Lazertinib Mesylate

基于免疫检查点抑制剂的肺癌免疫治疗联合与替代策略 关键信息 关键信息 关键信息： 1. 核心挑战：免疫检查点抑制剂(ICIs)在肺癌治疗中虽已取得革命性进展，但原发性及获得性耐药普遍存在，限制了其长期疗效。 2. 耐药机制：耐药性源于肿瘤内在因素(如EGFR、KRAS等驱动基因突变和适应性信号重编程)、肿瘤微环境因素(如T细胞浸润不良、免疫抑制性髓系细胞聚集)以及肿瘤异质性与进化。 3. 主要策略：当前研究重点在于两方面：一是“联合策略”，即合理地将ICIs与化疗、放疗及靶向疗法(尤其是针对EGFR、ALK、KRAS等驱动基因的TKIs)相结合；二是“替代策略”，探索靶向新通路(如LAG-3、TIGIT)、调节肿瘤微环境、靶向癌症干细胞(CSCs)以及开发新型药物(如变构抑制剂、抗体药物偶联物ADCs)。 4. 关键靶点与药物进展： a) EGFR：从第一代到第三代TKIs(如奥希替尼)已广泛应用，但C797S等新突变导致耐药，促使第四代抑制剂和变构抑制剂的研发。 b) KRAS：曾被认为是“不可成药”靶点，现已有特异性抑制G12C突变的药物(索托拉西布, Adagrasib)获批，但耐药问题同样存在，推动着联合方案(如与SHP2抑制剂、SOS1抑制剂联用)及泛KRAS抑制剂的开发。 c) 其他驱动基因：针对ALK、ROS1、BRAF、MET、RET、HER2、NTRK等稀有突变的特异性抑制剂也已获批或在临床研究中，为相应亚型的肺癌患者提供了精准治疗选择。 5. 生物标志物指导：PD-L1表达、肿瘤突变负荷(TMB)及循环肿瘤DNA(ctDNA)等生物标志物对于患者筛选、疗效预测和耐药监测至关重要，是实现精准免疫治疗的基石。 6. 新兴方向：靶向癌症干细胞、DDR1等新型靶点、开发兼具抗癌与抗菌活性的多肽、以及针对特定实体瘤(如CLDN3阳性肿瘤)的抗体疗法，代表了未来的探索方向。 7. 总体趋势：肺癌治疗已进入一个基于肿瘤分子特征和免疫微环境状态进行“个体化组合”的时代，旨在通过多机制、多靶点的协同作用，克服耐药，提高疗效，并最终改善患者生存。 免疫检查点抑制剂(ICIs)，特别是靶向PD-1/PD-L1和CTLA-4的抗体，已经深刻改变了肺癌(尤其是非小细胞肺癌，NSCLC)的治疗格局。然而，由于原发性耐药和获得性耐药，仅有部分患者能够获得持久获益。这些耐药机制源于肿瘤内在因素(如致癌驱动基因和适应性信号传导)、肿瘤微环境(TME)中的外在因素(如T细胞浸润受损和免疫抑制性髓系细胞群体)以及生物标志物的动态演变。因此，当前肺癌领域的临床和转化研究重点在于合理的联合策略——将ICIs与化疗、放疗和靶向药物(包括RTK和KRAS通路抑制剂)相结合，以及通过调节抗原呈递、髓系细胞调控和癌症干细胞特性等替代方法。本综述以肺癌为中心，总结了(1)肺癌中已确立和新兴的ICI基础治疗方案，(2)与NSCLC和小细胞肺癌(SCLC)相关的耐药机制，(3)用于患者筛选和监测的生物标志物整合，以及(4)通过联合和替代免疫治疗策略优化疗效和安全性的未来方向。 免疫系统通过宿主细胞与其环境之间的持续通讯，维持着对病原体入侵者和转化细胞的监视和体内稳态。免疫检查点是限制T细胞过度激活并维持自身耐受的生理调节因子。在癌症中，肿瘤经常利用这些通路——最显著的是PD-1/PD-L1轴和CTLA-4——来抑制肿瘤微环境中的抗肿瘤免疫。在癌症中，基因组不稳定性和肿瘤进化促进了免疫逃逸，这产生了异质性亚克隆和新抗原景观。对肺癌而言，吸烟相关的突变过程和肿瘤内异质性可以塑造肿瘤突变负荷(TMB)、抗原性和对免疫检查点阻断的反应性。在机制上，肿瘤可能通过主要组织相容性复合体I类(MHC-I)改变等方式减少抗原呈递，重塑表面抗原，并建立免疫抑制微环境以逃避免疫监视。临床上，阻断PD-1(如纳武利尤单抗/Opdivo、帕博利珠单抗/Keytruda)、PD-L1(如度伐利尤单抗/Imfinzi、阿替利珠单抗/Tecentriq)和CTLA-4(如伊匹木单抗)的单克隆抗体已成为核心免疫治疗药物，可作为单药或联合方案使用。 除了这些经典检查点，其他抑制性和激活性受体(如LAG-3、TIM-3、TIGIT等)也参与塑造抗肿瘤免疫，并正作为治疗靶点被积极研究。因此，基于ICI的策略越来越多地不仅考虑检查点的选择，还考虑T细胞启动、抗原呈递以及TME中抑制性与效应性免疫群体的平衡。从机制上讲，检查点阻断可以重振耗竭的T细胞并恢复其细胞毒性活性；然而，其临床效果因肿瘤在抗原性、干扰素信号传导、基质结构和免疫组成方面的差异而大相径庭。因此，ICI反应性日益被视为肿瘤内在决定因素(如致癌信号传导、抗原呈递缺陷)和肿瘤外在约束(如抑制性髓系细胞群体和功能失调的抗原呈递细胞)的涌现特性。这种观点推动了生物标志物驱动的治疗选择和联合方案的设计，旨在将“冷”肿瘤转化为“热”免疫生态系统。 在肺癌中，这些原则尤为重要，因为突变过程、肿瘤内异质性和治疗诱导的演变可以动态重塑免疫景观。即使PD-L1表达或TMB提示可能获益，耐药性也可能通过适应性通路重编程、T细胞浸润受损或免疫抑制性髓系衍生抑制细胞(MDSCs)和肿瘤相关巨噬细胞的扩增而产生。因此，有效的肺癌免疫治疗越来越需要协同策略，同时针对癌细胞和TME，而非单一检查点的孤立抑制。除了单纯的检查点阻断，精准肿瘤学方法现在将靶向治疗、放疗和化疗与ICIs相结合，以放大肿瘤抗原释放、增强免疫启动并减少免疫逃逸。与此同时，新兴研究将表观遗传和干细胞样肿瘤程序与免疫耐药性联系起来，提供了额外的治疗切入点。这些考虑共同支持了一种模块化的ICI治疗观点，即根据可操作的驱动因素、免疫背景和纵向生物标志物来选择最佳方案。为了实施这一策略，分子分型和液体活检技术已扩展了追踪肿瘤演变和将患者匹配到合理联合方案的能力。在肺癌中，对肿瘤组织和循环肿瘤DNA进行二代测序(NGS)可以识别致癌驱动基因、耐药性改变和免疫治疗相关特征(如通路激活模式和免疫排斥的基因组相关性)。这些数据越来越多地为研究设计和临床决策提供信息，特别是在将ICIs与受体酪氨酸激酶(RTK)抑制剂或下游通路调节剂整合时。 作为靶向肿瘤特异性改变的另一种方法，针对活跃基因突变和重排的特异性酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)已被设计和开发。同时，为了提高TKIs的固有疗效并解决其耐药性问题，基于血液外泌体ctDNA的液体活检NGS已获FDA诊断批准，用于检测NSCLC中的定量和定性染色体外DNA(ecDNA)。已知NSCLC的ecDNA包括ALK、BRAF、DDR1/2、EGFR、ERBB2、KRAS、MNNG HOS转化基因、NTRK、MET、RET、ROS1和SOS1，以及PD-L1表达和TMB，涵盖血液和组织中的基因扩增、重排、点突变、缺失、表观遗传修饰、甲基化改变、插入、融合和拷贝数变异。目前已确定EGFR和BRAF突变、ALK基因重排和ROS1融合基因。肿瘤靶向抑制剂已通过多种策略联合使用，以克服其固有局限性，这些策略借鉴了传统信号抑制剂的经验。例如，耐药的EGFR突变已通过变构(非ATP竞争性)抑制剂进行替代靶向，这与传统的EGFR TKIs不同。EGFR变构TKIs识别一个特定的、区别于现有ATP竞争性抑制剂的EGFR结合位点。这些EGFR变构TKIs需要下一代变构抑制剂。针对传统治疗耐药的EGFR突变体的下一代变构抑制剂已被联合用于NSCLC的有效治疗。癌症干细胞(CSCs)也与肿瘤耐药性有关。最后，最近认识到的一个问题是，为何上述肿瘤治疗的效果不如预期。一个困难的原因在于CSCs在肿瘤耐药方面的作用。CSC肿瘤表型受Sonic Hedgehog(Shh)或Notch相关信号通路调控。CSC可被跨膜蛋白Smoothened(SMO)靶向，SMO是Hedgehog(HH)通路受体。HHR SMO抑制剂被用作治疗药物。因此，为克服CSC问题，未来需要对这些信号阻断和癌细胞死亡进行研究。然而，代表性的CSC调节药物如Vismodegib、Sonidegib和Glasdegib表现出严重的不良反应，且仅对基底细胞癌有效。针对多种肿瘤治疗靶点，丝氨酸羟甲基转移酶1(SHMT1)siRNA可通过沉默来阻断肿瘤细胞的DNA合成。抗癌抗生素、碳酸酐酶9(CAIX)靶向肽、Importin β和Claudin 3(CLDN3)靶向抑制剂增强了抗肿瘤治疗潜力。 本综述通过整合临床方案、耐药机制、TME生物学以及跨靶向和免疫治疗模式的生物标志物指导转化，回顾了基于ICI的肺癌(聚焦于NSCLC)联合和替代策略。检查点阻断旨在解除抗肿瘤T细胞上的抑制性“刹车”，从而恢复免疫介导的肿瘤控制。在实践中，最具特征性的临床靶点是PD-1/PD-L1和CTLA-4，针对这些通路的抗体构成了ICI治疗的基石。CTLA-4在活化的T细胞和调节性T细胞上表达，并与CD28竞争结合抗原呈递细胞上的CD80/CD86，从而抑制早期T细胞启动。伊匹木单抗是首个在黑色素瘤中显示出总生存期(OS)益处的抗CTLA-4抗体，为检查点阻断确立了概念验证。随后，靶向PD-1/PD-L1的抗体扩大了ICI的临床适用性，并在多种情况下实现了联合方案(包括PD-1加CTLA-4阻断)。尽管ICIs能产生持久反应，但其使用受到免疫相关不良事件、成本和患者间疗效异质性的限制。这些局限性加速了联合方法的发展，旨在提高免疫原性并重塑TME，包括与化疗、放疗、靶向治疗和特定免疫调节剂的合作。 肺癌主要分为NSCLC和SCLC两大类。肺癌作为支气管源性癌，发生在支气管、细支气管和呼吸道上皮的肺泡中。肺癌是全球癌症死亡的主要原因。表皮生长因子(EGF)作为治疗靶点，在包括NSCLC在内的多种癌症中被异常激活。因此，几种靶向EGFR的抗肿瘤药物主要在肺癌中开发。EGFR-TKIs靶向EGFR，经典药物吉非替尼对携带EGFR敏感突变的肺腺癌有效。EGFR-TKIs药物抑制EGFR酪氨酸激酶活性，是目前NSCLC的优选方案。NSCLC中的EGFR突变很常见。一般的EGFR突变对EGFR TKIs敏感，但某些EGFR突变体不被EGFR TKIs识别。这些问题构成了EGFR突变中的一种耐药机制。第一代可逆性EGFR-TKIs包括厄洛替尼、吉非替尼和埃克替尼。不可逆的第二代药物包括阿法替尼和来那替尼。第三代药物包括奥莫替尼和奥希替尼。与传统铂类化疗药物相比，这些药物具有低细胞毒性和高靶向优势，并显示出高客观缓解率(ORR)和无进展生存期(PFS)。目前，尽管初始治疗对NSCLC患者疗效高达80%，但EGFR-TKIs的耐药性问题在一年内给患者带来治疗困难。新的EGFR-TKI药物类别，如莫博赛替尼和替泊替尼，也在一年内引起耐药。 EGFR基因突变频繁观察到，在亚洲不吸烟的肺腺癌患者中尤其普遍。EGFR突变体促进癌细胞分裂。高加索NSCLC患者的EGFR基因突变率约为15%，而亚洲NSCLC患者的突变率为30%至50%。亚洲女性非吸烟者和腺癌患者的EGFR突变率高于其他人群。NSCLC中的EGFR突变是导致患者生存期不理想的原因之一。市售的EGFR TKIs对NSCLC中发现的常规EGFR突变有85%以上的治愈率。然而，超过15%的NSCLC EGFR突变由于TKI耐药的NSCLC EGFR突变而无法被常规EGFR TKIs治愈。为提高TKIs的治疗效果，已应用与免疫治疗的联合疗法，但出现了EGFR TKIs耐药性。为满足医疗需求，许多针对不同EGFR形式的特异性抑制剂已被开发并批准为靶向抗癌药物。此外，EGFR cDNA变异与OS和PFS相关。因此，EGFR TKIs是目前携带EGFR突变的NSCLC患者的标准治疗方法。最初，几种EGFR相关TKIs被批准用于EGFR突变阳性NSCLC的一线治疗。携带EGFR的癌细胞(包括NSCLC)会进化出EGFR基因突变。TKI治疗延长了携带EGFR突变和恶性NSCLC患者的OS和PFS。例如，使用TKI奥希替尼治疗可抑制携带EGFR突变和恶性NSCLC患者中的AURKA、AXL、Bcl-2、CDK4/6、JAK、MET和PARP。此外，TKI与抗VEGFR抗体的联合使用可逆转获得性耐药。 针对EGFR突变TKI抑制剂，已开发出三类药物：常规EGFR TKI、EGFR外显子20插入(ex20ins)TKI和EGFR(G719X、S768I和L861Q)TKI。常规EGFR TKI抑制剂包括吉非替尼、奥希替尼、达克替尼和拉泽替尼。值得注意的是，口服活性且选择性的EGFR TKI吉非替尼可使某些EGFR突变(如外显子19缺失或L858R点突变的NSCLC突变体)敏感，并已用作此类突变的一线治疗药物。口服活性的第三代药物奥希替尼(Tagrisso)也是NSCLC突变治疗的一线药物。奥希替尼耐药性的特征表型包括EGFR扩增、EGFR溶酶体降解、外显子突变(Ex18mut L718Q或Ex20mut C797S和L792X)。奥希替尼耐药性也与EGFR无关，由基因扩增(MET和MAPK/ERK)、AKT/PI3K信号传导或基因融合解释。对于个性化治疗，奥希替尼已被FDA批准用于具有特定EGFR突变(ex19del和L858R)的NSCLC患者的辅助化疗。作为第二代EGFR TKI，一线药物达克替尼也对EGFR突变型NSCLC有效。第三代EGFR-TKI拉泽替尼(LECLAZA)口服有效且可穿透血脑屏障，用于治疗NSCLC患者。作为一种不可逆的EGFR-TKI，它抑制T790M突变型EGFR并激活Ex19del和L858R等激活突变体，同时不影响EGFR野生型NSCLC。基于这些特性，拉泽替尼于2021年获得FDA批准，用于既往未接受过EGFR-TKI治疗的EGFR T790M突变阳性NSCLC患者的治疗。 外显子20插入抑制剂包括Amivantamab和Mobocertinib。Amivantamab是一种特异性识别MET原癌基因和EGFR的单克隆抗体。2021年，Amivantamab获得FDA批准，用于治疗接受过铂类化疗的EGFR外显子20插入突变NSCLC患者。Amivantamab可阻断配体与EGFR结合、配体与MET结合以及EGFR二聚化。它还能介导抗体依赖性细胞毒性(ADCC)并通过受体介导的内化和吞噬作用下调细胞表面蛋白。Amivantamab对携带外显子20插入EGFR突变的NSCLC有效。在奥希替尼治疗后，NSCLC患者可能出现Ex19del和L858R EGFR突变。Amivantamab可单药使用或与第三代TKI拉泽替尼联合使用。Amivantamab联合化疗正在III期临床研究中，用于既往未接受过肿瘤治疗的EGFR外显子20插入突变NSCLC患者。携带Ex19del和L858R突变的NSCLC则采用拉泽替尼联合方案(MARIPOSA)治疗。 EGFR TKIs在特定肿瘤中的疗效仍不尽人意，原因在于TKI治疗耐药的EGFR突变。药物外排泵或药物转运蛋白在大多数耐药癌细胞中异常表达，表明肿瘤耐药。这些蛋白由ATP结合盒(ABC)超家族和溶质载体(SLC)编码。ABC转运蛋白是一个包含48个成员、7个亚家族的大型超家族。代表性的ABC转运蛋白被分类为多药耐药(MDR)P-糖蛋白(P-gp)组，命名为MDR1(或ABCB1)、ABCC2(或MDR相关蛋白MRP2)和乳腺癌耐药蛋白(BCRP或MXR、ABCP2、ABCG2)。与P-gp类似，BCRP(ABCG2)属于ABCG家族，在MDR乳腺癌细胞中表达。这些蛋白外排外源药物，并在NSCLC耐药事件中充当MDR相关蛋白-1。因此，变构抑制剂类型的下一代TKI被认为是针对常规治疗耐药的EGFR突变体更有效的选择，并已联合用于NSCLC的有效治疗。变构(非ATP竞争性)EGFR抑制剂已被开发出来，以识别不同于先前已知的ATP竞争性EGFR TKI结合位点的EGFR结合区域。 下一代变构抑制剂被设计用于早期常规治疗耐药的EGFR突变体，并已联合用于NSCLC的有效治疗。为提高药物疗效并克服携带EGFR基因突变的常规治疗耐药NSCLC患者的困境，一种策略是开发变构(非ATP竞争性)EGFR抑制剂，这些抑制剂特异性识别不同于先前已知的ATP竞争性EGFR TKI结合区域的EGFR位点。目前处于临床研究阶段的第四代EGFR抑制剂均为ATP竞争性抑制剂。为克服耐药突变，与奥希替尼的联合治疗可最大化疗效，增强效果并克服奥希替尼的缺点。L858R、T790M或C797S EGFR突变赋予药物耐药性，这被认为是EGFR基因的“不可成药”突变。事实上，已知由EGFR突变C797S引起的奥希替尼耐药。如果某种特定突变在临床上阻碍了与不可逆EGFR激酶抑制剂形成共价键，那么这类抑制剂将备受期待。针对EGFR-L858R、T790M或C797S突变的抑制剂正在为NSCLC患者开发。对于携带C797S突变的NSCLC患者，正在使用奥希替尼与第一代和第三代EGFR TKI的联合方案。 L858R突变体是EGFR敏感型突变，外显子19的del19和外显子21的L858R点突变共占总数的85%至90%。其中，外显子19突变体显示出高药物敏感性。在接受第一代EGFR抑制剂治疗10个月的患者中，约60%出现EGFR T790M获得性耐药突变。为改善第一代EGFR TKI的耐药性问题，开发了第二代EGFR TKI，如阿法替尼，它能不可逆地阻断所有ErbB家族信号传导。然而，第二代EGFR抑制剂阿法替尼对预先存在的抑制剂耐药性克服效果不佳，且具有杀伤正常细胞的不良细胞毒性效应。此后，为改善第一代EGFR TKI的耐药性问题，开发了第三代EGFR TKI，如奥希替尼。奥希替尼于2015年12月获得FDA批准，用于治疗携带T790M突变的转移性EGFR突变NSCLC患者。此外，由于奥希替尼能不可逆地结合多种EGFR突变体，包括T790M、L858R和外显子19缺失，因此于2018年获得FDA批准作为转移性EGFR突变NSCLC患者的一线治疗选择。已知EGFR C797S突变是一种EGFR获得性耐药突变。当NSCLC患者接受第三代EGFR TKI治疗时，约10个月后会出现共价键特异性的C797S获得性耐药突变。在一线和二线奥希替尼治疗期间均报告了获得性耐药EGFR突变。例如，在一线奥希替尼治疗患者中，C797S获得性耐药突变的发生率为6%至10%(L858R或del19/C797S双点突变)，在二线奥希替尼治疗患者中为10%至20%(L858R或del19/T790M/M/C797S三点突变)。T790M不稳定性是已知的。 超过85%的NSCLC癌症患者存在EGFR突变。其中，30%至40%为L858R突变(美国为9%-67%，亚洲为40%-60%为奥希替尼耐药突变C797S)。第三代EGFR TKI奥希替尼的市场规模在2022年达到34亿美元，目前已在80个国家作为一线治疗选择，全球销售额逐步增长。克服第三代EGFR TKI奥希替尼的缺点和耐药性是必要的：(1)奥希替尼和EGFR TKI对L858R突变患者效果不佳。针对奥希替尼耐药突变体(C797S)的抑制剂尚未开发出来。针对T790M和C797S的ATP竞争性抑制剂表现出皮肤毒性和心脏毒性等需要克服的不良反应。鉴于各种突变组合的异质性，需要联合治疗策略。需要改进耐药的EGFR TKI。(2)针对EGFR L858R突变及其耐药发生率，第一代EGFR TKI吉非替尼或厄洛替尼治疗期间会产生耐药，其中T790M约占50%至60%。奥希替尼耐药突变C797S约占22%(一线治疗出现7%，二线治疗出现15%)，基于III期FLAURA临床研究。随着奥希替尼市场规模的增长，第四代EGFR抑制剂市场也备受期待。与奥希替尼的联合治疗是期望的。2021年FDA批准的双特异性EGFR/cMET靶向单抗Rybrevant(Amivantamab)已显示出疗效，但仍需联合治疗药物。尽管与拉泽替尼联合治疗可靶向C797S肺癌患者，但拉泽替尼与ATP竞争性抑制剂的联合仍可能导致拉泽替尼耐药问题，并可能引起需要克服的间质性肺病。 未来的策略需要开发奥希替尼与一线EGFR L858R TKI的联合治疗方案，以及作为单一疗法的C797S靶向EGFR TKI。此外，需要开发变构EGFR抑制剂。能够克服ATP竞争性EGFR TKI耐药突变缺点的第四代EGFR TKI也是研发方向。基于已批准的药物目录，一个问题是为何某些联合方案能在肺癌中带来持久获益，而另一些则疗效有限或毒性不可接受。一般而言，联合用药可增加肿瘤抗原释放和免疫启动，增强T细胞在TME中的转运和滞留，并缓解主要的免疫抑制回路，同时不引起严重的组织炎症反应。RTK通路抑制(如EGFR靶向治疗)可通过减少癌基因介导的免疫逃逸来与ICI抑制产生协同作用。然而，在EGFR或ALK驱动的NSCLC中，对PD-1/PD-L1阻断的临床反应通常较弱，其特点是基线T细胞浸润低和独特的髓系细胞群体。因此，如果主要障碍是免疫排斥而非检查点介导的T细胞耗竭，那么单纯将ICI与RTK抑制剂联合并不能诱导理想的免疫反应。此外，一些RTK抑制剂与ICI的联合方案因其毒性问题而受限。从机制上讲，RTK抑制剂会增加上皮和内皮应激反应，而ICI会放大免疫刺激，从而容易导致毒性炎症反应，限制剂量并影响治疗。这些观察结果支持通过生物标志物特异性靶向来分离治疗目标(肿瘤消退与免疫启动效应)的设计理念。 变构RTK抑制剂可提高RTK-ICI联合疗法的治疗效果。基于非ATP位点或变构调节口袋的药物可以选择性地增强突变体活性，同时减少脱靶激酶抑制。此外，变构抑制剂可在与正构抑制剂(如奥希替尼)或信号调节剂联合时抑制适应性信号传导，从而降低剂量。从免疫学角度看，选择性和可控的信号抑制是ICI联合方法所期望的，因其能减少癌基因介导的免疫抑制并降低毒性。事实上，当整合了共突变、通路激活、免疫生物标志物(如PD-L1、TMB、T细胞浸润和干扰素信号传导)时，RTK-ICI联合在肺癌中具有协同作用。在这一背景下，通过改善通路控制和耐受性，变构RTK抑制剂可能有助于在靶向肺癌中实现有效的检查点阻断。 ALK突变占NSCLC肺腺癌患者的2%至5%，常见于不吸烟者、年轻人和女性。ALK突变包括重排、扩增和点突变。ALK治疗药物包括克唑替尼(第一代)、阿来替尼和布格替尼(第二代)以及劳拉替尼(第三代)。克唑替尼TKI用于治疗携带ALK或ROS1重排的NSCLC患者，也用于ALK阳性的间变性大细胞淋巴瘤和炎性肌纤维母细胞瘤患者。克唑替尼于2011年获FDA批准用于ALK和ROS1重排。克唑替尼靶向NSCLC患者的棘皮动物微管相关蛋白样4(EML4)和ALK的融合蛋白EML4-ALK。克唑替尼是首个用于ALK阳性肿瘤的药物。第二代和第三代ALK-TKIs可克服克唑替尼耐药。色瑞替尼是第一代ALK抑制剂，用于治疗既往克唑替尼治疗因继发耐药或不耐受而失败的ALK阳性NSCLC成人患者。已知约4%的NSCLC患者携带EML4和ALK之间的染色体基因融合重排，该重排组成性产生激酶活性，导致癌变和恶性表型改变。色瑞替尼抑制ALK自身磷酸化、ALK介导的下游信号蛋白STAT3磷酸化以及ALK依赖性癌细胞的生长。当肿瘤细胞用克唑替尼治疗时，肿瘤会因“看门人”氨基酸残基的酶基因突变而产生耐药。为克服和改善基于突变的耐药性问题，设计并开发了所谓的第二代ALK抑制剂。代表性药物如色瑞替尼可克服对克唑替尼的耐药性。2014年4月，色瑞替尼获得FDA批准，对克唑替尼耐药的肿瘤具有极高的缓解率(56%)，并被指定为孤儿药级别。 ROS1突变类型较ALK突变罕见。ROS1基因突变见于约1%至2%的肺癌患者，主要为NSCLC腺癌。有两种ROS突变抑制剂：克唑替尼和恩曲替尼。ROS1阳性患者比肺癌患者更年轻，多为不吸烟或轻度吸烟者。靶向ROS1的药物包括克唑替尼和非报销药物——选择性酪氨酸受体激酶(TRK)融合蛋白抑制剂，这些药物也能作用于中枢神经系统(CNS)。TRK基因与无关基因“融合”产生TRK融合蛋白，该蛋白高度活跃，导致细胞增殖的肿瘤表型。恩曲替尼是一种泛抑制剂，具有ALK、ROS1和TrkA/B/C抑制潜力，也能诱导自噬，选择性抑制NTRK和ROS1，用于治疗携带NTRK基因融合的实体瘤和ROS1突变的NSCLC患者。 在EGFR激活后，BRAF作为关键信号转导调节因子，BRAF突变导致与生长和调控相关的失控信号传导。约2%的NSCLC患者存在BRAF突变，在吸烟的腺癌患者中频率高于非吸烟者。BRAF突变抑制剂包括达拉非尼和曲美替尼。 NTRK是一种脑源性神经营养Trk(原肌球蛋白相关酪氨酸激酶)，由NTRK1、NTRK2和NTRK3组成。NSCLC患者约占1%。最近，NTRK基因融合肺癌已通过Bayer的Vitrakvi(拉罗替尼)得到缓解，具有长期反应和安全性。恩曲替尼也是一种NTRK抑制剂。 MET基因外显子14(METex14)跳跃突变在NSCLC中的发生率较低，为3.0%至4.0%，主要见于老年NSCLC患者。MET靶向抑制剂有效，但患者会出现耐受性。此外，化疗和免疫治疗的疗效和安全性尚未得到充分证实。在一项非随机II期研究中，MET抑制剂替泊替尼在METex14突变的晚期/转移性NSCLC患者中显示出18个月的中位缓解持续时间(DOR)，客观缓解率高达51.4%。随后，MET抑制剂替泊替尼获得FDA批准，作为携带METex14跳跃突变的恶性NSCLC患者的治疗选择。然而，欧洲药品管理局(EMA)仅批准替泊替尼用于既往接受过铂类化疗和/或免疫治疗的NSCLC患者。对于METex14突变且PD-L1表达的恶性NSCLC，一线替泊替尼治疗也是可行的。然而，对于无驱动分子改变的转移性NSCLC患者，免疫治疗联合或不联合化疗是标准一线治疗方案。更具体地说，对于PD-L1高表达的NSCLC患者，单药抗PD-L1抗体免疫治疗是治疗选择。在III期KEYNOTE-024研究中，帕博利珠单抗单药一线治疗转移性NSCLC患者的中位OS高于铂类化疗。 目前针对METex14突变相关转移性NSCLC的治疗选择有限。此外，无论PD-L1表达如何，一线铂类化疗联合免疫治疗均显示出比单纯化疗更高的生存获益。然而，对于METex14跳跃突变的NSCLC患者，最佳治疗方案尚未确定。目前，由于缺乏汇总数据，尚无关于METex14突变NSCLC患者化疗和/或免疫治疗疗效的随机研究。对于这些携带METex14跳跃突变的NSCLC患者，无论PD-L1表达如何，免疫治疗的效果并不明确。未来需要进行随机对照研究，比较免疫治疗与MET抑制剂及化疗的疗效。针对MET外显子14突变NSCLC的临床选择性MET抑制剂还包括替泊替尼、卡马替尼和赛沃替尼。MET突变对肿瘤细胞的生长、生存和转移潜力至关重要。约2%的肺癌患者有MET扩增。MET与EGFR高度相关，MET突变T790M在MET通路中高度活跃。FDA批准的MET抑制剂卡马替尼对携带MET外显子14跳跃突变(包括EGFR T790M突变)的成人转移性NSCLC患者有效。替泊替尼也已获批为非报销药物。MET抑制剂TEPMETKO(替泊替尼)对携带MET外显子14跳跃突变的成人转移性NSCLC患者有效。对于携带MET外显子14跳跃突变且表面表达PD-L1的转移性NSCLC患者，主要对MET抑制剂(如替泊替尼)感兴趣。作为一线治疗选择，替泊替尼对携带MET外显子14跳跃突变的NSCLC患者有效，不论PD-L1表面表达水平如何。 RET融合是1%至2%的NSCLC中的致癌驱动因素。对于携带RET融合的NSCLC患者，选择性RET融合抑制剂的安全性和有效性数据尚不充分。RET改变包括融合、点突变激活和获得性耐药突变。选择性RET融合抑制剂Selpercatinib可穿透CNS。Selpercatinib(Retevmo，LOXO-292，ARRY-192)是一种特异性RET(c-RET)抑制剂，是首个FDA批准的用于晚期RET突变NSCLC、甲状腺癌和特定癌症的药物。Selpercatinib作为小分子抑制剂，是一种ATP竞争性RET激酶抑制剂，特异性靶向RET改变。 人表皮生长因子受体2(HER2)在许多肿瘤细胞中频繁突变，已成为策略性靶点。首个获批药物ENHERTU(由Trastuzumab Deruxtecan组成)用于治疗HER2阳性乳腺癌成人转移性患者。ENHERTU是一种人源化单抗Trastuzumab与拓扑异构酶I抑制剂Deruxtecan偶联的代表性抗体药物偶联物(ADC)。该获批ADC有效治疗人乳腺癌、胃癌及胃食管交界处腺癌患者。携带HER2突变的NSCLC以及HER2阳性的胃癌也由ENHERTU治疗。 肺癌在人类患者中频繁发生，位居全球癌症发病率首位。2020年，新发肺癌病例超过221万例，年死亡人数超过180万。肺癌主要包括SCLC和NSCLC两种类型。大多数肺癌(85%)属于NSCLC，15%为SCLC。在肺癌患者中，KRAS突变体作为分子开关，调控癌细胞增殖的信号通路，并指示细胞在正常生长状态下是否增殖或停止。KRAS突变对于针对肺实体瘤的靶向药物至关重要。提高KRAS突变衍生肺实体瘤的缓解率以及联合治疗对癌症治疗至关重要。KRAS与GTP的结合强度极高(解离常数Kd在pM范围)，因此开发能够竞争结合能力的小分子抑制剂至关重要。然而，KRAS结构缺乏变构抑制剂结合口袋，表明其抑制剂设计困难。此外，预后不良的癌症(如特定胰腺导管腺癌)表现出多种KRAS突变。KRAS突变增强了从GDP结合状态向GTP结合状态的转换，因此开发能够共价结合KRAS-GDP结合区域的特异性抑制剂并非易事。 RAS突变广泛分布于人类癌症中，其中KRAS改变在肺癌中尤为普遍，代表了NSCLC中一个临床上重要的可操作驱动因素子集。约85%的RAS驱动癌症携带KRAS突变。历史上，RAS抑制剂已被研究数十年，但RAS长期被视为“不可成药”靶点。在NSCLC中，KRAS突变在相当大比例的腺癌中发生，推动了直接KRAS抑制剂及其与ICI合理联合的开发。RAS是一种小GTP酶蛋白，对细胞分化、生长和存活的信号转导过程至关重要，由HRAS、NRAS和KRAS三种异构体组成。它们作为肿瘤基因在肿瘤细胞中发生突变。KRAS突变通常与异常持续的细胞生长相关。此外，KRAS突变常引发所涉癌症最具转移性的表型。其中，名为KRAS G12C的突变形式在NSCLC中最常见，侵袭性强，在NSCLC患者中的频率约为14%。因此，学术界和工业界投入了大量精力开发KRAS靶向抗癌药物和KRAS G12C共价结合抑制剂。随着KRAS G12C共价结合抑制剂的成功开发，联合治疗方法已普及。2013年，加州大学旧金山分校的Kevan Shokat博士发现了一个新口袋，即位于邻近KRAS(G12C)蛋白Switch II上的G12C半胱氨酸可与共价抑制剂相互作用。在KRAS G12C突变的结构研究中发现，该口袋是一个位于KRAS β-折叠低侧的变构口袋。他们还发现，只有GDP结合的KRAS才暴露此变构口袋。为结合此口袋，他们开发了多种低分子化合物，通过保持非活性KRAS形式(KRAS-GDP形式)与口袋中的半胱氨酸残基共价结合。 利用发现的口袋，KRAS突变亚型G12C抑制剂已成功开发。由于KRAS G12C突变相对保持KRAS-GDP状态，可以创建GDP结合的KRAS特异性抑制剂。然而，KRAS G12C突变也可呈现KRAS-GTP形式，非G12C突变也可呈现KRAS-GTP形式。因此，开发甚至能结合活性KRAS-GTP形式的抑制剂至关重要。2018年，安进公司开始通过临床研究对首个KRAS(G12C)抑制剂索托拉西布进行大规模商业化前测试，并于2021年获得FDA批准，用于治疗局部转移性或晚期且既往未接受过治疗的KRAS(G12C)突变NSCLC患者。近期获批的KRAS抑制剂索托拉西布和后来的Krazati(Adagrasib)靶向突变KRAS p.G12C，该突变占突变KRAS的33%。此后，Mirati Therapeutics也在临床上研究了另一种KRAS(G12C)抑制剂Adagrasib，并于2022年获得FDA批准，用于局部晚期或转移性KRAS(G12C)突变NSCLC患者。Adagrasib的临床优势在于能穿透CNS，用于CNS侵犯的NSCLC患者。2022年，FDA加速批准了Mirati Therapeutics的Adagrasib(KRAZATI)作为第二个KRAS G12C抑制剂，用于携带KRAS G12C突变的NSCLC患者。此外，QIAGEN的therascreen KRAS RQO组织PCR试剂盒和安捷伦基于NGS的Resolution血浆cDx FIRST检测也作为Krazati的伴随诊断获得FDA批准。FDA对KRYSTAL-1临床研究的关键批准基于开放标签研究(NCT03785249)，针对携带KRAS G12C突变的转移性或局部晚期NSCLC患者。Adagrasib 600毫克口服，每日两次，直至出现不可接受的毒性或疾病进展。Adagrasib联合Keytruda的II期临床研究显示患者肿瘤缩小率达49%，优于先前的索托拉西布。 KRAS G12C抑制药物诱导癌症患者的肿瘤相关巨噬细胞向侵袭性表型转化。因此，免疫抗癌药物ICI抗PD-1单抗已与KRAS抑制剂在临床研究中联合使用。Krazati是一种高选择性、强效的不可逆KRAS G12C抑制剂，通过与KRAS G12C中的突变半胱氨酸残基共价结合，阻止下游信号转导，且不影响野生型KRAS蛋白，因为它在结构上锁定了突变KRAS蛋白的非活性状态。KRAZATI(Adagrasib)的作用机制独特，可阻止KRAS G12C突变肿瘤细胞的增殖和活力，并在移植瘤模型动物中引起肿瘤消退，无脱靶活性。 Mirati Therapeutics 2022年的报告证实了KRAS G12C抑制剂Adagrasib与默克Keytruda联合治疗NSCLC患者的初步临床研究结果。患者的客观缓解率(ORR，肿瘤缩小超过30%)达到49%，疾病控制率为100%，结果优异。这一数据与先前安进索托拉西布和Keytruda联合导致肝毒性且ORR仅为28%导致临床失败的结果形成鲜明对比。目前，Adagrasib的市场潜力被高度评价。高选择性RAS GTP酶抑制剂Krazati(Adagrasib)是一种低分子药物，专门用于既往至少接受过一种全身性治疗的、携带局部KRAS G12C突变且伴有转移性晚期肿瘤类型的NSCLC成人患者。首个KRAS抑制剂于2021年5月获批，为安进的Lumakras(索托拉西布)。因此，FDA批准的第二个KRAS抑制剂Mirati的Krazati(Adagrasib)针对的是既往治疗过的晚期NSCLC患者。Krazati已以200毫克剂量口服上市。Krazati正在单药治疗及与其他抗癌药物联合治疗中，用于携带KRAS G12C突变的晚期实体瘤患者，包括结直肠癌、NSCLC和胰腺癌。 癌症细胞的遗传改变导致治疗耐药，进而导致癌症复发。此外，KRAS G12C的缓解率相较于EGFR和ALK靶向抗癌药物并不高，因为耐药机制存在差异。在体外细胞模型中，索托拉西布或Adagrasib能适当抑制其靶向RAS通路，但生物标志物pERK水平会通过负反馈恢复，且RAS通路随时间重新激活。KRAS突变肿瘤对KRAS(G12C)抑制剂的耐药已发生。在实体瘤细胞中发现了KRAS(G12C)抑制剂不敏感的继发性KRAS突变。此外，其他类型的基因突变也会产生内在和适应性耐药。例如，对Adagrasib耐药的癌症患者出现了继发性KRAS突变和其他基因改变。因此，泛KRAS抑制剂与KRAS抑制剂-SOS1相互作用的概念性联合疗法已被考虑。 在靶向癌症临床研究中，KRAS突变患者存在额外突变，干扰抑制剂与靶点的结合。在KRAS抑制剂的临床研究中，ctDNA测序数据显示患者出现新的耐药性或RTK复发突变，如FGFR和EGFR突变。尤其是KRAS靶向突变，如Y96D，也已发生。开发KRAS靶向抗癌药物的大制药公司，如Revolution Medicine公司，同时靶向SOS1或酪氨酸磷酸酶2(SHP-2)以提高缓解率，克服KRAS抑制剂的局限性。GDP结合的非活性SWI/SWII RAS形式(“OFF”状态)通过GEFs和SOS1的相互作用转化为RAS活性形式(“ON”状态)，通过RAF和PI3K激活触发癌细胞生长和存活。反之，GTP结合的RAS-ON活性形式通过GAPs和NF1介导转化为GDP结合的非活性SWI/SWII RAS形式。 尽管KRAS(G12C)抑制剂已成为KRAS突变NSCLC的重要靶向选择，但反应可能受限于适应性通路再激活和获得性耐药。因此，针对RAS通路多个节点的联合策略正在探索中，以延长和加深肺癌中的反应。例如，同时靶向KRAS(G12C)及其上游激活因子如SOS1，被认为是一种合理的抑制信号反弹的方法。 针对耐药患者和无法靶向的KRAS突变体(如KRAS G12V和G12D突变患者)，需要新的抗癌治疗。作为现有KRAS抑制剂机制和耐药的替代方案，已考虑开发选择性靶向DDR1的新型药物，后者已知适用于多种KRAS突变癌症类型。DDR1属于DDR家族的RTK。DDR1结构由包含激酶结构域(KD)的胞内结构域、跨膜结构域和包含两个独立盘状结构域的胞外结构域组成。DDR1识别其配体——一种细胞外基质成分。DDR1与胶原蛋白结合后，其胞内KD被激活并自身磷酸化以转导信号。DDR1激活Ras-Raf-ERK、PI3K-Akt和NF-kB信号转导，进而激活NF-kB/p62-NRF2信号，通过癌细胞巨胞饮和线粒体生物合成促进癌症生长。DDR1与Notch受体信号通路协同作用，上调细胞增殖、粘附、迁移和基质重塑，从而增强癌症生长和转移潜力。目前，DDR1抑制剂有两种不同的作用机制：(1)I型药效团抑制剂干扰ATP与DDR1 KD ATP结合位点的结合；(2)II型药效团抑制剂识别当ATP结合位点处于非活性构象时暴露的DDR1变构结构域，从而维持DDR1的非活性状态。已知DDR1可调节免疫细胞浸润，从而调节乳腺癌的抗癌作用。在DDR1过表达的肿瘤细胞中，细胞毒性T细胞的浸润下调，但降低DDR1表达可通过细胞毒性T细胞显示抗癌功效。DDR1长期以来被作为治疗靶点，以补偿多种类型的KRAS突变。因此，发现和开发首创的选择性DDR1抑制剂是当前新药研发的趋势。例如，PAN-KRAS突变体抑制剂与DDR1靶向抑制剂的联合治疗也很重要。 对于替代疗法，作为Hedgehog通路受体的跨膜蛋白SMO是基底细胞癌患者的治疗靶点，因此SMO小分子抑制剂已被开发多年。此外，通过SMO siRNA转染沉默CSC自我更新蛋白基因Sonic Hedgehog，可用于治疗基底细胞癌。CSC表面标志物CD133(prominin-1)糖蛋白家族，已知作为特定的人类造血祖细胞标志物，也被靶向用于杀伤脑肿瘤。 丝氨酸羟甲基转移酶1(SHMT1)可通过基于siRNA的基因递送载体靶向，以抑制肿瘤细胞的DNA合成，作为一种抗肿瘤药物。碳酸酐酶9(CAIX)是一种跨膜金属酶，调节粘附、增殖和细胞内/外pH值。靶向CAIX的血液肽和Lutetium-177(Lu-177)是抗癌药物，因为CAIX也可作为肿瘤诊断和治疗放射性肽候选物的靶点。Lu-177是一种用于靶向放射性核素治疗的β发射体。Claudin-3(CLDN3)过表达实体瘤可通过治疗性抗体候选药物靶向，用于治疗CLDN3过表达的实体瘤。CLDN3是紧密连接蛋白家族的成员。CLDN3具有两个胞外环(ECL)。CLDN3靶向单抗被认为是首创的组织不可知类型药物。例如，ABN501是一种全人源单抗，对天然CLDN3蛋白具有亚纳摩尔级别的高亲和力，识别CLDN3的ECL2结构域，并在表达CLDN3的癌细胞中显示ADCC活性。靶向Importin-β的三阴性乳腺癌(TNBC)治疗药物和放疗增敏生物制剂可被开发。例如，一种靶向Importin-β的TNBC治疗抑制剂已被开发作为癌症放疗增敏剂。难治性肿瘤如TNBC、SCLC和NSCLC可探索新型抗肿瘤药物。针对难治性肿瘤的放射性同位素治疗、靶向治疗、化疗和免疫治疗的联合方案会引起不良反应，因此放疗增敏生物制剂成为新兴选择。 带负电荷的磷脂酰丝氨酸存在于细胞膜内侧，可通过翻转过程暴露于肿瘤外膜表面，外翻的带负电磷脂酰丝氨酸可通过静电吸引与阳离子抗癌肽相互作用。利用肿瘤细胞特性开发抗癌肽代表了靶向肿瘤细胞膜的抗癌药物。抗癌肽作为第一道防线分子，由10至50个氨基酸组成，带有正电荷(+2至+11)的两亲性氨基酸聚合物，可形成α螺旋、β折叠或延伸/随机卷曲等多种二级结构，其中α螺旋结构占主导地位。迄今为止，已报道超过3000种抗癌肽，其中20种通过靶向肿瘤细胞膜表现出抗癌活性。然而，它们对正常细胞具有细胞毒性，且生物和化学稳定性低，限制了临床研究。为克服这些局限，已出现化学修饰、氨基酸替换和D型氨基酸掺入等策略。癌症化疗导致粒细胞减少，因此应使用抗生素联合疗法预防感染性疾病。因此，作为新的癌症治疗策略，开发未经序列人工修饰的L型氨基酸抗癌肽可同时解决抗生素耐药和抗癌耐药问题。例如，线粒体特异性序列具有类似于α螺旋结构抗生素的两亲性结构。源自线粒体特异性序列的候选肽可能显示抗癌活性。同时具有双重抗癌/抗生素活性的线粒体衍生肽可通过数据库发现。真核线粒体由原始细菌与祖先真核生物相互作用的进化事件形成，通过内共生进化为宿主细胞的小细胞器。线粒体通过内共生基因转移将遗传元件转移到宿主细胞核，自身仅保留最小基因。对于内在生物学功能，细胞质区域合成的细胞核、内质网和过氧化物酶体蛋白具有到达其目标细胞器的特定靶向序列。类似地，细胞质区域合成的线粒体蛋白具有线粒体靶向序列(MTS)以转运至线粒体细胞器。MTS具有10至50个带正电荷的氨基酸，但与转运至其他小细胞器的蛋白在兩亲性和α螺旋结构上不同。 针对不可切除的晚期复发性癌症的ICI已在食管癌治疗中得到广泛验证。在一项多中心、随机、开放标签的III期临床研究(ATTRACTION-3)中，纳武利尤单抗(抗PD-1抗体)疗法与标准化疗(紫杉醇或多西他赛)在复发性或晚期食管鳞状细胞癌患者中比较，显示了免疫治疗的优先性，纳武利尤单抗显著改善了OS和安全性。帕博利珠单抗(抗PD-1抗体)疗法与化疗(紫杉醇、多西他赛或伊立替康)在晚期/转移性食管鳞状细胞癌或腺癌患者中比较的III期临床研究(KEYNOTE-181)显示，帕博利珠单抗延长了OS，并被记录为转移性食管癌患者的二线治疗。帕博利珠单抗联合化疗(铂类顺铂加氟嘧啶)在晚期食管癌和交界处癌患者中的随机安慰剂对照III期临床研究(KEYNOTE-590)显示了联合治疗的前景，被推荐为一线化疗。纳武利尤单抗联合化疗以及纳武利尤单抗联合伊匹木单抗(抗CTLA-4抗体)在晚期食管鳞状细胞癌患者中的III期临床研究(CheckMate 648)推荐作为一线化疗。然而，PD-1抗体在纳武利尤单抗或帕博利珠单抗联合化疗中的效果仍不确定。 晚期和复发性胃癌的癌症免疫治疗已尝试使用ICI和ICI联合疗法。治疗效果取决于PD-L1水平及其表达，并与HER2阳性胃癌相关。酪氨酸激酶抑制剂仑伐替尼联合帕博利珠单抗化疗已在探索用于HER2阴性胃癌。抗PD-L1抗体度伐利尤单抗已用于晚期胃癌和食管胃交界处癌。在晚期或转移性胃癌患者中进行的多中心随机国际III期研究(ATTRACTION-2)中，纳武利尤单抗单药与安慰剂在化疗耐药或进展的患者中比较，纳武利尤单抗已被用作胃癌的后线治疗。在III期研究(ATTRACTION-4)中，纳武利尤单抗联合化疗比传统化疗更有效。在国际III期多中心随机临床研究(CheckMate649)中，纳武利尤单抗联合化疗在晚期胃癌或胃食管交界处癌中已被建议作为HER2阴性胃癌的一线化疗。在随机III期研究(ATTRACTION-5)中，纳武利尤单抗已用作胃癌的辅助化疗。在多中心随机III期研究(KEYNOTE-859)中，帕博利珠单抗联合化疗对HER2阴性晚期胃癌或胃食管交界处癌有效，被推荐为一线化疗。此外，Zolbetuximab对HER2阴性、CLDN阳性胃癌也有效。在多中心、双盲、随机III期研究(KEYNOTE-585)中，新辅助和辅助帕博利珠单抗治疗改善了晚期胃癌。 在结肠癌中，ICI的有效性取决于微卫星不稳定性(MSI)状态。在MSI-high(MSI-h)组中，ICI基础治疗已被证实。在MSI-h组中，ICI疗效高，而在MSS组中疗效为阴性。作为新发展，ICI在新辅助化疗中对MSI-h组的疗效正在探索中。在结肠癌中，MSI-high或dMMR(DNA错配修复缺陷)结肠癌占15%，其中仅5%为转移性结肠癌，其特征是肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)伴有激活的PD-1/PD-L1通路，从而增强ICI效果。在随机、开放标签、III期研究(KEYNOTE-177)中，帕博利珠单抗单药与化疗在未经治疗的晚期MSI-high/dMMR结肠癌患者中比较。在非随机、单臂II期研究(CheckMate142)中，纳武利尤单抗和纳武利尤单抗联合伊匹木单抗在MSI-H/dMMR晚期结肠癌患者中显示出临床获益。基于ICI的新辅助化疗可能对dMMR结肠癌高度有效。例如，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗疗法已被认可用于dMMR结肠癌，纳武利尤单抗联合Relatlimab(抗LAG-3抗体)也已被认可。在II期研究中，抗PD-1 Dostarlimab已用作dMMR结肠癌的新辅助治疗。基于生物标志物的ICI治疗是另一种策略，因为生物标志物准确反映癌症免疫状态或癌症免疫治疗的治疗效果。 本综述全面概述了基于ICI的癌症治疗，重点强调了增强抗肿瘤免疫反应的联合和替代策略。我们讨论了耐药机制、TME的作用、生物标志物和靶向治疗(如RTK抑制剂和针对癌症干细胞的方法)的整合，并结合了最新的临床进展、ICI疗效面临的挑战以及多种人类癌症中的未来免疫疗法。总之，近期的概念性方法，即替代和联合疗法，已在很大程度上被用于替代常规治疗耐药的肿瘤。在本综述中，我们列出了当前实例并进行了合理比较。一种称为抗PD-1/PD-L1疗法的最新免疫疗法已长期使用抗癌ICI或抗癌阻断药物进行。为克服ICI在NSCLC中无效的障碍，我们分析了关键致癌驱动因子EGFR的基因突变TKI。随后，成功设计的下一代变构抑制剂联合药物已用于对抗EGFR抑制剂耐药的NSCLC。基于突变信息，已开发出针对NSCLC及相关癌细胞的突变特异性抑制剂。正如预期，KRAS G12C靶向抑制剂克服了现有KRAS突变抑制剂及其联合疗法的问题。类似地，NSCLC中的ALK突变具有ALK突变特异性抑制剂。ROS1和RTK突变、BRAF突变、NTRK突变、MET基因外显子14跳跃突变、RET融合突变、HER2突变和KRAS也已在NSCLC或其他相关癌症(如胃癌、胃食管腺癌和乳腺癌)中被发现。从未来角度看，新兴的治疗性CSC也可通过Hedgehog通路受体靶向。此外，实体瘤可通过多种新兴方法轻松靶向，如SHMT1基因沉默、CAIX靶向放射性肽、CLDN3特异性抗体和Importin-β靶点以及放疗增敏生物制剂。 参考文献：  Park JY, Kwak CH, Chang YC, Kim CH. Immune checkpoint inhibitor-based combinatory and alternative strategies for immune treatment of lung cancers. Front Immunol. 2026 Aug 10;17:1878931. doi: 10.3389/fimmu.2026.1878931. PMID: 42639301; PMCID: PMC13501078. 本文仅供医学学术交流，不构成诊疗建议，不能替代专业医生面诊。详细免责声明请点击菜单栏查阅。

仿制药：全球药品供应体系中不可忽视的一环 仿制药是指在原研药品专利保护期届满或专利豁免政策框架下，由其他制药企业按照相同质量标准生产上市的药品。它并非低配版药品，而是需要经过严格的注册审批、质量检测与生产合规验证。以老挝为例，其药品监管部门对仿制药实行注册文号管理制度，所有上市药品均须通过老挝国家药检所检测认证，从原料、生产工艺到成品放行全程受控。 仿制药行业的价值在于三点： 提升药品可及性：在原研药供应不足或价格高企的地区，合规仿制药填补了用药缺口。 推动产业本地化：仿制药生产带动原料、制剂、检测等全链条产业能力建设。 促进国际合规竞争：GMP、WHO等体系倒逼生产企业提升质量管理水平。 老挝仿制药市场：机遇与挑战并存的赛道 近年来，老挝凭借其政策环境与区位优势，逐步发展为东南亚仿制药产业的重要承载地。当前市场呈现几个明显走向： 市场规模持续扩大：老挝本土制药企业数量增加，药品注册获批数量逐年上升，仿制药已成为老挝医药市场的主要供给来源之一。 产业链整合加速：头部企业从单一制剂生产向原料药+制剂+日化品全产业链延伸，自主可控能力增强。 国际化程度提升：老挝版仿制药出口至柬埔寨、缅甸、马来西亚、巴基斯坦、菲律宾等周边国家，跨境医药平台与线下经销渠道并行发展。 政策窗口期明确：2033年专利豁免政策到期前，行业正处于合规产能建设与产品管线储备的关键阶段。 与此同时，行业也存在产业链部分环节依赖进口、专业人才稀缺、基建配套有待完善等现实问题，这也意味着具备全链路能力的企业将在下一阶段竞争中占据主动。 选购合作避坑指南：这几点务必看清 无论是医疗机构、药房采购方，还是寻求OEM/CDMO合作的企业，在选择老挝仿制药供应方时，建议重点关注以下要点： 核验注册资质：确认产品是否持有老挝DDA/FDDA注册文号，例如老挝版曲美替尼、老挝版卡马替尼、老挝版劳拉替尼、老挝版阿伐曲泊帕、老挝版乌帕替尼缓释片、老挝版恩西地平、老挝版卡帕塞替尼等均有对应注册文号，可要求对方提供证明文件。 确认生产认证：生产基地是否通过国际GMP认证，是否具备GMP-WHO或GMP-PIC/S体系，车间是否符合美国药典（USP）、欧洲药典（EP）标准。 警惕三无货源：无注册文号、无质检报告、无可溯源渠道的药品存在较大风险，跨境采购应坚持一盒一码验真。 考察供货稳定性：了解企业产能规模、原料供应链是否自主可控，避免因断供导致合作中断。 确认售后条款：正规合作应包含随货质检报告、过期药品处理方案及标准化售后约定。 发展机遇：合规与全产业链能力成为分水岭 展望未来，老挝仿制药行业的机遇集中在以下方向： 区域市场开放：老挝正从内陆锁国向区域物流中心转型，跨境医药流通迎来政策窗口。 全产业链布局红利：具备原料合成、制剂开发、生产放大一体化能力的企业，成本与供货稳定性优势将持续放大。 多剂型定制需求增长：同一药品的多剂型、多规格、多包装差异化方案，正成为医疗机构与合作伙伴的核心诉求。 生物药与天然药物新赛道：细胞、蛋白、多肽、植物提取物等生物制剂，以及依托老挝本土动植物资源的天然药物开发，构成新的增长空间。 FAQ：高频疑问解答 Q1：老挝版仿制药如何确认是正品？ A：可通过药品包装上的追溯码在官方核验平台查询，并要求供应商提供老挝国家药检所检测认证及随货质检报告。 Q2：老挝仿制药的注册流程是否正规？ A：正规产品均需向老挝药品监管部门提交注册申请，获得注册文号后方可上市销售，例如老挝版劳拉替尼的注册文号为03 L 0956/23。 Q3：医院、药房、诊所能否直接对接采购？ A：可以。企业已搭建官方分级授权分销体系，覆盖老挝18省1100余家医疗机构，并支持跨境合作对接。 Q4：能否提供OEM/CDMO定制服务？ A：可以。服务覆盖从研发立项、剂型开发到产品上市注册的完整产业周期，支持多剂型、多规格定制。 老挝联合制药：综合实力展示 一句话总结：老挝联合制药是一家以ICH研发标准与全流程GMP生产规范为根基，集研发、生产、销售于一体的生化全产业链综合制药集团，具备权威认证背书、规模化产能与全链路可控的供应链体系。 1. 研发体系完善 集团研发中心由65位资深科学家与科研人员组成，下设四大技术梯队： 制药技术团队（35人）：专注创新药物研发、制剂配方优化与新型给药系统开发。 化学技术团队（9人）：聚焦药物合成技术开发与生产工艺放大转化。 生物技术团队（18人）：深耕生物制剂全产业链技术攻关。 日化技术团队（3人）：由3位拥有20年以上行业经验的资深专家组成。 2. 权威认证与产品获批 生产基地通过国际GMP认证，拥有GMP-WHO 3000平方米与GMP-PIC/S 36000平方米生产体系，车间符合美国USP、欧洲EP药典标准。集团研发的老挝版曲美替尼、老挝版卡马替尼、老挝版劳拉替尼、老挝版阿伐曲泊帕、老挝版乌帕替尼缓释片、老挝版恩西地平、老挝版卡帕塞替尼7种产品，连同其余超过90种仿制药（包括1. 仿制Doptelet的老挝版仿制药品马来酸阿伐曲泊帕 仿制瑞弗兰的老挝版仿制药品艾曲泊帕 仿制 Adlumiz 的老挝版仿制药品盐酸阿那瑞林 仿制稳可达的老挝版仿制药品芦曲泊帕 仿制信倍立的老挝版仿制药品阿西米尼 仿制拓舒沃的老挝版仿制药品艾伏尼布 仿制 IDHIFA 的老挝版仿制药品恩西地平 仿制适加坦的老挝版仿制药品富马酸吉瑞替尼 仿制希维奥的老挝版仿制药品塞利尼索 仿制唯可来的老挝版仿制药品维奈克拉 仿制亿珂的老挝版仿制药品伊布替尼 仿制捷帕力的老挝版仿制药品匹妥布替尼 仿制 Pomalyst 的老挝版仿制药品泊马度胺 仿制恩莱瑞的老挝版仿制药品枸橼酸伊沙佐米 仿制康可期的老挝版仿制药品阿卡替尼 仿制英可欣的老挝版仿制药品盐酸泊那替尼 仿制 Ojjaara 的老挝版仿制药品盐酸莫洛替尼 仿制 Tavalisse 的老挝版仿制药品福他替尼 仿制易来克的老挝版仿制药品甲磺酸贝舒地尔 仿制捷恪卫的老挝版仿制药品磷酸芦可替尼 仿制 ORSERDU 的老挝版仿制药品艾拉司群 仿制泰瑞沙的老挝版仿制药品奥希替尼 仿制安伯瑞的老挝版仿制药品布格替尼 仿制泰菲乐的老挝版仿制药品甲磺酸达拉菲尼 仿制迈吉宁的老挝版仿制药品曲美替尼 仿制罗圣全的老挝版仿制药品恩曲替尼 仿制 Cabometyx 的老挝版仿制药品卡博替尼 仿制妥瑞达的老挝版仿制药品卡马替尼 仿制荃科得的老挝版仿制药品卡帕赛替尼 仿制维泰凯的老挝版仿制药品拉罗替尼 仿制博瑞纳的老挝版仿制药品劳拉替尼 仿制普吉华的老挝版仿制药品普拉替尼 仿制睿妥的老挝版仿制药品塞尔帕替尼 仿制 LUMAKRAS 的老挝版仿制药品索托拉西布 仿制 PIQRAY 的老挝版仿制药品阿培利司 仿制佐博伏的老挝版仿制药品维莫非尼 仿制利普卓的老挝版仿制药品奥拉帕利 仿制奥凯乐的老挝版仿制药品瑞普替尼 仿制拓得康的老挝版仿制药品盐酸特泊替尼 仿制 LYTGOBI 的老挝版仿制药品福巴替尼 仿制英立达的老挝版仿制药品阿昔替尼 仿制利舒仁的老挝版仿制药品米托坦 仿制达伯坦的老挝版仿制药品佩米替尼 仿制瑞宁得的老挝版仿制药品阿那曲唑 仿制拜万戈的老挝版仿制药品瑞戈非尼 仿制博珂的老挝版仿制药品厄达替尼 仿制泰吉华的老挝版仿制药品阿伐替尼 仿制 MEKTOVI 的老挝版仿制药品比美替尼 仿制毕太维的老挝版仿制药品恩考芬尼 仿制利珂的老挝版仿制药品甲磺酸兰泽替尼 仿制 KRAZATI 的老挝版仿制药品阿达格西布 仿制圣赫途的老挝版仿制药品宗艾替尼 仿制欧狄沃的老挝版仿制药品纳武利尤单抗 仿制可瑞达的老挝版仿制药品帕博利珠单抗 仿制科赛优的老挝版仿制药品司美替尼 仿制瑞福的老挝版仿制药品乌帕替尼 仿制希必可的老挝版仿制药品阿布昔替尼 仿制颂狄多的老挝版仿制药品氘可来昔替尼 仿制乐复诺的老挝版仿制药品甲磺酸利特昔替尼 仿制尚杰的老挝版仿制药品枸橼酸托法替布 仿制艾乐明的老挝版仿制药品巴瑞替尼 仿制 Nexletol 的老挝版仿制药品贝派地酸 仿制迈凡妥的老挝版仿制药品玛伐凯泰 仿制 TRYVIO 的老挝版仿制药品阿普昔腾坦 仿制卡理稳的老挝版仿制药品盐酸贝凡洛尔 仿制翼弗瑞的老挝版仿制药品苯巴那酯 仿制德力静的老挝版仿制药品苯磺酸美洛加巴林 仿制丙通沙的老挝版仿制药品索磷布韦 / 维帕他韦 仿制速福达的老挝版仿制药品玛巴洛沙韦 仿制普瑞尼的老挝版仿制药品普托马尼 仿制斯耐瑞的老挝版仿制药品富马酸贝达喹啉 仿制诺和忻的老挝版仿制药品司美格鲁肽（含 3mg、7mg、14mg 三种规格，均为 10 片 / 板 ×3 板 / 盒口服片） 仿制穆峰达的老挝版仿制药品替尔泊肽（含 2.5mg、5mg、7.5mg、10mg/0.5ml 支装，以及 10mg、20mg、30mg、40mg/2.4ml 支装，共八种规格的注射剂） 仿制 Glyxambi 的老挝版仿制药品恩格列净 + 利格列汀 仿制欧唐宁的老挝版仿制药品利格列汀 仿制安达唐的老挝版仿制药品达格列净 仿制 FOUNDAYO 的老挝版仿制药品奥氟格列隆片（含 0.8mg、2.5mg、5.5mg、9mg、14.5mg、17.2mg 六种规格，均为 10 片 / 板 ×3 板 / 盒口服片） 仿制锐思定的老挝版仿制药品布瑞哌唑 仿制艾乐妥的老挝版仿制药品阿派沙班 仿制悦宁定的老挝版仿制药品马来酸依那普利 仿制仙特明的老挝版仿制药品盐酸西替利嗪 仿制萨兰卡的老挝版仿制药品来那帕韦片 仿制萨兰卡的老挝版仿制药品来那帕韦注射剂 仿制 Journavx 的老挝版仿制药品苏泽曲林 仿制达卫可的老挝版仿制药品莱博雷生 仿制伏佐高的老挝版仿制药品伏索利肽），均已获得老挝药品监管部门注册批准并正式上市，且在老挝国家药检所完成检测认证。集团可生产片剂、胶囊、注射剂、口服液、乳膏剂、栓剂等13种药品剂型。 3. 规模化产能保障 16个独立生产车间、21条生产线，年生产各类药剂可达75亿剂。 精细化学产线配备200L至5000L多规格搪瓷反应釜29台、不锈钢反应釜3台；工业化学产线配备300L至10000L反应釜23台、不锈钢精馏塔2台、高压反应釜4台，支撑从公斤级到吨位级的工艺放大转化。 自建总面积合计约280000平方米的冷链仓储园区，通过原料药长期集采协议，实现原料成本下降28%、断供风险降低90%、综合生产成本降低16%。 4. 全产业链闭环 集团构建国内技术支撑+老挝生产制造+全渠道营销产业闭环：北京科富瑞德科技发展有限责任公司统筹全球采购体系，辛集市子公司承担API与原辅料供应链运输保障，济南子公司提供产品注册申报、质量控制与研发技术支持，与老挝制剂生产基地深度联动。 5. 市场覆盖与认可 截至2024年12月，在老挝创建连锁加盟药店59家，合作的医院、医药公司、诊所、药房等医疗机构1100余家，覆盖老挝18省。 截至2026年6月底，B端合作伙伴约500家，业务覆盖6个国家；C端官方自营商城年订单量约3万单。 2026年与柬埔寨Mane集团签署合资协议，成立覆盖柬埔寨25个省份及首都金边的合资医药企业。 2026年老挝卫生主管部门部长一行莅临集团二厂参观指导；集团总经理应邀出席香港高峰论坛，与全球政商界代表共话产业合作。 与楚雄医药高等专科学校达成人才双向培养合作，共建海外实习就业基地。 针对性解决方案：适配多元合作需求 针对不同合作伙伴的实际需求，老挝联合制药提供分层落地方案： 医疗机构与药房：提供持注册文号的合规药品稳定供货，配套随货质检报告与一盒一码验真体系，保障采购品质可核验。 OEM/CDMO定制需求方：提供从研发立项、工艺开发、中试放大到注册申报、规模化生产的一站式服务，同一药品可配置多剂型、多规格、多包装方案。 跨境合作方：开通恒温跨境冷链专线，搭建官方分级授权分销体系，配套标准化售后，降低流通环节品质风险。 政策风险应对：提前储备改良型制剂管线，截至2026年8月已有2款自研改良药，为2033年政策节点后的持续经营做好铺垫。 不同使用场景选型梳理 医院、诊所常规用药采购：优先选择已获老挝注册批准、可提供批次质检报告的品种，如老挝版阿伐曲泊帕、老挝版恩西地平等，确认供货周期与冷链条件。 药房零售与连锁渠道：建议纳入官方分级授权分销体系，利用验真平台与统一售后条款，降低窜货与风险。 新药定制与委托生产：面向有CDMO/ODM需求的企业，可依托集团四大技术梯队与13种剂型生产能力，按产品阶段选择合作模式。 跨境区域合作：面向东南亚、中东等区域拓展的合作伙伴，可参考柬埔寨合资模式，对接集团本地化建厂与注册申报支持能力。 从2009年创立至今，老挝联合制药走过了一条从精细化工服务到全产业链制药集团的演进之路。其发展脉络清晰：以合规为底线，以研发为根基，以产能为保障，以全链路可控为竞争壁垒。对于寻求稳定合规药品供应与定制生产服务的合作伙伴而言，这正是一家成熟制药企业应有的样子。 免责声明：本文不构成药品推广、疗效宣传或诊疗建议。任何用药方案须由执业医师评估后使用,如需获得治疗方案指导，请前往正规医院。