Bimekizumab

在生物医药临床研发中，自免类药物（Autoimmune drugs）的安慰剂效应（Placebo Effect）一直是个令人头疼的“隐形杀手”。简单来说，安慰剂效应是指患者在接受了没有活性成分的治疗（如糖衣片或生理盐水）后，其症状、病情甚至生理指标却出现了改善的现象。 在克罗恩病（CD）、溃疡性结肠炎（UC）、类风湿性关节炎（RA）以及银屑病等领域，这种效应尤为显著。 在药物研发中，安慰剂效应定义了“临床成功的门槛”。 真实药效 用药组表现 安慰剂组表现 如果安慰剂效应过强，公式右侧的结果就会趋于零，导致药物在商业和监管层面被判定为“无效”。 1 为什么自免药物试验中会出现安慰剂效应？ 在生物医学研究和临床实践中，安慰剂效应（Placebo Effect） 可以被定义为： 患者在接受一种在药理学上“无活性”或“中性”的治疗（如糖衣片、生理盐水注射或模拟手术）后，其病情、症状或生理指标却出现了具有临床意义的客观或主观改善的现象。 简单来说，就是“假药”产生了“真效”。 自免疾病的安慰剂效应并非单纯的“心理作用”，它由多种复杂因素共同驱动： 病情的自然波动（Natural Wax and Wane）：绝大多数自免疾病都有发作期和缓解期。患者通常在症状最严重时入组试验，此时即便不进行任何干预，病情也有很大概率进入自然缓解期，这在数据上会被记录为安慰剂的“疗效”。 心理预期与神经内分泌： 患者对新药抱有极高期望。这种积极情绪会刺激大脑释放多巴胺、内源性阿片肽等物质，从而调节免疫系统，减轻疼痛或炎症感受。 “趋均数回归”（Regression to the Mean）：统计学上的必然。当选取指标极端的个体（如炎症因子水平极高）进行观察时，第二次测量的值往往会向平均值靠拢。 强化的医疗护理： 参加临床试验意味着患者得到了比平时更严密的监护、定期的随访和更好的基础护理，这种“环境改变”本身就能改善患者的整体健康状况。 2 为何安慰剂效应会导致临床试验变难？ 安慰剂效应越高，新药证明自己“有效”的门槛就越高。以下是主要的难点： A. 统计学显著性难以达到（The Delta Challenge） 新药是否获批，取决于它能否在统计学上显著优于安慰剂（即 p < 0.05）。 如果安慰剂组的缓解率是10%，新药达到30%很容易证明有效。 但在自免领域，安慰剂组的缓解率有时能高达30%-40%。这意味着新药必须达到极高的疗效（如60%以上）才能拉开差距，这在生物学上难度极大。 B. 主观评分量表的偏差 自免疾病的评估高度依赖患者的主观感受。例如，肠炎试验中的“腹痛评分”或“排便次数”，RA中的“关节疼痛计数”。患者在心理暗示下，往往会给出更乐观的评价，导致主观指标的安慰剂效应远高于内镜检查或病理切片等客观指标。 C. 样本量被迫扩大 为了在安慰剂效应较高的背景下捕捉到微小的“疗效差”，研发公司不得不招募更多的受试者。样本量增加意味着成本指数级上升，研发周期拉长，风险也随之增加。 D. 筛选“专业志愿者”的干扰 在一些长期慢性病试验中，部分患者频繁参加各种试验，他们可能在心理上已经对“被治疗”产生了固化的生理反应，或者为了入组而夸大初始症状，这会严重污染试验数据。 3 “安慰剂效应”的真实案例 溃疡性结肠炎（UC）领域：Etrasimod 的挑战 虽然 Etrasimod 最终获批，但其临床历程完美诠释了安慰剂效应的干扰。 背景：在针对UC的II期试验（OASIS）中，药物表现极佳。但进入III期后，研究人员发现安慰剂组的临床缓解率（Clinical Remission）竟然显著上升。 为何失败感强烈： 在自免肠病试验中，患者往往会因为“入组后的医疗护理改善”和“饮食管理增强”产生显著的生理改善。 后果： 很多同类机制的竞争对手（如某些JAK抑制剂或S1P调节剂）在III期因为无法跑赢高达15%-20%的安慰剂缓解率，导致疗效差（Delta）不足，最终被迫终止开发。 2. 克罗恩病（CD）：Mongersen (GED-0301) 的史诗级崩塌 这是近年来自免领域最著名的临床失败案例之一。 事件：Celgene斥资7亿美金首付款买下的反义寡核苷酸药物 Mongersen。 戏剧性转折：其II期数据惊为天人，临床缓解率一度接近60%，而当时的安慰剂组表现正常。然而，在代号为REVOLVE的全球III期试验中，安慰剂组的缓解率出现了不可预见的飙升。 结果： 2017 年，Celgene宣布直接停止两项III期试验。分析认为，由于 CD是一种症状波动极大的疾病，患者在III期试验中的心理预期和更精细的临床观察，让安慰剂组表现“太好”，导致药物无法证明其优效性。 3. 系统性红斑狼疮（SLE）：药物研发的“坟场” SLE 是受安慰剂效应影响最严重的赛道，没有之一。 案例：礼来的Tabalumab和赛诺菲/UCB的VAY736等多种药物都在III期失败。 为什么会失败： 标准疗法（SOC）的干扰：出于伦理，安慰剂组通常会维持“基础治疗”（如激素或免疫抑制剂）。 医生偏见： 在SLE这种复杂的疾病中，医生如果观察到受试者不适，往往会调高基础药剂量。这种“背景噪音”使得安慰剂组的表现非常接近用药组。 数据：在许多SLE试验中，安慰剂组的响应率（SRI-4）甚至能达到 40%-50%，新药要在其基础上再提升15%以上，几乎是“不可能完成的任务”。 4. Moonlake （MLTX）的“滑铁卢”：VELA系列试验分析 在2025年9月披露的数据中，SLK遇到了所谓的“安慰剂背叛”： 1. 安慰剂组的“超水平发挥” VELA-1 (成功): 安慰剂组的响应率约为17.5%，SLK显著跑赢，达到了统计学显著性。 VELA-2 (失败): 就在完全相同的试验设计下，VELA-2的安慰剂响应率竟然飙升到了25.6%。 结果： 由于安慰剂组表现太好，SLK在VELA-2中未能达到主要终点（统计学意义上的优效）。这一消息直接导致MLTX股价在单日内暴跌了近90%。 2. 为什么在 HS 疾病中安慰剂效应这么高？ 主观评价指标： HS的主要终点是HiSCR（化脓性汗腺炎临床响应），这在很大程度上依赖于医生对脓肿和结节数量的手动计数。这种指标本身就带有波动性和主观性。 由于护理水平提升： 参加III期试验的患者通常会得到更好的皮肤护理建议和局部清洗方案，这些“基础护理”的改善在HS这种皮肤病中往往能产生意想不到的正面效果。 5. Novartis Cosentyx：2025年的“折戟沉沙” Cosentyx 是诺华的王牌，但在试图扩展新适应症巨细胞动脉炎（GCA）时，遇到了极其顽固的安慰剂效应。 失败试验：GCAptAIN (Phase III) 现象： 试验旨在证明Cosentyx 联合26周激素减量，优于“安慰剂 + 52 周激素减量”。结果显示，Cosentyx未能达到主要终点。 深层原因： 对照组过强（SOC干扰）：在GCA这种病中，对照组（安慰剂组）必须使用标准疗法（激素）。诺华设置的对照组激素减量速度较慢（52周），导致安慰剂组的缓解率异常稳健。 “安慰剂+标准疗法”效应：当基础治疗已经足够好时，新药很难在统计学上拉开显著的差距（Delta 消失）。 商业教训： 即使是年销70亿美金的成熟药物，如果试验设计的“对照组”设置得太强（Placebo Arm 表现太好），依然会翻车。 6. 赛诺菲Amlitelimab (OX40L) 铩羽而归 在2026年1月刚刚披露的COAST-2 (Phase III) 结果中，出现了极其少见的“地区性差异”失败： 美国/全球数据（成功）： 在以美国为参考标准的分析中，Amlitelimab 达到了主要终点。 欧洲数据（失败）： 在针对欧盟（EU）参考标准的分析中，Amlitelimab 未能达到统计学显著性。 原因分析： 赛诺菲在财报中明确指出，这是因为欧洲受试者的安慰剂响应率（Placebo Response Rate）激增了超过8个百分点。这种“安慰剂超水平发挥”直接抹平了药物相对于对照组的优势（Delta），导致其在欧洲无法宣称成功。 5 从死亡之谷幸存的临床试验 UCB的Bimzelx在化脓性汗腺炎（HS）领域的表现，可以看作是 MLTX 的对标案例。 关键试验： BE HEARD I & II 安慰剂对照数据其实也高得吓人： BE HEARD I： 安慰剂组响应率29%。 BE HEARD II： 安慰剂组响应率32%。 它是如何赢的？ 对比Moonlake失败的那场试验（安慰剂约25.6%），Bimzelx 面临的安慰剂效应甚至更高。 但Bimzelx的药效极强（双靶点IL-17A/F），其用药组响应率冲到了48%-52%以上。 UCB 赢得并不轻松，它完全是靠着绝对药效（High Efficacy）在统计学上强行“覆盖”了高涨的安慰剂响应。说白了还是大力出奇迹。 6 安慰剂效应给我们的四项深度启示 安慰剂效应的存在迫使我们从以下四个维度审视新药的真实价值： 1. 警惕“疗效稀释”：寻找绝对优势 仅仅“有效”是不够的。如果新药相对于安慰剂的净收益（Delta）小于 15%-20%，那么它在III期试验中极易被波动的安慰剂效应“吃掉”。 在评估管线时，应优先关注那些能产生“绝对药效”（如PASI 90/100这种极高标准的指标）的药物。只有“力大”才能“砖飞”，强行冲破背景噪音。 2. 指标的“硬度”决定成功的“稳点” 凡是依赖患者主观感觉的终点（PROs），其失败风险呈指数级增长。 更加看重客观指标（如：内镜愈合、组织病理学评分、血清蛋白水平）。如果一个II期试验只有主观症状改善而无客观影像/生物标志物支持，其III期数据极大概率会“缩水”。 3. 试验设计的“防御性” 安慰剂效应是可以被管理和对冲的： 观察研发团队是否在设计上设置了“防火墙”： 是否有安慰剂导入期（Lead-in）？剔除超级响应者） 是否有严格的救急药（Rescue Meds）限制？ 是否采用了中心化阅片/独立第三方评估？（防止研究者偏见） 4. 地区差异与“医疗真空” 医疗资源越贫乏的地区，受试者入组后的“环境改善感”越强，安慰剂效应就越高（如赛诺菲在欧洲的失利）。 在分析全球多中心临床试验（MRCT）时，不能只看总样本量，必须解剖不同地理区域（US vs. EU vs. ROW）的数据。如果药效仅靠某些特定高噪音地区支撑，其获批后的真实商业竞争力存疑。 安慰剂效应提醒我们：临床数据不等于商业真相。 一个在II期试验中表现亮眼的药物，如果未能拉开足够的“统计学安全距离”，往往只是在与幽灵共舞。 如果你喜欢这类深度内容，欢迎加入我的知识星球。我在那里分享更多宏观经济、医药产业、社会观察相关的研究资料、数据和思考。

Looking to redeem its IL-17A/F nanobody after a mixed showing in hidradenitis suppurativa (HS) last year, MoonLake Immunotherapeutics unveiled Phase II data Monday for sonelokimab that it believes could change the treatment paradigm in axial spondyloarthritis (axSpA). The 12-week S-OLARIS study enrolled patients with both the radiographic and non-radiographic forms of the chronic inflammatory spine disease. According to topline results, 81% of treated patients (n=26) achieved at least a 40% improvement on Assessment of Spondyloarthritis International Society (ASAS40) criteria at 12 weeks, a standard benchmark for the latest approved therapies in axSpA, the company noted. More than 80% also recorded a "clinically important improvement" on the Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score with CRP (ASDAS-CRP) scale. Additionally, PET imaging collected as part of the trial showed a significant reduction in inflammation and osteoblast activity in affected sacroiliac joints, a key driver of irreversible ossification in axSpA, while peripheral blood and tissue biomarker analyses indicated "rapid and sustained effects" at inhibiting immune pathways known to drive inflammation and ossification, the company said. "The complementary data from clinical outcomes, MRI and PET imaging as well as peripheral blood and tissue biomarkers confirm our hypothesis of [sonelokimab's] ability to access deeper tissue, which is essential to optimally control this chronic rheumatological condition and prevent irreversible mobility restriction," said Chief Scientific Officer Kristian Reich. "With millions of patients affected by this devastating condition and limited impact of current therapies in improving relevant disease mechanisms, [sonelokimab] has the potential to change the treatment paradigm." The drug's safety profile in S-OLARISwas consistent with prior trials, with no new signals reported. Monday's readout adds to a growing, if mixed, dataset for sonelokimab. Last year, the Phase III VELA-1 and VELA-2 trials in hidradenitis suppurativa (HS) yielded split interim 16-week outcomes, with VELA-1 meeting its primary endpoint, but VELA-2 falling short owing to a higher-than-expected placebo response. Those datasets sent MoonLake shares crashing as much as 87% at the time, and also removed a potential headwind for rival IL-17 inhibitors such as UCB's Bimzelx (bimekizumab) and Novartis' Cosentyx (secukinumab). See – Spotlight On: MoonLake's big Phase III reveals for sonelokimab not so picturesque. Fifty-two-week data from VELA-1 and VELA-2 are due next quarter, with a regulatory submission in HS planned for the second half. MoonLake is also expecting a primary endpoint readout from the Phase III IZAR-1 trial in psoriatic arthritis by mid-2026, and from the Phase III IZAR-2 trial in the second half of the year. The content above comes from the network. if any infringement, please contact us to modify.