Dacomitinib

前言共价药物（covalent drug）是一类通过与靶标（通常是酶或受体）形成共价结合，从而抑制其生物功能的一类化合物。许多早期的共价药物是偶然发现的，它们通过结合活性位点来抑制酶的活性[1]。这些药物往往都含有丙烯酰胺、β-内酰胺等官能团，能与靶蛋白中特定的氨基酸残基形成共价键，发生不可逆或可逆的化学反应。因其特殊的作用机制，共价药物在某些方面表现出与传统小分子药物不同的药效学和药代动力学特征。共价药物因能与靶蛋白发生非平衡的共价结合，从而克服内源性底物的竞争，能够靶向不可成药靶点，延长药物的作用时间等多方面的优点而倍受关注，并已取得了巨大成功。如表1不完全统计，自2011年来，至少已有30款共价药物已被批准用于治疗癌症、胃肠道疾病、心血管疾病、感染等不同的疾病，引领了小分子药物研发的前沿。已上市及在研的共价药物主要靶向EGFR、BTK、FGFR2、KRAS及JAK3蛋白等。由于共价作用特殊的机制，其在药代动力学方面也表现出了与其他常规小分子药物不一样的特点，本文总结了共价药物这些特殊的药代特征，供研发人员参考。表1. 2011-2024年已上市共价药物 （下滑查看更多）*于2024年4月退市注：共价弹头以红色标出。共价药物与蛋白发生共价结合共价药物与靶蛋白共价结合是发生药效的关键。除了与靶蛋白，共价药物还可能与其他蛋白发生共价结合，包括血液系统中的蛋白和组织蛋白如肝脏蛋白等。从而影响药物在体内的分布、代谢及可能产生的毒性。1共价药物与血清白蛋白（HSA）发生共价结合共价药物进入体内血液循环系统后，可能与血清白蛋白（HSA）发生共价结合。Wang等人[2]使用液相色谱-质谱联用（LC-MS）技术分析了来那替尼（neratinib，HKI-272）与HSA的结合产物并确定了结合位点。研究表明HSA的Lys190残基与来那替尼共价结合，发生迈克尔加成形成了来那替尼-HSA加合物。此外，当来那替尼-HSA加合物在pH 7.4的磷酸盐缓冲液中重新孵育18小时，来那替尼会逐渐游离出来，证明了来那替尼与HSA的共价结合具有缓慢的可逆性。图1. 来那替尼与血清白蛋白发生可逆的共价结合Paul A. Dickinson等人[3]发现奥希替尼（osimertinib）会与HSA发生不可逆的共价结合。不同浓度的奥希替尼（0.1、1、10和100 μM）分别与不同种属的血浆在37℃下孵育6小时以评价奥希替尼的稳定性。实验发现，与小鼠血浆、大鼠血浆、犬血浆、人血浆、HSA以及人源α1-酸性糖蛋白（AGP）相比，奥希替尼在人血浆和HSA的中的剩余百分比非常低（分别小于1%和15%，表2）。10 μM 14C标记的奥希替尼在37℃下与雄性大鼠血浆、人类（男性，n=3）血浆、磷酸盐缓冲液中的HSA（40 mg/mL）中进行孵育。在所有样品中，初始时间点测得的共价结合量≤1 pmol eq/mg蛋白质。随着时间的推移，蛋白共价结合物逐渐增加，在6小时孵育后，大鼠血浆、人类血浆和HSA的共价结合物的量分别达到159、196和158 pmol eq/mg蛋白，并且这些共价结合具有不可逆性，不同种属的血清白蛋白由于结构差异，形成共价结合物的程度不一样。表2. 在37℃孵育6小时后，不同浓度的奥希替尼在小鼠血浆、大鼠血浆、犬血浆、人血浆、HSA和人α1-酸性糖蛋白（AGP）中剩余百分比（%）索托拉西布（sotorasib）是一种首创的靶向KRASG12C的共价抑制剂，Upendra P. Dahal等人[4]通过与大鼠血液或血浆与索托拉西布体外共孵育实验，利用蛋白质组学技术证明了索托拉西布会与大鼠的血清白蛋白或大鼠血红蛋白发生共价结合形成共价结合物。Irene Vuu等人[5]对索托拉西布给药后的人体内血浆样品进行了蛋白质组学分析。结果表明，索托拉西布的会与HSA的137位的赖氨酸残基（lysine-137）发生共价结合。而布鲁替尼、来那替尼和奥希替尼与HAS的共价结合为190位的赖氨酸（lysine-190）残基。与血浆蛋白发生共价结合的直接影响是使用常规平衡透析实验测试血浆蛋白结合率的时候，获得低的回收率，进而导致游离分数fu值的可靠性低。除此以外，与血浆蛋白共价结合，很可能是某些共价药物的在体内的消除途径之一，具体在本文的2.2部分讨论。2共价药物与肝脏蛋白发生共价结合用3H标记的奥希替尼与人肝细胞共孵育，0和4小时与肝细胞蛋白形成共价结合物的量分别为16.7和693 pmol eq/mg蛋白[6]。3H标记的奥希替尼与大鼠肝细胞共孵育后，0和4小时与肝细胞蛋白形成共价结合物的量分别为10.9和228 pmol eq/mg蛋白（表3）。3H标记的奥希替尼与人肝细胞和大鼠肝细胞共同孵育后，共价结合分数分别为0.29和0.02。肝脏作为人体的主要代谢和解毒器官，与肝脏蛋白的共价结合可能导致肝脏毒性或免疫毒性。但迄今为止，在临床或临床前研究中没有发现表明奥希替尼或其代谢物与蛋白的共价结合与任何毒性相关，包括特异性肝脏毒性或免疫介导的毒性。表3. 奥希替尼在体外与人肝细胞和大鼠肝细胞形成共价结合物的情况共价药物的代谢和消除共价药物的代谢和消除与常规小分子药物有很多相似之处，比如都会发生CYP450介导的一相代谢。带有丙烯酰胺弹头的共价药物会与谷胱甘肽（GSH）或半胱氨酸形成共价结合物。会随着血清白蛋白共价加合物的新陈代谢而发生体内消除。01与谷胱甘肽/半胱氨酸形成加合物作为体内重要消除途径福巴替尼（futibatinib）是一种选择性、不可逆的成纤维细胞生长因子受体1-4（FGFR1-4）抑制剂，最近已获批用于治疗FGFR2重排阳性的胆管癌。I期临床研究评估了14C-福巴替尼在健康参与者（n=6）中单次口服20毫克剂量的物质平衡和代谢特征[7]。研究显示，血浆中最主要的代谢物是与半胱氨酸甘氨酸形成的结合物，占循环放射活性（CRA）的13%。在人体肝细胞的体外孵育实验中，14C-福巴替尼的代谢物包括去甲基福巴替尼的葡萄糖苷酸结合物和硫酸盐结合物，同时也包括与谷胱甘肽和半胱氨酸形成的结合物。这些数据表明，福巴替尼的主要代谢途径为O-去甲基化和谷胱甘肽结合。索托拉西布（sotorasib）的人体内代谢涉及非酶促的谷胱甘肽结合、γ谷氨酰转移酶（GGT）介导的谷胱甘肽加合物的水解，以及CYP450介导的氧化反应。健康男性受试者在服用单次口服720 mg剂量（含约1 μCi的[14C]-索托拉西布）后，检测器血浆中的代谢物[8]。研究表明，在血浆提取物中，半胱氨酸加合物和药物原型分别占总放射性的31.6%和22.2%。在血浆中检测到的索托拉西布-白蛋白加合物作为一种次要成分。另外，在人肝S9体外研究中表明，谷胱甘肽加合物的形成主要是通过非酶促迈克尔加成进行的。使用人肾S9并结合GGT酶特异性抑制剂的体外研究表明，GGT酶是将谷胱甘肽加合物转化为半胱氨酸加合物的主要酶。具体代谢途径如图2所示。图2. 索托拉西布在人体内的代谢途径[8]02共价药物随着白蛋白结合物的新陈代谢而清除在一项健康志愿者单次口服20 mg（0.037 MBq） [14C]-奥希替尼的临床试验中[6]，给药84天后，放射性总回收率占给药剂量的82%，粪和尿的回收率分别是67.8%和14.2%，表明奥希替尼主要通过粪便途径排泄。血浆中奥希替尼消除半衰期为61.2小时，而血浆总放射性半衰期是474小时，如图3所示。血浆总放射性的消除延迟是由于奥希替尼与人血浆蛋白发生共价结合所致。此外，从血浆中提取的放射性物质（8%）远低于粪便（70%），考虑到粪便样本中约有30%的放射性物质未被提取，推测这30%来自于血浆中奥西替尼与白蛋白的结合物或其代谢物，因此通过形成蛋白加合物排泄到粪便中是奥希替尼在体内的主要清除途径之一。图3. 健康男性志愿者单次口服[14C]-奥希替尼20mg后，血浆中奥希替尼的浓度-时间曲线图和血浆放射性-时间曲线图[6]表4总结了几个共价药物的体内主要代谢和清除途径[9]。来那替尼、吡咯替尼、达克替尼、依鲁替尼与常规小分子一样，其体内的主要清除途径是经过CYP450酶的代谢，阿法替尼与奥希替尼类似，其体内主要清除途径也是与血浆蛋白发生共价结合而消除。表4. 6个共价药物在人体内的主要清除途径[9]NR: 未报道。共价药物对CYP450酶的时间依赖性抑制据报道，大多数共价药物至少是一种人CYP酶的时间依赖性抑制剂[10]。Moghaddam MF等人对10个共价药物（阿比特龙、阿法替尼、波塞普韦、卡奈替尼、卡非佐米、达可替尼、来那替尼、依鲁替尼、特拉匹韦以及氨己烯酸）在5 μM浓度下对7种CYP酶（包括CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4/5）的可逆抑制和时间依赖性抑制（TDI）进行测试。实验结果显示，大多数共价药物对至少一种CYP酶亚型表现出时间依赖性抑制的潜力。根据已上市药物的申报资料披露情况，表5列出了近年获批的共价药物的TDI情况，9个共价药物均至少对某一亚型有TDI效应。药明康德DMPK已发表的公众号文章：共价药物体外时间依赖性抑制（TDI）数据分析和解读 中详细分析了29个已上市的共价药物对CYP酶的TDI研究结果，并对体外TDI风险评估方法和数据解读提供了相关建议，欢迎参阅。对于具有潜在TDI效应的共价药物，在研发早期通过体外研究明确药物主要抑制的CYP450酶并获得相应的动力学参数，并结合人体PK数据可有效预测临床TDI的风险。表5. 近年上市的共价药物对人CYP酶的时间依赖性结果“Y”表示体外实验显示有TDI。“-”表示体外实验未显示TDI。共价药物的PK/PD关系对于传统小分子药物而言，需要将血药浓度维持在一定水平以维持药效作用。而共价药物与靶蛋白共价结合后，持续占据靶标活性位点而发挥药效，靶标活性的恢复周期取决于新的靶标蛋白合成所需的时间，而与血浆中药物的半衰期关联不大。如下以一款不可逆BTK抑制剂CC-292的PK/PD关系为例阐述其与常规小分子的不同[11]。在一项临床研究中，六名健康成年受试者接受了一次口服2.0 mg/kg剂量的CC-292并在一段时间内连续收集血样，以确定CC-292的血浆浓度与BTK靶点蛋白占位之间（PK-PD）的关系。所有受试者均在给药后24小时内，血浆浓度下降至接近或低于检测下限（0.1 ng/mL），终末消除半衰期为1.9小时。在CC-292给药后8至24小时内，所有六名受试者均维持了完全或接近完全的BTK靶点占有率，而此时血浆中药物浓度已降低至低水平或接近定量下限。在给药后48至72小时BTK靶点占有率接近50%。而这一数值与BTK靶点蛋白的再生半衰期48至72小时相吻合（图4）。这些数据表明共价药物的药代动力学（PK）与药效（PD）之间的脱钩。因此，共价药物不需要像常规小分子一样优化血浆消除半衰期或血浆暴露量。共价药物在短时间内达到与靶标结合的浓度后，靶点蛋白的再生速率将决定药物作用的持续时间。图4. CC-292在健康人群血浆中药物浓度—时间曲线图与靶点占有率—时间曲线图[11]结 语本文主要总结了共价药物区别于传统小分子药物的典型药代动力学特征，包括与体内蛋白发生的共价结合影响药物在体内的分布和代谢、与谷胱甘肽/半胱氨酸共价结合、可能对CYP450酶的时间依赖性抑制以及PK/PD关系的特殊性。这些复杂的药代特征也为药物的研究和开发带来了新的挑战。通过了解共价药物这些独特的药代动力学特征，可以协助研发人员拨开迷雾。药明康德DMPK已针对共价药物建立了专属的药代动力学平台，点击“阅读原文”即可查看，致力于助力客户更快、更高效地开发共价药物。参考文献：[1] De Cesco S, Kurian J, Dufresne C, Mittermaier AK, Moitessier N. Covalent inhibitors design and discovery. Eur J Med Chem. 2017,138, 96-114. [2] Wang J, Li-Chan XX, Atherton J, Deng L, Espina R, Yu L, Horwatt P, Ross S, Lockhead S, Ahmad S, Chandrasekaran A, Oganesian A, Scatina J, Mutlib A, Talaat R. Characterization of HKI-272 covalent binding to human serum albumin. Drug Metab Dispos. 2010 Jul;38(7):1083-93.[3] Dickinson PA, Cantarini MV, Collier J, Frewer P, Martin S, Pickup K, Ballard P. Metabolic Disposition of Osimertinib in Rats, Dogs, and Humans: Insights into a Drug Designed to Bind Covalently to a Cysteine Residue of Epidermal Growth Factor Receptor. Drug Metab Dispos. 2016 Aug;44(8):1201-12.[4] Dahal UP, Rock BM, Rodgers J, Shen X, Wang Z, Wahlstrom JL. Absorption, Distribution, Metabolism, and Excretion of [14C]-Sotorasib in Rats and Dogs: Interspecies Differences in Absorption, Protein Conjugation and Metabolism. Drug Metab Dispos. 2022 May;50(5):600-612.[5] Vuu I, Dahal UP, Wang Z, Shen X, Rodgers J, Wahlstrom J, Houk B. Absorption, metabolism and excretion of [14C]-sotorasib in healthy male subjects: characterization of metabolites and a minor albumin-sotorasib conjugate. Cancer Chemother Pharmacol. 2022 Oct;90(4):357-367. [6] Dickinson PA, Cantarini MV, Collier J, Frewer P, Martin S, Pickup K, Ballard P. Metabolic Disposition of Osimertinib in Rats, Dogs, and Humans: Insights into a Drug Designed to Bind Covalently to a Cysteine Residue of Epidermal Growth Factor Receptor. Drug Metab Dispos. 2016 Aug;44(8):1201-12.[7] Yamamiya I, Hunt A, Yamashita F, Sonnichsen D, Muto T, He Y, Benhadji KA. Evaluation of the Mass Balance and Metabolic Profile of Futibatinib in Healthy Participants. Clin Pharmacol Drug Dev. 2023 Sep;12(9):927-939. [8] Vuu I, Dahal UP, Wang Z, Shen X, Rodgers J, Wahlstrom J, Houk B. Absorption, metabolism and excretion of [14C]-sotorasib in healthy male subjects: characterization of metabolites and a minor albumin-sotorasib conjugate. Cancer Chemother Pharmacol. 2022 Oct;90(4):357-367.[9] LIU X, CHEN X, ZHONG D. Metabolism and pharmacokinetics of covalent tyrosine kinase inhibitors. Acta Pharmaceutica Sinica, 2019: 432-439. [10] Moghaddam MF, Tang Y, O'Brien Z, Richardson SJ, Bacolod M, Chaturedi P, Apuy J, Kulkarni A. A proposed screening paradigm for discovery of covalent inhibitor drugs. Drug Metab Lett. 2014;8(1):19-30. [11] Evans EK, Tester R, Aslanian S, Karp R, Sheets M, Labenski MT, Witowski SR, Lounsbury H, Chaturvedi P, Mazdiyasni H, Zhu Z, Nacht M, Freed MI, Petter RC, Dubrovskiy A, Singh J, Westlin WF. Inhibition of Btk with CC-292 provides early pharmacodynamic assessment of activity in mice and humans. J Pharmacol Exp Ther. 2013 Aug;346(2):219-28.  （下滑查看更多）作者：纪婷婷，高若芳，程起干，侯丽娟，金晶编辑：钱卉娟，富罗娜·克里木设计：倪德伟，张莹莹声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号   粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓

点击蓝字 关注我们 前言 2-4%的非小细胞肺癌患者携带HER-2基因突变。虽然包括泛HER抑制剂、针对性靶向治疗、单克隆抗体、ADC等不同类型的药物在一这领域都有过相关研究，但受限于有限的疗效及药物安全性问题，相关药物未在临床获批应用。目前，HER-2这条通路的药物研发出现两个方向：抗体偶联药物(ADC)和特异性TKI类药物。近期，相关代表性研究分别发表于Lancet Oncology和JCO杂志。《肿瘤瞭望》对相关的内容进行摘要编译，总结该领域的相关研究进展，为临床医生诊疗提供依据。 近期，Lancet Oncology发表了SHRA-1811治疗HER-2突变的NSCLC患者的疗效及安全性数据1。该药是一款针对HER-2的ADC药物，其抗体-药物比为6。基于I期临床研究，该药的后续推荐给药剂量为4.8mg/kg，每3周一次。II期关键研究是一项多中心、单臂临床试验，纳入年龄18~75周岁、HER-2突变(基于中心实验室二代测序确认)非小细胞肺癌患者。患者既往接受过含铂双药化疗及免疫检查点抑制剂治疗，符合入组标准的患者接受标准剂量的研究药物治疗，未经治疗的或活动性脑转移患者不允许入组。主要研究终点为ORR。 最终，研究共纳入94例患者进行疗效评估。98%的患者有远处转移，包括26%的患者有脑转移，23%的患者既往接受过HER-2-TKI治疗，97%的突变位于酪氨酸激酶域，免疫组化0+、1+、2+患者占比分别为49%、30%和21%，99%的患者不携带HER-2扩增。 全组患者ORR和DCR分别为73.0%和98.9%，中位响应持续时间未达到，6个月应答持续率为83.9%，中位PFS为11.5个月(成熟度：27%)，6个月PFS为率86.8%。基线有脑转移和无脑转移患者，中位PFS分别为9.9个月和11.5个月，OS并不成熟(成熟度：3%)。 所有患者均出现任何级别治疗相关不良反应，其中，3度以上不良反应发生率为62%，包括中性粒细胞计数下降40%，白细胞计数下降27%，贫血23%，血小板计数下降11%，淋巴细胞计数下降7%。7%的患者出现间质性肺疾病，中位出现时间84天。分别有30%、17%和1%的患者因不良反应而导致治疗中断、剂量降低或永久性治疗终止。严重治疗相关不良反应发生率为23%。2例患者因不良反应而导致死亡，但研究者判断与治疗药物无关。亚组分析显示，有脑转移和无脑转移的患者，ORR分别为87.5%和68.6%；既往接受过HER-2-TKI治疗和未接受HER-2-TKI治疗的患者，ORR分别为77.3%和72.2%。 SHRA-1811治疗HER-2突变肺癌患者的疗效数据 另外一款靶向治疗药物是Zongertinib，其后线治疗HER-2突变NSCLC患者的I期临床研究数据近期发表于JCO杂志2。该药是一款新型TKI类药物，可选择性且不可逆的阻断HER-2且不阻断EGFR通路，因此毒性较低。该研究纳入年龄大于等于18周岁、组织病理学确认的HER-2突变的晚期实体瘤患者。HER-2突变类型包括蛋白过表达(2+或3+)、基因扩增、基因突变以及融合。符合入组标准的患者纳入剂量爬坡，爬坡剂量包括15mg、30mg、60mg、100mg和150mg，口服，每日两次；以及60mg、120mg、180mg、240mg和300mg，口服，每日一次治疗。主要研究终点为评估该药物的最大耐受剂。 研究共纳入105例患者，51%的患者为非小细胞肺癌，55%的患者携带HER-2突突变，17%携带HER-2重排，中位治疗线数为4线。2例患者出现剂量限制性毒性，分别是在240mg，口服，每日一次剂量组出现一例3度腹泻和360mg，口服，每日一次剂量组出现一例3度血小板数量下降。3度以上治疗相关不良反应发生率为10%，包括谷丙转氨酶升高4%，谷草转氨酶升高2%，皮疹2%。严重不良反应发生率为37%。ORR和DCR分别为30%和83%。中位DOR为12.7个月，中位PFS为8.0个月。在非小细胞肺癌患者中，ORR和DCR分别为35%和93%，中位DOR未达到，中位PFS为8.7个月。 Zongertinib的疗效数据 HER-2突变NSCLC的治疗进展 上述两款药物是ADC和靶向治疗的代表性药物，有望为患者的治疗带来新的治疗选择。除此之外，其他HER-2-TKI，针对性靶向治疗、单克隆抗体、ADC等不同类型的药物在这领域都有过相关研究。 一、特异性HER-2抑制剂 1、Zongertinib：除了JCO公布的数据外，2024年世界肺癌大会上，该药公布了队列拓展研究的数据。该研究中，符合入组标准的患者按1:1的比例随机分为120mg，口服，每日一次或240mg，口服，每日一次的研究药物治疗。基于中期无效性分析，推荐的给药剂量为120mg，口服，每日一次，并公布了携带HER-2酪氨酸激酶域突变、经治非小细胞肺癌患者的疗效及安全性。120mg组和240mg组分别入组75例和57例患者，分别有37%和46%的患者基线有脑转移，28%和23%的患者接受过超过3种以上治疗。两组3度以上不良反应发生率分别为17%和19%，较常见的为肝功能损伤(谷丙转氨酶升高8%和11%，谷草转氨酶升高5%和7%)，严重不良反应发生率分别为4%和9%。ORR分别为72.4%和78.2%，颅内ORR分别为33%和40%。目前，该药一线与当前标准治疗(含铂双药联合帕博利珠单抗)的III期随机对照临床研究正在进行(NCT06151574)。 Zongertinib的抗肿瘤活性 2、BAY2927088：同样于2024年世界大会公布了该药针对HER-2突变的1/2期临床研究数据(SOHO-01研究)。基于前期给药数据，该药物的II期推荐给药剂量为20mg，口服，每日两次。本次世界肺癌大会公布了携带HER-2插入突变且未接受靶向药物治疗的患者数据。该队列共入组44例患者，18.2%的患者有脑转移，全组患者ORR为72.1%，中位PFS为7.5个月，3度以上不良反应发生率43.2%。 BAY2927088的抗肿瘤活性 二、泛HER-2抑制剂 1、吡咯替尼：这是一款不可逆的口服泛HER抑制剂，可阻断除HER-3以外的其他HER家族突变。既往一项单臂临床研究纳入60例携带HER-2突变的NSCLC患者3，后线接受吡咯替尼单药治疗，41.7%的患者既往接受过至少2种治疗方案。全组患者ORR为30%，DCR为85%，中位反应持续时间为6.9个月；中位PFS为6.9个月，12个月PFS率为22.5%，中位OS为14.4个月，12个月OS率为69.1%。3度和4度不良反应发生率分别为26.7%和1.7%，因不良反应导致治疗中止、治疗中断患者占比分别为1.7%和21.7%，严重不良反应发生率为3.3%。 吡咯替尼单药的PFS 另一项单臂、II期临床研究则评估了吡咯替尼联合阿帕替尼是在HER-2突变的晚期NSCLC患者中的疗效及安全性4。这项单臂、II期临床研究纳入33例HER-2突变的晚期非小细胞肺癌患者，既往接受过化疗或针对HER-2的TKI类药物治疗后疾病出现进展，插入突变、酪氨酸激酶域点突变及扩增突变等不同类型的患者均允许入组，研究者评估的ORR和DCR分别为51.5%和93.9%，中位PFS和中位OS分为6.9个月和14.8个月，1年OS率为58.9%，3度以上治疗相关不良反应为腹泻(3.0%)和高血压(9.1%)，30.3%的患者因不良反应导致吡咯替尼剂量降低，15.2%的患者永久性终止阿帕替尼治疗。 吡咯替尼联合阿帕替尼的疗效数据 2、阿法替尼：作为首款泛HER抑制剂，阿法替尼率先在EGFR突变的晚期肺癌患者中获批适应症。虽然该药物也该函HER-2靶点，但效果不佳。在一项单臂、前瞻性临床研究中，研究者纳入经过1-2线治疗失败的晚期NSCLC患者，给予标准剂量的阿法替尼治疗。18例患者中，无患者出现客观响应，DCR为61.1%，中位PFS和中位OS分别为2.76个月和10.02个月5。 阿法替尼的疗效 3、达可替尼：作为另外一款泛HER抑制剂，达可替尼治疗这部分患者的疗效同样不佳。一项纳入26例HER-2突变晚期NSCLC患者的单臂临床研究中，患者ORR为12%，中位OS为9.0个月。 4、波奇替尼：该药治疗HER-2突变的NSCLC患者的疗效及安全性数据发表于《European Journal of Cancer》杂志6。符合入组标准的患者给予波奇替尼16mg、14mg、12mg、10mg口服的治疗，最低剂量为8mg，口服，每日一次。33例患者中，分别有16.6%、36.6%和46.6%的患者一线、二线及三线接受波奇替尼治疗ORR和DCR分别为30%和81%，中位PFS和中位OS分为5.6个月和9.5个月。研究中，66%的患者出现3度及以上不良反应，包括50%的患者出现3度及以上皮疹，胃肠道反应31%，分别有89%和76%的患者因不良反应导致治疗中断及剂量降低。在后续更大样本含量的ZENITH20-4研究中7，研究者纳入80例患者，分别有47例和33例患者接受16mg，口服，每日一次和8mg，口服，每日两次治疗。两组ORR分别为45%和30%，DCR分别为75%和70%。中位PFS均为5.6个月，3度及以上治疗相关不良反应发生率为71%，每日一次和每日两次组，皮疹发生率分别为45%和39%，分别有75%和88%的患者因不良反应需要降低剂量或治疗中断。最终，基于疗效和安全性综合考虑，该药未能获批治疗HER-2突变的肺癌患者。 波奇替尼的疗效 三、单克隆抗体 曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗及多西他赛：在一项名为IFCT-1703 R2D2的单臂、前瞻性临床研究中8，研究者纳入45例HER-2突变的NSCLC患者，所有患者均至少接受过一种铂类药物治疗后出现疾病进展。给药剂量如下：多西他赛为75mg/m2；曲妥珠单抗给药剂量为第一周8mg/kg的负荷剂量，随后6mg/kg；帕妥珠单抗给药剂量为第一周负荷剂量840mg，随后420mg，均为每三周给药一次。全组患者ORR为29%，中位DOR为11个月，DCR为58%，中位PFS为6.8个月，1年PFS率29%，中位OS为17.6个月。3度及以上不良反应发生率为64%，较为常见的3度以上不良反应包括：中性粒细胞下降33%、腹泻13%、贫血9%。 曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗及化疗治疗HER-2突变肺癌患者 四、抗体偶联药物(ADC) 1、Ado-trastuzumab emtansine：为较早探索ADC药物在肺癌中应用的临床试验。该研究中，初治和经治的患者均可以入组，共计18例患者入组，接受3.6mg/kg的研究药物治疗，ORR为44%，无论是插入突变、酪氨酸激酶域的突变亦或是跨膜区、胞外段的突变均发现客观缓解，中位PFS为5.0个月9。基于该研究结果，NCCN指南在一段时间内曾有低级别推荐，但由于样本含量较少，未获得相关适应症。 Ado-trastuzumab emtansine在HER-2突变患者中的疗效 2、DS-8201：这是一款针对HER-2突变的抗体偶联药物，也是第一款获批在肺癌领域治疗HER-2突变的患者，其细胞毒类药物为I型DNA拓扑异构酶抑制剂。发表于《新英格兰医学杂》的一项单臂、双队列、II期临床研究中10，研究者纳入HER-2突变的晚期肺癌患者，突变类型包括点突变、插入、扩增及蛋白过表达。给药剂量为6.4mg/kg。共计91例患者入组，中位治疗线数为2线。全组患者ORR为55%，中位PFS为8.2个月，33例基线存在中枢神经系统转移的患者，中位PFS为7.1个月；中位OS为17.8个月。基线有脑转移的患者，中位OS为13.8个月。46%的患者出现3度及以上不良反应，较常见的包括粒缺19%、贫血10% ，13例患者出现5级不良反应，SAE发生率为20%。因不良反应导致治疗终止和剂量降低的患者，比例分别为25%和34%。26%的患者出现间质性肺疾病，其中1度、2度、3度和5度间质性肺疾病的发生率分别有3例、15例、4例和2例。 DS-8201的疗效数据 为了进一步评估不同剂量的ADC类药物的疗效及安全性，DESTINY-Lung02研究应运而生11。这项多中心、II期临床研究，纳入携带HER-2突变且既往接受至少一种含铂治疗后进展的患者，按2:1的比例随机分为5.4mg/kg或6.4mg/kg治疗。最终，两组分别入组102例和50例患者，ORR分别为49.0%和56.0%，中位PFS分别为9.9个月和15.4个月，中位OS分别为19.5个月和未达到。3度及以上药物相关不良反应发生率分别为38.6%和58.0%，不良反应分别导致了26.7%和48.0%的患者治疗中断。 不同剂量DS-8201的抗肿瘤活性 此外，DS-8201还聚焦于HER-2过表达的晚期NSCLC患者12。这项研究中，HER-2蛋白表达为2+或3+且不携带HER-2基因突变。治疗剂量为6.4mg/kg或5.4mg/kg，主要研究终点为ORR。两组ORR分别为26.5%和34.1%，DCR分别为69.4%和78.0%，中位PFS分别为5.7个月和6.7个月，中位OS分别为12.4个月和11.2个月。药物相关的3度以上不良反应发生率分别为53%和22%。 不同剂量DS-8201治疗HER-2蛋白过表达患者的疗效 五、免疫检查点抑制剂 目前这一领域的治疗数据有限，缺乏前瞻性临床研究数据。既往在JTO杂志发表的一项回顾性研究13，根据患者接受的治疗模式分为化疗联合免疫或单药免疫治疗，结果发现：后线免疫单药的ORR为16%，中位PFS为4.0个月，中位OS为10.0个月；一线联合化疗的ORR、中位PFS及1年OS率分别为52%、6个月和 88%。 小结 HER-2的发展有些类似于RET融合通路，早期的多靶点药物虽然带来了轻微的抗肿瘤活性，但由于安全性问题，并未获得临床批准，临床诊疗往往按照突变阴性的患者进行对待。随着Zongertinib等高效、低毒的药物出现，HER-2通路有望真正迈入靶向治疗时代。 参考文献 （上下滑动可查看） 1、Li Z, Wang Y, Sun YP, Si W, Lu S. 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