Lazertinib

本文的主要内容是编译自一篇最新刊登的研究论文，并结合目前2025年医保报销后的靶向药价格，以及目前已经公布的临床试验数据做一下归纳。EGFR基因突变的肺癌可以在一线治疗使用多种靶向药，其中第一代靶向药有吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼，第二代靶向药包括阿法替尼和达克替尼，第三代靶向药包括奥希替尼、伏美替尼和阿美替尼。 结合2025年医保目录，以奥希替尼为例，医保报销之前是每个月5000多元，医保报销之后患者自支付差不多在1500元左右，一般的患者家庭应该是可以承担的支出。但对于经济条件一般尤其是农村的肿瘤患者来说，每个月1500的药物费用不是小数目。而一代靶向药由于都过了专利保护期，有国产仿制药的竞争压力，目前吉非替尼和厄洛替尼这种靶向药的每个月支出仅需300元左右即可。有很多临床医生劝诫患者说三代靶向药入脑能力强，这个理由是站不住脚的，因为一代靶向药厄洛替尼和埃克替尼都有很好的入脑能力，吉非替尼其实也有一定的入脑能力。所以希望本文的相关内容能够给经济条件一般的患者选择靶向药一些参考。 参考文献刊例示意图 1、EGFR基因常见突变靶向药选择，一代和三代有区别吗？ EGFR基因肺癌患者一线选择第一代靶向药治疗，大概有50%的概率出现T790M突变，然后就可以使用第三代靶向药。FLAURA研究证实，对于亚洲的EGFR基因阳性肺癌患者，首先使用第一代靶向药之后再使用第三代靶向药的中位总生存期，与直接使用第三代靶向药奥希替尼的中位总生存期是差别不大的。因此对于医疗资源有限的国家来说，一线使用第一代靶向药显然会更好，因为患者自付和国家医保报销都会少很多钱。 下面这个研究是一项最新刊登的真实世界研究，对于2014年1月至2023年5月在英国使用奥希替尼、阿法替尼、厄洛替尼或吉非替尼的患者进行了研究，数据从电子健康档案中提取。119名患者一线使用了三代靶向药奥希替尼，217名患者接受了其他靶向药治疗（阿法替尼、厄洛替尼或吉非替尼），如果病情进展了且基因检测为T790M突变则换用奥希替尼治疗。 中位总生存期没有显著区别 结果如上面的图示，这个研究的中位随访时间为73.2个月，两组患者的中位总生存时间是差不多的（16.6个月和16.9个月），可以看到上面的图示的两条总生存期曲线是没什么明显的区别。下面的图示则是不同时间的生存比例，生存时间超过6个月的比例分别为83.4%和71.4%，生存时间超过12个月的比例分别为68.7%和57.8%，生存时间超过24个月的比例分别为31.3%和37.5%。好像在短时间内一线使用奥希替尼的总生存数据还不如其他的靶向药。但总体两组患者是相差不大的。 两组患者每一段时间生存比例 2、一切都只是参考 可能很多病友看到上面的这些内容会不理解，相关的临床试验证据表明一线使用奥希替尼的中位总生存时间是38.6个月，一线使用第一代靶向药后使用第三代靶向药也是30多个月，为何上面的中位总生存期的数据仅为16个月。因为真实世界里的患者和被纳入临床试验用药的患者是不一样的，参加临床试验的患者是会被精挑细选和小心呵护。但是真实世界患者的病情多样化、治疗措施也比较差异大，所以中位总生存时间还是有区别。 总之希望本文给到一些经济条件一般的患者及家属参考，如果家庭条件很一般且经济压力很大，基因检测选择个3000元的小套餐（包括36个基因的靶向药指导），靶向药选择每个月几百元的第一代靶向药即可，不一定要倾其所有而去换第三代靶向药，因为中位总生存时间并不是有显著的差异。欢迎大家关注癌度，了解全球肿瘤诊疗的最新进展！ 癌度与吉因加启动的“基因检测人人可及”计划里，仅需要3000元就能检测36个基因，大家可以联系癌度或扫描上面的二维码咨询癌度医学顾问，了解基因检测的相关问题。 参考文献： Gomez-Randulfe, L.A. et al., First-line osimertinib compared to earlier generation TKIs in advanced EGFR-mutant NSCLC: A real-world survival analysis, Lung Cancer (2025).  往期推荐  益生菌：癌症治疗的“隐形盾牌”，抵御副作用侵袭 免费用药：全球三期临床试验招募EGFR突变肺癌，三代靶向药伏美替尼与化疗各显神通！ 奥希替尼联合化疗没有效果了，埃万妥单抗联合拉泽替尼让58%的患者临床获益！ AKT靶点成为年度靶点榜，卡匹色替为该靶点乳腺癌治疗药！

“2024年度中国肿瘤领域十大医学研究”正式揭晓。回望2024，我国科学家在肿瘤领域取得了丰硕的研究成果，为世界医学的发展做出了巨大的贡献。 梅斯医学已连续7年发布了年度十大医学进展，研究内容面向中国学者在医学领域取得的重大科学进展和标志性成果，这些研究展现了我国研究实力和学术水平，同时在推进医疗实践、改善医疗质量方面具有重大意义。 在肿瘤领域，今年我们依旧甄选出15项研究进入终选，采取网络投票的方式进行评选，得票数排名前10位入选“2024最受瞩目的中国十大医学研究"。（注：本次排名顺序根据线上票选数量进行排名，若出现总分相同的情况，将按照投票序号前后顺序进行依次排列。） — 01 —    JAMA：陆舜教授团队发现特瑞普利单抗联合含铂双药化疗用于可手术II-III期非小细胞肺癌患者研究 doi: 10.1002/cam4.6009.  辅助和新辅助免疫治疗改善了早期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的临床结果。然而，检查点抑制与化疗的最佳组合仍然未知。基于此，该研究展现了中国原创研究的强劲实力，打响了中国围术期免疫治疗第一枪，也见证了中国原创研究从跟跑到领跑的巨大转变。 由我国学者带领团队领衔开展的“特瑞普利单抗联合含铂双药化疗用于可手术II-III期非小细胞肺癌受试者的随机、双盲、安慰剂对照、多中心III期临床研究（NEOTORCH研究）”重磅数据登刊J于JAMA，该研究展现了中国原创研究的强劲实力，打响了中国围术期免疫治疗第一枪，也见证了中国原创研究从跟跑到领跑的巨大转变。 在NEOTORCH研究中，我国首创的“3+1+13”治疗模式得到了卓越的获益结果，首次证明了这一围术期免疫治疗“新模式”在我国III期NSCLC患者中的疗效与安全性。独特创新的“3+1+13”围术期免疫治疗模式具有良好的科学性及合理性，首先完善了4周期免疫联合化疗的标准。术前3周期免疫联合化疗在确保疗效的同时，减少患者手术等待时间和安全性风险。术后补足1周免疫联合化疗则有利于巩固疗效，提高患者获益。而之后的13周免疫辅助治疗，则有效降低患者远期肿瘤复发风险。 发表期刊：JAMA. 2024;331(3):201-211 通讯作者/关键作者：陆舜 主要作者单位：上海交通大学医学院附属胸科医院 — 02 —    NEJM：陆舜教授团队发现奥希替尼延长Ⅲ期不可切非小细胞肺癌无进展生存期 doi: 10.1056/NEJMoa2402614 奥希替尼是EGFR突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）一线疗法，也是切除术后EGFR突变NSCLC推荐辅助治疗方法。然而，奥希替尼或其他靶向EGFR突变酪氨酸激酶抑制剂对不可切除Ⅲ期EGFR突变NSCLC疗效尚未经过严格随机对照临床试验评估。 基于此，2019年，全球首个针对EGFR敏感突变的Ⅲ期非小细胞肺癌患者的“根治性放化疗后靶向治疗”的随机对照、双盲、多中心国际研究应运而生（LAURA研究）。LAURA研究一项随机、双盲、安慰剂对照、全球多中心的III期临床研究。该研究共在全球范围纳入216例患者，以2:1比例随机分配至奥希替尼组或者安慰剂组，以无进展生存期（PFS）为主要研究终点。 本次发布的研究成果表明，在奥希替尼组对比安慰剂组，患者的无进展生存期分别是39.1个月和5.6个月，提示在根治性放化疗后，奥希替尼能够显著改善EGFR突变Ⅲ期不可切除非小细胞肺癌患者生存期，疾病进展或者死亡风险显著降低了84%。同时，相较于安慰剂组，奥希替尼组患者的客观缓解率（ORR），中位缓解率（DoR）也获得明显改善，且明显减少新发转移情况。这是全球首个探索靶向治疗用于EGFR突变Ⅲ期不可切NSCLC的3期临床试验。 发表期刊：N Engl J Med 2024;390:1265-1276 通讯作者/关键作者：陆舜，董晓荣，黄媚娟 主要作者单位：上海交通大学附属胸科医院；华中科技大学同济医学院附属协和医院；四川大学附属华西医院 — 03 —    NEJM：陆舜教授发现埃万妥单抗联合拉泽替尼一线治疗晚期NSCLC，显著超越奥希替尼 doi: 10.1056/NEJMoa2403614 对于EGFR突变的晚期非小细胞肺癌患者，靶向单药治疗是目前标准一线治疗方案。然而，临床上仍存在许多尚未被满足的需求，单药治疗疗效还有改善和提升的空间。埃万妥单抗（Amivantamab）是具有EGFR和MET双靶点的特异性抗体，它与EGFR靶向药拉泽替尼（Lazertinib）的联合，可以更强地抑制肿瘤并延迟耐药时间。 为进一步验证两者联合治疗的临床效果，研究人员开展了“一项在EGFR突变局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者中评价Amivantamab和Lazertinib联合给药对比奥希替尼或Lazertinib单药一线治疗的III期、随机研究”（MARIPOSA研究）。结果证实，在EGFR突变晚期非小细胞肺癌一线治疗中，“埃万妥单抗+拉泽替尼”联合用药的疗效优于靶向单药。陆舜主任表示，这项研究提供了令人鼓舞的数据，显示了联合用药治疗方案的潜力和前景，这将进一步树立肺癌靶向治疗新标准，为诸多晚期患者提供新的治疗选择，带来更多生存获益。 发表期刊：N Engl J Med 2024;391:1486-1498 通讯作者/关键作者：陆舜，刘宝刚，熊海林，程颖 主要作者单位：上海交通大学医学院附属胸科医院；哈尔滨医科大学附属肿瘤医院；惠州市中心人民医院；吉林省肿瘤医院 — 04 —  NEJM：赫捷/陆舜教授团队发现围手术期纳武利尤单抗联合化疗显著改善可切除非小细胞肺癌患者的无事件生存率 doi: 10.1056/NEJMoa2311926 Nivolumab是一种针对程序性死亡受体1（PD-1）的全人源抗体，与铂类双药化疗联合使用，现在已成为可切除的NSCLC患者的标准新辅助治疗方案。此方案在前期的III期CheckMate 816试验中已得到证实。该试验显示，与单独化疗相比，新辅助Nivolumab加化疗在EFS（无事件生存期）（HR 0.63，97.38%（CI）:0.43-0.91，P=0.005）和PCR(病理完全缓解率)（OR 13.94，99% (CI): 3.49-55.75，P＜0.001）结果上有显著改善。此外，在CheckMate 816试验的中期分析中，新辅助Nivolumab+化疗组的总生存期同样呈现出具有临床意义的获益趋势（HR 0.62，99.34% CI：0.36-1.05）。基于这些发现，新辅助Nivolumab+化疗在美国、欧盟和中国已被批准用于符合条件的可切除NSCLC患者的新辅助治疗。 围手术期免疫治疗（包括新辅助治疗、手术以及辅助治疗），可能通过增强抗肿瘤免疫、促进微小转移和残留肿瘤细胞的消除来进一步降低疾病复发的风险，改善临床结果。因此，术后进行Nivolumab辅助免疫有望进一步降低这类患者的复发风险并提高临床获益。CheckMate 77T试验是一项大型III期、随机、双盲、国际多中心的临床研究，旨在探索新辅助Nivolumab联合化疗序贯术后的辅助治疗相比新辅助安慰剂加化疗在可切除的NSCLC患者中的疗效和安全性。 本研究达到了主要临床终点EFS，并在包括EFS，PCR等多个临床终点中展示出了围术期Nivo的显著获益，证实了围术期Nivolumab在可切除的NSCLC患者中的疗效和安全性。 发表期刊：N Engl J Med 2024;390:1756-69. 通讯作者/关键作者：赫捷；陆舜 主要作者单位：中国医学科学院肿瘤医院；上海交通大学附属胸科医院 — 05 —  NEJM：吴一龙教授团队有望改写ALK阳性非小细胞肺癌辅助治疗，阿来替尼辅助治疗ALK阳性非小细胞肺癌疗效显著 doi: 10.1056/NEJMoa2310532 在NSCLC患者中约有4-5%为ALK阳性，又被称为“钻石突变”。ALK阳性NSCLC患者的典型特征是，他们在生活中往往不吸烟或只轻微吸烟，却在年纪轻轻时就得了肺癌，且更有可能被诊断为晚期；与此同时，他们脑转移的风险也很高，达到50-60%。 对于切除后的ALK阳性NSCLC患者来说，目前推荐的术后辅助治疗方式为铂类药物联合化疗。但真实情况是，辅助化疗对患者预后的改善非常有限，疾病复发的风险依然很高，5年复发或死亡风险从IB期的45%到III期的76%不等，且大多数的复发会伴随着转移和扩散。同时，辅助化疗的不良反应风险也很高，66%会出现3或4级不良反应。如何提高手术后生存期，一直是重大国际难题。 这项全球性开放标签的随机对照III期ALINA试验显示，与接受铂类化疗的相比，阿来替尼能够显著改善患者的无病生存率，并使得癌症的复发或死亡风险大大降低了76%，同时很少出现不良反应。因此，对于ALK阳性NSCLC的IB、II或IIIA期患者来说，阿来替尼辅助治疗将成为一种有效的新治疗策略。 发表期刊：N Engl J Med 2024;390:1265-1276 通讯作者/关键作者：吴一龙；钟文昭，毛伟敏 主要作者单位：广东省人民医院；广东肺癌研究所；中国科学院基础医学与肿瘤研究所 — 06 —  NEJM：程颖教授团队发现度伐利尤单抗治疗局限期小细胞肺癌，中位总生存期高达55.9个月，打破30年僵局 doi: 10.1056/NEJMoa2404873 小细胞肺癌是一种高侵袭性的肺癌，I-III期的局限期小细胞肺癌约占小细胞肺癌的30%。尽管局限期小细胞肺癌患者对初始化疗和放疗有应答，但仍会复发并且进展迅速。局限期小细胞肺癌患者预后极差，只有15-30%的患者在确诊后可活过5年。当前局限期小细胞肺癌的标准治疗是同步放化疗，但多数患者在接受治疗后两年内出现复发，中位总生存期为25-30个月。如何能进一步改善患者生存是当下面临的主要挑战，临床上亟需探索更加有效的治疗方案。 ADRIATIC研究结果一举打破局限期小细胞肺癌全身性治疗过去30年未有进展的尴尬。该研究是一项国际性3期、双盲、随机、安慰剂对照试验，在同步放化疗后疾病无进展局限期小细胞肺癌患者中比较度伐利尤单抗、度伐利尤单抗联合tremelimumab及安慰剂巩固治疗的疗效和安全性。此次发表于NEJM的期中分析比较度伐利尤单抗组和安慰剂组的总生存期和无进展生存期（双重主要终点）。其结果表明，度伐利尤单抗显著延长患者总生存期（55.9个月 vs. 33.4个月；P=0.01）和无进展生存期（16.6个月 vs. 9.2个月；P=0.02）。 综上，该研究提供了令人鼓舞的数据，显示了度伐利尤单抗在局限期小细胞肺癌患者巩固治疗中的潜力和前景，这无疑将促进小细胞肺癌精准免疫巩固治疗的临床应用，并拓展至其它类型肿瘤的免疫巩固治疗研究。 发表期刊：N Engl J Med 2024;391:1313-1327 通讯作者/关键作者：程颖，方健、石安辉，王启鸣 主要作者单位：吉林省肿瘤医院；北京大学肿瘤医院胸部肿瘤内二科；河南省肿瘤医院 — 07 —  BMJ：邵志敏教授团队基于mRNA-lncRNA特征的精准医疗策略显著提升三阴性乳腺癌患者生存率 doi: 10.1136/bmj-2024-079603 TNBC是一种缺乏雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体2（HER2）表达的浸润性乳腺癌，占所有浸润性乳腺癌的15%-20%，且复发和死亡风险较高。由于该疾病的分子异质性，治疗效果不一。 本研究是一项前瞻性、多中心、开放标签的随机Ⅲ期临床试验，在中国7个癌症中心进行，纳入了2016年1月3日-2023年7月17日期间，年龄在18-70岁之间、新诊断的可手术的早期单侧浸润性TNBC女性患者，且接受过根治性手术。通过综合多基因特征进行风险分层后，高风险患者按1:1的比例被随机分配接受强化辅助治疗和标准治疗，实验组（A组，n=166）接受强化辅助治疗，包括四个周期的多西他赛、表柔比星和环磷酰胺，随后进行四个周期的吉西他滨和顺铂治疗；对照组（B组，n=170）则接受标准治疗，包括四个周期的表柔比星和环磷酰胺，随后进行四个周期的多西他赛治疗。低风险患者（C组，n=168）接受与对照B组相同的辅助化疗方案。主要终点为A组与B组的意向治疗（ITT）分析中的DFS。次要终点包括C组与B组的DFS、无复发生存期（RFS）、总生存期（OS）和安全性。 结果显示，多基因特征在可手术的TNBC患者的个体化辅助化疗方面显示出一定潜力，将吉西他滨和顺铂加入蒽环类/紫杉烷类治疗的强化方案显著改善了高风险患者的DFS，并具有可控的毒性。基于该多基因特征的个体化治疗方案将随着药物研发的进展而不断更新优化，这种分层方法的可行性使其在指导早期TNBC患者的精准治疗方面极具前景。 发表期刊：BMJ 2024;387:e079603 通讯作者/关键作者：邵志敏；王中华；江一舟 主要作者单位：复旦大学附属肿瘤医院 — 08 —  NEJM：徐瑞华教授团队发现新靶点药延长晚期胃癌生存期 doi: 10.1056/NEJMc2409512 胃癌是全球第五大常见恶性肿瘤，晚期胃癌的主要治疗手段是全身系统性治疗，包括化疗、靶向治疗等，但HER2阴性的晚期胃癌患者长期以来缺乏有效的靶向药物。CLDN18.2是一种细胞紧密连接蛋白，在HER2阴性胃癌中接近40%的患者高表达CLDN18.2，佐妥昔单抗是靶向CLDN18.2的单克隆抗体，可在CLDN18.2阳性胃癌细胞中介导抗体依赖性细胞毒性（ADCC）和补体依赖性细胞毒性（CDC）效应。 研究团队汇总了2项全球多中心Ⅲ期临床研究（SPOTLIGHT研究和GLOW研究）的最终生存结果和安全性，以及两项试验其他疗效和安全性终点的最新数据。结果显示，在HER2阴性、无法切除的局部晚期或转移性胃癌或胃食管交界处腺癌患者中，靶向Claudin 18.2的单克隆抗体zolbetuximab联合化疗显著改善无进展生存期和总生存期。 局部晚期或转移性胃癌或胃食管结合部癌的标准一线治疗是化疗，但患者中位生存期仅约1年。其他获批药物，如靶向HER2的药物和免疫治疗疗效差强人意。CLDN18.2在比例高达38.4%的胃癌或胃食管结合部癌中特异性表达，是理想的治疗靶点。 发表期刊：N Engl J Med 2024;391:1159-1162 通讯作者/关键作者：徐瑞华 主要作者单位：中山大学肿瘤防治中心 — 09 —  Lancet Oncology：何建行/梁文华教授团队探讨EGFR TKI治疗后进展的EGFR突变晚期NSCLC患者，免疫治疗疗效如何？ doi: 10.1016/S1470-2045(24)00379-6 基于免疫检查点抑制剂（ICI）的治疗在EGFR TKI治疗后进展的晚期EGFR突变NSCLC患者中的临床益处仍然存在争议。中国研究团队在The Lancet Oncology杂志上发表了一篇研究，探讨免疫检查点抑制剂（ICI）在EGFR TKI治疗进展后的EGFR突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的疗效和安全性。在这项系统综述和荟萃分析中，研究者使用了单臂、成对和网络荟萃分析法。搜索了PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science、ClinicalTrials.gov和相关国际会议记录，从数据库建立到2024年1月31日，没有语言限制，以确定符合条件的临床试验，评估基于ICI的治疗对经EGFR TKI治疗后进展的晚期EGFR突变NSCLC患者的疗效。 结果显示，对于EGFR TKI治疗后进展的晚期EGFR突变NSCLC患者，ICI-抗血管-化疗被确定为最佳治疗选择。这种治疗的毒性是可以接受的，但需要仔细注意。ICI-化疗的疗效明显优于标准化疗。这些发现阐明了基于ICI的治疗策略在这一难治人群中的作用，可能是对最近指南的补充。 发表期刊：Lancet Oncol. 2024 Oct;25(10):1347-1356 通讯作者/关键作者：何建行；梁文华 主要作者单位：广州医科大学附属第一医院 — 10 —  JAMA：张力教授团队揭示依沃西单抗联合化疗突破EGFR-TKI治疗后耐药的临床困境 doi: 10.1001/jama.2024.10613 EGFR-TKI是EGFR突变非小细胞肺癌的标准一线治疗，但获得性耐药不可避免。目前临床上EGFR-TKI尤其是第三代TKI治疗进展患者，最佳的治疗选择仍然有限。2021年11月，张力教授牵头的III期HARMONi-A研究在中国启动，全国55个研究中心共纳入322例EGFR-TKI治疗失败的非小细胞肺癌，随机（1:1）接受依沃西单抗（n=161）或安慰剂（n=161）联合培美曲塞+卡铂Q3W 4个周期治疗，随后接受依沃西单抗+培美曲塞或安慰剂+培美曲塞的维持治疗。主要终点是根据RECISTv1.1标准由独立放射学评审委员会（IRRC）评估的意向治疗（ITT）人群的无进展生存期（PFS）。 EGFR-TKI是EGFR突变非小细胞肺癌的标准一线治疗，但获得性耐药不可避免。目前临床上EGFR-TKI尤其是第三代TKI治疗进展患者，最佳的治疗选择仍然有限。2021年11月，张力教授牵头的III期HARMONi-A研究在中国启动，全国55个研究中心共纳入322例EGFR-TKI治疗失败的非小细胞肺癌，随机（1:1）接受依沃西单抗（n=161）或安慰剂（n=161）联合培美曲塞+卡铂Q3W 4个周期治疗，随后接受依沃西单抗+培美曲塞或安慰剂+培美曲塞的维持治疗。主要终点是根据RECISTv1.1标准由独立放射学评审委员会（IRRC）评估的意向治疗（ITT）人群的无进展生存期（PFS）。 发表期刊：JAMA. 2024;332(7):561-570 通讯作者/关键作者：张力；方文峰；赵媛媛；黄岩 主要作者单位：中山大学肿瘤防治中心 本文仅仅是2024年我国科学家发表的部分重磅级研究成果，相信2025年我国科学家会再创辉煌，取得更多重要的研究成果！ 点击下方「阅读原文」 立刻下载梅斯医学APP！