A Phase 1b Study Assessing Safety, Tolerability, Pharmacokinetics, Pharmacodynamics, and Efficacy of AMG 330 cIV in Combination With Pembrolizumab in Adult Subjects With Relapsed or Refractory Acute Myeloid Leukemia

The primary objective of this study is to evaluate the safety and tolerability of AMG 330, administered in combination with pembrolizumab, in participants with relapsed or refractory acute myeloid leukemia (R/R AML).

开始日期2020-09-29

申办/合作机构

Amgen, Inc.

[+1]

NL-OMON55859 / CompletedN/A

A Phase 1 First-in-human Study Evaluating the Safety, Tolerability, Pharmacokinetics, Pharmacodynamics and Efficacy of AMG 330 Administered as Continuous Intravenous Infusion in Subjects With Myeloid Malignancies - 20120252-Phase 1 Study of AMG330 in Subjects With Myeloid Malignancies

开始日期2016-02-08

申办/合作机构

Amgen, Inc.

NCT02520427 / Terminated临床1期

The purpose of this First-in-Human Phase 1 study is to determine if AMG 330 given as a continuous IV infusion is safe and tolerable in adult subjects that have myeloid malignancies, and to determine the maximum tolerated dose and/or a biologically active dose. The study will be conducted in multiple sites and test increasing doses of AMG 330. The safety of subjects will be monitored by intensive assessment of vital signs, electrocardiograms, physical examinations, and laboratory tests.

开始日期2015-08-31

申办/合作机构

Amgen, Inc.

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2024-07-28·LEUKEMIA & LYMPHOMA

Safety and tolerability of AMG 330 in adults with relapsed/refractory AML: a phase 1a dose-escalation study

Article

作者: Yen, Priscilla K. ; Ossenkoppele, Gert ; Jongen-Lavrencic, Mojca ; Stein, Anthony ; Pardee, Timothy S. ; Yago, Marc R. ; Baldus, Claudia D. ; Agarwal, Suresh ; Walter, Roland B. ; Ravandi, Farhad ; Fransecky, Lars ; Kantarjian, Hagop ; Mukundan, Lata ; Döhner, Hartmut ; Subklewe, Marion ; Vachhani, Pankit ; Khaldoyanidi, Sophia K. ; Panwar, Bharat ; Buecklein, Veit

AMG 330, a bispecific T-cell engager (BiTE®) that binds CD33 and CD3 on T cells facilitates T-cell-mediated cytotoxicity against CD33+ cells. This first-in-human, open-label, dose-escalation study evaluated the safety, pharmacokinetics, pharmacodynamics, and preliminary efficacy of AMG 330 in adults with relapsed/refractory acute myeloid leukemia (R/R AML). Amongst 77 patients treated with AMG 330 (0.5 µg/day-1.6 mg/day) on 14-day or 28-day cycles, maximum tolerated dose was not reached; median duration of treatment was 29 days. The most frequent treatment-related adverse events were cytokine release syndrome (CRS; 78%) and rash (30%); 10% of patients experienced grade 3/4 CRS. CRS was mitigated with stepwise dosing of AMG 330, prophylactic dexamethasone, and early treatment with tocilizumab. Among 60 evaluable patients, eight achieved complete remission or morphologic leukemia-free state; of the 52 non-responders, 37% had ≥50% reduction in AML bone marrow blasts. AMG 330 is a promising CD33-targeted therapeutic strategy for R/R AML.

2019-02-01·Haematologica

Relationship between CD33 expression, splicing polymorphism, and in vitro cytotoxicity of gemtuzumab ozogamicin and the CD33/CD3 BiTE® AMG 330

Letter

作者: Walter, Roland B ; Beddoe, Mary E ; Harrington, Kimberly H ; Godwin, Colin D ; Gudgeon, Chelsea J ; Laszlo, George S ; Bates, Olivia M

This study examined the relationship of CD33 expression, rs12459419 genotype, and in vitro cytotoxic effects of gemtuzumab ozogamicin (GO) and the CD33/CD3 Bispecific T-cell Engager (BiTE) AMG 330, which also recognizes an epitope in CD33s V-set domain.Results show that, found no evidence that the cytotoxic properties of GO or AMG 330 are substantially affected by the rs12459419 genotype perse was found.Rather, for GO, cell surface abundance of CD33 was associated with drug-induced cytotoxicity, possibly as a (likely imperfect) surrogate for intracellular drug delivery.In contrast, no evidence was found that CD33 expression levels significantly correlated with AMG 330 cytotoxicity.The latter suggests that even limited amounts of CD33 allow efficient immune synapse formation with T cells and may point to a conceptual advantage of using bispecific antibodies over GO to eliminate leukemia cells with limited CD33 display.

2018-12-01·Journal for immunotherapy of cancer2区 · 医学

CD33/CD3-bispecific T-cell engaging (BiTE®) antibody construct targets monocytic AML myeloid-derived suppressor cells

2区 · 医学

ArticleOA

作者: Saul, Domenica ; Jitschin, Regina ; Lutteropp, Michael ; Kischel, Roman ; Tohumeken, Sehmus ; Braun, Martina ; Mackensen, Andreas ; Völkl, Simon ; Dos Santos, Cedric ; Mougiakakos, Dimitrios

Acute myeloid leukemia (AML) is the most common acute leukemia amongst adults with a 5-year overall survival lower than 30%. Emerging evidence suggest that immune alterations favor leukemogenesis and/or AML relapse thereby negatively impacting disease outcome. Over the last years myeloid derived suppressor cells (MDSCs) have been gaining momentum in the field of cancer research. MDSCs are a heterogeneous cell population morphologically resembling either monocytes or granulocytes and sharing some key features including myeloid origin, aberrant (immature) phenotype, and immunosuppressive activity. Increasing evidence suggests that accumulating MDSCs are involved in hampering anti-tumor immune responses and immune-based therapies. Here, we demonstrate increased frequencies of CD14⁺ monocytic MDSCs in newly diagnosed AML that co-express CD33 but lack HLA-DR (HLA-DR^lo). AML-blasts induce HLA-DR^lo cells from healthy donor-derived monocytes in vitro that suppress T-cells and express indoleamine-2,3-dioxygenase (IDO). We investigated whether a CD33/CD3-bispecific BiTE® antibody construct (AMG 330) with pre-clinical activity against AML-blasts by redirection of T-cells can eradicate CD33⁺ MDSCs. In fact, T-cells eliminate IDO⁺CD33⁺ MDSCs in the presence of AMG 330. Depletion of total CD14⁺ cells (including MDSCs) in peripheral blood mononuclear cells from AML patients did not enhance AMG 330-triggered T-cell activation and expansion, but boosted AML-blast lysis. This finding was corroborated in experiments showing that adding MDSCs into co-cultures of T- and AML-cells reduced AML-blast killing, while IDO inhibition promotes AMG 330-mediated clearance of AML-blasts. Taken together, our results suggest that AMG 330 may achieve anti-leukemic efficacy not only through T-cell-mediated cytotoxicity against AML-blasts but also against CD33⁺ MDSCs, suggesting that it is worth exploring the predictive role of MDSCs for responsiveness towards an AMG 330-based therapy.

项与 AMG-330 相关的新闻（医药）

2022-08-12

·生物制药小编

安进清空“BCMA管线”，涉及双抗、ADC

近期，在重启临床一年后，安进宣布放弃唯一一款BCMA药物--AMG701开发，给出的原因是“出于公司战略考虑”。安进表示，目前AMG701已停产，公司开发的重点将放在一款PSMA/CD3药物上。清空BCMABCMA是多发性骨髓瘤(MM)最重要的靶点之一，基于BCMA的CAR-T疗法、ADC已有突破。2020年8月5日，葛兰素史克的BCMA-ADCBlenrep获FDA加速批准上市，作为首款BCMA靶向药。2021年3月26日，2022年2月28日，FDA相继批准了两款BCMA-CAR-T。基于BCMA的多种作用机制免疫疗法BCMA双抗代表性组合BCMA/CD3也吸引了众多药企加入，辉瑞，再生元，强生，艾伯维等大药厂都已布局。最早BCMA/CD3双抗在MM的治疗潜力因安进的BCMA/CD3双抗--AMG 420的优异疗效而受到关注。2018年安进报告的Ⅰ期临床数据，AMG 420的客观缓解率达到70%（7/10），更为鼓舞人心的是，在此7例有反应的患者中，其中5例患者是在AMG 400 µg/d剂量时达到严格的完全缓解（sCR），疗效可称优秀。但临床推进中，严重的安全性问题凸显。2019年ASCO年会上公布的临床数据显示，2名接受AMG 420治疗的患者出现外周多发性神经病变，1名患者出现3级细胞因子释放综合征（CRS）。随之，安进以半衰期较短及CRS问题为由停止了对AMG 420的临床开发，而把目光重点开始放在了AMG 420的升级版AMG 701的开发上。与AMG 420相比，AMG 701被引入Fc片段，延长了其半衰期。（百济拥有中国权益，国内已获批临床）。不过，CRS风险同样对AMG 701的临床开发造成了阻碍。2021年2月初，安进宣布暂时终止AMG 701的临床研究。虽然具体终止的原因没有公开，有业内人士猜测可能是CRS问题。在ASH 2020年会上报告的Ⅰ期剂量递增临床数据显示，AMG 701治疗后出现了一例3级CRS。除了BCMA两款双抗之外，安进的一款BCMA-ADC候选药物AMG 224（Ⅰ期）早先也已停止了开发，安进管线中已无任何BCMA候选药物。BITE的锅？安进拥有双抗数量上全球TOP3，但近几年在双抗领域栽了不少跟头。除了AMG 420，AMG 224，AMG 701外，安进的四款BITE双抗：AMG 673（CD33/CD3）、AMG 596（EGFRIII/CD3）、AMG 427（(FLT3/CD3)、AMG 160（CD3/PSMA）等也都停止了临床开发，这些似乎指向了安进的BITE平台技术（安进原BiTE产品线中仅剩AMG 330）。BiTE是一种sc-Fv融合蛋白，最早由Micromet开发，2012年安进以11.6亿美元收购获得该技术开发权。BiTE由两种独特抗原特异性的scFv组成，一种靶向特定的肿瘤抗原，另一种靶向T细胞上的CD3。这种双抗结构设计旨在将T细胞置于目标细胞的可及范围内，从而允许T细胞注入毒素并触发癌细胞死亡。基于该技术，安进开发了大量的BiTE双抗产品线。并在2014年成功把第一款BiTE双抗药物Blincyto（CD19/CD3）推向了市场。但BiTE一直以来有一个被诟病的最大缺陷--就是半衰期太短，给药很不方便，Blincyto的半衰期仅为2.44个小时，需要长时间的静脉输注。而在Blincyto之后，安进在BiTE的开发上都没有再取得实质性的突破。注：Blincyto本身也没摆脱安全性隐患，FDA在其说明书中亦附带了一项黑框警告，即Blincyto存在CRS和神经性毒性的不良事件。后来，针对半衰期短的问题，安进在BiTE基础上，构建了HLE BiTE(half-lifeextended）技术，通过引入Fc片段来提升BiTE双抗分子量，同时借助FcRn的循环作用延长药物的半衰期。不过，似乎还是没有摆脱原BiTE的影响，安全性成为CD3双抗开发挥之不去的障碍。小编总结BCMA/CD3双抗开发之路，目前只有强生取得了突破。安进之外，新基，辉瑞均在安全性方面栽了跟头。双抗成功开发对技术平台的依赖性极强，安进接连舍进去数款CD3双抗，是否足以令其重新审视BiTE平台技术？参考出处：1.https://endpts.com/amgen-sweeps-last-bcma-bite-standing-out-of-pipeline/2.原创 | 杀鸡焉用宰牛刀， BiTE挑战CAR-T/美中药源3.安进二代双抗技术平台：HLE-BiTE /佰傲云测试

抗体抗体药物偶联物免疫疗法ASCO会议并购

2021-05-25

·E药经理人

双抗大战将至！谁在“死亡之组”？百济、信达、康方谁将是全球第五款？安进走“弯路”后将如何破局？

自从1986年全球第一个用于治疗肾移植排斥的鼠源性单抗药物Muromonab OKT3获得美国FDA的上市批准，35年以来，单抗药物已经从第一代鼠源单抗（momab）、第二代人鼠嵌合型单抗（ximab）、第三代人源化单抗（zumab），发展到第四代全人源化单抗（mumab）。近年来，FDA每年批准的新药中，抗体药物占据了1/5。经年积累下，FDA已成功批准了超过100款抗体药物顺利上市。 01 “百抗”时代已经来临全球抗体药物年销售总额据悉已超过1600亿美元，并且诞生了数个年销售额超过50亿美元的“超级重磅药物”。双抗通常指的是双特异性抗体（bsAb，Bispecific Antibody）拥有两种特异性抗原结合位点，可以同时与靶细胞与功能细胞相互作用，进而增强对靶细胞的杀伤。双特异性抗体在自然界并不存在，需要通过重组DNA技术或细胞融合技术人工制备。大部分双抗药物选择肿瘤作为适应症，肿瘤在适应症的占比高达90%，其中实体瘤适应症占比59%，血液肿瘤占比29%；其次是自身免疫疾病，占比约8%；剩下的适应症包括眼科疾病（AMD）、罕见病（血友病）等。相对应单抗的全面开花，双抗目前获批产品远远滞后于单抗。与单克隆抗体相比，双抗增加了一个特异性抗原结合位点，因而特异性更强、可较准确靶向肿瘤细胞并降低脱靶毒性，但双抗药物开发复杂性和技术壁垒更高，对于技术平台和靶点选择的适配性要求也有所提高。由于双特异性抗体早期研发表达困难，稳定性差，生产工艺复杂；需要筛选大量的不同双特异性抗体分子后才确定了成药分子，研发成本明显高于抗；双抗项目到靶点生物学、结构生物学、抗体工程、筛选策略，因此研发综合实力较强的公司才有可能在双抗药物研发竞争中胜出。全球目前拥有最多双抗研发管线的企业是 Roche，Amgen 和 Janssen。国内企业方目前已经布局双抗药物企业主要有康宁杰瑞、康方生物、信达生物和友芝友等。全球已有超过百款双抗药物处于国际多中心临床阶段，大约120种双特异性抗体在不同临床开发阶段，但只有4个产品获批上市。目前已获批上市的四款产品分别为 Removab、Blincyto、Hemlibra和Rybrevant。其中，作为全球首个商业化的双抗药物Removab（catumaxomab），靶点为CD3/EpCAM，适应症为恶性腹水，2009年首次在德国上市，后来因销售不佳及副作用等原因于2017年退市。 5月21日，FDA加快批准了强生旗下的杨森制药研发的EGFR/c-Met双抗Rybrevant（amivantamab-vmjw），用于治疗经FDA批准的测试确认的患有表皮生长因子受体（EGFR）外显子20插入突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者，这些患者接受铂类化疗期间或之后发生了疾病进展，是全球第四个上市的双抗，距离上一个双抗获批上市已有4年。 02 单抗看靶点双抗看平台药物的靶点是具有重要生理或者病理功能，能够与药物相结合并产生药理作用的生物分子及其特定的结合位点。在生物大分子药物筛选发现过程中，靶点的选择是药物研发途径中关键的第一步。据悉，全球目前有过千种单抗，对应约400个靶点的抗体药物正在进行开发或已经上市。其中在研的新靶点约300个。约有120个靶向免疫检查点(Immune checkpoints)的抗体药物，对应近870种单抗已经处于临床开发阶段。全球目前已商业化抗体产品靶点相对集中，其中位居第一的就是PD-1/L1，之后是CD20、TNF、HER2、CGRP/CGRPR、VEGF/VEGFR、IL-6/IL-6R、IL-23 p19、EGFR、CD19等热门靶点。其中约36%仍集中以PD-1/PD-L1、CD3、HER2、CTLA4、SAES-Cov-2、4-1BB、LAG3、EGFR、CD20、CD47等靶点。相对于单抗更看重靶点，双抗则更关注平台。双特异性抗体通常可分为无Fc区的非IgG样双抗和有Fc区的IgG样双抗。Fc片段的存留与双抗药物的渗透性、半衰期、稳定性、免疫原性等密切相关。无Fc区域的非IgG样双抗是将多个抗体片段结合在一个没有Fc区域的分子上的双抗。其优点主要包括组织穿透能力强，结构简单，缺乏Fc片段，仅通过抗原结合力发挥治疗作用，免疫原性较低等，但存在半衰期较短的不足。第一代双特异性抗体属于无Fc区域的非IgG样双抗，其典型代表就是Amgen/Micromet的BiTE(Bispecific T-cell Engager)，它结构简单，由两个scFv连接而成，但缺点也很明显，就是半衰期短（仅2个小时），表达量低。因为半衰期短，所以在临床上不得不使用一个泵持续给药。好在BiTE的临床给药量低，不到普通抗体用量的十分之一，无形中解决了大量生产的难题。在克服各种困难后，第一个重组双特异性抗体Blinatumomab（CD3/CD19 BiTE）终于在2014年12月获FDA批准在美国上市，适应症为淋巴细胞白血病，2020年销售额为4.21亿美元，凌滕医药在国内引进此产品。具有Fc区域的IgG样双抗为通过将两种特异性结合单元结合在单个多肽中或使用单个HL对，得到基于片段的Fc融合蛋白格式抗体片段和常规抗体分子融合的形式。其优点主要包括FcRn的再循环机制提升药物半衰期和ADCC、CDC、ADCP作用，缺点在于存在轻重链错配问题等。上世纪90年代Genentech的Paul Carter团队发明了具有Fc区域的IgG样双抗knob-into-hole（KiH）结构的双特异性抗体，成为第二代双特异性抗体的典型代表。第二代双特异性抗体有近似天然IgG的结构及稳定性，在表达及下游工艺方面也有了很大提高。Roche/Chugai使用ART-Ig技术的Emicizumab （靶点factor IX and factor X bsAb）于2017年11月获FDA批准成为第二个在美国上市的双特异性抗体。适应症为A型血友病，2020年销售额为22.87亿美元。错配是指DNA一条链上的碱基与另一条链上相应的碱基呈现非互补性。在DNA双螺旋结构中，总是存在腺嘌呤（A）与胸腺嘧啶（T）配对，鸟嘌呤（G）与胞嘧啶（C）配对的原则。若出现A与C或G配对，或者T与G或C配对，则出现碱基错配。具有Fc区域的IgG样双抗的重链、轻链错配现象，对制备工艺提出了较大的挑战。在单抗结构中，由于两条重链和两条轻链的氨基酸组成完全相同，四条链组合后仅有一种结构。但双抗的四条多肽链包括两条重链和两条轻链结构不同，组合时可随机产生16种可能的结构组合。由于仅有一种为目标产物，这意味着错配的其余产物均为无效产物甚至副产物，导致目标产物的分离难度大，最终产业化时生产工艺复杂，生产成本较高，双抗的成品效率低、杂质蛋白多。此外，Fc片段具有免疫原性，可能引起非肿瘤依赖的T细胞激活，极端情况下产生“细胞因子风暴风险”，通常须对Fc区进行工程化改造。针对无Fc区的非IgG样双抗和有Fc区的IgG样双抗的半衰期短和重链、轻链错配的问题，全球制药巨头纷纷设计出双抗技术平台。无Fc片段的非IgG样双抗技术平台主要包括安进的BiTE平台、赛诺菲的Nanobody平台、MacroGenics的DART平台、Affimed的TandAbs平台、CytomX的平台等。整体而言，无Fc片段的非IgG样双抗技术平台能进入临床阶段的产品并不多。 BiTE（BispecificT-cell Engager，双特异性T细胞衔接器）由德国Micromet公司开发。2012年，Micromet被安进收购，后者获得了BiTE技术。Blincyto（Blinatumomab）为基于BiTE平台研发的双抗药物，2020年12月在国内上市，百济神州拥有中国权益。针对半衰期短的问题，安进进一步设计了half-lifeextended(HLE) BiTE分子。与BiTE不同，HLE BiTE将Fc结构融入了BiTE中，本质是将无Fc端的非IgG样双抗分子转变为有Fc端的双抗分子，提升双抗分子量并借助FcRn在循环作用，延长了药物的半衰期。目前使用HLE BiTE分子的药物如AMG160（CD3/PSMA）、AMG199（CD3/MUC17）、AMG427（CD3/FLT3）、AMG757（CD3/PSMA）、AMG910（CD3/CLDN18.2）等正处于临床阶段。 2021年3月，安进终止了三款双抗产品临床试验，分别是AMG701（BCMA/CD3）、AMG 673（CD33/CD3）和AMG 596（EGFRIII/CD3）。其中AMG701和AMG 673就是half-lifeextended(HLE) BiTE分子，AMG701进展已经到达临床II期也被腰斩。 AMG701和AMG 673的终止，在一定程度上为在研的企业提醒：激活T细胞的风险是一定要慎重考虑的，对双抗半衰期的延长把握更是要慎之又慎！ AMG 673（CD33/CD3）虽然终止了，但是原BITE产品线上的AMG 330还在坚持，也是安进目前原BITE产品线上的目前在临床研发阶段的唯一产品了。通常而言，同一个研发平台研发的批量产品通常都会有共性的缺点，暂时来看原BITE平台的短板还在影响着HLE-BiTE的研发。虽然安进收购BITE技术平台后上市了Blinatumomab，但是Blinatumomab业绩一般，原BITE产品线上的产品只剩下1个在挣扎。由此可见安进2012年以11.6亿美元现金收购Micromet是亏大了。本以为安进在双抗领域占了先手，目前来看是赛道选对了，但买错了技术平台。值得关注的是，在安进停止了双抗AMG701的研发后，今年5月辉瑞宣布AMG701同靶点的BCMA/CD3双抗elranatamab 的MagnetisMM-3的II期临床试验因为发生3例外周神经损伤而暂停招募患者。此前一期临床中elranatamab的应答率高达83%，II期试验是原计划是作为加速审批上市的主要根据。 BCMA是MM最重要的靶点之一，也是CAR-T这个高度危险疗法第二个有上市产品的靶点。可以忍受CAR-T轰炸的靶点只有CD19和BCMA。CD3是T细胞表面TCR复合物的组份受体之一，CD3是目前已经上市的3个双抗中的2个的靶点之一，也是目前国内外双抗大部分在研企业抱住不放的靶点。 BCMA/CD3的靶点组合会不会是死亡之组还有待观察。表产品进入临床阶段的双抗平台针对有Fc片段的IgG样双抗，技术平台主要包括罗氏的KiH平台和CrossMab平台、艾伯维的DVD-ig平台、礼来的Orthogonal Fab IgG平台、Zymeworks Inc 的EFECT平台等。随着双抗药物发展的持续升温，一批国内制药企业也相继建立了双抗技术平台，如友芝友的YBODY平台，岸迈生物的FIT-Ig平台，康宁杰瑞的FIT-Ig平台、药明生物的Wuxibody平台、君实生物的TEAC、和铂医药的HBICETM平台等。 2020年，信达生物与罗氏达成 20 亿美元合作，开发通用 CAR-T 疗法和 TCB 双特异性抗体。同年11月，罗氏首次在华启动了双抗 Glofitamab 临床试验，该双抗来源于罗氏的 TCB 技术平台。百济神州则于2018年底从Zymeworks公司引进的靶向HER2的双特异性抗体zanidatamab(ZW25)，并于2020年在中国申报临床。同年11月，Zymeworks公司宣布FDA授予其zanidatamab突破性药物资格，用于先前接受过治疗的HER2基因扩增的胆道癌患者。全球第四个上市的双特异性抗体Rybrevant所依托的平台是DuoBody®技术平台。2012年7月，总部位于丹麦哥本哈根的Genmab与杨森制药公司（Janssen Biotech，Inc.）建立了合作关系，以使用Genmab的DuoBody®技术平台创建和开发双特异性抗体。Rybrevant的生产和开发将遵循杨森与Genmab针对DuoBody®技术平台使用的许可协议。 2016年8月，Gilead与Genmab达成了合作协议，将向Genmab公司支付最高超过3亿美元的费用（包括500万美元预付款以及2.77亿美元里程碑付款），利用后者的DuoBody平台开发治疗HIV的双特异性抗体药物，但是截止至2021年，暂无产品上临床。 2020年6月10日，艾伯维和Genmab宣布达成合作，共同开发Genmab公司的三款下一代双特异性抗体产品，包括CD3/CD20双抗epcoritamab（目前正在进行B细胞非霍奇金淋巴瘤的临床试验）、CD37双表位双抗GEN3009、CD3/5T4双抗。 2021年5月，诺和诺德的Mim8在华获批临床。与全球首款由罗氏开发的A型血友病双特性抗体emicizumab类似，Mim8同样是一款靶向FIXa和FX的双特异性抗体，以模拟出FVIII人体内的作用。Mim8是利用Genmab公司的Duobody平台进行开发的，先分别初步筛选出抗FIXa和抗FX抗体，然后进行多次系统突变优化迭代，共分析了30000多种双特异性抗体，与Emicizumab早期筛选40000多种组合的工作量有过之无不及。 03 联合疗法成为双抗新出路？ 2021年面临挫折的还有双抗明星PD-L1/TGF-β双抗M7824，2021年可谓M7824的滑铁卢。3月16日，德国默克宣布其PD-L1/TGF-β双抗M7824（bintrafusp alfa）二线治疗胆管癌Ⅱ期临床未达到主要终点，宣告失败。此前，在1月15日，M7824治疗接受过免疫检查点抑制剂（ICB）后疾病进展微卫星高度不稳定（MSI-H）/错配修复缺陷（dMMR）实体瘤患者的Ⅱ期研究未显示出抗肿瘤活性而以失败告终。五天后，M7824再次折戟于挑战Keytruda的非小细胞肺癌的Ⅲ期研究，未能达到PFS的预设终点。目前国内不少药企跟进了PD-L1/TGF-β双抗组合的布局，包括君实生物、恒瑞医药、创胜集团、普米斯生物、友芝友生物、南京维立志博生物、和铂医药、乐普生物等，其中君实生物独创的PD-1/TGFβ双抗JS201的临床实验申请（IND）刚在上个月获得NMPA受理。目前在研双抗的热门靶点组合还有PD-L1/CTLA-4，这是因为单抗的联合疗法已经被指南所认可：BMS推出的伊匹单抗（CTLA-4）和纳武单抗（PD-1）的联合疗法可促使受试者ORR大幅改善。在美国，FDA已批准同时使用纳武单抗和伊匹单抗治疗用于肾细胞癌（RCC）的一线治疗（2018年4月），及高微卫星不稳定（MSI-H）或dMMR（有错配修复缺陷）结直肠癌（CRC）的二线治疗（2018年7月）。联合疗法有可能增加不良反应比率，双抗有望降低不良反应率。在一项名为CheckMate 067的三期临床研究中，PD-1单药治疗组的3-4级不良反应比例为22%，CTLA-4单药治疗组的3-4级不良反应比例为28%，而联合用药组（O药+Y药）3-4级不良反应比率升高至59%。康方生物的AK104（PD-1/CTLA-4）临床研究显示，AK104安全性与PD-1或PD-L1单药疗法相当，显著低于联合疗法的毒性。康方生物非常有可能成为该靶点组合首家在国内上市的企业。

抗体免疫疗法加速审批细胞疗法合作

2021-03-20

·生物制药小编

CD33：AML最具潜力的靶点；单抗，双抗，三抗，ADC均有布局

▲限时免费参会名额倒计时🔥，1600+已报名急性髓细胞性白血病(AML)是一种以髓系祖细胞的分化阻滞和克隆增殖为特征的疾病。长期以来一直采用蒽环类和阿糖胞苷化疗来治疗年轻患者，其次是造血干细胞移植治疗中、高风险患者。老年患者（≥60岁）和表现不佳的患者死亡率较高，老年患者5年总生存率总生存率约为10%。寻找一个可成药的靶点，对于AML的治疗至关重要。如慢性髓细胞性白血病（CML），伊马替尼可以抑制ABL酪氨酸激酶的活性，特异性地抑制ABL的表达和BCR-ABL细胞的增殖，从而治疗CML。但是AML异质性很强，几个突变（如IDH1/2 和 FLT3）都不太容易成药。 CD33：AML最具潜力的靶点 CD33是67KD糖基化跨膜蛋白，属于Siglec家族。在交联或者配体结合后激活，介导抑制信号，调节细胞内钙动员、细胞粘附、白血病细胞凋亡、髓系细胞成熟和细胞因子的产生等。 Siglec家族（文献6）在分化过程中，成熟粒细胞上CD33降低，但在巨噬细胞、单核细胞和树突状细胞上保留。CD33在非造血组织中的表达有限，但在AML细胞中高表达。此外，现已证实在白血病祖细胞也表达CD33，使该分子成为一个非常有潜力的AML的治疗靶点。 ADC药物 Gentuzumab ozogamicin Gentuzumab ozogamicin (Mylotarg, CMA-676; Wyeth Laboratories, Philadelphia, Pennsylvania)，是人IgG4 CD33单克隆抗体（hP67.6）偶联calicheamicin衍生物，DAR为2-3，包含约50%裸抗。 2017年9月被FDA批准用于成人新确诊的CD33阳性急性髓细胞白血病（AML）、成人复发或难治性AML和2岁及儿科患者的AML。 Vadastuximab Talirine Vadastuximab talirine (SGN-CD33A, 33A) 由Seagen Inc.开发。CD33单克隆抗体通过蛋白酶可切割的linker偶联pyrrolobenzodiazepine 二聚体（破坏DNA修复，诱导肿瘤细胞死亡）。 FDA于2016年12月暂停或部分暂停了4个1期试验，此前6名患者发生了4起致命事件。临床搁置于2017年3月解除，但2017年6月19日，所有与vadastuximab相关的临床试验均停止，因为死亡人数过多。 AVE9633 AVE9633是CD33 IgG1单抗与DM-4偶联。因为未观察到明显的临床活性，2009年赛诺菲已经终止了AVE9633的临床研究（NCT00543972）。 IMGN779 IMGN779 (ImmunoGen, Inc., Waltham, Massachusetts)，由CD33单克隆抗体偶联indolinobenzodiazeprine pseudodimers（烷化剂）。进行了一项临床研究（NCT02674763）。已有50例患者接受IMGN779，没有剂量限制毒性（DLT）。治疗不良事件包括发热性中性粒细胞减少，鼻出血，恶心，腹泻，疲劳，腹痛和低钾血症。总的来说，24例可测量的循环blasts患者中有19例（79%）的blasts计数减少。初步结果安全有效。单克隆抗体药物 Lintuzumab Lintuzumab由Actinium Pharmaceuticals开发，是一种人源化抗体，与表达CD33的AML细胞结合，通过CDC或者ADCC直接诱导细胞死亡。一项临床211名60岁以上AML患者接受低剂量环他滨和Lintuzumab或安慰剂。在第一个28天的周期中，每周服用600毫克，然后又每隔一周服用一次。两组之间的总体生存率没有差异，亚组分析也没有从治疗中受益的患者。临床未获得明显进展。该药剂已进一步发展为放射性同位素Lintuzumab-Ac225,在临床研究(NCT03441048) ,依然未发现明显的疗效。 BI 836858 全人IgG1抗CD33抗体，增强与FcɣRIIIa的结合，以强其ADCC活性。Phase1b的初步结果报告了31例接受BI836858治疗的结果，五例患者获得CR/完全反应另有4例达到形态无白血病状态。双特异性抗体 AMG330（Amgen） AMG330是一种CD33/CD3双特异性T细胞接合(BiTE)抗体结构，将细胞毒性T细胞导向到CD33表达的AML细胞，杀死靶细胞。临床前显示有效，目前在1期临床（NCT02520427）。强生的BiTE JNJ-67371244也在1期临床（NCT03915379). AMV564（Amphivena Therapeutics） CD33/CD3双抗，采用了Tandem技术，分子量106KD，半衰期8.72-19.2小时。对复发/难治性AML患者进行了1、3+3剂量爬坡研究。初步结果，19名患者持续静脉输液超过14天，未见DLTs或治疗相关等级≥3不良事件。在100μg/天的队列中，1例患者获得完全反应， 1例有PR，2例有稳定的疾病。目前研究还在进行（NCT03144245：Study of AMV564 in Patients With AML）三特异性抗体（TriKE） 161533 TriKE（GT Biopharma） 161533 TriKE （CD16/IL-15/CD33）通过靶向CD33阳性的恶性细胞以及CD33髓系衍生抑制细胞(MDSC)，增强自然杀伤细胞功能，诱导靶向CD33的抗肿瘤反应。目前正在进行1/2期临床研究，NCT03214666，GTB-3550 (CD16/IL-15/CD33) Tri-Specific Killer Engager (TriKE™) for High Risk Heme Malignancies。小编总结 AML是一种恶性程度高的血液肿瘤，高表达CD33。目前单抗，双抗，三抗，ADC均有企业布局，Mylotarg已经被FDA批准。虽然和所有药物开发类似，困难重重，但是CD33依旧是AML最具潜力的开发靶点。参考文献 1.Amadori S, Suciu S, Selleslag D, et al. Gemtuzumab ozogamicin versus best supportive care in older patients with newly diagnosed acute myeloid leukemia unsuitable for intensive chemotherapy: results of the randomized phase III EORTC-GIMEMA AML-19 trial. J Clin Oncol. 2016;34(9): 972-979. 2.Kovtun Y, Noordhuis P, Whiteman KR, et al. IMGN779, a Novel CD33-targeting antibody–drug conjugate with DNAalkylating activity, exhibits potent antitumor activity in models of AML. Mol Cancer Ther. 2018;17(6):1271-1279. 3.Atallah EL, Orozco JJ, Craig M, et al. A Phase 2 study of actinium-225 (225Ac)-lintuzumab in older patients with untreated acute myeloid leukemia (AML) - interim analysis of 1.5 μci/Kg/dose. Blood. 2018;132(suppl 1):1457-1457. 4.Blum W, Ruppert AS, Mims AS, et al. Phase 1b dose escalation study of BI 836858 and azacitidine in previously untreated AML: results from beatAMLS2. Blood. 2018;132(suppl 1):4053-4053. 5.Joseph E.Maakaron, et al，CD33-Targeted Therapies: Beating the Disease or Beaten to Death?，The Journal of Clinical Pharmacology，DOI: 10.1002/jcph.1730 6.Huan Cao and Paul R. Crocker，Evolution of CD33-related siglecs: regulating host immune functions and escaping pathogen exploitation? Immunology, 132, 18–26 版权声明：本文转自生物制药小编，如不希望被转载的媒体或个人可与我们联系，我们将立即删除【关于药融圈】药融圈围绕我国生物医药产业链，针对生物医药大数据、技术和资本投资、药融园(产业园)等开展系列系统性工作，促进我国生物医药产业健康发展，完善产业链，共同面对全球合作和竞争。点分享点点赞点在看

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
急性髓性白血病	临床1期	中国	BeiGene Ltd.	2020-12-22
骨髓增生异常综合征	临床1期	美国	Amgen, Inc.	2015-08-31
骨髓增生异常综合征	临床1期	加拿大	Amgen, Inc.	2015-08-31
骨髓增生异常综合征	临床1期	德国	Amgen, Inc.	2015-08-31
骨髓增生异常综合征	临床1期	荷兰	Amgen, Inc.	2015-08-31
髓系肿瘤	临床1期	美国	Amgen, Inc.	2015-08-31
髓系肿瘤	临床1期	加拿大	Amgen, Inc.	2015-08-31
髓系肿瘤	临床1期	德国	Amgen, Inc.	2015-08-31
髓系肿瘤	临床1期	荷兰	Amgen, Inc.	2015-08-31
难治性急性髓细胞白血病	临床1期	美国	Amgen, Inc.	2015-08-31

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT02520427 (ASH2018) 人工标引	临床1期	复发性急性髓细胞白血病	35	AMG-330	願網繭網膚衊鹽壓蓋顧(遞憲襯窪簾構淵製窪淵) = 66%（CRS 11pts), febrile neutropenia 6pts, pneumonia 4pts, leukopenia 3pts, thrombocytopenia 2pts, subdural hematoma 2pts）製鑰製構鑰願鬱遞醖繭 (鹽憲築艱窪襯糧積淵網 ) 更多	积极	2018-11-29