Triazolam

摘要 ICH E17指南旨在促进多区域临床试验的有效和高效使用，以加速全球药物研发进程，从而加快患者用药的可及性。然而，其实施速度低于预期，且一些监管机构在提交监管申请时仍要求提供当地（国家）的临床试验数据。本文探讨了种族（原产国）对药物药代动力学（PK）或药效学（PD）特征的影响程度，重点关注东亚国家。研究表明，与老药相比，新药中具有临床意义的种族差异可能较为罕见，尤其是那些治疗指数较低的老式小分子药物。药物PK或PD差异的主要来源是代谢酶及其他药物靶点或受体相关基因的等位基因频率差异。针对全球市场产品进行临床试验的默认方法应是通过多区域试验评估安全性和有效性；仅在科学上有充分理由的情况下才需要进行针对特定国家的病例招募。引言 药物研发日益呈现全球化趋势，国际人用药品技术要求协调委员会（ICH）制定的E17指南为各国监管机构在相似时间框架内审查新药申请提供了便利。此外，还越来越多地采用基于模型驱动的药物研发方法（Model-Informed Drug Development [2]），整合非临床和临床数据、先验信息以及关于药物和疾病特征的知识来生成证据。根据ICH M15指南，利用协变量的PK/PD建模可以减少独立研究的需求。 进行多区域临床试验的基本假设是：观察到的治疗效果适用于整个目标人群，并且可以在区域而非单个国家内定义临床试验亚群体。尽管自2017年以来大多数主要监管机构都已采纳了ICH E17指南，但某些机构在许多申请中仍要求提供当地（国家）的临床试验数据。本文主要关注东亚国家对该指南的落实情况以及采用E17原则（如区域数据整合）的潜力。研究旨在评估药物PK、PD或疗效及安全性的种族差异程度，特别是对于新药，探讨这些差异的普遍性和临床意义。只有在基于早期临床研究发现的已知或预测的种族差异或有类似治疗反应理解的基础上，才有必要要求针对特定国家进行患者群体研究。 东亚国家对ICH E17的落实情况参差不齐。在中国，对于已获国际验证安全性和有效性的药物，虽然若产品用于治疗危及生命的疾病且优于现有疗法，则可免于进行桥接研究[4]，但仍需开展相关研究[3]。中国国家药品监督管理局药品评价中心（CDE）最近发布了《基于多区域临床试验数据在新药全球同步开发中评估风险收益的指南》[5]，旨在帮助公司整合多区域试验数据以符合国际标准。台湾地区也有类似的指导方针[6]。日本的指南[7]指出，对于“高未满足医疗需求的药物（如罕见病、难治性严重疾病或儿科用药）”或“日本参与者安全可接受的情况”，无需在日本进行一期试验即可参与多区域试验。 在日本，2007年发布的指南[8]建议多区域试验中应纳入足够数量的日本受试者，以确保总体人群与日本亚群体在疗效和安全性方面的一致性或跨区域结果的一致性。尽管韩国等地的法规要求较为明确[9]，但通常由监管机构告知试验申办者具体人数。虽然这是各国监管机构的权力范畴，但这些规定可能导致重要新药的上市时间延迟。通过桥接研究探讨种族因素对PK和剂量反应的影响可以减少完整当地三期试验的需求，但仍可能延误监管审批和患者用药时间[10]。 各国对ICH E17的采纳速度及一致性低于预期。除监管机构的保守立场外，近期研究[11]指出原因还包括临床试验中推荐的数据整合策略应用不充分、多区域试验区域定义的模糊性、分散式临床试验的采用以及真实世界数据等数据来源的影响。日本等政府支持合作努力并推行监管改革以促进多区域试验[12, 13]。尽管有多种因素影响实施情况，但ICH E17原则落实不彻底导致“药物滞后”现象仍然存在——即在某些东亚经济体中，新药提交监管审查的时间晚于美国或欧盟（有时甚至从未提交[14, 15, 16, 17]）。尽管日本和韩国的多区域试验参与率有所提高，但在现有政策和实践下，这一问题可能仍将持续[18, 19]。部分公司调查显示，如果指南更具可读性和提供具体设计方案示例（包括数据整合策略），实施效果可能会更好[19]。 一些国家通过激励措施鼓励更多本地临床试验，但这些措施通常不涉及强制性的本地试验要求。例如，澳大利亚为企业提供了显著的财务激励[20]，简化后的监管流程使得试验审批和启动速度更快[21]。ICH E17适用于各类药品（包括药物和生物制品），适用于希望在国际范围内多个国家推广新药的公司。未采纳该指南会直接影响患者（及其医疗服务提供者），因为患者可能无法获得最新和最合适的疗法。 种族差异对PK或PD反应的影响 ICH E5和E17指南强调了影响剂量相关临床药理学的“内在因素”（如PK、PD、剂量选择、安全性和疗效[22]）的重要性。这些因素中许多受遗传多态性影响，尽管性别、年龄、体重指数（BMI）和合并症等也会影响治疗效果[23, 24, 25]，但个体差异比这些参数的全国平均水平更重要。即使各国之间的体重平均值相差20-30%，也不足以成为调整口服药物剂量的依据。最重要的内在影响因素可能是个体遗传基因差异[26, 27]。Suarez-Kurtz[26]指出：“个体间的遗传多态性差异解释了大部分人类变异……这一现象进一步体现在不同人群/种族之间的药物反应差异中。” “外在因素”（如特定疾病的流行病学特征、诊断方法、分类方式及管理措施）也可能产生影响。然而，许多外在因素（如社会经济状况、饮食、饮酒/吸烟习惯、服药依从性）更多地与个人生活方式相关，而非种族[28, 29]。相反，在某些情况下，医疗实践、对照药物和伴随用药的可用性、试验设计及检测条件的差异更具地域性[30, 31]。一项针对48项晚期阿尔茨海默病试验的分析[32]显示，日本和美国进行的神经影像学研究在临床终点上存在显著差异。因此，应尽可能确保不同国家的试验设计和终点一致，例如使用相同的对照药物，并对各国参与者进行统一筛选。如果存在证据证明种族因素（如基因差异导致药物与转运蛋白或代谢酶相互作用）可能影响疗效，可在二期研发过程中评估其对剂量反应的影响，而无需单独进行桥接研究。ICH在E5指南的相关问答中推荐了这种做法[33]，并在多项二期试验案例研究中也得到了验证[34, 35]。 研究表明，东亚人群与欧洲人群在PK或PD方面存在显著差异，这些差异主要见于老式小分子药物[36, 37, 38]（部分研究还发现血浆蛋白结合程度存在差异[39]）。这可能导致东亚患者在接受相同剂量时药物血浆浓度高于欧洲患者[40, 41]。受影响的小分子药物包括普萘洛尔、吗啡、硝苯地平、三唑仑、地西泮、奥美拉唑、苯二氮卓类药物、某些抗惊厥药、β受体阻滞剂、华法林和某些细胞毒性化疗药物。东亚地区推荐的抗精神病药、锂盐和抗抑郁药剂量通常低于非亚洲人群[40]。在2014至2019年间获FDA批准的药物中，仅10%因种族、民族或基因遗传因素存在暴露或疗效差异[42]，而2008至2013年间新批准的药物中这一比例为21%。受影响的药物主要为肿瘤学和抗病毒小分子药物。剂量调整的需求可能与CYP2D6、CYP29、CYP2C19、NAT2（N-乙酰转移酶2）和UGTIA1（UDP-葡萄糖醛酸转移酶）等药物代谢酶的遗传差异有关。那些代谢程度较低或血浆蛋白结合能力较弱的药物不太可能出现种族差异。即使个体遗传差异可能导致例如某种药物血清浓度的20-40%差异，但对于大多数药物来说，这种差异很少具有临床意义，因此也不需要调整剂量。例外情况可能是那些治疗指数较低的药物。然而，近年来，具有低治疗指数的药物进入临床后期开发阶段的数量有所减少[43, 44]。关于生物制剂（包括单克隆抗体和其他治疗药物）的种族反应差异的证据也很少。几项研究[45,46,47]表明，日本人和白种人之间抗体药代动力学的任何差异都可以归因于个体体重和/或抗原水平的差异。群体药代动力学/药效学模型和分析也显示，降脂单克隆抗体evolocumab在白种人和亚洲人群之间的药代动力学和药效学没有差异[48]。罗peginterferon alfa-2b在中国人和白种人或其他人群之间的药代动力学、疗效或安全性方面也没有发现差异[49]。缺乏种族差异可能是由于这些生物制剂不通过CYP酶等小分子药物代谢途径进行代谢，而且生物制剂通常表现出“平坦”的剂量-反应曲线[50, 51]。虽然在2012年至2020年间批准的小分子药物中有超过40%在不同国家有不同的给药方案，但只有略超过10%的单克隆抗体存在这种差异[52]。鉴于过去十年中生物制剂在新药中的比例增加，因此总体上显示药代动力学或药效学存在遗传变异的新药数量应该较少[53]。如果该药物不是首创药物，那么同类其他药物的经验也可以提供参考[54, 55]。如果申办者对该药物的代谢途径有很好的了解，并且认为这些途径不太可能受到遗传变异的影响，那么这些信息可以作为科学依据，支持药物反应不存在种族差异的观点，从而支持根据ICH E17原则进行区域用药池化。很少有研究显示不同东亚人群之间的药代动力学/药效学或安全性存在临床显著差异。探索各种东亚人群中潜在药代动力学或药效学相关基因多态性的研究发现，不同国籍之间的差异很小[56, 57]。少数显示亚洲人群之间存在重大安全或疗效差异的例子因其罕见性而广为人知。卡马西平和Stevens-Johnson综合征及 toxic epidermal necrolysis 的风险与汉族中国人的HLA-B*1502基因密切相关[58]。HLA-B*1502在中国南部、台湾和其他一些亚洲经济体中的人群中出现的比例为10-15%，但在日本和韩国（<1%）以及白种人中（0-0.1%）较少见[59]。另一个例子是abacavir引起的过敏反应综合征与HLA-B*5701相关，不同亚洲人群之间也存在一些差异，但总体而言在白种人中的发病率较高。建议在治疗前进行基因检测[60]。很少有比较研究能证明东亚人群之间的药代动力学差异。对于四种作用机制和药代动力学特征不同的化合物（bazedoxifene、crizotinib、tolterodine和varenicline），在东亚人群之间没有发现显著的药代动力学或安全性差异[61]。同样，在日本、韩国和台湾人群之间进行的临床试验中，也未观察到asenapine和tadalafil的疗效差异[62]。另一项研究在相似条件下对三种常见药物（moxifloxacin、simvastatin和meloxicam）的临床试验也未发现东亚人群之间的药代动力学差异[63]。在东南亚和东亚人群中，代谢酶CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A5的基因多态性频率相似[64]。在日本人、中国人和韩国人中，影响药物代谢的CYP基因的遗传差异可以忽略不计或非常微小[65, 66]。对于通过六种主要CYP酶代谢的药物，预计日本人、韩国人和中国人的血浆药物浓度和代谢特征是相似的[67]。一些研究[68]报告了日本人和韩国人之间的药代动力学差异，这可能与某些代谢酶基因的平均频率差异有关（CYP2D6*10）。然而，Singh等人认为，某些细胞色素P450家族的药物代谢的个体差异比种族差异更为重要[69]。许多观察到的种族差异与种族（来源国家）无关，而是与基因等位基因的平均频率差异有关。药物代谢酶和转运蛋白（如OATP1B1、肝细胞药物摄取转运蛋白）的等位基因形式差异会影响药代动力学。CYP2D6、CYP2C9和CYP2C18负责约40%的小分子药物的初始代谢[27]。影响药效学的基因多态性包括EGFR（表皮生长因子受体）和HLA（人类白细胞抗原基因复合体）。不同种族群体中细胞色素P450及其他影响药物药代动力学或药效学的基因变异体的估计患病率存在很大差异[70,71,72,73,74]（表1）。然而，这些患病率往往有重叠。除了少数例外，影响药物代谢的等位基因形式（“增强”或“减弱”功能）在许多人群中的频率较低到中等。重要的是，“平均频率”的差异并不一定适用于特定个体。例如，在表1所示的情况下，对于CYP2C9*3，高达11%的白种人和5%的东亚人具有快速代谢的等位基因，这意味着大多数（高达89%的白种人和95%的东亚人）是“标准”代谢者，因此不需要调整剂量。某些等位基因在东亚人和白种人之间的差异确实比其他等位基因更大，但在不同的东亚人群内部则没有这种差异。这些包括在药物代谢初期起作用的某些酶，如CYP2D6（代谢亲脂性药物，包括某些心血管药物和神经活性药物）和CYP2C亚家族（代谢中性至弱碱性或酸性药物，如三环类抗抑郁药、苯二氮卓类药物和抗抑郁药）。CYP2D6*10在亚洲人群中的代谢频率为42%，而在其他人群中仅为3-7%。华法林和小分子酪氨酸激酶抑制剂由CYP2C9代谢，氯吡格雷由CYP2C19代谢。已经报道了由于CYP2C和VKORC1（维生素K环氧还原酶复合体亚单位1）的频率差异导致的心脏药物代谢的种族差异[74]。了解同一家族中其他药物的代谢情况以及在药物开发过程中使用药代动力学/药效学建模[75]，有助于确定CYP基因的等位基因变异是否可能产生显著影响。多项综述强调，即使在观察到或预测到各种药物的遗传或种族性药代动力学差异时，血浆水平的临床意义也往往不大[41, 66, 76]。在需要调整剂量的情况下，个性化医疗方法通常比基于种族的剂量调整更为合适。对于有两种或更多批准剂量的产品，医生通常从较低的批准剂量开始处方，只有在治疗反应不足且较高剂量耐受良好时才增加剂量。或者，通常会在治疗方案中添加第二种药物。这些方法广泛应用于高血压、血脂、糖尿病、呼吸系统和中枢神经系统疾病的中小分子药物。对于治疗指数较低的药物，治疗药物监测[77]可能比基于患者种族设定剂量更为重要。对于那些已知其药代动力学或潜在严重不良反应受特定等位基因高度影响的药物，可能需要更多使用药物基因组学检测。然而，广泛采用这一技术的障碍包括检测成本高昂以及将其整合到临床工作流程中的挑战[78,79,80]。在适当的情况下，药物基因组学方法可以为临床医生提供更细致的剂量建议。实施更广泛的药物基因组学检测的主要监管影响是验证可用于药物开发的生物标志物，并在产品“标签”或产品信息文件中包含特定基因等位基因与推荐剂量之间的关系信息。EMA已经制定了指南，以支持药物开发、监管决策和临床实践中的药物基因组学应用的严格框架；目前正在进行更新版本的咨询[81]。美国FDA已经要求在产品标签中包含药物基因组学信息[82]。还有一个网站列出了获得美国FDA、EMA、Health Canada、Swissmedic和PMDA Japan批准的包含药物基因组学检测信息的药物标签[83]。最近的一项研究通过对大量英国和美国居民的基因组谱进行分析，也表明不同种族群体在直接与最佳药物剂量相关的基因组变异频率上存在差异[84]。然而，如果这些信息没有包含在药物标签中，就很难影响基于证据的剂量决策，尽管许多国家都有相关的国家指南[85]。证明药物药代动力学/药效学或安全性存在种族差异的研究比“负面”研究更有可能发表。因此，这些“负面”研究很少被发表。除了上述已经证明各种生物制剂的药代动力学和药效学没有种族差异的研究[45,46,47,48,49]外，还有研究表明moxifloxacin[86]或ximelagatran和valsartan[87, 88]的药代动力学或药效学没有种族差异。一项针对来自中国、日本和韩国的受试者的20种不同治疗类别的药物的药代动力学和推荐剂量的分析未发现这三个东亚国家人群之间存在明显差异，这加强了这些国家之间临床数据的互用性[89]。最后，一项针对2008年至2023年间美国FDA批准的620种新分子实体的研究显示，只有6.5%的药品在药代动力学上存在种族差异，而在疗效（0.6%）或安全性（1.6%）上的种族差异更少[90]。统计异常也可能导致研究者错误地认为在多中心随机对照试验（MRCTs）中存在地区或种族差异，而实际上并不存在这种差异[91]。一项针对在ICH E17标准下进行的多项地区临床试验中抗糖尿病药物liraglutide的治疗反应一致性的检查[92]表明，虽然在不同地区的主要不良心血管事件发生率存在差异，但使用Cox比例回归分析评估异质性后得出结论，总体而言各地区之间是一致的。Long等人[93]描述了临床试验设计或执行方面的因素也可能导致关于不同地区治疗效果差异的误导性结论，例如在某些地区进行中期疗效分析时入组可能会延迟；适应性临床试验设计的挑战；以及罕见疾病临床研究的小样本量。Yusuf和Wittes[94]还回顾了几个声称存在地理变异的随机对照临床试验案例，并得出结论，表面的治疗效果差异往往“仅仅反映了各国家小样本量的预期变异性”。他们强调了进行同质性统计测试的重要性，确定观察到的任何表面差异是否有生物学合理性，并认识到在某些临床试验（例如传染病治疗药物和疫苗）中，不同地区的安慰剂组事件率可能存在显著差异，这会干扰分析。在药物标签上，有时会建议亚洲人群使用较低的剂量，但这些趋势并不一致，不能仅用药代动力学差异来解释[95]。一项对比FDA/EU和日本主要降压和降脂药物（62种）的（通常较低的）批准剂量的研究得出结论，日本的监管审查过程可能更关注避免不良事件，而美国的审查则更注重疗效[96]。对2003年至2008年间在日本和美国获批准的药品剂量进行的分析发现，抗癌药、抗病毒药和酶类药物的剂量相似，但许多中枢神经系统药物和影响内分泌系统的药物在日本批准的剂量低于美国[97]。作者认为这是由于“日本在某些药物类别的剂量确定过程中更为谨慎”。在韩国和日本，许多药物标签上提供的安全信息通常比美国和欧洲更详细[98]，其他人则认为亚洲监管机构往往更重视安全性，但不同国家之间的标签安全信息一致性有限[99]。此外，抗癌药物的适应症在日本也比在美国更具体[100]。因此，在许多情况下，批准标签剂量的差异可能是由于监管机构之间的重点不同，而非生理或遗传因素所致。多中心随机对照试验（MRCT）中的数据汇总策略涉及将来自不同试验 site 的数据汇总，以提高统计效力并更清晰地理解研究问题。在设计 MRCT 时，如果子区域与研究的疾病或药物相关的内在和/或外在因素相似，可以合并这些区域的临床试验数据。例如，可以将东亚洲地区的患者与世界其他地区患者的数据合并，或者将具有共同药物代谢基因标志物的患者数据合并。应在计划阶段明确数据汇总的具体策略和子人群汇总的原则，并在方案中加以描述。数据汇总的作用是增加样本量，以便评估不同地区、国家或监管区域之间的一致性。数据汇总方法有助于在试验设计阶段仔细考虑主要的内在/外在因素，优先处理与药物相关的关键因素，从而收集数据来评估这些因素是否会影响药物的治疗效果。通过对具有相似特征的患者进行数据汇总，还可以扩大样本量分布范围。如果这样做，需要与监管机构提前进行科学讨论并达成一致。关于数据汇总的方法已在其他文献中进行了介绍。一种逐步的方法包括：首先识别潜在的相关内在和外在因素；其次，审查拟合并的地理区域和子区域；最后形成亚组。在此阶段可能仍需对研究设计进行修改[101]。一项关于 ICH E17 推荐的在中国人群中样本量分配方法的综述指出，每种方法都存在潜在的缺点，如主观性（固定比例方法和比例分配方法）、局部显著性（需要大样本量）、效果保留（难以确定具有实际治疗意义的比例）以及平均分配（忽略地区间差异）[102]。数据汇总的挑战在于确保不同数据集之间的一致性和可比性。各试验 site 的研究设计需要保持一致，包括纳入标准、治疗方案和结局测量方法以及统一的数据收集方式[103,104,105]。在日本早期药物审批中使用的 MRCT 中，已经考虑了 ICH E17 指南中的原则。Asano 等人[106] 认为，“区域分配应基于科学依据（而非任意目标），应支持一致性的评估，并提供支持监管决策所需的信息”。ICH E17 的全面实施速度低于监管机构和行业的预期。ICH E17 指南仅提供了“基本原则”和“MRCT 规划与设计的一般建议”，这导致了解释和应用的差异。为了实现高效的临床试验设计，需要在 ICH E17 的解释和实施上达成更大共识，例如确定合并区域、患者汇总策略和样本量分配，以及采用新的临床试验设计（如适应性设计）。地区内和地区间在疾病诊断、患者纳入/排除标准或试验终点方面的不一致性也可能导致当地研究设计的差异，从而导致 ICH E17 的实施不一致。Asano 等人在回顾日本 ICH E17 指南实施挑战时强调，在 MRCT 中更一致地使用疾病定义和主要终点指南、主要终点的培训/验证、样本量分配以及标准化疗效和安全信息非常重要。使用具有相似特征的全球患者人群数据汇总方法还可以扩大通常使用的样本量范围。如果这样做，与监管机构的早期科学讨论和协商非常重要。关于数据汇总的方法已在其他文献中进行了综述。一种逐步的方法包括：首先识别潜在的相关内在和外在因素；其次，审查拟合并的地理区域和子区域；最后形成亚组。此时可能仍需要对研究设计进行修改[101]。一项关于 ICH E17 在中国人群中样本量分配方法的综述指出，每种方法都有潜在的不足之处，如主观性（固定比例方法和比例分配方法）、局部显著性（需要大样本量）、效果保留（难以确定具有实际治疗意义的比例）以及平均分配（忽略地区间差异）[102]。数据汇总的挑战在于确保数据集之间的一致性和可比性。不同试验 site 的研究设计需要协调一致，包括纳入标准、治疗方案和结局测量的一致性以及统一的数据收集方法[103,104,105]。在早期药物审批的 MRCT 中已经考虑了 ICH E17 指南中的原则。Asano 等人[106] 总结称，“区域分配应基于科学依据，应支持一致性的评估，并提供支持监管决策所需的信息”。总体而言，尽管监管机构和业界都希望 ICH E17 能更快地得到全面实施，但实际进展较为缓慢。ICH E17 指南仅提供了“基本原则”和“MRCT 规划与设计的一般建议”，这导致了理解和应用的差异。为了实现有效的临床试验设计，可能需要围绕 ICH E17 的解释和实施达成更大共识，例如确定合并区域、患者汇总策略和样本量分配，以及采用新的临床试验设计（如适应性设计）。地区内和地区间在疾病诊断、患者纳入/排除标准或试验终点方面的不一致性也可能导致当地研究设计的差异，从而影响 ICH E17 的实施。Asano 等人在回顾日本 ICH E17 指南实施中的挑战时强调，在 MRCT 中更一致地使用疾病定义和主要终点指南、针对主要终点的培训和验证、样本量分配以及标准化疗效和安全信息非常重要。使用更先进的统计分析方法可以帮助确定不同人群的合理性，并评估地区间的内在和外在一致性。我们得出结论，虽然某些药物受到种族因素对药代动力学（PK）、药效学（PD）和罕见不良事件的影响，但总体而言，具有临床意义的种族差异相对有限，对于许多新疗法而言可能比老药少见。种族差异的主要来源是代谢酶和其他药物靶点基因的等位基因频率差异。也有观点认为，在某个市场中批准了某种药物的不同剂量范围的情况下，根据基因特征个性化剂量可能是更优的方法[106,107,108]，前提是在相关临床护理框架下能够实施。我们认为，针对全球市场产品进行临床试验的默认做法应该是通过 MRCT 评估安全性和有效性，而基于科学理由要求特定国家参与试验的情况很少有合理性。一些东亚监管机构和合作方（如中国[109] 和日本）提供了更加灵活的指导。在日本，PMDA[7, 10] 建议从开发初期就让日本患者参与 MRCT，并对探索性 MRCT 中的日本参与者数量采取灵活态度，对于罕见疾病和危及生命的疾病，也表现出灵活性。在东亚地区促进 MRCT 进行时，其他灵活性也很重要[110]。在制定数据汇总策略时，可以考虑基于疾病发病率和患病率的策略，而非简单地按国家比例分配参与者数量，这些策略可以参考现实世界数据（RWD）关于疾病自然史的信息。数据汇总策略的选择取决于对可能影响治疗效果的内在和/或外在因素的了解。通过建模方法[88, 104] 早期建立新药的 PK/PD 特性可以洞察是否存在具有临床意义的内部/外在因素差异，并降低某些国家监管机构对本地患者纳入的期望。如果确实存在具有临床意义的差异，可以在临床试验项目早期阶段进行桥接研究，而不是在项目后期再进行，因为这样做会延迟这些国家的后续监管审批流程。与相关监管机构及早进行讨论将有助于统一临床试验设计，并就治疗效果差异的可接受程度达成共识，需要注意的是，由于亚组样本量较小，观察到的差异可能在统计上或临床上并不显著。试验设计应能够采用新的方法，包括去中心化和适应性试验，利用除 RCT 之外的数据来源，并允许在不同地区之间一致地使用患者报告的结果。Tohkin 等人[111] 还强调，分享有关东亚人群种族因素的科学数据将有助于更全面地实施 ICH E17 指南，例如关于数据汇总策略的指导。此外，关于 ICH E17 解释和实施的进一步合作培训也很重要。在不同东亚国家获得的 RWD，以及关于所治疗疾病的自然史和流行病学和新型药物在特定人群中的使用情况（例如作为同情使用计划的一部分），也可以帮助判断种族因素是否相关。ICH E17 的应用对于所有类型的药品（药物和生物制剂）以及希望在国际范围内推广新药品或生物制剂的公司都具有重要意义。然而，商业和技术因素也会起到重要作用，尤其是当额外试验或数据收集的成本使得在某些市场寻求监管批准变得不切实际时。特别是中小企业在过去十年中越来越多地将药品和生物制剂推向监管审批阶段[112]。虽然应避免监管机构对 MRCT 实施的具体解释，但通过监管机构、行业和学术界的合作制定全球统一的 ICH E17 实施建议可能有助于实现更大的监管一致性，包括东亚监管机构之间的协作和患者更快地获得创新药物。基于这项文献综述和 ICH E17 实施的进展，我们认为，针对全球市场产品进行临床试验的默认做法应该是通过多区域临床试验来评估安全性和有效性。

药物简介 盐酸胺碘酮片（Amiodarone Hydrochloride Tablets）是一种苯并呋喃衍生物类抗心律失常药，最早于1962年由比利时Labaz研究所合成，现主要用于其他治疗无效或禁忌的严重心律失常。该药被归类为Ⅲ类抗心律失常药物，但因其同时具备Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ类所有抗心律失常药物的电生理特性，常被称为“广谱抗心律失常药物”。 美国上市：1985年12月，盐酸胺碘酮片（商品名Cordarone）获得FDA批准上市，限定用于其他药物无效的致命性心律失常。 日本上市：1992年7月，该药在日本获批，适应症为“针对以下危及生命的复发性心律失常，且其他抗心律失常药物无效或无法使用的情况：室性颤动、室性心动过速、肥厚型心肌病伴发的心房颤动”。 中国上市：1999年，盐酸胺碘酮片（商品名：可达龙）在国内通过进口的方式获批上市。2002年，山东方明药业拿下盐酸胺碘酮片国内首仿。 医保报销：甲类。 参比制剂：可达龙（Cordarone），规格0.2g，持证商赛诺菲。 基本信息 通用名称：盐酸胺碘酮片 英文名称：Amiodarone Hydrochloride Tablets 汉语拼音：Yansuan Andiantong Pian 成份：本品主要成份为盐酸胺碘酮。 化学名称：（2-丁基-3-苯并呋喃基）[4-[2-(二乙氨基）乙氧基]-3，5-二碘苯基]甲酮盐酸盐 化学结构式： 分子式：C25H29I2NO3·HCl 分子量：681.78 适应症 用于其它治疗无效或不宜采用其它治疗的严重心律失常： 1.房性心律失常(心房扑动、心房纤颤转律；转律后窦性心律的维持)； 2.结性心律失常； 3.室性心律失常（治疗危及生命的室性期前收缩和室性心动过速以及室性心律过速或心室纤颤的预防）； 4.伴W-P-W综合征的心律失常。 依据其药理学特点，胺碘酮适用于上述心律失常，尤其合并器质性心脏病（冠状动脉供血不足及心力衰竭）。 负荷剂量：通常每天600毫克（3片），可以连续应用8-10天。 维持量：宜应用最小有效剂量，根据个体反应，可给予100－400毫克（1/2-2片）/天，由于胺碘酮的延长治疗作用，可给予200毫克（1片）/隔天或100毫克（1/2片）/天。 注意事项 1.特殊警告 心脏异常 在开始胺碘酮治疗之前，必须行ECG和血清钾检查，治疗期间推荐监测ECG。 在老年患者中，心率可明显减慢。 胺碘酮的药理学作用可诱导心电图改变，如QT间期的延长（与复极化延长有关），可伴U波；这是达到治疗浓度的征象，而不是毒性效应。 如果出现Ⅱ度或Ⅲ度房室传导阻滞、窦房传导阻滞或双分支阻滞，则应该停止治疗。如果出现Ⅰ度房室传导阻滞，需要严密监护。 已有报道，在胺碘酮应用中，可以出现新发心律失常，原先存在的、经治疗的心律失常也可能出现恶化，有时致命。对于这种情况，无论是否与心脏功能恶化有关，要区分药物疗效欠佳和药物本身的致心律失常效应是非常重要但同时也是非常困难的。（参见不良反应）。 胺碘酮的致心律失常效应较其他抗心律失常药物更罕见，一般见于造成QT间期延长的情况，如与某些药物的联合应用（参见药物相互作用），和/或电解质平衡紊乱。尽管QT间期延长，胺碘酮诱发尖端扭转性室速的效应是低的。 尤其在长期使用抗心律失常药物时，有引起起搏器或植入式心律转复除颤器的心室除颤和/或起搏阈值升高的报道，潜在地影响了上述治疗的疗效。因此推荐在使用胺碘酮治疗前和治疗中反复验证植入设备的功能。 在甲状腺功能障碍患者中，必须对胺碘酮给药的潜在风险和获益进行仔细评估，因为在这些患者中，可能会出现心律失常进展或心律失常恶化。 严重心动过缓： 已观察到当胺碘酮与索菲布韦单独联用或与其他直接作用于丙肝病毒（HCV）抗病毒药（DAA）的（如达卡他韦、西米普韦或雷迪帕韦）联用时可出现严重、可威胁生命的心动过缓和心脏传导阻滞的病例。所以，不推荐胺碘酮与这些药物联用。 如与胺碘酮的联用不可避免，则推荐在开始索菲布韦或与其他DAAs联用时对病人进行密切监测。如果患者患严重心动过缓的风险很高，在启动联合索菲布韦治疗后，在合适的临床环境下应对病人进行至少48小时持续的临床监测。 由于胺碘酮的半衰期长，对于在过去数月接受过胺碘酮治疗并已停止胺碘酮治疗的患者和即将开始索菲布韦单药治疗或与其他DAAs联合治疗的患者，应进行合适的临床监测。 当病人接受这些丙肝药与胺碘酮联用，同时联用或不联用其他降低心率的药物，应告诫心动过缓或心脏传导阻滞的症状，如发生心动过缓和心脏传导阻滞的症状，应建议其寻求急诊建议。 甲状腺功能异常 胺碘酮可以引起甲状腺异常，特别是在老年患者和有甲状腺疾病病史的患者中。在临床甲状腺功能正常的患者中，胺碘酮抑制甲状腺素（T4）向三碘甲状腺原氨酸（T3）的外周转化，可导致甲状腺素水平升高、T3水平下降和无活性反向T3（rT3）水平的增高。该药物也是大量无机碘的潜在来源。由于其释放无机碘，或者由于其他原因，胺碘酮既可导致甲状腺功能减退，也可导致甲状腺功能亢进。 在治疗前，应对甲状腺功能进行监测，此后应定期对甲状腺功能进行监测。由于胺碘酮及其代谢产物的清除较慢，所以在胺碘酮停药后，血浆高碘化物水平、甲状腺功能改变和甲状腺功能检测结果异常可能持续数周甚至数月。 在胺碘酮治疗之前、治疗过程中以及治疗停止后的数月内推荐对所有的患者进行TSH临床和生物学监测，特别是在老年患者、有甲状腺结节、甲状腺肿或其他甲状腺功能障碍病史的患者中，此外，在临床上出现疑似甲状腺功能障碍的情况下，也需要进行TSH检测（参见不良反应）。由于胺碘酮及其代谢产物的清除较慢，所以在停药后，血浆高碘化物水平、甲状腺功能改变和甲状腺功能检测结果异常可能持续数周甚至数月。 由于药品中碘的存在，可干扰某些甲状腺检查（与放射性碘的结合，PBI）；但是，甲状腺功能评估仍然是可行的（T3、T4、TSHus）。 已有关于甲状腺功能减退的临床报道，通过相关临床症状和实验室检查（特别是升高的血清TSH水平）可以识别该疾病。在一些接受胺碘酮治疗、临床上患有甲状腺功能减退的患者中，游离甲状腺素指数值可能正常。最好通过降低胺碘酮的剂量和/或补充甲状腺激素治疗甲状腺功能减退。但是治疗必须个体化，在一些患者中，可能有必要停用胺碘酮。 已有接受胺碘酮治疗的患者出现了甲状腺功能亢进的报道，在既往膳食碘摄入不足的患者中，该发生率可能更高。胺碘酮诱导的甲状腺功能亢进通常比胺碘酮诱导的甲状腺功能减退更具危害，因为可能出现甲状腺毒症和/或心律失常的进展或恶化，而所有这些情况均有可能导致死亡。已有与胺碘酮诱导的甲状腺毒症相关的死亡报道。如果出现任何新的心律失常，需要考虑甲状腺功能亢进的可能性。 甲状腺功能亢进可通过相关临床症状、体征和实验室检查确诊，通常情况下，患者伴有血清T3水平异常升高（RIA法即放射免疫分析法）、血清T4进一步升高和血清TSH水平降低（应使用足够敏感的TSH分析法）。TRH兴奋试验中TSH反应低平可用于甲状腺功能亢进的诊断，该方法也可以用于疑似病例的诊断。由于胺碘酮诱导的甲状腺功能亢进的患者可能会伴有心律失常恶化，所以应有必要进行积极的药物治疗，如果可能，需降低胺碘酮剂量或停药。 对于胺碘酮诱导的甲状腺毒症患者，可能需要应用抗甲状腺药、β-肾上腺素阻滞剂和/或短暂的皮质类固醇药物治疗。因为在腺体中储存着大量预成形的甲状腺激素，所以抗甲状腺药物的起效可能尤为延迟。禁用放射性碘疗法，因为胺碘酮诱导的甲状腺功能亢进与过低的放射性碘摄取相关。胺碘酮诱导的甲状腺功能亢进之后可能出现短暂的甲状腺功能减退。 当积极治疗胺碘酮诱导的甲状腺毒症失败，或者因胺碘酮是顽固性心律失常的唯一有效药物而无法停用时，那么手术治疗可能是一种选择。在此类患者中应用甲状腺切除术的经验有限，并且这种治疗方式可诱导甲状腺危象。因此，需要制定谨慎的手术计划和麻醉管理。 在接受胺碘酮治疗的患者中，已有关于甲状腺结节/甲状腺癌的上市后报告。 肺脏毒性 上市后研究报告显示，接受口服胺碘酮治疗的患者（不论有无初始静脉胺碘酮给药），可出现急性（数天至数周）肺损伤。包括X光检查发现肺浸润和/或肺肿块、肺泡出血、胸腔积液；支气管痉挛、喘息、发热、呼吸困难、咳嗽、咯血和低氧血症。一些病人疾病进展为呼吸衰竭和/或死亡。虽然上市后报告报道了接受低剂量胺碘酮治疗患者的肺毒性病例；然而，报告显示，使用较低负荷和维持剂量的胺碘酮与胺碘酮诱导的肺毒性发生率的降低有关。 胺碘酮片剂可引起咳嗽和进展性呼吸困难，可伴有符合肺毒性诊断的功能、影像、镓扫描和病理检查结果。因此，当开始使用胺碘酮治疗前，应当进行胸部X光检查、肺功能检查（包括弥散功能）。患者每3-6个月应复诊行病史询问、体格检查和胸部X光检查。 继发于胺碘酮的肺毒性似乎是以过敏性肺炎（包括嗜酸细胞性肺炎）为代表的间接毒性，或是以间质性/肺泡性肺炎为代表的直接毒性所导致的。 对于已患肺部疾病的患者，如果出现肺毒性，则预后不良。 过敏性肺炎通常出现在治疗早期，在这些患者中再次使用胺碘酮会导致该病迅速复发，严重程度加剧。支气管肺泡灌洗是确诊该诊断的可选操作，当发现T抑制/细胞毒性（CD8阳性）淋巴细胞时即可诊断。应使用类固醇激素进行治疗并停用胺碘酮。 一旦诊断为胺碘酮诱导的间质性/肺泡性肺炎，胺碘酮至少应减量或最好停药以促使肺炎恢复，尤其是在有其它可接受的抗心律失常疗法时。 在接受胺碘酮治疗的患者中，任何新出现的呼吸系统症状都有可能表明存在肺毒性，应重复进行病史检查、体格检查、胸部X光检查和肺功能测定（以及弥散功能）并进行评价。 在出现危及生命的心律失常患者中，因疑似药物诱导的肺毒性而停止胺碘酮治疗应谨慎，因为在这些患者中，最常见的死亡原因为心脏性猝死。因此，在这些患者停用胺碘酮之前，应尽一切努力排除呼吸系统受损的其他原因（如充血性心力衰竭，如果必要，应用Swan-Ganz导管插入术，呼吸道感染，肺栓塞，恶性肿瘤等）。另外，为了确诊，可能有必要进行支气管肺泡灌洗、经支气管肺活检和/或开胸肺活检，特别是在那些没有适用的替代疗法的病例中。 如果确诊为胺碘酮诱导的过敏性肺炎，那么应停用胺碘酮，并开始类固醇治疗。如果确诊为胺碘酮诱导的间质性/肺泡性肺炎，那么应开始类固醇治疗，并且最好停用胺碘酮，或至少降低胺碘酮剂量。在降低胺碘酮剂量，并且联合应用类固醇之后，一些胺碘酮诱导的间质性/肺泡性肺炎病例可能缓解。在一些患者中，以较低剂量再用药不会导致间质性/肺泡性肺炎复发；但是，在一些患者中（很可能由于重度肺泡损伤），肺损伤不可逆。 胺碘酮及早停药可能使症状恢复。因此需要对胺碘酮的治疗进行再评价，且应考虑激素治疗。 有极个别病例在手术后立即出现严重呼吸并发症（成人急性呼吸窘迫综合征），且有时致命。可能与高浓度氧的相互作用相关。 肝脏损伤 在开始胺碘酮治疗时，推荐对肝脏功能进行定期监测，然后，在整个胺碘酮治疗期间，应该定期对肝脏功能进行监测（参见不良反应）。口服和静脉给药均可能发生急性肝病（包括严重肝细胞功能不全或肝衰竭，有时是致命的）和慢性肝病，在静脉给药24小时之内即可发生。因此，如果转氨酶增加超过正常范围的三倍，或者在基线已升高的患者中肝酶水平出现倍增，则需要降低胺碘酮的剂量或者中止治疗。 在接受胺碘酮治疗的患者中，经常可以观察到肝酶水平升高，并且多数患者无症状。口服胺碘酮导致的慢性肝病的临床和生物学征象可非常轻微（肝肿大，转氨酶升高至正常范围的5倍）并且在终止治疗后可恢复，但是也有致命病例的报道。在少数实施活检的病例中，组织学表现与酒精性肝炎或肝硬化相似。在接受胺碘酮治疗的患者中，肝功能衰竭是患者死亡的罕见原因。 神经肌肉异常 胺碘酮可以引起感觉、运动或者混合性外周神经病和肌病（参见不良反应）。 眼部异常 在接受胺碘酮治疗的患者中，已经报告了视神经病变和/或视神经炎病例，这些疾病通常导致视力受损。在一些病例中，视力受损进展为永久性失明。视神经病变和/或视神经炎可出现在治疗开始后的任何时间。与药物的因果关系尚未明确。在出现视觉模糊不清或者视力出现下降时，必须立即实施完全的眼科评估，包括观察眼底。如果出现了胺碘酮诱导的神经病或视神经炎时，由于存在着进展为失明的危险性，所以有必要停止胺碘酮治疗（参见不良反应）。 重度大疱性反应 如果出现中毒性表皮坏死、Stevens-Johnson综合征的症状或体征（如进行性皮疹通常伴有水疱或粘膜病变），胺碘酮治疗必须立即停用。 2.使用注意事项 电解质紊乱，特别是低钾血症：重视易于发生低钾血症的情况，因为低钾血症可能促进致心律失常作用的出现。在胺碘酮给药之前，应该纠正低钾血症。 下面提及的不良反应通常与药物剂量过高相关，通过严格选择最小维持剂量，可以避免这些情况，或者将它们的严重性最小化。 在治疗期间，应该建议患者避免暴露于日光下，或者采取日光保护措施。 在儿童中胺碘酮的安全性和有效性尚无对照临床试验评估。 麻醉 在患者接受手术治疗之前，应该告知麻醉师患者正在接受胺碘酮治疗。 就不良反应而言，长期使用胺碘酮使全身或局部麻醉者易发生血流动力学不稳，包括心动过缓、低血压、心输出量降低和传导障碍。 此外，在接受胺碘酮治疗的患者中，在手术之后的即刻阶段，已经观察到一些急性呼吸窘迫综合征的病例。因此，在人工呼吸时应密切观察这些患者（参见不良反应）。 植入式心脏设备 在使用植入式除颤器或起搏器的患者中，长期使用抗心律失常药可能影响起搏或除颤阈值。因此，在胺碘酮开始治疗及治疗期间，应对起搏和除颤阈值进行评估。 激光角膜屈光手术 应告知患者，大多数激光角膜屈光手术设备禁止在接受胺碘酮治疗的患者中使用。 特殊人群 孕妇及哺乳期妇女用药 孕妇 动物研究没有显示该药物具有任何致畸效应。由于该药物在动物中缺乏致畸效应，所以预期该药物在人体中也没有致畸效应。到目前为止，在人和动物中进行的研究已经显示，在人体中引起畸形的物质在动物中也显示了致畸效应。 在临床情况下，对于在妊娠前三个月期间应用胺碘酮而言，现在尚没有足够的相关数据来评估其可能的致畸效应。 由于从闭经的第14周开始，胎儿的甲状腺开始与碘结合，在以前的应用中没有预期到对胎儿甲状腺产生的效应，所以在这一时期之后，本药物的应用导致的碘过载可以引起胎儿的生物或临床（甲状腺肿）甲状腺机能减退。 新生儿的甲状腺功能减退或甲状腺功能亢进：妊娠女性服用胺碘酮可能会对胎儿造成伤害。虽然妊娠期间使用胺碘酮并不常见，但已经有少数已发表的关于先天性甲状腺肿/甲状腺功能减退和甲状腺功能亢进的报告。 因此，本药物禁忌应用于妊娠中三个月和后三个月期间。 一般而言，只有在对母亲的潜在获益大于对胎儿的未知风险时，才可在妊娠期间使用胺碘酮。如果在妊娠期间使用胺碘酮或患者在服用胺碘酮期间妊娠，应告知患者对胎儿的可能性危害。 哺乳期妇女 胺碘酮及其代谢产物以及碘可以分泌在乳汁中，其浓度高于母体血浆中的浓度。由于存在新生儿甲状腺机能减退的危险性，所以在应用本药物的情况下，禁忌实施母乳喂养。 儿童用药 盐酸胺碘酮在儿童患者中用药的安全性有效性尚未建立，因此不推荐儿童用药。 老年用药 胺碘酮片剂的临床研究中未纳入足够人数的年龄≥65岁的受试者，因此无法确定其对药物的反应是否与年轻受试者不同。报告的其他临床经验未发现老年患者与较年轻患者之间的应答有差异。一般而言，应当谨慎选择给老年人的剂量，通常，应当以剂量范围中的低剂量开始，要考虑到其肝、肾或心血管功能减退的频率更快以及伴随疾病和其他药物治疗。可参见其它项下内容，或遵医嘱。 药物相互作用 抗抗心律失常药 许多抗心律失常药可抑制心脏的自律性、传导性和收缩性。合并使用不同种类的抗心律失常药可带来有益的治疗效果，但通常需要进行密切的临床和心电图监测。严禁合并使用可诱发扭转型室速的抗心律失常药（丙吡胺、奎尼丁、索他洛尔等）。 除了某些特殊情况，不建议合并使用同种类的抗心律失常药，因为此种做法会增高心脏不良反应的风险。 合并使用具有负性肌力、减慢心率和/或减缓房室传导效应的药物时需进行密切的临床和心电图监测。 容易导致尖端扭转型室性心动过速的药物 有一些药品能引起严重的心律失常，如抗心律失常药物和其它药物。低钾血症是一种易患因素，心动过缓或已经存在的先天性或获得性QT间期延长也是易患因素。 容易引起尖端扭转型室性心动过速的药品特别包括Ⅰa类抗心律失常药物、Ⅲ类抗心律失常药物和某些精神抑制药物。对红霉素、螺旋霉素、长春胺，只有静脉内给药剂型会引起此相互作用。 通常禁止将两种可致尖端扭转型室速的药物合用。然而美沙酮和某些亚组药物例外： 抗寄生虫药（卤泛群、苯芴醇和喷他脒）不宜与其他可致尖端扭转型室速的药物合用； 可诱发扭转型室速的精神安定药亦不适宜，但不严禁与其他可致尖端扭转型室速的药物合用。 许多药物可导致心动过缓。其中常见的包括Ⅰa类抗心律失常药、β-受体阻滞剂、某些Ⅲ类抗心律失常药、某些钙离子通道阻滞剂、洋地黄类药物、毛果芸香碱和抗胆碱酯酶剂。减慢心率药会导致室性心律失常特别是尖端扭转型室速的风险增高，应进行临床和心电图监测。 在接受β受体阻滞剂（如普萘洛尔）或钙通道拮抗剂（如维拉帕米、地尔硫卓）治疗的患者中，应慎用胺碘酮，因为存在发生心动过缓、窦性停搏和AV阻滞的可能性；在患有重度心动过缓或窦性停搏的患者中，如果有必要，在植入起搏器之后，可以继续应用胺碘酮。 延长QT间期的药物 因为尖端扭转型室速的风险可能会增加（见注意事项），所以胺碘酮与已知可延长QT间期的药物合用时应基于对每位患者潜在风险与利益的仔细评估，并检测患者的QT延长情况。 已知氟喹诺酮类药物、大环内酯类抗生素和吡咯类药物可导致QTc延长。在应用胺碘酮的患者中，当伴随给予氟喹诺酮类药物、大环内酯类抗生素和吡咯类药物时，已经报告了QTc延长，伴或不伴TdP。 丙吡胺会促进QT间期延长，并可能造成心律失常。 手术和全身麻醉 曾经报道过在接受全身麻醉的患者中出现潜在严重的并发症：心动过缓（对阿托品无反应）、低血压、传导阻滞、心输出量减少。 也曾有严重呼吸系统并发症的报道，通常是在手术治疗后立即出现（成人急性呼吸窘迫综合症），这种情况非常罕见，有时候是致命的；可能与高浓度的氧气相互作用有关。 禁忌的联合用药 容易导致尖端扭转型室性心动过速的药品： Ⅰa类抗心律失常药物（奎尼丁、氢化奎尼丁、丙吡胺）， Ⅲ类抗心律失常药物（多非利特、伊布利特、索他洛尔）， 其它药品，诸如苄普地尔、西沙比利、二苯美伦、红霉素（静脉内给药）、咪唑斯汀、长春胺（静脉内给药）、莫西沙星、螺旋霉素（静脉内给药） 舒托必利：增加室性心律失常的危险性，特别是尖端扭转型室性心动过速。 不推荐的联合用药 环孢菌素 由于减低了环孢菌素在肝脏中的代谢，所以增加了循环中环孢菌素的水平，而且具有肾脏毒性的危险性。 在应用胺碘酮治疗期间和治疗结束之后，需要对血液中的环孢菌素浓度进行分析，对肾脏功能进行比较，需要调整给药剂量。 注射用维拉帕米 有心动过缓和房室传导阻滞的风险。 如果这种联合用药不可避免，则必须实施严密的临床监测和持续ECG监测。 注射用地尔硫卓 存在着心动过缓和房室传导阻滞的危险性。如果这种联合用药不可避免，那么需要实施严密的临床监测和持续ECG监测。 卤泛群、喷他脒、苯芴醇 增加室性心律失常的危险性，特别是尖端扭转型室性心动过速。如果可能的话，停止应用非抗感染的、可诱导尖端扭转扭转型室性心动过速的药品。如果这种联合用药不可避免，那么有必要事先对QT间期进行比较，对患者实施ECG监测。 容易导致尖端扭转型室性心动过速的精神抑制药物： 吩噻嗪类精神抑制药物（氯丙嗪、氰美马嗪、左美丙嗪、硫利达嗪、三氟拉嗪）、酰基苯胺类药物（氨磺必利、舒必利、泰必利、维拉必利）、丁酰苯类药物（氟哌利多、卤比醇）和其它精神抑制药物（匹莫齐特）。 增加室性心律失常的危险性，特别是尖端扭转型室性心动过速。 美沙酮 增加室性心律失常的风险，特别是尖端扭转型室速。 氟喹诺酮在患者服用胺碘酮期间应避免使用。 需要采取预防措施的联合用药 胺碘酮和/或其代谢物（去乙胺碘酮）抑制CYP1A1，CYP1A2，CYP3A4，CYP2C9，CYP2D6及P-糖蛋白，可能增加其底物暴露量。由于胺碘酮的长半衰期，可能在停用胺碘酮数月后仍可观察到其作用。 由于胺碘酮是CYP3A4和CYP2C8底物，所以CYP3A4抑制剂及CYP2C8抑制剂可能具有抑制胺碘酮代谢的潜在作用从而增加胺碘酮暴露量。建议接受胺碘酮治疗的患者避免接触CYP3A4抑制剂（例如西柚汁和特定的医药产品）。 CYP2C9底物 胺碘酮可通过抑制细胞色素P4502C9而提高CYP2C9底物如华法林或苯妥英的浓度。 -华法林 华法林与胺碘酮联用可升高抗凝药物血浆浓度，增加抗凝药物的效应，可能导致严重或致命性出血。 在胺碘酮治疗时和终止后，都需要更频繁地监测凝血酶原国际标准化比值（INR）水平，并调整口服抗凝药的剂量。 -苯妥英（结论由磷苯妥英推断得到） 苯妥英与胺碘酮联用可能导致苯妥英药物过量，从而出现神经症状。 一旦出现药物过量的症状，应立即进行临床监测，并减少剂量以控制苯妥英的血药浓度。 CYP2D6底物 -氟卡尼 胺碘酮通过细胞色素CYP2D6抑制作用增加氟尼卡血浆浓度，因此氟尼卡用药剂量应调整。 右美沙芬是CYP2D6和CYP3A4的底物。胺碘酮对CYP2D6具有抑制作用。 CYP3A4底物 胺碘酮是CYP3A4的抑制剂，当这些药物（CYP3A4底物）与胺碘酮一起使用时，可能导致这些药物的血浆浓度很高而增加其毒性。 -芬太尼 芬太尼与胺碘酮联合用药可能会造成低血压、心动过缓，并减少心排血量。 -HMG-CoA还原酶抑制剂 通过CYP3A4代谢的他汀类药物如辛伐他汀，阿托伐他汀和洛伐他汀与胺碘酮联合用药时肌肉毒性风险增加，可能需要降低其他CYP3A4底物的起始和维持剂量，因为胺碘酮可增加这些药物的血浆浓度。 辛伐他汀：增加不良效应（剂量依赖性）的危险性，诸如横纹肌溶解（降低了肝脏对降胆固醇药物的代谢）。辛伐他汀的给药剂量不能超过20mg/日。 洛伐他汀：服用胺碘酮的患者，洛伐他汀的给药剂量不能超过40mg/日。 在这一剂量下，如果没有达到治疗目标，那么应用没有此类药物相互作用的其它他汀类药物。 在使用胺碘酮治疗时，推荐联合使用不通过CYP3A4代谢的他汀类药物。 -他克莫司 胺碘酮可通过抑制他克莫司的代谢而使其血药浓度增高。 在合并用药期间及停用胺碘酮时应对他克莫司的血药浓度进行测定，监测肾脏功能并对他克莫司的剂量进行调整。 -免疫抑制剂 有报道提示，当环孢素（CYP3A4的底物）与口服胺碘酮联用时，尽管降低了环孢素的剂量，仍可引起患者环孢素血浆浓度持续升高，从而导致血清肌酐水平升高。 -通过CYP3A4代谢的其它药物 氯吡格雷（一种无活性噻吩并吡啶类前体药物）在肝脏中经CYP3A4代谢为活性代谢产物。据报道，氯吡格雷和胺碘酮之间潜在的相互作用可能导致氯吡格雷抑制血小板聚集作用无效。 曲唑酮（一种抗抑郁药）主要经CYP3A4代谢。已有关于曲唑酮与胺碘酮联用时发生QT间期延长和尖端扭转型室性心动过速的报道。 氯雷他定（一种非镇静的组胺H1拮抗剂）主要经CYP3A4代谢。已有关于氯雷他定与胺碘酮联用时发生QT间期延长和尖端扭转型室性心动过速的报道。 利多卡因，他克莫司，西地那非，咪达唑仑，三唑仑，二氢麦角胺，麦角胺和秋水仙碱。 PgP底物 胺碘酮是PgP抑制剂。本品与PgP底物合用将导致其暴露量增加。 -洋地黄类药物 抑制自律性（过度心动过缓）和房室传导。 在接受地高辛治疗的患者中，口服胺碘酮可导致血清地高辛浓度增加，导致临床毒性。当胺碘酮与地高辛合并用药1天后，可使血清地高辛浓度增加70%。在开始口服胺碘酮治疗后，应仔细评估是否需要洋地黄治疗，并将剂量降低大约50%，或者停药。如果继续洋地黄治疗，应密切监测洋地黄的血药浓度，观察患者洋地黄中毒的临床迹象。这些注意事项可能也应适用于洋地黄毒苷。 -达比加群： 应慎重使用胺碘酮与达比加群联合使用，因其会增加出血风险。必要时可能需要根据说明书减少达比加群的服用量。 CYP3A4抑制剂 -蛋白酶抑制剂： 已知蛋白酶抑制剂可不同程度地抑制CYP3A4。在一份病例报告中，1名患者服用胺碘酮200mg和茚地那韦800mg每日3次，其胺碘酮浓度从0.9mg/L升高至1.3mg/L。去乙胺碘酮（DEA）浓度没有受到影响，无毒性迹象。在合并蛋白酶抑制剂治疗期间，应考虑对胺碘酮毒性进行监测，并对胺碘酮血清浓度进行系列测量。 西咪替丁（组胺H2拮抗剂）抑制CYP3A4，可增加血清胺碘酮水平。 给予健康志愿者西柚汁后，胺碘酮的AUC增加了50%，Cmax增加了84%，DEA降低至不可定量的浓度。西柚汁抑制CYP3A4介导的口服胺碘酮在肠道粘膜中的代谢，从而导致胺碘酮血浆水平升高；因此，在口服胺碘酮期间，患者不应使用西柚汁。 CYP3A4诱导剂 已知一些药物可通过刺激CYP3A4的合成（酶诱导剂）而加速胺碘酮的代谢，导致血清胺碘酮浓度较低，从而降低胺碘酮的疗效。 利福平是一种强效的CYP3A4诱导剂。已有报道证实，服用利福平同时口服胺碘酮，可导致胺碘酮和去乙胺碘酮的血清浓度降低。 圣约翰草（即金丝桃）可诱导CYP3A4。鉴于胺碘酮为CYP3A4底物，因此接受胺碘酮治疗的患者同时使用圣约翰草可能导致患者胺碘酮水平下降。 考来烯胺可促进肝肠消化胺碘酮，从而降低胺碘酮的血清浓度及t½。 除了索他洛尔（禁忌联合应用）之外的β受体阻滞剂（包括艾司洛尔） 收缩性、自律性和传导异常（抑制代偿性交感神经机制）。需要实施ECG和临床监测。 在心衰患者中与β受体阻滞剂（比索洛尔、卡维地洛、美托洛尔、奈必洛尔）的联合 影响自律性和心脏传导障碍（协同效应）伴过度心动过缓的危险。 增加室性心律失常的危险性，特别是尖端扭转型室性心动过速，需定期对临床和心电图进行监测。 口服地尔硫卓 存在着心动过缓和房室传导阻滞的危险性，特别是在老年患者中。需要实施临床监测和ECG监测。 某些大环内酯类药物（阿奇霉素，克拉霉素，罗红霉素） 增加室性心律失常的风险，特别是尖端扭转型室速。 用药期间需进行心电图和ECG监测。 口服维拉帕米 有心动过缓和房室传导阻滞的风险，特别是在老年患者中。需要实施临床监测和ECG监测。 导致低血钾的药物：排钾性利尿药物（单一用药或联合用药）、刺激性泻剂、两性霉素B（静脉内给药）、糖皮质激素（全身给药）、替可克肽 增加室性心律失常的危险性，特别是尖端扭转型室性心动过速（低钾血症是一种促进因素）。应该对ECG、实验室化验和临床症状进行监测。 必须防止出现低血钾（和纠正低血钾）；应当对QT间期进行监测，如果出现“扭转型室性心动过速”，不能再使用抗心律失常药物（应当启动心室起搏；采用静脉途径给镁）。 利多卡因 由于胺碘酮降低利多卡因肝脏代谢，所以在与利多卡因联合应用时，增加了利多卡因血浆浓度的危险性，可能具有神经和心脏不良效应。 应有临床和ECG监测，如有必要，检测利多卡因血浆浓度。必要时，在胺碘酮治疗期间和停药之后，调整利多卡因的治疗剂量。 在局部麻醉时，口服胺碘酮及利多卡因（CYP3A4底物）会导致窦性心动过缓。随着利多卡因浓度增加，联用静脉注射胺碘酮，会导致癫痫发作。 奥利司他 具有降低胺碘酮及其活性代谢产物血浆浓度的危险性。 必要时进行临床监测，和ECG检查。 重视与下列药物联用 致心动过缓的药物：具有心动过缓效应的钙通道阻滞剂（维拉帕米）、β受体阻滞剂（索他洛尔除外，因禁忌联合使用）、可乐定、氯苯乙胍、洋地黄类药物、六氟哌喹、抗胆碱脂酶药物（多奈哌齐、加兰他敏、卡巴拉汀、他可林、安贝氯铵、吡斯的明、新斯的明）、匹罗卡品 致严重心动过缓的危险性（累加效应） 长期口服胺碘酮（>2周）会减弱妥英钠、右美沙芬和甲氨蝶呤的代谢。 药理作用 作用机制 抗心律失常特性： 延长心脏细胞的3期动作电位时程，由钾离子通道的抑制所致（VaughanWilliamsⅢ类）； 通过降低窦房结的自律性，导致了心动过缓效应。这种效应不能被阿托品拮抗； 非竞争性抗α和β抗肾上腺能效应； 减慢窦房、心房和房室结的传导，心率越快，这一效应越显著； 在心室传导方面没有变化； 心房、房室结和心室水平的不应期的延长以及心肌兴奋性的下降； 房室旁道传导的减慢和不应期的延长。 其它特性： 由于外周阻力中度下降和心率减慢，导致了耗氧量的下降； 由于对心肌小动脉平滑肌的直接作用，增加冠脉血流量，外周阻力和血压降低，维持心排血量，不带负性肌力作用。 13项对照、随机、前瞻性研究荟萃分析，包括了6553名新近出现心肌梗塞（78％）和慢性心衰（22％），作了介绍。 患者的平均随访0.4-2.5年。平均日维持剂量在200-400mg之间。 该荟萃分析显示，接受胺碘酮治疗的患者的总体死亡率降低了13％（CI95%0.78-0.99；p＝0.030），心律相关性死亡率下降了29％（CI95%0.59-0.85；p＝0.0003）。 但是，考虑到这些研究的不均一性，包括相关人群选择、随访时间、所用的方法学和结果分析的不同，对研究结果的解释，必需谨慎。在胺碘酮治疗组中撤药（41％）比例高于安慰剂治疗组（27％）。 在接受胺碘酮治疗的患者中，7％的患者出现了甲状腺机能减退，而在安慰剂治疗组中，出现甲状腺机能减退的患者百分比为1％。在接受胺碘酮治疗的患者中，1.4％的患者被诊断为甲状腺机能亢进，而在安慰剂治疗组中，被诊断为甲状腺机能亢进的患者百分比为0.5％。 在接受胺碘酮治疗的患者中，1.6％的患者出现了间质性肺病，而在安慰剂治疗组中，出现间质性肺病的患者百分比为0.5％。 药代动力学 原研胺碘酮是一种缓慢转运和具有高组织亲和性的药物。 该药物的口服生物利用度因个体的不同而有所变化，其范围在30％-80％之间（平均值为50％）。在单次给药3-7小时之后，达到了血浆峰浓度。平均在1周之内（几天到两周）获得治疗活性。 胺碘酮的半衰期长，个体间变异大（20-100天）。在治疗的第1天，该药物在机体的大部分组织中累积，特别是在脂肪组织中。在几天之后，开始了药物的清除，在几个月之后，摄入/排出达到平衡，平衡所需的具体时间依赖于个体。 这些特征解释负荷剂量应用的目的，为了快速达到组织饱和水平，以求治疗起效。 胺碘酮经CYP450酶（特别是CYP3A4和CYP2C8）代谢为去乙基胺碘酮(DEA)。肝脏和肠中均含有CYP3A4同工酶。 胺碘酮主要经肝代谢和胆汁排泄而清除，在尿液中可见微量胺碘酮或DEA。 胺碘酮或DEA均不可透析。 部分碘从药物上解离，以碘化物的形式出现在尿液中；在24小时内，这相当于200mg胺碘酮每日给药剂量的6mg。其余的药物（最大部分的碘）在通过肝脏之后排泄在大便中。 可以被忽略不计的尿液排泄意味着，在肾脏功能受损的患者中，该药物可以在通常的剂量下应用。 胺碘酮及其代谢产物的胎盘转运率有限，约为10-50%。在乳汁中均可检测到母体药物及其代谢产物。 胺碘酮的蛋白结合率较高（约为96%）。 在停止治疗后，药物的清除继续持续数个月。该药物的残余活性可以持续10天到1个月，这应该得到注意。 药品中标价格 （数据来源：2025年各省份数据，戊戌数据整理）