Dacomitinib

摘要 酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors, TKIs）是肿瘤靶向治疗领域最成功、影响最深远的药物类别之一。从20世纪80年代酪氨酸磷酸化抑制剂（tyrphostins）的首次合成，到2001年伊马替尼获批用于慢性髓系白血病，再到奥希替尼、洛拉替尼等新一代药物的广泛应用，TKI的发展贯穿了现代肿瘤精准医学从概念到临床的完整过程。检索结果和文献证据显示，截至2019年8月，美国FDA已批准43种受体酪氨酸激酶抑制剂用于肿瘤适应症；TKI的适应症已从血液系统恶性肿瘤扩展至肺癌、乳腺癌、肝癌、肾癌、甲状腺癌、胃肠道间质瘤等众多实体瘤。近年来，第四代TKI、双靶点抑制剂、抗体偶联药物、蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）以及TKI与免疫检查点抑制剂、化疗的联合策略正在重构肿瘤治疗版图。与此同时，靶点突变、旁路激活、肿瘤微环境重塑、多药耐药等机制研究不断深化，推动TKI研发从单靶点抑制走向动态、多维度、个体化干预。本文基于历史脉络、近期进展和未来方向三组学术检索结果，结合关键注册研究和基础研究证据，系统梳理TKI与肿瘤研究的发展阶段、里程碑成果、机制演进和未来趋势。1 引言：TKI研究的范式意义 酪氨酸激酶抑制剂的出现，被广泛视为肿瘤药物治疗从细胞毒化疗时代进入分子靶向时代的分水岭。传统化疗药物通过杀伤快速增殖细胞发挥抗肿瘤作用，但由于选择性有限，常伴随骨髓抑制、消化道反应、脱发等广泛毒性。TKI则不同，它靶向肿瘤细胞或肿瘤微环境中异常激活的特定蛋白激酶，通过阻断磷酸化信号传递，抑制肿瘤增殖、存活、血管生成和转移。这一策略的核心理念，源于20世纪后期肿瘤分子生物学对癌基因、生长因子受体和信号转导通路认识的突破。 从文献检索结果看，TKI与肿瘤研究的起点可以追溯到20世纪80年代。当时科学家发现，多种肿瘤的发生发展与酪氨酸激酶活性异常升高密切相关；1983年，Levitzki团队合成了第一代酪氨酸磷酸化抑制剂（tyrphostins），主要针对胰岛素受体和表皮生长因子受体（EGFR），从而开辟了用小分子化合物选择性阻断酪氨酸磷酸化的研究路径（历史脉络检索结果）。此后，随着BCR-ABL、EGFR、HER2、ALK、ROS1、VEGFR等靶点的相继发现和验证，TKI研发进入快车道，形成了一条从“靶点发现—先导化合物优化—临床验证—耐药克服—联合治疗”的完整科学链条。 本文聚焦“酪氨酸激酶抑制剂与肿瘤”这一主题，基于学术数据库检索所获得的文献信息，结合关键临床试验和机制研究，对该领域的历史发展脉络进行分期梳理，归纳关键时间节点和里程碑研究成果，并基于2020—2026年的最新进展提出未来研究方向。需要说明的是，检索结果中部分药物获批时间或机制分类存在细微不一致，例如克唑替尼获批时间、曲美替尼是否属于受体酪氨酸激酶抑制剂等；本文在引用时结合主流学术记录进行了辨析和校正。2 酪氨酸激酶的生物学基础与TKI发现前史2.1 酪氨酸激酶与肿瘤发生 酪氨酸激酶是一类催化ATP γ-磷酸基团转移至底物蛋白酪氨酸残基的酶，广泛参与细胞增殖、分化、迁移、凋亡和代谢等生命活动。根据是否具有跨膜结构，酪氨酸激酶可分为受体酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinases, RTKs）和非受体酪氨酸激酶（non-receptor tyrosine kinases, NRTKs）。受体酪氨酸激酶包括EGFR/ErbB家族、VEGFR、PDGFR、FGFR、MET、ALK、ROS1、RET、NTRK、KIT、FLT3等；非受体酪氨酸激酶则包括ABL、SRC、JAK、BTK等。在正常生理条件下，酪氨酸激酶的活性受到精确调控；而在肿瘤中，基因突变、融合、扩增或自分泌/旁分泌环路可导致激酶持续活化，驱动下游RAS-MAPK、PI3K-AKT、JAK-STAT等信号通路异常激活，最终导致恶性转化。 这一认识构成了TKI研发的核心理论基础。20世纪60年代至80年代，病毒癌基因研究首先揭示了Src、Abl等酪氨酸激酶与细胞转化之间的关联。随后，EGFR、HER2等生长因子受体被发现，并且其扩增或突变被确认与多种上皮性肿瘤相关。正是这些基础研究的积累，使“抑制异常酪氨酸激酶活性”成为合理可行的抗肿瘤策略。2.2 从蛋白激酶抑制剂到酪氨酸磷酸化抑制剂 1980年代之前，学界普遍认为蛋白激酶ATP结合位点高度保守，难以实现选择性抑制。但1980年代中期，一系列天然产物和小分子化合物显示出对酪氨酸激酶的选择性抑制活性。Levitzki团队在1983年前后合成了第一代tyrphostins，并证明这些化合物可在体外抑制EGFR及胰岛素受体的酪氨酸磷酸化（历史脉络检索结果）。tyrphostins的结构设计围绕模拟底物酪氨酸和/或占据ATP结合口袋展开，为后续理性药物设计奠定了基础。 除了tyrphostins，1980年代还发现了多种天然来源的酪氨酸激酶抑制剂，如erbstatin、herbimycin A、genistein等。这些早期化合物虽然药理特性不够理想，未能直接进入临床，但它们在概念上验证了小分子化合物能够选择性抑制酪氨酸激酶，并推动了对ATP竞争性抑制剂构效关系的系统研究。第一篇系统阐述小分子酪氨酸激酶抑制剂抗肿瘤活性的文献，通常可追溯至1980年代中后期；在检索结果中，这一阶段被明确认定为TKI研究的“起源与背景”阶段（历史脉络检索结果）。2.3 BCR-ABL：从染色体易位到药物靶点 TKI真正从实验室走向临床，依赖于一个极具代表性的靶点——BCR-ABL融合蛋白。1960年，费城染色体（Philadelphia chromosome）在慢性髓系白血病（CML）中被发现；1973年，Rowley确认其为9号染色体与22号染色体易位t(9;22)；1980年代进一步明确，该易位导致ABL基因与BCR基因融合，形成具有组成性酪氨酸激酶活性的BCR-ABL融合蛋白。该发现将染色体异常、癌基因活化和白血病发生完整联系起来，为后续伊马替尼的开发提供了明确的干预靶点。可以认为，没有BCR-ABL这一清晰的单一驱动基因，首个TKI的临床突破可能会大大延后。CML由此成为TKI靶向治疗的最佳疾病模型。3 历史发展脉络：从首篇文献到2026年的阶段性演进 综合检索结果，TKI与肿瘤研究的历史可以划分为五个阶段：奠基期（1980年代—2000年）、突破期（2001—2003年）、靶点扩展期（2003—2011年）、精准深化期（2011—2020年）和整合联合期（2015—2026年）。需要指出，各阶段存在重叠，例如联合治疗研究早在2015年之前已有探索，但直到2015年后才形成规模。3.1 奠基期（1980年代—2000年）：从概念到候选药物 这一阶段的核心成就是确证酪氨酸激酶可作为抗肿瘤药物靶点，并完成首个临床候选分子的筛选。 1983年，Levitzki团队合成tyrphostins，标志着理性设计酪氨酸激酶抑制剂的起步（历史脉络检索结果）。随后，EGFR、HER2、PDGFR等多个受体酪氨酸激酶被发现与肿瘤增殖、血管生成和转移相关。1990年代，靶向EGFR的单克隆抗体如西妥昔单抗和靶向HER2的曲妥珠单抗先后研发，但它们不属于小分子TKI。小分子TKI方面，多个化学结构母核被系统优化。 最重要的突破来自对BCR-ABL的选择性抑制。1990年代，Druker等人在Ciba-Geigy（后诺华）支持下，从2-苯基氨基嘧啶系列中筛选出STI571（信号转导抑制剂571，后命名为伊马替尼）。临床前研究显示，STI571可选择性抑制BCR-ABL阳性白血病细胞的增殖，并诱导凋亡。1996年和1998年发表的关键论文确认了STI571对BCR-ABL的强效、选择性抑制，且对正常造血细胞影响较小。这些早期研究为2001年FDA批准伊马替尼奠定了坚实的转化医学基础。3.2 突破期（2001—2003年）：伊马替尼改变肿瘤治疗范式 2001年，伊马替尼（imatinib，商品名Gleevec/Glivec）获批用于既往治疗失败的CML患者。这是首个获批用于肿瘤适应症的小分子酪氨酸激酶抑制剂，也是靶向单一驱动基因治疗恶性肿瘤获得成功的首个范例（历史脉络检索结果；[[1]]。 伊马替尼通过结合BCR-ABL蛋白的ATP结合位点，稳定其非活性构象，阻断下游信号转导，从而抑制白血病细胞增殖并诱导凋亡。其临床效果极为显著：在CML慢性期患者中，血液学和细胞遗传学缓解率远高于传统干扰素或化疗，长期随访显示患者生存期显著延长。CML从一个一旦进入急变期则预后极差的致死性疾病，转变为可以通过长期口服药物控制的慢性疾病[[2]]。 2002年，伊马替尼获批第二项适应症——胃肠道间质瘤（GIST）。GIST大多存在KIT或PDGFRA的激活突变，伊马替尼正是通过抑制KIT和PDGFRA发挥疗效。临床研究显示，伊马替尼将GIST患者的中位总生存期延长至5年以上，成为该病的一线疗法[[3]]。这一适应症的获批具有重要意义，因为它证明小分子TKI不仅适用于血液肿瘤，也适用于由激酶突变驱动的实体瘤，从而为后续EGFR、ALK、VEGFR等多个靶点的实体瘤TKI开发打开了大门。3.3 靶点扩展期（2003—2011年）：EGFR、多靶点与实体瘤突破 伊马替尼的成功激发了全球药企和学术界对TKI的研发热情。2003年至2011年，多个TKI获批用于实体瘤，靶点从BCR-ABL扩展至EGFR、HER2、VEGFR、PDGFR、KIT等。 2003年，吉非替尼（gefitinib）获FDA加速批准用于晚期非小细胞肺癌（NSCLC）。2004年，厄洛替尼（erlotinib）获批。这两种第一代EGFR-TKI最初获批时并未完全限定于EGFR突变阳性人群，但随后2004年发表的里程碑研究表明，EGFR基因激活突变与TKI反应率高度相关。携带EGFR外显子19缺失或L858R突变的NSCLC患者，吉非替尼或厄洛替尼治疗的客观缓解率可达60%—70%，显著优于无突变患者。这一发现使肺癌治疗进入基于分子分型的精准医学阶段。 2005年，索拉非尼（sorafenib）获批用于肾细胞癌，是首个获批的多靶点TKI，主要靶向VEGFR、PDGFR、RAF等（历史脉络检索结果）。2006年，舒尼替尼（sunitinib）获批用于肾细胞癌和GIST，进一步巩固了抗血管生成多靶点TKI在实体瘤中的地位。2007年，拉帕替尼（lapatinib）获批用于HER2阳性乳腺癌，作为一种同时靶向EGFR和HER2的双靶点TKI，它展示了在曲妥珠单抗耐药患者中的潜在价值。 这一阶段还见证了TKI从单靶点抑制向多靶点抑制的扩展。与伊马替尼主要针对BCR-ABL或KIT不同，索拉非尼、舒尼替尼等通过同时抑制多个与肿瘤血管生成和增殖相关的激酶，获得了更为广泛但同时也更具毒性的抗肿瘤效应。这种广谱多靶点策略在肾癌、肝癌和甲状腺癌中取得了一定成功，但也带来高血压、手足综合征、疲劳等不良反应。 [[4]]对2019年之前NSCLC中的TKI迭代进行了系统梳理：第一代吉非替尼和厄洛替尼相比化疗提高了生存期；第二代阿法替尼和达可替尼为不可逆抑制剂，生存获益优于第一代，但不良反应更严重；第三代奥希替尼针对EGFR激酶结构域的二次突变（如T790M）设计，亲和力更高，显著改善无进展生存期（PFS），且耐受性良好[[5]]。这一三代表述清晰呈现了TKI研发中“药物结构优化—耐药克服—安全性平衡”的螺旋式发展逻辑。3.4 精准深化期（2011—2020年）：ALK、耐药突变与第三代药物 2011年前后，TKI研发进入精准深化阶段，其突出特征是：一方面，针对特定驱动基因的TKI不断涌现；另一方面，对一代、二代药物获得性耐药机制的深入研究催生了第三代甚至第四代抑制剂。3.4.1 ALK与ROS1抑制剂 2007年，EML4-ALK融合基因在NSCLC中被发现，为ALK阳性肺癌的TKI治疗提供了靶点基础。2011年，克唑替尼（crizotinib）获批用于ALK阳性晚期NSCLC；2016年，克唑替尼又获批用于ROS1阳性NSCLC。需要说明的是，检索结果中提及克唑替尼2014年获批，但主流记录为2011年获批治疗ALK阳性NSCLC；该药作为首个口服ALK抑制剂，显著改善了此类患者的PFS和生活质量（历史脉络检索结果）。 由于ALK阳性患者对克唑替尼的耐药率较高，尤其是中枢神经系统（CNS）转移突出，后续开发了第二代（塞瑞替尼、阿来替尼、布加替尼）和第三代（洛拉替尼）ALK抑制剂。检索结果将阿来替尼的获批时间列为2013年，洛拉替尼列为2019年（历史脉络检索结果）。近期进展检索结果进一步指出，洛拉替尼等第三代ALK-TKI对多种ALK突变及CNS转移有效，已成为新一代标准治疗选择（近期进展检索结果）。3.4.2 EGFR第三代抑制剂 第一代EGFR-TKI耐药后，约50%—60%患者携带EGFR T790M“看门人”突变。第二代不可逆抑制剂阿法替尼和达可替尼虽然在初治患者中疗效优于第一代，但对T790M突变患者的选择性不足，毒性较大。奥希替尼（osimertinib）是专门针对T790M突变设计的第三代共价EGFR-TKI。2015年，奥希替尼获FDA加速批准用于T790M阳性耐药患者；2017年FLAURA研究显示，奥希替尼一线治疗EGFR突变NSCLC的PFS显著优于吉非替尼或厄洛替尼；2018年其一线适应症获批。奥希替尼对野生型EGFR选择性高，皮疹、腹泻等EGFR相关毒性较低，同时具有较好的血脑屏障穿透能力，对CNS转移有效[[6]]；近期进展检索结果）。3.4.3 多种靶点谱系扩展 除EGFR、ALK之外，TKI靶点在2011—2020年间扩展至RET、MET、FGFR、BTK、JAK等。例如，伊布替尼（ibrutinib）作为BTK抑制剂于2013年获批用于套细胞淋巴瘤，随后获批多种B细胞恶性肿瘤；鲁索替尼（ruxolitinib）作为JAK抑制剂获批用于骨髓纤维化和真性红细胞增多症。检索结果提到，2019年泽布替尼（zanubrutinib）获批，说明新一代BTK抑制剂也在持续优化（历史脉络检索结果）。此外，FGFR抑制剂、RET选择性抑制剂如塞尔帕替尼（selpercatinib）和普拉西替尼（pralsetinib）在后续阶段陆续获批准。3.4.4 获批药物数量与治疗格局 据[[7]]统计，截至2019年8月，已有43种RTK抑制剂获得FDA批准用于肿瘤适应症[[8]]。历史脉络检索结果也指出，过去20年间全球主要监管机构批准了40余种新型TKI（历史脉络检索结果）。这一数据的快速增长，标志着TKI成为肿瘤药物研发中最为活跃的类别之一。3.5 整合与联合治疗期（2015—2026年）：从单药到联合策略 2015年之后，TKI研发面临的核心问题不再是寻找新靶点，而是如何克服耐药和扩大疗效边界。联合治疗成为该阶段的主线。 历史脉络检索结果指出，2015年，FDA首次批准RTKI联合疗法（cobimetinib + vemurafenib）治疗转移性黑色素瘤，标志着治疗策略从单药向联合治疗转变（历史脉络检索结果）。此处的vemurafenib是BRAF抑制剂，cobimetinib是MEK抑制剂，虽严格来说均属于激酶抑制剂，但并非全部是RTK抑制剂；然而，这一联合方案的获批在理念上开启了TKI联合靶向或联合免疫的新时代。 2018—2020年间，TKI与免疫检查点抑制剂的联合疗法进入临床试验阶段（历史脉络检索结果）。肾细胞癌领域，阿昔替尼、仑伐替尼等多靶点TKI与PD-1/PD-L1抑制剂的联合方案在多项III期试验中显示出优于舒尼替尼单药的疗效，并相继获批。这一策略的逻辑基础在于：多靶点TKI可调节肿瘤血管生成和免疫微环境，与免疫检查点阻断可能产生协同抗肿瘤免疫效应。 2020—2026年的联合策略进一步深化。FLAURA-2试验显示，奥希替尼联合化疗相比奥希替尼单药显著延长EGFR突变NSCLC患者的PFS；CHRYSALIS和MARIPOSA试验探讨了EGFR/MET双特异性抗体Amivantamab联合第三代TKI Lazertinib的治疗效果，显示出高客观缓解率和延长的PFS（近期进展检索结果）。这些研究提示，TKI联合化疗、TKI联合双特异性抗体或免疫治疗，正在成为晚期驱动基因阳性肿瘤的标准治疗或重要研究方向。4 关键时间节点与里程碑研究成果 为清晰呈现TKI与肿瘤研究的发展脉络，下表归纳关键时间节点、药物或事件及其意义。 时间 关键事件 意义与来源 1983年 Levitzki团队合成第一代tyrphostins 开启小分子酪氨酸激酶抑制剂的理性设计（历史脉络检索结果） 1990年代 BCR-ABL融合蛋白被确证为CML驱动基因 为伊马替尼提供靶点基础 1996年 STI571选择性抑制BCR-ABL阳性细胞 临床前概念验证 2001年 伊马替尼获批用于CML 首个肿瘤适应症TKI，靶向治疗里程碑（历史脉络检索结果；[[9]] 2002年 伊马替尼获批用于GIST TKI首次拓展至实体瘤[[10]] 2003年 吉非替尼获批 首个EGFR-TKI用于NSCLC（历史脉络检索结果） 2004年 EGFR激活突变与吉非替尼/厄洛替尼反应相关 标志肺癌靶向治疗进入分子分型时代 2004年 厄洛替尼获批 第一代EGFR-TKI（历史脉络检索结果） 2005年 索拉非尼获批 多靶点抗血管生成TKI进入实体瘤（历史脉络检索结果） 2006年 舒尼替尼获批 多靶点TKI用于肾细胞癌和GIST（历史脉络检索结果） 2007年 拉帕替尼获批 双靶点EGFR/HER2抑制剂用于乳腺癌（历史脉络检索结果） 2011年 克唑替尼获批 首个ALK抑制剂，开启融合基因靶向治疗（历史脉络检索结果） 2011年 曲美替尼获批 激酶抑制剂机制创新，变构/非ATP竞争模式（历史脉络检索结果） 2013—2015年 阿来替尼、塞瑞替尼获批/奥希替尼获批 第二代、第三代ALK/EGFR抑制剂相继出现（历史脉络检索结果；[[11]] 2015年 奥希替尼获批 首个第三代EGFR-TKI，针对T790M耐药突变（历史脉络检索结果；[[12]] 2015年 cobimetinib+vemurafenib获批 首个RTKI/激酶抑制剂联合策略获批（历史脉络检索结果） 2018—2020年 TKI联合免疫检查点抑制剂进入临床 开启TKI与免疫治疗协同时代（历史脉络检索结果） 2019年 洛拉替尼获批 第三代ALK抑制剂，良好CNS穿透性（历史脉络检索结果） 2020—2026年 第四代TKI、双靶点抑制剂、PROTAC、AI辅助设计等 克服耐药、精准个体化与新技术融合（近期进展检索结果；未来方向检索结果）4.1 里程碑一：伊马替尼改变CML和GIST预后 伊马替尼是TKI领域当之无愧的第一座里程碑。它不仅验证了BCR-ABL作为治疗靶点的可行性，也建立了一套“靶点发现—分子诊断—选择性抑制—临床评价”的转化研究范式。根据[[13]]的综述，CML成为少数可通过一种或多种RTKI实现“治愈”的肿瘤类型之一，伊马替尼作为一线治疗让大量患者获得长期分子学缓解并改善生活质量[[14]]。这一成就对后续所有靶向药物的发展具有启蒙意义：它证明只要找到关键驱动基因，并设计出足够选择性的抑制剂，就可能将恶性肿瘤转化为可控慢性病。4.2 里程碑二：EGFR突变与肺癌精准治疗的兴起 2004年EGFR突变与TKI疗效关系的确认，是精准肿瘤学早期最重要的里程碑之一。此前，吉非替尼在NSCLC中的早期临床结果并不一致，部分研究甚至未能显示生存获益，令人质疑TKI在实体瘤中的前景。但随着EGFR突变作为疗效预测标志物的发现，EGFR-TKI的临床定位被重新定义。随后IPASS研究证实，在EGFR突变阳性NSCLC患者中，吉非替尼一线治疗的无进展生存期显著优于标准化疗。此后，EGFR-TKI逐步迭代，奥希替尼成为一线和二线标准治疗，并进入辅助治疗阶段。 [[15]]对这一迭代链条的总结具有代表性：第一代吉非替尼/厄洛替尼提高生存；第二代阿法替尼/达可替尼为不可逆抑制剂，生存获益优于第一代但副作用严重；第三代奥希替尼针对T790M突变，亲和力更高，显著改善PFS且耐受性更好[[16]]。这一清晰的代际递进关系，充分体现了TKI研发中“临床耐药问题驱动基础研究，基础研究反哺药物设计”的循环。4.3 里程碑三：ALK融合基因的靶向治疗 ALK重排在NSCLC中的发现及其TKI治疗是另一个里程碑。2007年EML4-ALK融合基因被报道后，克唑替尼迅速进入临床并获批，整个过程不到5年，展示了“以分子靶点为中心”的药物开发速度。随后，阿来替尼、塞瑞替尼、布加替尼、洛拉替尼等新一代药物不断克服克唑替尼耐药和CNS进展问题。近期进展检索结果强调，洛拉替尼等第三代ALK-TKI对多种ALK突变和CNS转移有效，成为ALK阳性NSCLC治疗的新标杆（近期进展检索结果）。ALK抑制剂的发展同样是耐药驱动迭代的典型例证。4.4 里程碑四：多靶点TKI与抗血管生成治疗 索拉非尼、舒尼替尼、帕唑帕尼、阿昔替尼、仑伐替尼等多靶点TKI在肾细胞癌、肝癌、甲状腺癌等领域建立了重要地位[[17]]。与高度选择性TKI不同，这类药物通过同时抑制VEGFR、PDGFR、FGFR等多个与血管生成和肿瘤微环境相关的激酶，实现广谱抗肿瘤效果。尽管该策略已成功用于多种实体瘤，但其“靶点广泛”也带来了脱靶毒性。因此，多靶点TKI的发展也从早期的广谱抑制逐步走向与免疫治疗联合，以更低剂量和更优组合提高获益风险比。4.5 里程碑五：血液系统恶性肿瘤中的TKI扩展 除伊马替尼外，BTK抑制剂伊布替尼、JAK抑制剂鲁索替尼等在B细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、骨髓纤维化等领域的获批，标志着TKI或激酶抑制剂在血液肿瘤中的持续扩展。历史脉络检索结果提到2019年泽布替尼获批（历史脉络检索结果），表明BTK抑制剂正在朝着更高选择性、更少脱靶毒性的方向迭代。血液肿瘤TKI与实体瘤TKI的发展相互借鉴，共同推动了肿瘤分子分型和靶向治疗理念的深入。5 TKI的主要作用机制与耐药基础5.1 ATP竞争性抑制、构象选择性抑制与共价抑制 TKI的作用机制主要围绕ATP结合位点。伊马替尼属于II型抑制剂，它优先结合ABL激酶的非活性构象，稳定其无活性状态，从而阻止底物磷酸化（历史脉络检索结果）。与I型抑制剂识别活性构象不同，II型抑制剂对非活性构象的选择性使得其在部分靶点上具有更高选择性。 EGFR家族中，吉非替尼和厄洛替尼为可逆性ATP竞争性抑制剂；阿法替尼和达可替尼为不可逆共价抑制剂，通过迈克尔受体与EGFR催化结构域的半胱氨酸残基共价结合；奥希替尼同样为共价抑制剂，但对T790M突变体具有更高选择性，同时保留对野生型EGFR较低抑制活性。共价抑制的优势在于药效更持久、可克服部分可逆性抑制剂的耐药，但也可能带来更高毒性。此外，曲美替尼等药物作为变构抑制剂，不直接竞争ATP，而是结合激酶的非保守变构位点。历史脉络检索结果将曲美替尼表述为“共价RTKI”或“变构调节剂”，存在表述差异；实际上曲美替尼是MEK变构抑制剂，而非RTK抑制剂，其获批仍代表了激酶抑制剂机制多样性的重要节点（历史脉络检索结果）。5.2 获得性耐药的分子机制 TKI耐药的机制可归纳为靶点相关和靶点外两大类。 靶点相关机制包括激酶结构域二次突变、靶基因扩增等。例如，EGFR T790M是第一代/第二代EGFR-TKI最常见的耐药突变；奥希替尼耐药后则可能出现EGFR C797S突变，后者使共价抑制剂失去结合位点，是第四代TKI研发的主要方向（近期进展检索结果）。在BCR-ABL中，T315I“看门人”突变对伊马替尼、达沙替尼、尼洛替尼等均有显著耐药性，需要新一代抑制剂如普纳替尼等（未来方向检索结果）。在ALK中，L1196M、G1202R等突变可导致一代/二代TKI耐药，而洛拉替尼对多数耐药突变仍有效。 靶点外机制包括旁路信号激活、下游通路重新激活、表型转化和肿瘤微环境改变等。例如，MET扩增可绕过EGFR抑制，激活下游PI3K-AKT信号，导致EGFR-TKI耐药；IGF-1R活化、ERBB2扩增、KRAS突变也可作为旁路或下游耐药机制。此外，上皮-间质转化（EMT）、肿瘤干细胞表型、表观遗传重塑和免疫微环境改变等也可能与抵抗TKI相关（近期进展检索结果）。这些机制的复杂性提示，单一的靶点抑制往往难以彻底清除肿瘤细胞，需要联合干预。5.3 多药耐药与转运蛋白 未来方向检索结果还关注了TKI与多药耐药（MDR）的关系，指出TKI在非靶向效应上可能通过ABC转运蛋白及低亲和力利用，克服或影响化疗耐药（未来方向检索结果）。一方面，部分TKI可作为ABC转运蛋白的底物或抑制剂，逆转肿瘤细胞对化疗药物的外排耐药；另一方面，TKI本身也可能被ABC转运蛋白泵出，导致细胞内药物浓度不足。这一领域的深入研究有助于优化TKI联合化疗的策略，尤其对于多药耐药实体瘤具有潜在价值。6 2020—2026年的突破性进展 2020年之后，TKI与肿瘤研究呈现几个显著趋势：新一代高选择性抑制剂持续获批；联合治疗策略从晚期后线前移到一线甚至辅助/新辅助；耐药机制研究进入单细胞、液体活检和多组学层次；AI等新技术加速药物设计和临床决策。6.1 新一代TKI与罕见靶点的持续开发 近期进展检索结果显示，针对EGFR突变的NSCLC，奥希替尼已成为标准治疗，并对T790M突变有效；针对EGFR外显子20插入突变、HER2突变等难治性突变的新型TKI也在开发中（近期进展检索结果）。EGFR外显子20插入突变曾因构象特殊性而对传统TKI不敏感，Amivantamab等抗体药物及新型小分子药物为这部分患者提供了新选择。HER2突变在NSCLC中的靶向治疗也获得突破，反映出“罕见驱动基因”的细分程度日益提高。 在ALK融合阳性NSCLC中，洛拉替尼、阿来替尼、布加替尼等新一代药物表现出对多种ALK突变和CNS转移的有效性（近期进展检索结果）。此外，ROS1阳性的恩曲替尼、NTRK融合的拉罗替尼、RET融合的塞尔帕替尼和普拉西替尼、MET改变的特泊替尼和卡马替尼，也均在近年获批或进入临床（近期进展检索结果）。这些药物共同推动NSCLC从传统“腺癌/鳞癌”病理分类转向“驱动基因图谱”导向的精准治疗。6.2 TKI联合化疗：FLAURA-2与联合治疗前移 FLAURA-2是近年最具影响力的TKI联合研究之一。该试验显示，奥希替尼联合化疗相比单药奥希替尼显著延长EGFR突变NSCLC患者的PFS（近期进展检索结果）。这一结果引发了对“EGFR-TKI单药是否仍为最佳一线方案”的讨论。尽管联合方案增加了化疗毒性，但对于高肿瘤负荷、年轻、体能状态较好的患者，联合策略可能在推迟耐药和脑转移方面具有优势。联合治疗的前移趋势还体现在奥希替尼辅助治疗（ADAURA研究）和诱导/新辅助策略的探索上。6.3 TKI联合双特异性抗体：Amivantamab+Lazertinib EGFR/MET双特异性抗体Amivantamab联合第三代TKI Lazertinib是另一个重要方向。CHRYSALIS和MARIPOSA试验显示，该联合方案在EGFR突变NSCLC中具有高客观缓解率和延长的PFS（近期进展检索结果）。Amivantamab通过同时阻断EGFR和MET，可克服部分MET旁路激活导致的耐药。这说明，联合阻断靶点自身和已知旁路信号，可能是延长TKI疗效的重要策略。6.4 耐药机制的深入解析 近期进展检索结果将2020—2026年的耐药研究重点归纳为：激酶结构域新突变（如EGFR C797S）、旁路信号激活（如MET扩增、IGF-1R激活）、肿瘤微环境变化、EMT以及表观遗传修饰（近期进展检索结果）。这些研究不再局限于单个靶点突变，而是关注肿瘤细胞在治疗压力下的动态适应性网络。单细胞测序和空间转录组学等技术使研究者能够在单细胞水平追踪耐药克隆的演化，从而更精确地描绘肿瘤异质性和耐药机制。6.5 PROTAC与蛋白降解技术 传统TKI通常需要持续占据ATP口袋以维持靶点抑制，耐药突变、靶点扩增或代偿性信号均可能削弱其疗效。PROTAC（proteolysis-targeting chimera）技术通过将靶蛋白招募至E3泛素连接酶，诱导靶蛋白泛素化降解，而不是单纯抑制其激酶活性。近期进展检索结果显示，PROTAC在降解ALK、BCR-ABL等致癌蛋白方面展现出潜力，为解决传统TKI无法克服的耐药问题提供了新视角（近期进展检索结果）。蛋白降解策略的优势在于可能清除具有支架功能的激酶，从而阻断不依赖激酶活性的信号转导，这对克服某些RAS/MAPK代偿活化可能有帮助。尽管目前多处于临床早期阶段，但PROTAC与TKI药物之间的关系值得高度关注。6.6 人工智能辅助药物设计与临床决策 AI和机器学习被用于加速新型TKI化合物的设计与筛选（近期进展检索结果）。在药物发现阶段，AI算法可以通过学习大量激酶-配体复合物结构数据，预测小分子的结合亲和力、选择性和理化性质，从而减少合成和筛选周期。在临床阶段，AI驱动的放射组学、影像组学和电子病历分析，有助于识别可能从特定TKI治疗中获益的患者群体（未来方向检索结果）。这种从“经验驱动”到“数据驱动”的转变，可能进一步缩短药物研发周期并提高成功率。7 未来研究方向 基于最新研究趋势，TKI与肿瘤领域未来的研究方向可归纳为精准医学深化、免疫联合策略优化、新型靶点与耐药克服、蛋白降解与双功能分子、安全性与耐受性改善等几个方面。7.1 精准医学深化：动态监测与AI辅助决策 未来的精准医学将不再仅仅依据基线分子检测，而是强调动态、多维度监测。 未来方向检索结果明确提出，应建立整合模型，通过动态监测循环肿瘤DNA（ctDNA）突变负荷以及免疫微环境特征（如肿瘤浸润淋巴细胞水平），实现治疗反应的更准确预测（未来方向检索结果）。液体活检在耐药早期预警、微小残留病检测和克隆演化追踪中具有独特优势。例如，对于EGFR突变NSCLC，治疗过程中ctDNA中C797S或MET扩增的出现可提示耐药克隆上升，指导后续治疗选择。 AI驱动的放射组学也被提出用于辅助精准治疗决策，利用影像特征预测TKI疗效和毒性（未来方向检索结果）。在神经内分泌肿瘤等领域，多组学谱系分析有望识别新的可操作靶点，平衡疗效与生活质量，推动个性化治疗（未来方向检索结果）。这些研究趋势表明，TKI的未来不仅依赖新药，也依赖更精准的患者分层和疗效预测模型。7.2 免疫联合治疗的“窗口期”策略 TKI与免疫检查点抑制剂联合一直面临协同不明确的困境。未来方向检索结果提供了一个重要视角：在EGFR突变NSCLC中，TKI治疗会导致肿瘤微环境的动态重塑；短期TKI治疗可增加免疫细胞浸润，创造短暂的“免疫治疗窗口期”，在此期间联合使用免疫检查点抑制剂可能达到最佳疗效，而长期使用则可能导致PD-L1上调和免疫逃逸（未来方向检索结果）。这意味着，TKI与免疫治疗的联合不能简单叠加，而需要精确设计给药时序、持续时间和药物组合。 在妇科肿瘤中，TKI与PD-1抑制剂的联合也显示出潜在协同作用和PFS改善，但仍需更大规模临床试验验证（未来方向检索结果）。例如，卡博替尼与纳武利尤单抗在卵巢癌或子宫内膜癌中的探索性研究，提示多靶点TKI可能通过调节肿瘤微环境增强免疫应答。未来有必要在更多瘤种中开展随机对照试验，并整合肿瘤组织、外周血和影像的多组学生物标志物分析，以明确最可能获益的人群。7.3 新型靶点开发与第四代TKI 克服耐药仍然是TKI领域最核心的挑战之一。未来方向检索结果指出，在NSCLC中，第四代TKI和双靶点抑制剂在针对罕见突变方面取得突破（未来方向检索结果）。第四代EGFR-TKI的重要目标之一，是克服奥希替尼耐药的C797S突变。目前多个候选药物正在进行临床前或早期临床研究。双靶点抑制剂则试图同时阻断EGFR和MET、EGFR和HER2等组合，以压制旁路激活。 在BCR-ABL领域，针对耐药突变（如T315I）的新一代抑制剂仍是研究重点（未来方向检索结果）。T315I突变对多数二代、三代TKI耐药，普纳替尼虽部分有效，但血管毒性等问题限制其应用。开发更安全、高效、能覆盖复合突变的新药将是未来方向。 在妇科肿瘤中，靶向AXL和RET等激酶有助于克服耐药性（未来方向检索结果）。AXL与EMT、免疫逃逸和耐药相关，可能成为TKI耐药后联合干预的重要靶点。RET抑制剂在甲状腺癌和NSCLC中的成功，也为妇科肿瘤RET异常的患者提供了新思路。7.4 蛋白降解、双功能分子与新型化学结构 PROTAC和分子胶等蛋白降解技术正在从基础研究走向临床。未来方向检索结果明确将PROTAC等新型靶向蛋白降解技术列为应对传统TKI无法解决的耐药问题的新视角（近期进展检索结果；未来方向检索结果）。与单纯抑制激酶活性不同，蛋白降解可彻底清除靶蛋白，可能克服激酶活性无关的支架功能信号。 此外，新型小分子TKI化学结构的开发也在持续。检索结果提到5-亚苄基海因衍生物等新型小分子TKI，旨在优化效力、选择性和最小化脱靶活性（未来方向检索结果）。这种基于骨架跃迁和结构多样性的分子设计，可能为老靶点带来新性质，或为新靶点提供起始化合物。7.5 改善安全性与长期耐受性 TKI的长期安全性问题日益受到关注。未来方向检索结果强调，应关注TKI的心脏毒性等副作用，通过更完善的实验模型评估其安全性，以确保长期治疗的耐受性（未来方向检索结果）。不同TKI可能导致QT间期延长、左室功能障碍、高血压、血栓事件、间质性肺病等。随着CML、ALK阳性肺癌等患者生存期显著延长，有些患者需要服药数年甚至终身，长期毒性管理变得和疗效同样重要。未来应优化药物结构以减少脱靶毒性，建立更灵敏的毒性预测模型，并在临床实践中加强跨学科监测。7.6 MDR逆转与肿瘤干细胞 TKI在克服多药耐药方面的潜力也是研究方向之一。未来方向检索结果提到，研究应聚焦于TKI在非靶向效应上对ABC转运蛋白和低亲和力的利用，以克服化疗耐药性，并探索其作为化疗辅助药物在MDR肿瘤中的潜力（未来方向检索结果）。肿瘤干细胞因高表达ABC转运蛋白、细胞周期静息和抗凋亡特性，常对化疗和TKI耐药。未来研究可评估TKI与其他药物联合时对肿瘤干细胞自噬、能量代谢和微环境信号的影响，以期清除残留耐药细胞。8 研究争鸣与批判性分析 在梳理历史脉络时，检索结果之间存在少量不一致和概念模糊之处，值得批判性分析。 第一，关于克唑替尼获批时间。历史脉络检索结果中将克唑替尼列为2014年获批，而主流学术记录为2011年首次获批用于ALK阳性NSCLC；2016年获批ROS1适应症。此类差异提示在学术数据库检索时需要交叉核对原始文献和监管机构公告。 第二，关于曲美替尼的归类。历史脉络检索结果有“2011年曲美替尼获批，成为首个获批的共价RTKI”或“变构调节剂”的表述（历史脉络检索结果）。但曲美替尼是MEK抑制剂，并非受体酪氨酸激酶抑制剂；其获批的时间也一般认为在2013年。虽然该检索结果存在不准确之处，但其表达的核心观点——激酶抑制剂作用机制从ATP竞争向变构调节等新模式拓展——仍有学术意义。本文因此将其作为机制多样化节点纳入，但明确区分了MEK抑制剂与RTK抑制剂。 第三，关于“RTKI”与“TKI”的范围。[[18]]统计的43种获批药物为“RTK抑制剂”，而实际上伊马替尼靶向的BCR-ABL属于非受体酪氨酸激酶，因此严格来说伊马替尼不应被归为RTK抑制剂。这一术语混用提醒研究者，在文献计量和综述分析中，应明确纳入标准。本文在概述时使用广义TKI或激酶抑制剂概念，但在涉及具体药物时尽量说明其靶点属性。 第四，关于“治愈”概念的界定。[[19]]指出CML是少数可通过一种或多种RTKI实现“治愈”的肿瘤类型[[20]]。但“治愈”在此处通常指长期分子学缓解和停药后维持无复发生存的概率，而非所有患者均可永久停药。真实世界中有部分深度分子学缓解患者可尝试停止TKI治疗并维持缓解，但复发风险仍存在。因此，临床传播中应对“治愈”概念保持谨慎。 这些批判决不否定检索结果的参考价值，反而提示：在TKI领域，药物分类、时间节点和终点定义的精确性对学术研究至关重要。9 结论与展望 酪氨酸激酶抑制剂与肿瘤研究走过了一条从基础发现到临床突破、从单药治疗到联合策略、从广谱抑制到精准个体化的完整道路。1983年tyrphostins的合成奠定了理性药物设计的基础；2001年伊马替尼的获批验证了“针对驱动基因”的治疗范式；2003—2011年EGFR、VEGFR、ALK等靶点的开发将TKI扩展到肺癌、肾癌、肝癌等实体瘤；2011—2020年，奥希替尼、阿来替尼、洛拉替尼等新一代药物不断克服靶点突变和CNS进展，巩固了精准医学成果；2020—2026年，FLAURA-2、MARIPOSA等联合研究以及PROTAC、AI等新技术的介入，使TKI研究进入更深层、更动态的新阶段。 未来的TKI研究将呈现多个并行趋势：其一，第四代TKI和双靶点抑制剂将针对复杂耐药突变和罕见驱动基因继续拓展；其二，TKI与化疗、免疫治疗、双特异性抗体的联合策略将更加精细化，尤其需要利用“免疫治疗窗口期”等机制优化时序和人群选择；其三，液体活检、ctDNA动态监测、AI放射组学和多组学分析将使治疗真正走向动态精准；其四，PROTAC、分子胶等蛋白降解技术有望突破传统激酶活性抑制的局限；其五，药物安全性和长期耐受性的改善将成为不可回避的临床问题。 总体而言，TKI与肿瘤研究的历史已经证明，分子靶向治疗的成功高度依赖于对驱动基因和耐药机制的深刻理解，以及药物设计、临床试验和多学科管理的协同推进。未来，随着新技术与新理念不断融合，TKI仍将处于肿瘤精准医学的核心位置，并继续推动更多恶性肿瘤从“致死性疾病”向“可长期管理的慢性病”转化。文献来源 [1,2]. Mechanisms of resistance to tyrosine kinase inhibitor‐targeted therapy and overcoming strategies [3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23]. Tyrosine Kinase Inhibitors in Cancer: Breakthrough and Challenges of Targeted Therapy 以下来源未被直接引用 Insights into Lipid-Based Delivery Nanosystems of Protein-Tyrosine Kinase Inhibitors for Cancer Therapy Tyrosine kinase inhibitors for solid tumors in the past 20 years (2001–2020) Kinase drug discovery 20 years after imatinib: progress and future directions Promoting reactive oxygen species accumulation to overcome tyrosine kinase inhibitor resistance in cancer My journey from tyrosine phosphorylation inhibitors to targeted immune therapy as strategies to combat cancer Trial Watch: combination of tyrosine kinase inhibitors (TKIs) and immunotherapy [Radiotherapy planning]. The Protein Kinase Complement of the Human Genome Historical Perspective and Current Trends in Anticancer Drug Development Novel alloxazine analogues: design, synthesis, and antitumour efficacy enhanced by kinase screening, molecular docking, and ADME studies Advances in studies of tyrosine kinase inhibitors and their acquired resistance New Generations of Tyrosine Kinase Inhibitors in Treating NSCLC with Oncogene Addiction: Strengths and Limitations Decoding Oncofusions: Unveiling Mechanisms, Clinical Impact, and Prospects for Personalized Cancer Therapies Protein tyrosine kinase inhibitor resistance in malignant tumors: molecular mechanisms and future perspective A New Quantitative Cell-Based Assay Reveals Unexpected Microtubule Stabilizing Activity of Certain Kinase Inhibitors, Clinically Approved or in the Process of Approval Recent developments in receptor tyrosine kinase inhibitors: A promising mainstay in targeted cancer therapy Roles of minimally invasive techniques in the management of epithelial ovarian cancer (Review) Repurposing the Tyrosine Kinase Inhibitors Targeting FGFR and VEGFR Pathways for Cancer Therapy: A Comprehensive Review Research progress and challenges in the treatment of oncogene-addicted non-small cell lung cancer The Evolving Role of Adjuvant TKI in Lung Cancer: From Historical Trials to Future Strategies National Cancer Center Hospital East, Japan. Breast Cancer Treatments: Drugs Targeting the PI3K/AKT/mTOR Pathway, TNBC Therapy and Future Directions: A Review Targeted therapies in thoracic neuroendocrine tumors: challenges and failures of tyrosine kinase inhibition in lung and thymic carcinoids. Design, Synthesis, Bioevaluation, and Bioinformatics Study of 5-Benzylidene Hydantoin Derivatives as Novel Tyrosine Kinase Inhibitors. Immunotherapy after EGFR‑TKI treatment in advanced non‑small cell lung cancer: Current status and future perspectives (Review). Deciphering and targeting oncogenic pathways through integrated approaches and amino acid metabolism in hematologic malignancies Evaluating the use of rodents as in vitro, in vivo and ex vivo experimental models for the assessment of tyrosine kinase inhibitor-induced cardiotoxicity: a systematic review

摘要 非小细胞肺癌（NSCLC）占肺癌病例的80%~85%，酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）已成为其重要治疗手段。随着多种TKIs在临床广泛应用，其潜在肾毒性受到关注。本文系统综述了当前用于NSCLC治疗的主要TKIs在临床前研究及临床中报道的肾脏毒性表现，特别关注临床前动物模型与临床观察之间肾毒性特征的一致性与差异，从遗传和种属、代谢酶分布和活性、肾脏转运体表达和功能差异以及现有动物模型的局限性方面阐明其可能的机制，为新药研发中的肾脏安全性评价提供参考。 关键词 非小细胞肺癌；酪氨酸激酶抑制剂；肾毒性；新药研发 非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）占所有肺癌病例的80%~85%。酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor, TKI）通过抑制表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor, EGFR）、c-ros 原癌基因1（c-ros oncogene 1, ROS1）、神经营养因子受体酪氨酸激酶（neurotrophic tropomyosin receptor kinase, NTRK）等致癌信号通路发挥治疗作用。 根据美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）发布的权威诊疗指南，NSCLC涉及的常见致癌驱动突变类型包括：EGFR外显子19缺失或外显子21 L858R突变，EGFR S768I、L861Q 或G719X突变，EGFR外显子20插入突变，KRAS G12C突变，间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase, ALK）重排，ROS1重排，BRAF V600E突变，NTRK1/2/3基因融合，间质上皮转化因子（mesenchymal-epithelial transition factor, MET）外显子14 （ex14）跳跃突变，转染重排（rearranged during transfection, RET）以及人类表皮生长因子受体2（human epidermal growthfactor receptor 2, HER2）突变。 针对上述驱动突变，TKIs已成为NSCLC一线治疗的重要组成部分。近十年来（2015—2025年），共有25种用于治疗NSCLC的TKIs类药物获批上市。值得注意的是，对于晚期NSCLC患者，含铂双药化疗仍是许多情况下标准一线治疗的基石或关键组成部分，然而顺铂具有明确的剂量限制性肾毒性[3]。顺铂在细胞内蓄积后，可破坏线粒体功能、削弱抗氧化防御，从而引发大量活性氧（reactive oxygen species, ROS）生成。过量的ROS攻击细胞膜上的不饱和脂肪酸，引发脂质过氧化链式反应，破坏细胞膜的结构与功能。谷胱甘肽过氧化物酶4（glutathione peroxidase, GPX4）是清除脂质过氧化物的关键酶，而脂质过氧化过程大量消耗还原型谷胱甘肽（glutathione, GSH），导致GPX4因底物缺乏而活性下降，进一步加剧氧化损伤。此外，铂类药物还可引起细胞内铁离子（Fe2+）积累，催化生成更多ROS，形成恶性循环，促进脂质过氧化的持续扩展。上述病理过程最终触发一种铁依赖性、由脂质过氧化驱动的程序性细胞死亡——铁死亡，导致肾小管上皮细胞损伤，进而引发肾功能 障碍[4-5]。 鉴于相当一部分接受TKIs治疗的患者可能经历过铂类化疗（尤其是顺铂），并存在不同程度的肾功能损伤或基线下降，这种既有的肾功能受损状态使其对后续治疗药物的肾毒性敏感性显著增加。肾脏作为人体主要的药物清除器官，通过肾小球滤过、肾小管主动分泌和重吸收及代谢过程发挥关键作用。药源性肾损伤通常指药物引起的肾小球或肾小管功能障碍，主要包括直接肾毒性、免疫介导损伤、肾血流动力学改变、机械性梗阻、横纹肌溶解以及微血管血栓形成等[6]。 本文系统综述了近十年来上市的用于NSCLC治疗的TKIs类药物在临床前试验及临床应用中的肾毒性数据，以期：（1）结合临床前肾毒性评价结果，为临床风险预测和预防策略制定提供依据；（2）结合患者肾功能评估（需特别关注既往铂类暴露史及基线状态），指导患者分层管理和个体化给药方案；（3）基于临床前和临床肾毒性结果，推动开发肾脏安全性更优的新型候选化合物。 本文所纳入的TKIs药物肾毒性数据中，临床前研究数据和临床试验相关安全性信息主要源自药品上市技术审评报告和文献，上市后肾毒性数据来源于文献报道。通过整合数据，不仅有助于全面刻画各类TKIs的肾脏安全性特征，也为评估其从实验室到临床应用过程中肾毒性表现的一致性与转化可靠性提供了基础。临床前和临床肾毒性评判的标准如下[7]：临床前，评价肾毒性通常在啮齿类和非啮齿类两类实验动物中进行，组织病理学检查是评价肾毒性的“金标准”。除进行组织病理学检查之外，常用的肾毒性生物标志物包括：肾损伤分子-1（kidney injury molecule-1, KIM-1）、白蛋白、总蛋白、半胱氨酸C、β2-微球蛋白、集簇素、三叶因子-3、尿肾乳头抗原-1（renal papillary antigen-1, RPA-1）。临床上，肾活检和动态肾小球滤过 率监测是评价药物性肾损伤的“金标准”。血液标志物包括血肌酐、血尿素氮和胱抑素C等标志物。尿液标志物包括24h尿蛋白收集、尿蛋白、肾小球（源）性血尿、估算肾小球滤过率。 EGFR抑制剂的肾毒性评价：临床前与临床证据 1 奥希替尼（商品名：泰瑞沙） 2015年获批用于治疗EGFR T790M突变阳性的NSCLC，临床剂量为80mg·d-1。临床前研究表明，在大鼠和犬的重复给药试验中均未观察到肾毒性相关病理改变。这一结果与临床试验及上市申请资料中的安全性报告[8]一致，均未提示奥希替尼具有显著肾毒性风险。2022年报道了1例NSCLC患者接受奥希替尼（80mg·d-1）治疗后出现急性肾损伤，肾活检提示急性肾小管损伤，剂量降至40mg·d-1后肾功能恢复[9]。 2 阿美替尼（商品名：阿美乐） 2020年获批用于EGFR T790M突变阳性的晚期NSCLC，临床剂量为110mg·d-1。临床前动物毒性评估未发现与肾毒性相关的病理学改变。在一项纳入283例患者的临床试验中，所有级别的蛋白尿发生率为5.3%，其中3~4级蛋白尿仅占0.4%[10]。临床上此类反应通常较轻微，不属于主要不良反应，与临床前研究结果一致，均未提示显著肾毒性。 3 贝福替尼（商品名：赛美纳） 2023年获批用于EGFR T790M突变阳性NSCLC，临床采用剂量递增方案（75mg·d-1×21d→100mg·d-1）。临床前动物毒性评估中未见肾毒性相关报道。临床518例患者使用贝福替尼后，血肌酐升高、蛋白尿和血尿的发生率分别为18.5%、10.6%和5.4%，但均为1~2级，未观察到3~4级不良反应事件[11]。 4 瑞齐替尼（商品名：瑞必达） 2024年获批用于既往经EGFR-TKI治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检测确认存在EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者的治疗。临床使用剂量为180mg·d-1。目前瑞齐替尼的上市审评材料尚未公开。223例患者使用瑞齐替尼后，所有级别血肌酐升高发生率为7.1%，3~4级发生率为0，未见明显的肾毒性不良反应[12]。 5 瑞厄替尼（商品名：圣瑞沙） 2024年获批用于既往经EGFR-TKI治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检测确认存在EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者的治疗。临床使用剂量为200mg·d-1。目前瑞厄替尼的上市审评材料尚未公开，根据可查到的临床安全性报道，未见明显的肾毒性不良反应[13]。 6 佐利替尼（商品名：泽瑞尼） 2024年获批用于具有EGFR 19号外显子缺失或外显子21（L858R）置换突变，并伴中枢神经系统转移的局部晚期或转移性NSCLC成人患者的一线治疗。临床使用剂量为200mg1次，每日2次。目前佐利替尼的上市审评材料尚未公开，根据可查到的临床安全性报道，未见明显的肾毒性不良反应[14]。 总体而言，现有证据表明，上述EGFR-TKI在治疗NSCLC过程中临床前数据与临床观察所呈现的肾毒性特征具有一致性，且总体风险较低。 c-Met抑制剂的肾毒性评价：临床前与临床证据 1 特泊替尼（商品名：拓得康） 2020年获批用于治疗携带METex14跳跃突变的局部晚期或转移性NSCLC成人患者。临床推荐使用剂量为450mg·d-1。 临床前动物毒性评估结果显示，特泊替尼在大鼠中毒性反应集中在肝和肺；比格犬毒理结果显示，特泊替尼毒性反应集中在肝脏、胃肠道及肾上腺。比格犬肾脏解剖结果显示，雌性犬的直集合小管的空泡化增加，严重程度为轻微[15]。临床上313例按目标适应证的推荐剂量接受特泊替尼治疗的患者中，提示血肌酐升高的发生率高达58.8%，其中≥3级不良反应的比例占到1%。 值得注意的是，这种临床观察到的肌酐升高现象，主要源于特泊替尼及其主要代谢产物对肾小管转运蛋白的抑制作用。具体而言，特泊替尼及其主要代谢产物可抑制肾小管转运蛋白有机阳离子转运蛋白（organic cation transporter，OCT）2和多药及毒素外排转运蛋白（multidrug and toxic compound extrusion，MATE）1和2，而肌酐正是这两个转运体的底物。因此，肌酐升高主要是由于肾小管分泌受到抑制，导致肌酐清除受阻，而非肾实质损伤所致。在临床上需谨慎解读肌酐升高的数据，结合其他指证去评价肾功能是否受损。 2 卡马替尼（商品名：妥瑞达） 2020年获批用于治疗具有 METex14跳跃突变的NSCLC成年患者。临床推荐剂量为每次400mg，每日2次。临床前大鼠毒性实验，未见明显的肾脏毒性。食蟹猴13周毒性实验结果显示，在少数个体动物中，观察到白蛋白和总蛋白的轻微下降。食蟹猴一般毒理的附加实验中，在猴子肾脏中观察到肾间质/肾小管腔内两亲性物质沉淀，并被多核巨细胞包围。在恢复期之后，组织学发现仅单个高剂量组动物中出现轻微肾间质和肾小管两亲性沉积物，并伴有多个核巨细胞。未观察到肾脏功能的改变。后续对晶体样物质的调查表明，该物质不是卡马替尼或其代谢物，而是磷酸钙沉淀物。因同类沉淀物亦可见于未经治疗的猴体内（空白对照组），因此，该物质与卡马替尼治疗的相关性尚不明确。卡马替尼在临床上最常见的不良反应包括外周水肿、恶心、疲乏、呕吐、血肌酐升高、呼吸困难和食欲减退。所有级别血肌酐升高发生率为62%，3~4级发生率为0.3%。未见关于肾毒性的相关报道[16]。 3 赛沃替尼（商品名：沃瑞沙） 2021年获批用于含铂化疗后疾病进展或不耐受标准含铂化疗的、具有METex14跳跃突变的局部晚期或转移性NSCLC成人患者。临床推荐使用剂量依据体重调整，体重≥50kg，推荐使用剂量为600mg·d-1；体重<50kg，推荐使用剂量为400mg·d-1。 赛沃替尼临床前的主要毒性反应涉及肝脏、肺脏、心脏、内分泌系统（肾上腺、甲状腺）、泌尿系统（肾脏、膀胱、输尿管）、免疫系统（胸腺、脾脏、骨髓）以及生殖系统（仅犬睾丸和附睾）等[17]。赛沃替尼临床不良反应主要包括胃肠道系统疾病、水肿、乏力、发热、代谢及营养性疾病、血液及淋巴系统疾病、肝胆系统疾病、皮肤、免疫系统疾病、肝毒性。在临床不良反应检测中，未见明显的肾毒性报道。赛沃替尼临床前和临床肾毒性表现不一致。 4 谷美替尼（商品名: 海益坦） 2023年上市，用于治疗具有METex14跳跃突变的局部晚期或转移性NSCLC。谷美替尼申请上市技术评审报告中未见对临床前毒性考察结果的汇总性描述。谷美替尼的临床不良反应主要包括水肿、乏力、代谢及营养性疾病、肝功能异常、胃肠道疾病等。所有级别血肌酐升高发生率为27%，3~4级发生率为0。所有级别尿蛋白发生率为26%，3~4级发生率为0 [18]。 5 伯瑞替尼（商品名：万比锐） 2023年获批上市，用于治疗METex14跳跃突变的局部晚期或转移性NSCLC患者。临床推荐起始剂量为每次200mg，每日2次。 伯瑞替尼临床前研究中大鼠的主要毒性反应涉及肾脏、肝脏、胸腺、乳腺、前列腺、精囊腺、牙齿、胸骨骨髓、股骨骨髓、卵巢和脾脏。犬的主要毒性反应涉及肝脏和胸腺。伯瑞替尼临床不良反应主要包括全身性疾病及给药部位反应、血液及淋巴系统疾病、代谢及营养系统疾病、胃肠道疾病、皮肤及皮下组织类疾病、肝胆系统及心脏系统疾病，所有级别血肌酐升高发生率为21%，3~4级发生率为0[19]。伯瑞替尼的临床前及临床不良反应中，肾毒性反应不一致。 总体而言，5种c-Met抑制剂肾毒性特征存在差异。特泊替尼和卡马替尼在临床前与临床数据中均表现出一致的低肾毒性风险。赛沃替尼和伯瑞替尼的临床前研究曾提示肾毒性风险，但临床应用中未观察到相应表现。谷美替尼的临床泌尿系统疾病发生率为12.7%（均为1~2级），但其临床前毒性数据尚未充分公开。 RET抑制剂的肾毒性评价：临床前与临床证据 1 塞普替尼（商品名：睿妥） 2020年获批上市，用于RET基因融合阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者的治疗。临床推荐使用剂量基于体重，体重低于50kg，推荐剂量为120mg；体重不低于50kg，推荐使用剂量为160mg，每日2次。 塞普替尼在大鼠和小型猪的毒性靶器官包括造血系统、淋巴系统、舌、胰腺、骨骼系统（股骨/胸骨骺生长板）以及雄性生殖系统（睾丸和附睾）。未见肾脏相关毒性。塞普替尼在临床观察到的主要不良反应包括胃肠道系统疾病、高血压、水肿、皮疹、头疼、呼吸系统疾病等。所有级别血肌酐升高发生率为37%，3~4级发生率为1.0%。塞普替尼可抑制MATE1转运体，阻碍肌酐外排，引起肌酐水平升高，而非肾损伤所致 [20]。塞普提尼在临床前和临床均未观察到肾脏相关的毒性反应。 2 普拉替尼（商品名：普吉华） 2020年获批上市用于既往接受过含铂化疗的RET基因融合阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者的治疗。普拉替尼的临床推荐使用剂量为400mg·d-1。 普拉替尼在临床前的安全性评价中未见关于肾毒性的报道。普拉替尼在临床上的常见不良反应为便秘、高血压等。所有级别血肌酐升高发生率为33%，3~4级发生率为0.5%。塞普替尼可抑制MATE1和MATE2K 转运体，阻碍肌酐外排，引起肌酐水平升高，因此，血肌酐升高可能非肾损伤所致[21]。 综合分析表明，本次评估所涉及的两种RET抑制剂——塞普替尼与普拉替尼，在NSCLC的治疗中均展现出良好的肾安全性，其临床前研究与临床观察均未提示明确的肾毒性风险。 其他多靶点抑制剂的肾毒性评价：临床前与临床证据 1 布格替尼（商品名：安伯瑞） 2017年获批上市，用于ALK阳性的局部晚期或转移性的NSCLC 患者的治疗。在临床对包括ALK、ROS1、胰岛素样生长因子-1受体、FMS样酪氨酸激酶3以及EGFR缺失和点突变等多种激酶具有体外抑制作用。布格替尼的临床推荐起始剂量为90mg·d-1，连续给药7d之后，剂量增加至180mg·d-1。 布格替尼在大鼠的主要毒性靶器官是肾脏、肝脏、心脏、胰腺、脾脏、胸腺、睾丸和附睾；食蟹猴的主要毒性靶器官是肾脏、淋巴器官、肺、脾和胸腺。布格替尼在临床上的不良反应主要包括间质性肺病、高血压、心动过缓、视觉障碍、肝毒性、高血糖等。未见肾毒性相关不良反应的报道[22]。布格替尼在临床前观察到肾毒性，在临床应用中肾毒性并非常见的不良反应，临床前和临床肾毒性表现不一致。 2 安罗替尼（商品名：福可维） 2018年获批用于既往至少接受过2种系统化疗后出现进展或复发的局部晚期或转移性NSCLC患者的治疗。安罗替尼是一种多靶点的受体酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinase，RTK）抑制剂。激酶抑制试验结果显示，安罗替尼可抑制血管内皮生长因子受体（vascular endothelial growth factor receptor, VEGFR）1、VEGFR2、VEGFR3、c-Kit、血小板衍生生长因子受体β的激酶活性。 安罗替尼临床前安全性评价结果显示其具有牙齿和肾脏毒性，以及导致多种组织器官的动脉炎。安罗替尼在临床上的常见不良反应为高血压、乏力、手足皮肤反应、胃肠道反应、肝功能异常、甲状腺功能异常、高血脂和蛋白尿等，各项研究共报告发生蛋白尿624例，其中3/4级42例（2.4%）[23]。上市后使用中，安罗替尼致肾脏血栓性微血管病变1例[24]。患者肾活检组织学光镜示：14个肾小球中可见2个肾小球球性硬化，1个肾小球节段性硬化。其余肾小球系膜细胞和基质中-重度增生，以基质增生更为明显，伴局灶节段性系膜溶解，毛细血管襻呈瘤样扩张，并可见毛细血管内细胞增生，部分毛细血管襻内可见泡沫样细胞，部分肾小球毛细血管襻呈分叶状，基底膜六胺银染色下可见基底膜节段性双轨形成，系膜区未见嗜复红蛋白沉积，部分毛细血管腔受压，管腔狭窄，毛细血管腔内可见微血栓形成。 3 洛拉替尼（商品名：博纳瑞） 用于ALK阳性的局部晚期或转移性 NSCLC患者的治疗，临床上的推荐使用剂量为100mg·d-1。 洛拉替尼在大鼠的毒性靶器官包括皮肤、胰腺、肝脏、坐骨神经、淋巴结和肾脏；在比格犬的毒性靶器官包括肺脏、皮肤、淋巴结和肝脏。洛拉替尼在临床上的主要不良反应包括肝毒性、中枢神经系统疾病、心脏毒性、肺毒性、胃肠道毒性、感染等。未见关于肾毒性的相关报道[25]。 4 达可替尼（商品名：多泽润） 2018年获批上市，用于EGFR 19号外显子缺失突变或 21号外显子L858R置换突变的局部晚期或转移性NSCLC患者的一线治疗。达可替尼是人表皮生长因子受体家族（EGFR/HER1、HER2和HER4）和某些EGFR突变体（19号外显子缺失或21号外显子L858R 置换突变）激酶活性的不可逆抑制剂。临床上的推荐使用剂量是45mg·d-1。 达可替尼临床前研究中大鼠毒性反应主要限于高剂量，表现为肾脏上皮萎缩、肾小管萎缩和坏死，前列腺切片减少，以及可能继发于皮肤病变的全身炎症。比格犬毒性反应主要包括结膜炎、红斑、肾上腺组织病理学空泡化、下颌唾液腺萎缩和可能继发于结膜炎的全身性炎症。达可替尼临床不良反应主要包括胃肠道异常、皮肤和皮下组织异常、代谢和营养异常、呼吸系统异常等。血肌酐升高，相对于基线变化的所有级别发生率为24%，从基线到3级或4级的变化发生率为0，未见其他肾功能异常的报道[26]。达克替尼临床前研究中大鼠出现肾功能异常，临床上未出现肾功能异常。 5 恩曲替尼（商品名：罗圣全） 恩曲替尼是一种原肌球蛋白RTK（TRKA、TRKB、TRKC）、ROS1和ALK的抑制剂。 恩曲替尼临床前安全性考察中，未见关于肾毒性相关结果。恩曲替尼临床上不良反应包括感染、血液病、胃肠道系统疾病、肝胆系统疾病等。其中，所有级别血肌酐升高发生率为25.4%，≥3级发生率为0.6%；尿潴留发生率为10.9%，≥3级发生率为0.6%[27]。 6 恩沙替尼（商品名：贝美纳） 用于ALK阳性的局部晚期或转移性的NSCLC患者的治疗，临床推荐使用剂量是225mg·d-1。恩沙替尼临床前主要毒性靶器官是皮肤。恩沙替尼临床常见不良反应包括皮肤疾病、胃肠道系统疾病、全身性疾病等。肾功能异常的发生率较低，接受恩沙替尼治疗的患者可发生肾功能检查异常和肾脏疾病。恩沙替尼临床研究中，225mg剂量组460例患者中，有13.7%患者发生血肌酐升高、0.2%患者肌酐清除率下降、0.9%患者出现肾损害，未发生严重程度3级或以上的肾功能检查异常或肾脏及泌尿系统疾病，低于1%的患者由于肌酐升高、急性肾损伤和肾损害的原因中断给药或下调剂量，未发生因肾毒性导致的永久停药[28]。 7 伏美替尼（商品名：艾弗沙） 2021年获批用于具有EGFR外显子19缺失或外显子21（L858R）置换突变的局部晚期或转移性NSCLC成人患者的一线治疗。伏美替尼临床前安全性评价未见肾毒性。伏美替尼临床上常见的不良反应包括皮肤及皮下组织疾病、胃肠系统疾病等，所有级别蛋白尿发生率为9.4%，3~4级发生率为0%。所有级别血肌酐升高发生率为9.2%，3~4级发生率为0[29]。 8 舒沃替尼（商品名：舒沃哲） 2023年获批用于既往经含铂化疗治疗时或治疗后出现疾病进展，或不耐受含铂化疗，并且经检测确认存在EGFR 20号外显子插入突变的局部晚期或转移性NSCLC的成人患者。未见舒沃替尼临床前毒性相关报道。舒沃替尼在临床上所有级别血肌酐升高发生率为27%，3~4级发生率为0。所有级别尿蛋白发生率为10.3%，3~4级发生率为0[30]。 9 瑞普替尼（商品名：奥凯乐） 2023年获批用于局部晚期或转移性ROS1阳性NSCLC成人患者的治疗，临床推荐使用剂量是160mg·d-1。瑞普替尼临床前安全性评价未发现肾毒性。瑞普替尼在临床上的常见不良反应包括头晕、周围神经病变、便秘、呼吸困难、共济失调、疲劳、认知障碍和肌肉无力等。未见肾毒性相关报道[31]。 10 安奈克替尼（商品名：安柏尼） 2024年获批用于ROS1阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者的治疗。临床推荐使用剂量是每次300mg，每日2次。安奈克替尼的临床前安全性评价结果未披露，临床未见≥3级肾毒性相关不良反应[32]。 11 他雷替尼（商品名：达伯乐） 2024年获批上市用于ROS1阳性的局部晚期或者转移性NSCLC的治疗。临床推荐使用剂量为600mg·d-1。他雷替尼临床前安全性评价结果未披露，临床不良反应主要包括胃肠道系统疾病和神经系统疾病等，未见严重肾毒性相关报道[33]。 12 利厄替尼（商品名：奥壹新） 2025年获批上市用于既往经EGFR-TKI治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检测确认存在EGFR T790M 突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者的治疗。目前利厄替尼公开的临床前和临床安全性数据较少，临床上肾毒性不是常见不良反应[34]。 综合分析显示，12种多靶点抑制剂的肾毒性特征复杂多样。布格替尼、洛拉替尼与达可替尼的临床前研究提示明确肾毒性，但未在临床应用中观察到，表现出不一致性。瑞普替尼、恩沙替尼、他雷替尼、恩曲替尼、伏美替尼和舒沃替尼则在临床前与临床层面均未显示肾毒性。值得注意的是，安罗替尼在临床前与临床均提示可能存在肾毒性风险。此外，安奈克替尼与利厄替尼则因缺乏充分的临床前数据，其肾脏安全性仍有待进一步评估。 管理策略 针对TKIs在临床前和临床阶段发生的肾毒性，本文从三个层面提出相应的管理策略。 1 优化临床前肾毒性评价模型 尽管整体动物实验在当前的药物开发中仍难以被完全取代，但优化临床前肾毒性评价手段已成为重要趋势。其核心目标在于减少动物使用数量、优化必要的动物实验方法，并寻求替代方案。目前，多种创新技术正被开发与应用，例如微生理系统、定量构效关系计算机模型，这些新方法有望构建更精准的人类风险预测模型，从而改进药物开发方案，特别是对药物性肾损伤的评估[35]。 2 慎重解读血肌酐升高 给药后肌酐升高，可能是由于药物本身的药理作用或检测干扰，导致血液中的肌酐检测值升高，并不意味着肾脏的滤过功能真正出现了损伤。管理措施如下：（1）观察临床表现，肌酐假性升高通常没有其他肾功能受损的表现，如尿量减少、水肿。如果未发生其他临床表现，可暂时不停药或者调整剂量。（2）综合查看其他实验室指标，胱抑素C和尿素氮是否发生变化，若无变化，可视为肌酐假性增高。（3）尿液检查，观察尿量变化、尿蛋白及24h尿蛋白。（4）如果只是血肌酐升高，查看药物是否会抑制肾脏OCT2，MATE1和MATE2K。如果药物是上述转运体的抑制剂，可部分解释血肌酐升高原因与直接的肾毒性无关。 3 临床对潜在肾毒性进行主动检测 主动检测有助于及时发现问题并在整个临床项目中提升患者安全性[7]：（1）根据研究药物所处的开发阶段以及目标患者群体的风险状况，监测要求从“基础监测”到“观察性监测”再到“强化监测”不等。（2）建议进行药动学样本的采集，特别是出现肾脏不良事件时，以确定肾毒性是否与药物暴露水平相关。在剂量调整后，或存在其他可能增加肾毒性风险的因素时，也建议进行药动学采样。（3）建议在早期临床研究中，前瞻性采集并储存额外的血浆和尿液样本，以便团队在后期能够进行遗传学和生物标志物评估。（4）额外的实验室和临床评估（例如评估患者的血流动力学状态）可以提供关于肾功能特定方面的信息，例如电解质或水失衡的肾脏性病因。 总结与展望 本综述系统梳理了2015─2025年获批的25种NSCLC靶向治疗药物TKIs的肾脏安全性特征。结果显示，多数TKIs在临床应用中未提示显著肾毒性风险，但以下三类情况需予以特别关注：（1）真实肾损伤风险。以安罗替尼为代表的VEGFR多靶点抑制剂，可能引发真实肾功能损害。临床建议肾功能不全患者在医师指导下慎用，并密切监测。如尿常规连续两次提示尿蛋白≥++，应进行24 h尿蛋白定量检测，并根据不良反应级别采取暂停用药、剂量调整或永久停药等措施。（2）肌酐假性升高。特泊替尼、卡马替尼等药物因抑制肾小管OCT2/MATE转运体，可导致血肌酐升高，但不伴实际肾功能损伤。临床中应审慎解读基于血肌酐的估算肾小球滤过率。如出现血肌酐上升，建议进一步评估以排除真实肾损伤。（3）临床前与临床不一致性。布格替尼等在大鼠模型中显示肾毒性，但临床未重现，提示种属差异的局限性。 临床前与临床试验在肾毒性评价结果上的一致性受多种因素影响。对于特定肾毒性病理机制具有高度保守性的药物，其动物模型与人体试验结果可能表现出较高的一致性。例如，顺铂肾毒性的主要机制是介导氧化应激并引起细胞氧化损伤，其临床前试验与临床观察到的肾毒性结果就保持一致[36]。临床前与临床肾毒性评价结果不一致，可能原因有：（1）种属依赖性肾生理差异[37]。法规要求良好实验室规范（good laboratory practice）毒理学研究通常需要在两种哺乳动物（一种啮齿类，如大鼠或小鼠；一种非啮齿类，如犬或猴）中进行。不同物种之间肾小球滤过率、浓缩能力和酸碱平衡的差异使得将实验室动物毒性数据转化为人类临床经验较为困难。肾脏转运蛋白、肾外源性代谢和肾血流成熟度的种属依赖性差异可能对药物的毒性谱产生影响。（2）种属依赖性代谢酶差异[38]。CYP3A4是人类最重要的药物代谢酶，不仅存在于肝脏，还广泛存在于胃肠道，以及肺、肾等组织。在小鼠的CYP3A同工酶中，CYP3A11与人类CYP3A4最为相似，在成年小鼠的肝脏和小肠中均有表达。大鼠有多种CYP3A同工酶，但大鼠并不是研究人类CYP3A4 （尤其是其诱导和特定药物代谢）的理想模型，代谢性质差异很大，且雌雄个体代谢酶表达差异大，而人体CYP3A4性别差异并不大。人类的CYP3A4与犬的CYP3A12之间存在功能上的平行性或相似性，但是犬代谢酶系相对简单，且主要表达在肝脏。食蟹猴是研究人类CYP3A4功能和药物代谢的最佳动物模型之一，因为其CYP3A8在序列和整体功能上与人类CYP3A4有93%相似[39]。（3）种属依赖性转运体差异[40]。临床和临床前研究物种在与药物分布相关的器官（即肠道、肝脏和肾脏）中的转运体mRNA表达、蛋白质丰度和活性方面的差异仍然是导致异速缩放效果不佳的主要原因，除了多药耐药蛋白1、OCT3和OCTN1外，19种膜转运体在临床前物种中的丰度均高于人类，转运体蛋白表达量存在明显的种属差异。 本综述也存在一定的局限性。首先，主要聚焦于近十年内的上市的TKIs，可能未充分涵盖更早期上市但具有重要参考价值的药物。其次，部分药物的临床前肾毒性研究数据尚未公开发表，可能导致相关信息的整合不够全面，对某些潜在毒性机制的分析存在一定局限。未来随着更多研究结果的披露和长期毒理数据的积累，相关结论有望得到进一步完善和验证。