FPI-2265

镥-177核药治疗后进展，患者能否继续从另一种核药中获益？BMS刚刚公布的ACTION-1结果，让这条治疗路径获得了新的Ⅲ期证据。核药竞争正在延伸到更具体的治疗阶段：谁能在现有产品之后继续提供治疗，谁能把核素供应、生产和医院服务做成稳定的业务。 10月12日，百时美施贵宝（BMS）宣布，RYZ101在ACTION-1Ⅲ期研究的预设期中分析中达到主要终点，经盲态独立中心审评的无进展生存期（PFS）获得统计学显著改善。RYZ101是锕-225标记的DOTATATE，也是BMS于2024年以约41亿美元收购RayzeBio时获得的核心项目。 这次结果的价值需要放回研究人群：患者已接受镥-177核药，并在治疗后进展，肿瘤仍为生长抑素受体阳性。它支持的是这群患者进一步接受α粒子核药的开发路径。01在镥-177之后，确立一个新的治疗位置 ACTION-1针对生长抑素受体阳性的胃肠胰神经内分泌肿瘤（SSTR阳性GEP-NETs）。对照组由研究者选择标准治疗，包括高剂量或高频率长效生长抑素类似物、依维莫司或舒尼替尼；对照并非镥-177再治疗。因此，这项研究尚不能回答锕-225是否全面优于镥-177。 截至10月13日，公司尚未公开完整PFS数值、风险比（HR）及详细安全性数据；总生存期（OS）仍在随访。现阶段，可以确认PFS主要终点阳性，但获益幅度、长期安全性和最终适应症范围，还需等待完整数据与监管审评。 这个临床位置本身值得重视。一款产品进入成熟市场，除了争夺既有治疗中的患者，也可以在原有治疗失效后提供新的选择。对于已经建立镥-177诊疗流程的医院，这条路径还有现实基础：患者识别、受体影像检查和核医学转诊体系已经存在，后续药物可以沿着这套体系开展临床开发。 但镥-177治疗后进展，并不等于患者仍适合任何一种核药。靶点是否保留、病灶之间是否存在明显异质性，以及肾功能和骨髓储备，都关系到后续治疗能否实施。新的核素需要在这些条件下证明获益，不能只凭α粒子的物理特性推定临床效果。02同样靶向SSTR，换成锕-225为何仍有开发价值 Lutathera采用镥-177标记DOTATATE，RYZ101采用锕-225标记DOTATATE。两者都通过生长抑素受体介导的靶向递送，把放射性核素送至相关肿瘤组织，但释放辐射的方式不同。 镥-177主要用于β粒子治疗，射程可达毫米量级；锕-225及其衰变链释放α粒子，射程较短、线性能量传递更高。线性能量传递指粒子在单位路径上沉积的能量：α粒子能够在很短的距离内造成较密集的损伤，具有诱导DNA双链损伤的治疗潜力。 这些差异让更换核素具有研发依据，也带来不同要求。β粒子的较长射程有助于影响邻近细胞；α粒子的短射程则更依赖药物在肿瘤中的实际分布。靶点表达、病灶摄取和药物滞留情况，会影响最终有多少肿瘤细胞接受有效照射。短射程不能替代好的递送，也不能自动消除正常组织毒性。 镥-177治疗失效也有不同原因。如果肿瘤仍保留较好的受体表达和药物摄取，更换辐射特征可能继续产生治疗价值；如果病灶已明显丢失靶点，或者部分进展病灶几乎不摄取药物，换核素本身难以解决递送不足。这里的判断属于研发逻辑，ACTION-1的具体获益机制仍需结合完整数据理解。 早期临床研究已经探索过锕-225-DOTATATE用于既往镥-177治疗后患者。早期信号帮助形成开发依据，随机Ⅲ期研究则进一步检验它相对于标准治疗能否改善临床结局。两类证据的作用不同，不能用小样本反应率替代确证性研究。 安全性同样需要重新评价。锕-225衰变时的反冲可能使子体核素脱离原有化学结合，影响其在体内的分布。螯合稳定性、药物内化与滞留、器官剂量评估因此都是开发重点。既往使用过核药的患者，还需要关注累积肾脏和骨髓负担。α粒子的潜力能否兑现，取决于肿瘤照射与正常组织暴露之间能否取得合适的平衡。03诺华、BMS、阿斯利康、礼来，布局已经出现分工 诺华拥有Lutathera与Pluvicto两款商业化产品。2026年第二季度，Pluvicto销售额为6.51亿美元，Lutathera为2.25亿美元；两者合计8.76亿美元。核药已经形成可观收入，后续竞争必须同时面对临床证据和实际交付能力。 Pluvicto的使用场景还在前移。2025年，美国FDA将其扩展至既往接受雄激素受体通路抑制剂、适合推迟紫杉烷化疗的PSMA阳性转移性去势抵抗性前列腺癌患者。2026年7月31日，FDA进一步批准Pluvicto联合雄激素受体通路抑制剂，用于PSMA阳性转移性雄激素通路调节初治或敏感性前列腺癌人群，即此前常称的转移性激素敏感性前列腺癌。 行业正在同时向两个方向推进：一方面，把已验证的核药用于更早期治疗；另一方面，为既往核药治疗后进展的患者开发后续选择。BMS此次结果属于后一个方向，诺华的锕-225项目也在探索相似的序贯治疗逻辑。 全球核药企业布局：从买入资产走向不同能力建设 企业 核心布局与公开进展 后续值得观察的重点 诺华 Lutathera、Pluvicto已商业化；锕-225项目AAA817开展前列腺癌临床开发 既有产品治疗前移；α核药能否形成新的治疗位置 BMS／RayzeBio 约41亿美元完成收购；RYZ101的ACTION-1Ⅲ期PFS阳性；建设核药生产体系 完整获益与安全性；注册推进和商业化交付 阿斯利康／Fusion 2024年完成Fusion收购；首付及最高或有支付合计约24亿美元；FPI-2265为锕-225／PSMA项目 截至2026年7月公司管线列为Ⅱ期，关注后续临床验证 礼来／POINT 2023年完成约14亿美元收购，获得核药研发与制造能力 平台后续项目及产业整合；既有授权产品需分别识别商业权益 Telix 抗体型镥-177项目TLX591-Tx推进ProstACT GlobalⅢ期；9月宣布与ITM合并交易 抗体递送的临床表现；交易完成后的生产与商业整合 ITM／Lumara Bio 镥-177供应业务；ITM-11的COMPETEⅢ期阳性，COMPOSE开展适应症拓展 产品与核素供应协同；与Telix交易尚受批准等交割条件约束 Perspective Therapeutics 铅-212平台，VMT-α-NET已有Ⅰ／Ⅱa期临床数据 注册研究设计、治疗窗及区域制造能力 资料来源：交易金额采用公告口径；阿斯利康金额包含最高或有支付。Telix与ITM为已宣布交易，不能写成已经完成合并。 礼来的POINT收购尤其需要区分权益。POINT在被收购前，已将PNT2002、PNT2003的相关商业化权益许可给Lantheus。买下公司并不等于自动获得所有管线的完整销售权益。分析核药平台价值，需要同时看分子、制造能力和已有合同，而不能简单按候选产品数量计算。 Telix与ITM在9月宣布的交易则体现了另一种整合思路：把核素生产、药物开发和商业化体系结合起来。它的价值仍需通过交易完成、产品获批和持续销售实现，但已经说明，产业能力正在成为并购的重要组成部分。04更换核素与更换靶点，需要不同的临床证据 现有核药项目并非只是在选择不同核素。靶点、递送分子、既往治疗和开发阶段都在变化。同样是前列腺癌项目，用于首次接受核药的人群，和用于镥-177治疗后进展的人群，商业与临床位置并不相同。 代表性项目：靶点—核素—治疗人群—开发阶段 产品／项目 靶点与治疗核素 获批或研究人群 开发与证据状态 Lutathera／诺华 SSTR；镥-177 SSTR阳性GEP-NETs 已上市；作为既有β粒子核药治疗基础 Pluvicto／诺华 PSMA；镥-177 PSMA阳性转移性前列腺癌，不同适应症限定不同治疗背景 已上市；2026年7月新增联合ARPI的更早期适应症 RYZ101／BMS SSTR；锕-225 镥-177核药治疗后进展的SSTR阳性GEP-NETs ACTION-1Ⅲ期PFS主要终点阳性；完整结果待披露 AAA817／诺华 PSMA；锕-225 既往镥-177／PSMA治疗后进展；另探索未接受PSMA核药的人群 PSMAcTION为Ⅱ／Ⅲ期；另有Ⅲ期联合ARPI研究 FPI-2265／阿斯利康 PSMA；锕-225 转移性去势抵抗性前列腺癌 公司2026年7月管线列为Ⅱ期 TLX591-Tx／Telix PSMA抗体递送；镥-177 既往接受ARPI的PSMA阳性转移性去势抵抗性前列腺癌 ProstACT GlobalⅢ期；随机部分推进中 ITM-11／ITM SSTR；镥-177，配体为edotreotide G1／G2 GEP-NETs；拓展至部分更高分级、分化良好肿瘤 COMPETEⅢ期阳性；COMPOSEⅢ期拓展 VMT-α-NET／Perspective SSTR2；铅-212及其衰变链产生α辐射 SSTR2阳性神经内分泌肿瘤等 Ⅰ／Ⅱa期；准备Ⅲ期，仍取决于监管沟通 资料来源：不同试验不可据此直接比较疗效。ARPI：雄激素受体通路抑制剂；PSMA：前列腺特异性膜抗原。铅-212是α治疗体系中的母核素，不宜将其本身简单描述为直接α发射体。 同一靶点更换核素，首先要证明原有递送条件仍然成立，并在明确治疗背景下提供临床获益。ACTION-1选择镥-177治疗后仍为SSTR阳性的患者，正是这一开发方向。若要进一步主张某种α核药应取代β核药，则需要与拟被替代方案相匹配的对照证据。 诺华的AAA817提供了一个值得追踪的设计。其一项Ⅲ期研究在未接受过PSMA靶向核药的人群中，比较AAA817联合ARPI与研究者选择的标准治疗；标准治疗选项包括更换ARPI、紫杉烷化疗或镥-177／PSMA-617。这个设计更接近核药首次使用时的治疗选择，但由于对照有多个选项，也不能简单称为所有患者都接受α与β核药头对头比较。 更换靶点则需要补上另一组证据：哪些患者表达新靶点，病灶是否稳定摄取，正常组织分布是否允许治疗剂量，以及配套影像检查能否识别获益人群。PET影像能显示病灶，并不等于治疗药物一定能达到足够的肿瘤剂量。对新靶点项目而言，递送、剂量和临床结果必须一起验证。05锕-225供应在扩张，交付质量仍决定放量 锕-225供应一直是开发中的重要限制，但今年的公开信息显示，产业正在变化。9月29日，美国国家同位素开发中心发布2027年供应申请通知：随着商业供应商增多和产能提高，能源部正在评估未来联邦生产的适当规模，并了解哪些客户仍有供应缺口。 这是一条容易被忽略的信号。今后评估锕-225项目，需要看供应量能否持续满足试验和商业需求，也要看不同来源的质量是否满足工艺要求，以及是否具备可靠的替代供应。产业规模扩大后，准时交付、可重复的批次质量和实际可用剂量，会越来越影响成本与竞争力。 生产端也在改进。7月，ITM与加拿大核实验室的合资企业Actineer宣布完成镭-226闭环回收工艺验证，用于支持其锕-225生产路径。原料回收有助于提高供应可预测性，但工艺进展仍需转化为稳定的商业规模产出。 核药质量控制包含核素与放射化学纯度、游离核素、制剂稳定性等问题。锕-225物理半衰期约9.9天，生产、检测、放行和运输都发生在活度持续变化的过程中。不同生产路径的杂质谱也可能不同，需要在工艺和质量体系中管理。 因此，工厂名义产能与按时到达医院、符合给药要求的剂量数之间，仍有距离。生产失败、批次放行延迟、运输异常或患者临时取消治疗，都可能影响有效交付。这些是核药商业化需要计入的经营变量。 BMS已经布局相应能力。其公开资料显示，RayzeBio在印第安纳波利斯的制造设施已用于生产RYZ101临床剂量，并建立按需制造与向治疗机构直接交付的体系。这些投入能否支撑上市后放量，仍需实际运营验证，但它们与临床项目是同时推进的。 医院端也存在容量约束。Lutathera说明书要求相关放射防护和专业人员管理，治疗还涉及肾保护措施与安全监测。核药进入常规使用，需要核医学、肿瘤科、影像和护理团队形成稳定协作。产品获批后，治疗中心数量和每家中心能够完成的疗程数，会共同影响患者可及性。06核药下一轮竞争，会更看重治疗位置与经营能力 Biotech前瞻认为，ACTION-1最值得关注的产业意义，是进一步支持在既有核药治疗之后开发后续核药。若完整数据和监管结果支持使用，这种路径有望增加同一疾病治疗序列中的选择，也可能改变企业对新项目临床位置的判断。 与此同时，Pluvicto治疗前移，意味着核药使用正在覆盖更多治疗阶段。未来患者从一种核药转向另一种核药的需求可能增加，但这个市场不能简单按“所有既往使用者”估算：只有进展后仍符合靶点、身体条件和适应症要求的患者，才可能进入后续治疗。序贯市场的规模需要真实临床数据逐步确认。 对于中国核药企业，差异化选择也可以更具体。成熟靶点项目要明确拟进入的治疗阶段和对照方案；新靶点项目要尽早验证人体肿瘤摄取与正常器官分布；产业投入则需要与候选产品的临床进度、预计剂量和目标市场相匹配。明确的一群患者、可执行的临床方案和可靠供应，能够帮助合作方更准确地评估资产价值。 核药平台的商业价值还可能分别来自产品销售、核素供应和制造服务。三种业务需要的资本、技术和运营能力不同。对资源有限的企业而言，选择自身最有优势的环节，再通过合作补足其他能力，往往比同时建设全部体系更具可执行性。Telix与ITM的交易，正提供了一个观察这些能力如何整合的案例。 BMS的41亿美元收购因此迎来关键临床进展，但投资回报仍要由后续结果决定。完整PFS与HR、长期安全性、注册范围，以及获批后的治疗中心覆盖和持续销售，都会影响RYZ101能够形成多大的业务。Ⅲ期阳性提高了核心项目的确定性，平台的价值则还需要更多产品和交付记录来证明。 对行业读者而言，今后评估一项核药交易，可以先看它对应哪群患者、位于哪一步治疗，再看核素是否稳定供应、药物能否按时送达医院。临床位置越清楚，经营条件越可验证，核药资产的价值就越容易判断。 资料检索截止2026年10月13日。ACTION-1目前为公司公布的主要结果，完整数据尚待披露；商业化与研发展望为基于公开资料的行业判断。

-01- 引言 放射性配体疗法（RLTs）正在成为肿瘤学领域一个有前景的新前沿。两项关键的RLT已获得FDA批准：2018年获批的Lutathera，用于治疗特定内分泌肿瘤；以及2022年获批的Pluvicto，用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）。虽然这些疗法带来了实质性的临床获益，但随着新一代放射性核素的涌现，RLT技术正在持续演进。 RLT由肿瘤靶向配体与放射性核素有效载荷连接组成，能够向癌细胞递送DNA损伤性辐射，同时不伤害周围健康细胞。RLT中使用的放射性同位素主要分为两大类：α发射体和β发射体。β发射体在组织中的作用范围更广，这带来了某些临床优势（例如，在异质性肿瘤环境中更有用），但也存在杀伤非靶向健康细胞的缺点。β发射体导致DNA单链断裂，而非贯穿整个双链。Lutathera、Pluvicto以及目前开发中的许多其他RLT均使用β发射粒子。 为了开发更具靶向性的RLT，α发射体（即靶向α疗法，TATs）作为新一类疗法应运而生。α粒子组织作用范围更短，对细胞的脱靶损伤更低。α发射体能够切断DNA双链，从而增强癌细胞杀伤效果。相对于现有β发射体技术，α发射体RLT既能获得更大的靶向效应，又能减少脱靶毒性。截至目前，尚无α发射体RLT获得FDA批准，在研项目大多处于临床早期阶段。 -02- 一、α发射体RLT全球研发管线全景 在前列腺癌领域，管线最为领先，有8个管线处于积极开发中。紧随其后的是实体瘤领域（7个，涵盖FAP-α、DLL3、Nectin-4、HER2和GRPR靶点）以及GEP-NETs/神经内分泌肿瘤领域（4个）。 美国拥有13项管线，分布在7家公司。欧盟有9个管线，分布在5家公司。澳大利亚有3个管线，分布在2家公司。 Actinium-225（²²⁵Ac）在管线中占主导地位，25个资产中有15个使用该同位素。Lead-212（²¹²Pb）紧随其后，有8个资产使用。Radium-224和Thorium-227各有一个资产使用。 -03- 二、重点在研项目分析 AZD2265（²²⁵Ac-PSMA）—— AstraZeneca AZD2265是阿斯利康在α-RLT领域的重要布局。最初由Fusion Pharmaceuticals研发，2024年阿斯利康以‌24亿美元‌收购Fusion后获得该管线。AZD2265由靶向PSMA的小分子携带锕-225（²²⁵Ac）放射性同位素，对癌细胞造成不可修复的DNA损伤。²²⁵Ac衰变释放高能α粒子，精准杀伤PSMA阳性的肿瘤细胞。‌‌ 目前，该药物正在同步推进两项II期临床试验（AlphaBreak研究NCT06402331，以及与奥拉帕利的联用研究NCT06909825），旨在评估其在既往接受过177Lu-PSMA治疗的mCRPC患者中的安全性和有效性。如果一切按计划推进，FPI-2265有望成为“首个获批用于Pluvicto治疗后mCRPC患者的225Ac-PSMA靶向α疗法”。 2026年5月9日， AZD2265在中国的临床试验申请获CDE受理，7月3日获得‌临床试验默示许可‌（受理号JXHL2600118）。目前尚无临床试验数据可用。 AAA817（²²⁵Ac-PSMA）—— Novartis AAA817延续Pluvicto的PSMA-617配体结构，换用了发射α粒子的Ac-225核素。AAA817正被开发为诺华原有RLT明星产品Pluvicto的更具靶向性的α疗法后继产品，已进入转移性前列腺癌的关键性2/3期试验。试验主要针对转移性前列腺癌的二线治疗，适用于一线标准治疗Pluvicto后疾病进展的患者（PSMAcTION, NCT06780670），以及另一项在一线环境中测试该新疗法的试验（AcTFirst, NCT06855277）。诺华预计该疗法将于2028年提交FDA监管申报。 Actimab-A —— Actinium Pharma ‌Actimab-A‌ 是 Actinium Pharmaceuticals 开发的一款靶向 CD33 的放射性抗体偶联药物，由抗 CD33 单抗 lintuzumab 与 α 粒子放射性同位素锕-225 组成，主要用于治疗急性髓系白血病（AML）和骨髓增生异常综合征（MDS）。‌‌ 近期Actinium Pharma的消息表明，Actimab-A正朝着2/3期试验推进。然而，此类试验尚未注册或启动，可能是由于缺乏可用资金；Actinium在其管线中列出，他们正在积极寻求合作伙伴以推进该试验。该疗法有多项1/2期试验失败和延期，可能导致关键性试验开发停滞：一项研究于2018年完成（NCT02575963），另一项被撤回（NCT03932318），最后一项1/2期试验记录为未知完成状态（NCT03867682）。 RYZ101 (225Ac-DOTATATE)（BMS） RYZ101（225Ac-DOTATATE）是一种α粒子放射药物治疗药物，正在开发用于治疗表达生长抑素受体2（SSTR2+）的实体瘤。RYZ101的最新进展来自2024年ACTION-1试验的1b期部分结果；重点关注安全性和剂量限制性毒性，该疗法总体耐受性良好。该试验的3期部分仍在进行中。BMS正在通过一项正在进行的1期试验探索额外肿瘤适应症，即SSTR+ HR+/HER2-不可切除转移性乳腺癌。 AlphaMedix（²¹²Pb-DOTAMTATE）—— Sanofi AlphaMedix 是一种 α 核素靶向疗法，由用铅-212 （Pb-212） 放射性标记的生长抑素受体靶向肽复合物组成。2025年10月公布的ALPHAMEDIX-02 II期研究显示，在不可切除或转移性胃肠胰神经内分泌肿瘤（GEP-NETs）患者中达到全部主要疗效终点，展现显著临床获益；未接受过PRRT治疗的患者客观缓解率达47.2%。 由于AlphaMedix在2024年获得FDA突破性疗法认定，这些2期试验结果可能足以支持在高未满足需求的癌症人群中申请加速批准。不过单臂试验设计而非与标准治疗进行比较的双臂试验设计，可能在使用该2期数据获得FDA批准时带来更大困难。 CONV01-α（²²⁵Ac-PSMA）—— Convergent Tx CONV01-α是一种与锕-225（Ac-225）结合的单克隆抗体，专为与前列腺特异性膜抗原（PSMA）结合而设计。Convergent最近分享了2期CONVERGE-01试验的期中数据，影像学PFS达8.4个月，以及良好的耐受性。由于2期期中结果令人鼓舞，Convergent表示3期试验设计已在进行中。 Radspherin —— Oncoinvent Radspherin‌ 是一种在研的α粒子放射性药物，由挪威生物技术公司 Oncoinvent 开发，用于治疗卵巢癌和结直肠癌引起的腹膜转移。 它的核心原理是把含有放射性同位素镭-224的碳酸钙微粒悬浮液直接注射到腹腔，利用镭-224衰变释放的高能α粒子近距离杀死残留癌细胞，同时减少对健康组织的辐射。‌‌ Radspherin不是RLT，因为它不使用靶向配体。相反，它保留在注入的体腔中形成辐射场，由于非靶向的局限性，可能受益于该疗法的肿瘤适应症较少。截至2026年6月，Oncoinvent在其2期卵巢癌试验中实现了50%的患者招募。先前在卵巢癌和结直肠癌中分别进行了1期和1/2a期试验，显示了良好的耐受性并推进至2期。卵巢癌和结直肠癌1期试验均取得了积极的安全性结果。2024年获得FDA快速通道认定。 RYZ801 RYZ801采用多肽偶联Ac-225策略，靶向GPC3的C端表位。多肽分子量小、穿透性强，可快速富集于肿瘤组织并清除血液背景信号，减少对正常组织的辐射损伤。2023年3月，艾博兹医药从RayzeBio获得RYZ801药物的大中华区授权；2023年12月，BMS以总价值约41亿美元收购RayzeBio；2024年12月，BMS取得了RYZ801在大中华区开发和商业化独家权利。 RYZ801的I期试验（NCT06726161）于2024年启动，目前尚未提供期中结果。该疗法最近的数据仍处于临床前阶段。RYZ801有一个伴随诊断分子RYZ811。 VMT-α-NET（212Pb-SSTR）—— Perspective Tx VMT-α-NET是一种靶向α放射性治疗，旨在用放射性α粒子精准杀死神经内分泌肿瘤细胞。该疗法于2022年获得FDA快速通道认定，用于治疗SSTR2阳性不可切除或转移性神经内分泌肿瘤患者。 最近，在2026年ASCO上展示了正在进行的1/2a期试验的期中数据。结果主要关注安全性终点，显示耐受性良好，但也看到了基于n=2队列1和n=23队列2患者群体的额外疗效数据。关键结果是39%的患者对治疗有反应，其中7名患者反应加深。额外的试验正在进行中，即一项在PRRT难治性神经内分泌患者中的1期试验（NCT06148636）。该公司还将目光投向神经内分泌肿瘤以外的癌症，如脑膜瘤。与Perspective Therapeutics的其他管线资产一样，核心技术不仅作为治疗方法开发，还作为诊断工具开发，在这种情况下利用²⁰³Pb同位素进行成像。 VMT-01（²¹²Pb-MC1R）—— Perspective Tx VMT-01 是一款靶向 MC1R 的在研α 粒子放射性药物，通过靶向黑色素瘤细胞表面的 MC1R 受体，实现精准杀伤。它由美国公司 Perspective Therapeutics开发，最初由 Viewpoint Molecular Targeting 推进，用于治疗转移性黑色素瘤。‌‌ 最近的临床试验更新显示，截至目前已入组27名患者，其中13名患者已接受单药或联合治疗。对于早期期中数据，7名接受单药治疗的患者中有2名显示部分缓解。2024年获得用于治疗晚期黑色素瘤的快速通道认定。VMT-01与VMT02联合使用；VMT-01正在开发用于成像（²⁰³Pb）和治疗（²¹²Pb），而VMT02仅用于成像（⁶⁸Ga）以支持后续VMT-01治疗。 PSV359 PSV359是‌Perspective Therapeutics研发的一款靶向成纤维细胞活化蛋白α（FAP-α）的新型肽类靶向α粒子疗法。‌‌2026年9月，Perspective Therapeutics与默沙东达成临床合作，评估PSV359与‌Keytruda（帕博利珠单抗）‌ 联合治疗FAP-α阳性实体瘤的效果，针对特定类型的‌非小细胞肺癌‌和‌结直肠癌‌患者，研究编号为NCT06710756。 Perspective关于1/2a期试验的最新更新显示，三个试验队列共治疗了17名患者。期中试验结果预计于2027年公布。该公司还宣布与默克合作，将PSV359开发为与pembrolizumab的联合疗法。这将是对现有1/2a期研究的修订。 Alpha DaRT（Alpha Tau Medical） Alpha DaRT代表一组设备，设计用于瘤内注射Radium-224。由于该技术是设备平台，不需要将细胞靶向配体与同位素连接，因此严格来说不属于RLT领域。然而，它是一种直接竞争的放射性药物疗法，因此任何RLT药物开发商在评估商业机会时都应将其纳入考量。 -04- 三、早期管线一览 除上述资产外，还有大量处于更早期开发阶段的RLT管线。以下是在首次人体临床试验中且距离任何潜在监管批准较远的关键资产。处于早期阶段的生物技术公司越来越多地不披露早期资产细节，主要担心中国快速临床开发时间可能导致失去先发优势。 RYZ401（225Ac-SSTR2）：BMS/RayzeBio靶向生长抑素受体2（SSTR2）和锕-225同位素有效载荷，RYZ401正在积极招募神经内分泌肿瘤和其他SSTR+实体瘤患者的1期试验（NCT07165132）。 ESP359（225Ac-DLL3）：诺华也被称为[225Ac]Ac-ETN029，这种疗法最初由Mariana Oncology开发（前药物开发代码：MC-339）。ESP359利用锕-225同位素，靶向DLL3。目前，它正处于晚期DLL3阳性实体瘤患者的1期试验（NCT07006727）。 TLX592 Tx（64Cu/225Ac RADmAb）Telix Pharma进行了早期1期试验（CUPID，NCT04726033），以评估癌症患者的安全性。Telix表示，后续的第一阶段试验（AlphaPRO）预计将于2026年开始。 TLX252 Tx（225Ac CAIX）：由Telix Pharma公司开发，也被称为225Ac-DOTA-吉仑妥昔单抗，这种疗法正在开发用于癌症，并已完成临床前研究。该资产有望在2026年内启动1期临床试验（ALPHIX）。 BAY 2701439（227Th-HER2）：拜耳公司已经完成了一项针对表达HER2的晚期癌症患者的1期（NCT04147819）安全性试验，进一步的进展尚不清楚。 BAY 3563254（225Ac PSMA）：由拜耳公司开发，也被称为225Ac-PSMA-Trillium。这种疗法利用锕-225同位素并靶向PSMA。该疗法正在进行一项针对mCRPC患者的1期研究（PAnTHA，NCT06217822），该研究于2026年初取得了成功的剂量扩大结果。 LY4181530（225Ac PSMA）：Eli Lilly拥有。最初由Point Biopharma（前药物开发代码：PNT2001）开发，这种疗法利用锕-225同位素和PSMA-62，PSMA靶向配体。LY4181530仍在1期试验中进行研究（ACCEL，NCT06229366）。 LY4337713（225Ac FAP）：Eli Lilly拥有。最初由Point Biopharma（前药物开发代码：PNT2004）开发，这种疗法利用锕-225同位素和成纤维细胞活化蛋白（FAP）靶向配体。该分子正在进行一项活性1期试验（FiREBOLT，NCT07213791），用于治疗具有高水平FAP表达的各种肿瘤。 AKY-1189（225Ac-Nectin-4）：由Aktis Oncology公司开发。靶向Nectin-4并携带Actinium-225有效载荷，AKY-1189正在进行针对Nectin-4-阳性实体瘤患者的1b期临床试验（NECTINIUM-2，NCT07020117）。中期试验结果预计于2027年第一季度公布。[68] AKY-2519（225Ac-B7-H3）：AKY-2519是Aktis Oncology的第二大资产，靶向B7-H3并携带锕-225有效载荷。该疗法正在进行mCRPC的1b期临床试验（BActinium-1，NCT07581184），初步数据预计将于2027年公布。Aktis计划从2026年下半年开始启动另一项1b期试验，包括肺、结直肠和其他实体瘤。 MP0712（212Pb-DARPin-DLL3）：由Orano Med/Molecular Partners联合开发。针对DLL3并携带Lead-212同位素，这种疗法最近已进入1/2a期临床试验（NCT07278479）。 212Pb-DOTAM-GRPR1：由Orano Med开发。靶向GRPR1并携带Lead-212有效载荷，该疗法正在进行一期临床试验（NCT05283330）。虽然细节不太清楚，但Orano Med与罗氏公司合作，为结直肠癌癌症提供了额外的1期资产212Pb-CEA-PRIT。 ADVC001（212Pb PSMA）：这是AdvanCell的主要资产，靶向PSMA并携带lead-212同位素。目前正在1/2a期试验（TheraPb，NCT05720130）中对其进行评估，用于治疗转移性前列腺癌症。 -05- 四、临床前管线 这里罗列了一些临床前阶段的α发射体RLT。然而，这些项目的数据有限，因为生物技术公司越来越倾向于不披露早期资产的细节。 ABD320：由Abdera Therapeutics公司开发。在2025年第二季度，Abdera展示了ABD320的临床前数据，ABD320靶向5T4/滋养层糖蛋白，并携带锕-225同位素。5T4与多种癌症相关，包括胃肠道、头颈部和非小细胞肺癌。 PSV594：PSV594靶向胆囊收缩素2受体（CCK2R）并携带铅-212同位素，有望很快进入人体临床试验的第一阶段。Perspective正计划进行1/2a期试验，并预计在2026年底提供更多时间细节。 212Pb PSMA：由Orano Med公司开发。虽然细节有限，但Orano Med有一项针对前列腺癌症的IND。 212Pb DARPin MSLN：Orano Med/Molecular Partners在其第一阶段资产MP0712取得成功后，合作生物技术公司正在开发另一种与DARPin相关的RLT，这次针对间皮素（MSLN）。 RYZ701：由RayzeBio公司开发。靶向ACP3，其同位素有效载荷未知。根据RayzeBio的其他资产RYZ801和RYZ401，其可能是锕-225。该管线处于IND阶段，可能很快进入人体试验。 ADVC002和ADVC003：虽然AdvanCell的网站上没有披露，但该公司似乎在其领先管线ADVC001之外还有其他资产。ADVC002和ADVC003似乎分别是针对黑色素瘤和神经内分泌肿瘤的发现/临床前阶段资产。 TLX102-Tx（211At APA）：由Telix Pharma公司开发。这种疗法可能靶向L-型氨基酸转运蛋白1（LAT1）和多形性胶质母细胞瘤（GBM）中的一种或两种，并使用Astatine211同位素。该资产已获得美国食品药品监督管理局针对多发性骨髓瘤和神经胶质瘤的孤儿药指定，软脑膜疾病是第一个靶向适应症。 PSMA-5（211At PSMA）：大阪大学于2025年底发布了一篇文章，表明扩大这种α发射、PSMA靶向RLT生产的努力正在进行中，有望开始1期临床试验。 -06- 竞争格局分析 靶向α疗法领域正接近首个批准，多个资产正处于2/3期临床试验阶段。α发射体RLT有望实现对多种恶性肿瘤的高度靶向和高效放射治疗。从行业视角而言，α-RLT正处于“β疗法商业化验证后的第一波技术升级”关键节点。第一代β发射体RLT已完成了市场教育和临床路径验证，α发射体以其更高的DNA杀伤效率和更低的脱靶毒性，有望在精准肿瘤治疗领域开辟新的增长曲线。 诺华目前拥有RLT领域的领先地位，拥有目前市场上两种疗法的所有权。由于这些是β发射体，诺华也有多项α发射体管线在开发中，以竞争这一新市场。Sanofi、AstraZeneca和BMS是该领域的主要竞争者，拥有多项后期临床阶段资产。值得关注的两家新兴生物技术公司是Perspective Therapeutics和Telix Pharma。两家公司都有众多管线资产，专注于RLT领域，希望在这一市场中占据重要份额。 对于中国公司，尽管有几家中国生物技术公司正在开发TAT，但数量相当少。更多的中国生物技术公司似乎倾向开发β发射体，这是一个更成熟的市场。在α-RLT领域的全球竞争格局中，中国玩家尚未形成系统性参与。 任何RLT药物开发商在评估商业机会时，都应将Alpha DaRT等直接竞争的放射性药物疗法纳入考量。许多资产在其肿瘤学适应症上获得了突破性认定，这使得它们无需进行大规模全球3期试验即可申请监管批准。这一监管路径加速了α-RLT从临床开发走向市场的进程，但也对早期数据质量提出了更高要求。 参考资料： https://www.inflectionlabs.bio/reports/alpha-emitter-radioligand-pipeline “小药说药”系列电子丛书： 《CAR-T细胞疗法的基础与前沿》 《小药说药肿瘤免疫全集》 《抗体药物与抗体技术》 《双特异性抗体与T细胞衔接器》 《抗体偶联药物：从基础到临床》 《ADC的最新研究进展》 《自身免疫疾病药物开发前沿》 《疫苗原理与研究前沿》 《肿瘤微环境》 《CAR-T细胞疗法：工程化设计与技术创新》 《肿瘤免疫细胞生物学》 《肿瘤免疫检查点：机制、靶点与临床转化》