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抗体君感恩您的一路相伴 Let's start learning now 做事，做好事，事做好，好做事 Q7311 什么是ADC药物？ 抗体偶联药物（ADC）是一种将单克隆抗体的高特异性与强效细胞毒性药物相结合的新型靶向抗癌药。它主要由三部分核心组成： 负责识别癌细胞表面特定抗原的抗体 连接抗体和细胞毒性药物的“链接子” 实际杀死癌细胞的“有效载荷”（即细胞毒素） ADC的设计理念是创建一个“生物导弹”，利用抗体作为导航系统，将高活性的小分子毒素精准地递送到肿瘤细胞内部，从而在最大限度地杀伤癌细胞的同时，减少对正常组织的损伤，提高治疗指数并降低毒副作用。 ♀抗体君♀ Q7312 ADC药物的核心机制是什么？ ADC药物的作用机制是一个多步骤的精准过程。 首先，药物通过静脉注射进入血液循环。 随后，其抗体部分会识别并结合肿瘤细胞表面过度表达的特定抗原。一旦结合，整个ADC-抗原复合物会通过受体介导的内吞作用被肿瘤细胞吞噬进入细胞内。在细胞内部，部分复合物可能被运回细胞外，但大部分会进入溶酶体。在溶酶体的酸性环境和特定酶的作用下，连接子发生断裂，释放出高活性的细胞毒性药物。 最终，这些被释放的毒素会扩散到细胞质中，干扰或破坏细胞的关键功能（如DNA复制或微管聚合），从而诱导癌细胞凋亡。 ♀抗体君♀ Q7313 ADC如何实现“精准打击”？ ADC的“精准打击”依赖于其精巧的结构设计。 单克隆抗体充当“制导系统”，凭借其高亲和力和特异性，确保药物主要与表达特定靶抗原的癌细胞结合，避免误伤正常细胞。 稳定的“链接子”则在血液循环中充当“安全保险”，保证毒素在到达目标前不会过早释放，从而减少全身性暴露和脱靶毒性。 当ADC被癌细胞内存后，在细胞内特定条件下，链接子被切割，高效“有效载荷”（弹头）被释放，实现对癌细胞的精准高效杀伤。这种靶向递送机制是其相较于传统化疗“好坏通杀”模式的核心优势。 ♀抗体君♀ Q7314  ADC杀伤癌细胞有哪些方式？ ADC杀伤癌细胞主要通过三种协同方式。 直接杀伤：在目标癌细胞内部释放的细胞毒素直接破坏其生命活动，如破坏DNA或抑制微管功能，导致细胞死亡。 “旁观者效应”：这是某些类型ADC的关键特性，其释放的毒素能够穿透细胞膜，扩散并杀死邻近的、可能不表达或低表达靶抗原的癌细胞，这对于克服实体瘤中常见的抗原表达异质性至关重要。 免疫激活：ADC中的抗体部分本身可以招募免疫细胞，通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）和补体依赖性细胞毒性作用（CDC）等机制，激活患者自身的免疫系统来共同攻击癌细胞。 ♀抗体君♀ Q7315 ADC为何常选用IgG抗体？ ADC药物几乎均采用免疫球蛋白G（IgG）作为其抗体组件，主要基于其卓越的生物学特性。IgG是一种天然存在的生物大分子，具有多个易于修饰的天然结合位点，便于与链接子和毒素进行偶联。更重要的是，IgG对靶抗原具有极高的亲和力，能够精准锁定癌细胞。 IgG在人体血液循环中的半衰期较长（可达数周），这保证了ADC药物有充足的时间在体内循环并找到肿瘤目标，避免了过快被清除，从而提高了药物的肿瘤递送效率和治疗效果。 ♀抗体君♀ Q7316 哪种IgG亚型是ADC首选？ 在IgG的四种亚型（IgG1, IgG2, IgG3, IgG4）中，IgG1是目前ADC药物中最常用的抗体类型。这是因为IgG1兼具了强大的效应器功能和理想的药代动力学特性。 它能够有效地引发抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）和补体依赖性细胞毒性（CDC），这些免疫效应可以与细胞毒素协同作用，增强对肿瘤细胞的杀伤。 同时，与半衰期过短（约7天）的IgG3相比，IgG1在人体内的半衰期长达约21天，确保了药物在体内的持久性。尽管IgG2和IgG4的免疫原性可能更低，但其效应器功能也较弱。 ♀抗体君♀ Q7317 ADC连接子有哪些分类？ ADC的连接子主要分为两大类：可裂解连接子和不可裂解连接子。 可裂解连接子的设计使其能够在肿瘤细胞内部的特定环境下被激活断裂，从而释放毒素。这包括对溶酶体酸性环境敏感的pH敏感连接子（如腙键）、对细胞内高浓度谷胱甘肽敏感的还原敏感连接子（如二硫键）、以及能被特定酶（如组织蛋白酶）切割的酶敏感连接子（如Val-Cit、Val-Ala肽段）。 不可裂解连接子（如硫醚键）在体内非常稳定，只有在抗体被溶酶体完全降解后，才会释放出仍然连接着氨基酸残基的毒素代谢物。 ♀抗体君♀ Q7318 理想细胞毒素需具备何特性？ 一个理想的ADC细胞毒素（有效载荷）必须同时满足多个苛刻条件。 首要条件是极高的细胞毒性 potency，通常要求在皮摩尔（pM）至纳摩尔（nM）浓度级即能有效杀死癌细胞，因为最终能递送到每个癌细胞的毒素分子数量非常有限。 其次，它需要具有较低的免疫原性，以避免引发不必要的免疫反应。 第三，毒素分子必须足够稳定，能够在体内循环和复杂的细胞内环境中保持活性，直至到达作用靶点。 此外，分子上还需要存在可供化学修饰的官能团（如氨基、羧基），以便在不破坏其活性的前提下与链接子实现稳定偶联。 ♀抗体君♀ Q7319 第一代ADC 第一代ADC以Gemtuzumab ozogamicin (Mylotarg®)为代表，在临床应用中暴露出诸多设计缺陷。 首先，其采用的鼠源抗体在人体内免疫原性强，易引发人抗鼠抗体反应，导致药物被快速清除并可能引起过敏。 其次，使用的连接子（如腙键）在血液循环中不够稳定，导致细胞毒素在到达肿瘤之前就过早、非特异性释放，造成严重的全身性毒性，尤其是肝毒性。 最后，所采用的卡奇霉素虽然有效，但对于许多肿瘤类型而言，其细胞毒性效力仍显不足，导致整体疗效有限。这些问题共同限制了第一代ADC的临床应用。 ♀抗体君♀ Q7320 第二代ADC 第二代ADC针对第一代的缺陷进行了多项关键优化。 在抗体方面，用人鼠嵌合抗体或人源化抗体替代了鼠源抗体，显著降低了药物的免疫原性。在连接子技术上，采用了在血液中更稳定的不可裂解连接子（如T-DM1中的硫醚键）或更稳定的可裂解连接子，大幅减少了毒素的提前泄漏，改善了安全性。 在有效载荷方面，引入了效力比传统化疗药物高出百倍至千倍的新型毒素，如微管蛋白抑制剂美登素衍生物（DM1/DM4）和单甲基奥瑞斯他汀E（MMAE），极大地增强了抗肿瘤活性。代表药物包括Brentuximab vedotin (Adcetris®) 和 Trastuzumab emtansine (Kadcyla®)。 ♀抗体君♀ Q7321  第三代ADC 第三代ADC的核心突破在于通过先进的“定点偶联”技术解决了第二代ADC的“异质性问题”。 第二代ADC通常采用随机偶联，导致生成的ADC混合物中，每个抗体上连接的毒素分子数量（即药物抗体比，DAR）不均一，且连接位置不确定。这种异质性会影响药物的药代动力学、稳定性和疗效。 第三代技术（如Enhertu®使用的技术）能够将毒素精确地偶联到抗体特定位点（如经过工程化改造的半胱氨酸残基），从而生成DAR值高度均一（通常稳定在4左右）的ADC产品。这提升了药物的稳定性、改善了药代动力学，并配合高效的可剪切连接子，产生了强大的“旁观者效应”，最终实现了疗效的显著提升和毒性的有效控制。 ♀抗体君♀ Q7322 抗体-免疫刺激偶联物 抗体-免疫刺激偶联物（ISAC）是一种将抗体的靶向性与免疫激动剂相结合的新型疗法，其设计理念与ADC类似，但作用机制截然不同。 ISAC负载的不是直接杀死癌细胞的细胞毒素，而是能够激活先天免疫系统的激动剂，例如Toll样受体（TLR）激动剂或STING激动剂 当ISAC被抗原呈递细胞（如树突状细胞）内吞后，释放的免疫激动剂会激活这些细胞，从而将免疫抑制性的“冷肿瘤”微环境转化为免疫细胞活跃的“热肿瘤”微环境，增强机体对肿瘤的特异性免疫应答。代表药物包括SBT6050（TLR8激动剂）和XMT-2056（STING激动剂）。 ♀抗体君♀ Q7323 抗体-寡核苷酸偶联物 抗体-寡核苷酸偶联物（AOC）利用抗体的靶向性，将治疗性的寡核苷酸（如小干扰RNA-siRNA或磷酸二酰胺吗啉寡聚物-PMO）递送至特定的细胞或组织。这解决了寡核苷酸类药物固有的两大难题：靶向性差和体内递送效率低。 通过偶联，寡核苷酸可以更高效地富集在靶细胞内，从而在降低全身给药剂量的同时，提高局部治疗浓度。此外，与抗体的偶联还能改善寡核苷酸的药代动力学特性，例如增强其在血液中的稳定性，减少被核酸酶降解，并延长半衰期，从而拓展其在遗传病、癌症等领域的应用前景。 ♀抗体君♀ Q7324 抗体-细胞偶联物 抗体-细胞偶联物（ACCs）是一种创新的细胞疗法，它通过化学或生物方法将免疫细胞（如T细胞、NK细胞或巨噬细胞）与肿瘤靶向性抗体在体外进行暂时性结合。所形成的ACCs回输到患者体内后，其抗体部分像“导航头”一样引导这些免疫细胞精准地到达肿瘤组织。 一旦抵达肿瘤微环境，被引导的免疫细胞（尤其是具有天然杀伤能力的NK细胞或被激活的T细胞）就能更有效地识别并杀伤癌细胞。这种策略结合了细胞疗法的强大活性和抗体的精确靶向能力，旨在增强抗肿瘤免疫反应的效率和特异性。 ♀抗体君♀ Q7325 抗体-放射性核素偶联物 抗体-放射性核素偶联物（RACs）是将靶向性抗体与放射性核素（放射性同位素）相结合的诊疗一体化平台。它与ADC的不同之处在于，其载荷是具有细胞杀伤能力的放射性粒子。RACs具有双重功能： 在治疗方面，放射性核素释放的射线（如β或α粒子）能对肿瘤细胞及其周边区域产生强大的杀伤效应，尤其适用于弥散性肿瘤或微小转移灶。 在诊断方面，某些核素（如锝-99m、碘-131）可用于单光子发射计算机断层成像（SPECT）等影像学检查，实现对病灶的定位、分期和治疗反应监测。代表药物包括Lutetium-177 PSMA-617等。 ♀抗体君♀ Q7326 抗体-降解子偶联物 抗体-降解子偶联物（AdeCs）是ADC技术与蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）技术的融合。PROTAC是一种双功能小分子，能一端结合目标蛋白，另一端结合E3泛素连接酶，从而给目标蛋白“贴上”泛素标签，引导其被细胞的蛋白酶体降解。 AdeCs的创新之处在于，它将PROTAC这类蛋白降解子作为载荷，通过抗体将其特异性地递送到目标细胞内部。在细胞内，被释放的降解子可以诱导特定的致病蛋白（如那些传统上被认为“不可成药”的靶点）发生泛素化并被降解，从而从根源上清除这些蛋白，实现更深层次的疾病治疗。 ♀抗体君♀ Q7327 抗体片段偶联药物 抗体片段偶联药物（FDCs）使用抗体的较小功能片段（如单链可变片段scFv或抗原结合片段Fab）来替代完整的IgG抗体，并与细胞毒性药物偶联。这种设计带来了两大核心优势： 一是更优的组织渗透性，由于分子量远小于完整抗体，FDCs能够更有效地穿透致密的实体瘤组织，到达核心区域； 二是减少了Fc介导的副作用，由于去除了抗体的Fc片段，FDCs避免了由Fcγ受体介导的非特异性免疫细胞激活（如ADCC、CDC），以及与其他血液细胞的非预期相互作用，从而可能具有更好的安全性。 ♀抗体君♀ Q7328 ADC为何存在稳定性问题？ ADC的稳定性问题源于其复杂的双组分结构和相互作用。 首先，连接子和有效载荷的疏水性可能导致ADC分子在溶液中发生聚集，增加制剂的粘度并可能引发免疫反应。 其次，化学不稳定性是关键，连接子在血液的生理条件下可能过早断裂，导致毒素提前释放，产生脱靶毒性。 此外，结合过程可能破坏抗体本身的天然结构，例如断裂链间二硫键，从而降低其构象稳定性。这些物理和化学不稳定性共同影响了ADC的体内药效、安全性和保质期，是其开发中的核心挑战。 ♀抗体君♀ Q7329 有效载荷如何影响ADC稳定性？ 有效载荷的理化性质对ADC稳定性有决定性影响。 高疏水性的毒素分子是导致ADC聚集的主要因素之一，因为它们会驱动蛋白质-蛋白质间的疏水相互作用。 药物抗体比（DAR）越高，即每个抗体上连接的疏水性毒素越多，这种聚集趋势就越强。 此外，有效载荷所带电荷也会影响稳定性，例如带负电荷的载荷可能加剧ADC的胶体不稳定性。 在合成和储存过程中，过量的偶联甚至会去除维持抗体结构的二硫键，进一步削弱其构象稳定性，影响药物的长期储存和体内行为。 ♀抗体君♀ Q7330 连接子稳定性 连接子的稳定性是ADC安全性和有效性的关键决定因素。 一个理想的连接子必须在血液循环中保持高度稳定，以防止细胞毒性药物在到达肿瘤前发生“提前泄漏”。这种过早释放会导致严重的全身性毒副作用，并降低抵达肿瘤的有效药物剂量。 连接子的疏水性也会影响整个ADC分子的性质，过强的疏水性会加速肾脏清除并增加聚集倾向。 因此，通过化学修饰（如引入聚乙二醇PEG单元来增加亲水性）来优化连接子的稳定性和亲疏水平衡，是ADC设计中的核心环节，直接关系到药物的治疗窗。 ♀抗体君♀ Q7331 结合位点如何影响ADC稳定性？ 抗体上毒素的“结合位点”对ADC的稳定性有显著影响。 研究表明，结合位点的选择并非任意。如果将毒素偶联到抗体结构中高度稳定的区域（如CH3结构域），通常对其整体构象稳定性和热稳定性影响较小。 然而，如果偶联发生在相对脆弱或功能关键的区域（如靠近CH2结构域的特定氨基酸位点），则可能显著降低抗体的热稳定性，并增加其聚集倾向。 此外，结合过程本身（如还原和再氧化二硫键）也可能破坏抗体天然的稳定结构。 因此，采用定点偶联技术，选择对稳定性影响最小的最佳位点进行修饰，是制备高质量ADC的关键策略。 ♀抗体君♀ Q7332 如何克服ADC的不稳定性？ 克服ADC不稳定性需要多种的策略。 首先，采用定点偶联技术是根本性方法，它能生成均一、稳定的ADC产品，避免随机偶联带来的异质性和不稳定性。 其次，通过蛋白质工程手段，如定点突变或增强特定区域的糖基化，可以提升抗体载体本身的热稳定性和构象稳定性。在连接子方面，通过化学优化开发新型、更稳定的连接子化学是核心方向，例如引入PEG等亲水组分来调节疏水性。 最后，在制剂阶段，精心筛选缓冲液成分、pH值和冻干工艺，并使用适当的稳定剂和表面活性剂，可以有效防止聚集，确保产品在储存和运输过程中的稳定性。 ♀抗体君♀ Q7333 ADC临床开发面临哪些挑战？ ADC的临床开发充满挑战，其复杂性远超单纯的“抗体+毒素”。 是药代动力学的复杂性，因为需要同时监测完整ADC、总抗体、偶联药物和游离毒素等多种分析物的动态变化。 肿瘤靶向和有效载荷释放可能不足，这涉及到抗原表达异质性、ADC的内吞效率、以及溶酶体功能等多个环节。 耐药性的出现同样困扰着ADC疗法。 在非临床和临床研究中，如何准确估算人体起始剂量、优化给药方案、管理独特的毒性谱（如骨髓抑制、肝毒性），以及应对潜在的免疫原性，都是开发过程中需要精心设计和解决的难题。 ♀抗体君♀ Q7334 如何为ADC选择治疗适应症？ 为ADC选择最佳的治疗适应症，本质上是为其寻找最匹配的“靶点抗原”和“患者群体”。选择靶抗原需考量几个关键因素：高特异性（在肿瘤细胞高表达，在正常组织低或不表达）、高表达水平、高效的内化能力（能将被结合的ADC吞入细胞）、较低的肿瘤内异质性（确保多数癌细胞能被靶向），以及良好的肿瘤组织可及性。基于这些标准，血液肿瘤（如淋巴瘤、白血病）因其恶性细胞暴露于循环中且对细胞毒素敏感，常是理想选择，常见靶点如CD30、CD33。 ♀抗体君♀ Q7335 ADC首次人体试验起始剂量如何确定？ ADC首次人体（FIH）试验的起始剂量确定是一个严谨的过程，需要整合所有非临床数据。 从毒理学研究中，会确定关键毒性剂量参数，如最高非严重毒性剂量（HNSTD）或未观察到不良反应水平（NOAEL）。 然后，通过体表面积缩放（小分子常用）或体重缩放（大分子常用）将这些动物剂量转换为人等效剂量（HED）。 最后，为了最大限度地保护受试患者，会对此HED应用一个安全系数（通常是1/10或1/6），从而计算出人体的最大推荐起始剂量（MRSD）。这个过程旨在找到一个既安全又能潜在产生药理活性的起始点。 ♀抗体君♀ Q7336 ADC应采用何种给药策略？ 微ADC的给药策略主要有基于体重（或体表面积）给药和固定剂量给药两种。 由于ADC的药代动力学特性主要由其大分子抗体部分主导，而体型对单抗清除率的影响通常不大，因此固定剂量给药正成为一种趋势。固定剂量给药具有实际优势：减少药物规格配置、降低剂量计算错误风险、提高药房备药和给药的便利性。 群体药代动力学分析显示，体重仅能解释清除率变异的一小部分，其他因素（如靶抗原水平、肝功能指标等）更为重要。因此，对于许多ADC，固定剂量能在保证疗效的同时，更好地控制患者间的暴露变异性。 ♀抗体君♀ Q7337 如何优化ADC的给药方案？ 优化ADC的给药方案（如每3周一次Q3W vs. 每周一次QW）是平衡疗效和毒性的关键。传统的Q3W方案允许患者有更长的恢复期来应对急性毒性（如骨髓抑制）。 而更频繁的分次给药（如QW）则基于“剂量强化”的Norton-Simon假说，该假说认为更频繁的暴露能持续抑制肿瘤生长，防止其在治疗间歇期快速再生，并可能通过更高的累积暴露量来提升抗肿瘤活性，同时将急性毒性分散化从而降低其严重程度。临床开发中需要通过试验来探索不同方案，找到能最大化疗效同时使毒性可耐受的最佳给药频率。 ♀抗体君♀ Q7338 一期临床试验设计有何考量？ ADC的一期临床试验设计需综合多个考量。在剂量递增阶段，通常采用基于规则（如传统的“3+3”设计）或基于模型的设计，以确定最大耐受剂量（MTD）。 患者选择上，初期通常不强制要求靶抗原高表达，以广泛评估安全性； 在剂量扩展阶段，则可能富集高表达患者以初步评估疗效。剂量限制性毒性（DLT）的观察期通常设定为第一个治疗周期（如3或4周），主要捕捉急性血液学或非血液学毒性。此 研究还需精心规划每个剂量水平的患者数、剂量递增幅度，并整合药代动力学、免疫原性和生物标志物等支持性评估。 ♀抗体君♀ Q7339 ADC生物分析为何复杂？ ADC的生物分析极具挑战性，源于其分子的异质性和体内的动态变化。一个完整的ADC在体内会代谢成多种分析物，包括：完整的偶联抗体、总抗体（偶联的+未偶联的）、不同DAR值的ADC亚群、连接子-毒素片段、以及游离的细胞毒性药物。 每种分析物都提供不同的药代动力学和安全性信息。因此，需要开发并验证多种互补的分析方法，通常使用配体结合 assay（LBA）来检测大分子（如总抗体、偶联抗体），而使用高灵敏度的液相色谱-质谱联用（LC-MS/MS）来定量小分子的游离毒素。这种多分析物策略对于全面理解ADC的体内行为至关重要。 ♀抗体君♀ Q7340 生物标志物在ADC开发中作用？ 生物标志物策略贯穿ADC临床开发全程，其核心目标是找到能预测疗效和筛选获益人群的生物标志物。最重要的生物标志物通常是肿瘤细胞表面的靶抗原表达水平，常通过免疫组化（IHC）检测。在早期研究中，探索抗原表达水平与临床反应之间的关系，有助于确定后续临床试验入组患者的临界值。 此外，血液中“可溶性靶抗原”的水平也是一个关键生物标志物，它可能像“诱饵”一样与ADC结合，影响其药代动力学，导致非线性清除，并可能降低抵达肿瘤的药量。对这些生物标志物的监测有助于优化患者选择和给药方案。 ♀抗体君♀ Q7341 如何进行器官功能损害评估？ 对于ADC，进行专门的器官功能损害研究的必要性主要由其小分子细胞毒性载荷的清除途径决定。大分子抗体部分不通过肾脏滤过，肝脏代谢也不是其主要清除方式。 因此，如果游离毒素主要经肝脏代谢或肾脏排泄，则可能需要分别进行肝或肾功能损害患者的专门研究。然而，更常见的做法是通过群体药代动力学分析，在大型临床研究中评估肝、肾功能指标对ADC及其毒素PK参数的影响，从而为不同功能状态的患者提供剂量调整建议，这通常可以替代复杂且昂贵的专门器官功能损害研究。 ♀抗体君♀ Q7342 ADC存在药物相互作用风险吗？ ADC存在药物-药物相互作用（DDI）的风险，主要源于其细胞毒性载荷。风险包括两个方面： 一是载荷作为“ perpetrator”（ perpetrator），抑制或诱导肝脏细胞色素P450（CYP）酶或药物转运体，影响合用药物的代谢； 二是载荷作为“ victim”（ victim），其本身是CYP酶或转运体的底物，当与这些酶或转运体的强抑制剂或诱导剂合用时，其暴露水平可能发生改变，进而影响ADC的疗效或毒性。 因此，早期通过体外研究评估载荷的代谢和转运体相互作用潜力至关重要，并据此决定是否需要进行临床DDI研究。 ♀抗体君♀ Q7343 如何评估ADC的免疫原性？ 免疫原性评估是ADC临床开发的重要组成部分，因为患者可能针对其任何组分（抗体、连接子或毒素）产生抗药抗体（ADA）。 ADA可能影响ADC的药代动力学（如加速清除）、有效性（中和活性）和安全性（如输液反应）。评估采用分层策略：首先进行筛查检测，对阳性样本进行确认试验，随后测定滴度，并在可能时进一步分析ADA是针对哪个结构域（如抗抗体、抗连接子-毒素）。 在整个临床试验过程中，会在预设时间点（如给药前、给药后定期）采集配对的血浆样本，以监测ADA的动态产生、持续时间和临床影响。 ♀抗体君♀ Q7344 药理学建模如何支持ADC开发？ 药理学建模与模拟（PBPK，QSP，PopPK）在ADC开发中扮演着越来越重要的角色。群体药代动力学（PopPK）模型可用于描述ADC复杂（如非线性）的处置行为，并识别影响暴露的患者因素（如体重、肾功能）。 药代动力学/药效学（PK/PD）模型可连接暴露量与安全性终点（如血小板减少症）或疗效终点（如肿瘤缩小），为剂量选择和优化提供量化依据。基于生理的药代动力学（PBPK）模型和定量系统药理学（QSP）模型则能从更机制的层面模拟ADC在组织和肿瘤中的分布、内化、药物释放及效应，支持从临床前到临床的转化、预测DDI风险和探索联合用药策略。 ♀抗体君♀ Q7345 DC非临床研究遵循哪些原则？ ADC的非临床研究策略需遵循“个案分析”原则，并综合参考相关指导原则。由于其“生物药+化学药”的混合特性，研究需同时考虑抗体和细胞毒性载荷的特点。可参考的指南包括NMPA发布的《抗体偶联药物非临床研究技术指导原则》、ICH S6(R1)（生物技术药物）、ICH S9（抗肿瘤药物）以及ICH M3(R2)（支持药物进行临床试验）。 核心思路是：对完整的ADC分子进行充分的安全性评估是首要任务；对于已知特性的载荷，可依赖已有数据；对于全新载荷，则需按照小分子药物的要求进行更全面的毒理学和药代动力学表征。 ♀抗体君♀ Q7346 如何选择ADC毒理研究种属？ ADC毒理学研究的种属选择首要原则是“药理学相关”，即所选的动物其靶抗原必须能与ADC的人源抗体发生交叉反应，并且具有与人类相似的组织分布。 通常，非人灵长类（NHP）是唯一的相关种属。如果找不到任何相关动物种属，可以考虑使用能结合动物同源靶点的“替代ADC”来进行安全性评估，但需事先证明该替代ADC与临床用ADC在结合亲和力、体外活性和体内药代动力学等方面具有可比性。此外，还需考虑载荷的毒性，如果载荷在啮齿类动物中相关，有时会额外进行载荷在啮齿类中的独立毒性研究，以补充信息。 ♀抗体君♀ Q7347 ADC一般毒性研究有何要求？ 支持ADC首次人体试验的一般毒性研究通常需要在至少一种相关动物种属（常为NHP）中进行重复给药的GLP研究。给药途径必须与临床一致（通常为静脉注射）。 根据ICH S9，为了支持晚期肿瘤患者的初始临床试验，至少需要进行两次给药（例如，在第1天和第22天给药），并包含一个足够的恢复期以观察毒性的可逆性。这些研究旨在识别潜在靶器官毒性、确定最大耐受剂量（MTD），并为人体起始剂量的选择提供依据。研究的周期应能支持临床的给药方案（如每3周一次）。 ♀抗体君♀ Q7348 ADC需要遗传毒性研究吗？ 根据法规，作为生物制剂的ADC整体通常不需要进行遗传毒性测试。然而，其小分子组成部分——连接子和有效载荷，则需要评估。 对于连接子，通常可通过计算机（QSAR）预测其致突变潜力，若无非预期警报则可豁免实验。 对于有效载荷，则需按照小分子药物的标准进行评估。标准的遗传毒性试验组合包括：一项体外细菌回复突变试验（Ames试验）和一项体内哺乳动物细胞微核试验或染色体畸变试验。如果载荷是全新的，这些研究需要在关键性临床试验开始前完成；如果载荷已有充分数据，则可引用文献。 ♀抗体君♀ Q7349 ADC如何进行安全药理学评估？ ADC的安全药理学评估（对中枢神经、心血管、呼吸系统的影响）通常作为GLP重复给药毒性研究的一部分进行，即“伴随”评估，而无需单独开展研究。在毒性研究中，会对清醒或麻醉的动物进行心电图（ECG）监测，重点关注QT间期；观察呼吸频率和节律；并通过临床观察评估神经系统功能。 此外，由于许多细胞毒性载荷有潜在的心脏毒性风险，通常会在体外对游离的载荷分子进行hERG钾通道抑制试验，以评估其引起QT延长的潜在风险。 ♀抗体君♀ Q7350 ADC药效学研究包括哪些方面？ ADC的药效学研究旨在全面阐明其作用机制和抗肿瘤活性。主要包括 ① 结合活性：评估ADC与靶抗原的结合特异性、亲和力及交叉反应性 ② 内化能力：验证ADC在与细胞表面抗原结合后，能否被有效地内吞进入细胞。 ③ 杀伤机制：包括载荷的直接细胞毒性（体外细胞杀伤实验）、以及抗体部分可能介导的免疫效应（如ADCC、CDC）。 ④ 旁观者效应：评估释放的毒素能否杀死邻近的抗原阴性细胞。 ⑤ 体内抗肿瘤活性：在具有药理学活性的动物模型（如CDX、PDX）上验证其抑瘤效果。 ⑥ 暴露-效应关系（PK/PD）研究。 ♀抗体君♀ 学则变 变则通 通则久 The above is the author's personal opinion 抗体药研发CMC知识7000问答|| 旨在梳理抗体药研发CMC知识，系统地掌握生物药研发全流程，欢迎关注 “抗体君” 微信公众号，让我们一起学习交流。在生物制药道路上，感恩您一路相伴！ 往期精彩回顾Q&A 1-7000 抗体药研发CMC问答 [1~500] 抗体药研发CMC问答 [501~1000] 抗体药研发CMC问答 [1001~1500] 抗体药研发CMC问答 [1501~2000] 抗体药研发CMC问答 [2001~2500] 抗体药研发CMC问答 [2501~3000] 抗体药研发CMC问答 [3001~3500] 抗体药研发CMC问答 [3501~4000] 抗体药研发CMC问答 [4001~4500] 抗体药研发CMC问答 [4501~5000] 抗体药研发CMC问答 [5001~5500] 抗体药研发CMC问答 [5501~6000] 抗体药研发CMC问答 [6001~6500] 抗体药研发CMC问答 [6501~7000]Q&A 7001-10000 扫码添加“抗体君”微信学习 It always seems impossible until it’s done 更多学习资料请点击下面二维码加入群聊 “抗体君Club” 您的每一次的“关注”，我都认真的当作是爱！

本文刊登于《肿瘤药学》2025, 15(4): 444-454. DOI: 10.3969/j.issn.2095-1264.2025.04.02. 【引用本文】马艺文, 李晓睿, 姜翠, 等. 抗体偶联药物在乳腺癌精准治疗中的创新靶点与多策略转化研究进展[J]. 肿瘤药学, 2025, 15(4): 444-454. DOI: 10.3969/j.issn.2095-1264.2025.04.02. 作者：马艺文，李晓睿，姜翠，鄂颖，蒋雷，刘军，孙涛 通信作者：孙涛，大连理工大学附属肿瘤医院/中国医科大学附属肿瘤医院/辽宁省肿瘤医院，博士，主任医师。      乳腺癌是全球女性发病率最高的恶性肿瘤，在中国也呈现出显著的疾病负担。2022年，中国新发乳腺癌病例约42万例［1］。根据激素受体（hormone receptor，HR）和人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）的表达差异，乳腺癌可分为3种主要分子亚型：即HR阳性/HER2阴性型（HR+/HER2-，占60%～70%）、HER2阳性型（占15%～20%）和三阴性乳腺癌（triple-negative breast cancer， TNBC，占10%～15%）。这些亚型在治疗策略与预后方面存在显著差异。针对HR+/HER2-型患者，内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂已成为标准治疗方案，但部分患者因耐药导致复发风险升高。HER2阳性型乳腺癌曾因侵袭性强、预后差的特点而备受关注，直至抗HER2靶向药物问世后，患者的生存结局才得以显著改善。然而，TNBC因缺乏有效的治疗靶点，长期依赖化疗且易发生转移和复发，成为临床治疗的难点。因此，尽管乳腺癌治疗已取得重大进展，但仍需探索高效低毒的创新疗法，以克服当前治疗策略的局限性［2］。      抗体偶联药物（antibody-drug conjugate，ADC）的问世实现了靶向治疗与细胞毒性药物的创新融合，开启了肿瘤精准治疗的新时代。传统化疗因存在全身毒性且缺乏靶向性而备受诟病，单克隆抗体虽能实现特异性靶向递送，但其单药疗效往往有限，而ADC可通过化学连接子将靶向抗体与强效细胞毒性药物偶联，既能够实现对肿瘤细胞的特异性精准杀伤，又显著降低了对正常组织的损伤，因此被誉为“魔法子弹”。2013年，首款针对HER2阳性乳腺癌的ADC恩美曲妥珠单抗（trastuzumab emtansine， T-DM1）获批上市，显著改善了晚期HER2阳性乳腺癌患者的预后，成为抗HER2治疗的重要策略［3］。此后，以德曲妥珠单抗（trastuzumab deruxtecan， DS-8201a， T-DXd）为代表的第二代ADC进一步突破了传统靶向治疗的局限。其独特的旁观者效应可有效杀伤邻近的异质性肿瘤细胞，且在HER2低表达患者中展现出突破性疗效，显著拓宽了HER2靶向治疗的适用人群［4］。对于TNBC，靶向滋养层细胞表面抗原2（trophoblast cell surface antigen 2，TROP2）的ADC戈沙妥珠单抗（sacituzumab govitecan，SG）的获批，成功填补了该亚型靶向治疗的空白［5］。      ADC已彻底改变乳腺癌的治疗格局。当前，新型ADC的研发正蓬勃推进，包括新靶点抗体开发（如B7-H3、B7-H4、Nectin-4和HER3等）、双特异性靶向策略探索和双载荷ADC研发等方向。这些创新策略有望显著提升疗效、优化安全性并拓展适应证。随着更多新型ADC进入临床试验阶段，乳腺癌的治疗正朝着高效低毒、精准可及的方向持续迈进。本文将重点聚焦乳腺癌领域ADC的作用机制，并系统梳理新型ADC的研发进展。 1 ADC的作用机制      ADC通过结合靶抗原、内化转运、接头酶切或降解及胞内有效载荷释放的级联反应实现精准靶向治疗。 1.1　靶向肿瘤相关抗原的抗体      靶向肿瘤相关抗原的抗体能够识别在肿瘤细胞中高表达而在非恶性细胞中低表达或不表达的抗原。在乳腺癌中，HER2和TROP2是经典的ADC靶点。HER2在约20%的乳腺癌患者中过表达，靶向HER2的ADC包括T-DM1、DS-8201a和维迪西妥单抗（disitamab vedotin， RC48）等。TROP2在TNBC中高表达，以TROP2为靶点的ADC包括SG、Dato-DXd（datopotamab deruxtecan）和芦康沙妥珠单抗（sacituzumab tirumotecan，SKB264）等。ADC中的抗体部分通过特异性结合肿瘤细胞表面受体实现靶向递送，通常还会经人源化改造，以降低免疫原性并延长半衰期［6］。 1.2　连接子      ADC的连接子直接影响细胞毒性有效载荷的释放效率与药物稳定性，在保障ADC的疗效和安全性中发挥关键作用。ADC的连接子主要分为不可裂解和可裂解两种类型。不可裂解连接子（如T-DM1中使用的硫醚连接子），其降解依赖于抗体部分在溶酶体内的完全降解，因此疗效与靶抗原（如HER2和TROP2）的表达水平和内吞效率密切相关。这类连接子通常具有更优的系统稳定性，脱靶毒性风险较低［7］。可裂解连接子（如DS-8201和Dato-DXd中的四肽连接子、SG中的CL2A连接子），可借助肿瘤微环境的特异性酶或低pH条件实现特异性裂解，并释放有效载荷，但也可能在循环系统中发生非特异性裂解，导致有效载荷过早释放，进而增加脱靶毒性的风险［8-10］。 1.3　细胞毒性有效载荷      ADC中的细胞毒性载荷大致可分为微管抑制剂与DNA损伤剂两类。微管抑制剂包括美登素衍生物（mertansine， DM1）、甲基澳瑞他汀E（monomethyl auristatin E，MMAE）等，该类抑制剂可通过阻断微管聚合来抑制细胞分裂，对处于分裂期的肿瘤细胞具有杀伤作用［11］。DNA损伤剂则包括德卢替康（deruxtecan，DXd）、伊立替康活性代谢物（7 - 乙基 - 10 - 羟基喜树碱，7-Ethyl-10-hydroxycamptothecin，SN-38）、拓扑异构酶Ⅰ抑制剂KL610023等，该类损伤剂通过破坏DNA结构实现细胞杀伤，且对静息期细胞同样具有杀伤效果［12］。 2  靶向HER2和TROP2的ADC 在乳腺癌中，靶向HER2和TROP2的ADC最为常见（表1）。 2.1　靶向HER2的ADC      目前已经上市的靶向HER2的ADC包括T-DM1、DS-8201a和RC48。 2.1.1　T-DM1　基于Ⅲ期临床试验EMILIA和KATHERINE的研究结果，T-DM1已获批用于 HER2阳性晚期乳腺癌的二线治疗，以及接受过以紫杉烷类联合曲妥珠单抗为基础的新辅助治疗后仍残存侵袭性病灶的HER2阳性早期乳腺癌患者的辅助治疗。EMILIA试验是一项对比T-DM1与卡培他滨联合拉帕替尼方案二线治疗HER2阳性转移性乳腺癌患者的Ⅲ期临床研究，结果显示，T-DM1组患者的中位无进展生存期（median progression-free survival，mPFS）显著优于联合化疗组（9.6个月 vs. 6.4个月），中位总生存期（median overall survival，mOS）也较联合化疗组显著延长（29.9个月 vs. 25.9个月）［3， 13］。KATHERINE试验的初步结果表明，在新辅助治疗后存在残留病灶的HER2阳性早期乳腺癌患者中，与曲妥珠单抗相比，T-DM1辅助治疗可显著提高患者的3年无侵袭性疾病生存率（88.3% vs. 77.0%）［14］。 2.1.2　DS-8201a　基于DESTINY-Breast03和DESTINY-Breast04两项关键研究结果，新一代ADC  DS-8201a已获批用于治疗既往接受过一种或一种以上抗HER2药物治疗的不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌成人患者，以及既往在转移性疾病阶段接受过至少一种系统治疗的，或在辅助化疗期间或完成辅助化疗之后6个月内复发的、不可切除或转移性HER2低表达乳腺癌成人患者。DESTINY-Breast03研究将DS-8201a与T-DM1进行头对头比较，结果显示，DS-8201a组患者的mPFS显著优于T-DM1组（29.0个月 vs. 7.2个月），mOS亦显著延长（52.6个月 vs. 42.7个月）［15］。随着随访时间延长，DS-8201a持续展现出优于T-DM1的疗效，且安全性可控。由于DS-8201a的细胞毒性载荷DXd具有较高的膜通透性，使其具备强大的旁观者效应，在HER2表达高度异质性的肿瘤中同样能够发挥抗肿瘤活性［16］。因此，DESTINY-Breast04研究纳入了既往接受过一线或二线化疗的HER2低表达乳腺癌患者，研究发现，与医生选择的化疗方案相比，DS-8201a可显著改善患者的mPFS（9.9个月vs. 5.1个月）和OS（23.4个月vs. 16.8个月）［4］。该研究直接推动NCCN临床实践指南将HER2低表达乳腺癌（IHC 1+/2+且FISH-）确立为独立治疗亚型，重塑了乳腺癌分子分型框架，开启了HER2低表达乳腺癌早期治疗的新格局。 2.1.3　RC48　靶向HER2的ADC RC48同样具有旁观者效应。该药目前已在中国获批HER2阳性胃癌的适应证，但尚未获批乳腺癌相关适应证。根据Ⅰ/Ⅰb期C001 CANCER（开放性、单臂设计）研究结果，RC48治疗HER2阳性晚期乳腺癌的客观缓解率（objective response rate，ORR）为42.9%，mPFS为5.7个月；在HER2低表达乳腺癌患者中，ORR为33.3%，mPFS为5.1个月［17］。安全性分析显示其不良事件谱与既往研究一致，未报告新的治疗相关不良事件。另一款靶向HER2的ADC——trastuzumab duocarmazine （SYD985）的Ⅲ期TULIP研究已完成。该研究结果显示，SYD985组HER2阳性晚期乳腺癌患者的mPFS为7.0个月，显著优于医生选择化疗组的4.9个月［18］。然而，SYD985组眼毒性的发生率高达78.1%，导致治疗中断率升高（SYD985组35.4% vs.医生选择化疗组 5.8%），其长期安全性仍需进一步评估。ARX788是无旁观者效应的新一代ADC。在Ⅲ期ACE-Breast-02研究中，ARX788治疗HER2阳性晚期乳腺癌的mPFS达到11.3个月，显著优于拉帕替尼+卡培他滨方案组的5.8个月［19-20］。我国自主研发的ADC BL-M07D1在Ⅰ期临床研究中展现出潜在抗肿瘤活性：15例HER2阳性晚期乳腺癌患者的ORR为60%，疾病控制率（disease control rate，DCR）达100%［21］。目前，BL-M07D1的Ⅲ期临床试验正在评估其在HER2阳性乳腺癌术后辅助治疗中的疗效，结果尚未公布。其他靶向HER2的新一代ADC，如A166（NCT05311397）和FS-1502（NCT03944499）等，仍在陆续开展临床试验，早期临床数据显示出可管理的安全性特征、良好的药代动力学特性和抗肿瘤活性，或可为HER2阳性乳腺癌患者提供新的治疗选择。 2.2　靶向TROP2的ADC      SG是首个上市的靶向TROP2的ADC，已获批用于TNBC的二线及以上治疗，以及既往接受过内分泌治疗且在转移性疾病阶段接受过至少2种系统治疗的不可切除局部晚期或转移性的HR+/HER2-乳腺癌的治疗。SG经典的Ⅲ期临床试验ASCENT研究显示，在TNBC患者中，SG组的mPFS较化疗组显著延长（4.8个月vs. 1.7个月），mOS亦显著改善（11.8个月vs. 6.9个月），且SG安全性可控，治疗相关停药发生率≤5%，未出现治疗相关死亡［22］。此外，Ⅲ期TROPiCS-02研究聚焦HR+/HER2-乳腺癌，同样评估了SG与化疗的疗效差异，结果提示SG可显著改善经多线治疗的HR+/HER2-转移性乳腺癌患者的mPFS（5.5个月vs. 4.0个月）和mOS（14.4个月vs. 11.2个月）［23］。ASCENT系列的其他研究正在评估SG一线治疗及联合治疗方案的疗效，有望进一步拓展其适用人群。      2025年1月，由阿斯利康研发的新一代TROP2-ADC药物Dato-DXd被美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准用于治疗既往接受过内分泌治疗和化疗的不可切除或转移性HR+/HER2-乳腺癌成人患者。支持此次获批的Ⅲ期TROPION-Breast01研究评估了Dato-DXd在HR+/HER2-晚期乳腺癌后线治疗中的疗效，结果显示Dato-DXd组的mPFS显著优于化疗组（6.9个月vs. 4.9个月），且≥3级TRAEs发生率显著降低（20.8% vs. 44.7%）［24］。目前，该研究的中期OS数据尚未成熟，但已呈现出获益趋势（HR=0.84，95% CI：0.62~1.14）。      2024年11月27日，我国首个靶向TROP2的ADC SKB264获国家药品监督管理局批准，用于治疗既往接受过至少2种系统治疗的不可切除的局部晚期或转移性TNBC成人患者。一项Ⅲ期OptiTROP-Breast01研究结果显示，SKB264较化疗可显著延长患者的mPFS（6.7个月vs. 2.5个月），并提高ORR（45.4% vs. 12.0%），但mOS尚未达到。SKB264的安全性可控，最常见的3级或更高级别的不良反应是中性粒细胞计数减少，SKB264组的发生率为34.6%，化疗组为47.0%［25］。该研究结果支持SKB264作为转移性TNBC经治患者的新治疗选择。 3  新型ADC      目前，全球制药企业正在陆续开发新型ADC，其创新机制多聚焦于靶点多元化和载荷多功能化（表1）。 3.1　创新靶点      多项临床试验正探索B7-H3、B7-H4、Nectin-4、HER3及LIV-1等其他肿瘤相关表面抗原作为ADC治疗靶点的潜力，这些创新靶点ADC的开发旨在突破现有治疗格局，扩大适应证覆盖范围，尤其为对标准治疗耐药或难治性实体瘤患者提供新的治疗选择。 3.1.1　B7-H3　B7-H3（CD276）属于B7免疫检查点分子家族，在非小细胞肺癌、乳腺癌等多种实体瘤中呈特异性高表达，且与肿瘤免疫逃逸、侵袭性及不良预后相关［26-27］。目前靶向B7-H3的ADC多处于早期研发阶段，尚无药物获批上市。DS-7300 是首个进入Ⅲ期临床研究阶段的B7-H3-ADC，该临床试验方案主要针对晚期食管鳞状细胞癌患者，尚未纳入乳腺癌患者。但DS-7300针对转移性实体瘤（含HER2低表达乳腺癌患者）的Ⅰb/Ⅱ期临床研究（NCT06330064）正在招募中，目前尚未公布研究结果。临床前研究显示，DS-7300在体外、患者来源的异种移植（patient-derived xenograft，PDX）小鼠及食蟹猴等模型中，对表达B7-H3的肿瘤具有有效的抗肿瘤活性，且具备可接受的药代动力学特征与耐受性［28］。2023年，ESMO大会公布的DS-7300Ⅰ/Ⅱ期研究（NCT04145622）更新数据显示，在121例晚期实体瘤（无乳腺癌）患者中，约30%的患者达到客观缓解［29］。其他靶向B7-H3的ADC（如MGC018）的临床前研究及实体瘤中Ⅰ期剂量递增临床试验（NCT05293496）结果提示其具有良好的抗肿瘤活性与安全性［30］。Ⅰ/Ⅱ期临床试验（NCT03729596）正探索MGC018在晚期实体瘤患者中的安全性、药代动力学、药效学及抗肿瘤活性。2021年，ASCO大会公布的Ⅰ期剂量递增临床试验结果显示，MGC018在实体瘤治疗中初步展现出对黑色素瘤的抗肿瘤活性特征，其安全性处于临床可控范围内，但相关扩展性研究数据仍需后续报道［31］。 3.1.2　B7-H4　B7-H4（VTCN1）与B7-H3同属B7免疫检查点分子家族，在乳腺癌、卵巢癌、肺癌等多种实体瘤中高表达，可通过抑制T细胞功能促进肿瘤免疫逃逸［26， 32］。B7-H4因其高表达与不良预后相关，成为ADC研发的热门靶点之一。目前尚无靶向B7-H4的ADC获批上市。HS-20089是一款靶向B7-H4的ADC，已进入Ⅰ期临床研究（NCT06336707）。2023年，ESMO大会公布了该药物治疗实体瘤的初期数据：在16例TNBC患者中，PR率为37.5%（NCT05263479）［33］。2025年3月，HS-20089的Ⅲ期临床试验已在卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌等其他实体瘤中展开，乳腺癌适应证仍需进一步探索。阿斯利康研发的AZD8205在临床前研究中显示出治疗B7-H4高表达肿瘤的潜力［34］。其Ⅰ/Ⅱa期临床试验（NCT05123482）初步结果显示，在以≥1.6 mg·kg-1剂量治疗的43例患者中，9例患有卵巢癌、乳腺癌或子宫内膜癌的患者确认部分缓解（20.9%），且安全性可控，最常见的不良反应是恶心（58.7%）、中性粒细胞减少症（56.5%）和贫血（50.0%），目前尚未公布进一步的研究数据［35］。此外，SGN-B7H4V（NCT05194072）等其他靶向B7-H4的ADC在临床前模型中显示出抗肿瘤活性［36］，其Ⅰ期研究初步结果显示，在25例接受SGN-B7H4V治疗的可评估乳腺癌患者中，7例获得客观缓解，且安全性良好［37］。 3.1.3　Nectin-4　Nectin-4是一种细胞黏附分子，在人胚胎和胎盘组织中特异性富集，而在成人正常组织中表达水平显著下降［38］。靶向Nectin-4的ADC enfortumab vedotin（EV）已获批用于治疗转移性尿路上皮癌［39］。临床前研究显示，EV在表达Nectin-4的乳腺癌、膀胱癌、胰腺癌和肺癌异种移植模型中均可抑制肿瘤的生长，尤其在乳腺癌模型中可诱导肿瘤消退［40］。2024年，ASCO大会公布了Ⅱ期EV-202研究（NCT04225117）的初步结果：在TNBC队列中，EV的ORR为8%，mPFS为3.5个月；在HR+/HER2-乳腺癌队列中，ORR为7%，mPFS为5.4个月［41］。该结果表明，EV在乳腺癌中具有一定的抗肿瘤活性，且安全性总体可控，但仍需更大样本量的研究进一步验证其临床价值。 3.1.4　HER3　HER3与HER2同属于表皮生长因子受体家族。HER3虽缺乏激酶活性，但常与HER2等其他受体形成异二聚体，激活下游信号通路（如PI3K/AKT），进而促进肿瘤细胞增殖、转移及耐药。HER3过表达通常被认为与HER2阳性或HR+/HER2-亚型的耐药性相关，因此，HER3成为ADC开发的潜在靶点之一［42］。靶向HER3的ADC HER3-DXd已进入Ⅰ/Ⅱ期临床试验，结果显示，其在转移性HR+/HER2-乳腺癌患者中的ORR为30.1%，mPFS为7.4个月；在TNBC患者中的ORR为22.6%，mPFS为5.5个月；在HER2阳性乳腺癌患者中的ORR为42.9%，mPFS为11.0个月；任何级别不良反应中最常见的为恶心（79.7%）、血小板计数减少（62.1%）、中性粒细胞计数减少（61.0%）［43］。这些结果提示，HER3-DXd在既往接受过大量治疗的不同临床亚型乳腺癌患者中显示出可控的安全性和持久的疗效，但仍需进一步的循证依据评估其在表达HER3的转移性乳腺癌患者中的疗效。 3.1.5　LIV-1　LIV-1（SLC39A6）是一种锌转运蛋白，其表达水平与肿瘤的进展和转移相关。在HR+/HER2-乳腺癌中，LIV-1呈高表达状态，且与肿瘤转移风险和不良预后显著相关［44］。由于LIV-1在肿瘤组织中特异性高表达，而在正常组织中低表达，这一特性使其成为ADC开发的潜在靶点。目前，全球尚无靶向LIV-1的ADC获批上市。临床前研究表明，靶向LIV-1的ADC SGN-LIV1A对表达LIV-1的肿瘤模型具有特异性抗肿瘤活性［45］。针对TNBC的Ⅱ期临床试验（NCT03310957）正在评估SGN-LIV1A的疗效，尚未公布研究结果。其他靶向LIV-1的ADC，如国产新药BRY812，目前已完成临床前研究，正在招募患者进入Ⅰ期临床试验阶段（NCT06038058）。 3.2　双特异性ADC      双特异性ADC的设计策略主要包含两类：靶向同一抗原的不同表位，或同时靶向两个不同抗原。通过组合两种单克隆抗体或构建双特异性抗体，这类ADC可形成具有空间协同效应的靶向结构。其双特异性结合特性不仅增强了抗原结合亲和力，还能通过交叉连接促进受体聚集，从而显著提升对肿瘤细胞的特异性识别率，尤其适用于靶抗原低表达的肿瘤微环境，可突破单一抗体的靶向局限性［46］。在乳腺癌治疗领域，双靶向策略常聚焦于HER2与其他靶点（如HER3、TROP2）的联合，或免疫检查点分子（如PD-L1、B7-H3）的共靶向。如靶向HER2的ECD4和ECD2结构域双表位的ADC ZW49，其双特异性双表位抗体较曲妥珠单抗具有更强的内化能力和抗肿瘤活性［47］。2022年，ESMO大会公布了ZW49的Ⅰ期临床试验（NCT03821233）数据：在29例接受ZW49治疗的患者中，ORR为28%，DCR为72%，其安全性可控，最常见的不良反应包括角膜炎（42%）、脱发（25%）和腹泻（21%）［48］。而另一种靶向HER2双表位的ADC JSKN003在Ⅰ期临床试验（NCT05494918）中展示出较好的疗效：总体ORR为50.0%，DCR为90.6%；其中HER2低表达乳腺癌队列的ORR为40.0%，HER2高表达乳腺癌队列的ORR为80.0%，且耐受性良好［49］。目前，JSKN003正在开展Ⅲ期临床试验，以评估其对HER2低表达乳腺癌患者的疗效和安全性。此外，靶向EGFR/HER3的双抗ADC BL-B01D1已完成Ⅰ期临床试验，初步结果显示：在174例可评价的EGFR/HER3表达阳性实体瘤患者中，ORR约为34%，mPFS约为6.9个月，且安全性良好，最常见的不良反应是中性粒细胞减少症（47%）、贫血（39%）［50］。目前，其Ⅲ期临床试验正在入组患者，旨在评估该药在晚期HR+/HER2-乳腺癌和TNBC患者中的疗效和安全性。其他在研的双特异性ADC如AZD9592（靶向EGFR/c-MET）正在进行Ⅰ期临床试验（NCT05647122）。 3.3　双载荷ADC      双载荷ADC通过连接两种不同作用机制的有效载荷，实现细胞毒性药物的协同增效，并能通过交叉抑制肿瘤信号通路，在体外研究中有效延缓肿瘤获得性耐药细胞克隆的形成，从而有效克服肿瘤耐药性［51］。目前，乳腺癌领域尚无双载荷ADC进入临床试验阶段。全球首个靶向EGFR/HER3的双抗-双载荷ADC JSKN021，由双特异性抗体与拓扑异构酶Ⅰ（topoisomerase Ⅰ，TOPO1）抑制剂及MMAE共同偶联而成。2025年，美国癌症研究协会（American Association for Cancer Research，AACR）年会公布的临床前研究显示，JSKN021能够在应对肿瘤异质性的同时最大限度地降低“靶向脱瘤”毒性，具有增强的稳定性和更优的均一性，可能是一种极具转化价值的新型抗肿瘤治疗药物［52］。      另一款靶向TROP2的双载荷ADC KH815，同时荷载了TOPO1抑制剂与RNA聚合酶Ⅱ（Pol Ⅱ）抑制剂。临床前研究显示：该药物对不同TROP2表达水平的肿瘤细胞均具有纳摩尔级杀伤效力；在多个瘤种的细胞源性异种移植（cell-derived xenograft， CDX）和PDX模型中，表现出剂量依赖性肿瘤生长抑制；并且有可能克服对荷载TOPO1抑制剂的ADC的耐药性［53］。      其他双载荷ADC（如KHN922与DXC018）正逐步进入研发阶段。其中，KHN922同时携带TOPO1抑制剂与Pol Ⅱ抑制剂，DXC018则联合抗代谢物与TOPO1抑制剂［54-55］。虽然双载荷ADC在克服肿瘤的异质性和抗耐药性方面显示出潜在优势，但也必须警惕其可能出现的加和或协同毒性。如双表位双抗ADC MEDI4276因安全性问题已被终止开发：尽管其临床前数据显示良好的抗肿瘤活性，但Ⅰ期临床试验数据显示，最常见的3/4级药物相关不良事件为转氨酶升高（21.3%），且有5例患者因药物相关不良事件导致治疗中断［56］。为优化治疗窗，研究者正开发多种正交偶联策略，以构建高均一性、明确药物抗体比的双载荷ADC［57］。这些策略可确保两种有效载荷的有效整合，优化协同作用，从而增强治疗效果并降低不良反应。 3.4　免疫刺激抗体偶联物（immunostimulatory antibody conjugate，ISAC）      ISAC与传统ADC不同，其有效载荷多为免疫刺激分子，如Toll样受体7（Toll-like receptor 7， TLR7）、TLR8、TLR9激动剂或干扰素基因刺激蛋白（stimulator of interferon genes，STING）激动剂等。ISAC能够在直接杀伤肿瘤细胞的同时激活肿瘤微环境中的免疫应答，将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”，且具备与其他免疫检查点药物联合使用的潜在可能性［58］。目前，此类药物研发尚处于早期阶段，尚无针对乳腺癌的ISAC药物获批上市。SBT6050是一种荷载TLR8激动剂的ISAC药物，其Ⅰ/Ⅱb期临床试验（NCT05091528）中期数据显示，尽管SBT6050可成功诱导患者体内髓系细胞、NK细胞和T细胞活化，但在14例可评估患者中，总ORR仅7%，安全性尚可管理［59］。在接受SBT6050剂量为0.6 mg·kg-1的患者中，最常见（>25%）的治疗相关不良事件为寒战、腹泻、疲劳、低血压、注射部位反应、恶心、发热和呕吐。该研究结果表明，SBT6050在耐受剂量下治疗效果欠佳，研发难度较大。      BT7480是一种荷载CD137激动剂的ISAC药物。临床前研究数据证实，其可调控肿瘤免疫微环境的重编程，诱导T细胞浸润增加，且在体内模型中耐受性良好，但其临床缓解数据尚未公布［60］。荷载TLR7激动剂的ISAC药物NJH395，其临床前和Ⅰ期临床研究结果显示，以HER2为靶点的NJH395在HER2阳性非乳腺晚期恶性肿瘤患者中表现出了显著的抗肿瘤活性，且可通过触发局部免疫应答，导致肿瘤消退和免疫记忆，在临床前研究中显示出调控细胞因子释放和增强免疫原性的潜力［61］。XMT-2056是另一款在研的靶向HER2的ISAC（含STING激动剂载荷），临床前研究结果显示，其可诱导肿瘤消退［62］，目前正处于多中心、开放设计的Ⅰ期临床试验（NCT05514717）阶段。值得注意的是，该Ⅰ期临床试验因出现1例治疗相关的死亡事件被FDA暂停研究，经方案修订后，现已恢复剂量爬坡研究，目前尚未公布有效性数据。从药物研发进程角度分析，ISAC目前尚处于开发初始阶段。尽管该药物在理论层面具有明确的科学依据和良好的临床前数据，但其临床试验（尤其在剂量递增阶段）显示毒性显著增强。这一毒性问题可能成为其临床转化的关键制约因素。 4  总结与展望      ADC的问世是乳腺癌精准治疗领域的重大突破，其凭借独特的靶向递送机制与高效细胞毒效应的协同作用，重塑了不同分子亚型乳腺癌的临床治疗格局。然而，ADC在全面临床应用中仍面临多重亟待解决的问题：一方面，ADC的耐药机制复杂多样，如靶抗原表达下调或呈高异质性分布、溶酶体降解通路异常及载荷药物外排泵功能亢进等，均可能限制患者的长期获益；另一方面，ADC的安全性仍需进一步优化，新型ADC的研发需审慎权衡增强旁观者效应与诱发脱靶毒性之间的利弊。当前，针对新型靶点的ADC研发、双表位特异性ADC构建、双效细胞毒载荷ADC开发及免疫刺激型ADC设计等创新策略已进入临床前及临床研发阶段，这些策略通过多靶点协同作用机制及载荷药物功能优化，有望突破现有治疗的局限性，为乳腺癌患者提供更多新的治疗选择。 ［1］ BRAY F, LAVERSANNE M, SUNG H, et al. 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