Lazertinib Mesylate

点击蓝字，关注我们 2025-2026肿瘤进展年度盘点 ——脑转移瘤 摘要 2025年至2026年是神经肿瘤学（Neuro-oncology）发展的分水岭。在这两年间，脑转移瘤（Brain Metastases, BM）的临床管理理念经历了从“姑息性维持”到“精准化治愈”的深刻范式转变。随着高通量测序技术、单细胞分析及先进成像手段的普及，学界对脑转移瘤的生物学本质有了颠覆性的认知——它不再仅仅是晚期癌症的终末期表现，而是一种具有独特微环境适应机制、免疫逃逸策略及神经-肿瘤互作网络（Neuro-Cancer Crosstalk）的“中枢神经系统疾病”。 本综述报告基于《New England Journal of Medicine》、《The Lancet Oncology》、《Nature》、《Journal of Clinical Oncology》等顶级期刊发表的最新数据，以及2025年ASCO、ESMO、ASTRO及SNO年会的重磅汇报，对本年度脑转移瘤领域的突破性进展进行详尽的梳理与深度剖析。报告全长约15,000字，涵盖了基础生物学机制（特别是神经科学与肿瘤学的交叉）、放射治疗策略的革新（多发脑转移的SRS标准确立）、以及非小细胞肺癌、乳腺癌、黑色素瘤等主要瘤种的系统治疗进展，并特别关注了软脑膜转移（Leptomeningeal Disease, LMD）这一“最后的堡垒”所取得的初步胜利。 第一部分 脑转移瘤生物学机制的新维度：癌症神经科学的崛起 在2025年的基础医学研究中，最令人瞩目的进展莫过于“癌症神经科学（Cancer Neuroscience）”的全面爆发。既往研究主要聚焦于血脑屏障（Blood-Brain Barrier, BBB）的物理阻隔及免疫微环境的抑制性，而最新的《Nature》系列论文揭示了肿瘤细胞如何主动“窃取”神经系统的信号、能量甚至细胞器，从而在营养贫瘠的脑微环境中实现定植与繁衍。 1.1 突触整合与电生理劫持：肿瘤细胞的“神经元化” 长期以来，人们认为脑转移瘤细胞在脑实质中是作为独立的实体生长的，通过血管新生获取养分。然而，2025年发表于《Nature》的两项关于小细胞肺癌（SCLC）脑转移的研究彻底推翻了这一静态观点，揭示了肿瘤细胞与神经元之间存在真正的“突触”连接。 1.1.1 兴奋性与抑制性突触的二元调控 Sakthivelu等人与Savchuk等人的研究团队发现，SCLC细胞不仅表达神经元特异性的粘附分子（如Neuroligin-3），还能在细胞膜表面组装功能性的神经递质受体，包括N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDA受体）和α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体（AMPA受体）。这使得SCLC细胞能够与脑皮层的兴奋性谷氨酸能神经元形成功能性突触。 更为精妙的是，研究还发现了抑制性突触的存在。肿瘤细胞能够接收来自GABA能中间神经元的信号。然而，在肿瘤微环境中，GABA信号往往发生极性翻转（由于氯离子转运体NKCC1/KCC2比例的改变），导致GABA刺激不再产生抑制性超极化，反而引起去极化效应。这种“兴奋-抑制失衡”的电生理状态，直接促进了肿瘤细胞内的电压门控钙通道（VGCC）开放。 1.1.2 钙瞬变与下游信号转导 钙离子作为第二信使，是连接电信号与生物化学信号的桥梁。当神经元发放动作电位时，与其形成突触连接的肿瘤细胞会产生同步的兴奋性突触后电流（EPSC），进而引发胞内钙瞬变（Calcium Transients）。这种钙流涌入激活了CaMKII、ERK及mTOR等经典的增殖与生存信号通路。Savchuk等人的研究利用光遗传学技术（Optogenetics）确证了这一机制：通过蓝光特异性激活支配肿瘤区域的神经元，可以直接观察到肿瘤细胞的钙波动增加及增殖速度加快；反之，若阻断NMDA受体或切断神经输入，脑转移瘤的生长则显著受抑。 这一发现解释了为何部分脑转移瘤患者常伴有亚临床的癫痫发作，且癫痫发作频率与肿瘤进展速度呈正相关。肿瘤不仅诱发了异常的神经电活动，反过来又利用这种过度兴奋的微环境加速自身的恶性进程，形成了一种恶性的“电-生长”正反馈循环。 1.2 线粒体劫持：跨细胞的代谢重编程 除了电信号的整合，2025年Hoover等人在《Nature》上发表的研究揭示了另一种更为直观的“掠夺”行为——线粒体转移（Mitochondrial Transfer）。 1.2.1 纳米管介导的细胞器输送 研究人员利用高分辨率活体显微成像技术观察到，在转移灶形成的早期，肿瘤细胞会向邻近的神经元或星形胶质细胞伸出极其细长的膜性管道结构——隧道纳米管（Tunneling Nanotubes, TNTs）。通过这些管道，神经元内的功能性线粒体被主动运输至肿瘤细胞内。 1.2.2 代谢适应与生存优势 脑脊液和脑间质液的葡萄糖水平通常低于血浆，且含氧量波动较大。对于从外周循环进入大脑的肿瘤细胞而言，这是一种极度的代谢压力。获得神经元来源的线粒体后，肿瘤细胞的氧化磷酸化（OXPHOS）能力显著增强，呼吸储备提高，使其能够更高效地利用有限的底物产生ATP。更重要的是，外源线粒体帮助肿瘤细胞缓冲了过量的活性氧（ROS），从而逃避了失巢凋亡（Anoikis）和铁死亡（Ferroptosis）。 Hoover等人的数据表明，阻断TNTs的形成或抑制线粒体马达蛋白（如Miro1），可以显著降低乳腺癌细胞在脑内的定植效率，而对原发灶的生长影响较小。这提示线粒体转移是转移定植（Colonization）阶段特有的关键限速步骤。 1.3 神经肽驱动的免疫微环境重塑：Substance P-RNA-TLR7轴 除了直接的细胞间接触，神经元还通过分泌可溶性因子远程操控肿瘤微环境。Padmanaban团队的研究聚焦于一种古老的神经肽——P物质（Substance P, SP）。 1.3.1 感觉神经元的“叛变” 通常认为感觉神经元主要负责痛觉传导。然而，在乳腺癌脑转移模型中，研究者发现肿瘤细胞能够诱导周围的感觉神经末梢过度分泌SP。SP并未直接作用于肿瘤细胞，而是诱导肿瘤细胞释放富含特定RNA序列（如内源性逆转录病毒RNA）的细胞外囊泡。 1.3.2 先天免疫的误导 这些包含RNA的囊泡被微环境中的小胶质细胞和浸润的巨噬细胞吞噬，激活了胞内的Toll样受体7（TLR7）。TLR7本是机体识别单链RNA病毒的防御受体，但在这一场景下，其激活导致了非特异性的慢性炎症反应，促进了血管生成因子（如VEGF）和基质金属蛋白酶（MMP）的释放，反而为肿瘤细胞的侵袭开辟了道路。 1.3.3 临床转化潜力：老药新用的契机 该研究最令人振奋的临床意义在于，SP受体（NK1R）的拮抗剂——阿瑞匹坦（Aprepitant），早已是临床广泛使用的止吐药物（用于预防化疗引起的恶心呕吐）。在小鼠模型中，阿瑞匹坦显著抑制了脑转移的发生。这一发现为开展“阿瑞匹坦预防高危乳腺癌脑转移”的临床试验提供了坚实的理论基础，也展示了从神经科学角度干预肿瘤转移的巨大潜力。 1.4 血脑屏障（BBB）到血肿瘤屏障（BTB）的动态演变 2025年的多篇综述及研究进一步细化了血肿瘤屏障（Blood-Tumor Barrier, BTB）的概念。与生理状态下严密的BBB不同，BTB具有高度的异质性。 ● 高通透性区域： 在肿瘤核心区，新生血管结构紊乱，缺乏完整的星形胶质细胞足突包裹，大分子药物（如抗体偶联药物ADC）可以通过增强的滞留效应（EPR）渗漏进入。 ● 低通透性区域：在肿瘤边缘及微转移灶（Micrometastases）区域，BBB往往保持完整，这也是导致SRS治疗后边缘复发以及药物难以清除微小病灶的主要原因。 针对这一异质性，新型药物设计开始强调“双重能力”：既要有足够小的分子量和适当的亲脂性以穿透完整的BBB（如第三代TKI），又要具备旁观者效应（Bystander Effect）以杀伤BTB异质性区域的肿瘤细胞（如新型ADC）。 第二部分 放射治疗策略的革新：数量、体积与功能的博弈 放射治疗一直是脑转移瘤局部控制的基石。然而，关于全脑放疗（WBRT）与立体定向放射外科（SRS）的边界争论已持续数十年。2025年，随着Ayal Aizer教授牵头的III期随机对照试验结果的公布，这一争论在多发脑转移（5-20个病灶）领域终于尘埃落定。 2.1 5-20个脑转移瘤：SRS确立为新的标准治疗（Standard of Care） 在过去，SRS主要用于治疗1-3个或1-4个脑转移瘤。对于病灶数量超过4个的患者，尽管技术上可行，但由于缺乏高级别证据支持其优于WBRT，且担心微小病灶遗漏导致的颅内复发，WBRT曾是标准推荐。 2.1.1 关键研究：Aizer III期随机试验（NCT03075072） 这项多中心、非劣效性设计的III期临床试验旨在直接比较SRS与海马保护全脑放疗（HA-WBRT）在5-20个脑转移瘤患者中的疗效与毒性。 ● 入组概况： 纳入了经MRI确诊的5-20个脑转移瘤患者，随机分配至SRS组（单次或分次立体定向放疗）或HA-WBRT组（30Gy/10f，避开海马区）。 ● 主要终点： 神经认知功能（NCF）变化及生活质量（QoL）。 2.1.2 结果解析：生存与功能的双重考量 ● 总生存期（OS）无差异： 研究结果显示，SRS组的中位OS为8.3个月，HA-WBRT组为8.5个月（p=0.30）。这一阴性结果具有极高的临床价值，它证明了在多发病灶患者中，省略全脑照射并不会缩短患者的生存时间。 ● 神经认知功能的显著获益： SRS组在Hopkins词语学习测验（HVLT，评估记忆力）、连线测验（TMT，评估执行功能）及受控口语联想测验（COWA，评估语言流畅性）中的表现均显著优于HA-WBRT组。特别是在治疗后4-6个月，SRS组患者发生认知功能衰退的比例大幅降低。 ● 生活质量（QoL）： SRS组患者报告的身体疲劳、脱发、食欲减退及日常活动干扰评分显著低于HA-WBRT组。这对于生存期有限的晚期癌症患者而言，意味着更有尊严的生存状态。 2.1.3 局部控制与远处复发的权衡 ● 局部控制率（Local Control）： SRS组对已治疗病灶的局部控制率优于HA-WBRT组。这得益于SRS能够给予肿瘤极高的生物有效剂量（BED > 100Gy），而WBRT通常仅能达到生物等效剂量约40-50Gy，对于放射抗拒性肿瘤（如黑色素瘤、肾癌）效果不佳。 ● 颅内远处复发（Distant Brain Failure）： 正如预期，SRS组的新发脑转移风险显著高于HA-WBRT组（12个月累积发生率 45.4% vs 23.3%, p<0.001）。然而，研究显示，通过密切的MRI监测（每3个月一次）及挽救性SRS治疗，这种高复发风险并未转化为神经性死亡或总生存期的缩短。 2.1.4 专家共识与实践改变 基于此项研究，2026年的ASTRO及ASCO指南更新中，SRS被推荐为体力状态良好（KPS≥70）、预期生存期>3个月且病灶数在5-20个的患者的首选治疗。WBRT的地位进一步后退，主要保留用于弥漫性脑转移、软脑膜转移或无法进行MRI随访的患者。 2.2 记忆保护全脑放疗（MA-WBRT）的探索 尽管SRS地位上升，但WBRT在某些情况下仍不可替代。为了进一步降低WBRT的毒性，除了常规的海马保护（Hippocampal Avoidance, HA），研究者们开始探索更为精细的“记忆保护（Memory Avoidance, MA）”技术。 2025年ASCO公布的一项II期研究初步数据表明，MA-WBRT通过在计划系统中同时限制海马及其他与认知网络相关的皮层亚区的剂量，相比传统的HA-WBRT，将3个月及6个月的认知功能下降率从50%-60%进一步降低至17%-48%。虽然目前仍处于II期阶段，但这代表了全脑放疗向“功能解剖学引导的精准放疗”进化的方向。 2.3 质子治疗在软脑膜转移中的应用 软脑膜转移（LMD）的放疗一直是难点。传统的全脑全脊髓放疗（CSI）因严重的骨髓抑制和胃肠道毒性，难以与系统治疗联合。2025年发布的多项回顾性及小样本前瞻性研究（如22）重点关注了质子束全脑全脊髓放疗（Proton CSI）。 质子束特有的布拉格峰（Bragg Peak）特性使其能够在脊髓前方迅速跌落剂量，从而几乎完全保护了心脏、肺、食管、肠道及椎体前方的骨髓造血岛。初步数据显示，质子CSI联合免疫治疗或靶向治疗在LMD患者中具有良好的安全性，且部分患者实现了长期的症状缓解和生存获益（中位OS延长至6-9个月）。 第三部分 非小细胞肺癌（NSCLC）：去化疗化与联合强化的殊途同归 在NSCLC脑转移治疗领域，2025年是靶向药物“内卷”的一年。随着第三代及第四代药物数据的成熟，治疗策略正从单一的“入脑能力”比拼，转向对“深度缓解”、“预防复发”及“联合模式”的综合考量。 3.1 EGFR突变：FLAURA2与MARIPOSA定义的双重标准 针对EGFR突变伴脑转移的患者，2025年WCLC和ASCO公布的FLAURA2及MARIPOSA研究的最终OS数据，为一线治疗提供了两种截然不同的强化路径。 3.1.1 FLAURA2：Osimertinib联合化疗的CNS获益 FLAURA2研究（NCT04035486）对比了Osimertinib单药与Osimertinib联合铂类/培美曲塞化疗的一线疗效。 ● 总生存期（OS）的突破： 联合治疗组的中位OS达到了惊人的47.5个月，较单药组延长了近10个月（HR 0.77）。这是目前EGFR敏感突变一线治疗中最长的OS数据。 ● CNS亚组的决定性胜利： 对于基线伴有脑转移的患者，联合治疗的获益尤为显著（HR 0.58）。联合组将CNS疾病进展的风险降低了42%，且CNS完全缓解率（CR）达到59%（单药组为43%）。 ● 机制探讨： 为什么加用化疗能提升CNS疗效？ 1. 血脑屏障破坏： 尽管培美曲塞本身入脑能力有限，但在脑转移灶局部，血脑屏障往往已破坏，化疗药物可能通过渗漏进入肿瘤组织。 2. 克隆异质性： 脑转移灶中可能存在对Osimertinib原发耐药的亚克隆，化疗通过非特异性的细胞毒作用清除了这些克隆，延缓了整体耐药。 ● 临床定位： 对于脑转移负荷大（Symptomatic or high volume BM）或伴有LMD风险的患者，Osimertinib联合化疗已成为“金标准”。 3.1.2 MARIPOSA：Amivantamab + Lazertinib的无化疗挑战 强生公司的Amivantamab（EGFR/MET双特异性抗体）联合三代TKI Lazertinib，提供了另一种“去化疗（Chemo-free）”的强化选择。 ● 脑转移控制： 在既往有脑转移病史的患者中，Ami+Laz组合相比Osimertinib单药显著延长了PFS（18.3个月 vs 13.0个月，HR 0.69）。 ● 给药途径革新： PALOMA-2及PALOMA-3研究验证了皮下注射（SC）Amivantamab的疗效与安全性。皮下制剂将给药时间从数小时缩短至几分钟，并大幅降低了输注相关反应（IRR），极大地提升了患者依从性。这使得该方案在与口服药物Osimertinib的竞争中更具实际操作性。 3.2 针对CNS特异性设计的新型TKI：Zorifertinib与Zongertinib 2025年，两款新型TKI药物因其卓越的脑转移疗效而备受瞩目，它们在分子设计之初就将“穿透血脑屏障”作为核心参数。 3.2.1 Zorifertinib（佐利替尼）：EGFR突变脑转移的“狙击手” EVEREST III期研究（20）专门纳入了大量伴有CNS转移的EGFR突变NSCLC患者。 ● 数据亮点： 在颅内病灶可测量的患者中，Zorifertinib的颅内客观缓解率（IC-ORR）高达74.3%，颅内PFS达到15.2个月，显著优于第一代TKI的8.3个月（HR 0.52）。 ● 药理特性： Zorifertinib具有极高的脂溶性和较低的P-糖蛋白（P-gp）外排率，使其脑脊液浓度能够达到血浆浓度的较高比例。这使其成为除Osimertinib之外，治疗EGFR突变脑转移（特别是L858R突变亚型）的重要选择。 3.2.2 Zongertinib：HER2突变的破局者 HER2突变（Exon 20插入等）NSCLC的脑转移发生率较高，且传统药物（如T-DXd）虽然有效但存在间质性肺炎（ILD）风险。Boehringer Ingelheim研发的Zongertinib（Beamion LUNG-1试验）在2025年展示了令人印象深刻的数据 1。 ● 选择性与安全性： Zongertinib是一种高选择性的HER2 TKI，不抑制野生型EGFR。这意味着它在达到高剂量时不会产生严重的皮疹和腹泻，从而允许提升剂量以增加脑内浓度。 ● 疗效数据： 在初治HER2突变患者中，系统ORR达到77%。对于基线伴有脑转移的患者，颅内ORR约为41%-50%，且95%的患者观察到颅内病灶缩小。这为HER2突变脑转移患者提供了除ADC之外的首个强效小分子口服药物选择。 3.3 ALK阳性：Lorlatinib的五年长跑与“治愈”曙光 辉瑞公司的第三代ALK抑制剂Lorlatinib（洛拉替尼）在CROWN研究的5年随访数据中，展示了近乎“治愈”潜力的颅内控制能力 3。 ● PFS未达到（NR）： 经过5年随访，Lorlatinib组的中位PFS仍未达到，而对照组Crizotinib仅为9.1个月。这是实体瘤靶向治疗史上最震撼的生存曲线之一。 ● 颅内“防弹衣”： 对于基线无脑转移的患者，5年内发生脑转移的比例仅为4%（即96%无脑转移生存）。对于基线有脑转移的患者，5年颅内无进展生存率为83%。 ● 意义： Lorlatinib几乎完全阻断了ALK阳性肺癌向脑部的进展。目前的挑战在于长期使用带来的高脂血症、体重增加及神经认知副作用（如情绪波动、记忆力减退），这要求临床医生具备精细的慢病管理能力。 3.4 KRAS G12C：Adagrasib突破“不可入脑”的魔咒 KRAS突变NSCLC患者脑转移发生率高达30%-40%，且预后极差。既往认为KRAS G12C抑制剂难以穿透BBB。然而，Adagrasib（阿达格拉西）在KRYSTAL-1及2025年更新的KRYSTAL-12研究中打破了这一成见 5。 ● 前瞻性证据： 在专门设计的CNS队列中，Adagrasib治疗未经放疗的活动性脑转移患者，颅内ORR达到42%，颅内疾病控制率（DCR）90%。中位颅内PFS为5.4个月。 ● 药代动力学： 脑脊液分析证实Adagrasib能够以治疗浓度穿透BBB（Kp,uu 平均值 0.47）。这使其成为KRAS G12C脑转移患者在放疗前或放疗后的重要全身治疗选择。 第四部分 乳腺癌脑转移：ADC药物的革命性胜利 2025年，乳腺癌脑转移的治疗格局被抗体偶联药物（ADC）彻底重塑。T-DXd（德曲妥珠单抗）和Dato-DXd（达托昔单抗）的临床试验结果证明，经过精密设计的“生物导弹”不仅能在大血管中巡航，更能精准打击躲藏在脑组织深处的肿瘤细胞。 4.1 HER2阳性乳腺癌:DESTINY-Breast12确立新标杆 DESTINY-Breast12（NCT04739761）是迄今为止针对HER2阳性脑转移患者规模最大的前瞻性临床试验，其结果于2025年发表并引起轰动 7。 4.1.1 研究设计与人群 该研究纳入了两类关键人群： ● 队列1（稳定脑转移）： 既往接受过局部治疗且稳定的患者。 ● 队列2（活动性脑转移）： 既往未经治疗，或治疗后进展的患者。这部分人群通常被排除在常规III期临床试验之外，属于真正的“未满足需求”。 4.1.2 疗效数据：打破预言 ● PFS获益： 在活动性脑转移队列中，T-DXd治疗的12个月PFS率达到61.6%。这意味着超过六成的患者在一年内未发生颅内或全身进展。 ● 颅内缓解率： 颅内ORR在活动性脑转移组中高达62.3%-73.7%，部分患者甚至实现了颅内完全缓解（CR）。 ● 机制解析： 为什么大分子的T-DXd能入脑？ 1. 血肿瘤屏障（BTB）渗漏： 脑转移灶本身会破坏BBB的紧密连接。 2. 高DAR值与旁观者效应： T-DXd每个抗体携带8个化疗分子（DXd），且DXd具有高膜通透性。即使只有少量抗体渗漏进入肿瘤核心，释放出的化疗药物也能扩散至周围未结合抗体的肿瘤细胞，甚至杀伤微环境中的支持细胞。 4.1.3 临床影响 T-DXd现已超越TKI，成为HER2阳性脑转移（尤其是大体积或有症状病灶）的首选二线治疗，甚至在一线治疗（如THP方案）不适用时可考虑前移。 4.2 小分子药物的坚守：HER2CLIMB-02 尽管ADC表现强势，小分子TKI Tucatinib（妥卡替尼）凭借其完美的药代动力学特性，仍在HER2阳性脑转移治疗中占据重要地位。 2025年发表的HER2CLIMB-02研究（23）比较了T-DM1联合Tucatinib与T-DM1联合安慰剂的疗效。 ● 结果： 联合组的中位PFS显著延长（9.5个月 vs 7.4个月），且脑转移亚组的进展风险降低了36%（HR 0.64）。 ● 定位： Tucatinib方案更适合那些对间质性肺炎高危（T-DXd禁忌）或希望保留ADC药物至后线的患者。Tucatinib与T-DXd的序贯使用（Sequencing）成为了当前的研究热点。 4.3 三阴性乳腺癌（TNBC）：TROP2 ADC的突围 TNBC脑转移素以“最差预后”著称。2025年ESMO大会上，AstraZeneca与第一三共公布了TROPION-Breast02研究的详细数据 10。 ● Dato-DXd一线挑战化疗： 在PD-L1阴性或不适合免疫治疗的TNBC患者中，Dato-DXd相比研究者选择的化疗（ICC），将PFS从5.6个月延长至10.8个月（HR 0.57），并将死亡风险降低了21%。 ● 脑转移信号： 尽管该研究并非专门针对脑转移设计，但在基线伴有脑转移的亚组（约占10%）中，森林图显示出了明确的获益趋势。这提示TROP2靶点在脑内同样有效，为TNBC脑转移患者提供了化疗之外的第一个靶向药物选择。 第五部分 黑色素瘤与免疫治疗：从“姑息”到“治愈” 5.1 CheckMate 067 十年随访：时间的答案 在肿瘤学中，“10年生存率”通常等同于“临床治愈”。2025年发布的CheckMate 067研究10年数据宣告了晚期黑色素瘤治疗的终极胜利 11。 ● 双免联合的长期生存： Nivolumab + Ipilimumab组的10年OS率高达43%。这意味着，如果患者在治疗初期（前3年）未发生进展，他们有极大概率长期存活。 ● 脑转移的长期控制： 结合之前的ABC研究和NIBIT-M2研究，双免联合治疗对无症状脑转移的颅内控制同样持久。免疫系统一旦被激活并形成了针对肿瘤抗原的记忆T细胞，这种监视作用在CNS内依然有效。 5.2 新靶点LAG-3：RELATIVITY-047 Nivolumab + Relatlimab（抗LAG-3抗体）的组合在2025年展示了其在预防脑转移方面的潜力 13。相比单药PD-1抑制剂，联合LAG-3阻断剂延缓了新发脑转移的时间。机制上，LAG-3可能参与了T细胞耗竭的调节，阻断该通路有助于维持效应T细胞在慢性抗原刺激（如微转移灶）下的功能。 第六部分 软脑膜转移（LMD）：攻克最后的堡垒 软脑膜转移（Leptomeningeal Disease）因肿瘤细胞弥漫散布于脑脊液和脑膜表面，被称为“灾难性事件”。然而，2025年的多项研究显示，这一领域正在发生积极的变化。 6.1 系统治疗的突破 ● HER3-DXd (Patritumab Deruxtecan)： 在TUXEDO-3及其他I/II期研究中，针对HER3表达的实体瘤LMD患者，HER3-DXd显示出独特的疗效 14。HER3在脑转移瘤中常呈现代偿性高表达，且ADC药物在炎症状态下的脑膜渗透性可能增强。 ● 免疫+放疗联合： Moffitt癌症中心发表于《Neuro-Oncology》的研究（25）显示，PD-L1抑制剂Avelumab联合全脑放疗治疗LMD是安全的。脑脊液分析显示，放疗可能通过释放肿瘤抗原，将“冷”的脑脊液免疫微环境转变为“热”环境，从而增强了免疫药物的疗效。 6.2 物理治疗新探索：TTFields 肿瘤电场治疗（TTFields）是一种利用中频交变电场干扰细胞有丝分裂的物理疗法。2025年开展的NCT05746325试验 15 专门探索了TTFields治疗脊柱软脑膜转移的可行性。通过在脊柱区域贴敷电场贴片，旨在抑制漂浮在脑脊液中的肿瘤细胞增殖。如果成功，这将为无法耐受化疗的LMD患者提供一种无毒副作用的维持治疗手段。 第七部分 结论与展望 综观2025-2026年度的脑转移瘤研究进展，我们正处于一个激动人心的转折点。 7.1 核心总结 1. 机制层面： 脑转移瘤已被确证为一种与神经系统深度融合的疾病。突触形成、线粒体转移及神经肽信号轴的发现，为未来的非细胞毒性治疗（如离子通道阻滞剂、抗癫痫药老药新用）指明了方向。 2. 局部治疗： SRS在多发脑转移（5-20个）中的标准地位确立，使得更多患者免受WBRT的认知毒性，生存质量显著提升。 3. 系统治疗： 无论是肺癌的“Osi+Chemo”、Lorlatinib，还是乳腺癌的T-DXd、Dato-DXd，系统药物的颅内疗效已强大到足以在许多情况下推迟甚至替代局部放疗。“脑转移=放疗”的公式正在被改写为“脑转移=系统治疗优先+挽救性放疗”。 7.2 未来挑战 尽管进展巨大，但挑战犹存： ● 软脑膜转移的生存期虽然有所延长，但仍未突破“年”的量级。 ● 放射性坏死(Radionecrosis)随着SRS应用的增加和系统治疗生存期的延长，成为日益突出的长期并发症，亟需精准的诊断（如PET/CT、特定蛋白标志物）和治疗（如贝伐珠单抗、高压氧）策略。 ● 经济毒性：新型ADC和三代TKI的高昂费用，以及长期生存带来的累积治疗成本，将是全球医疗系统面临的严峻考验。 展望未来，随着液体活检技术的成熟、人工智能辅助的放疗计划以及针对神经-肿瘤互作靶点的新药研发，脑转移瘤终将从一种致死性并发症，转变为可防、可控、甚至可治愈的慢性疾病。 表格 1：2025-2026年度脑转移瘤关键临床试验数据汇总表 引用的著作 1. First-Line Zongertinib Yields Strong Responses in Patients With Advanced HER2-Mutant NSCLC | AJMC,https://www.ajmc.com/view/first-line-zongertinib-yields-strong-responses-in-patients-with-advanced-her2-mutant-nsclc 2. Zongertinib in HER2-Mutant NSCLC With Brain Metastases: Findings From the Beamion LUNG-1 Trial - Conference Correspondent, https://conference-correspondent.com/highlights/wclc/wclc-2025-non-small-cell-lung-cancer/zongertinib-in-her2-mutant-nsclc-with-brain-metastases-findings-from-the-beamion-lung-1-trial 3. CROWN Trial 5-Year Update: Lorlatinib Is the Frontrunner in the Frontline Setting - ASCO Daily News,  https://dailynews.ascopubs.org/do/crown-trial-5-year-update-lorlatinib-frontrunner-frontline-setting 4. Lorlatinib Versus Crizotinib in Patients With Advanced ALK-Positive Non–Small Cell Lung Cancer: 5-Year Outcomes From the Phase III CROWN Study | Journal of Clinical Oncology - ASCO Publications,  https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.24.00581 5. Safety and Intracranial Activity of Adagrasib in Patients With KRAS G12C -Mutated Non–Small-Cell Lung Cancer and Untreated CNS Metastases in the KRYSTAL-1 Trial: A Case Series - ASCO Publications, https://ascopubs.org/doi/10.1200/PO.23.00447 6. Clinical Trials Show Efficacy of Adagrasib in Patients with NSCLC and Brain Metastases,  https://www.theoncologynurse.com/lung-cancer-mm/clinical-trials-show-efficacy-of-adagrasib-in-patients-with-nsclc-and-brain-metastases 7. Recent developments in HER2-targeted therapy for patients with HER2-positive metastatic breast cancer: insights from the latest DESTINY-Breast12 trial results - AME Clinical Trials Review,  https://actr.amegroups.org/article/view/11198/html 8. Enhertu showed substantial clinical activity in patients with HER2-positive metastatic breast cancer and brain metastases - AstraZeneca,  https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2024/enhertu-showed-substantial-clinical-activity-in-patients-with-her2-positive-metastatic-breast-cancer-and-brain-metastases.html 9. Substantial and Durable Overall and Intracranial Activity of Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-positive mBC Including a Large Cohort of Patients with Brain Metastases | ESMO, https://www.esmo.org/oncology-news/substantial-and-durable-overall-and-intracranial-activity-of-trastuzumab-deruxtecan-in-previously-treated-her2-positive-mbc-including-a-large-cohort-of-patients-with-brain-metastases 10. TROPION-Breast02 Data Support Dato-DXd as New First-Line SOC in Triple-Negative Breast Cancer | OncLive,  https://www.onclive.com/view/tropion-breast02-data-support-dato-dxd-as-new-first-line-soc-in-triple-negative-breast-cancer 11. Final, 10-Year Outcomes with Nivolumab plus Ipilimumab in Advanced Melanoma - PubMed,  https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39282897/ 12. Nivolumab Alone, With Ipilimumab Demonstrate Sustained 10-Year Survival Benefit in Advanced Melanoma-OncLive,  https://www.onclive.com/view/nivolumab-alone-with-ipilimumab-demonstrate-sustained-10-year-survival-benefit-in-advanced-melanoma 13. RELATIVITY-020: Intracranial (IC) activity of nivolumab + relatlimab (NIVO + RELA) in patients (pts) with PD-(L)1 refractory melanoma with melanoma brain metastases (MBM). - ASCO Publications,https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.2025.43.16_suppl.9525 14. New therapy for metastases in the meninges successfully tested - MedUni Wien,  https://www.meduniwien.ac.at/web/en/ueber-uns/news/2025/news-in-may-2025/new-therapy-for-metastases-in-the-meninges-successfully-tested/ 15. Study Details | NCT05746325 | Tumor Treating Fields for the Treatment of Leptomeningeal Metastases of the Spine in Patients With Breast or Lung-Cancer-ClinicalTrials.gov,  https://www.clinicaltrials.gov/study/NCT05746325 16. Stereotactic radiation versus hippocampal avoidance whole brain radiation in patients with 5-20 brain metastases: A multicenter, phase 3 randomized trial. - ASCO Publications,  https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.2025.43.16_suppl.2011 17. Multicenter, Phase 3 Randomized Trial of Stereotactic Radiation vs. Hippocampal Avoidance Whole Brain Radiation in Patients with 5-20 Brain Metastases: Recurrence, Salvage Therapy, and Mortality Endpoints - ASTRO 2025,  https://amportal.astro.org/sessions/ss-01-21566/multicenter-phase-3-randomized-trial-of-stereotactic-radiation-vs-hippocampal-avoidance-whole-106449 18. CNS Efficacy of Osimertinib With or Without Chemotherapy in Epidermal Growth Factor Receptor–Mutated Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer - ASCO Publications,  https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.23.02219 19. Osimertinib Plus Chemo Improves CNS PFS in EGFR+ Advanced NSCLC With Baseline Brain Metastases | OncLive,  https://www.onclive.com/view/osimertinib-plus-chemo-improves-cns-pfs-in-egfr-advanced-nsclc-with-baseline-brain-metastases 20. Managing EGFR-Mutated NSCLC With Previously Untreated Asymptomatic Brain Metastases: Should We Use Zorifertinib or Osimertinib? - ASCO Daily News,  https://dailynews.ascopubs.org/do/managing-egfr--mutated-nsclc-previously-untreated-asymptomatic-brain-metastases-should 21. First-line zorifertinib for EGFR-mutant non-small cell lung cancer with central nervous system metastases: The phase 3 EVEREST trial - PubMed,  https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39389055/ 22. Brain Metastases Research - MBCBrainmets.org,  https://mbcbrainmets.org/research/ 23. Tucatinib and trastuzumab emtansine for patients with previously treated HER2-positive locally advanced and metastatic breast cancer: primary analysis of the randomized phase III trial HER2CLIMB-02 - PubMed, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41260264/ 24. Intracranial Efficacy and Survival With Tucatinib Plus Trastuzumab and Capecitabine for Previously Treated HER2-Positive Breast Cancer With Brain Metastases in the HER2CLIMB Trial | Journal of Clinical Oncology - ASCO Publications,  https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.20.00775 25. Moffitt Study Shows Promise for New Treatment in Patients With Leptomeningeal Disease,  https://www.moffitt.org/newsroom/news-releases/moffitt-study-shows-promise-for-new-treatment-in-patients-with-leptomeningeal-disease/ 关注 头颈健康之声 内容丨李祥攀 编辑丨陈   蓉 审核丨李祥攀/陈平/许秋妮 了解更多肿瘤科普知识,请关注武汉大学人民医院 头颈肿瘤科微信公众号 “头颈健康之声” 地址：武汉市洪山区白沙四路与光霞路交叉路口 武汉大学人民医院洪山院区5号楼4楼 健康热线：027-88041911转82550、82551

1. 商业新闻 1.1. 收购、合并、授权 1.1.1. BioMarin Pharmaceutical 和 Amicus Therapeutics 罕见病专业公司BioMarin Pharmaceutical宣布收购Amicus Therapeutics，从而扩展其已上市和研发中的酶替代疗法及其他遗传疾病治疗药物组合。此次收购为BioMarin带来了已上市产品migalastat (Galafold?)，一种用于法布里病的口服小分子治疗药物，通过稳定患者体内功能异常的α-半乳糖苷酶起作用；以及用于庞贝病的双组分疗法Pombiliti?/Opfolda?，该疗法可能使对现有酶替代疗法无反应的患者获益。 1.1.2. Mirum Pharmaceuticals 和 Bluejay Therapeutics 另一项罕见病公司收购是Mirum Pharmaceuticals与Bluejay Therapeutics达成的协议。此次收购将扩展Mirum在罕见肝病领域的产品组合，包括鹅去氧胆酸、胆酸和maralixibat。Bluejay的后期研究性产品brelovitug，一种目前处于III期临床试验、用于治疗丁型肝炎感染的全人源单克隆抗体(mAb)，将成为Mirum肝病产品组合的一部分。 1.1.3. Moderna 和 Nanexa 基于其PharmaShell?技术开发长效注射产品的Nanexa公司与mRNA疫苗先驱Moderna签署了技术许可和选择权协议。根据协议，Moderna获得了将其PharmaShell?技术用于其首个选定化合物的许可，并对另外最多四个化合物拥有选择权。两家公司将合作评估PharmaShell?技术调控所选化合物释放速率曲线的潜力。该技术基于原子层沉积，可在药物上沉积厚度高度可控的精确薄金属氧化物薄膜以实现控释。 1.1.4. Shionogi 和 Tanabe Pharma 田边三菱制药发现、开发并商业化了一款用于治疗罕见病肌萎缩侧索硬化症(ALS)的药物依达拉奉。Shionogi现已宣布将收购Radicava?/Radicava ORS?特许经营权，该业务将由Shionogi的一家全资子公司运营，符合其提供罕见病疗法的承诺。 1.1.5. AstraZeneca 和 Jacobio (Jacobs Pharmaceutical) KRAS蛋白作为胰腺癌、结直肠癌和肺癌的靶点日益受到关注。阿斯利康获得了由Jacobio发现的泛KRAS抑制剂JAB-23E73在中国以外所有地区的独家开发和商业化权利。Jacobio已在中国和美国将该化合物推进至I期研究，早期研究表明了抗肿瘤活性迹象。 1.1.6. Ipsen 和 Simcere Zaiming Ipsen通过一项交易获得了Simcere Zaiming发现的靶向LRRC15的抗体偶联药物(ADC) SIM0613的权利，为其产品组合增加了另一款ADC。该ADC的抗体部分靶向LRRC15，该蛋白在肉瘤、胶质母细胞瘤和黑色素瘤等间充质来源的肿瘤中过表达。Ipsen获得了中国以外所有地区的开发、生产和商业化权利。 1.2. 合作 1.2.1. Regeneron 和 Tessera Therapeutics Tessera Therapeutics开发了一种体内基因书写疗法TSRA-196，作为一次性治疗，可以纠正单个基因突变，从而持久恢复患者肝脏中α-1抗胰蛋白酶(AAT)的产生。再生元制药宣布将与Tessera合作推进该疗法，双方将分担开发成本和未来的潜在利润。 1.2.2. Pfizer 和 YaoPharma 辉瑞宣布与上海复星医药的子公司YaoPharma就其小分子GLP-1受体激动剂YP05002达成合作和许可协议，该药物正处于慢性体重管理的I期临床试验中。在YaoPharma完成I期试验后，辉瑞将承担进一步开发工作，并拥有该交易的制造和商业化权利。 1.2.3. Crescent biopharma 和 Kelun-Biotech Crescent Biopharma与科伦博泰宣布建立合作伙伴关系，共同开发和商业化肿瘤治疗药物，包括新型药物组合。具体而言，两家公司旨在推进Crescent的早期PD-1 × VEGF双特异性抗体CR-001和科伦博泰的I期准备就绪的ADC SKB105，后者是一种靶向整合素β-6 (ITGB6)、携带细胞毒性拓扑异构酶I抑制剂有效载荷的抗体。 1.2.4. Zealand pharma 和 OTR therapeutics Zealand Pharma与剂泰医药建立了多项目战略合作，Zealand将利用其在肥胖和代谢健康方面的专业知识，并借助剂泰医药的小分子发现能力，针对代谢疾病的多个靶点发现和开发新型疗法。 1.2.5. Harbor BioMed 和 Bristol Myers Squibb 百时美施贵宝宣布与和铂医药建立全球战略合作，以发现和开发下一代多特异性抗体，作为免疫学和肿瘤学治疗药物。此次合作还可能利用和铂医药在中国快速开展早期临床试验的能力。 1.3. 其他商业新闻 1.3.1. 默克皮下注射派姆单抗在德国上市因知识产权纠纷受阻 Halozyme与Alteogen之间关于其专有人重组透明质酸酶技术的专利纠纷有了新进展。德国法院批准了Halozyme的请求，对默克发出初步禁令，责令其停止分销和提供其免疫肿瘤药物派姆单抗的皮下制剂。法院认定其即将侵犯Halozyme的一项MDASE?技术专利。 2. 产品批准及其他监管新闻 2.1. 新型运动病预防疗法获美国批准 (tradipitant胶囊, Nereus?, Vanda Pharmaceuticals) 四十多年来首个新机制的运动病治疗药物tradipitant (Nereus?)获得了美国食品药品监督管理局(FDA)的批准。Tradipitant是一种神经激肽-1 (NK-1)受体拮抗剂。Vanda计划在2026年初推出该药用于运动病。 2.2. 自用速效治疗异常心律疗法获批 (etripamil鼻喷雾剂, Cardamyst?, Milestone Therapeutics) Milestone Therapeutics宣布其快速起效的钙拮抗剂etripamil (Cardamyst?)鼻喷雾剂获美国FDA批准，用于治疗阵发性室上性心动过速(PSVT)的急性症状发作。该药允许患者在发作时自行给药，快速恢复正常心律。 2.3. 新型第三代PCSK9抑制剂获批帮助患者实现降胆固醇目标 (lerodalcibep皮下注射剂, lerochol?, LIB Therapeutics) LIB Therapeutics的第三代PCSK9抑制剂lerodalcibep (Lerochol?)皮下注射剂获得了美国FDA批准。该药是一种基于adnectin的化合物，作为饮食和运动的辅助手段，用于降低患有高胆固醇血症（包括杂合子型家族性高胆固醇血症(FH)）的成年人的低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)。与目前的PCSK9产品相比，该药可能为患者提供每月注射一次（预计2026年底推出自动注射器版本）、且在家储存时无需冷藏（可在室温下保存长达三个月）的优势。 2.4. 超长效生物制剂治疗呼吸系统疾病在欧盟获推荐批准并在英美获批 (depemokimab皮下注射剂, exdensur?, GSK) 葛兰素史克(GSK)的超长效靶向白细胞介素-5 (IL-5)的单抗depemokimab (Exdensur?)本月获得了多项监管进展。欧洲药品管理局(EMA)人用药品委员会(CHMP)推荐其批准作为12岁及以上、患有2型炎症（以嗜酸性粒细胞水平升高为特征）的严重哮喘患者的附加维持治疗。该药在英国和美国也获得了相应批准。该药非常方便，每年仅需给药两次。 2.5. 离体基因疗法治疗罕见病Wiskott-Aldrich综合征获美国批准 (etuvetigene autotemcel输注液, waskyra?, Fondazione Telethon) 非营利性生物医学组织Fondazione Telethon的离体基因疗法etuvetigene autotemcel输注液(Waskyra?)获得了美国FDA批准，用于治疗Wiskott-Aldrich综合征(WAS)。该疗法包含用携带WAS基因拷贝的慢病毒载体体外转导的自体CD34+细胞和祖细胞。 2.6. SMA基因疗法新配方获批用于老年患者 (onasemnogene abeparvovec鞘内注射剂, itvisma?, Novartis) 诺华公司用于治疗脊髓性肌萎缩症(SMA)的基因替代疗法onasemnogene abeparvovec的新配方获得了美国FDA批准，该配方设计用于治疗2岁及以上、携带确诊SMN1基因突变的儿童、青少年和成人。新配方(itvisma?)设计用于鞘内给药，允许使用更小的剂量和体积，但可靶向中枢神经系统。 2.7. 皮下剂型双特异性抗体获批，与靶向酪氨酸激酶抑制剂联用可实现无化疗一线治疗方案 (amivantamab/透明质酸酶皮下注射剂, rybrevant Fastpro?; Lazertinib, Lazcluze?, Johnson & Johnson) 强生公司的amivantamab与透明质酸酶产品(Rybrevant Faspro?)与lazertinib (Lacluze?)联合，作为一线疗法的一部分，获得了美国FDA批准。此次批准的amivantamab皮下制剂使治疗更加简便，给药时间从静脉给药的数小时缩短至约五分钟。 2.8. 皮下剂型B细胞/T细胞接合双特异性抗体治疗滤泡性淋巴瘤在美国获批 (mosunetuzumab皮下注射剂, lunsumio VELO?, Genentech) 基因泰克公司的mosunetuzumab皮下注射剂(Lunsumio VELO?)获美国FDA批准，作为Lunsumio?静脉注射剂的替代方案，用于治疗既往接受过两种或以上全身治疗、出现复发或难治性的滤泡性淋巴瘤(FL)成人患者。与大多数其他近期批准的静脉转皮下单抗制剂不同，该药不需要与透明质酸酶共配方。 2.9. 首个口服GLP-1受体激动剂治疗肥胖症获批 (semaglutide片剂, Wegovy?, Novo Nordisk) 美国FDA批准了首个口服给药的GLP-1受体激动剂用于治疗肥胖症，即诺和诺德公司的semaglutide (Wegovy?)片剂。该药通过与渗透促进剂salcaprozate sodium (SNAC)共配方，实现口服给药后的全身可利用度。 2.10. 症状性梗阻性肥厚型心肌病新疗法获美国监管批准 (aficamten片剂, Myqorzo?, Cytokinetics) Cytokinetics公司的口服心肌肌球蛋白抑制剂aficamten片剂(Myqorzo?)获得了美国FDA批准，用于治疗症状性梗阻性肥厚型心肌病。该药与现有药物mavacamten同属一类，通过抑制心肌肌球蛋白马达活性来改善心脏功能。 3. 临床试验 3.1. 口服小分子STAT6蛋白降解剂在特应性皮炎中显示出与现有生物制剂相当的阳性结果 (KT-621, Kymera Therapeutics) Kymera Therapeutics公布了其首创、每日一次、口服给药的STAT6蛋白降解剂KT-621在中重度特应性皮炎患者中的Ib期研究结果。所有相关生物标志物的变化以及有利的临床终点均显示出与目前用于该适应症的单抗dupilumab相当的效果。 3.2. 口服小分子GLP-1受体激动剂推进至III期试验 (aleniglipron, Structure Therapeutics) Structure Therapeutics公布了其口服生物可利用的小分子GLP-1受体激动剂aleniglipron的IIb期试验阳性数据。该药提供了剂量依赖性的体重减轻，且耐受性特征与其他GLP-1受体激动剂相似。公司计划在2026年中启动III期研究。 3.3. 临床疗效证明III期试验中眼内双维甲酸积累抑制剂治疗Stargardt病有效 (tinlarebant, Belite Bio) Belite Bio公布了其药物tinlarebant治疗青少年Stargardt病1型(STGD1)的III期研究的阳性顶线结果。该药通过减少进入眼睛的视黄醇量，从而降低有毒的A2E水平，抑制STGD1的进展。研究中，接受治疗的患者视网膜病变显著减少。 3.4. 治疗皮肤结节性基底细胞癌的微针阵列疗法II期试验完成入组 (D-MNA, 多柔比星微针阵列, Medicus Pharma) Medicus Pharma开发了一种基于可溶解聚合物的微针阵列装置，用于非侵入性治疗皮肤基底细胞癌(BCC)。该装置含有阿霉素，可直接杀伤细胞并诱导免疫反应以防止疾病复发。公司宣布其正在进行的II期试验已完成90名受试者的目标入组，顶线结果预计在2026年第一季度公布。 3.5. 早期试验数据显示基因疗法治疗Dravet综合征结果积极 (ETX101, Encoded Therapeutics) Encoded Therapeutics报告了其基因疗法ETX101治疗与SCN1A基因变异相关的Dravet综合征患儿的I/II期研究的积极中期结果。在耐药参与者中，在七个多月的观察期内，第三高剂量组患者的可计数月癫痫发作频率持续、剂量依赖性降低了78%。 3.6. 外用二氢睾酮阻滞剂治疗男性型脱发的III期研究显示显著结果 (clascoterone外用溶液, Cosmo Pharmaceuticals) Cosmo Pharmaceuticals报告了其5% clascoterone外用溶液制剂治疗男性雄激素性脱发（男性型脱发）的III期试验结果。结果显示，与安慰剂相比，目标区域毛发数量显著增加，且治疗安全性可与安慰剂相比。 3.7. 细胞疗法在治疗杜氏肌营养不良症中显示出获益 (CAP-1002, deramiocel, Capricor Therapeutics) Capricor Therapeutics完成了其细胞疗法deramiocel治疗杜氏肌营养不良症的额外III期临床研究。接受活性药物治疗的参与者在上肢功能和心肌病方面，与安慰剂治疗受试者相比，显示出显著的改善（延缓进展）。这些结果将提交给美国FDA。 3.8. 宣布CAR T细胞疗法治疗多发性骨髓瘤的II期试验阳性数据 (anitocabtagene autoleucel, Kite/Arcellx) Kite Oncology宣布了其靶向BCMA的CAR T细胞疗法anitocabtagene autoleucel在复发或难治性多发性骨髓瘤患者中的关键II期研究结果。在这个重度经治人群中，74%的治疗受试者达到了完全缓解，且无延迟性神经毒性。 3.9. 僵硬人综合征细胞疗法II期试验受试者活动能力改善且对助行器依赖减少 (KYV-101, mivocabtagene autoleucel, Kyverna Therapeutics) Kyverna Therapeutics宣布了其CAR T细胞疗法mivocabtagene autoleucel (KYV-101)治疗罕见、进行性自身免疫性神经系统疾病僵硬人综合征(SPS)的注册性II期试验结果。单次剂量的治疗为25英尺步行时间等指标带来了稳健且持续的改善，并减少了对抗标签免疫疗法或挽救性疗法的需求。 3.10. 从注射肽类GLP-1受体激动剂转为口服小分子激动剂后，III期试验受试者体重减轻得以维持 (orforglipron, Lilly) 礼来公司报告了一项III期临床研究的结果，该研究中，先前接受皮下注射semaglutide或tirzepatide治疗72周以实现体重减轻的受试者，转而接受口服orforglipron或安慰剂治疗。52周后，在两种注射疗法后改用orforglipron治疗，在体重减轻维持方面优于安慰剂。 3.11. 首创三重激素受体激动剂在晚期试验中带来显著体重减轻和骨关节炎疼痛缓解 (retatrutide, Lilly) 礼来公司公布了其下一代减重疗法retatrutide的III期临床试验消息。Retatrutide是一种可注射的生物疗法，作为单一分子，可激动与代谢疾病相关的三种受体：GLP-1受体、胃抑制多肽(GIP)受体和胰高血糖素受体。在患有肥胖和膝骨关节炎但无糖尿病的成人中进行的试验显示，在最高剂量下体重显著减轻了28.7%，同时骨关节炎疼痛减轻了74.3%。 3.12. 下一代TYK2抑制剂治疗斑块状银屑病的关键临床试验结果前景看好 (TAK-279, zasocitinib, Takeda) 武田公司公布了两项III期研究的结果，评估其下一代高选择性口服酪氨酸激酶2 (TYK2)抑制剂zasocitinib用于中重度斑块状银屑病成人患者的疗效。在武田报告的研究中，到治疗第16周，超过一半的活性药物治疗受试者达到了皮肤完全清除或几乎完全清除。