Dacomitinib

侃言 近日，基因泰克在著名期刊Clinical Pharmacology & Therapeutics （医学Q2 | 药学Q1 | IF=6.7 TOP）上刊载了一篇重要综述，对比了过去10年间，FDA批准的肿瘤靶向共价抑制剂（TCIs）和可逆性抑制剂（RIs）临床药理学分析。 分别分析了各自的优势和不足，涉及靶点包括：蛋白酶体、BTK、EGFR、FGFR等。 01 近10年，共价抑制剂药物的复苏     近10年，见证了共价抑制剂药物的复苏。多种减轻随机共价结合相关的不良反应的方法在药物研发中的应用，刺激了共价抑制剂进一步的发展，尤其是在肿瘤治疗领域。 在过去，共价抑制剂最让人头疼的是不加选择地结合可接近的任何亲核残基，导致脱靶等毒副作用；而当前，TCIs使用弱亲电弹头、以及更加优越的设计性骨干支架作为亲和元件，有助于在目标蛋白质活性位点内选择性结合。 因此，增强的选择性减轻了主要脱靶的安全性问题，同时保留了TCIs关键临床优势，如延长药物靶点停留时间。 TCIs甚至应用于靶向集中重要的致癌蛋白，如以前被认为是“不可药物”的蛋白质，KRAS。 截至2023年12月，在肿瘤治疗领域已有12个TCIs获得FDA批准上市，针对6种不同类型的蛋白质靶标：蛋白酶体、布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)、表皮生长因子受体(EGFR)、输出蛋白1（exportin 1）、成纤维细胞生长因子受体(FGFR)、和G12C突变的Kirsten大鼠肉瘤病毒蛋白(KRAS G12C)，如下图。 TCIs理论上的优势： 1、延长作用时间：TCIs通过与目标蛋白形成共价键，可能具有比RIs更长的作用时间，这取决于目标蛋白的周转率而非药物的半衰期。 2、更低的治疗剂量：由于TCIs具有更高的药理学效力，因此可能需要更低的剂量来实现治疗效果。 3、降低非特异性结合风险：TCIs设计为高度选择性地与特定氨基酸残基（如半胱氨酸和赖氨酸）反应，理论上减少了非特异性结合和相关不良事件的风险。 4、减少药物-药物相互作用（DDI）：由于高选择性和低剂量，TCIs可能具有较低的DDI风险。 那么，临床上的结果究竟是怎么样的呢？是骡子是马拉出来溜溜！ 基因泰克的研究人员从四个数据库（Disqover、drug@FDA、DrugBank、PubMed）中，对比了TCIs和RIs在以上四种预期的相关临床药理学特性。 02 TCIs与RIs在临床药理学特性的对比     研究人员根据两种方法对FDA批准的肿瘤治疗领域的TCIs和RIs的可用参数进行比较和对比: (i)在所有目标类别中进行汇总分析; (ii)酌情在各自的目标类别中进行分析; 近10年，在肿瘤治疗领域，共有12个TCIs、10个RIs获得FDA批准，如下表。 PK参数对比：吸收、分布、代谢、消除 （a):TCIs、RIs达到最大浓度的时间 （b):血浆中未结合的组分 （c):PK半衰期 （d):血浆总放射性(TRA)半衰期/PK半衰期比 通过以上对比，总体而言，除了PK半衰期、和TRA半衰期/PK半衰期比存在统计学差异外，TCIs和RIs之间的ADME性质基本相似。 未结合AUCss及其临床疗效终点 如下图a，计算了每个靶点类别的未结合曲线下面积（AUCss）和临床疗效终点。其中，为了排除潜在的混杂效应，以下比较中只纳入了7个TCIs和6个RIs。而且在表1中列出了患者的详细信息和给药方案。 通过以上图表的对比，总体而言，TCIs的未结合AUCss显著低于RIs，TCIs的中位ORR（客观有效率）、DoR（反应持续时间）、PFS（无进展生存率）普遍优于RIs。未结合的AUCss和中位DoR均具有统计学意义。 总体安全分析和暴漏-安全关系 如下图b，总结了TCIs和RIs的总体安全性分析、和安全-暴漏（E-F）关系分析图。其中根据每个靶标类别中几个常见不良反应(AE）百分比不低于3进行了安全性分析。 根据上图，7个TCIs中有5个在统计上有显著的E-S信号；6个RIs中也有5个报告了统计上显著的E-S信号。在某些不良反应中，如EGFR抑制剂导致的腹泻和皮疹、FGFR抑制剂导致的高磷血症等，TCIs似乎显示了更高的不良反应。 然而总体而言，不良反应的概率和暴漏-安全关系方面没有明显的差异。 体外酶/转运体抑制以及DDI数据 如下表，总结了TCIs和RIs的体外酶/转运体抑制数据、以及药物-药物相互作用（DDI）数据。在所有治疗靶点类别中，TCIs和RIs体外酶抑制数据未显示有任何显著模式。除dacomitinib外，每种药物的报告IC50或Ki值从低nM到高μM(或μg/ mL)不等，与抑制剂类型(TCI或RI)无关。 总的来说，体外酶/转运体抑制数据和DDI数据对TCIs和RIs没有差异。 03 总结：药代动力学、疗效、安全性对比    药代动力学（PK），包括ADME分析 首先，TCIs和RIs的达到最大浓度的时间（Tmax）范围大体上重叠； 其次，两种抑制剂中具有临床相关食物效应（FE）的药物数量相当； 再者，由于口服吸收后的药物分布可能在一定程度上收到血浆蛋白结合的影响，比较TCIs和RIs的游离组分，均观察到大量血浆蛋白结合（>80%）； 此外，TCIs血浆TRA半衰期比起PK半衰期高出数倍，而RIs的血浆TRA半衰期或多或少与它们的PK半衰期相似。这表明共价弹头可能导致于血浆蛋白的非特异性结合增加。 有效暴露和疗效终点对比 主指标为AUCss、DoR、PFS，次指标为ORR。 TCIs的未结合AUCss显著低于RIs；TCIs的中位ORR（客观有效率）、DoR（反应持续时间）、PFS（无进展生存率）普遍优于RIs。 安全性对比 总的来说，TCIs和RIs之间常见的≥3级AE发生率相似。 但有一个例外，在FGFR类别中，TCI（福替替尼）的≥3级磷血症发生率似乎比RI（培伽替尼和消炎替尼）高得多。 但是总的来说，也没有足够的证据表明由于TCIs脱靶结合减少而得出安全性获益的结论。 就DDI分析而言，也没有足够的证据表明由于共价弹头于CYP酶的非特异性结合，TCIs成为CYP抑制剂的可能性就增加。也就是说，TCIs与RIs在DDI风险上，似乎没有区别。 然而，以上分析仅仅从近10年获得FDA批准的肿瘤治疗领域的TCIs和RIs出发，可能有些限制。 首先，对应的样本量可能比较小； 其次，分析数据仅限于FDA监管文件和公开文献信息； 第三，数据来源的患者群体和药物方案来自不同的研究，可能具有差异性。 然而，也有几点是值得注意的。 如果蛋白质周转率（或PD半衰期）而不是药物PK半衰期确实影响TCIs的临床疗效，那么在未来的TCIs项目中可以评估较少的给药方案。 受体占用指标应继续用于支持TCIs的剂量选择。从目标接触跟踪的角度来看，TCIs比RIs具有优势，因为与蛋白质目标结合的TCIs部分可以很容易地跟踪，例如液相色谱-质谱法。 最后，尽管出现了蛋白质降解剂，但鉴于TICs优越的类药特性，应该仍然具有相关性，值得重点关注。最近越来越多的TCIs批准，也可能会推动进一步推动对TCIs研发的热情和投入。 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！ 长按关注本公众号  粉丝群/投稿/授权/广告等 请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓

//   陆舜教授认为，当前生物技术公司所面临的资金困境，是由于过去对资本的过度挥霍所导致的。未来不要怨天尤人，应当致力于差异化和临床数据扎实的创新研发，这才是生物技术公司真正的出路。 在上海交通大学医学院胸科医院的病房里，我亲眼目睹了陆舜教授及医护人员们与肿瘤展开的生死较量。自1988年加入上海市胸科医院，陆舜教授开始了他在肺癌诊疗与研究的漫长旅程。40年来，他推动肺癌诊疗模式变革，参与制定国际及中国肺癌治疗指南，并在肺癌多学科综合治疗、靶向治疗及免疫治疗、国际多中心临床试验取得多项成果。就在不久前，陆舜代表中国研究者荣获了“DIA全球卓越奖”。 “DIA全球卓越奖”由DIA Global Fellow投票选出，陆舜教授在众多顶尖级的候选人中脱颖而出。 陆舜教授几乎涉足了所有肺癌药物靶点的临床研究，共助推了11个新药和16个适应症药物的上市（见下图）。 上下滑动查看全部 就在最近的ASCO会议上，他领衔的LAURA 3期试验结果令人振奋：奥希替尼将EGFR突变3期不可切除肺癌患者的疾病进展或死亡风险降低了84%。我们的访谈由此开始。 LAURA研究的始末 在3期不可切除的局限晚期患者中，虽然临床已有药物度伐利尤单抗展现出卓越的疗效，然而如果患者再遭遇EGFR突变，其实际疗效并不显著。这一情况更坚定了陆舜在EGFR突变不可切除3期NSCLC人群中，开展奥希替尼维持治疗研究的决心。 于是，在全球范围内，陆舜和Ramalingam博士共同牵头开展LAURA研究。Ramalingam是埃默里大学医院的肿瘤医生，因在针对非小细胞肺癌EGFR突变患者的疗法开发而全球闻名。 然而，患者入组成为最大这一研究的挑战。3期不可切除并带有EGFR突变的非小细胞肺癌患者在东亚国家较多，在美国则较为罕见。国内许多医院出于安全考虑，更倾向于只使用度伐利尤单抗，而不愿将更多病人纳入研究组。作为PI，陆舜召集了各大研究中心主任，逐一解释说明，最终成功入组了40例患者。在最终入组的200例患者中，美国仅有1例患者入选。 “中国患者为这项研究做出巨大贡献。”陆舜说。 该研究被刊登在《新英格兰医学杂志》上，共有3位中国作者位列其中，分别是第一作者陆舜、第三作者华中科技大学协和医院肿瘤中心胸部肿瘤Ⅲ病区主任董晓荣教授，及四川大学华西医院黄媚娟教授。陆舜同时还与Ramalingam共同担任了通讯作者。 来源 |《新英格兰医学杂志》官网 “中国学者在《新英格兰医学杂志》上同时为第一作者和通讯作者的情况极为罕见，凸显了中国在该研究领域中的影响力。”陆舜说。 LAURA研究结果显示，其能使非小细胞肺癌患者的无进展生存期延长3年以上，这一数据表明该药能为患者带来新的临床获益，深化了奥希替尼在NSCLC的应用。因此在ASCO会议上引起了广泛关注。“这一研究不仅解决了科学问题，更重要的是，它改写了临床实践，为患者带来了实质性的临床益处。”陆舜说。 陆舜预测，EGFR TKI抑制剂已进入后奥希替尼时代。未来，“奥希替尼+”研究将成为趋势，如奥希替尼联合化疗的FLAURA 2研究。 近期，陆舜领衔的MARIPOSA研究新数据表明，对比奥希替尼单药，埃万妥单抗（amivantamab）联合拉泽替尼在一线治疗特定非小细胞肺癌患者中，改善了PFS（联合治疗组中位PFS为23.7个月，单药组为16.6个月）。这一研究预示肺癌治疗进入后TKI时代，即第三代TKI需要联合其他药物以实现最佳疗效。 陆舜作为共同第一作者与另外两位中国研究者在《新英格兰医学杂志》上发表了MARIPOSA研究。“两个月内，《新英格兰医学杂志》发表两篇来自中国研究者的文章，说明中国在EGFR TKI领域拥有充分话语权。”他说。 围绕奥希替尼，未来还将开展“新LARUA”研究。目前该研究刚刚启动，预计需要4~5年得出最终结果。 中国研究者与Biotech崛起 陆舜教授用“赶潮儿” “弄潮儿”和“领潮儿”来形容中国研究者所经历的三个阶段。1999~2009年，是中国按照GCP开展临床试验的初探十年。在这期间，中国研究者逐步熟悉了临床试验的概念、流程、标准和操作规范。 2003年，第一代EGFR TKI抑制剂崭露头角，尤其在亚洲女性、不吸烟的肺腺癌患者中展现出卓越疗效，这一点广受关注。随着IPASS研究的突破性进展，EGFR突变被确立为吉非替尼的生物标志物，标志着肺癌精准靶向治疗新时代的开启。然而，遗憾的是，尽管中国研究者参与了这项重要试验，但在最终发表的研究成果中第一和通讯作者并未留下他们的名字。 2009~2019年，中国研究者迅速成长为“弄潮儿”。随着外资企业在华开展的以注册为目的的临床试验日益增多，中国研究者获得了宝贵的锻炼机会，开始从跟跑者逐渐成长为并跑者。面对耐药性的挑战，第二代EGFR TKI抑制剂如达克替尼、阿法替尼应运而生，但其临床应用因不良反应而受到限制。 直到第三代EGFR TKI奥希替尼的出现，这一问题才得到解决，其应用基于FLAURA III期研究的成果。在FLAURA研究取得成功、奥希替尼获批用于治疗携带EGFR基因敏感突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者之后，研究者们进一步探索了将其应用于早期一线治疗的潜力。 在这一系列研究中，中国研究者的身影愈发活跃，处于“弄潮儿”的并跑阶段。经过十多年的发展，他们不仅掌握了临床试验设计，还熟悉了国际多中心试验的流程、标准和规范。广东省人民医院首席专家，广东省肺癌研究所名誉所长吴一龙教授担任的AURA3研究的第一作者，其它一些中国学者开始在指导委员会中担任委员，虽然不是PI，但已偶尔受邀参与涉及亚洲的研究。 自2019年至今，中国研究者已跃升为“领潮儿”。在LAURA研究中，陆舜教授主导并策划了该药在EGFR突变不可切除的III期NSCLC患者中的维持治疗研究，吴一龙教授主导了ADURA的研究，这充分展现了中国研究者从跟跑到领跑的转变历程。除此之外，中国本土企业自主开发全球新药物，他们的研究成果逐渐在美国、日本等地获得认可。“中国的研究者已经真正成为了引领潮流的力量。”陆舜如此评价。 拓展阅读 陆舜、董瑞平详解国产MET抑制剂日本获批过程 陆舜认为，在国际舞台上展现中国研究者实力需要具备几个条件：第一是良好的英语沟通能力，需要清晰阐述自己的观点和方案，与顶尖国际同行有效交流；其次，由于靶向治疗涉及特定靶点，需要对肿瘤生物学有扎实的基础；第三，了解统计学，这也是关键之一。 当年BMS的纳武利尤单抗在中国开展研究时，陆舜作为中国PI参与了全球研究。当时面临原方案要求排除乙型肝炎感染过的患者的问题。然而，中国是乙肝高发国家，很多患者都感染过乙肝病毒，但已治愈，并不是活动性肝炎。于是，他通过研究委员会提出了这一观点并证明其合理性，最终方案得到了修改。 “这个例子证明了中国有足够的实力向国际同行展示自身的能力和价值。”陆舜说，“一开始只是跟随他人进行研究，但逐渐地，你可在研究委员会中提出自己的建议，并通过实际行动证明你的观点和价值。” 差异化临床创新：本土Biotech真正出路 陆舜多年接触本土创新药项目，在他在看来，在中国能做出“First in Class”产品的公司仍寥寥无几，大多数仍属于 “Best in Class”。他举了和黄医药的赛沃替尼作为靶点创新的例子。它不仅是我国首个自主研发的针对MET激酶的小分子抑制剂药物，而且与国外的诺华卡马替尼、德国默克的特泊替尼同步，都是国际上首次针对这一新靶点开发的1类新药。 在早期，尽管科学家对MET 14外显子跳变的机制了解不多，但陆舜凭借丰富的临床经验，认为MET抑制剂可能对这种基因异常的患者有效。尽管面临检测成本高昂等挑战，他仍积极推动相关研究。最终，赛沃替尼在临床试验中表现出色，于2021年6月在我国获批，用于治疗MET 14外显子跳跃突变的晚期非小细胞肺癌患者。 除了靶点上的创新，他认为，还可以从临床出发进行创新，如增加新的适应症。 他以自己主导的特瑞普利单抗Neotorch研究为例，这是评估特瑞普利单抗联合含铂双药化疗在可手术2~3期NSCLC患者围手术期治疗中的疗效和安全性的多中心3期临床研究。该研究纳入了501例可切除2期或3期NSCLC患者，并显示了特瑞普利单抗组在无事件生存期（EFS）和主要病理学缓解（MPR）率方面的优势。这一结果于2024年1月发表在《美国医学会杂志》上，比默沙东的K药研究结果还要早，为肺癌围手术期免疫治疗提供了新的治疗模式和循证医学证据。 “很多人批评中国的PD-1太多，但实际上，肺癌等各种癌症的不同分型、分期都非常复杂，临床需求是巨大的，这个领域的赛道永远存在。中国公司应该深入挖掘差异化发展，而不是盲目跟随着别人一起卷。”陆舜说，基于临床需求的创新，才是核心竞争力。他主导的Oreient31的研究，在EGFR突变靶向治疗耐药患者人群确立信迪利单抗+贝伐单抗+化疗的标准方案，并纳入国家医保，极大程度解决的中国肺癌常见基因突变EGFR靶向耐药人群的药物可及性。 “过去，我们期望疾病治疗和药物开发能遵循固定的路线图，但这并非总是正确。”陆舜教授认为，靶向治疗已逐渐淡化一线、二线、三线用药的界限，不再拘泥于传统的用药次序，而是强调“Any line”理念，即一切以患者的感受和治疗需求为核心。 对于抗癌药临床开发，陆舜教授认为，肺癌等肿瘤的治疗基于疾病分期和分型原则，研发人员要从一开始就要全局思考，药能否涵盖早、中、晚期癌症患者，定位在几线用药；其次，关注国家药监局的批准情况，以确保药物的可及性；最后，医生还需要考虑患者的实际支付能力。“否则，即使研发出药，若医保不能报销，无法解决多数病人的药物可及性，对很多患者而言也是徒增叹息。” 作为一直关注制药界的研究者，陆舜认为中国多宗海外BD交易发生的“退货”的情况，是创新道路上必经过程。但他也同时认为，在追求速度的同时，不可忽视临床研究的质量与深度，生物技术公司应当专注于修炼内功，致力于差异化、数据扎实的创新研究，这才是真正出路所在。 **** 我们的访谈刚一结束，陆舜的同事就发来病人突发危重状况的紧急通知，他立即返回病房，继续与癌症的殊死搏斗。 编辑 | 姚嘉 yao.jia@PharmaDJ.com  总第2171期 访问研发客网站，深度报道和每日新闻抢鲜看 www.PharmaDJ.com