Lazertinib Mesylate

前 言 HER2突变非小细胞肺癌（NSCLC）是一种少见但极具侵袭性的亚型，传统治疗预后较差，而新型靶向药物的研发正逐步改变这一领域的治疗格局。在2025年欧洲肿瘤内科学会亚洲年会（ESMO Asia 2025）上，高选择性HER2抑制剂宗艾替尼（Zongertinib）在Beamion LUNG-1研究队列1中的亚洲及中国人群数据重磅发布，展现出高效、持久且安全性可控的治疗特征，与全球总体人群的显著临床获益一致[1]，为亚洲患者的精准治疗提供了重要循证依据。值此学术盛会，医脉通特邀广东省人民医院/广东省肺癌研究所吴一龙教授、中国香港中文大学Herbert Ho-Fung Loong（龙浩锋）教授、上海交通大学医学院附属胸科医院韩宝惠教授和中国医学科学院肿瘤医院段建春教授，共同就该研究数据启示、HER2突变NSCLC治疗格局及未来探索方向展开深入交流与讨论。 专家简介 吴一龙 教授 广东省人民医院、广东省肺癌研究所 肿瘤学教授，博士生导师 IASLC杰出科学奖获得者 中国医师协会（CMDA）副会长 广东省医师协会（GDMDA）会长 广东省人民医院（GDPH）首席专家 广东省肺癌研究所（GLCI）名誉所长 中国胸部肿瘤研究协作组（CTONG）主席 2018-2024年临床医学领域全球高被引科学家 Herbert Ho-Fung Loong 教授 香港中文大学临床肿瘤学系副教授 香港中文大学临床试验中心副主任 威尔斯亲王医院荣誉顾问 香港特别行政区政府卫生署药物及毒药委员会成员 香港特别行政区政府卫生署临床伦理研究委员会成员 美国临床肿瘤学会委员会（ASCO）委员 美国癌症研究协会（AACR）会员 欧洲肿瘤内科学会（ESMO）成员 香港神经肿瘤学会（HKNOS）理事会成员 香港癌症治疗学会（HKCTS）理事会成员 国际肺癌研究协会（IASLC）委员会成员 印度免疫肿瘤学会会员 韩宝惠 教授 上海交通大学附属胸科医院 学科带头人 二级教授、主任医师、博士生导师 亚太医学生物免疫学会肿瘤分会主任委员 中华肺癌学院执行主席 国家药监局（NMPA）审评专家 CSCO肿瘤血管靶向专委会前任主委 CSCO肿瘤非小细胞肺癌专委会副主委 中国初保基金肿瘤精准诊疗专委会主委 中国抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会副主委 中华医师学会呼吸分会常委 中国医师学会肿瘤分会常委 上海市医学会肿瘤靶分子学会主委 上海市抗癌协会第八届理事会副理事长 山东抗癌协会肿瘤化疗分会首席顾问 段建春 教授 中国医学科学院肿瘤医院 肿瘤内科 主任医师、肿瘤学博士、博士生导师 CSCO理事 CSCO肉瘤专家委员会副主任委员 CSCO非小细胞肺癌专家委员会常委 CSCO免疫治疗专家委员会常委 CSCO小细胞肺癌专家委员会常委 中国医师协会肿瘤多学科诊疗专业委员会常务委员兼总干事 国家抗肿瘤药物临床应用监测青年专家委员会副主任委员 北京医学奖励基金会肺癌医学青年专家委员会副主任委员 中国初级卫生保健基金会肺癌专业委员会常务委员 北京肿瘤学会肺癌专业委员会常委 北京癌症防治学会肺癌免疫治疗专业委员会常委 北京医学会肿瘤学分会青年委员会委员 参考文献： [1] Yi-Long Wu, Hai-Yan Tu, Yan Yu, et al. Zongertinib in Asian patients with previously treated advanced HER2-mutant NSCLC. 2025 ESMO Asia. 975MO . [2] John V. Heymach, Gerrina Ruiter, Myung-Ju Ahn, et al. Zongertinib in patients with pretreated HER2-mutant advanced NSCLC: Beamion LUNG-1. 2025 AACR. CT050 . [3] Heymach JV, Ruiter G, Ahn MJ, et al. Zongertinib in Previously Treated HER2-Mutant Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2025. 392(23): 2321-2333. [4] Daniel Shao-Weng Tan, Boon Cher Goh, Lin Li, et al. Phase I / II SOHO-01 study of sevabertinib (BAY 2927088) in HER2-mutant non-small cell lung cancer: safety and efficacy in Asian patients. 2025 ESMO Asia. 973MO . [5] Felip E, Cho BC, Gutiérrez V, et al. Amivantamab plus lazertinib versus osimertinib in first-line EGFR-mutant advanced non-small-cell lung cancer with biomarkers of high-risk disease: a secondary analysis from MARIPOSA. Ann Oncol. 2024. 35(9): 805-816. [6] Pasi A. Jänne, Kunihiko Kobayashi, Jacqulyne Robichaux, et al. FLAURA2: exploratory analysis of baseline (BL) and on-treatment plasma EGFRm dynamics in patients (pts) with EGFRm advanced NSCLC treated with first-line (1L) osimertinib (osi) ± platinum-pemetrexed. 2024 AACR. Abstract CT017 . 文章审批号：SC-CN-18306 视频审批号：SC-CN-18307 有效期至2026年12月16日 仅供相关医药专业人士进行医学科学交流 撰写：Max 审校：Max 排版：Atai 执行：Atai 本平台旨在为医疗卫生专业人士传递更多医学信息。本平台发布的内容，不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议。如该等信息被用于了解医学信息以外的目的，本平台不承担相关责任。本平台对发布的内容，并不代表同意其描述和观点。若涉及版权问题，烦请权利人与我们联系，我们将尽快处理。

点击下方关注，抗癌知识不错过~ 整理者：雨过天晴 审核人：郑迪教授、胡威教授、王季颖教授、苗茜教授、鹰版 在肺癌领域，EGFR突变患者的一线治疗以及耐药之后的治疗，一直是医生和患者们共同面临的挑战。近年来，从各种新的药物问世到联合治疗策略的深度探索，治疗手段也变得越来越丰富，为患者带来了更多的治疗选择。 12月8日，与癌共舞论坛邀请了上海市肺科医院郑迪教授与王季颖教授、遵义医科大学附属医院胡威教授、福建省肿瘤医院苗茜教授，针对EGFR突变患者的一线治疗做“加法”还是“减法”，以及耐药之后的治疗选择等核心问题进行深度解读。小编特整理出该场直播中的精华内容，供读者参考。 点击文末左下方【阅读原文】可观看直播回放。 共性问题科普 问：近年来，针对EGFR经典突变一线治疗的联合治疗策略不断探索，尤其是近期FLAURA2研究（化疗+奥希替尼）的最终数据显示，患者PFS与OS都显著提升。那么，EGFR一线治疗究竟应该做“加法”还是“减法”？哪些患者在一线治疗时更适合联合治疗策略？ 郑迪教授：在精准靶向治疗时代，EGFR一线治疗从单药靶向走向联合策略，核心驱动力是新药研发速度未能完全匹配医患对疗效提升的需求，需通过现有药物组合实现疗效最大化。以奥希替尼为代表的三代靶向药已将EGFR突变晚期非小细胞肺癌一线治疗疗效推至瓶颈，FLAURA研究中超过38个月的OS已接近现有单药治疗上限，为进一步突破生存获益，联合治疗成为重要探索方向。 FLAURA2研究（奥希替尼联合化疗）的开展兼具科学性与必要性，这源于两方面现实：一是单药靶向治疗耐药后的治疗困境，FLAURA研究中奥希替尼单药组耐药后仅70%患者能接受二线治疗，真实世界中该比例更低，未接受二线治疗的患者生存明显受影响；二是单药疗效已达瓶颈，亟需通过联合策略突破。 FLAURA2研究最终数据显示，联合治疗组PFS与OS均获显著提升，OS从37个月延长至47个月，延长10个月且具有统计学意义，这一结果超出预期。值得注意的是，外周血耐药基因检测显示，化疗加入并未改变奥希替尼单药治疗的耐药机制图谱，C797S突变、MET扩增等主要耐药机制的发生率无明显差异，仅延缓了耐药机制的出现时间。 联合治疗实现OS获益的关键在于化疗暴露强度的差异：联合治疗组100%接受含铂双药化疗，且培美曲塞维持治疗暴露时间达8个月；而奥希替尼单药组耐药后仅55%接受含铂双药化疗，二线化疗暴露时间约5个月。这提示化疗对EGFR突变患者的生存贡献显著，即使是靶向治疗适用人群，也不应放弃化疗的治疗价值。 关于一线治疗“加与减”的选择，临床实践中需兼顾生存时长与生活质量。个人的临床策略为：优先选择副作用相对更低的三代靶向药（如伏美替尼、阿美替尼）单药治疗，通过每月复诊及便捷沟通工具密切监测疗效；对于肿瘤负荷大、靶向治疗1个月内症状加重或疗效不佳的患者，及时加用化疗。 此外，患者教育也至关重要。部分患者使用靶向药后对化疗存在抵触情绪，需明确告知患者：靶向耐药后接受化疗是保障生存的重要手段，避免“谈化疗色变”，才能实现生存获益最大化。 胡威教授：个人认为，FLAURA2研究中的奥希替尼联合化疗策略更适合PS评分较高、肿瘤负荷较大的患者；对于一般情况较差的患者，仍应以靶向治疗为首要选择。赞同郑迪教授的上述观点，部分患者接受靶向治疗后一般状况改善，此时序贯化疗是值得尝试的治疗方案。 从治疗发展历程来看，在靶向治疗普及前的化疗时代，西部地区临床中采用EP方案或贝伐珠单抗联合治疗，已能为患者带来近1年的PFS，约50%-60%的患者可获得客观获益，虽不及一代靶向药疗效，但充分证明了化疗本身的治疗价值。无论是化疗与靶向联合的模式，还是抗血管生成药物联合模式，化疗的加入均能为患者带来显著获益，且联合治疗更应优先选择一般状况良好的患者以保障耐受性。 王季颖教授：疗效固然要追求，但是兼顾疗效与生活质量的治疗理念更为重要，个人更倾向于EGFR一线治疗做“减法”，不轻易选择联合治疗。一线治疗对患者的心理与生活状态影响深远，在有靶向治疗指征时，单药靶向治疗既能保证良好疗效，又能为患者提供更优的生活质量。 联合化疗虽可能提升一线PFS，但存在明显弊端：静脉化疗需患者反复往返医院，不仅强化了患者的“病患身份”认知，还会加重家属的照护负担。而单药靶向治疗可使患者居家治疗，更快回归正常家庭生活与社会角色，这有助于患者逐步接受疾病、实现与疾病共存，对心理状态调节至关重要。 个人非常认同“若能确保各线治疗规范衔接，患者最终生存结局差异不大”的观点，因此无需为追求一线疗效而牺牲生活质量及增加经济负担，更应重视长期治疗管理与患者教育，确保患者能衔接二线、三线治疗。针对30%患者无法获得后线治疗的问题，核心解决方向应是优化医疗服务流程、提升后线治疗可及性，而非让70%可获得后线治疗的患者在一线承受联合治疗的负担。 苗茜教授：个人坚定推荐单药靶向治疗，其核心优势就在于能为患者提供更优的生活质量，这也是靶向药物相较于传统化疗的重要进步。在靶向治疗普及前，化疗是主要选择，但当前临床中需要警惕“由奢入俭难”的问题。若一线采用单药靶向治疗模式，可能导致部分患者治疗依从性下降，例如自觉症状改善后便拒绝定期复查；部分患者长期服用靶向药后可能会过度追求只做靶向治疗，拒绝化疗，甚至自行尝试“一代+三代药”“二代+三代药”“三代药+佐利替尼”等未经证实的联合方案，增加治疗风险，后续若想再增加化疗，就存在“由奢入俭难”的困境。 基于临床实践，建议仅对特定人群联合治疗，按优先级排序为：一是焦虑情绪明显的患者，以年轻或中年女性为主，此类患者对治疗效果顾虑重，若其追求更长生存且愿意接受联合治疗的负担，可考虑联合方案；二是身体状态极佳的年轻患者（如30岁左右），且二代测序提示基因背景复杂，合并TP53等多种耐药相关突变，联合化疗可更好覆盖潜在耐药风险；三是PD-L1高表达、有吸烟史的男性患者。 除上述人群外，认同王季颖教授的观点，主张优先采用单药靶向治疗，但需提前做好患者教育，让患者理解靶向治疗耐药后及时接受化疗的重要性，避免对后续治疗产生抵触。 王季颖教授：我曾多次听到同行提及一种“动态调整”的一线治疗策略：先采用单药靶向治疗，治疗1-2个月后评估疗效。若患者达到深度缓解、缩瘤效应显著，则继续单药治疗；若仅为轻微缩小（SD），预判疗效可能有限时，再加用化疗。这种基于早期疗效评估决定是否做“加法”的思路，是否具有一定的临床合理性？ 苗茜教授：个人认为这种基于早期疗效评估动态调整的策略是可行的，这一思路可参考三期患者放化疗的联合逻辑。临床中与放疗科医师沟通时会有以下两种情况：若化疗后达到良好部分缓解（PR），可先完成化疗以最大程度缩小肿瘤，再由放疗清扫残余病灶；若化疗初期肿瘤退缩效果不佳，则放疗提前介入。 这一理念同样适用于EGFR一线治疗：当通过早期疗效评估预判肿瘤退缩效果可能不理想，且有相应预测指标支撑时，提前加用化疗是合理选择。这种模式并非完整复刻FLAURA2方案，更像是改良版的联合策略。 郑迪教授：提及改良FLAURA2，美国专家Ross Camidge本人的治疗案例颇具参考价值。他确诊EGFR突变阳性肺癌时，FLAURA2方案尚未获批适应症，但仍选择奥希替尼联合培美曲塞+铂类治疗，仅进行4个周期含铂双药化疗后，便停用化疗改为奥希替尼单药维持。其肿瘤负荷较大，合并脑转移（已行根治性放疗）及胸膜或骨转移，最终获得32个月的PFS，疗效显著。这一案例印证了“4周期含铂双药+奥希替尼维持”这一改良版FLAURA2方案的可行性，也与部分专家提出的“仅进行固定周期联合而非持续至进展或不耐受”的思路契合。 关于脑转移患者的一线治疗策略，存在一个值得探讨的逻辑点：三代TKI对脑转移的控制效果优于一代TKI及化疗，本是脑转移患者的优势治疗选择，但临床中仍有医生或患者倾向于联合化疗。这一现象背后，除了疗效考量，更多源于患者的求生本能,即使是专业医生患者，在确诊晚期后也会追求“最大程度杀灭癌细胞”，尤其在身体状态良好时希望采用更强效的治疗。 但从临床实际来看，肿瘤负荷大、症状重的脑转移患者，理论上更难耐受联合治疗的毒性。临床中不乏此类患者单用三代TKI后快速起效的案例，如部分卧床的晚期脑转移患者用药后两三天即可下地，体现了靶向单药治疗的优势。 医生的治疗决策往往受患者需求影响，如苗茜教授提及的焦虑患者，若不采用联合治疗可能出现严重心理负担，影响生活质量。此时，治疗需兼顾疗效与人文关怀，医生既要坚守学术原则，也要站在患者角度理解其心理诉求。正如吴一龙教授所言，医学是一门艺术，临床实践中需融合理工科的严谨与文科的人文关怀，才能实现“让患者过得好”的治疗目标。 问：如果一线采用FLAURA2研究（化疗+奥希替尼）的联合治疗模式，将化疗手段前置，是否会对后续的耐药机制产生影响？如何看待MARIPOSA研究（埃万妥单抗+兰泽替尼）一线治疗EGFR经典突变的治疗价值？ 苗茜教授：MARIPOSA研究（埃万妥单抗+兰泽替尼）的核心优势与三代TKI取代一、二代TKI的逻辑一致，三代TKI通过提前阻断T790M耐药通路实现疗效突破，而MARIPOSA研究方案则提前针对MET通路耐药进行干预，在耐药机制防控上向前迈进了一步。 该方案的主要挑战在于副反应管理，目前临床中已通过多种前置干预手段降低毒性影响。若未来能进一步优化副反应防控策略，且埃万妥单抗皮下剂型获批，这种双抗联合模式有望在EGFR经典突变一线治疗中占据更重要地位，其机制创新属性具有显著的临床吸引力。 郑迪教授：预防耐药机制出现对生存的贡献远大于耐药发生后的解救治疗，这一点已得到证实。个人并非不认可MARIPOSA研究的价值，实际上去年讲课中我就预测该方案从机制上具备获得OS获益的理论基础，其核心优势在于针对MET通路耐药的提前干预。从数据来看，MET通路耐药发生率从13%降至3%，改观显著，这是其疗效的重要支撑。 目前MARIPOSA研究中拉泽替尼联合埃万妥单抗组的OS数据尚未成熟，对照组OS约37个月，而联合组有望延长十几个月突破50个月，若实现将成为史上OS最长的EGFR一线治疗研究。但仅靠改变10%左右人群的耐药机制，难以解释如此显著的OS获益，推测存在被忽略的潜在机制，埃万妥单抗的抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）免疫效应，可能正是这一免疫机制带来了长拖尾效应，促成了超长OS表现。 个人认同苗茜教授对该方案价值的判断，但需客观看待其未广泛普及的原因：一是副作用，二是价格。即便未来推出皮下制剂，也仅能解决输注反应等部分副作用问题，整体毒性管理仍是关键挑战。 问：三代EGFR-TKI耐药后，无论是采用MARIPOSA研究模式（埃万妥单抗+兰泽替尼）或HARMONi研究模式（依沃西单抗+化疗），此时的三代EGFR-TKI是否需要继续联用？ 胡威教授：三代EGFR-TKI耐药后是否续用原药，是临床中较为棘手的问题。从克隆进化学说角度分析，靶向治疗有效阶段，敏感细胞群体占主导；当出现新的耐药时，肿瘤细胞群体已不再以原敏感克隆为主。因此，若有新的治疗方案替代，个人不会继续沿用原三代EGFR-TKI，会果断停用原药并选择新方案。但这一决策需以反复基因检测为核心依据。若检测发现新的优势克隆群体，可结合基因检测峰度值等结果再去做考量。 放疗与全身治疗的结合是另一个值得探讨的话题。在胸部肿瘤治疗中，放疗作为局部治疗手段，通常在全身病灶控制良好、仅局部存在残留时介入；或在靶向、化疗耐药进展后，针对局部进展病灶干预。脑部病灶较为特殊，可视为独立病灶群体，进展后可单独进行局部放疗处理。 靶向、化疗等全身治疗与放疗的结合策略，正如郑迪教授所言，是兼具科学性与人文性的高深艺术。临床决策时需综合评估患者全身状况、病灶分布特征及治疗反应，过程中需审慎考量多种因素。 王季颖教授：三代EGFR-TKI耐药后的用药决策，需以基因检测结果为核心依据。若活检及基因检测明确为MET通路旁路突变导致耐药，个人会选择双靶治疗方案，即不停用奥希替尼，加用MET抑制剂。临床中也曾遇到BRAF V600E突变耐药的患者，采用三种靶向药联合治疗方案，疗效尚可，但需密切监测靶向药相关不良反应。多项研究已证实，针对明确耐药通路的双靶治疗疗效优于单靶治疗，单纯使用MET抑制剂难以达到理想效果。 若耐药机制不明确，无法为治疗提供清晰方向，则以化疗为基础治疗方案，可根据情况联合贝伐珠单抗、伊沃西单抗或埃万妥单抗等药物，此时会停用原三代EGFR-TKI。 郑迪教授：三代EGFR-TKI耐药后，明确耐药机制是关键，因此需强调二次活检的重要性。我院临床检测中，MET通路改变发生率为个位数，低于研究中10%-15%的水平。当前虽有SACHI研究获批MET扩增适应症、伯瑞替尼2026年将进医保，但MET检测仍存在标本选择、检测平台、cut-off值不统一等问题，组织活检仍是更可靠的检测方式，MET扩增检测的金标准仍需重视，不同NGS平台、标本类型得出的结果可靠性需审慎评估。 耐药机制不明时，化疗联合贝伐珠单抗是我个人临床实践中的优选方案，IMpower151研究显示该方案PFS达8.3个月，疗效明确。但需注意，当前新获批的MARIPOSA2、化疗联合埃万妥单抗、伊沃西单抗、芦康沙妥珠单抗等方案，均未与化疗联合贝伐珠单抗这一方案直接对比，若开展头对头研究，其PFS能否阳性存疑，OS获益也尚不明确。 我对耐药患者的检测策略为“三重检测”：NGS检测、MET扩增FISH检测及PD-L1检测。若PD-L1高表达，会优先选择化疗联合伊沃西单抗，即便对HARMONi系列研究有不同见解，仍认为这是PD-L1高表达患者的最优选择之一。 芦康沙妥珠单抗二线未进医保，但其研究结果值得关注，不仅PFS阳性，OS结果尤为亮眼。对比来看，HARMONi-A研究OS虽有统计学意义，但非预设关键终点，统计学效能不足，且实验组OS约17个月，仅较对照组延长2-3个月；若患者前序三代TKI治疗PFS约20个月，整体生存期约40个月（只是大致预估），与现有标准治疗相当。而芦康沙妥珠单抗二线治疗预测OS可超30个月，叠加前序治疗后整体生存期有望达50个月左右，这对现有治疗模式构成重大挑战，未来或成为新的标准治疗。 问：如果患者出现缓慢进展，单个病灶略有增长，但整体都控制良好，应在原有靶向药物的基础上再增加一个药物（如贝伐珠单抗）去联合治疗？还是应针对缓慢进展部位进行局部放疗或消融？临床实践中也经常遇到患者CEA值小幅升高的情况，应该继续观望还是增加局部处理手段？ 苗茜教授：临床中对CEA（癌胚抗原）指标的过度依赖问题亟待重视，国外医生曾专门指出中国医生存在“依赖CEA诊疗”的现象，这一问题在临床中确实普遍存在。个人曾针对CEA指标变化开展研究并查阅相关文献，发现CEA的临床价值存在明显局限性：其敏感性存在个体差异，且并非肺癌特异性指标，肠道疾病等也可能导致其升高，盲目以CEA指导治疗极易引发误判。 两个临床案例足以说明问题：其一，某患者CEA持续翻倍升高，进一步全腹检查后确诊为早期肠癌；其二，某术后患者MRD阴性且完成规范治疗后，CEA从数十升至数百，但反复PET-CT、ctDNA检测均为阴性，直至2年后肝脏磁共振才发现0.4cm的微小病灶，该病灶小到介入科拒绝射频消融，患者长期无症状，持续服用靶向药即可控制。 CEA虽具一定敏感性，但绝不能作为实体瘤诊疗的核心依据。指南及临床规范均明确，实体瘤治疗需以影像学证据为核心，需明确发现病灶才能制定治疗方案，仅凭CEA升高调整治疗方案既不合理也不科学。临床中常出现患者因CEA升高要求换药、产生焦虑失眠等问题，这种过度关注往往源于医生对患者的引导偏差。对于实体瘤而言，诊疗应聚焦“可见病灶”，而非与CEA等肿瘤标志物“对抗”，避免过度诊疗及不必要的心理负担。 王季颖教授：完全认同苗茜教授关于CEA的观点。临床治疗的核心目标是让患者“活得长、活得好”，而非单纯降低肿瘤标志物指标。但实际中，部分医院确实存在“CEA升高即加用化疗”的现象，仅以指标变化指导治疗，忽视了患者整体状况与影像学证据，这种模式亟待纠正。 胡威教授：针对缓慢进展的处理，核心是先评估病灶位置、转移部位及大小，判断是否适合放疗。需注意放疗与靶向、免疫治疗存在肺损伤等毒性叠加风险，若转移病灶较小且位置允许，在风险可控的前提下，放疗联合原治疗方案是可行的优选策略。 临床中曾遇到典型案例，患者经一代、二代、三代TKI及化疗反复调整后，始终存在孤立性病灶，虽疾病进展缓慢，但两年后因心理无法承受病灶持续存在而自杀，这一悲剧令人惋惜。因此，对于缓慢进展患者，不能仅关注病灶大小变化，还需重视心理状态。即使部分呼吸科或肿瘤科医生对局部治疗存在顾虑，也应积极与外科、放疗科等多学科医生会诊，为患者提供更多治疗选择，避免因单一治疗思路忽视患者心理需求。 郑迪教授：临床中有一些治疗决策偏差并非因为耐药本身，而是患者的焦虑情绪，本质是对死亡的恐惧。国内医学教育与临床实践中，对肿瘤患者焦虑的处理和指导存在明显不足，这直接导致患者因CEA波动、担忧耐药而过度诉求治疗调整，即便未达到指南规定的治疗变更时机，仍迫切要求干预，本质是焦虑问题未得到有效疏导，这是当前医学教育与医疗体系的短板。 针对Ⅳ期患者（如合并多发胸膜转移）治疗后出现“寡残留”（如仅存单个可见病灶）是否需局部根治性治疗（手术、消融、放疗）的问题，临床中常见患者提出此类诉求，尤其ALK融合阳性患者因CR率高，更易产生“切除残留病灶以求根治”的想法。但临床中不乏此类患者术后半年至两年内出现转移复发的案例，需理性看待局部根治的价值。 Ⅳ期肺癌患者首先需学会接纳疾病，树立“与癌共存”的理念，EGFR-TKI等靶向药物仅能抑制肿瘤生长，无彻底清除癌细胞的作用。影像学显示的“寡残留”，实际可能存在显微镜下的微小病灶，局部治疗无法完全清除。虽局部治疗可降低肿瘤负荷，但这种降低对OS的获益尚不明确，而手术、放疗等局部治疗对患者生活质量及免疫功能的不良影响却明确存在，即便微创手段也无法完全平衡疗效与并发症的关系。 个人不主张对“寡残留”积极开展局部根治性治疗，更推荐“与癌共存”的管理模式。局部治疗的合理时机应是靶向治疗期间出现“寡进展”（孤立性病灶进展）时，此时采用放疗（标准方案）等局部干预，同时维持原TKI治疗，才能实现疗效最大化。需注意“寡残留”与“寡进展”的区别：寡残留病灶的癌细胞多呈惰性，生长缓慢且对治疗反应较差，过度干预意义有限。 病例答疑 病例一：患者为75岁男性，几十年吸烟史，肺腺癌ⅣB期，骨转移，2025年9月基因检测显示EGFR L858R和TP53，目前正在服用奥希替尼+地舒单抗两个月，病灶缩小。医生认为如果想要效果更好，建议做四次化疗，请问这个年龄阶段的患者应该如何选择？ 王季颖教授：个人不认同对单纯骨转移患者加用化疗的方案。若患者服用奥希替尼两个月后已明确出现肿瘤退缩，且一般状态良好，在治疗进入第三个月时追加化疗的临床意义有限，获益程度并不理想，尤其仅存在骨转移这一单一病灶的情况下。对于70多岁的老年患者，治疗决策更应优先考量生活质量与治疗耐受性。采用“奥希替尼+地舒单抗”的方案，既能通过靶向药有效控制肿瘤，又能借助地舒单抗针对性管理骨转移，无需额外加用化疗增加身体负担。若为我的患者，在此治疗背景下，不会选择加用化疗。 胡威教授：肿瘤内科医生对骨转移的担忧程度相对较低，一方面是骨转移对器官功能的直接危害较小；另一方面，以75岁的老年患者为例，治疗需重点关注耐受性。若为单发骨转移，可考虑放疗介入；若为多发骨转移，患者骨髓功能可能本就不佳，加用化疗可能引发严重骨髓抑制等灾难性事件，风险极高。因此，不建议对这类老年骨转移患者加用化疗，更推荐继续单药靶向治疗维持，直至单药治疗失效或无法耐受时，再重新评估并考量其他治疗方案。 郑迪教授：同样反对在骨转移缓解期中途加用化疗，核心逻辑在于“治疗决策的一致性与合理性”。我常向患者明确：调整治疗方案要基于两种核心情况——耐药或不耐受。若患者服用奥希替尼两个月后肿瘤已退缩、耐受良好且骨转移无进展，此时处于明确缓解期，加用化疗缺乏医学指征，逻辑上存在矛盾。 若患者认可化疗的治疗价值且不排斥，更合理的策略是“耐药后再使用”，而非缓解期中途加用。从疗效逻辑看，若认为化疗联合靶向需尽早使用才能获益，就应在治疗初始即采用联合方案，中途追加既无证据支持对稳定骨转移病灶更有效，还可能提前消耗患者对化疗的耐受性。临床决策需避免“中途变更”，这可能导致“两头”都不讨好：既无法证明能延长OS，还会因额外毒性降低生活质量。 苗茜教授：理解各位教授的观点，但针对“吸烟多年、合并TP53突变且存在骨转移”的患者，需结合其特殊临床特征调整策略。从患者治疗两个月后即咨询是否加用化疗的行为来看，其对当前靶向治疗效果存在明显焦虑，这种焦虑往往源于病情本身的复杂性，此类患者通常对单药靶向治疗的反应不及普通患者。 临床研究数据显示，骨转移病灶的单药靶向治疗中位控制时间确实短于肺转移、胸膜转移等病灶，部分骨转移甚至表现为“顽固性进展”，属于治疗难点；同时，重度吸烟患者的单药靶向治疗效果普遍较差，中位控制时间显著缩短。结合“吸烟+TP53突变+骨转移”三重不利因素，患者单药治疗的长期获益可能受限。 因此，对于此类患者，个人可能会推荐加用化疗，这也正是改良版FLAURA2方案的适用场景之一。 郑迪教授：专家希望向患者传递对治疗方案的研究认知，阐明方案制定的底层逻辑，助力患者建立自我认知。以“推迟耐药”的观点为例，其逻辑存在矛盾——若认可该机制，理应初始即用药而非中途更换。 针对L858突变疗效的认知，需结合检测方式判断：组织检测的突变丰度难以全面反映肿瘤负荷的基因丰度，血液检测结果相对更可靠。因缺乏针对性研究，不能给患者贴上“L858R突变疗效必然不佳”的标签。 随着基因检测技术灵敏度提升，低丰度L858R突变患者被更多识别，这类患者因突变细胞占比低，靶向治疗疗效自然较短，但这并非绝对规律。在检测技术尚不敏感的时期，曾有纯合L858R突变合并脑转移患者服用吉非替尼后存活十余年且已停药，可见不能仅凭L858R突变给患者“疗效不佳”的定论。 在临床实践中，个人会先为L858R突变患者进行一个月靶向治疗评估：若疗效为疾病稳定（SD），会考虑完善深度基因检测或联合化疗。临床中不乏L858R突变患者服用一代或三代靶向药实现长期生存的案例，TP53突变也同样如此。 苗茜教授：非常赞同郑迪教授的观点。首先，我们通常不参考组织突变丰度，因为多数初诊患者的检测基于组织样本，而组织丰度本质是分子与分母的比例，该比例受取样影响极大。相比之下，血液中的突变丰度更能反映肿瘤整体负荷，因其分母固定，分子差异可直接体现肿瘤的实际情况。 病例二：患者为59岁女性，2025年5月确诊肺腺癌Ⅳ期，EGFR 21突变，胸膜转移，伴有胸水。服用阿美替尼6个月，胸水已经极少，原发灶缩小，胸膜病灶缩小。现在为了延长耐药时间，是否需要采用放疗或手术手段介入？ 胡威教授：对于Ⅳ期患者，初期若肿瘤负荷过高，按照传统放疗观点无法完全覆盖所有病灶，此时不主张放疗介入。病灶分散时难以全面处理，放疗科医生也无计可施；当病灶得到较好控制、相对集中后，治疗难度会显著降低。因此，放疗介入的合适时机通常是在靶向治疗起效且病情稳定，同时病灶无法进一步缓解之时。 苗茜教授：以胸膜转移患者为例，部分患者曾有胸水且已检出癌细胞，但靶向治疗后，胸膜小结节转移灶常因影像无法识别、血检转阴，仅残留单个可见病灶时，患者多倾向手术切除，部分医院也会开展此类手术。但个人对此持明确反对态度：一是Ⅳ期患者术后仍需持续服药，手术未改变用药现状，根治及停药目的均无法实现；二是术后复发风险较高，胸膜转移患者复发后易出现胸腔塌陷、萎陷，严重降低生活质量。 对于局部寡转移或者寡残留以及寡进展的患者，相比手术，局部治疗中放疗或消融更为可行，且放疗优势更突出。当前放疗技术虽设备迭代（如重离子、中子等），但核心原理成熟稳定；消融技术（如微波、冷冻等）虽类型多样，但其能量稳定性不及传统外照射放疗，疗效受操作医生、能量控制、介入层次等因素影响，均质性较差，因此放疗的稳定性更具保障，优先推荐放疗。 对于手术，仅建议脑转移伴严重水肿、病情紧急的患者，因其可快速缓解症状；对于晚期患者其他残留病灶，均不建议手术，需格外谨慎。 胡威教授：消融、粒子植入等治疗手段已应用数十年，而放疗历经百年发展至今，背后有其核心优势逻辑。以超声引导消融为例，此类治疗效果与操作手法密切相关，且易出现冷点、热点问题，受温度控制限制，无法将温度提升至理想水平，疗效因此受限。放疗在这一维度更具优势，无论是SBRT还是质子、重离子放疗，均能精准控制剂量分布，基本无需担心冷点等影响疗效的问题。 王季颖教授：个人同样不推荐晚期患者手术。当前即使是ctDNA、MRD检测及CT等影像学检查，也无法完全排查微小转移病灶。晚期治疗的核心目标是延长生存期、提升生活质量，而非以手术为目的。无论微创与否，手术都会造成创伤并改变免疫微环境，可能激发原本蛰伏的微小病灶；且切除主病灶既不改变疾病进程及耐药机制，还可能因术中停药导致疾病进展。 晚期患者放疗介入需严格把握指征，主要包括：严重骨转移止痛、脑部等关键部位病灶控制、病灶压迫或阻塞引发严重症状，以及出现寡进展或寡转移时联合局部治疗以强化控制。对于病情平稳的患者，如59岁且身体状况良好者，建议维持稳定状态，与家人共度时光，避免不必要的治疗折腾。 郑迪教授：手术、放疗、消融等局部治疗手段虽理论上属根治性手段，但其实仅手术可能实现彻底根治。对晚期患者实施局部治疗需明确目的，核心应是解决压迫等症状，而非期望通过药物缩瘤后结合局部治疗根治残留病灶，后者基本无法实现。 以LAURA研究为例，EGFR突变阳性Ⅲ期不可切局部晚期患者，接受根治性放疗联合化疗后，进展比例仍达95%。该研究对象为局部晚期而Ⅳ期，即便如此，根治性局部治疗后复发率仍极高。若将此场景迁移至Ⅳ期肺癌寡残留患者，无论采用消融还是放疗，因无法排查所有微小转移灶，复发率只会更高。放疗计划仅能覆盖影像学可见病灶，而早期肺癌手术对切除范围要求极高仍可能残留，而晚期患者放疗更是难以实现完全覆盖。 病例三：患者为63岁女性，肺腺癌，伴骨转移，2025年1月9日基因检测显示EGFR L858R和TP53，采用伏美替尼+地舒单抗，目前右肺病灶变大，左肺不变且伴有胸腔积液。是否可以换成芦康沙妥珠单抗？目前不知道PD-L1表达，是否可以使用免疫治疗？ 王季颖教授：坚持主张对病灶进行组织活检基因检测。血检结果的可靠性不足，且检测结果受检测公司等因素影响，若未检出异常，其参考价值有限；同时，血检也难以有效排查小细胞转化等关键问题。因此，后续治疗决策需基于组织活检结果制定。若患者确实无法进行组织活检，选择化疗联合贝伐珠单抗的方案会更为稳妥。 苗茜教授：该患者为不吸烟女性，目前出现胸腔积液增多及肺部病灶增大，考虑临床进展。患者自1月确诊至今仅十个月，靶向治疗控制时间较短，若由我制定方案，会优先选择培美曲塞+卡铂化疗+依沃西单抗。靶向治疗效果不佳往往存在复杂因素，在患者无法获取组织样本的情况下，个人更倾向选用依沃西单抗。 不倾向将TROP2 ADC药物用于一线治疗，因其毒副反应较大；而靶向控制时间短的患者，方案选择需结合临床判断而非单纯依赖数据。从安全性角度，TROP2 ADC的口腔黏膜炎、骨髓抑制等毒副反应较突出，更适合置于三线，待二线方案进展后再考虑使用芦康沙妥珠单抗。 胡威教授：基于我们对三代EGFR-TKI耐药后病例的回顾性分析，个人对免疫治疗在该群体中的应用并不太看好，临床中会优先选择培美曲塞+卡铂+贝伐珠单抗的方案，仅在该方案控制不佳时再考虑免疫治疗。我们在其他瘤种中对芦康沙妥珠单抗有初步尝试，其副作用相对可控，对该药物的期待较高。我们的分析显示，含免疫治疗的方案与EP+贝伐珠单抗方案相比，在有效率等方面无显著差异，通过观察的五十余例患者中，两类方案疗效也基本相当。 郑迪教授：制定治疗方案需明确核心目标、选择依据、替代方案及潜在代价。以靶向治疗期间出现病灶增大伴胸水增加的病例为例，需先明确诊断，虽非所有胸水均含癌细胞，但需排查；更关键的是明确耐药机制，不可急于启动治疗。肿瘤治疗中“选择重于努力”，方向错误可能导致严重后果，延迟一两周治疗以明确方向更为稳妥。 对考虑免疫治疗的患者，强烈建议行PD-L1检测。与癌共舞论坛的调研显示，三代EGFR-TKI耐药患者中PD-L1高表达比例约13%，与一线报道的15%左右基本一致，此类患者或可从化疗联合依沃西单抗中获得长生存，需重视该检测。若未明确免疫高表达指标，化疗联合贝伐单抗是较优选择。 芦康沙妥珠单抗存在明确副作用风险，个人在临床中遇过多例患者出现严重口腔及食道溃疡，影响吞咽和体重。但该问题有改善潜力：目前已有药企研发出溃疡治疗药物，若能探索出提前预防的策略，其应用前景值得期待。不过当前芦康沙妥珠单抗的OS结果尚未完全公布，最佳治疗地位尚未定论。期待医保能纳入更多有效药物及方案，让中国肺癌患者获益。 郑迪 教授 上海市肺科医院 肿瘤科主任医师 中国医药教育协会肺部肿瘤专委会副主任委员 中国医药教育协会肺部肿瘤专委会患教中心主任委员 中国医药教育协会肺部肿瘤专委会药物临床试验分委会副主任委员 中国医药教育协会肺部肿瘤专委会常委 吴阶平医学基金会肿瘤多学科诊疗专委会常委 上海市抗癌协会胸部肿瘤专业委员会委员 中国临床肿瘤学会和美国临床肿瘤学会会员 美国科罗拉多州大学癌症中心肿瘤内科博士后 创办和参与策划中国医药教育协会肺部肿瘤专委会“北斗蜚声”在线肺癌患教系列节目和“群英e萃”在线肺癌多学科会诊项目。 胡威 教授 遵义医科大学附属医院 主任医师 博士及博士后合作导师 西放青委会 常委 CACA安宁疗护医疗专委会 常委 CSCO肿瘤心脏病专委会 委员 CACA肿瘤整合心脏病专委会 委员 中华预防医学会放射卫生专委会 委员 贵州省肿瘤学会 委员 “黔医人才”及“西部之光”计划，国家癌症中心优秀学员，长期从事以放化疗、分子靶向、免疫等为主的恶性肿瘤综合治疗，主持国家自然科学基金在内科研项目9项。 苗茜 教授 福建省肿瘤医院 胸部肿瘤内科副主任医师 中国医药教育协会肺部肿瘤专委会秘书长 中国医药教育协会肺部肿瘤专委会临床试验分会秘书 福建省肺癌专业委员会青年委员会委员兼秘书 王季颖 教授 上海市肺科医院 肿瘤科副主任医师 中国医药教育协会肺部肿瘤专业委员会规范化患教中心秘书长 中国医药教育协会肺部肿瘤专业委员会常委 中国医药教育协会呼吸病康复委员会专家委员 上海市抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会青年委员会常务委员 上海市女医师协会肺癌专业委员会委员 上海市医学会呼吸病学专科分会呼吸肺癌学组委员 与癌共舞公众号及网站及APP上发表的文章及讨论仅代表作者或发帖人个人观点，不代表平台立场。 与癌共舞公众号文章经医学编辑和版主审核，具有明显谬误和不良引导的文章将禁止发表。 免费咨询 微信添加小助理，您可以获得：①免费咨询肿瘤相关问题；②有奖征稿③临床试验④下载APP加入病友群。 星标关注，精彩内容不错过！ 与癌共舞 扫码添加与癌共舞小助手 帮您找到组织，入群交流