Zanzalintinib

药物研发里，“下一代”是一个很常见的词。更好的选择性、更短的半衰期、更少的脱靶，或者更适合联合治疗，都可能成为重新设计一个成熟分子的理由。但如果新分子保留原药的核心靶点谱，只做了相对有限的结构修改，却又获得新的composition-of-matter专利，这到底属于合理的药物优化，还是一种product hopping？ Nature Biotechnology最新文章用cabozantinib到zanzalintinib这一案例，把这个问题摆到了台面上。 cabozantinib已经很成功，为什么还需要一个zanzalintinib？ Cabozantinib是一款成熟的多靶点TKI，覆盖MET、VEGFR以及TAM家族激酶等靶点，已经形成多个肿瘤适应症。 但它也有一个很典型的问题：药代动力学拖得太长。 公开临床研究显示，cabozantinib终末半衰期约为4天，每日连续给药后可以出现明显药物累积。对于需要长期服药、甚至和免疫治疗联合使用的TKI来说，一旦发生不良反应，过长的半衰期会让停药和剂量调整变得更慢。 Exelixis开发zanzalintinib，也就是原来的XL092时，目标很明确：保留cabozantinib已经验证的靶点组合，同时改善包括PK在内的药物属性。 所以，从纯研发逻辑看，做一个“下一代cabozantinib”并不奇怪。 真正引起Nature Biotechnology作者质疑的是：为了得到这些改进，zanzalintinib到底改了多少？ 结构改得不大，但药物属性可能真的变了 文章直接并排比较了cabozantinib和zanzalintinib（见上图）。 作者认为，zanzalintinib基本保留了cabozantinib与MET和TAM家族激酶结合所需的核心药效结构，主要变化集中在外围侧链，其中一个重要目标是降低脂溶性。 这也是整篇文章最尖锐的地方。 作者并不是否认zanzalintinib是新的化学实体，而是在问：当一个成熟分子的核心药效框架基本保留，只通过相对直接的外围基团优化，就获得一套新的强composition-of-matter专利，这种修改是否具有足够的非显而易见性？ 但从药物化学角度，这件事不能简单归结为“只改几个基团”。 外围侧链完全可能影响溶解度、代谢稳定性、蛋白结合、组织分布以及半衰期。药化里，一个甲基、一个F原子或者侧链长度变化，有时就足以明显改变成药性。 所以真正的问题不是：“结构改得够不够大？”，而是：“改完以后，解决了什么原来的问题？” Zanzalintinib真正想改善的是PK Zanzalintinib的靶点谱与cabozantinib高度重叠，仍然覆盖MET、AXL、MER和VEGFR2等通路。论文Fig.1列出的数据也显示，两者保留了相近的核心药理方向，而zanzalintinib最明显的变化之一，是半衰期从99小时缩短到24小时。 这说明结构优化并不是“没有产生任何功能变化”。缩短暴露周期理论上有利于剂量管理，尤其在需要长期给药或联合治疗时，一旦出现TKI相关毒性，更短的半衰期可能让停药和减量后的暴露下降更快。 但这里必须划清边界：PK改善不等于已经证明患者获益更大。药化目标可以成立，真正的治疗优势仍需要疗效、安全性以及直接临床比较来回答。 已经进入后期临床，但最关键的比较仍然缺失 Zanzalintinib现在已经进入多个关键临床项目，包括结直肠癌、肾癌和神经内分泌肿瘤。 STELLAR-303随机入组901例既往治疗过的转移性结直肠癌患者，zanzalintinib联合atezolizumab相比regorafenib改善总生存，HR约0.80，中位OS分别为10.9个月和9.4个月。FDA也已经受理这一方案的NDA。这些结果至少说明，zanzalintinib不是一个“只有专利、没有临床”的后续分子。但它仍然不能回答一个最关键的问题： zanzalintinib是不是因为这次结构优化，就比cabozantinib更好？ 因为STELLAR-303的对照是regorafenib，而且zanzalintinib与atezolizumab联合使用，并不是两种TKI的直接头对头比较。 所以现在更稳妥的判断是：zanzalintinib已经证明自己具有独立开发价值，但它是否因为结构和PK优化而在治疗层面全面优于cabozantinib，目前证据仍然不足。 总结 文章作者用了一个很重的词：product hopping。 传统product hopping更多发生在剂型、盐型或给药途径上。作者担心，如果成熟活性成分只经过相对显而易见的共价结构修改，就能获得一套新的、保护期很长的composition-of-matter专利，那么产品生命周期延长可能进一步从“换剂型”走向“换化学实体”。他们甚至明确判断，从cabozantinib到zanzalintinib的修改在法律意义上属于obvious，因此不应获得新的composition-of-matter专利。需要强调的是，这是本文作者基于lead compound analysis、SAR和prior art提出的专利判断，并不是药物化学领域已经形成的共识。 对研发人员来说，结构变化幅度其实不是最重要的判断标准。更关键的是，这次改造是不是针对前代药物的真实缺陷，改善能不能被PK、安全性或疗效数据量化，以及这些变化最终有没有转化成患者可以感受到的获益。 前两个问题，zanzalintinib已经给出了一部分答案：它延续了cabozantinib的核心药理方向，并把论文列出的半衰期从99小时缩短到了24小时。最后一个问题，目前仍然缺少最直接的答案，因为两种药之间没有干净的头对头临床比较。 这也是这篇文章真正值得讨论的地方：药物化学上的“新分子”、专利法意义上的“非显而易见发明”和临床意义上的“治疗创新”，其实是三个不同层次的问题。 Zanzalintinib不能简单被称为“换壳药”，因为它确实解决了一个明确的药代问题；但同样，一个新的化学实体也不应该自动等同于新的治疗创新。所谓“下一代药物”，最终还是要回到一个最朴素的标准：它究竟比上一代多解决了什么问题，而且这些改善是否真的落到了患者身上？ ref：Strohbehn, G.W., Tu, S.S., Wang, X. et al. From cabozantinib to zanzalintinib: obvious chemical modifications as a new frontier in product hopping. Nat Biotechnol 44, 1274–1279 (2026). https://doi.org/10.1038/s41587-026-03242-w 编辑：幕斜知风骤 推文用于传递知识，如因版权等有疑问，请于本文刊发30日内联系医药速览。 原创内容未经授权，禁止转载至其他平台。 ©2021 医药速览 保留所有权利 往期链接 “小小疫苗”养成记 | 医药公司管线盘点  人人学懂免疫学| 人人学懂免疫学（语音版） 综述文章解读 | 文献略读 | 医学科普|医药前沿笔记 PROTAC技术| 抗体药物| 抗体药物偶联-ADC 核酸疫苗 | CAR技术| 化学生物学

8 月 17 日，FDA 将率先对 iberdomide 作出决定。随后四个月，relutrigine、bezuclastinib、zanzalintinib、tirabrutinib 和 lorundrostat 依次走到审评节点。六款药对应七个日期，也把 MRD 终点、精准神经治疗、脑穿透、KIT 耐药和高血压新机制摆到了同一张日程表上。 从 8 月 17 日到 12 月 30 日，美国 FDA 的公开审评日程里挤进了六款很不一样的候选药。 这份名单的看点落在药理机制和临床证据上。iberdomide 想让 CELMoD 这一代蛋白降解剂第一次获批，relutrigine 面向由 SCN2A、SCN8A 变异驱动的儿童癫痫性脑病。tirabrutinib 要在血脑屏障另一侧验证 BTK 抑制，lorundrostat 则从醛固酮合成环节重新切入高血压。 先把日期放在一起看。PDUFA target action date 是 FDA 计划完成审评的目标日期，可能因补充材料或审评进展而调整，并不等同于预先获批。 图1｜六款药、七个 FDA 目标审评日期；日期来自各公司受理公告。 8 月 17 日，CELMoD 先交卷 排在最前面的是 BMS 的 iberdomide。它与 daratumumab、地塞米松组成 IberDd 三联方案，用于复发或难治性多发性骨髓瘤；对照组是 daratumumab、硼替佐米和地塞米松组成的 DVd。 iberdomide 仍然从 cereblon（CRBN）这条经典轴线入手，诱导 IKZF1 和 IKZF3 降解。与来那度胺、泊马度胺相比，BMS 对 CELMoD 的设计目标是更强地招募 CRBN，并在既往 IMiD 暴露或耐药背景下保留降解能力。若获批，它将成为第一个走到市场的 CELMoD。 真正值得留意的，是这次申报所用的临床证据。 EXCALIBER-RRMM 约有 664 例患者进入随机阶段，共同主要终点是微小残留病灶（MRD）阴性率和无进展生存期（PFS）。BMS 的受理公告明确写到，申报建立在预设的 MRD 阴性率分析上，而 PFS 仍在继续随访。 图2｜EXCALIBER-RRMM 以 MRD 阴性率和 PFS 为共同主要终点；BMS 受理公告称申报基于计划中的 MRD 分析。 MRD 可以比影像或常规骨髓检查更早捕捉到深度缓解，NGS 检测灵敏度可达到 10^-5。它的优势是快，难点也在这里：MRD 阴性通常与更长缓解相关，却不能自动替代患者最终能获得多长的无进展生存。 有意思的是，这张答卷目前只露出了题型，没有公开分数。BMS 在受理公告中没有给出两组 MRD 阴性率。8 月 17 日若出现积极决定，值得同时看 FDA 对适用人群、检测方法和验证性随访提出什么要求，而不只是“首个 CELMoD”这一行标题。 9 月的罕见病审评，更像一次精准神经学验证 9 月 27 日轮到 Praxis 的 relutrigine。它把作用重点放在持续性钠电流上，压住 SCN2A、SCN8A 功能获得性变异造成的神经元过度兴奋，同时尽量保留正常动作电位所需的瞬时电流。 这一差别对儿童发育性和癫痫性脑病很重要。患者往往在婴幼儿期起病，反复发作之外还伴随发育、交流和行为问题；传统抗发作药能减少部分癫痫发作，却没有针对致病电生理状态的获批疗法。 注册队列 EMBOLD Cohort 2 在中期分析后因疗效提前停止。Praxis 在 AAN 2026 海报中报告，51 例 relutrigine 患者相对安慰剂的运动性发作减少 53%（p<0.0002），无运动性发作天数增加 66%；研究未出现被判定与药物有关的严重不良事件。 图3｜Praxis AAN 2026 EMBOLD 官方海报局部：Cohort 2 的发作减少和无发作天数结果。 提前停试会让结果看起来很亮，也会让审评者更仔细地检查效应大小是否稳定、不同基因亚组是否一致，以及较短的随机对照观察能否支撑长期用药。relutrigine 的意义因此不只是一款罕见病药：它在检验“从基因变异到异常电流，再到临床发作”的因果链能否真正走完。 11 月之后，硬终点和机制取舍接连登场 11 月 30 日和 12 月 30 日属于同一款药——Cogent 的 KIT 抑制剂 bezuclastinib，却是两份完全不同的临床答卷。 在经 imatinib 治疗的胃肠道间质瘤（GIST）中，bezuclastinib 与 sunitinib 联用，对照 sunitinib 单药。PEAK 三期把中位 PFS 从 9.2 个月延长到 16.5 个月，风险比为 0.50；客观缓解率为 46% 对 26%。这是一个有主动对照、直接落在疾病进展上的结果，也解释了 GIST 申请获得优先审评。 一个月后的非晚期系统性肥大细胞增多症申请，问题变成长期症状控制。SUMMIT 研究 24 周时，bezuclastinib 组总症状评分平均变化为 −24.3，安慰剂组为 −15.4，组间差异 −8.91（p=0.0002）；血清 tryptase 至少下降 50% 的患者比例为 87.4% 对 0%。同样是抑制 KIT D816V 和外显子 17 突变，肿瘤项目看 PFS，慢性肥大细胞疾病看症状、标志物和长期耐受性。 图4｜bezuclastinib 在 GIST 与非晚期系统性肥大细胞增多症中的两组关键结果。 两次 KIT 审评之间，还夹着 Exelixis 的 zanzalintinib。 这款口服多激酶抑制剂覆盖 TYRO3、AXL、MER、MET 和 VEGFR，设计思路来自 cabozantinib 的靶点组合，但试图改善半衰期等药代特征。它与 atezolizumab 联用，挑战的是既往多线治疗后、非 MSI-H 的转移性结直肠癌——一个免疫检查点抑制剂长期难以打开的场景。 STELLAR-303 中，联合组中位总生存期为 10.9 个月，regorafenib 组为 9.4 个月，死亡风险比 0.80（p=0.0045）。这 1.5 个月并不夸张，却来自 901 例患者的随机对照研究。代价也很清楚：3/4 级治疗相关不良事件为 59% 对 37%，需要停掉全部研究治疗的比例为 18% 对 15%。统计学差异已经出现，审评焦点会落在这段生存获益能否覆盖多激酶抑制与免疫治疗叠加后的毒性和用药负担。 图5｜STELLAR-303 意向治疗人群的总生存期与 3/4 级治疗相关不良事件。 12 月 18 日的 tirabrutinib 和 12 月 22 日的 lorundrostat，把问题带到两个相距很远的器官系统。 Ono 为 tirabrutinib 申请的是复发或难治性原发中枢神经系统淋巴瘤的加速批准。PROSPECT 二期单臂研究报告 ORR 67%、完全缓解率 44%。这个结果的含金量取决于三件事：药物能否持续进入中枢、缓解能维持多久，以及正在推进的随机三期能否确认获益。tirabrutinib 2020 年已在日本获批该适应症，美国审评面对的仍是单臂数据与后续确证之间的平衡。 Mineralys 的 lorundrostat 则选择性抑制 CYP11B2，直接减少醛固酮合成。Launch-HTN 三期中，50 mg 方案在第 12 周的收缩压相对安慰剂下降 11.7 mmHg。对已经联合多种降压药、仍由异常醛固酮驱动的患者，这是一条区别于阻断受体或增加排钠的上游路径；与机制相伴的高钾血症，也会进入标签、监测和真实世界使用的讨论。 图6｜tirabrutinib 与 lorundrostat 申报所依据的关键临床读数。 这七个日期不会同时决定一个赛道的成败，却会把几个研发争议变得更具体：MRD 能否更早支撑骨髓瘤申报，基因定义的异常电流能否换来稳定的临床获益，单臂脑淋巴瘤数据需要怎样的后续验证，以及高血压新机制要付出多少电解质风险。 六天后，先看 iberdomide。到了年底再把这张日程表翻出来，FDA 接受了哪一种证据、又给每种机制留下什么条件，会比简单的获批数量更值得记录。 主要资料 1. Bristol Myers Squibb：FDA 受理 iberdomide NDA，2026-02-17 2. Praxis：FDA 受理 relutrigine NDA，2026-03-30 3. Praxis：AAN 2026 EMBOLD 官方海报 4. Cogent：bezuclastinib GIST NDA 获优先审评，2026-05-28 5. Cogent：bezuclastinib NonAdvSM NDA 获受理，2026-03-16 6. Exelixis：zanzalintinib NDA 获受理，2026-02-02 7. Ono：tirabrutinib NDA 获受理，2026-02-16 8. Mineralys：lorundrostat NDA 获受理，2026-03-09 9. Kevin A Scott：2026 年下半年 FDA watch list，LinkedIn，2026-08-11 本文用于医药研发与行业信息交流，不构成诊疗、投资或研发立项建议。