动神经炎症 Immunity——[26.3] ① 研究对象与方法 ：分析多发性硬化症（MS）患者样本，结合实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）小鼠模型，运用基因敲除、单细胞测序和菌群干预等方法，探究Notch3在调节性T细胞（Treg）中的作用及其对神经炎症的影响。② 核心发现 ：肠道菌群诱导的Notch3+ Treg会迁移至中枢神经系统（CNS），在此转化为致病性辅助性T细胞17（Th17），并竞争性抑制保护性的NPY1R+ Treg，从而驱动神经炎症。③ 致病Treg起源 ：Notch3+ Treg细胞在肠道中由菌群及Toll样受体（TLR）信号诱导产生，随后借助其表达的归巢分子迁移至CNS，加剧EAE病情。④ Treg细胞转化机制 ：在CNS中，小胶质细胞表面的DLL1配体与Treg的Notch3结合，通过Hippo通路促使Treg功能失稳并分化为产生IL-17的致病细胞。⑤ 保护性Treg被抑制 ：CNS中驻留的NPY1R+ Treg能通过抑制IFN-γ及GM-CSF应答发挥保护作用，但其功能被扩张的Notch3+ Treg所压制。⑥ 双重治疗潜力 ：在Treg中特异性敲除Notch3不仅能稳定Treg功能，还能恢复NPY1R+ Treg的保护作用，提示靶向Notch3信号或调控Treg亚群平衡是治疗MS的新策略。 【原文信息】 Notch3 destabilizes regulatory T cells to drive autoimmune neuroinflammation in multiple sclerosis 2025-10-02 , doi: 10.1016/j.immuni.2025.09.007 降糖药西格列汀如何阻击帕金森病肠-脑传播？ Gut——[25.8] ① 研究设计与模型 ：研究采用口服鱼藤酮诱导的小鼠模型，模拟帕金森病（PD）的肠-脑轴病理传播，以评估二肽基肽酶-4抑制剂（DPP-4i）西格列汀（sitagliptin）的干预效果。② 核心发现 ：西格列汀通过抑制Toll样受体2（TLR2）介导的肠道炎症，显著减少了肠道、迷走神经及脑内的α-突触核蛋白（α-syn）沉积，并改善了神经元损失与运动功能障碍。③ 炎症调控机制 ：西格列汀降低了肠道TLR2表达及促炎因子水平，抑制了巨噬细胞和肠道神经胶质细胞等的炎症反应，且这一保护效果独立于GLP-1受体信号通路。④ 病理传播阻断 ：西格列汀有效减弱了α-syn病理从肠道经迷走神经向延髓（DMV）和中脑（SNpc）等脑区的传播，缓解了这些关键区域的病理沉积。⑤ 肠道菌群改变 ：治疗还显著改变了小鼠的肠道菌群组成，使其转向更为有益的结构，例如提升了厚壁菌门/拟杆菌门的比率，这可能协同抑制了PD的病理进程。 【原文信息】 DPP-4 inhibitor alleviates gut-brain axis pathology in Parkinson's disease 2025-10-02 , doi: 10.1136/gutjnl-2025-334988 陈华溶/于君/胡嘉麒/陈德威等：破解m¹A甲基转移酶TRMT61A的促肠癌通路 Cancer Communications——[24.9] ① 研究对象与方法 ：本研究聚焦RNA N¹-甲基腺苷（m¹A）甲基转移酶TRMT61A在结直肠癌（CRC）中的功能，通过CRISPR/Cas9筛选、m¹A测序及多种临床前模型探究其致癌机制。② 核心发现与机制 ：TRMT61A在CRC中高表达并与患者不良预后相关，它通过增强癌基因ONECUT2的mRNA稳定性，进而激活SOS1-MAPK/ERK信号通路，促进肿瘤的发生与进展。③ 关键分子调控 ：作为m¹A“写入”蛋白，TRMT61A直接催化ONECUT2 mRNA的m¹A修饰，从而提升其稳定性并上调其蛋白水平，随后ONECUT2作为转录因子驱动SOS1表达，激活下游MAPK/ERK通路。④ 临床意义验证 ：临床队列数据显示，TRMT61A的表达水平与CRC组织的总RNA m¹A水平及ONECUT2表达均呈显著正相关，并且是预测患者不良预后的独立风险因素。⑤ 潜在治疗策略 ：在临床前模型中，通过纳米颗粒递送siTRMT61A或使用新发现的TRMT61A选择性小分子抑制剂五没食子酰葡萄糖（PGG），均可有效抑制CRC生长，证明靶向TRMT61A是有前景的治疗策略。 【原文信息】 RNA m1A methyltransferase TRMT61A promotes colorectal tumorigenesis by enhancing ONECUT2 mRNA stability and is a potential therapeutic target 2025-10-16 , doi: 10.1002/cac2.70070 刘星吟等：全面综述菌群-宿主互作中的"菌群-代谢物-表观遗传轴" Science Bulletin——[21.1] ① 论文概述 ：本综述系统阐述了微生物群衍生代谢物（MDMs）如何通过表观遗传调控影响宿主，并提出了“微生物群-代谢物-表观遗传（MDME）轴”这一新框架，用于解析宿主与微生物的复杂互作。② MDME轴的桥梁作用 ：MDMs作为关键桥梁，通过调控组蛋白修饰、DNA甲基化及非编码RNA等多种机制连接菌群与宿主，其中短链脂肪酸（SCFAs）、色氨酸代谢物等是核心的表观遗传调控分子。③ 多样化的调控机制 ：MDMs的调控机制多样，例如SCFAs可通过抑制组蛋白去乙酰化酶（HDAC）来增强抗肿瘤免疫，而维生素B族则主要通过影响S-腺苷甲硫氨酸（SAM）的合成来调控DNA和组蛋白的甲基化水平。④ 关联多种人类疾病 ：MDME轴功能失调与肠道、代谢及神经系统等多种疾病密切相关，如炎症性肠病（IBD）、代谢综合征和帕金森病，同时也深度参与衰老进程。⑤ 宿主与菌群双向互作 ：该轴具有双向调节特性，宿主的表观遗传状态（如TET2酶功能）亦可反向塑造肠道菌群的组成与代谢功能，形成动态的反馈环路，共同影响健康与疾病状态。⑥ 未来挑战与临床潜力 ：未来研究需攻克代谢物溯源和功能因果验证等技术瓶颈，并探索琥珀酰化等新型修饰的作用；靶向MDME轴的干预策略，如调节SCFAs水平，在肿瘤免疫治疗等领域展现出巨大的临床应用潜力。 【原文信息】 Microbiota-derived metabolites in the epigenetic regulation of the host 2025-09-19 , doi: 10.1016/j.scib.2025.09.030 Nature子刊：肠菌代谢物IPA如何重塑CD4+T细胞代谢抗肠炎？ Nature Metabolism——[20.8] ① 研究对象与方法 ：本研究通过筛选肠道菌群相关代谢物，探究其对CD4+ T细胞能量代谢与免疫功能的调控作用。② 核心发现 ：鉴定出关键代谢物吲哚-3-丙酸（IPA），它通过激活过氧化物酶体增殖物激活受体β/δ（PPARβ/δ）信号通路，重编程CD4+ T细胞的能量代谢模式，从而发挥抗炎作用。③ CD4+ T细胞代谢重编程 ：IPA通过激活PPARβ/δ（而非芳香烃受体）通路，上调CD36介导的脂质摄取，优化线粒体嵴结构，促进以脂肪酸氧化（FAO）和氨基酸氧化（AAO）为主的线粒体呼吸，同时抑制糖酵解。④ 免疫表型调控 ：代谢重编程导致IPA有效抑制促炎性辅助T细胞1（Th1）和Th17亚群的分化，但不影响调节性T细胞（Treg），使免疫反应趋向抗炎表型。⑤ 临床数据关联 ：炎症性肠病（IBD）患者血清IPA水平显著低于健康人，且与疾病活动度指标呈负相关，提示IPA具有临床治疗潜力。⑥ 体内功能验证 ：IPA能改善结肠炎小鼠的肠道炎症，且这种保护作用由CD4+ T细胞介导，通过移植经IPA处理的CD4+ T细胞可将保护效果转移至免疫缺陷小鼠。 【原文信息】 Microbial metabolite indole-3-propionic acid drives mitochondrial respiration in CD4+ T cells to confer protection against intestinal inflammation 2025-10-21 , doi: 10.1038/s42255-025-01396-6 Nature子刊：用"代糖"代糖，稳住减肥成果+改善肠道菌群 Nature Metabolism——[20.8] ① 研究设计方法 ：这项多中心随机对照试验纳入341名成人与38名儿童，经2个月低能量减重后，成人随机进入为期10个月的健康限糖饮食，对照组不使用甜味剂产品，干预组以甜味剂与甜味增强剂（S&SEs）替代含糖产品，并以1年体重变化与肠道菌群组成为主要终点。② 核心发现 ：在意向性分析（ITT）中，S&SEs组较对照组在1年时多维持1.6公斤减重效果，并出现与短链脂肪酸（SCFA）产能增强一致的菌群变化，同时总体心血管代谢风险指标未见不良影响。③ 体重维持 ：成人在多种分析集下均显示S&SEs组回升更少，且依从性越高组间体重差异越大，提示以S&SEs替代含糖产品有助于在健康限糖饮食中巩固减重成效。④ 菌群结构变化 ：S&SEs组多种SCFA相关属（如Megasphaera、Prevotella等）及产甲烷菌属（Methanolobus）相对丰度上升，功能推断显示甲烷生成与发酵相关通路上调。⑤ 心血管代谢 ：S&SEs组在干预6个月时血脂指标曾短暂改善，但该效果在12个月时未能持续；两组在主要的心血管疾病与2型糖尿病风险指标上无显著差异 。⑥ 安全性 ：S&SEs组报告了更多的腹痛、胀气等胃肠道症状，但其严重不良事件发生率与对照组相当。⑦ 儿童结局概述 ：儿童随访期间BMI-z评分总体下降，但两组间未见显著差异，提示儿童结果需更大样本验证。 【原文信息】 Effect of sweeteners and sweetness enhancers on weight management and gut microbiota composition in individuals with overweight or obesity: the SWEET study 2025-10-07 , doi: 10.1038/s42255-025-01381-z Nature子刊：肠道菌群中被忽视的关键产氢酶和菌 Nature Microbiology——[19.4] ① 研究方法与对象 ：本研究整合宏基因组、宏转录组与细菌培养实验，系统分析了健康人与肠道疾病患者的粪便及活检样本，揭示肠道微生物的氢气代谢机制。② 核心发现： B类[FeFe]-氢酶是健康肠道中产生氢气的主要驱动酶，主要由拟杆菌属等细菌表达，但在克罗恩病患者中其丰度显著下降。③ 关键产氢菌属 ：研究首次证实此前被忽视的拟杆菌属是肠道主要的产氢菌之一，其生长和代谢适应性在多种条件下依赖于B类[FeFe]-氢酶的活性。④ 产氢生化机制 ：B类[FeFe]-氢酶通过再氧化丙酮酸发酵通路中的还原型铁氧还蛋白来高效产氢，其独特的结构域虽与经典A1类氢酶不同，但实现了相似的生理功能。⑤ 氢代谢与疾病 ：与健康对照组相比，克罗恩病患者肠道中的B类[FeFe]-氢酶基因显著减少，而A1类等其他类型的产氢酶基因丰度则相应增加，揭示了氢循环失衡可能是该疾病的特征之一。⑥ 氢气消耗通路 ：肠道中消耗氢气的可能主要是进行厌氧呼吸的细菌（如肠杆菌科），而非传统认为的产甲烷菌或硫酸盐还原菌等低丰度微生物。 【原文信息】 A widespread hydrogenase supports fermentative growth of gut bacteria in healthy people 2025-10-23 , doi: 10.1038/s41564-025-02154-w 房刚等Nature子刊：长读长赋能，LongTrack精准追踪FMT菌株的长期定植与演化 Nature Microbiology——[19.4] ① 研究对象与方法 ：开发LongTrack新方法，利用长读长宏基因组测序技术，对粪菌移植（FMT）后的细菌菌株进行追踪，重点关注菌株水平的基因组组装与精准定植分析。② 核心发现 ：LongTrack比传统的短读长方法更精准，成功追踪到648个移植至患者体内的稳定菌株，并揭示了这些菌株在适应新宿主环境过程中发生的结构变异（SVs）与表观遗传变化。③ 方法优势 ：长读长测序在区分共存菌株、检测复杂SVs（如插入、缺失、倒位）及DNA甲基化等表观遗传标记方面优势显著，且相较于短读长技术，其组装的宏基因组污染率降低了约3.4个百分点。④ 临床应用 ：在复发性艰难梭菌感染（rCDI）患者中，供体菌株的5年长期定植率可达63%；而在炎症性肠病（IBD）患者中，由于其肠道菌群更为复杂且稳固，供体菌株的定植率低于rCDI患者。⑤ 适应性机制 ：长读长测序揭示，供体菌株为适应新宿主，其基因组在与铁代谢、抗生素抗性等功能相关的区域出现变异，例如TonB依赖性受体基因的缺失可能与宿主的免疫选择压力有关。⑥ 技术潜力 ：LongTrack为研究和开发精准微生物疗法提供了有力工具，未来有望结合菌株的基因组及表观遗传特征来优化FMT策略。 【原文信息】 Long-read metagenomics for strain tracking after faecal microbiota transplant 2025-10-22 , doi: 10.1038/s41564-025-02164-8 Nature子刊：结构相似，功能相反——肠菌糖脂分子精细调节宿主免疫的新机制 Nature Microbiology——[19.4] ① 研究对象与方法 ：结合遗传学和代谢组学方法，系统解析脆弱拟杆菌的α-半乳糖神经酰胺（BfaGCs）合成通路、物种分布及免疫功能，并与其他肠菌产生的结构类似物进行对比。② 核心发现 ：BfaGCs经由α-半乳糖基转移酶（AgcT）合成并调控肠道NKT细胞，而其它肠菌产生的结构类似物α-甘油二酰甘油（aGDGs）则拮抗此免疫功能，且两类分子的合成基因在菌群中呈现出截然不同的分布模式。③ AgcT功能验证 ：脆弱拟杆菌的AgcT是合成BfaGCs所必需且充分的酶，缺失该酶会导致脆弱拟杆菌丧失NKT细胞调控功能，而在其它肠菌中异源表达AgcT可使其获得该功能。④ 基因分布差异 ：agcT基因的分布主要限于少数拟杆菌属菌种，而其结构同源基因bgsB则在厚壁菌门（如肠球菌属）中广泛存在，并催化生成aGDGs。⑤ 免疫拮抗机制 ：aGDGs能够竞争性结合CD1d分子，从而抑制BfaGCs对NKT细胞的激活作用，体内实验同样证实aGDGs可拮抗BfaGCs对肠道NKT细胞的早期调控。⑥ 婴儿肠道动态 ：宏基因组分析显示，婴儿肠道中的agcT基因几乎完全由脆弱拟杆菌贡献，而编码bgsB的菌群则物种多样性更高，其丰度在生命早期呈现动态变化，揭示了早期免疫调控的复杂性。⑦ 共生菌代谢物多样性 ：该研究揭示了肠道共生菌能够产生结构相似但功能相反的免疫活性糖脂来共同塑造宿主免疫，凸显了整合基因与代谢物功能分析对于理解复杂菌群功能的重要性。 【原文信息】 Human gut bacteria produce structurally related monoglycolipids with contrasting immune functions 2025-10-10 , doi: 10.1038/s41564-025-02141-1 张磊/赵国屏等Nature子刊：开发生成式人工智能发现抗菌肽，对抗超级细菌 Nature Microbiology——[19.4] ① 研究设计-构建AI发现框架 ：本研究构建了预训练蛋白质大语言模型ProteoGPT，并衍生出分类、毒性预测和生成子模型，用于高通量发现抗菌肽（AMPs）。② 核心发现 ：该框架发现的新型AMPs对耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌（CRAB）和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）有强效活性，小鼠体内疗效与临床抗生素相当且无明显毒副作用。③ 模型性能优越 ：分类模型在基准测试中表现出色（AUC=0.97），生成模型能创造特征更真实的序列，其候选肽初步抗菌活性率高达90%。④ 机制与低耐药性 ：AMPs通过破坏细菌细胞膜发挥作用，且不易诱导高水平耐药性（MIC增幅≤8倍），优于对照抗生素（增幅32倍）。⑤ 生成策略更优 ：对比数据挖掘，AI生成策略能发现抗菌谱更广、序列更多样的AMPs，在探索新分子空间上更具优势。⑥ 安全性良好 ：领先AMPs对人体细胞毒性低，不破坏小鼠肠道菌群稳态，展现出良好的生物安全性。 【原文信息】 A generative artificial intelligence approach for the discovery of antimicrobial peptides against multidrug-resistant bacteria 2025-10-03 , doi: 10.1038/s41564-025-02114-4 Cell子刊：工程菌在肠道内持续产药，平稳对抗帕金森病 Cell Host and Microbe——[18.7] ① 研究对象与方法 ：以大肠杆菌Nissle 1917（EcN）为底盘构建能持续生产帕金森病（PD）药物左旋多巴（L-DOPA）的工程菌（EcNL-DOPA²），并在PD动物模型中验证其疗效与安全性。② 核心成果 ：该工程菌能以非脉冲方式持续递送L-DOPA，稳定血药浓度并提升脑内多巴胺，改善动物模型的运动与非运动缺陷，且安全耐受性良好。③ 肠道菌株释放机制 ：该菌在肠道短暂停留（48小时内清除），通过整合的hpaBC基因将内源性酪氨酸转化为L-DOPA；虽生产过程依赖氧气，但体外预激活可确保其在肠道低氧环境下持续产药。④ 药代动力学优势 ：相较于传统化学L-DOPA，该疗法血药浓度更平稳，平均滞留时间更长，其在犬模型中的血浆浓度波动指数仅为0.29，远低于现有临床口服制剂，显示出持续递送的潜力。⑤ 中枢神经递质提升 ：单次给药可持续提升PD模型小鼠脑纹状体多巴胺水平达48小时（化学L-DOPA仅8小时），并在犬模型中显著提高脑脊液L-DOPA浓度，证实药物从肠道成功递送到大脑。⑥ 动物模型疗效显著 ：在MitoPark和6-OHDA两种互补的PD小鼠模型中，长期服用该菌株能有效改善运动协调、平衡能力及抑郁样行为。⑦ 安全且具转化潜力 ：长期给药在小鼠和犬中均未引起明显毒副作用或持久的菌群紊乱；犬模型稳定的药代动力学数据支持了可预测人体的半生理学模型构建，为临床转化奠定基础。 【原文信息】 Bioengineered gut bacterium synthesizing levodopa alleviates motor deficits in models of Parkinson’s disease 2025-10-30 , doi: 10.1016/j.chom.2025.10.005 Cell子刊：口腔菌群图谱大升级，增添2019个新物种 Cell Host and Microbe——[18.7] ① 研究对象与方法 ：本研究基于7,956个口腔宏基因组样本构建了人类口腔微生物组参考基因组（HROM）目录，包含3,426个物种的72,641个近完整基因组，其中2,019种为新发现。② 核心发现 ：HROM揭示了候选门辐射群（CPR）细菌与牙周炎的关联，并发现42种异位定植于肠道的口腔细菌可作为多种系统性疾病的预测指标。③ 目录性能提升 ：HROM的近完整基因组数量是现有常用数据库的34倍以上，其全面的基因信息显著提升了宏基因组序列的物种分类准确率。④ 牙周炎新致病菌群 ：发现一个口腔CPR菌群亚群与牙周炎显著相关，可作为独立于传统致病菌牙龈卟啉单胞菌的疾病预测新指标。⑤ 口-肠轴新关联 ：鉴定出42种口腔细菌在肠道中异位富集，其总丰度与肠道、心血管和肝脏等多种系统性疾病的发生显著相关。 【原文信息】 A high-quality genomic catalog of the human oral microbiome broadens its phylogeny and clinical insights 2025-10-29 , doi: 10.1016/j.chom.2025.10.001 Cell子刊：肠菌如何"吃掉"抗炎药？解锁类固醇激素的肠菌代谢途径 Cell Host and Microbe——[18.7] ① 研究对象与方法 ：通过对人类粪便样本进行类固醇富集培养，分离出一种可代谢类固醇的新细菌Clostridium steroidoreducens，并解析其OsrABC还原酶代谢通路。② 核心发现 ：该细菌通过OsrABC途径还原天然（如皮质醇）和合成类固醇（如泼尼松龙），将其转化为无生物活性的四氢代谢物，且编码该途径的关键基因在克罗恩病患者的肠道菌群中显著富集。③ OsrABC酶功能 ：OsrA特异性还原合成糖皮质激素的Δ¹双键，OsrB还原天然及合成激素的Δ⁴双键生成5β-二氢中间体，OsrC再将该中间体还原为3β,5β-四氢最终产物。④ 临床关联 ：在克罗恩病患者的肠道菌群中，osrB同源基因的丰度显著升高，提示肠道菌群的类固醇代谢或可降低抗炎药物疗效，从而影响疾病进程。⑤ 动物模型验证 ：在无菌小鼠模型中，单一定植该细菌可导致肠道内泼尼松龙水平下降2-10倍、血清水平下降1.7倍，证实了肠道菌群代谢会显著降低类固醇药物的生物利用度。 【原文信息】 Gut bacteria metabolize natural and synthetic steroid hormones via the reductive OsrABC pathway 2025-10-20 , doi: 10.1016/j.chom.2025.09.014 高翔等Cell子刊：捆绑打包+同时发射——拟杆菌的"智能武器"如何"双重打击"竞争者？ Cell Host and Microbe——[18.7] ① 研究方法与对象 ：本研究综合运用遗传学、生物化学与结构生物学方法，探究了肠道拟杆菌门的VI型分泌系统（T6SS）协同递送多种效应子的分子机制。② 核心发现 ：一种保守的适配蛋白BtapC可协调两种效应子——磷酸酶BtpeA与酰胺酶BtaeB的共分泌，二者的协同作用显著增强了细菌在肠道中的竞争优势。③ 效应子功能协同 ：BtpeA通过降解细胞壁合成前体脂质II来抑制损伤修复，而BtaeB则直接裂解肽聚糖交联，二者功能互补从而高效杀伤竞争细菌。④ 共分泌组装机制 ：BtapC首先与BtpeA结合形成二元复合物，进而招募BtaeB组装成三元复合物，该复合物是两种效应子成功装载到T6SS核心组件VgrG上的先决条件。⑤ 关键结构检查点 ：冷冻电镜结构显示，BtaeB的一个保守环状结构（loop）会插入VgrG与BtpeA的结合界面，作为确保两种效应子同时装载并协同分泌的“检查点”。⑥ 体内功能验证 ：小鼠定植实验证实，BtpeA和BtaeB的协同杀伤效果远超各效应子单独作用的总和，表明该共分泌机制对细菌赢得肠道生态位竞争至关重要。⑦ 系统保守性与意义 ：这种由BtapC介导的共分泌系统在超过半数的脆弱拟杆菌GA3 T6SS中是保守的，为未来工程化改造细菌以调控肠道微生态提供了新靶点。 【原文信息】 A conserved adaptor orchestrates co-secretion of synergistic type VI effectors in gut Bacteroidota 2025-10-09 , doi: 10.1016/j.chom.2025.09.012 Cell子刊：促炎还是抗炎？肠菌代谢物尸胺如何调控免疫代谢影响肠炎？ Cell Host and Microbe——[18.7] ① 研究对象与方法 ：通过体外代谢分析、小鼠结肠炎模型及炎症性肠病（IBD）患者队列，探究肠道菌群代谢产物尸胺对巨噬细胞能量代谢的调控机制及其在结肠炎症中的作用。② 核心发现 ：尸胺通过浓度依赖性方式重塑巨噬细胞能量代谢，调控结肠炎症——低浓度尸胺通过激活Nrf2通路促进抗炎表型，而高浓度则通过组胺4受体（H4R）驱动促炎反应，且肠道肠杆菌科细菌调控尸胺水平。③ 低浓度抗炎机制 ：在生理水平或低浓度下，尸胺经L-赖氨酸转运体进入巨噬细胞，通过硫氧还蛋白系统（基础状态）或ACOD1-衣康酸通路（炎症状态）激活转录因子Nrf2，增强线粒体呼吸，促进抗炎表型。④ 高浓度促炎机制 ：在过量或高浓度下，尸胺则通过激活H4R，将巨噬细胞的能量代谢重编程为糖酵解依赖模式，驱动促炎细胞因子产生，加剧炎症反应。⑤ 临床意义 ：在IBD患者中，粪便尸胺水平升高不仅与疾病活动期相关，还预示着更高的远期复发风险，且尸胺水平与肠杆菌科中赖氨酸脱羧酶基因的丰度正相关。 【原文信息】 Immunometabolic reprogramming of macrophages by gut microbiota-derived cadaverine controls colon inflammation 2025-09-30 , doi: 10.1016/j.chom.2025.09.009 杨仕明/唐波等：肠道菌群"活化"小檗碱，靶向肠-肝轴5-HT，改善胆汁淤积性肝病 Clinical and molecular hepatology——[16.9] ① 研究设计 ：本研究通过多种小鼠模型及临床试验，评估了小檗碱（BBR）对胆汁淤积性肝病（CLD）的治疗效果，并探究其依赖肠道菌群代谢发挥作用的核心机制。② 核心发现 ：口服的BBR主要通过肠道菌群转化为代谢产物二氢小檗碱（dhBBR），dhBBR通过抑制肠道5-羟色胺（5-HT）合成来减轻肝脏损伤，缓解CLD。③ 代谢产物关键作用 ：动物实验表明，BBR的疗效依赖于肠道菌群的存在，而其代谢产物dhBBR是发挥抗胆汁淤积作用的关键活性物质，这一转化主要由菌群产生的硝基还原酶介导。④ 机制解析 ：dhBBR通过竞争性抑制肠嗜铬细胞中5-HT合成的关键酶——色氨酸羟化酶1（TPH1）的活性并下调其转录，显著降低了肠源性5-HT水平，进而阻断了肝脏中致病的5-HT/5-HTR信号通路。⑤ 临床疗效验证 ：一项纳入33名CLD患者的随机对照试验显示，在常规熊去氧胆酸（UDCA）治疗基础上联用BBR，能更显著地降低血清GGT、ALP、ALT等肝损伤指标及5-HT水平，改善患者恢复率。 【原文信息】 Gut microbiota-mediated berberine metabolism ameliorates cholestatic liver disease by suppressing 5-HT production 2025-10-14 , doi: 10.3350/cmh.2025.0577