Omeprazole/Sodium Bicarbonate

点击上方的 行舟Drug ▲ 添加关注 从美国FDA完全回应函看化药药学审评: 关键缺陷与评价考量 来源 《中国新药杂志》 2025年 第34卷第23期 作者 任峰，程思绮，姜涛，陈爱萍，汤志全，张景辰 国家药品监督管理局药品审评检查长三角分中心 摘要 本文系统梳理了美国FDA公开的156个化学药品完全回应函，总结了其在原辅料控制、产品开发、质量研究与控制等方面存在的问题，从化药药学审评的角度对重点和容易忽略的问题进行了阐述与分析。公开的完全回应函中提出了很多颇具参考价值的审评问题和富有成效的意见建议，通过分析可以看出美国FDA在药品审评方面的理念和尺度与我国高度一致，这也说明了自审评审批制度改革以来，我国监管能力已经达到了较高水平，为我国从制药大国向制药强国迈进提供了坚强保障。 关键词 完全回应函; 药学审评; 意见建议; 审评审批; 监管能力 _ 正文 _ 完全回应函(complete response letter，CRL)是美国FDA发给药品注册申请人的书面沟通文件，该文件通常描述了审评机构在新药申请(new drug application，NDA)或简略新药申请(abbreviated new drug application，ANDA)审评中发现的所有缺陷，而这些缺陷必须在获得批准前得到解决。2008年以前，美国FDA一般采用批准信(approval letter)、可批准信(approvable letter)和不批准信(not approvable letter) 3种类型的信函回复新药申请人。2008年7月10日的联邦公告(federal register)正式规定(final rule)中首次使用CRL代替可批准信和不批准信，并于2008年8月11日正式生效。目前美国FDA在每一轮审评周期结束时都会通过CRL告知申请人存在哪些缺陷以及解决这些缺陷的建议，来帮助推进产品注册进程。2025年9月，美国FDA再次宣布将实时公开CRL以加速监管透明化[1]。这将助力药物研发者规避常见问题，为患者及医生提供更深入的理解，为公共健康带来重要获益。笔者系统梳理了美国FDA在2025年7月10日公开的156个化学药品CRL[2]，涉及的问题主要包括原辅料控制、产品开发、质量研究与控制等。本文从化药药学审评的角度对重点和容易忽略的问题进行阐述与分析，以期为行业提供基本借鉴与思考。 1 原辅料控制 原辅料的关键物料属性对产品制备工艺、质量属性可能会有较大影响，原辅料控制是保障药品质量的前提与基础。Avaelyr(阿昔洛韦眼膏)的CRL中提到凡士林作为异质混合物可以影响产品性质和制剂的性能，与这种异质性相关的关键物料属性可能包括熔点、黏度曲线、比重等。美国药典(United States Pharmacopoeia，USP)收载白凡士林的标准仅为纳入某个等级的最低标准，不足以支持制剂产品质量和性能的科学桥接，需要通过与对照制剂全面的质量属性对比来进一步完善凡士林的内控。这一案例传递了一种理念，对原辅料(尤其复杂原辅料)的控制有时不能仅仅依靠药典标准，而要基于对相关物料属性的深入理解，以及其对产品关键质量属性的影响，综合制定符合产品特点的控制策略，从而达到更好控制产品质量的目的。 文章内容由凡默谷小编查阅文献选取，排版与编辑为原创。如转载，请尊重劳动成果，注明【来源：凡默谷公众号】。 2 产品开发 ICH Q8[3]指出，药品开发的目的在于设计一个高质量的产品，以及能持续生产出符合其预期质量水平产品的生产工艺。从药品开发和生产经验中获得的信息和知识能为建立设计空间、质量标准和生产控制提供科学的依据。良好的产品开发是药物研发的基础和前提，上述CRL中涉及的产品开发问题主要集中在工艺验证、变更与桥接、适口性、容器密封完整性、相容性等多个方面。 2.1 工艺验证 我国药品生产质量管理规范(good manufactur ing practice，GMP)确认与验证附录[4]指出，工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。工艺验证批的批量应当与预定的商业化批量一致。美国FDA行业指南《工艺验证: 一般原则和实践》[5]提到，工艺性能确认应基于生产商对产品和工艺的科学理解，以及可靠的控制为基础。为充分理解商业化工艺，生产商需考虑规模效应。Combogesic(布洛芬/对乙酰氨基酚薄膜衣片)的CRL中验证规模小于拟商业化规模，美国FDA建议使用拟商业化工艺提供三批商业化规模的工艺验证。而对于Dextenza(地塞米松眼用植入剂)，申请人同时提出了预期放大策略，美国FDA基于本品工艺的复杂性、特定的专用设备等不建议任何超出商业化规模的工艺放大，否则应以事先批准的补充申请(prior approval supplement，PAS)进行提交。需要注意收率是衡量工艺稳健性的标准之一，任何相关的偏差(out of specification，OOS)或超趋势(out of trend，OOT)均应引起关注。Naloxone nasal spray(盐酸纳洛酮鼻喷雾剂)的CRL中，美国FDA要求申请人修订每个单元操作以及总的实际收率和目标范围。 2.2 变更与桥接 2.2.1 生产场地变更 一般来说，伴随研发进程生产场地的变更时有发生，但是这类变更建议尽量在关键临床试验前完成，否则可能因需要开展必要的体内桥接研究而影响研发进程。Licart(双氯芬酸依泊胺透皮贴剂)临床试验与商业化生产场地不同，且原生产场地已无效期内样品与变更场地后样品开展药动学的对比研究，美国FDA要求提供一项充分且良好控制的临床疗效和安全性研究以桥接在不同场地生产的产品。对于NDA申请(尤其复杂制剂)，因为对产品的理解和累积的数据往往有限，关键临床后变更生产场地一般需要开展体内桥接研究。 2.2.2 工艺变更 工艺变更的评价思路与场地变更类似。Adlarity(多奈哌齐透皮贴剂)的CRL中指出本品关键临床批与拟商业批样品的工艺存在重大差异，提供的质量对比研究不充分: ①临床批次体外释放方法与注册批次不同。②尚不清楚多奈哌齐盐/碱的比例在储存期间是否发生变化，临床批次和注册批次放行时未提供多奈哌齐碱含量的检测数据。③由于本品生产工艺、原料药粒径、生产批量等发生多起变更，很难做出结论性和整体性的体外可比性评估。因此美国FDA建议使用拟商业化样品与对照制剂重新开展生物等效性(bioequivalence，BE)研究以桥接工艺变更带来的风险。 2.3 适口性 《儿童用药口感设计与评价的技术指导原则(试行)》[6]提到，口感是影响口服制剂临床应用的因素之一，不良口感可能影响患者的用药依从性而导致体内药物暴露量不稳定，进而带来安全性隐患。因此口感评价是药品研发环节中的一项重要研究内容。Legubeti(乙酰半胱氨酸口服溶液用粉末)中的乙酰半胱氨酸和赖氨酸均有令人不适的味道，且乙酰半胱氨酸难闻的气味可能影响口服摄入的耐受性，美国FDA认为Legubeti适口性影响的研究不充分。已完成的Legubeti适口性评价用量(1g乙酰半胱氨酸)与临床最高剂量(15g乙酰半胱氨酸)相差较大，且及时给予足量本品对其解毒疗效至关重要，现有研究尚不确定其适口性能否支持患者服用完整的Legubeti剂量(适口性不足或耐受性不足问题)。因此，美国FDA建议在临床相关剂量下进行适口性和耐受性研究。Legubeti审评报告[7]显示，申请人补充了一项在24例健康成人中评估Legu beti与对照制剂口味可接受性的Ⅰ期临床研究(给药剂量为140mg·kg-1，最大15g)。这一典型案例提示了对于存在耐受性问题的品种，适口性评价还应关注其临床实际用量。因为及时、准确服用合理剂量的本品对临床有效性会产生直接影响，鉴于本品的特殊味道，美国FDA这一缺陷的提出很好地体现了以患者为中心的审评理念，这也提示我们药学CMC(chemistry，manufacturing and controls)的研发与评价工作应与临床紧密结合，以服务患者为基本出发点。 2.4 容器密封完整性 容器密封完整性(container-closure integrity)是指包装系统防止内容物损失、微生物侵入以及气体(氧气、空气、水蒸气等)或其他物质进入，保证药品持续符合安全与质量要求的能力。容器密封完整性检查(container-closure integrity test，CCIT)，是指检测任何破裂或缝隙的包装泄漏检测(包括理化或微生物检测方法)。Rykindo(利培酮缓释注射混悬液)粉末预充注射器(risperidone+PLGA)密封性检查微生物侵入法中注射器仅暴露于真空条件但未暴露于压力条件。美国FDA建议微生物侵入法应使用压力和真空条件进行，这些条件对于确保碎屑、干燥产品和/或颗粒物的泄漏检出可能是必要的。Lenacapavir injection(伊纳卡帕韦注射液)密封性测试也同样要求使用压力和真空条件进行。 2.5 相容性研究 2.5.1 包材相容性 药包材不应与制剂发生导致制剂或包装组件质量有不可接受变化的相互作用，如药品成分吸附到包装系统，或者包装系统成分迁移入药品等。目前，我国针对药包材已发布了《化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则(试行)》[8]《化学药品注射剂与药用玻璃包装容器相容性研究技术指导原则(试行)》[9]《化学药品与弹性体密封件相容性研究技术指导原则(试行)》[10]3个专门指南指导行业实践。本次公开的CRL中多个产品均涉及了上述相关问题的缺陷，应引起重视。 Dapzura RT(达托霉素注射液)的CRL中确定的5种浸出物缺乏足够的安全性信息，美国FDA建议对任何超过5μg·d-1(USP〈1664〉对非致癌物的评估阈值)的浸出物进行额外的非临床研究，如使用富含已识别浸出物的原料药，在一个相关动物种属中采用临床方式给药进行为期28d的重复给药毒理学研究。对后续浸出物测试中检测到的超过20μg·d-1(给药周期按1~12个月计)的任何新浸出物进行额外的(Q) SAR评估，对评估阳性的浸出物进行后续Ames试验(细菌回复突变试验)以进一步确认致突变性，结合评估结果制定相应的控制策略。Cantharidin(斑蝥素外用溶液)可提取物研究中使用的提取溶剂被认为是不充分的，因为在药品有关物质测试中检测到了提取研究中未识别的浸出物。Naloxone hydrochloride(盐酸纳洛酮注射液)同样存在浸出物研究中观察到了提取物研究中未识别的浸出物问题。美国FDA建议进行更严格的可提取物研究以建立提取物与浸出物的良好相关性。对于已识别的浸出物应关注稳定性储存过程中的迁移情况，如美国FDA要求Bortezomib injection(硼替佐米注射液)申请人提供3批注册批稳定性样品在长期储存条件下倒置存放的浸出物研究，并在整个有效期内提交多个时间点(如18，24，36个月等)的浸出物数据。Brixadi(丁丙诺啡缓释注射液)的CRL中提到基于在单个批次中检出浸出物的最大值进行最终安全性评估，不应合并不同批次的样品。Naloxone nasal spray(盐酸纳洛酮鼻喷雾剂)的CRL中提到美国FDA不同意申请人提出的基于ICH Q1D[11]中括号法和矩阵法的稳定性设计方案，因为潜在的浸出物可能随时间分解产生次级浸出物。因此，必须遵循完整的稳定性方案以确定产品生命周期内完整的浸出物变化趋势。同时该文件还建议以倒置(倒置会使塞子/药物溶液接触最大化)样品重新进行浸出物研究，因为水平放置不认为是最差情况。Cefazolin for injection(注射用头孢唑林)的CRL中提到仅仅依赖(Q) SAR评估来确认已识别浸出物安全性是不充分的，因为(Q) SAR对一般毒性终点(如呼吸道刺激性、肝毒性、肾毒性等)的评估虽然具有参考价值，但不足以支持已识别浸出物的安全性。在缺乏已发表文献或公共毒理学数据库中关于已识别浸出物的任何额外毒性信息的情况下，建议将超过5μg·d-1的浸出物进行一般毒性研究，如使用分离的浸出物或富含已识别浸出物的原料药，在单一种属中采用临床方式给药进行为期14d的重复给药毒理学研究。而对实际检出超过5μg·d-1且结构存疑的浸出物，美国FDA认为在缺乏有效、可靠结构的情况下，使用(Q) SAR方法以及结构相似化合物和水解产物的交叉参照毒理学评估(read across toxicology assessments)获得的结果存疑，应提交这些浸出物额外的结构表征数据。Licart(双氯芬酸依泊胺透皮贴剂)的CRL中提到基于类似化合物的安全性论证是不可接受的，除非申请人能提供充分的数据支持其结论，如基于对化合物吸收、分布、代谢和排泄的详细理解，以及充分的科学桥梁逻辑地外推新浸出物的未见不良反应剂量(no observed adverse effect level，NOAEL)，或者提供证据证明这些化合物均不能穿透皮肤，不会对患者构成任何风险。还有Vancomycin injection(万古霉素注射液)、Zynrelef(布比卡因和美洛昔康缓释溶液)、Oliceridine(奥利替丁注射液)、Cocaine hydrochloride topical solution(盐酸可卡因外用溶液)、Bupivacaine hydrochloride collagen-matrix implants(盐酸布比卡因胶原蛋白基质植入物)、Acetaminophen injection(对乙酰氨基酚注射液)、Acetaminophen for injection(注射用对乙酰氨基酚)等多个产品中均涉及了上述问题，本文不再逐一阐述。需要注意应对浸出物分析方法进行验证。公认安全(generally recognized as safe，GRAS)数据不适用于静脉注射药品。本次公开的CRL中涉及的包材相容性问题占比很大，应引起业界足够关注，在实际研发申报过程中申请人可结合ICH Q3E[12]，ICH M7[13]等指南对浸出物开展相应的评估与控制。 2.5.2 配伍稳定性 《化学药品注射剂配伍稳定性药学研究技术指导原则(试行)》[14]指出，对于临床使用过程中需复溶和/或稀释后使用的化学药品注射剂(如注射用无菌粉末和注射用浓溶液等)，需进行配伍稳定性研究，考察药物在临床配制、存放和使用过程中质量随时间的变化情况，为注射剂药品的配制、配制后药液的存放条件和允许时限等提供依据。Gvoke Vialdx(胰高血糖素注射液)配伍稳定性样品未能代表拟上市药品。美国FDA要求申请人使用拟商业化样品按临床使用情况开展配伍稳定性研究。另外，配伍稳定性研究还需关注分析方法的可靠性，需对方法的适用性进行研究和确认/验证。Micafungin for injection(米卡芬净注射液)与5%葡萄糖注射液配伍研究中不同时间点含量检测结果波动较大(超过10%)，美国FDA认为这可能影响药品的有效性，需进行根本原因分析并予以纠正，必要时重新开展研究。Sesquient(磷苯妥英钠注射液)配伍稳定性浓度未涵盖临床使用中涉及的最低和最高浓度。美国FDA认为中间浓度无法代表最低和最高浓度的稳定性，应予补充完善。同时应按照临床实际使用情况(可与0.9%氯化钠注射液和5%葡萄糖注射液配伍)补充与5%葡萄糖注射液的配伍稳定性，对于使用的分析方法(如含量、有关物质)提供相应的研究验证资料。这些案例提示，申请人应根据药品特性与临床使用情况开展配伍稳定性研究，且配伍稳定性试验样品应具有代表性。 2.6 可转移体积/装量/可注射性 《化学仿制药注射剂过量灌装研究技术指导原则》[15]指出，可转移体积是指根据《中华人民共和国药典》规定的装量检查方法或其他适宜且经过验证的方法，液体药物或固体药物复溶后可以从原容器中转移的体积。可转移剂量是指根据可转移体积和药物浓度(注射液)/复溶后药物浓度(注射用无菌粉末)计算得到的活性成分的量。注射剂的过量灌装是每个容器中药品的灌装量较标示量适当增加的体积或重量，以确保实际给药剂量满足说明书中规定的用量。过量灌装应符合现行版药典的有关规定。Meropenem for injection(注射用美罗培南)的过量灌装量超出了USP通则〈1151〉要求。美国FDA建议进行研究并证明复溶样品可以始终如一地从西林瓶中抽取标示的药物量。Taurolidine and heparin catheter lock solution(牛磺罗定和肝素导管封管溶液)、Omeprazole and sodium bicarbonate for oral suspension(奥美拉唑和碳酸氢钠口服混悬液)和Palo-pegteriparatide(帕罗培特立帕肽注射液)的CRL中均提到了可提取体积的研究问题。Zynrelef(布比卡因和美洛昔康缓释溶液)由于溶液黏度对温度变化敏感，美国FDA建议在15℃和25℃下模拟临床使用情况进行动态黏度和可注射性研究，如记录抽取时间和推出时间。注射剂的可转移体积/装量/可注射性对药品在临床使用过程中用法用量的准确性至关重要，尤其对于非均相、黏稠等制剂，因此应合理设计试验进行研究与控制。 3 质量研究与控制 3.1 质量标准拟定 《化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则》[16]提到，药物的质量研究与质量标准的制订是药物研发的主要内容之一。在药物的研发过程中需对其质量进行系统、深入的研究，制订出科学、合理、可行的质量标准，并不断地修订和完善以控制药物的质量，保证其在有效期内安全有效。质量标准中既要设置通用性项目，又要设置针对产品自身特点的项目，以灵敏反映产品质量的变化情况。Jyl amvo(甲氨蝶呤口服溶液)的CRL中，美国FDA要求在质量标准中纳入可递送体积检测项目。Micafungin for injection(米卡芬净注射液)、Zynrelef(布比卡因和美洛昔康溶液)的CRL中特定杂质限度的拟定无充分的非临床数据支持，美国FDA建议参照ICH Q3B[17]收严限度或者提供新的毒理学数据支持拟定限度。另外对于有药典收载的品种，美国FDA同样建议应符合药典专论。如Estradiol vaginal inserts(雌二醇阴道插入剂)的CRL中涉及了类似的问题。Lenacapavir injection(来那卡帕韦注射液)的CRL中提到了容易忽视的溶液性状问题，美国FDA建议应关注溶液颜色变化对其他制剂关键质量属性(critical quality attributes，CQA)的影响，且在后续稳定性时间点明确外观检查的确切颜色。另外，应该注意仅依靠工艺验证数据拟定标准限度往往不可接受。如Norliqv(氨氯地平口服溶液)的CRL所述，某些控制项目可接受限度的制定应根据产品开发和注册批次(尤其是关键临床批)收集的数据，而不是工艺验证批数据。Cabenuva(卡博特韦和利匹韦林缓释注射混悬液) CRL中提到了其拟定的粒径接受范围中位值上限显著高于关键临床批次的上限，美国FDA建议申请人收严并进一步证明限度的合理性。 3.2 质量研究 3.2.1 溶出/释放方法 一般情况下药物的吸收取决于药物从制剂中的溶出或释放、药物在生理条件下的溶解及渗透等，因此药物的体内溶出和溶解对吸收具有重要影响。Hydroxychloroquine sulfate tablets(硫酸羟氯喹片)的CRL中，美国FDA认为硫酸羟氯喹是一种高溶解性药物，建议申请人采用“Dissolution Testing and Acceptance Criteria for Immediate-Release Solid Oral Dosage Form Drug Products Containing High Solubility Drug Substances Guidance for Industry”[18]指南中推荐的高溶解性药物的标准溶出方法。Xipere(曲安奈德眼用混悬液)的CRL中，美国FDA认为出于质量控制目的，建议开发具有适度区分力的体外释放方法，并将释放度测试纳入产品质量标准。Avaelyr(阿昔洛韦眼膏)释放方法的适度区分力可以通过测试不同主成分比例(如2%，3%，4%)的眼膏制剂来证明。因此，申请人一般应结合原料药粒度、晶型、关键辅料、关键工艺参数、微调处方等开发具备适度区分力的溶出方法以更好控制产品质量。 3.2.2 溶出度/曲线(释放度/释放曲线) Risvan intramuscular injectable suspension(利培酮肌内注射混悬液)的CRL中指出临床批和注册批样品的体外药物释放数据显示出较高的批间/批内变异性，美国FDA建议调查原因(如产品质量、溶出方法、分析方法等)，且美国FDA认为如无基于批准的体内外相关性(in vitro-in vivo correlation，IVIVC)模型的支持，现拟定的释放度范围较宽。Rykindo(利培酮缓释注射混悬液)的CRL中提到的问题主要涉及临床和商业批产品的桥接未充分建立: ①临床批与商业批样品(微球)之间存在差异。②尽管f2相似，但在7个商业放大批次中有3个批次在72，80h取样时间点的释放与临床批次相比平均差异大于15%。美国FDA建议: ①在72h增加一个额外的取样时间点，以控制药物释放曲线的中间阶段，接受标准限值为BE批平均值±10%。②56h时间点拟定的接受范围比美国FDA推荐的更宽，建议将此取样时间点的接受范围修订为BE批平均值±10%。对该品种美国FDA同样提出了基于临床/药动学(pharmacokinetics，PK)数据的可接受IVIVC以接受更宽的标准限度。另外美国FDA还对升高温度下体外药物释放增加及其对体内PK性能和安全性的影响表示担忧，因此还建议申请人合理设计试验观察施加间歇性和连续性热量对复溶后药品体内PK行为的影响。 3.2.3 可见异物/不溶性微粒 可见异物可能会带来不同程度的安全性风险，目前无论是人工灯检，还是基于设备的自动检查都难以达到100%检出。因此申请人除通过检查控制外，还应该从源头把关，重视过程控制，建立系统、科学、有针对性的控制体系。不溶性微粒同样可能会对人体产生危害，如形成肉芽肿、产生局部组织栓塞坏死、静脉炎等，严重时甚至还可引起变态反应危及生命，因此有必要对其进行检查并严格控制。Naloxone hydrochloride(盐酸纳洛酮注射液)的CRL提到不溶性微粒是注射剂的关键质量属性，部分批次样品不溶性微粒存在OOT结果，可能意味着用于测定不溶性微粒的分析方法存在差异。美国FDA建议重新评估分析方法，必要时重新进行验证。Sesquient(磷苯妥英钠注射液)的CRL中提到检出了颗粒物，美国FDA认为没有足够的信息确认颗粒物是由于检测环境导致的实验室错误，建议对药品中观察到的颗粒物进行表征，并确定其存在的根本原因(如容器密封系统、测试方法/条件、生产设备等)，并提供一份风险缓解与控制计划以减轻药品中颗粒物的存在。类似的问题在Cyclo-phosphamide injection(环磷酰胺注射液)中同样存在，美国FDA建议完善可见异物检查方法，证明拟定方法的检测能力足以检出产品中的所有可见异物，同时调查存在颗粒物的原因(如胶塞来源等)。 4 稳定性 化学药品稳定性是指其保持物理、化学、生物学和微生物学特性的能力。稳定性研究是基于对原料药或制剂及其生产工艺的系统研究和理解，通过设计试验获得产品的质量特性在各种环境因素(如温度、湿度、光线照射等)的影响下随时间变化的规律，并据此为药品的处方、工艺、包装、贮藏条件和有效期/复检期的确定提供支持性信息。稳定性研究始于药品研发的初期，并贯穿于药品研发的整个过程。Naloxone hydrochloride(盐酸纳洛酮注射液)的CRL中提到产品可能储存在受控条件之外(如夏季或冬季的车内)，未提供足够数据支持这些储存条件。美国FDA建议提供额外的加速稳定性研究和冻融试验以进一步评估产品在偏离贮存条件下的稳定性。Adlarity(多奈哌齐透皮贴剂)的CRL中，美国FDA认为存在放行与长期储存产品不等效的担忧。如长期条件下药品观察到多种变化，且尚不清楚原料药盐碱的比例是否发生变化，同时体外药物释放显著下降。使用长期6个月样品开展的体内PK数据不足以证明体外药物释放下降不会影响其在拟定效期内的有效性。美国FDA建议申请人进行一项稳定性初期产品与效期末产品的BE研究，或者重新开发更高稳定性的处方。根据该品种的光稳定性结果，美国FDA还建议开展一项使用中稳定性研究，以证明在最长预期使用期(7d)内(模拟每天光照10h的最坏情况)，以最低剂量(5mg·d-1)使用时药品质量不受影响。Pemetrexed injection(培美曲塞注射液)对不同场地样品的稳定性提出了要求，如可以提供一家工厂至少3批样品加速6个月和长期12个月的稳定性数据。对于替代工厂，如果药品质量相当，可以提供3批样品加速3个月的稳定性数据。另外，Jylamvo(甲氨蝶呤口服溶液)建议使用效期末期样品开展使用中稳定性。 5 人为因素(human factors) 对某些制剂，患者正确使用药品直接关乎安全性和有效性。Risvan intramuscular injectable suspension(利培酮肌内注射混悬液)的CRL中指出，产品使用说明中可能存在导致用药错误的问题，如因药物的黏度而难以注射全部剂量，美国FDA建议修订使用说明，以指示患者如何缓慢而稳定地注射药物，确保给药剂量准确。Cantharidin(斑蝥素外用溶液)的CRL中还提到了产品使用时“折断安瓿”存在的困难和风险，由于斑蝥素本身的毒性，这可能因意外接触造成严重伤害。这类问题在产品开发中往往最容易被忽视，应引起重视。 6 总结 美国FDA本次公开的CRL中提出了很多颇具参考价值的问题信息和富有成效的意见建议。除本文提到的问题之外，还包括场地/设施检查、专利、药械组合、辅料安全性、亚硝胺杂质、粒径及分布等问题。本文对CRL中的关键缺陷进行了分析，并提出了基本的评价考量。通过对这些问题的分析，我们可以窥探美国FDA在药品审评时的关注点，这与我国目前的审评理念和尺度高度一致，从另一方面也说明了审评审批制度改革以来，我国监管能力已经达到了较高水平，这为我国从制药大国向制药强国迈进提供了坚强保障。 参考文献 详见《中国新药杂志》 2025年 第34卷第23期 文章信息源于公众号凡默谷，登载该文章目的为更广泛的传递行业信息，不代表赞同其观点或对其真实性负责。文章版权归原作者及原出处所有，文章内容仅供参考。本网拥有对此声明的最终解释权，若无意侵犯版权，请联系小编删除。 学如逆水行舟，不进则退； 心似平原走马，易放难收。 行舟Drug 每日更新 欢迎订阅+ 医药大数据|行业动态|政策解读

2024年国家医保目录调整之谈判续约规则，纳入常规目录的有3个条件：1）截止调整当年（6月30日）非独家通用名；2）连续两个协议期支付标准和支付范围均未发生变化的独家药品；3）截止目录调整当年12月31日，连续纳入目录长达8年的药品。然后到了今年，条件2）被删除，换句话说，即使你卖的一般也没啥调整，也不会允许你四年就转常规，单纯靠熬的话，你要熬满八年。 比如绿叶制药曾经的王牌产品注射用紫杉醇脂质体，2021年1月1日起正式国谈纳入医保，到2024年12月31日刚好满2个周期四年，所以根据2024年的续约规则，直接转常规目录。如果换成是今年，就不会转常规，还要继续维持国谈身份。这个其实是双向的，一方面国谈身份有利于进院，但是新国谈更受宠；另外一方面，在目录就要继续非监控着，还有进一步降价的可能性。通过第三方的数据可以看到，这个产品国谈后到转常规价格一直维持在228元每支（30mg），销量并未超预期。 今年共12个协议未到期（原有效期至2026年12月底）的谈判药品，因在2025年6月30日前有同通用名新厂牌获批上市，转为非独家身份，部分产品如下 一、昂丹司琼口溶膜：除了第一家恒瑞以外，江苏和晨药业2025年4月1日获批，四川科伦药业2025年4月22日获批，到6月底已经满3家。11月份又增加了2家，杭州沐源生物和上海欣峰制药，感觉距离集采已经不远了。 二、奥美拉唑碳酸氢钠干混悬剂(Ⅱ)：第一家南京海纳2021年上半年获批，2022年年底国谈成功。2024年年底原价续约，今年3月4日上海上药信谊上市，4月30日杭州沐源生物上市，到关门时已经凑齐三家；7月22日，浙江同伍生物也获批。 三、德谷门冬双胰岛素注射液：诺和诺德首家，2024年7月30日惠升生物制药第二家上市，今年转常规。如果惠升去年再早一个月，去年就转常规了，相比之下，还不如适当晚一点出来，自己还能享受一年多的国谈优惠政策。这个案例也适合企业参考，对于时间可左可右的时候，如何做最有利！ 四、黄体酮注射液(Ⅱ)：长春金赛2024年6月18日也算是卡点拿到当年的入场券。一年不到，丽珠集团利民（2025.3.18）和北京品尚品（2025.5.27）就获批了，国谈的特权刚享受到一年。 五、氯巴占片（第二类精神管制用药）：宜昌人福药业2022年9月获批（新3类），去年年底才进的医保。今年1月2日Hetero Labs Limited5.2类的进口仿制药（投标主体：太阳升(亳州)医药）进来，一年就转常规。 六、美阿沙坦钾片：Takeda Pharma A/S的原研药2021年初进入中国，2022年底国谈准入医保，2024年年底第一次续约。2024年8月北京福气元上市，2025年先后又上市3家（桂林南药2025年3月、江苏联环药业2025年3月、重庆圣华曦药业2025年7月）。 今年共178种目录内谈判药品续约：30种重新谈判，平均降幅13.8%，其中13种同步增加了适应症；148种简易续约，其中仅15种降价，133个原价续约。 今年无论是国采还是新版国家医保目录调整，流程形式都做足一百分。公布当天还让企业代表自愿报名，感受现场的喧嚣，隔日又官网解读，科普很到位。次年元旦执行，给刘各省落地的时间就三周，目前各省都在紧锣密鼓出通知，新增挂网、双通道目录调整。 今年第一次发通知的省份居然是四川（12月8日），必须点赞。一周前，四川省招采系统基础库信息还出现过混乱，信息忽多忽少，给等待国谈落地的企业吓得不轻。要知道，国谈后三个月是最黄金的时机，各省基本都要求三个月内召开药事会，有的还是专题会，错过三个月可能就错过了一年。 国谈落地主要分未挂网的新增国谈挂网，已挂网的改国谈属性，原国谈产品调价续约的，如果价格未变化不需要申报。四川和上海都是原来未挂网的才需要申报，其他的自动调整无需企业申报。河北最懒省事，通知简单但是不明确，电话咨询是只有未挂网的才需要申报。北京既往也不怎么发通知，如果今年有新增国谈的，现在就可以按国谈申报了，不用傻傻等通知。千万不要迷信自动导入、自动调整，往年不少省份导入错的，所以务必持续关注、核对价格等关键信息，直到全国落地完成。 不知为何，近两年各省似乎工作热情都没那么高涨。大的政策框架国家发布完，多数省直接转发或者略加修饰就发，少数省尽心尽力、结合本省实际解读翻译后用心发文，比如江苏、上海、福建。各省医保局和采购中心用心，那么我们企业就会省心，毕竟解读和翻译总要有人去做的。医药行业，需要点“鲇鱼效应”来继续我们的热情。 立即扫码加入药事纵横交流群