Lazertinib Mesylate

编者按 随着表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）的迭代与联合治疗策略的成熟，EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）的诊疗已迈入精准化、全程管理的新时代。2026年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上将公布多项该领域重磅研究进展，覆盖从晚期一线治疗到耐药后策略、从围手术期新辅助到辅助治疗的全病程管理，尤其聚焦于非经典突变、EGFR 20ins、L858R分层、C797X耐药等临床难点。《肿瘤瞭望》特对入选大会口头报告相关热点研究进行整理，以飨读者。 晚期一线治疗——精准分层与联合优化 摘要号：LBA8500 标题：舒沃替尼单药对比铂类化疗用于EGFR 20号外显子插入突变（exon20ins）晚期非小细胞肺癌的一线治疗：一项国际多中心III期随机研究（WU-KONG28）的初步分析 讲者：John Heymach（美国） 研究介绍：EGFR exon20ins突变因其空间构型特殊，传统EGFR-TKI疗效有限，一线治疗长期以含铂化疗为主，是肺癌靶向治疗中极具挑战的“难治靶点”。 舒沃替尼是一款口服、不可逆、高选择性的EGFR-TKI，可有效覆盖包括exon20ins及PACC突变在内的多种EGFR突变亚型。WU-KONG28是一项全球16个国家和地区参与的国际多中心III期、开放标签、随机对照研究，头对头比较舒沃替尼单药与含铂双药化疗一线治疗EGFR exon20ins晚期NSCLC的疗效与安全性。 摘要号：LBA8518 标题：厄洛替尼联合雷莫西尤单抗对比奥希替尼用于未经治疗的EGFR L858R突变晚期或复发性非小细胞肺癌的III期临床试验：REVOL858R研究（WJOG14420L） 讲者：Naoki Haratake（日本） 研究介绍：EGFR L858R突变与19del虽同属经典敏感突变，但二者在生物学行为及TKI敏感性上存在显著异质性。日本WJOG发起了全球首个专门针对L858R亚型的头对头III期研究——REVOL858R（WJOG14420L），直接比较厄洛替尼+雷莫西尤单抗与奥希替尼单药一线治疗的优劣。本次ASCO将首次公布主要研究结果，有望为L858R这一特殊亚群的一线治疗决策提供高级别循证依据。 摘要号：8501 标题：埃万妥单抗联合兰泽替尼一线治疗非经典EGFR突变晚期NSCLC的总生存期：CHRYSALIS-2研究的更新结果 讲者：Joel W. Neal（美国） 研究背景：携带非经典EGFR突变的晚期NSCLC患者接受EGFR靶向治疗后的远期预后，较携带经典型19del或L858R突变（cEGFR）者更差。目前，基于埃万妥单抗（ami）的方案已获批用于cEGFR突变及exon 20ins晚期NSCLC的多个线数及不同治疗场景。在MARIPOSA研究中，一线埃万妥单抗联合兰泽替尼（ami-laz）对比奥希替尼显著延长了cEGFR突变患者的OS（HR=0.75，p=0.005）。此前一项纳入49例接受一线ami-laz治疗的非经典EGFR突变晚期NSCLC患者的早期研究显示，ORR为57%，中位DoR为20.7个月，中位无进展生存期（PFS）为19.5个月，OS数据尚不成熟。本研究在更长时间随访后，报告ami-laz一线治疗非经典EGFR突变NSCLC的OS数据。 研究方法：全球性I/Ib期CHRYSALIS-2研究（NCT04077463）的C队列，纳入携带非经典EGFR突变（排除exon 20ins及与cEGFR共突变）的患者。入组条件为既往未接受过系统治疗，或接受过≤2线治疗（可包括第一/二代EGFR-TKI）。所有入组患者均接受静脉输注ami-laz。主要终点为研究者根据RECIST v1.1评估的ORR（结果已见报道）。本文报告关键次要终点OS，分析对象为其中未经治疗的初治患者（n=49）。 研究结果：截至2025年10月31日，中位随访时间为31.3个月（范围：0.1–53.2个月）。中位OS为41.0个月（95% CI：27.7个月–未达到），3年OS率为55%，4年OS率为46%。数据截止时，仍有20%（10/49）的患者持续接受一线治疗（治疗时长为2.5~4.4年），其中7例接受ami治疗已超过3年；这10例患者中包括6例确认缓解者和4例疾病稳定者。安全性特征与既往报告一致，延长随访未发现新的安全性信号。在疾病进展后停用一线治疗的患者中，71%（20/28）接受了后续治疗，最常用的后续方案为含铂双药化疗（占55%）。 研究结论：ami-laz方案一线治疗非经典EGFR突变晚期NSCLC，取得了具有临床意义的中位OS（接近3.5年）。相当比例的患者能够长期接受一线治疗，其中20%仍在继续治疗。目前，ami-laz在cEGFR突变和非经典EGFR突变的一线治疗中均显示出显著的生存获益。近期获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准的ami皮下注射剂型，有望进一步简化该方案的整体治疗体验。 摘要号：8519 标题：Silevertinib（BDTX-1535）治疗初治非经典EGFR突变非小细胞肺癌的Ⅱ期研究安全性与疗效结果 讲者：Julia K. Rotow（美国） 研究背景：EGFR非经典突变（NCM）是NSCLC中一类广泛存在的EGFR致癌突变，通常与奥希替尼耐药相关（例如PACC突变）。携带NCM的患者临床结局较差，且中枢神经系统（CNS）转移发生率较高。Silevertinib（BDTX-1535）是一款第四代共价EGFR-TKI，具有较高CNS穿透性，可同时靶向EGFR经典突变和NCM。一项II期临床试验（NCT05256290）评估了silevertinib在晚期NSCLC患者中的抗肿瘤活性和安全性。 研究方法：研究纳入既往未接受过系统治疗的晚期EGFR NCM NSCLC患者（队列3），依据分子检测结果入组。患者口服silevertinib 200 mg每日一次。主要终点为采用RECIST v1.1标准评估的ORR；对于基线未接受过CNS治疗的患者，采用神经肿瘤脑转移缓解评估标准（RANO-BM）评估CNS ORR。次要终点包括PFS、DoR、疾病控制率（DCR）和安全性。 研究方法：研究纳入既往未接受过系统治疗的晚期EGFR NCM NSCLC患者（队列3），依据分子检测结果入组。患者口服silevertinib 200 mg每日一次。主要终点为采用RECIST v1.1标准评估的ORR；对于基线未接受过中枢神经系统治疗的患者，采用神经肿瘤脑转移缓解评估标准（RANO-BM）评估中枢神经系统ORR。次要终点包括PFS、DOR、DCR和安全性。 研究结果：2024年2月至2025年7月，队列3共入组43例患者，携带35种不同的NCM类型（其中包括25例PACC突变患者）。患者中位年龄70.0岁，72%为女性，74%为白人，42%从不吸烟。截至2025年11月3日，中位随访时间为7.2个月。采用RECIST v1.1评估的ORR见下表。 注释：1.未入组携带经典突变（E746_A750del或L858R）的患者；2.存在≥2种NCM。 16例患者（37%）存在CNS转移，其中7例（16%）为可测量CNS病灶。根据RANO-BM标准评估的CNS ORR为86%（6/7）。在可评估患者中，21/26例（81%）观察到EGFR变异等位基因频率（VAF）的循环肿瘤DNA（ctDNA）完全清除。 安全性：5例患者（12%）报告了严重的治疗相关不良事件（TRAE），4例（9%）因TRAE终止治疗。最常见的TRAE包括皮疹（19%，3级）、腹泻（19%，3级）、口腔炎（9%，3级）和甲沟炎（5%，3级）。虽有77%的患者发生剂量下调，但在获得影像学缓解的患者中，19/22例（86%）在剂量下调后仍维持或加深了缓解，所有获得CNS缓解的患者均如此。 研究结论：Silevertinib在初治且携带广泛NCM EGFR驱动突变的NSCLC患者中显示出强劲的抗肿瘤活性，并在脑转移患者中表现出较高的颅内疗效。其安全性特征与已知的EGFR-TKI类药物不良事件一致。 耐药后治疗——破解C797X突变与新型机制 摘要号：8520 标题：第四代EGFR-TKI DZD6008治疗经治伴EGFR C797X突变非小细胞肺癌：Ⅰ/Ⅱ期研究结果 讲者：王孟昭 教授（北京协和医院） 研究背景：接受第三代EGFR-TKI治疗后出现疾病进展的EGFR突变阳性NSCLC患者，耐药无法避免，其中C797X是最常见的耐药突变类型之一。DZD6008是一款第四代EGFR-TKI，可靶向EGFR经典敏感突变（L858R/19del）、耐药双突变（T790M合并L858R/19del）以及三重突变（C797X、T790M合并L858R/19del），临床前数据显示该药对野生型EGFR及其他激酶具有高度选择性，且能完全穿透血脑屏障。本文报告I/II期研究中DZD6008用于经治的EGFR C797X突变阳性（C797X+）NSCLC患者的结果。 研究方法：TIAN-SHAN1（NCT06905197）和TIAN-SHAN2（NCT06813365；CTR20241790）分别为在美国/澳大利亚和中国开展的多中心I/II期研究，旨在评估DZD6008在EGFR突变阳性NSCLC患者中的安全性、耐受性和抗肿瘤活性。疗效终点包括研究者依据RECIST v1.1评估的ORR、DoR和PFS；安全性终点包括依据CTCAE 5.0评估的TRAE。 研究结果：截至2025年12月19日，共24例经确认C797X+的NSCLC患者接受了每日一次（QD）口服DZD6008治疗（20 mg组1例，40 mg组13例，60 mg组10例），且均已接受至少一次基线后肿瘤评估。中位年龄66.5岁，女性占58.3%，亚洲人占91.7%，58.3%的患者ECOG PS评分为1分。所有患者入组时均存在转移性病灶，中位既往治疗线数为2线（范围：1–6线）。在所有剂量水平下，75%的患者出现肿瘤缩小，ORR为41.7%。基线存在脑转移的患者中观察到颅内抗肿瘤活性。确定40 mg和60 mg QD为II期推荐剂量（RP2D），这两个剂量水平的ORR分别为23.1%和60.0%，9个月PFS率分别为54.5%和64.8%，中位DoR和中位PFS均未达到。 在所评估的剂量下，DZD6008耐受性良好，未观察到剂量限制性毒性。绝大多数TRAE为1级或2级。≥3级的TRAE包括淋巴细胞计数下降（8.3%）、贫血、不适、疲劳和淀粉酶升高（均为4.2%）。未发生5级TRAE。 研究结论：DZD6008在EGFR C797X+ NSCLC 患者中显示出令人鼓舞且持久的抗肿瘤活性，且安全性可控，支持其潜在的临床应用价值。 摘要号：3014 标题：BH-30643（一种新型大环、非共价、突变选择性的OMNI-EGFR抑制剂）在EGFR突变阳性非小细胞肺癌中的首次人体试验 讲者：Xiuning Le（美国） 研究背景：大环结构的下一代TKI已显著改善了ALK和ROS1阳性NSCLC的疗效；同样，EGFR突变NSCLC也需要此类创新药物设计来提升治疗结局。BH-30643采用新颖的突变选择性大环结构，旨在针对EGFR驱动突变（EGFRm）实现超强抑制活性，同时基本不抑制野生型EGFR，并且对C797S（伴或不伴T790M）耐药突变具有独特的“不敏感性”。本文报告SOLARA试验（NCT06706076）首次人体剂量爬坡阶段的初步数据。 研究方法：I期剂量爬坡采用贝叶斯最优区间（BOIN）设计，并在潜在有效剂量水平进行回填。扩展队列将纳入目标人群。入组患者为经本地检测（组织或血浆）发现EGFR和/或HER2突变的晚期NSCLC。要求存在可测量病灶；允许纳入无症状、未经治疗的脑转移患者。研究目标包括安全性、药代动力学以及基于RECIST标准的ORR。在基线及治疗期间进行血浆NGS检测。 研究结果：截至2026年1月5日，共72例患者纳入剂量爬坡和回填阶段，分为7个剂量水平，每日总剂量范围为20 mg至160 mg。患者中位年龄62岁，44%为亚洲人，65%有脑转移史，中位既往治疗线数为3线（范围：1–12）。EGFR突变类型包括经典型（38例）、exon 20ins（14例）、其他/非典型突变（18例）或HER2突变（2例）。在≥40 mg每日两次的剂量下，血浆暴露量超过目标EC90的10倍以上，且高于目前多数EGFR-TKI的暴露水平。 常见的TRAE（发生率>10%）均与野生型EGFR抑制相关，包括腹泻（38%）、皮疹（28%）、疲劳（15%）、口腔炎（13%），且主要为I级。26例患者（36%）出现胆红素升高，与脱靶抑制UGT1A1（类似Gilbert综合征）有关。15例患者（18%）发生3级TRAE，最常见为胆红素升高（8/15）；剂量限制性毒性包括胆红素升高和黏膜炎，发生于≥60 mg每日两次剂量组。未观察到间质性肺炎。 在多种EGFR突变亚型（包括CNS病灶）中均观察到治疗反应。在扩展队列中，共28例患者在最近一次分子检测中发现C797S突变（其中6例合并MET+或KRAS+），23例仍在接受治疗。在17例已有治疗中影像评估的患者中，10例（59%）达到部分缓解（确认或持续缓解）；伴或不伴T790M突变的ORR分别为50%和66%。在9例基线ctDNA中检测到C797S（其中3例伴T790M）的患者中，7例治疗后C797S变异等位基因频率下降超过99%。 研究结论：BH-30643利用创新大环结构，成为首个作为单药治疗对伴或不伴T790M的C797S突变均显示临床应答的TKI。其高血浆暴露量、超强抑制活性、CNS活性以及良好的安全性，为实现深度且持久的EGFR抑制提供了可能。目前正在继续纳入回填队列和扩展队列，以进一步明确该药在TKI初治及耐药患者中的活性特征。 围手术期治疗——靶向、免疫与辅助策略 摘要号：8509 标题：阿美替尼新辅助治疗后联合化疗-免疫治疗用于II~IIIb期EGFR突变NSCLC：一项单臂II期研究（NEOVADE） 讲者：林俊涛 教授（广东省人民医院） 研究背景：对于携带EGFR突变的IIA～IIIB期NSCLC，新辅助靶向治疗已被证实可提高ORR或主要病理缓解率（MPR）。EGFR-TKI诱导的肿瘤演变提示残余病灶呈现“热肿瘤”状态，但免疫治疗在此阶段的作用尚不明确。本文报告一项II期开放标签研究的结果，旨在评估序贯应用阿美替尼联合化疗及免疫治疗（IO）在潜在可切除的IIA～IIIB期EGFR突变NSCLC患者中的疗效和安全性（NCT06300424）。 研究方法：本研究纳入既往未接受过治疗的II～IIIB期NSCLC患者。患者先接受阿美替尼治疗6周，随后于术前接受3个周期的阿得贝利单抗联合化疗。主要终点为MPR，次要终点包括病理学完全缓解（pCR）、ORR、无事件生存期（EFS）、OS和安全性。 研究结果：2024年4月至2025年8月共入组32例患者。EGFR突变亚型为：19del 16例（50.0%）、L858R 11例（34.4%）、其他突变5例（15.6%）。所有患者均完成新辅助阿美替尼治疗，30例（93.8%）完成3个周期化疗+免疫治疗并接受手术，其中29例（96.7%）达到R0切除。靶向治疗后的ORR为46.9%（15/32），化疗+免疫治疗后的ORR为59.4%（19/32）。共有13例（40.6%）患者达到MPR，其中5例（15.6%）达到pCR。 在接受手术切除的患者中，程序性死亡配体1（PD-L1）≥1%组的MPR和pCR率分别为66.7%和33.3%，而PD-L1<1%组则分别为21.4%和0%。44.8%（13/29）的患者确认实现淋巴结降期。中位随访时间为13.5个月（四分位距：7.5–16.1个月），31例（96.9%）患者存活。中位EFS和中位OS均未达到，1年EFS率和1年OS率分别为89.5%和95.2%。新辅助治疗期间≥3级不良事件（AE）发生率为87.5%（28/32）。 研究结论：本研究达到了主要终点，表明阿美替尼序贯化疗+免疫治疗作为可切除IIA～IIIB期EGFR突变NSCLC患者的新辅助治疗方案是可行的，尤其是对于PD-L1表达阳性者。 摘要号：8001 标题：EGFR突变NSCLC完全切除术后辅助厄洛替尼对比观察随访：Alliance A081105研究的最终总生存期结果 讲者：Ramaswamy Govindan（美国） 研究背景：美国国家临床试验网络（NCTN）于2014年启动了ALCHEMIST临床试验平台，该平台对已接受手术切除的NSCLC患者进行分子标志物筛查，并据此开展针对性的术后辅助治疗试验。A081105研究旨在评估完全切除术后早期EGFR突变肺腺癌患者中，辅助厄洛替尼能否改善OS。 研究方法：A081105是一项随机III期研究，入组标准为：完全切除的IB期（≥4 cm）、II期或IIIA期非鳞NSCLC（按第7版TNM分期），且携带EGFR 19del或L858R突变。患者按1:1随机分配至厄洛替尼组（150 mg每日一次，最长2年）或安慰剂/观察组，分层因素包括分期、既往化疗史、EGFR突变亚型及ECOG PS评分。主要终点为符合方案集（PP）人群（需经中心实验室确认EGFR突变）的OS。次要终点包括改良意向治疗（mITT）人群（经本地或中心实验室确认EGFR突变）的OS和无病生存期（DFS），以及安全性。对所有患者进行至少5年随访后，开展了预设的备选分析。 研究结果： 由于辅助奥希替尼已证实获益，研究在计划入组450例患者实际入组390例时提前终止。390例入组患者中，两组在年龄（中位67.0岁）、性别（女性70%）、种族（白人70%）、分期（II期51%，IIIA期37%）、既往化疗史（82%）、ECOG PS 0分（60%）及19del突变比例（57%）方面均衡。 在总体PP人群（364例患者，108例事件）中，与安慰剂/观察组相比，辅助厄洛替尼未能显著改善OS（HR=0.89；95%CI：0.59～1.34；单侧P=0.29）；19del亚组（HR=0.94）和L858R突变亚组（HR=0.82）的结果一致。两组5年OS率分别为78.6%和77.9%。mITT分析（379例患者，113例事件）结果一致（HR=0.86；95%CI：0.58～1.28）。厄洛替尼改善了DFS（mITT：181例事件，中位DFS 68个月 vs 50个月，HR= 0.74；95%CI：0.55–1.01）。两组中，有11%的患者在疾病进展前即开始接受非研究方案治疗（其中奥希替尼占9%），9%的患者在复发前撤回了所有随访的知情同意。厄洛替尼组报告了3例研究期间死亡；39%的患者报告了≥3级AE。厄洛替尼组的中位治疗持续时间为16个月，仅37%的患者完成了计划治疗。 研究结论：在已手术切除的EGFR突变NSCLC患者中，辅助厄洛替尼未能改善OS，但提高了DFS。后续研究正在通过基因组学和蛋白质组学分析，探索其在特定亚组人群中的疗效。 在EGFR突变NSCLC诊疗已迈入精准化与全程管理新时代的背景下，2026年ASCO年会公布的多项重磅研究进一步推动了治疗格局的演进。这些进展不仅为不同分子亚型的患者提供了更精准的武器，也为克服耐药和拓展早期治疗边界带来了新希望。期待后续完整数据的公布以及更多联合与序贯策略的优化，最终实现EGFR突变NSCLC的长周期慢病化管理。 内容来源：ASCO官网 https://www.asco.org/annual-meeting/search?filters=%7B%22mediaTypes%22:[%22Abstracts%22]%7D&userInput=&sortBy=AbstractBrowse&contentKey=ANNUAL_MEETING&contentKeyYear=2026 （来源：《肿瘤瞭望》编辑部） 声 明 凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

导语： 肺癌是全球发病率与死亡率最高的恶性肿瘤，而其主要亚型非小细胞肺癌（NSCLC）约占病例总数的85%。随着分子生物学与免疫组学的发展，NSCLC 治疗已从单一化疗向靶向疗法、免疫检查点抑制剂（ICIs）及新兴的抗体-药物偶联物（ADC）、蛋白降解技术跨越。本文系统梳理了 NSCLC 的经典驱动机制、靶向治疗差异以及免疫治疗的基本布局，聚焦近两年在双特异性抗体、TROP2 ADC 等领域的突破进展，助您洞悉学术前沿。 Section.01 肺癌流行病学与病理基础 肺癌长期位居全球癌症死亡原因之首。根据世界卫生组织（WHO）GLOBOCAN 2022 的最新估计，2022 年全球新发肺癌病例约 248 万例，死亡人数高达 182 万，分别占全球癌症新发病例的 12.4% 和癌症死亡人数的 18.7% [1]。其中，中国一国的病例和死亡人数即占全球 40% 以上。 在病理分类上，肺癌主要分为小细胞肺癌（SCLC）和非小细胞肺癌（NSCLC），其中 NSCLC 占比高达 85%，涵盖了肺腺癌（LUAD）、肺鳞癌（LUSC）和大细胞癌（LCC）等多种亚型[2,3]。肺腺癌占NSCLC的40-50%，鳞状细胞癌占NSCLC的20-30%，是NSCLC最常见的亚型。 图1. 从正常肺组织到侵袭性癌的形态学进展[3] 了解非小细胞肺癌的流行病学与病理分类之后，有必要进一步深入到其分子病理学的核心层面。NSCLC 的发生与发展并非由单一因素决定，而是由复杂的基因组变异、表观遗传重编程以及代谢与氧化还原稳态的深刻改变共同驱动的。 Section.02 NSCLC 的分子病理学： 致癌/抑癌通路与生物标志物 图2. 非小细胞肺癌(NSCLC)的致癌/抑癌通路和生物标志物[2] 2.1 核心致癌信号网络 NSCLC 的恶性表型依赖于多条信号通路的异常激活，其中最具代表性的是受体酪氨酸激酶（RTK）→ RAS → RAF → MEK → ERK（MAPK 通路） 和 PI3K → AKT → mTOR（PI3K-AKT-mTOR 通路）[2] EGFR 突变与靶向驱动：EGFR 是 NSCLC 中最经典的 RTK。在亚洲肺腺癌患者中，EGFR 突变发生率高达 40-50%，而在白种人群中仅占 10-20%，主要为 19 号外显子缺失和 21 号外显子 L858R 点突变[4]。这些突变导致 EGFR 不依赖配体而持续自磷酸化，激活下游 MAPK 和 PI3K-AKT 通路，驱动肿瘤细胞无限增殖。 其他驱动基因：除了 EGFR，NSCLC 中还有一系列可靶向的驱动基因改变，包括 ALK 融合（约 3-5%）、ROS1 融合（约 1-2%）、KRAS G12C 突变（约 10-15%）、BRAF V600E 突变（约 1-2%）、MET exon14 跳跃（约 3-4%）以及 RET 融合（约 1-2%）等[2]。这些“致癌基因成瘾”事件为精准靶向治疗提供了直接靶点。 抑癌基因失活：与致癌基因激活相对应，TP53（约 50%）、LKB1/STK11（约 15-20%）、KEAP1（约 10-15%）等抑癌基因的功能缺失突变在 NSCLC 中极为常见。它们分别导致细胞周期失控、代谢重编程和抗氧化防御失调，是肿瘤进展和治疗抵抗的重要驱动因素[2] 代谢重编程：是 NSCLC 进展和治疗抵抗的核心驱动力之一。癌细胞通过上调 GLUT1 增强糖酵解（瓦博格效应）以满足增殖需求，同时在脂代谢重塑、氨基酸利用和微环境代谢串扰中也发挥关键作用。 这些信号通路之间并非孤立运行，而是通过复杂的交叉对话形成网络。例如，EGFR 的持续激活可通过 PI3K-AKT 通路抑制细胞凋亡，同时通过 MAPK 通路促进增殖；而 LKB1 的失活则可通过 AMPK-mTOR 轴影响细胞代谢与自噬[2] 2.2 核心生物标志物 精准治疗的前提是精准诊断。目前，NSCLC 中已被临床广泛验证的生物标志物主要分为两类： 驱动基因：包括 EGFR 突变、ALK 融合、ROS1 融合、BRAF V600E 突变、MET exon14 跳跃、RET 融合、NTRK 融合、KRAS G12C、HER2 突变、NRG1 融合等。NGS 多基因 panel 已成为一次性检测所有可靶向变异的首选方法。 免疫治疗标志物：PD-L1 表达水平是目前指导抗 PD-1/PD-L1 免疫检查点抑制剂应用最核心的生物标志物。此外，肿瘤突变负荷（TMB） 和微卫星不稳定性（MSI） 也具有一定的预测价值，但单一标志物的效能有限，组合标志物模型正在探索中。 Section.03 从生物标志物到靶向治疗： 肺腺癌与肺鳞癌的分型而治 图3. 肺腺癌 vs.肺鳞癌的靶向治疗[5,6] 得益于 NSCLC 丰富的驱动基因谱系，目前已获批的精准靶向药物覆盖了超半数上述可靶向变异（尤其是 EGFR、ALK、ROS1、KRAS G12C、BRAF 等），使 NSCLC 成为实体瘤靶向治疗的“兵家必争之地”。然而，这些靶向变异在 NSCLC 不同亚型中的分布极不均衡：肺腺癌富集了绝大多数经典驱动突变，被誉为精准治疗的“黄金富矿”；而肺鳞癌则罕见此类突变，长期处于“靶向荒漠”的困境[5,6] 3.1 肺腺癌（LUAD）——精准靶向的“富矿” 肺腺癌是最常见的 NSCLC 亚型，其驱动基因图谱清晰，对应靶向药物成熟。约 60%-80% 的肺腺癌患者携带可靶向的驱动基因突变。 表1. NSCLC 经典靶点与已获批/临床研究重点药物 NSCLC已获批或处于重要临床期靶向药物汇总截至2026年5月.xlsx 尽管靶向治疗显著改善了肺腺癌患者的预后，但获得性耐药仍不可避免。以 EGFR-TKI 为例，T790M 突变是第一/二代 EGFR-TKI 最常见的获得性耐药机制，发生率约 50%-60%；第三代 TKI 奥希替尼可有效克服 T790M 突变[7]。然而，奥希替尼本身也会诱发新的耐药突变，其中 C797S 突变是最常见的靶内耐药机制，在接受一线奥希替尼治疗的患者中发生率为 6%-12%。此外，MET 扩增等旁路信号激活也是重要的耐药途径，仍为当前亟待解决的临床问题[8] 3.2 肺鳞癌（LUSC）——“靶向荒漠” 与肺腺癌形成鲜明对比，肺鳞癌缺乏高频率的经典驱动突变，它的基因不稳定性很高，常表现为 FGFR1 扩增、PIK3CA 突变、DDR2 突变以及 TP53 和 CDKN2A 等抑癌基因的失活。但针对这些靶点的单药 TKI 临床试验大多疗效不佳。因此，肺鳞癌的一线治疗仍以免疫联合化疗为主，靶向治疗进展相对缓慢[5,6] 不过，2025-2026 年在肺鳞癌领域也出现了具有潜力的新动向： PD-1/VEGF 双抗依沃西单抗(Ivonescimab)：在 III 期 HARMONi-6 研究中，联合化疗一线治疗晚期肺鳞癌，相较于传统 PD-1 联合化疗显示出更优的生存获益，且安全性可控[10]。该研究结果将在2026年ASCO中被详细披露，确立国产双抗在晚期肺鳞癌一线治疗的新标准地位。 新一代 CTLA-4 抗体 Gotistobart：凭借其 pH 敏感性设计选择性抑制肿瘤微环境中的 CTLA-4，用于既往免疫治疗失败的肺鳞癌，于 2025 年 10 月获中国 NMPA 突破性疗法认定，2026 年 1 月获 FDA 孤儿药资格，2026 年 4 月ELCC公布3期临床试验结果，显著改善了患者的总生存期[9]  抗 EGFR 单抗 HLX07 及 PD-L1 ADC HLX43：两者均在肺鳞癌一线及后线治疗中进入临床开发阶段，初步数据展现了可控的安全性与抗肿瘤活性[11] Section.04 2025-2026 年： NSCLC 靶向治疗最新进展 1.EGFR×MET双靶方案：改写EGFR经典突变NSCLC一线生存篇章 2025 年 ELCC 公布的 MARIPOSA 研究最终 OS 分析显示，埃万妥单抗 (Amivantamab，EGFR×MET 双特异性抗体) 联合兰泽替尼(Lazertinib) 对比奥希替尼单药，中位总生存期(mOS)超过 4 年，死亡风险降低 25%，脑转移患者死亡风险降低 33%[12]，该方案于 2025 年 8 月在中国获批。 2.HER2 突变：首个口服 TKI 获批并进入一线 宗艾替尼(Zongertinib) 于 2025 年 8 月获 FDA/NMPA 加速批准用于后线治疗，2026 年 2 月基于 Beamion LUNG-1 I 期研究 (一线客观缓解率(ORR)达 76%，完全缓解率(CR) 11%) 获 FDA 批准扩大至一线，成为全球唯一获批的 HER2 突变 NSCLC 口服靶向药[13] 3.ADC 药物重塑后线治疗格局 TROP2 ADC 德达博妥单抗（Dato-DXd）：2025 年 6 月获 FDA 加速批准，基于 TROPION-Lung05 和 TROPION-Lung01 研究数据，在 EGFR 突变经治患者中确认ORR达 45%，疾病控制率(DCR) 达 78.8%[14,15]。这是首个获批用于 EGFR 突变 NSCLC 的 ADC 药物。 c-Met ADC Telisotuzumab vedotin：2025 年 5 月获 FDA 加速批准，用于 c-Met 蛋白高表达（免疫组化 3+≥50%）的经治晚期非鳞 NSCLC，为 EGFR-TKI 耐药后 c-Met 扩增/过表达患者提供了新选择[16] HER3 ADC Patritumab Deruxtecan：I 期研究 ORR 达 39%，但因 III 期 HERTHENA-Lung02 研究未达 OS 主要终点，其生物制剂许可申请于 2025 年 5 月自愿撤回[17] 4.ROS1 阳性 NSCLC：新一代药物解决耐药与脑转移 他雷替尼(Taletrectinib) 于 2025 年 6 月获 FDA 批准，基于 TRUST-I/II 研究，TKI 初治患者 cORR 达 90%，对 ROS1 G2032R 耐药突变有效[18] Zidesamtinib（NVL-520）：针对多种 ROS1 耐药突变，在既往接受过ROS1 TKI治疗的晚期NSCLC患者中 ORR 达 44%，获 FDA 突破性疗法认定，NDA 于 2025 年 11 月获受理[19] 5.KRAS G12C 靶向治疗趋于成熟 索托拉西布(Sotorasib) 和 阿达格拉西布(Adagrasib) 均为 FDA/EMA 批准的经治 KRAS G12C 突变 NSCLC 标准方案，耐药机制涉及 RTK 激活和继发性突变（如 Y96D、R68S 等），限制其长期疗效，新型 KRAS 抑制剂正在探索中[20] 国产氟泽雷塞(Fulzerasib)、戈来雷塞(Glecirasib)也已在中国获批。近日，The Lancet Oncology发布全球首个KRAS+EGFR双重抑制 (氟泽雷塞联合西妥昔单抗)  一线治疗KRAS G12C mNSCLC 方案的II期临床结果显示，ORR达80%，DCR为100%，同时对脑转移患者展现显著疗效 [21] 新一代 Pan-RAS 抑制剂 Daraxonrasib(RMC-6236) 及 KRAS G12D 选择性抑制剂 Zoldonrasib（RMC-9805）进入早期临床。2026年AACR，Zoldonrasib的I期临床结果显示，在KRAS G12D突变NSCLC后线治疗患者中，ORR达52%，mPFS高达11.1个月[22] 6.EGFR ex20ins：新药持续涌现 国产舒沃替尼(Sunvozertinib) 于 2025 年 7 月获 FDA 批准，成为首个在美国获批的 EGFR ex20ins 口服靶向药[23]。Zipalertinib 的 NDA 已获 FDA 受理并授予优先审评，PDUFA 目标日期为 2027 年 2 月，REZILIENT1 试验显示经治患者 ORR 达 40%[24] Section.05 结语 从 EGFR 突变的精准靶向到 KRAS G12C“不可成药”壁垒的打破，从 ADC 药物的后线突围到双特异性抗体的一线布局，非小细胞肺癌的靶向治疗正以前所未有的速度向前推进。下篇文章，我们将聚焦非小细胞肺癌的免疫治疗，系统梳理免疫检查点抑制剂的发展历程、新型免疫靶点的临床探索，以及 2025-2026 年免疫治疗领域的最新突破，敬请持续关注 AmBeed 公众号。 📚 参考文献 [1] Nat Rev Clin Oncol. 2025 Aug;22(8):592-616.[2] Signal Transduct Target Ther. 2025 Jun 15;10(1):186.[3] Nat Rev Dis Primers 10, 71 (2024).[4] J Clin Oncol 43, e22585-e22585(2025).[5] Cancer Cell. 2022 Nov 14;40(11):1279-1293.[6] Signal Transduct Target Ther. 2022 Oct 5;7(1):353.[7] Drug Resist Updat. 2025 Sep;82:101266.[8] Nat Rev Clin Oncol. 2026 Jan;23(1):63-83.[9] Nat Med. 2026 Mar 27.[10] Lancet. 2025 Mar 8;405(10481):839-849.[11] J Clin Oncol 43, 8561-8561(2025).[12] N Engl J Med. 2025 Oct 30;393(17):1681-1693.[13] N Engl J Med. 2026 Apr 30;394(17):1675-1684.[14] J Clin Oncol. 2025 Apr;43(10):1254-1265.[15]  J Clin Oncol. 2025 Jan 20;43(3):260-272.[16] J Clin Oncol. 2024 Sep 1;42(25):3000-3011.[17] J Clin Oncol 43, 8506-8506(2025).[18] Drugs. 2026 Feb;86(2):249-257.[19] 2025 WCLC.PL02.15.[20] Cancer Cell. 2026 Mar 9;44(3):471-497.[21] Lancet Oncol. 2026 Apr;27(4):432-441.[22] AACR. 2026 April 17-22. Abstract  CT021[23] J Clin Oncol. 2025 Oct 10;43(29):3198-3208.[24] J Clin Oncol. 2025 Jul 20;43(21):2387-2397. AmBeed产品推荐 NSCLC signaling pathway 更多查询官网 Gefitinib Gefitinib (ZD1839) 是一种有效, 选择性和口服活性的 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂, IC50 为 33 nM. Gefitinib 还可诱导细胞自噬 (autophagy) 和凋亡 (apoptosis), 可用于癌症相关的研究, 如肺癌和乳腺癌.                     A109874 EGFR Erlotinib Erlotinib 是一种 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂, 对 EGFR 的 IC50 值为 2 nM. Erlotinib 具有抗肿瘤作用, 可用于非小细胞肺癌和胰腺癌的研究.                     A121900 EGFR Osimertinib Osimertinib(AZD9291)是一种共价、口服活性、不可逆且选择性针对突变的EGFR抑制剂, 其对L858R突变的IC50为12 nM, 对L858R/T790M突变的IC50为1 nM. 它克服了肺癌中T790M介导的对EGFR抑制剂的耐药性.                     A157172 EGFR Afatinib Afatinib(BIBW 2992)是一种口服活性强且不可逆的ErbB家族(EGFR和HER2)双特异性抑制剂, 对EGFRwt、EGFRL858R、EGFRL858R/T790M和HER2的IC50值分别为0.5 nM、0.4 nM、10 nM和14 nM. 阿法替尼用于研究食管鳞状细胞癌(ESCC)、非小细胞肺癌(NSCLC)和胃癌.                     A149039 EGFR Dacomitinib Dacomitinib是一种强效的、口服可用的、不可逆的酪氨酸激酶抑制剂, 分别对 EGFR、HER2 和 HER4 的 IC50 值为 6、45.7 和 73.7 nM.                     A119719 EGFR Amivantamab Amivantamab(Ryburnevab)是一种人源化的IgG1双特异性抗体, 靶向EGFR和MET, 在EGFR外显子20插入突变和c-MET扩增的非小细胞肺癌(NSCLC)中显示出良好的疗效. Amivantamab还克服了部分EGFR突变导致的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)耐药性, 为治疗EGFR突变型NSCLC提供了新的治疗选择.                     A1810706 EGFR(Ex20 ins) Sunvozertinib Sunvozertinib (DZD9008) 是一种有效的 ErbBs (EGFR、Her2, 尤其是突变型) 和 BTK 抑制剂. Sunvozertinib 显示 EGFR 外显子 20 NPH 插入、EGFR 外显子 20 ASV 插入、EGFR L858R 和 T790M 突变以及 Her2 外显子 20 YVMA 和 EGFR WT A431 的 IC50 分别为 20.4、20.4、1.1、7.5 和 80.4 nM.                     A1550231 EGFR(Ex20 ins) Crizotinib Crizotinib (PF-02341066) 是一种具有口服活性的 ATP 竞争性 ALK 和 c-Met 抑制剂, IC50 分别为 20 nM 和 8 nM.                     A106537 ALK/ROS1 Ceritinib Ceritinib(LDK378)是一种选择性、口服可用的、ATP竞争性的ALK酪氨酸激酶抑制剂, IC50为200 pM. Ceritinib(LDK378)还以8、7和23 nM的IC50值抑制IGF-1R、InsR和STK22D. Ceritinib(LDK378)显示出强大的抗肿瘤活性.                     A126440 ALK Alectinib Alectinib(CH5424802)是一种有效、选择性的口服ALK抑制剂, IC50为1.9 nM, Kd值为2.4 nM(以ATP竞争性方式), 还以1 nM和3.5 nM的IC50值抑制ALK F1174L和ALK R1275Q. Alectinib显示出有效的中枢神经系统(CNS)渗透性.                     A264992 ALK Lorlatinib Lorlatinib (PF-06463922) 是一种选择性、口服活性、可穿透大脑、ATP 竞争性 ROS1/ALK 抑制剂, 具有抗癌活性, 对 ROS1、野生型 ALK 和 ALKL1196M 的 Ki 值分别为 <0.025 nM、<0.07 nM 和 0.7 nM.                     A231019 ALK Brigatinib Brigatinib是一种选择性 ALK 抑制剂, IC50 为 0.37 nM, 也对 ROS1、FLT3、FLT3-D835Y 突变型和 EGFR 有较弱的抑制作用.                     A151843 ALK Entrectinib Entrectinib(NMS-E628)是一种口服有效的、可穿透血脑屏障的TrkA/B/C、ROS1和ALK抑制剂, 对它们的IC50值分别为1、3、5、12和7 nM. 它在癌细胞中诱导凋亡和细胞周期停滞, 显示出抗肿瘤活性, 并减轻小鼠中博来霉素引起的肺纤维化.                     A119591 ROS1 Sotorasib Sotorasib 是一种 KRAS G12C 抑制剂, 对 KRAS G12C 的 IC50 值为 5.3 nM. Sotorasib 具有抗肿瘤作用, 可用于 KRAS 突变相关癌症的研究.                     A1155000 KRAS(G12C) Fulzerasib Fulzerasib (GFH925) 是一种不可逆的 KRAS G12C 抑制剂, Fulzerasib 通过共价抑制 KRAS G12C 上的 GDP/GTP 核苷酸交换 (IC50: 29 nM), 将 KRAS 锁定在其非活性的 GDP 结合状态 (RAS-GTP IC50: 74 nM).                     A1938004 KRAS(G12C) Dabrafenib Dabrafenib (GSK2118436A) 是一种 ATP 竞争性的 Raf 抑制剂, 对 C-Raf 和 B-RafV600E 的 IC50 值分别为 5 nM 和 0.6 nM.                     A484347 BRAF (V600E) Trametinib Trametinib (GSK1120212; JTP-74057) 是一种口服活性的 MEK 抑制剂, 抑制 MEK1 和 MEK2 的 IC50 值约为 2 nM. Trametinib 激活自噬并诱导细胞凋亡.                     A188937 MEK Capmatinib Capmatinib是一种强效且选择性的 c-MET 激酶抑制剂, IC50 值为 0.13 nM. Capmatinib 可抑制 c-MET 的磷酸化, 以及 c-MET 通路下游效应蛋白如 ERK1/2、AKT、FAK、GAB1 和 STAT3/5. Capmatinib 有效抑制 c-Met 依赖性肿瘤细胞的增殖和迁移, 并有效诱导细胞凋亡.                     A193720 MET(Ex14 skip) Tepotinib Tepotinib是一种强效且选择性的 c-Met 抑制剂, IC50 为 4 nM, 对 c-Met 的选择性是 IRAK4、TrkA、Axl、IRAK1 和 Mer 的 > 200 倍.                     A242274 MET(Ex14 skip) Pralsetini Pralsetinib是一种高效选择性的 RET 抑制剂, 对野生型RET的IC50 值为 0.4 nM. Pralsetinib (BLU-667) 对RET 突变体 V804L, V804M, M918T 和 CCDC6-RET 融合, IC50 分别为 0.3、0.4、0.4、0.4 nM.                     A468588 RET Entrectinib Entrectinib(NMS-E628)是一种口服有效的、可穿透血脑屏障的TrkA/B/C、ROS1和ALK抑制剂, 对它们的IC50值分别为1、3、5、12和7 nM. 它在癌细胞中诱导凋亡和细胞周期停滞, 显示出抗肿瘤活性, 并减轻小鼠中博来霉素引起的肺纤维化.                     A119591 NTRK Pyrotinib Pyrotinib (SHR-1258) 是有效、选择性的 EGFR/HER2 双重抑制剂, IC50 值分别为 13 nM 和 38 nM.                     A567559 HER2 Zongertinib Zongertinib是一种有效的 HER2 和 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂, IC50 分别为 13 nM 和 579 nM. 该化合物展现出显著的抗肿瘤活性, 特别适用于多种实体瘤的研究, 具有潜在的癌症治疗应用.                     A1942329 HER2 往期推荐 不止于经典：解密cAMP信号，洞悉其在癌症中的多重调控与治疗新靶点 一文掌握AMPK信号通路——结构、激活与亚细胞功能全景 解码细胞衰老：从分子机制到前沿干预策略 宫颈癌的“幕后黑手”：HPV是如何一步步“策反”我们身体的？ 【AmBeed解读】2025年诺贝尔生理学或医学奖：揭秘外周免疫耐受的调节性T细胞革命 破译结直肠癌（CRC）的密码:一文读懂核心通路与治疗靶点 D-荧光素钾盐的应用解析