Secukinumab

*仅供医学专业人士阅读参考 全面梳理近年治疗新进展，助你避开这些坑 撰文 | 常怡勇 玫瑰痤疮作为一种常见的慢性炎症性皮肤病，其治疗一直是皮肤科临床工作中的难点。尽管治疗方法不断更新，但仍有许多患者面临治疗效果不佳、反复发作的困境。这背后，是否隐藏着一些容易被忽视的治疗误区？ 本文结合近年国内外最新研究证据，梳理出玫瑰痤疮治疗的十大常见误区，帮助临床医生优化治疗方案，提高治疗效果。 误区一：忽视抗微生物药物剂型创新，影响患者依从性 传统抗微生物药物治疗虽有效，但常因不良反应导致患者依从性差。近年来，新型剂型的开发为解决这一问题提供了新思路。 如1.5%米诺环素泡沫剂通过优化给药方式，显著降低了皮肤刺激性，同时提高了药物生物利用度 [1] 。微囊化过氧化苯甲酰（BPO）采用二氧化硅微胶囊技术，形成可渗透屏障控制药物释放速度，既保留了BPO的抗菌效果，又显著减少了红斑、刺痛等不良反应 [2] 。这些新型剂型为长期治疗提供了更好的选择。 表1：抗微生物药物剂型选择误区与纠正 误区二：低估血管活性药物的治疗潜力 玫瑰痤疮的血管功能异常是核心发病机制之一，但临床医生往往只关注抗炎治疗而忽视血管活性药物的调节作用。除了常用的溴莫尼定和羟甲唑啉外，0.5%噻吗洛尔（timolol）温敏凝胶对毛细血管扩张和红斑的改善率分别达到50%和41.38% [4] 。 羟钴胺素作为一氧化氮合酶抑制剂，通过抑制NO诱发的血管舒张，能在注射后1小时内迅速缓解红斑，效果维持2～6天 [5] 。这些血管活性药物为快速控制症状提供了新选择。 表2：血管活性药物应用误区与纠正 误区三：忽略抗疟药的免疫调节作用 羟氯喹（HCQ）通过抑制肥大细胞膜蛋白酶表达和钙激活钾离子通道，有效抑制肥大细胞激活和脱颗粒 [6] 。一项多中心临床研究显示，HCQ（200mg bid）与多西环素（100mg qd）治疗8周疗效相当，但安全性更优 [7] 。这使HCQ成为抗生素的重要替代选择，尤其适用于不能耐受抗生素或不适合长期使用抗生素的患者。 表3：抗疟药应用误区与纠正 误区四：忽视植物提取物的抗炎抗氧化价值 天然植物提取物如青蒿素（ART）和石斛多糖（DOP）具有多重抗炎机制。ART能抑制CD4 + T细胞、中性粒细胞和巨噬细胞浸润，同时抑制LL-37诱导的NF-κB信号通路激活 [8] 。临床研究显示，1%ART乳剂治疗4周后丘疹脓疱改善优于甲硝唑 [9] 。 DOP则通过抑制NF-κB激活和清除氧自由基发挥抗氧化作用，在动物模型中显示良好效果 [10] 。这些植物成分为不耐受传统药物的患者提供了新选择。 表4：植物提取物应用误区与纠正 误区五：未充分利用JAK抑制剂的免疫调节潜力 JAK/STAT信号通路与TLR2信号传导和氧化应激系统交叉，在玫瑰痤疮炎症过程中起关键作用 [11] 。 托法替布作为JAK抑制剂，在临床研究中显示对红斑毛细血管扩张型玫瑰痤疮（ETR）和丘疹脓疱型玫瑰痤疮（PPR）均有显著效果 [12] 。高选择性JAK抑制剂阿布昔替尼也在治疗肉芽肿性玫瑰痤疮中显示出良好效果 [13] 。这类药物为难治性玫瑰痤疮提供了新的治疗方向。 表5：JAK抑制剂应用误区与纠正 误区六：低估生物制剂在Th17通路中的作用 玫瑰痤疮患者皮肤中Th17活性及IL-17水平显著升高，提示IL-17可能是重要治疗靶点 [14] 。司库奇尤单抗作为抗IL-17单克隆抗体，在中重度PPR治疗中显示能显著减少炎性丘疹数量 [15] 。虽然目前证据仍有限，但对于传统治疗无效的严重病例，生物制剂提供了新的希望。 表6：生物制剂应用误区与纠正 误区七：忽视氨甲环酸的多机制治疗价值 氨甲环酸（TXA）不仅具有抑制纤溶酶的作用，还能降低先天免疫相关基因（TLR3、KLK3、Camp）表达，抑制LL-37诱导的CD4+T细胞浸润，降低白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和基质金属蛋白酶-9（MMP-9）表达，并通过减少CD31+细胞数量和下调血管内皮生长因子（VEGF）表达抑制血管生成 [16] 。临床研究显示，局部外用、口服或皮内注射TXA对ETR均有较好疗效 [17-19] 。 表7：氨甲环酸应用误区与纠正 误区八：忽视光电治疗的深度与联合应用 光电治疗可通过多种机制改善玫瑰痤疮症状。非绝缘微针射频能直接作用于深部血管，减少血管数量 [20] ；577nm近黄光激光具有高血红蛋白吸收率，可减少蠕形螨定植 [21] ；5-氨基乙酰丙酸光动力疗法（ALA-PDT）通过产生自由基抑制微生物生长和调节炎症 [22] ；超声治疗则能抑制MMPs过表达发挥抗炎作用 [23] 。联合光电治疗与药物可提高疗效。 表8：光电治疗应用误区与纠正 误区九：忽略肉毒毒素和PRP的注射治疗价值 肉毒毒素（BTX）通过阻断乙酰胆碱释放减少神经源性炎症，同时抑制P物质和降钙素基因相关肽（CGRP）释放 [24] 。研究还表明BTX可抑制肥大细胞脱颗粒，缓解玫瑰痤疮样炎症 [25] 。富血小板血浆（PRP）则通过破坏NF-κB信号传导，抑制COX-1、COX-2和PGE2产生发挥抗炎作用 [26] 。这些注射治疗为顽固性病例提供了新选择。 表9：注射治疗应用误区与纠正 误区十：忽视膳食干预的辅助治疗价值 饮食模式如地中海饮食（MD）和N-3多不饱和脂肪酸（PUFAs）补充可通过抗炎、调节肠道菌群等机制改善玫瑰痤疮。前瞻性研究显示，坚持MD程度与玫瑰痤疮发生风险呈负相关 [27] 。N-3 PUFAs能下调TNF-α、IL-1β和IL-6的mRNA水平，抑制中性粒细胞浸润和肥大细胞脱颗粒，通过下调TLR2/MyD88/NF-κB通路抑制皮肤炎症 [28] 。 表10：膳食干预应用误区与纠正 结语 玫瑰痤疮治疗已进入多靶点、个体化时代。临床医生应充分了解各种治疗手段的作用机制和适用范围，避免陷入单纯依靠传统方法单一治疗的误区。通过结合新型药物、光电技术、注射治疗和膳食干预等多维度手段，为患者制定全面、个体化的治疗方案，才能提高治疗效果，减少复发风险。 参考文献： [1] Gold LS, Del Rosso JQ, Kircik L, et al. 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银屑病关节炎（PsA）是一种进行性多领域炎症性疾病，不仅累及皮肤与关节，还会影响关节外组织，最终导致患者活动受限，生活质量大幅降低。在当前临床治疗里，传统生物制剂虽能缓解部分症状，但疗效存在明显局限 —— 仅约 1/3 患者能在 6 个月内达到最低疾病活动度（MDA），且药物组织穿透性不足。不过，《Nature Medicine》近期发表的一项 Ⅱ 期随机对照试验带来了新突破，研究证实新型 IL-17A/IL-17F 双靶点纳米抗体 Sonelokimab（SLK），在治疗活动性 PsA 时兼具出色疗效与安全性，为该疾病的治疗开辟了全新方向。 银屑病关节炎（PsA）的发病机制与 IL-17 细胞因子家族紧密相关，其中 IL-17A 和 IL-17F 是核心促炎因子。这两种因子在 PsA 患者的多种组织中呈高表达状态，不仅能形成 IL-17A/A、IL-17F/F 同源二聚体，还能形成 IL-17A/F 异源二聚体，共同推动炎症反应的发生与发展。 目前临床治疗方案存在两方面关键局限： 单靶点治疗的不足：以往针对 IL-17A 的单靶点抑制剂（如司库奇尤单抗），虽对 PsA 有一定治疗效果，但 IL-17F 在银屑病皮损中的表达水平更高，仅单独抑制 IL-17A，难以全面控制多组织受累引发的炎症。 传统双靶点单抗的缺陷：现有双靶点抑制剂（如比美吉珠单抗）虽可同时阻断 IL-17A 与 IL-17F，但这类药物属于传统单克隆抗体，分子量约为 150 kDa，组织穿透能力有限，难以抵达滑膜关节、肌腱附着点等血供较少的炎症部位，可能导致疗效打折扣。 正是基于上述治疗痛点，研发同时具备双靶点抑制功能与高组织穿透性的新型药物，已成为突破 PsA 治疗瓶颈的关键方向。 Sonelokimab 是首款针对 IL-17A/IL-17F 的纳米抗体，其独特的分子设计解决了传统药物的核心局限： 1. 三结构域设计实现双靶点高亲和力结合  该纳米抗体由 3 个重链可变区（VHH）结构域组成，分别负责：  • 特异性结合 IL-17A；  • 特异性结合 IL-17F； • 结合白蛋白。 这种设计使其能以同等高亲和力阻断 IL-17A/A、IL-17A/F、IL-17F/F 三种二聚体的信号传导，且白蛋白结合域可延长药物半衰期，并靶向富集于慢性炎症部位（如水肿组织）。  2. 小分子量突破组织穿透壁垒  与传统单抗（150 kDa）相比，Sonelokimab 的分子量仅约 40 kDa，显著降低了血管壁和组织间隙的穿透阻力。临床前研究表明，其在炎症关节中的蓄积量显著高于传统单抗，尤其对肌腱附着点、滑膜等难达部位的炎症控制更具优势。  此前，Sonelokimab 已在斑块状银屑病、化脓性汗腺炎的 Ⅱ 期试验中证实疗效，此次 ARGO 试验首次验证了其在 PsA 中的治疗价值。 ARGO 试验是一项针对活动性银屑病关节炎的 Ⅱ 期研究，采用随机、双盲、安慰剂对照设计，共纳入 207 例成人患者。这些患者被随机分入 5 个治疗组，具体方案如下：43 人每 4 周接受 1 次含诱导剂量的 sonelokimab 120 mg，41 人每 4 周接受 1 次含诱导剂量的 sonelokimab 60 mg，41 人每 4 周接受 1 次无诱导剂量的 sonelokimab 60 mg，40 人使用安慰剂，另有 42 人每两周接受 1 次活性对照药物（阿达木单抗 40 mg）。其中，诱导剂量需在试验第 0、2、4、6 周分别给药。 整个试验分为两个阶段，前 12 周为 A 部分，第 13 周至 24 周为 B 部分。进入 B 部分后，原安慰剂组患者全部调整为无诱导剂量的 sonelokimab 120 mg 治疗；而在第 12 周评估时，68 处压痛关节数（TJC68）与 66 处肿胀关节数（SJC66）改善不足 20%（即反应极小）的患者，会被重新分配至更高剂量组或更换其他治疗方案。 图1为各治疗组实现ACR50的患者比例 在 ACR20、ACR70 等次要疗效指标上，sonelokimab 各治疗组的患者达标比例不仅显著高于安慰剂组，相较于活性药物对照组也呈现出轻微优势。 在皮肤症状改善维度，sonelokimab 的治疗效果同样亮眼。第 12 周评估时，以银屑病面积和严重程度指数（PASI）改善至少 90%（即 PASI 90）为标准，sonelokimab 60 mg 诱导组应答率高达 76.9%，120 mg 诱导组为 59.3%，均远高于安慰剂组的 15.4%；sonelokimab 60 mg 无诱导组与活性药物对照组的 PASI 90 应答率则均为 50%。并且，sonelokimab 对 PASI 90 的改善效果持续至第 24 周。即便换用 PASI 75（改善至少 75%）或 PASI 100（完全清除）作为评估标准，sonelokimab 仍保持着疗效优势。 图2为各治疗组实现PASI 90的患者比例 尤其值得关注的是，到试验第 24 周，面对 ACR70 与 PASI 100 这类高阈值复合终点，sonelokimab 各治疗组已有近半数患者达标，不同剂量组的达标率处于 31.3%~48.1% 之间；与之对比，活性药物对照组仅 18.8% 的患者达到这一综合治疗目标。 在最小疾病活动度（MDA）达标率上，sonelokimab 组同样表现更优，46.3%~62.2% 的患者达到该标准，而活性药物对照组的 MDA 达标率为 45.2%。这些数据充分体现出 sonelokimab 对银屑病关节炎患者多重组织病变的综合控制能力。 图3为各治疗组实现ACR70 + PASI 100的患者比例 Sonelokimab 还为患者带来多项报告结局的显著改善，包括缓解焦虑、抑郁情绪，减轻疼痛与疲劳感，提升社会参与度等，这些变化直接反映出患者整体生活质量的提升。 亚组分析结果显示，无论患者性别、体重如何，也无论是否同时使用甲氨蝶呤，sonelokimab 的疗效始终保持一致，未出现明显差异。 安全性方面，sonelokimab 整体耐受性良好，不良事件发生率与已上市的 IL-17 抑制剂同类药物水平相当。常见不良事件主要为鼻咽炎、上呼吸道感染、注射部位红斑及头痛；口腔念珠菌感染发生率较低，仅为 2.1%~2.4%，且均为轻中度症状，未出现复发情况。整个研究期间，未观察到炎症性肠病、严重肝脏酶学异常、重大不良心血管事件、抑郁或自杀倾向等特殊安全性风险信号。 综合来看，sonelokimab 在银屑病关节炎的各项疗效评估指标中，均展现出令人振奋的应答效果，同时具备良好的耐受性。目前，针对该药物的两项 Ⅲ 期临床试验（IZAR-1 与 IZAR-2）已启动，分别聚焦 “未接受过生物制剂治疗” 和 “对 TNF 抑制剂应答不佳” 的银屑病关节炎患者，进一步探索 sonelokimab 的治疗价值。期待这两项试验能取得更多积极成果，为银屑病关节炎患者提供全新的治疗选择。 论文DOI: 10.1038/s41591-025-03971-6