To find out if certain drug/therapy combinations that are targeted to individual patients based on characteristics of their disease types may help to control the disease.

开始日期2026-06-10

申办/合作机构

The University of Texas MD Anderson Cancer Center

NCT07193394

/ Not yet recruiting临床2期IIT

Tucatinib and Trastuzumab in HER3-mutant and HER2-not Amplified Metastatic Breast Cancer: a Proof of Concept Study (H3RAKLES)

The H3RAKLES trial would allow patients with a progressive metastatic breast cancer to have access to one more line of systemic therapy. Patients included in this trial will have already received at least two lines of chemotherapy (and potentially several lines of endocrine therapy for patients with a HR+ disease). In this setting, few treatments have demonstrated a clinically meaningful benefit, and any additional option is valuable. Furthermore, the pre-clinical and clinical rationale indicate a high probability of clinical benefit, as previously shown in Table 1, with all patients treated with trastuzumab and a TKI targeting HER2 displaying a response. Besides, with several years of hindsight for the combination of lapatinib, trastuzumab and capecitabine, we expect excellent tolerance with the same treatment without capecitabine.
The H3RAKLES single-arm phase II trial will evaluate the combination of tucatinib, a HER2 TKI, and trastuzumab, a HER2-directed antibody in patients with a HER2-not amplified metastatic or unresectable breast cancer harboring an activating ERBB3 mutation. To demonstrate the actionability of ERBB3 mutations, all patients will receive a combination of trastuzumab and tucatinib, in 3-weeks cycles.

开始日期2025-12-05

申办/合作机构

Institut Curie

[+3]

CTIS2025-522128-28-00

/ Not yet recruiting临床1期IIT

Study Investigating Tucatinib and Osimertinib Pharmacokinetics in Primary and Metastatic Brain Tumors: the STICK trial

开始日期2025-10-01

申办/合作机构-

100 项与妥卡替尼相关的临床结果

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100 项与妥卡替尼相关的转化医学

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100 项与妥卡替尼相关的专利（医药）

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项与妥卡替尼相关的文献（医药）

2026-01-01·Cancer pathogenesis and therapy

Trastuzumab deruxtecan in advanced breast cancer patients with brain metastases or leptomeningeal metastases

Article

作者: Liu, Jinsong ; Guan, Xiao ; Quan, Liuliu ; Dou, Min ; Sang, Die ; Yuan, Peng ; Yue, Jian

•Trastuzumab deruxtecan showed superior intracranial overall response rate (ORR) and median progression-free survival (mPFS) than controls in both stable and active brain metastases.•DEBBRAH, TUXEDO-1, and DESTINY-Breast 12 confirm durable intracranial activity in brain metastases with trastuzumab deruxtecan.•Real-world ROSET-BM data reported median overall survival (OS, 27.0 months) and mPFS (14.6 months) in active BM, reinforcing T-DXd efficacy.•In leptomeningeal metastases (LM) cohorts, T-DXd achieved clinical benefit rate (71.4-100%), mOS (10.4-13.3 months), and mPFS (8.9-17.5 months) across studies.•For active BM, local intervention plus T-DXd (or tucatinib combination) is recommended based on efficacy stratification.

2025-12-02·ACS Omega

Harnessing Machine Learning for the Virtual Screening of Natural Compounds as Both EGFR and HER2 Inhibitors in Colorectal Cancer: A Novel Therapeutic Approach

Article

作者: Babatunde, Damilare D. ; Oku, Deli-Bright N.T. ; More, Garland K. ; Nuapia, Yannick ; Chokwe, Ramakwala Christinah

Colorectal cancer (CRC) is a type of cancer that affects the colon and rectum, with overexpression of epidermal growth factor receptor (EGFR) and human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) observed in up to 85% of colorectal cancer cases. Although CRC treatment has progressed with the introduction of targeted drugs, current approaches have primarily focused on a single blockage of EGFR or HER2 to combat colon cancer. However, monotherapies that target either the EGFR or HER2 receptor frequently have low efficacy due to mutations in downstream effectors such as Kirsten Rat Sarcoma 2 Viral Oncogene Homologue (KRAS) and the activation of compensatory signaling pathways that support tumor survival and proliferation. Hence, the discovery and development of a therapy with the capability to combat CRC by simultaneously inhibiting both EGFR and HER2 remain avenues for further exploration. This study introduces a novel machine learning (ML)-based stacking ensemble framework for rapidly and accurately identifying dual EGFR and HER2 inhibitors using SMILES notation. A benchmark data set comprising active and inactive compounds against EGFR and HER2 was curated from the ChEMBL database. Based on this data set, 40 baseline models were developed and optimized using a comprehensive set of well-known molecular descriptors and ML algorithms (Figure 1). These models generated probabilistic features integrated via a logistic regression model as a final estimate to construct the final stacking ensemble model. The model was applied to bioactive compounds identified through LC-MS/MS profiling of Ceratonia siliqua extract as well as to a subset of natural products from the LOTUS database for virtual screening. The cytotoxic potential of Ceratonia siliqua was experimentally validated using the MTT assay against HCT116 colorectal cancer cells and noncancerous Vero cells, where the extract exhibited an IC₅₀ value of 13.32 ± 1.09 μg/mL against HCT116 cells, indicating its significant anticancer potential. Additionally, molecular docking and in silico ADMET studies were conducted on the top three compounds from both the LOTUS database and the predicted candidate from the LC-MS/MS data set identified by the stacking model, alongside four FDA-approved anticancer drugs for comparative analysis. Among these, LTS0131923 demonstrated the highest binding affinity against HER2 (PDB ID: 7MN5), with a binding energy of -11.2 kcal/mol and an inhibition constant of 0.00626 μM, outperforming Tucatinib, a standard CRC treatment. This study reveals the potential of ML-driven approaches to accelerate the discovery of dual-target inhibitors for CRC therapy and highlights Ceratonia siliqua L. as a promising source of bioactive compounds for cancer treatment.

2025-12-01·Cell insight

Development of a comparative high-throughput screening platform for identifying glioblastoma subtype specific inhibitors

Article

作者: Carlier, Paul R ; Rong, Lijun ; Zhang, Pin ; Wang, Zilai ; Ratia, Kiira M ; Jiang, Yuwei ; Zhao, Zongmin ; Daher, Ahmad

Glioblastoma (GBM) is the most lethal primary malignant brain tumor in adults, with the development of effective therapeutic agents largely hampered by vast tumor heterogeneity and the impedance of efficient drug delivery by the blood-brain barrier (BBB). Our prior research has demonstrated that adult neural stem cells (NSCs) and oligodendrocyte precursor cells (OPCs) can act as cells of origin for two distinct GBM subtypes (Type 1and Type 2) in mice, with significant conservation to human Type I and Type II GBM in functional properties and distinct responses to the inhibition by Tucatinib and Dasatinib. Based on these findings, we have established a robust high-throughput screening (HTS) assay to identify lineage-dependent subtype-specific as well as lineage-independent small molecule inhibitors for therapeutic development. Reported in the current study, we conducted a HTS using a kinase inhibitor library (900 compounds) in Type 1 and Type 2 GBM cells. Our primary screen identified 84 common inhibitors, 11 Type 1-specific inhibitors, and 18 Type 2-specific inhibitors. The confirmation screen verified R406 and Ponatinib as selective inhibitors of Type 2 GBM cells, and this was further validated in dose-dependent assays. Additionally, R406 exhibited a synergistic effect with Tucatinib in Type 2 GBM cells, providing a rationale for combination therapy. Our study demonstrated the feasibility of identifying subtype-specific therapeutic vulnerabilities using cell-lineage based GBM models and laid the foundation for expanded HTS studies in larger scale screens in both mouse and human GBM subtypes.

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项与妥卡替尼相关的新闻（医药）

2026-01-06

·允英

允英伴读￨2025年12月肿瘤精准治疗领域文献速递

打开公众号，设置“星标”，关注我们了解更多肿瘤资讯！~ 01 细说疗效---靶向治疗文献速递 HER2CLIMB-05：图卡替尼联合曲妥珠单抗和帕妥珠单抗对比安慰剂作为HER2阳性转移性乳腺癌一线维持治疗的Ⅲ期研究│J Clin Oncol. 2025 Dec 10:101200JCO2502600. doi: 10.1200/JCO-25-02600. HER2CLIMB-05: A Phase 3 Study of Tucatinib Versus Placebo in Combination with Trastuzumab and Pertuzumab as First-line Maintenance Therapy for HER2+ Metastatic Breast Cancer 研究背景及方法： HER2CLIMB-05是一项随机、双盲、安慰剂对照的国际III期临床研究，旨在评估对于人表皮生长因子受体2阳性（HER2+）转移性乳腺癌（MBC）患者，在一线（1L）维持治疗阶段，在曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗方案基础上加用图卡替尼（tucatinib）的疗效与安全性。研究纳入经中心实验室确认的HER2+转移性乳腺癌患者，这些患者经诱导治疗后无疾病进展证据，且无脑转移（BM）或仅存在无症状脑转移。患者按1:1比例随机分配至图卡替尼组（300 mg，每日两次）或安慰剂组，两组均联合曲妥珠单抗与帕妥珠单抗治疗。研究主要终点为研究者评估的无进展生存期（PFS）；次要终点包括总生存期（OS）、盲态独立中心评估的无进展生存期（PFS）、中枢神经系统无进展生存期（CNS-PFS）及安全性。疗效与安全性： 2022年3月至2024年7月期间，共有654例患者被随机分配至图卡替尼组（n=326）与安慰剂组（n=288）。所有入组患者均为女性，中位年龄54岁；其中69.3%为初诊转移性乳腺癌患者，52.6%为激素受体阳性患者，12.4%存在脑转移病史或当前合并脑转移。本次主要分析结果显示：与安慰剂组相比，联用图卡替尼组患者的无进展生存期获得显著改善（风险比=0.641，95CI：0.514-0.799；P<0.0001）；两组患者的中位无进展生存期分别为24.9个月和16.3个月。进一步亚组分析表明，无论患者是否合并脑转移、激素受体状态如何，均能观察到无进展生存期的获益。目前总生存期数据尚不成熟。图卡替尼组治疗期间最常见的不良事件（TEAEs）为腹泻（72.7%）、恶心（33.1%）及肝酶升高（丙氨酸氨基转移酶升高：28.2%；天冬氨酸氨基转移酶升高：25.8%）；其中≥3级不良事件的发生率分别为6.1%、0.9%、13.5%和7.1%。此外，图卡替尼组中有13.5%的患者因治疗期间出现的不良事件停用了图卡替尼。结论：本研究结果表明，在曲妥珠单抗与帕妥珠单抗联合治疗的基础上，加用图卡替尼可延长患者的无进展生存期，且未观察到新的安全性问题。因此，该联合方案或可作为HER2阳性转移性乳腺癌患者一线维持治疗的选择之一。该研究无进展生存期伯瑞替尼治疗MET扩增驱动的晚期非小细胞肺癌（KUNPENG）：一项单臂、多队列、多中心Ⅱ期研究│Lancet Oncol. 2025 Dec 6:S1470-2045(25)00594-7. doi: 10.1016/S1470-2045(25)00594-7. Vebreltinib in MET amplification-driven advanced non-small-cell lung cancer (KUNPENG): a single-arm, multi-cohort, multicentre, phase 2 study 研究背景及方法： MET基因扩增被认为是非小细胞肺癌（NSCLC）中一种原发性驱动基因改变，但现有MET抑制剂的治疗效果仍在很大程度上不尽如人意。KUNPENG研究是一项在中国17家医院开展的多中心、多队列、单臂Ⅱ期研究，旨在评估强效高选择性MET抑制剂伯瑞替尼（vebreltinib）对MET扩增驱动的非小细胞肺癌患者的抗肿瘤活性与安全性，入组对象为存在MET功能失调的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者。符合以下条件的患者可入组：既往未接受过MET抑制剂治疗、年龄≥18岁、携带MET扩增驱动的非小细胞肺癌（基因拷贝数≥6），且既往标准化疗后疾病进展、不适合接受化疗（队列2）或拒绝接受化疗（队列3）。患者接受伯瑞替尼200 mg口服，每日两次，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性反应。主要终点为由盲态独立评审委员会在全分析集中评估的客观缓解率（ORR）。由于入组缓慢，研究方案修订后合并了队列2与队列3，并于2023年11月14日停止入组。疗效与安全性： 2020年1月17日至2023年11月14日期间，共入组145例患者；其中队列2与队列3的86例患者（含30例既往接受过化疗者、56例未接受过化疗者）被纳入本次分析。患者中位年龄为65岁（范围48-82岁，四分位距[IQR] 59-71岁），男性77例（占90%），女性9例（占10%），且均为中国籍。经盲态独立评审委员会评估，42例患者达到部分缓解，客观缓解率为48.8%（42/86例，95 CI 38.3-59.4）。中位随访时间为18.6个月（IQR 15.7-37.3个月）。3级及以上治疗相关不良事件发生率为31%（27/86例），主要为研究者报告的肝功能异常（8例，占9%）。16例患者（占19%）报告了治疗相关严重不良事件。治疗相关不良事件共导致11例死亡，其中1例患者因肝功能异常死亡，其死因可能与伯瑞替尼治疗相关。结论：本研究结果表明，伯瑞替尼在既往接受过化疗或未接受过化疗的MET扩增驱动的晚期非小细胞肺癌患者中均显示出抗肿瘤活性。该研究由盲态独立评审委员会在全分析集中评估的抗肿瘤活性氟唑帕利联合或不联合阿帕替尼治疗伴有胚系BRCA1/2突变的HER2阴性转移性乳腺癌患者（FABULOUS）：一项多中心、三臂、开放标签、随机、III期研究的期中分析│Lancet Oncol. 2025 Dec;26(12):1563-1574. doi: 10.1016/S1470-2045(25)00523-6. Fuzuloparib with or without apatinib in patients with HER2-negative metastatic breast cancer with germline BRCA1/2 mutations (FABULOUS): interim analysis of a multicentre, three-arm, open-label, randomised, phase 3 trial 研究背景及方法：联合抗血管生成抑制剂或可增强PARP抑制剂的疗效，但目前其在乳腺癌治疗中临床应用证据仍不充分。FABULOUS研究旨在评估氟唑帕利（一种口服PARP抑制剂）联合或不联合阿帕替尼（一种口服血管生成抑制剂）治疗乳腺癌的疗效。该研究是一项在中国40家中心开展的开放标签、随机Ⅲ期临床试验，入组标准为18-75岁女性HER2阴性转移性乳腺癌患者，携带致病性或疑似致病性胚系BRCA1或BRCA2（BRCA1/2）突变，且ECOG体能状态评分为0或1。患者按1:1:1的比例随机分配至三组：口服氟唑帕利100mg每日两次联合阿帕替尼500mg每日一次；口服氟唑帕利150mg每日两次；或接受医生选择的化疗方案（口服卡培他滨1000-1250mg/m²每日两次，每21天周期的第1-14天给药；或静脉注射长春瑞滨25-30mg/m²，每21天周期的第1天和第8天给药）。随机化通过中央交互式网络应答系统实施，采用区组随机化（区组大小为6），并根据既往转移性疾病化疗方案数量、激素受体状态及既往铂类药物使用情况进行分层。研究主要终点为经盲态独立中心（BICR）评估的无进展生存期（PFS）。本文报告预设期中分析的结果，疗效评估基于意向治疗人群，安全性分析则纳入至少接受过一次研究药物治疗的患者。疗效与安全性： 2020年10月12日至2023年12月13日期间，本研究共纳入203例符合条件的患者，并将其随机分配至氟唑帕利联合阿帕替尼治疗组（n=70）、氟唑帕利单药治疗组（n=67）与化疗组（n=66）。其中191例（94%）为汉族患者，12例（6%）为其他华人种族。本次期中分析结果显示，从患者随机分组至数据截止日期的中位时间为24.2个月，四分位间距（IQR）为13.2-31.8个月。经盲态独立中心评估（BICR）：氟唑帕利联合阿帕替尼组的中位无进展生存期为11.0个月（95% CI 8.4-13.1），氟唑帕利单药组为6.7个月（95% CI 4.2-7.6），化疗组为3.0个月（95% CI 1.6-5.3）。与化疗组相比，氟唑帕利联合阿帕替尼组（风险比HR 0.27，95% CI 0.17-0.43；单侧p<0.0001）和氟唑帕利单药组（HR 0.49，95%CI 0.32-0.75；p=0.0004）的无进展生存期均显著延长。此外，氟唑帕利联合阿帕替尼组的无进展生存期亦显著长于氟唑帕利单药组（HR 0.60，95%CI 0.40-0.91；p=0.0079）。安全性方面，氟唑帕利联合阿帕替尼组最常见的3-4级治疗相关不良事件为中性粒细胞计数减少（9例，占13%）与高血压（9例，占13%）；氟唑帕利单药组最常见的3-4级治疗相关不良事件为贫血（25例，占37%）与中性粒细胞计数减少（14例，占21%）；化疗组中，中性粒细胞计数降低（14例，占24%）与白细胞计数降低（11例，占19%）的发生率相对较高。氟唑帕利联合阿帕替尼组、氟唑帕利单药组及化疗组分别有9例（13%）、12例（18%）与8例（14%）患者发生严重治疗相关不良事件。氟唑帕利联合阿帕替尼组与化疗组均未出现治疗相关死亡病例，氟唑帕利单药组则有1例（1%）患者因治疗相关不良事件（感染性休克）死亡。结论：本研究结果表明，对于携带胚系BRCA1/2突变的HER2阴性转移性乳腺癌患者，氟唑帕利单药治疗或联合阿帕替尼治疗，与化疗相比均能显著延长无进展生存期，为该类患者提供了新的治疗选择。该研究无进展生存期和总生存期戈来雷塞联合或不联合西妥昔单抗治疗既往经治携带KRAS G12C突变的局部晚期或转移性结直肠癌（JAB-21822-1002和JAB-21822-1007）：两项开放标签、非随机化I/II期临床研究│Lancet Gastroenterol Hepatol. 2025 Dec 1:S2468-1253(25)00267-5. doi: 10.1016/S2468-1253(25)00267-5. Glecirasib with or without cetuximab in previously treated locally advanced or metastatic colorectal cancer with KRAS G12C mutation (JAB-21822-1002 and JAB-21822-1007): two open-label, non-randomised phase 1/2 trials 研究背景及方法：约4%的结直肠癌患者存在KRAS G12C突变，该突变与较低的治疗应答率和总生存期相关。EGFR信号通路已被确定为对KRAS G12C抑制剂产生耐药性的主要机制。本研究旨在评估一种新型共价小分子KRAS G12C抑制剂-戈来雷塞单药治疗或联合抗EGFR药物西妥昔单抗治疗KRAS G12C突变结直肠癌患者的疗效和安全性。本研究在中国17家医院招募了接受单药治疗的成年受试者（年龄≥18岁），在16家医院招募了接受联合治疗的成年受试者。本文仅报告按推荐的II期剂量（800 mg，每日一次，21天为一个治疗周期[直至疾病进展、出现不可耐受的毒性反应、研究者决定或撤回知情同意书]）口服戈来雷塞治疗的结直肠癌患者的数据，合并I期和II期数据进行分析。疗效与安全性：在2021年10月12日至2023年12月4日期间，单药试验中有44例结直肠癌患者（男性27例，女性17例）接受了每日一次800 mg戈来雷塞治疗，并纳入全分析集和安全性分析集。在2022年2月17日至2023年2月28日期间，联合试验中有47例结直肠癌患者（男性22例，女性25例）接受了每日一次800 mg戈来雷塞联合西妥昔单抗治疗，并纳入安全性分析集。其中1例患者因仅接受戈来雷塞治疗而被排除在全分析集之外。数据截止日期为2024年6月30日。单药试验的中位随访时间为21.9个月（四分位距[IQR] 20.0 - 25.5），联合试验的中位随访时间为18.7个月（15.9-20.6）。在单药试验I期研究中，共纳入15例结直肠癌患者。未观察到剂量限制性毒性、意外的3级或更高级别实验室值异常，或生命体征、体格检查或心电图的改变。15例（100%）患者均出现治疗期间出现的不良事件（其中8例[53%]为≥3级），15例中有13例（87%）报告了治疗相关不良事件（其中4例[27%]为≥3级）；15例患者中有5例（33%）出现严重治疗期间出现的不良事件，且均与治疗无关。在联合试验Ib期研究中，共纳入6例结直肠癌患者。未观察到剂量限制性毒性，且未达到最大耐受剂量。推荐的2期剂量选定为每日一次800 mg戈来雷塞。单药试验的客观缓解率为23%（95% CI ：11 - 38；44例患者中有10例[10例部分缓解]），联合试验的客观缓解率为50%（35 - 65；46例患者中有23例[23例部分缓解]）。安全性方面：单药试验中最常见的治疗相关不良事件为贫血（24例[55%]）、血胆红素升高（23例[52%]）和结合胆红素升高（17例[39%]），联合试验中最常见的治疗相关不良事件为皮疹（39例[83%]）、血胆红素升高（29例[62%]）、结合胆红素升高（17例[36%]）、丙氨酸氨基转移酶升高（16例[34%]）和贫血（15例[32%]）。单药试验中3级或4级治疗相关不良事件的发生率为20%（44例患者中有9例），联合试验中为19%（47例患者中有9例）。单药试验的44例患者中有2例（5%）报告了严重治疗相关不良事件（发热性中性粒细胞减少症，n = 2），联合试验的47例患者中有4例（9%）报告了严重治疗相关不良事件（间质性肺病[n = 1]、胸腔积液和心包积液[n = 1]、发热[n = 1]和皮疹[n = 1]）。两项试验均未观察到治疗相关死亡。结论：本研究结果表明，戈来雷塞单药治疗及其与西妥昔单抗联合治疗可作为携带KRAS G12C突变的晚期难治性结直肠癌患者的潜在治疗方案。其令人鼓舞的疗效和安全性支持进一步探索以戈来雷塞为基础的联合方案在早期治疗中的应用。该研究疗效总结（全分析集与安全性分析集） 02 数说疗效---免疫治疗文献速卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼对比索拉非尼一线治疗不可切除肝细胞癌（CARES-310）：一项随机、开放标签、国际多中心Ⅲ期研究的最终分析│Lancet Oncol. 2025 Dec;26(12):1598-1611. doi: 10.1016/S1470-2045(25)00543-1. Camrelizumab plus rivoceranib versus sorafenib as first-line therapy for unresectable hepatocellular carcinoma (CARES-310): final analysis of a randomised, open-label, international, phase 3 study 研究背景及方法： III期CARES-310研究表明，针对不可切除的肝细胞癌患者，采用抗程序性死亡蛋白-1（PD-1）抗体卡瑞利珠单抗联合口服血管内皮生长因子受体2抑制剂阿帕替尼的一线治疗方案，与索拉非尼相比，可显著改善患者的无进展生存期（主要分析结果）和总生存期（中期分析结果）。本文将汇报总生存期的最终分析结果，以及无进展生存期、次要疗效终点和安全性的最新数据。这项随机、开放标签的国际多中心III期研究（CARES-310）在13个国家和地区的95个研究中心开展。入组患者需满足以下条件：年龄≥18岁，患有不可切除或转移性肝细胞癌，既往未接受过全身治疗，且ECOG体力状况评分为0或1。研究通过中央交互式应答系统将符合条件的患者按1:1比例随机分组，一组每2周静脉注射卡瑞利珠单抗200mg，联合每日口服阿帕替尼250mg；另一组则每日两次口服索拉非尼400mg。研究的主要终点为：由盲态独立评审委员会依据实体瘤疗效评价标准1.1版评估的无进展生存期（PFS），以及在意向治疗人群中评估的总生存期（OS）。安全性评估则覆盖所有接受过至少一剂研究药物的患者。疗效与安全性：在2019年6月28日至2021年3月24日期间，543例患者（其中男性457例，占比84%；亚洲人450例，占比83%）被随机分配至卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗组（n=272）或索拉非尼治疗组（n=271）。2023年6月14日最终分析时，卡瑞利珠单抗+阿帕替尼组的中位随访时间为22.1个月（四分位距[IQR] 11.9-30.3），索拉非尼组为14.9个月（7.2-28.3）。卡瑞利珠单抗+阿帕替尼组的中位总生存期为23.8个月（95% CI 20.6-27.2），索拉非尼组为15.2个月（13.2-18.5），风险比[HR]为0.64（95%CI 0.52-0.79），单侧p<0.0001。两组的中位无进展生存期分别为5.6个月（95%CI 5.5-7.4）和3.7个月（95%CI 3.1-3.7），HR为0.54（95%CI 0.44-0.67），单侧p<0.0001。最常见的3级或4级治疗相关不良事件包括：高血压（卡瑞利珠单抗+阿帕替尼组272例中104例，占38%；索拉非尼组269例中40例，占15%）、手足综合征（33例，占12% vs 42例，占16%）、天冬氨酸氨基转移酶升高（47例，占17% vs 14例，占5%）、丙氨酸氨基转移酶升高（38例，占14% vs 8例，占3%）。治疗相关严重不良事件报告率方面，卡瑞利珠单抗+阿帕替尼组272例中69例（25%），索拉非尼组269例中18例（7%）。两组各有1例患者发生治疗相关死亡，具体原因为：卡瑞利珠单抗+阿帕替尼组为多器官功能障碍综合征，索拉非尼组为呼吸衰竭及循环衰竭。结论：本研究最终分析结果表明，与索拉非尼组相比，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼组持续展现出具有临床意义的生存期改善，且安全性处于可控范围。延长随访时间进一步验证了该联合方案的获益风险特征，支持其作为不可切除肝细胞癌的一种新的一线治疗选择。该研究最终分析的总生存期与无进展生存期斯鲁利单抗联合化疗联合或不联合HLX04对比化疗一线治疗局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌（ASTRUM-002）：一项随机、双盲、多中心Ⅲ期研究│Lancet Respir Med. 2025 Dec 4:S2213-2600(25)00263-2. doi: 10.1016/S2213-2600(25)00263-2. First-line serplulimab plus chemotherapy with or without HLX04 versus chemotherapy in locally advanced or metastatic non-squamous non-small-cell lung cancer (ASTRUM-002): a randomised, double-blind, multicentre phase 3 trial 研究背景及方法：对于无EGFR敏感突变或ALK/ROS1重排的非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）患者，在程序性死亡蛋白-1（PD-1）抑制剂联合化疗的基础上加用贝伐珠单抗能否作为一线治疗进一步改善生存获益，目前尚不明确。ASTRUM-002是一项随机、双盲、多中心、III期三臂研究，旨在评估斯鲁利单抗（一种抗PD-1抗体）联合HLX04（一种贝伐珠单抗生物类似药）及化疗治疗非鳞状非小细胞肺癌的疗效。本研究纳入局部晚期或转移性、无EGFR敏感突变或ALK/ROS1重排且既往未接受过全身治疗的非鳞状非小细胞肺癌患者（年龄18~75岁），按1:1:1的比例随机分组（分层因素包括PD-L1表达水平、吸烟史及脑转移情况），分别接受以下治疗：A组为斯鲁利单抗（4.5 mg/kg，静脉注射）联合HLX04（15 mg/kg，静脉注射）及化疗（培美曲塞+卡铂）；B组为斯鲁利单抗联合化疗及HLX04安慰剂；C组为化疗联合斯鲁利单抗安慰剂及HLX04安慰剂。主要终点为根据《实体瘤疗效评价标准》1.1版，由盲态独立中心评估的无进展生存期（PFS），评估对象为意向治疗人群。疗效与安全性： 2019年11月25日至2022年6月15日期间，中国72家医院共纳入642例患者，其中6例来自安全性导入期，其余636例患者被随机分配至A组（212例）、B组（214例）及C组（210例）。在所有患者中，男性465例（占比73%），女性171例（占比27%）；汉族患者599例（占比94%）。截至2023年6月15日，A组中位随访时间为23.4个月（95% CI ：21.6-24.9），B组为23.1个月（95%CI：21.4-25.6），C组为23.0个月（95%CI：20.7-25.6）。 A组中位无进展生存期为12.6个月（95% CI：8.7-14.0，期间发生123例进展或死亡事件），B组为11.0个月（95%CI：8.4-12.7，期间发生130例进展或死亡事件），C组为5.6个月（95%CI：4.8-6.8，期间发生156例进展或死亡事件）。与C组相比，B组患者的疾病进展或死亡风险显著降低（风险比[HR]为0.55，95% CI：0.43-0.69，p<0.0001）；而A组与B组相比，无进展生存期未显示显著改善（HR为0.86，95%CI：0.67-1.11，p=0.25）。安全性方面，A组有82例（39%）患者发生治疗相关严重不良事件，B组为79例（37%），C组为51例（24%）；3级及以上治疗相关不良事件的发生率分别为：A组149例（71%）、B组142例（66%）、C组119例（57%）；治疗相关不良事件导致死亡的病例数分别为：A组10例（5%）、B组5例（2%）、C组7例（3%）。结论：本研究结果表明，与单纯化疗相比，斯鲁利单抗联合化疗可显著延长局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌患者的无进展生存期，为该患者群体提供了一种一线替代治疗方案。而HLX04联合斯鲁利单抗与化疗的方案，相比斯鲁利单抗联合化疗，未带来具有统计学意义的额外获益。该研究由盲态独立中心（BICR）评估的意向性治疗人群的无进展生存期帕洛利单抗新辅助免疫治疗局部晚期微卫星不稳定性/错配修复缺陷型结直肠癌患者│JCO Precis Oncol. 2025 Dec:9:e2500602. doi: 10.1200/PO-25-00602. Neoadjuvant Immunotherapy With Prolgolimab in Patients With Locally Advanced Microsatellite Instability/Defective Mismatch Repair Colorectal Cancer 研究背景及方法：尽管辅助化疗是局部晚期结肠癌的标准治疗方案，但错配修复缺陷（dMMR）/微卫星不稳定性（MSI）肿瘤对免疫检查点抑制剂高度敏感。本研究旨在探讨PD-1抑制剂帕洛利单抗（Prolgolimab）在此类肿瘤中的疗效。研究者针对局部晚期结直肠癌（CRC）且存在dMMR/MSI的患者开展了一项II期非随机、开放标签临床试验（ClinicalTrials.gov注册号：NCT06428487）。患者每2周接受一次剂量为1 mg/kg的帕洛利单抗治疗，并在完成6个月免疫治疗后接受手术；若患者拒绝手术，则继续接受为期1年的全身治疗。主要研究终点为病理完全缓解率（pCR，针对接受手术的患者）与临床完全缓解率（cCR，针对未接受手术的患者）之和。次要研究终点包括病理完全缓解率（pCR）、主要病理缓解（MPR）、客观缓解率（ORR）、安全性、无病生存期（DFS）和总生存期（OS）。疗效与安全性：在入组的30例患者中，26例（86.6%）在免疫治疗结束后接受了手术。本研究达到主要终点：30例患者中17例（56.7%）实现病理完全缓解（pCR，n=16）联合临床完全缓解（cCR，n=1，为未接受手术者）。组织学检查显示，26例手术患者中21例（80.8%）达到主要病理缓解（MPR，对应肿瘤退缩分级[TRG]1-2级），其中16例（61.6%）为pCR患者。影像学评估客观缓解率（ORR）为89.7%，其中6例（20.7%）观察到cCR（含5例后续接受手术者）。3例低位直肠原发肿瘤患者拒绝手术治疗。中位随访时间19个月（范围13-32个月），18个月无病生存率（DFS）为90%；期间共发生2例疾病进展及1例非相关死亡，仅1例（3.3%）患者出现3-4级免疫相关不良反应。结论：本研究结果表明，帕洛利单抗用于局部晚期错配修复缺陷/微卫星不稳定（dMMR/MSI）结直肠癌治疗可获得较高的病理完全缓解（pCR）和临床完全缓解（cCR）率，为在此类患者中进一步探索器官保留治疗策略提供了依据。该研究病理缓解帕博利珠单抗联合仑伐替尼二线治疗胸膜间皮瘤患者（PEMMELA）：一项单臂II期研究的队列2│Lancet Oncol. 2025 Dec;26(12):1676-1684. doi: 10.1016/S1470-2045(25)00514-5. Pembrolizumab plus lenvatinib as second-line treatment in patients with pleural mesothelioma (PEMMELA): cohort 2 of a single-arm, phase 2 study 研究背景及方法：在PEMMELA研究队列1中，针对既往接受过铂类化疗的胸膜间皮瘤患者，帕博利珠单抗（抗PD-1抗体）联合仑伐替尼（多靶点酪氨酸激酶抑制剂）已展现出显著临床活性。本研究（队列2）旨在探讨该联合方案对纳武利尤单抗联合伊匹木单抗一线治疗后进展的胸膜间皮瘤患者的临床活性。PEMMELA是一项前瞻性、单中心、单臂、开放标签、研究者发起的Ⅱ期研究。队列2的纳入标准为：年龄≥18岁、经组织学确认的胸膜间皮瘤、ECOG体能状态评分0-1分、依据改良版实体瘤疗效评价标准（间皮瘤1.1版）存在可测量病灶，且在纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗后出现疾病进展的患者。治疗方案为帕博利珠单抗（200 mg静脉注射，每3周一次）联合仑伐替尼（20 mg口服，每日一次），持续治疗至多2年，或直至疾病进展、出现不可耐受的毒性反应。主要研究终点为由当地研究者评估的客观缓解率（ORR）。所有接受至少一个周期帕博利珠单抗联合仑伐替尼治疗且完成疗效评估的患者纳入主要终点分析集；所有接受至少一个周期研究治疗的患者纳入安全性分析集。疗效与安全性： 2022年12月14日至2023年3月5日期间，研究共筛选24例患者，其中20例成功入组并接受了至少一个周期的帕博利珠单抗联合仑伐替尼治疗。这20例患者中，男性17例（占比85%），女性3例（占比15%）。截至数据截止日期（2024年9月1日），中位随访时间为11.9个月（四分位距10.8-15.8个月）；20例患者中，12例（60%，95% CI 36%-81%）达到客观缓解。安全性方面，20例患者中有14例（70%）出现3级或4级治疗相关不良事件，其中最常见的3级不良事件为高血压（5例，占25%）和疲劳伴全身不适（4例，占20%）；7例患者共发生10例治疗相关严重不良事件。剂量管理上，20例患者中有9例（45%）需至少进行一次剂量调整，2例（10%）因毒性反应终止治疗。本研究未观察到治疗相关死亡事件。结论：本研究达到主要终点，结果显示帕博利珠单抗联合仑伐替尼在纳武利尤单抗联合伊匹木单抗一线治疗后进展的胸膜间皮瘤患者中具有显著临床活性，但毒性反应较为明显。该联合方案为胸膜间皮瘤的后续研究提供了颇具前景的治疗选择。该研究的抗肿瘤活性终点指标 03 探索前进---液体活检文献速递塞来昔布治疗Ⅲ期结肠癌患者时循环肿瘤DNA的预测作用：CALGB（Alliance）/SWOG 80702 Ⅲ期随机临床研究的事后分析│JAMA Oncol. 2025 Dec 4:e255144. doi: 10.1001/jamaoncol.2025.5144. Predictive Role of Circulating Tumor DNA in Stage III Colon Cancer Treated With Celecoxib: A Post Hoc Analysis of the CALGB (Alliance)/SWOG 80702 Phase 3 Randomized Clinical Trial 研究背景及方法：观察性研究显示，阿司匹林与选择性环氧化酶抑制剂的应用，与结肠癌患者复发风险降低、生存期延长存在关联。尽管随机临床试验尚未证实这类药物对所有患者均有益处，但相关发现提示特定亚组患者可能从中获益。循环肿瘤DNA（ctDNA）的预后价值已得到公认，但其在治疗指导中的作用仍不明确。本研究旨在探讨Ⅲ期结肠癌患者术后ctDNA对联合常规化疗的辅助塞来昔布治疗生存结局的预测价值。本研究是对Ⅲ期癌症与白血病研究组B（2010-2015年）的事后分析。该试验曾评估辅助塞来昔布与安慰剂的疗效差异，以及3个月与6个月辅助5-氟尿嘧啶、亚叶酸钙和奥沙利铂方案对Ⅲ期结肠癌的治疗效果。研究纳入的患者均同意提供生物样本用于ctDNA分析，数据分析工作于2024年9月至2025年6月开展。研究的主要结局指标为无病生存期（DFS）和总生存期（OS）。作为事后伴随研究的组成部分，团队依据预先设定的统计分析计划，评估了ctDNA状态与辅助塞来昔布使用情况对患者生存期的影响。结果：在940例患者中（平均年龄[标准差]60.9[10.8]岁；女性426例[45.3%]，男性515例[54.7%]；222例[23.6%]曾使用小剂量阿司匹林；中位随访时间6.0年[95% CI 6.0-6.0]），767例（81.6%）的循环肿瘤DNA（ctDNA）检测结果为阴性，173例（18.4%）为阳性。ctDNA阳性提示患者的无病生存期（DFS）和总生存期（OS）均显著低于ctDNA阴性者（DFS：校正风险比[aHR]6.12，95% CI 4.66-8.03；OS：aHR 5.86，95% CI 4.19-8.19）。对于ctDNA阳性患者，与安慰剂相比，塞来昔布可显著改善DFS（aHR 0.61，95% CI 0.42-0.89）和OS（aHR 0.62，95% CI 0.40-0.96）。而在ctDNA阴性患者中，塞来昔布未带来显著生存获益（DFS：aHR 0.76，95% CI 0.53-1.09；OS：aHR 0.85，95% CI 0.54-1.36），尽管这两类患者间的交互作用无统计学意义（DFS和OS的交互作用P值分别为0.41和0.33）。进一步按微卫星不稳定状态及PIK3CA突变状态分层分析后，上述结论依然成立。结论：本事后分析结果提示，对于Ⅲ期结肠癌患者，ctDNA状态有助于指导临床决策，即除常规化疗外，应考虑为哪些患者加用辅助塞来昔布治疗。该研究根据分配的口服药物（塞来昔布vs安慰剂）及术后循环肿瘤DNA（ctDNA）状态划分的无病生存期与总生存期估计值循环肿瘤DNA可优化对新辅助治疗耐药性乳腺肿瘤的风险分层│Nat Commun. 2025 Dec 9;16(1):9945. doi: 10.1038/s41467-025-65432-5. Circulating tumor DNA refines risk stratification of neoadjuvant therapy-resistant breast tumors 研究背景及方法：对新辅助治疗（NAT）耐药的早期乳腺癌具有治疗后残留肿瘤负荷（RCB）较高的特征，这类肿瘤发生转移性复发的风险显著增加。本研究表明，通过基于肿瘤先验的检测方法所测得的循环肿瘤DNA（ctDNA）具有以下作用：（1）可优化对NAT耐药性肿瘤（RCB-II/RCB-III级）患者的风险分层；（2）可预测患者对NAT的应答情况。利用治疗前或NAT后的ctDNA状态及ctDNA动态变化进行分层分析，能够识别出转移性复发风险显著降低的NAT耐药性肿瘤。疗效与安全性：早在治疗第3周，各受体亚型中循环肿瘤DNA（ctDNA）的清除情况即可预示患者对新辅助治疗（NAT，含免疫治疗）的良好应答。值得注意的是，在NAT耐药的肿瘤患者中，治疗后ctDNA持续阳性的比例不足五分之一。对NAT耐药肿瘤的连续突变谱分析显示，患者特异性ctDNA检测变异位点随时间推移仍可被检出，即便在NAT治疗后ctDNA曾呈阴性的肿瘤患者中亦是如此。结论：本研究结果表明，通过ctDNA优化NAT耐药性肿瘤的风险分层，并阐明此类肿瘤中ctDNA的释放特征，有望为治疗决策提供指导，从而预防或延缓转移性复发。该研究循环肿瘤DNA（ctDNA）可预测新辅助治疗（NAT）耐药性乳腺肿瘤的转移性复发并优化其风险分层注：本文内容不构成最终临床建议，请以临床医生诊疗建议为准。温馨提示由于微信修改了推送规则，没有点“在看”，会慢慢收不到我们的推送哦。请将“允英”加为星标，每次阅读完后别忘记点下“赞”和“在看”哦。关于允英医疗 YUNYING 允英医疗以长三角区域为中心，辐射全中国，公司致力于打造癌症精准诊疗的新型生态圈，综合运用基因突变检测、基因甲基化检测、基因编辑重组等生物科技的前沿技术，全方位提供从癌症早期精准筛查、癌症靶向用药检测、癌症治疗药物研发一体化的肿瘤精准医学解决方案。允英医疗成立至今，顺利通过近百项由国家卫健委临检中心、国家病理质控中心、美国病理学会等机构组织的室间质评。检验能力获得了美国病理学会(College of American Pathologists，CAP)认证，肿瘤核心基因检测试剂盒通过欧盟CE认证、获得国家药品监督管理局（NMPA）注册批准，且生产管理质量体系获国际ISO13485认证。目前允英已累计为近三十万例肿瘤患者提供精准检测服务，为国内肿瘤精准医疗领域开拓者。同时允英秉承“严谨、高效”的理念，坚守分子诊断技术创新与应用探索，为肿瘤精准医疗与伴随诊断领域的茁壮发展贡献力量。

临床结果临床3期

2026-01-04

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共悦·SABCS特辑丨李荣教授：T-DXd引领新型ADC，构筑乳腺癌脑转移防治的全程管理证据链

编者按：“脑转移”对乳腺癌患者而言如同“死神的召唤”，对临床医生而言则是难以逾越的治疗障碍。除了技术手段不断精进的局部治疗以外，近年来新型靶向和抗体偶联药物（ADC）在乳腺癌脑转移患者中展现了巨大的应用潜力，尤以德曲妥珠单抗（Trastuzumab deruxtecan，T-DXd）积累的循证医学证据最为丰富，涵盖了临床试验到真实世界，不同分子亚型、不同脑转移模式和疾病状态的患者。在近日举行的2025年SABCS大会上，有多项研究聚焦于新型ADC治疗脑转移乳腺癌领域。《肿瘤瞭望》特邀南方医科大学南方医院李荣教授总结和点评如下。乳腺癌是发生脑转移最为常见的实体瘤之一，仅次于肺癌，总体的脑转移（包括脑实质和软脑膜转移等）发生率可达20%～35%，其中，约一半的晚期HER2+乳腺癌和近三分之一的晚期三阴性乳腺癌（TNBC）可发生脑转移，晚期HR+乳腺癌的发生率也可达15%[1-2]。由于肿瘤的破坏和占位效应，脑转移患者可表现出进行性头痛、癫痫、认知障碍等，预后和生活质量极差。其中，乳腺癌脑转移患者中位总生存时间（mOS）在不同亚型中也有所不同，HR+/HER2 +乳腺癌为16~19个月，HR-/HER2+乳腺癌为11~13个月，HR+/HER2-乳腺癌为7~9个月，TNBC不足5个月[3]。在血脑屏障（BBB）的限制下，传统的化疗和大分子药物难以聚集到脑转移病灶，手术、放疗等局部治疗仍是脑转移患者的主要治疗手段，但局部治疗存在手术创伤大、全脑放疗认知损伤等局限。因此，亟需为患者寻找新的，能够兼具生存和生活质量获益的新型治疗策略。近年来，小分子TKI和新型ADC在乳腺癌脑转移领域展现了积极的应用潜力，并逐渐影响临床实践。尤其以T-DXd为代表的新型ADC取得了令人惊喜的全身治疗效果。一方面由于脑转移患者BBB被通过性更高的血－肿瘤屏障（BTB）所取代[4]，另一方面则由于高药物抗体比（DAR）和“旁观者效应”使局部载药浓度大大增加，T-DXd不断拓展了抗HER2治疗边界，并且对脑转移患者显示了非常高效的颅内外控制效果。DB系列研究已经将T-DXd的应用人群从HER2+拓展到HER2低表达（IHC 1+，IHC 2+/ISH-）、超低表达（膜微弱染色的IHC 0）患者，从HER2+的后线治疗到一线治疗以及早期辅助治疗，均积累了丰富的3期临床试验证据。值得一提的是，下面多项关键研究中纳入了基线脑转移的患者，显示了与总体人群一致的治疗获益；尤为令人关注的是，较大样本的3b/4期DB-12研究[5]纳入了活动性和稳定性脑转移的HER2+乳腺癌患者，T-DXd治疗脑转移队列患者的中位PFS长达17.3个月，12个月PFS率为61.6%，12个月CNS-PFS率为58.9%；CNS-ORR高达71.7%，其中初治患者的CNS-ORR高达82.6%。本次SABCS大会有多项研究聚焦于新型ADC治疗乳腺癌脑转移，取得了令人振奋的研究结果。 HER2+脑转移 DB-12和真实世界的“同频共振” 尽管HR+乳腺癌是预后相对较好的亚型，且脑转移率低于HER2+和TNBC，但传统内分泌治疗和CDK4/6i并不能增加脑转移治疗获益。那么，HR状态对T-DXd治疗脑转移乳腺癌患者是否有影响？2025年SABCS大会报道了DB-12研究的一项事后分析[6]显示：T-DXd治疗HR+和HR-脑转移患者的ORR分别为81%和54%，CNS-ORR分别为56%和42%；1年PFS率分别为64.2%和50.8%，1年CNS-PFS分别为60.1%和56.8%；1年OS率分别为89.0%和92.4%。此外，HR+和HR-患者使用T-DXd治疗的安全性并无显著差异。DB-12的这项事后分析表明，T-DXd治疗HER2+脑转移患者的疗效不受HR状态影响，均表现一致的疗效提升。期待未来有更多T-DXd应用于HR+且HER2-或HER2低/超低表达脑转移患者的研究探索，可为HR+脑转移患者带来更多治疗突破。 △DB-12研究：不同HR状态脑转移患者的肿瘤缓解和PFS/CNS-PFS DB-12研究作为上市后的大样本3b/4期临床试验，验证了T-DXd在活动性/稳定性脑转移和非脑转移患者中的积极疗效和安全性，此次SABCS大会报道的回顾性研究，也提供了一致的真实世界证据。一项来自美国的真实世界研究[7]共纳入300例晚期HER2+乳腺癌患者，其中95例为脑转移（68例活动性或27例稳定性），有高达76.7%的患者中位既往治疗线数≥3；研究结果显示T-DXd在脑转移和非脑转移（12.1 vs 13.5个月，P=0.2483）、活动性脑转移和稳定性脑转移（12.1 vs 10.6个月，P=0.4140）的rwPFS具有一致的治疗获益。这些研究验证了T-DXd能够对非脑转移和脑转移（包括活动性和稳定性脑转移）HER2+乳腺癌“一网打尽”，产生积极的颅内和颅外缩瘤和控制效果。 △美国真实世界研究：T-DXd用于脑转移和非脑转移的rwTTF和rwPFS 图卡替尼作为小分子TKI，是NCCN和ESMO等国际指南推荐的HER2+乳腺癌脑转移的治疗标准之一。一项来自美国的多中心回顾性研究[8]，纳入了255例接受T-DXd（138例，54%）或图卡替尼（117例，46%）二线治疗的HER2+乳腺癌脑转移患者。研究结果显示，T-DXd组患者的中位至下一线治疗时间（TTNT）相较于图卡替尼组显著延长6个月（17 vs 11个月，对数秩检验P=0.006），调整人口统计学和临床协变量后，T-DXd组患者后续治疗需求的可能性相较于图卡替尼组显著降低48%（HR 0.52，95%CI：0.37 - 0.74；P＜0.001）。该研究在真实世界中将T-DXd与小分子TKI图卡替尼进行直接对比，显示T-DXd的TTNT疗效优于图卡替尼方案，未来值得进一步开展前瞻性研究，支持T-DXd作为HER2+乳腺癌脑转移的优选方案。 △美国真实世界研究：T-DXd对比图卡替尼治疗HER2+脑转移乳腺癌的TTD差异 HER2低表达前瞻性和回顾性RWS的“前后呼应” T-DXd通过3期DB-04、DB-06研究拓展了抗HER2治疗的边界，为HER2低/超低表达的晚期乳腺癌患者增加了治疗选择，并且前移至未经化疗的前线治疗人群。本次SABCS大会报道的日本HALLOW研究[9]，是一项前瞻性真实世界研究，计划入组600例化疗经治的脑转移或非脑转移HER2低表达晚期乳腺癌（其中HR-队列200例，HR+队列400例），以观察T-DXd的真实世界疗效和安全性。 △日本HALLOW研究设计此次报道了33例活动性脑转移患者（25例HR+/HER2-Low，8例HR-/HER2-Low）的数据，估计的ORR为18.2%（HR-队列0.0%，HR+队列24%），中位rwPFS为6.7个月，6个月PFS率59.0%（HR-队列46.6%，HR+队列85.7%），6个月OS率为77.1%（HR-队列80.0%，HR+队列77.3%）。颅内ORR（IC-ORR）为6.3%（HR-队列12.5%，HR+队列4.2%），中位颅内PFS（IC-PFS）为8.0个月，6个月PFS率57.6%（HR-队列71.4%，HR+队列46.8%）。治疗相关的≥3级不良事件发生率为26.2%，其中观察到2例（4.8%）≥1级的肺间质病变（ILD）。该真实世界研究在DB-04研究基础上，补充了T-DXd用于活动性脑转移HER2低表达乳腺癌患者的数据，结果显示了积极的抗肿瘤活性，且ILD发生率低于临床试验报道数据。 △HALLOW研究：T-DXd治疗HER2低表达脑转移乳腺癌的OS和rwPFS/IC-PFS 另一项来自美国IntegraConnect电子数据库的真实世界研究[10]，收集了接受T-DXd治疗的374例HER2+和512例HER2低表达晚期乳腺癌患者数据，其中分别有94例和80例为脑转移患者。研究结果显示，HER2+脑转移患者的至治疗停药或死亡时间（TTD）、TTNT和OS分别为9.2个月、14.1个月和14.1个月； HER2低表达脑转移患者的TTD、TTNT和OS分别为3.0个月、5.8个月和10.2个月，展现了T-DXd治疗HER2阳性和低表达脑转移患者的积极抗肿瘤活性。百花齐放不同靶点ADC“精准锚定”乳腺癌脑转移 T-DXd作为新型HER2 ADC，在乳腺癌脑转移治疗中积累了丰富的循证医学证据，针对不同分子亚型、不同脑转移类型的乳腺癌均有积极的全身疗效和安全性。除此以外，不同靶点的新型ADC在乳腺癌脑转移治疗中也展现了积极的应用前景。在Trop2 ADC方面，一项来自中国的真实世界研究[11]，分析了58例接受SG治疗的HER2-脑转移乳腺癌患者，ORR为34.5%，中位rwPFS和rwOS分别为4.41个月和16.32个月。另一项在美国开展的多中心2期DATO-Base研究[12]，报道了10例接受Dato-DXd治疗的软脑膜转移乳腺癌患者，取得了34.5%的ORR，中位rwPFS和中位rwOS分别为4.41个月和16.32个月。 Patritumab Deruxtecan（HER3-DXd）是一种靶向HER3的ADC，既往报道的2期TUXEDO-3研究队列1显示对脑转移乳腺癌的积极活性。本次SABCS大会报道了该研究的一项亚组分析[13]，在10例经过T-DXd治疗的HER2+脑转移（9例活动性脑转移，1例软脑膜转移）患者中，IC-PFS为6.3个月，颅外PFS为11.3个月，中位OS为8.1个月。 △2025年SABCS大会报道T-DXd治疗HER2+或HER2低表达乳腺癌脑转移的研究（非头对头比较，请谨慎解读）专家点评 SABCS 2025 李荣教授南方医科大学南方医院 T-DXd是新型ADC的代表性药物，具有高药物抗体比（DAR 8）、载荷活性强且不易交叉耐药、连接子可裂解、抗肿瘤旁观者效应等多重药物机制优势，使其在乳腺癌领域带来了一系列新的治疗变革。在HER2+乳腺癌领域，从DB-03树立二线治疗新标准，到DB-09研究全球首次成功挑战标准一线治疗THP方案，再到DB-05和DB-11研究，再次提升早期（新）辅助治疗获益的“天花板”；在传统HER2-乳腺癌领域，DB-04研究率先拓展了HER2低表达的治疗获益，而DB-06研究进一步前移至化疗初治患者且扩展治疗到HER2超低表达人群。在DB系列研究中，大多纳入了部分基线稳定性脑转移的患者，均显示T-DXd有积极的抗肿瘤活性，如DB-03研究中T-DXd相较于T-DM1改善HER2+脑转移患者的PFS（15.0个月 vs. 3.0个月），提高ORR（67.4% vs. 20.5%）和IC-ORR（28.6% vs 2.9%）[14]。DB-12则是一项较大规模的上市后3b/4期，其脑转移队列患者包含了稳定性和活动性，ADC初治和经治等不同人群，既往报道显示出T-DXd积极的颅内外抗肿瘤活性，此次SABCS大会报道的事后分析结果显示不同HR状态均有一致的治疗获益。这些研究为晚期HER2+脑转移乳腺癌二线及后线治疗的患者提供坚实的循证医学证据；而2025年报道的一线治疗DB-09研究，纳入患者中也有约6%为脑转移，结果显示T-DXd联合帕妥珠单抗的中位PFS超过THP三倍多（31.8 vs 9.5个月）HR仅为0.30[15]，为HER2+脑转移患者提供了更早干预的选择。随着DB-05等早期治疗研究再次取得突破性进展，T-DXd辅助治疗能够显著降低non-pCR患者的复发风险（3年IDF率：92.4% vs 83.7%，HR 0.47，P＜0.0001），DB05研究显示了积极的CNS转移预防疗效，脑转移无病间隔相较于T-DM1组有所延长（BMFI：97.6% vs 95.8%，HR 0.64），期待未来随着数据成熟度增加，可以进一步证实其关于早期预防脑转移的探索性分析，T-DXd的早期应用有可能成为预防HER2+脑转移的重要治疗手段。本次SABCS大会有多项真实世界研究进一步验证了T-DXd治疗乳腺癌脑转移的疗效和安全性，尤为值得关注的亮点是，美国的多中心真实世界研究显示，相较于当前欧美国家较为常用的HER2+脑转移乳腺癌标准治疗——小分子TKI图卡替尼，T-DXd展现了更优的TTNT。我们也期待未来能够开展T-DXd对比国内常用小分子TKI吡咯替尼的临床研究，从而为HER2+脑转移乳腺癌患者的药物治疗优化提供参考。对于传统定义的HER2阴性乳腺癌，T-DXd已经通过DB-04、DB-06研究拓展了HR2低表达和超低表达人群的应用，已报道DB-04研究入组了32例基线稳定性脑转移患者（T-DXd组24例，TPC组8例），该亚组分析显示T-DXd治疗HER2低表达脑转移患者的PFS获益（8.1 vs. 4.8个月，HR 0.71）[16]，而本次SABCS报道的HALLOW研究进一步补充了活动性脑转移的探索结果，同样显示了真实世界中T-DXd具有一致的疗效和安全性。除此以外，SG、Dato-DXd等Trop2 ADC在HER2-脑转移乳腺癌中也显示了积极的活性。2期TUXEDO-3研究的这项亚组分析则为T-DXd与其他新型ADC的排兵布阵提供了一定的参考，对于T-DXd经治的脑转移患者，选择其他靶点和载荷的新型ADC是一种可行的策略。总之，从大型临床试验到真实世界研究，T-DXd正逐渐形成“后线控制→一线优选→辅助预防”的脑转移全程管理证据链，在不同分子亚型、不同脑转移模式的乳腺癌患者中，均展现了积极的全身治疗效果和安全性。期待未来能够进一步探索T-DXd与局部治疗、免疫治疗等的联合应用策略，以提高脑转移的防治效果。在精准治疗时代，基于生物标志物的个体化治疗也将大放异彩，例如本次SABCS大会报道的DEBBRAH研究显示血浆ctDNA和脑脊液ctDNA能够分别预测脑膜转移患者颅外和颅内疾病的进展预后[17]。未来可结合此类液体活检技术，指导脑转移患者的治疗选择，探索更加个体化的精准治疗策略。参考文献上下滑动查看更多内容 [1] Wang T, Chen J, Yang J, et al. CSCO expert consensus on the diagnosis and treatment of breast cancer brain metastasis. Transl Breast Cancer Res. 2022;3:22. Published 2022 Jul 30. doi:10.21037/tbcr-22-30 [2] Raghavendra AS, Ibrahim NK. Breast Cancer Brain Metastasis: A Comprehensive Review. JCO Oncol Pract. 2024;20(10):1348-1359. doi:10.1200/OP.23.00794 [3] Epaillard N, Bassil J, Pistilli B. Current indications and future perspectives for antibody - drug conjugates in brain metastases of breast cancer[J]. Cancer Treat Rev, 2023, 119:102597. DOI: 10.1016/j.ctrv.2023.102597. [4]Arvanitis CD, Ferraro GB, Jain RK. The blood–brain barrier and blood–tumour barrier in brain tumours and metastases. Nat Rev Cancer 2020; 20: 26–41. [5]Harbeck N, Ciruelos E, Jerusalem G, et al. Trastuzumab deruxtecan in HER2-positive advanced breast cancer with or without brain metastases: a phase 3b/4 trial. Nat Med. 2024;30(12):3717-3727. doi:10.1038/s41591-024-03261-7 [6]Hans Wildiers, et al. Outcomes by hormone receptor status in patients with HER2+ advanced/metastatic breast cancer with brain metastases treated with T-DXd: a post-hoc subgroup analysis of DESTINY-Breast12. SABCS 2025; PS5-01-27 [7]Sandhya Mehta PhD, et al. Real-world Clinical Outcomes of Trastuzumab Deruxtecan Among HER2+ Metastatic Breast Cancer Patients with and without Brain Metastases: Data from U.S. Community Oncology Practices. SABCS 2025; PS2-04-27 [8]V. Gorantla, et al. Real-World Time to Next Treatment in HER2+ Breast Cancer Patients With Brain Metastases: Trastuzumab Deruxtecan vs. Tucatinib-Based Therapy as Second-Line Treatment. SABCS 2025; PS5-01-12 [9]Naoki Niikura, et al. Interim Analysis Results for the Effectiveness and Safety of Trastuzumab Deruxtecan in Patients with HER2-Low Breast Cancer and Brain Metastases: The HALLOW Study. SABCS 2025; PD13-11 [10]V. Gorantla, et al. Real-World Comparison of Trastuzumab Deruxtecan Treatment Outcomes in HER2-Positive or HER2-Low Metastatic Breast Cancer Patients With and Without Brain Metastases. SABCS 2025; PS5-05-19 [11]Xu. Liang, et al. A Real-World Multicenter Study in China: Efficacy and Safety of Sacituzumab Govitecan in Heavily Pretreated HER2-Negative Metastatic Breast Cancer Patients and Brain Metastases. SABCS 2025; PD13-09 [12]Paolo Tarantino, et al. Intracranial Activity of Datopotamab Deruxtecan (Dato-DXd) for Patients with HER2-negative Breast Cancer and Leptomeningeal Disease (LMD): Results from Cohort C of the DATO-Base Phase 2 Trial. SABCS 2025; PS1-09-20 [13]Rupert Bartsch, et al. Outcome of patritumab deruxtecan (HER3-DXd) in patients with HER2-positive metastatic breast cancer and CNS involvement previously treated with trastuzumab deruxtecan: A subanalysis of TUXEDO-3. SABCS 2025; PD13-10 [14]Hurvitz SA, Kim SB, Chung WP, et al. Trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine in HER2-positive metastatic breast cancer patients with brain metastases from the randomized DESTINY-Breast03 trial. ESMO Open. 2024;9(5):102924. [15]Sara M. Tolaney, Zefei Jiang, Qingyuan Zhang, et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) + pertuzumab (P) vs taxane + trastuzumab + pertuzumab (THP) for first-line (1L) treatment of patients (pts) with human epidermal growth factor receptor 2–positive (HER2+) advanced/metastatic breast cancer (a/mBC): Interim results from DESTINY-Breast09. 2025 ASCO LBA1008. [16]Trastuzumab Deruxtecan vs Treatmentof Physician's Choice in Patients With HER2-Low Unresectable and/or Metastatic Breast Cancer: SubgroupAnalvses From DESTINY-Breast04. 2022 SABCS. Abstract P1-11-01. [17]Sandhya Mehta, et al. Real-world Clinical Outcomes of Trastuzumab Deruxtecan Among HER2+ Metastatic Breast Cancer Patients with and without Brain Metastases: Data from U.S. Community Oncology Practices. SABCS 2025; PS2-04-27 李荣教授南方医科大学南方医院肿瘤科主任医师，硕士生导师中国抗癌协会青年理事会理事；中国抗癌协会肿瘤标志委员会常务委员；中国医促会肿瘤姑息治疗大会与人文关怀专业委员会常委；中国临床肿瘤学会（CSCO)青年专家委员会委员；CSCO乳腺癌专家委员会委员；中国研究型医院学会乳腺癌专委会委员；广东省胸部肿瘤防治研究会乳腺癌专业委员会副主任委员；广东省精准医学会头颈肿瘤分会常委；广东省医学会肿瘤学分会委员；广东省抗癌协会化疗专委会委员；广东省药学会乳腺科用药专家委员会常委委员；广东省抗癌协会癌症康复与姑息治疗专委会青年委员。主持国家自然科学基金、教育部高等学科博士学科点专项科研基金、博士后科学基金、广东省自然科学基金等10项课题。副主编专著3部，参与编写专著3部。（来源：《肿瘤瞭望》编辑部）声明凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

抗体药物偶联物临床结果临床3期

2026-01-03

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结直肠癌KRAS靶向治疗：突变、抑制剂和临床试验的系统分析

2025年11月26日发表于npj precision oncology 摘要 KRAS基因突变发生于超过三分之一的结直肠癌（CRC）中，主要影响12和13号密码子，较少见于61、117和146号密码子。其他密码子的罕见突变也有报道，但通常缺乏明确的功能意义。这些突变激活驱动细胞增殖、抑制细胞分化和凋亡的信号通路。KRAS突变型CRC预后较差、复发率较高、化疗反应降低以及对EGFR靶向治疗耐药。目前，根据KRAS突变状态对患者进行分层已成为指导治疗的标准方法，但并非所有突变都具有相同的致癌性或治疗反应。KRAS突变曾被认为无法成药，但近年来，针对特定KRAS突变亚型的抑制剂的研发取得了进展。因此，精确表征KRAS突变谱对于优化CRC的治疗策略至关重要。本研究对KRAS突变频率和共现情况进行了系统分析，回顾了当前的靶向治疗，并考察了针对CRC中最常见的KRAS改变的正在进行的临床试验。介绍结直肠癌（CRC）是第三大常见癌症和第二大癌症致死率，全球每年新增病例近200万例，死亡人数近100万。大多数结直肠癌的发生是一个循序渐进的过程，由控制细胞分裂的基因突变引发，导致细胞不受控制地增殖并形成良性息肉。这些病变可通过获得额外的基因组改变而进展为恶性肿瘤，这些改变包括染色体异常、基因突变以及调控增殖、分化、凋亡和血管生成的基因的表观遗传修饰。结直肠癌（CRC）是一组具有不同突变谱和表型特征的异质性肿瘤。自20世纪90年代初发现突变表型以来，临床上将CRC分为两大类：微卫星稳定型（MSS）肿瘤，其错配修复系统功能正常（pMMR）；以及微卫星不稳定性（MSI）肿瘤，其错配修复系统存在缺陷（dMMR），导致显著的突变表型，主要靶向微卫星序列。这种分类对于理解CRC的病因和生物学以及临床治疗至关重要。 2012年，癌症基因组图谱（TCGA）联盟发表了一项关于结直肠癌（CRC）的综合分子分析，根据体细胞突变率将肿瘤分为两大类：非高突变肿瘤（主要为微卫星稳定型，MSS）和高突变肿瘤，后者主要包括微卫星不稳定性（MSI）肿瘤和携带DNA聚合酶ε基因（POLE ）突变的肿瘤。TCGA研究总结了数十年的研究成果，为CRC的分子异质性以及高突变（MSI和POLE）与非高突变癌症的显著差异提供了强有力的证据。2015年，基于转录组分析的包含四种分子亚型的替代分类系统被提出。虽然这种基于转录组的分类与肿瘤特征和患者预后相关，但尚未在临床实践中得到广泛应用。 Ras蛋白是小GTP酶，作为分子开关激活调控细胞生长、分化和凋亡的基本信号转导通路。人类拥有三个RAS基因——HRAS、KRAS和NRAS——编码四种蛋白质（KRAS编码两种剪接变体，KRAS4A和KRAS4B），这些蛋白质序列高度相似。尽管如此，RAS亚型在组织分布、膜定位和下游信号传导偏好方面存在差异，导致不同肿瘤类型中突变谱和致癌作用的差异。 RAS蛋白在活性GTP结合状态和非活性GDP结合状态之间循环。生长因子与膜结合受体相互作用刺激RAS蛋白，激活RAS蛋白，进而通过GRB2和SOS（一种鸟嘌呤核苷酸交换因子，GEF）进行信号转导，GRB2和SOS催化GDP-GTP交换并激活RAS蛋白。这种构象变化被RAS效应蛋白检测到，激活下游信号通路，最显著的是RAF/MEK/ERK（MAPK通路）和PI3K/AKT/mTOR（PI3K通路），从而调节细胞凋亡抑制、细胞生长、转化、迁移和分化。RAS蛋白通过GTP水解为GDP而失活，该过程由RAS蛋白的固有GTP酶活性催化，并被GTP酶激活蛋白（GAP）加速。最主要的RAS GAP是神经纤维蛋白1（NF1）和RASA1（也称为p120GAP）。 RAS基因的突变频率和谱系因癌症类型和基因类型而异，这表明并非所有RAS突变都相同，特定突变表现出独特的生物学和临床行为。驱动RAS基因中特定突变占据主导地位的因素是多种因素复杂相互作用的结果，包括组织特异性因素，例如基因毒性应激、生物选择、基因组拓扑结构、基因表达和细胞环境。最常见的癌症相关Ras改变是错义突变，这些突变破坏了非活性形式和活性形式之间的平衡，通常涉及氨基酸替换，从而降低GTP水解或增加GTP结合。密码子12、13、61和146处的突变会破坏GAP介导的GTP水解，导致Ras持续激活和下游信号传导，从而促进细胞存活和不受控制的增殖。突变氨基酸决定了突变型KRAS的生化活性和转化能力。携带不同KRAS突变的细胞在糖酵解、谷氨酰胺利用以及氨基酸、胆碱和核苷酸己糖胺代谢方面也存在差异，这可能影响对抗癌治疗的反应。靶向MAPK和PI3K通路中KRAS上游和下游蛋白的抑制剂早已获准用于临床。然而，由于KRAS对GTP/GDP具有皮摩尔级的亲和力、细胞内GTP浓度高、缺乏变构调节位点，以及涉及GEF、GAP和效应蛋白的复杂相互作用网络（这些相互作用网络通过延伸的蛋白-蛋白相互作用表面形成），开发特异性KRAS抑制剂面临着巨大的挑战。克服KRAS对GTP的皮摩尔级亲和力需要开发具有卓越结合特性的小分子，其结合特性需远超ATP结合蛋白抑制剂。此外，KRAS突变体中GTP结合口袋的差异也增加了抑制剂设计的难度。由于直接和间接方法屡屡失败，KRAS长期以来被认为是“不可成药的”。索托拉西布和阿达格拉西布（KRAS G12C特异性抑制剂）的开发，将KRAS重新定义为一个具有挑战性但可控的靶点，导致近几年KRAS靶向疗法出现了前所未有的激增。多年来，抑制KRAS信号传导的新策略不断涌现，主要集中在以下几个方面：(i) 靶向致癌突变型KRAS亚型的抑制剂；(ii) 破坏KRAS-效应蛋白相互作用以阻止下游信号传导；(iii) 抑制KRAS/GEF相互作用以阻止GTP再充电。此外，针对KRAS突变型癌症的疫苗（基于肽和mRNA的疫苗）以及T细胞受体（TCR）工程化T细胞疗法目前正在研发中。 KRAS G12C抑制剂索托拉西布和阿达格拉西布与突变型KRAS的半胱氨酸-12残基共价结合，在经过后期临床开发后，率先获得监管部门批准上市。这些抑制剂阻断KRAS G12C的非活性GDP结合状态，从而阻止SOS催化的核苷酸交换和下游信号传导。然而，它们对野生型或其他活性位点缺乏半胱氨酸的常见KRAS突变体无效。许多具有类似机制的KRAS G12C抑制剂正在进行临床开发。 KRAS G12C抑制剂在携带G12C突变的癌症中取得了显著疗效，但由于它们是专门针对该等位基因设计的，因此对更常见的KRAS突变（例如G12D和G12V）无效。2021年，Wang等人报道了首个KRAS G12D靶向抑制剂MRTX1133，该抑制剂与KRAS的开关II口袋结合，抑制其活性和非活性状态。MRTX1133对KRAS G12D具有高度选择性，并在包括CRC在内的多种体内模型中诱导肿瘤消退。此后，人们开发了许多靶向最常见的G12D和G12V KRAS突变体的分子。泛RAS抑制剂靶向所有RAS蛋白的野生型和突变型，包括KRAS、NRAS和HRAS，因此具有更广泛的适用性，并且能够在初始KRAS抑制后潜在地阻断KRAS、NRAS或HRAS的代偿性激活或继发性突变。然而，在正常细胞中同时抑制所有三种RAS亚型会带来严重的毒性风险。泛RAS抑制剂遵循以下几种可能的策略：（i）直接抑制Ras蛋白，例如RMC-6236（daraxonrasib），一种多RAS(ON)抑制剂，能够抑制多种Ras亚型，包括KRAS、NRAS和HRAS的任何突变以及野生型亚型；（ii）通过抑制SOS1驱动的GDP/GTP交换间接靶向Ras，例如BI 1701963。SOS1抑制剂通常与其他KRAS抑制剂联合使用，以抑制反馈再激活并增强反应。第一代KRAS抑制剂，包括索托拉西布和阿达格拉西布，仅靶向GDP结合的非活性形式（OFF）。使用这些抑制剂治疗通常会触发野生型RAS-GTP的适应性反馈激活或继发突变，从而促进肿瘤持续存在。靶向GTP结合的活性形式的RAS(ON)抑制剂已显示出更优的疗效。Revolution Medicines公司开发了一类RAS(ON)抑制剂，该类抑制剂利用分子伴侣辅助的构象变化，形成可成药的口袋，从而稳定突变型KRAS、分子伴侣蛋白和抑制剂之间的三元复合物。该复合物通过空间位阻阻断KRAS与效应蛋白的相互作用，抑制下游信号传导。这些抑制剂的例子包括RMC-6291（elironrasib，KRAS G12C）、RMC-4998（KRAS G12C）、RMC-9805（zoldonrasib，KRAS G12D）、RMC-5127（KRAS G12V）、RMC-8839（KRAS G13C）和RMC-0708（KRAS Q61H）。此外，RAS(ON)抑制剂，例如RMC-7977和RMC-6236，具有更广泛的活性，可靶向多种突变型和野生型RAS亚型，并克服RAS(OFF)抑制剂常见的耐药性。临床前研究表明，RAS(ON)抑制剂能够持续抑制RAS通路信号传导并延长肿瘤消退时间，而RAS(OFF)抑制剂则常常由于适应性耐药而导致复发。除了KRAS的药理学抑制外，针对KRAS突变型癌症的免疫治疗方法——包括疫苗和过继性T细胞疗法——目前也正在研发中。靶向KRAS的肽疫苗早在很久以前就已进行过测试，但单个肽通常无法产生足够的表位以充分激活T细胞。靶向KRAS的DNA疫苗也已被探索。近年来，基于个体化mRNA的疫苗接种已应用于KRAS突变型非小细胞肺癌（NSCLC）、结直肠癌（CRC）或胰腺腺癌患者。例如，mRNA衍生的KRAS靶向疫苗V941（mRNA-5671）基于脂质纳米颗粒（LNP）制剂的mRNA，可靶向四种最常见的KRAS突变（G12D、G12V、G12C和G13D）。目前，大多数针对KRAS的免疫治疗策略仍处于早期研发阶段，尚无任何一种策略进入临床应用阶段。针对KRAS突变型转移性结直肠癌（mCRC）的治疗策略正逐渐超越单一KRAS抑制剂。将KRAS抑制剂与抗EGFR疗法或其他靶向药物联合应用已成为一种极具前景的策略，因为与单独使用KRAS抑制剂相比，这种联合疗法能够增强抗肿瘤疗效。该联合策略基于垂直或平行通路阻断的原理：通过同时靶向MAPK信号级联或互补通路中的多个蛋白，可以减少代偿性信号传导，并延缓耐药机制的出现，而耐药机制通常会限制单药治疗的持久性。近期临床前和临床研究已证实，这些联合疗法能够提高KRAS突变型癌症患者的缓解率和无进展生存期。这些观察结果强调了合理联合治疗策略在为这一棘手患者群体开发精准疗法中的重要性。 KRAS靶向治疗在结直肠癌（CRC）中的临床应用价值取决于KRAS突变的具体分布及其与其他基因改变的共存情况。大量文献探讨了CRC中KRAS突变的发生率，其中一些研究分析了非常庞大的样本量。诸如癌症体细胞突变目录（COSMIC）等资源为探索大样本的突变谱提供了宝贵的工具，但由于样本选择和突变检测策略（例如，靶向测序、全外显子组测序或全基因组测序）的差异，汇总研究可能会引入偏差。此外，这些资源并非总能提供影响KRAS突变发生率的关键因素的信息，例如错配修复缺陷或导致高突变表型的POLE突变。鉴于KRAS突变的多样性及其日益凸显的治疗意义，亟需深入了解其在结直肠癌（CRC）中的发生率、共突变模式以及对靶向治疗的反应。本研究对三个大型CRC队列的KRAS突变谱进行了详细分析，这些队列拥有全面的临床和突变数据，并校正了已知影响KRAS突变发生率的因素。我们还探讨了不同的KRAS突变及其共突变基因如何影响CRC患者的治疗策略，并参考了目前正在进行的KRAS靶向治疗临床试验的最新进展。我们的讨论涵盖了已获批准的治疗方法和正在进行临床研究的疗法。结果结直肠癌中RAS突变的发生率根据COSMIC数据库的数据，KRAS是CRC中最常见的突变癌基因，在起源于大肠的腺癌中发生率高达34%。相比之下，NRAS和HRAS的突变频率要低得多，分别占病例的4%和1%。然而，COSMIC数据库汇集了来自不同研究的数据，这些研究采用不同的患者选择标准和突变分析方法，这可能会导致观察到的突变频率存在偏差。为了更准确地估计RAS突变在结直肠癌 (CRC) 中的频率，我们对来自cBioPortal的最大结直肠癌队列进行了全面分析：DFCI（来自丹娜-法伯癌症研究所的原发性 CRC）、TCGA Pancancer（来自癌症基因组图谱联盟的原发性 CRC）和 MSKCC（来自纪念斯隆-凯特琳癌症中心的原发性 CRC 和转移性 CRC）（参见“方法”）。这三个队列的患者在人口统计学、临床和病理学特征方面存在显著差异，我们在后续分析中考虑了这些差异（表1）。表1. 本研究中使用的CRC数据集的临床和病理特征 RAS突变与肿瘤分期、MSI状态和队列的关联在原发性结直肠癌（CRC）中， KRAS基因突变率为38%（670/1748），而NRAS和HRAS基因突变率则显著较低（分别为4.9%，85/1748和0.9%，15/1748）。转移灶中的突变频率与原发性肿瘤相似，KRAS（41%，216/532）、NRAS（3.9%，21/532）和HRAS（0.4%，2/532），与原发性肿瘤相比无统计学差异（图1）。原发性肿瘤和转移灶之间相似的突变率与RAS基因突变是CRC早期事件的普遍观点相符，更重要的是，这些基因的突变对转移进展没有显著影响。相比之下，CRC 中其他经常发生突变的基因，如抑癌基因APC、TP53、FBXW7和SMAD4，以及癌基因PIK3CA和BRAF，在比较原发肿瘤与转移瘤时，突变频率表现出统计学上的显著差异（图1）。图1. RAS基因和其他常见突变基因在CRC中的突变频率。A. 原发性结直肠癌（I-II期、III期或IV期）和结直肠癌转移灶（M）中最常见的癌症相关基因突变频率。根据微卫星不稳定性（MSI）状态和肿瘤突变负荷（见“方法”），病例分为微卫星稳定型（MSS）（左）或微卫星不稳定性/高突变型（右）。B .采用多变量logistic回归分析Ras基因突变频率的差异。点表示对数比值比（x轴）。水平线表示对数比值比的95%置信区间，颜色代表经Tukey HSD法校正后的统计学显著性（显著性水平）。垂直虚线左侧的值表示相应比较中第一个列出的组的突变频率较高（y轴），而右侧的值表示第二个列出的组的突变频率较高。图中显示了两个多变量逻辑回归分析：一个包括所有样本，并以样本类型（原发肿瘤或转移）作为协变量（上排）；另一个仅包括原发肿瘤，以便将队列作为协变量纳入分析（下排）。在原发性肿瘤中，KRAS突变在MSS型肿瘤中的发生率高于MSI/高突变型肿瘤（40% vs. 31%，OR=0.7，CI=[0.5–0.9]，p=0.002，Fisher精确检验），而HRAS突变与MSI/高突变型肿瘤密切相关（3.8% vs. 0.2%，OR=18.7，95%CI=[5–104]，p=2.7×10⁻⁷，Fisher精确检验）（图1）。KRAS突变在晚期肿瘤（III/IV期，399/955，41.8%）中的发生率高于I/II期肿瘤（253/743，34.1%，p=0.001，Fisher精确检验）。NRAS和HRAS在I/II期和III/IV期原发肿瘤中表现出相似的突变频率。包含生物性别、MSI状态、肿瘤分期和队列的多变量逻辑回归分析证实了KRAS突变与MSS肿瘤的关联（OR=1.4，CI=[1.1–1.8]，p=0.014），以及HRAS与MSI肿瘤的关联（OR=15.7，CI=[5.0–48.8]，p=2×10⁻⁶）（图1B）。值得注意的是，大多数HRAS突变（88%，17个突变中的15个）位于G12、G13、Q61、K117和A146以外的密码子，提示其致癌潜力尚不明确，可能仅作为乘客突变发挥作用。多变量逻辑回归分析显示，与DFCI队列相比，TCGA队列（OR=1.8，CI=[1.4–2.5]，p=4×10⁻⁶）和MSKCC队列（OR=2.2，CI=[1.6–3.0]，p=1.6×10⁻⁸）中KRAS突变更为常见。这种差异并非由不同队列间的生物性别、微卫星不稳定性（MSI）或分期差异所致（图1B）。对最常见突变基因进行类似的多变量分析显示，APC、TP53、PIK3CA和BRAF的突变频率在不同队列间存在显著差异。同一患者肿瘤样本中KRAS突变的一致性 MSKCC数据集包含31例分析了多个肿瘤样本的病例。其中19例至少分析了一个原发肿瘤和一个转移灶，结果显示原发灶和转移灶的KRAS突变状态高度一致（17/19，89%）。这一观察结果与KRAS突变的克隆起源相符，并与之前的报道一致。仅有两例（P-0002463和P-0012418）的原发肿瘤和相关转移灶的突变状态存在差异。患者P-0002463的原发肿瘤为KRAS野生型，而转移灶携带G12A突变。在针对该染色体位置的二代测序读段中，仅有8.8%（1570个读段中的 138 个）检测到该突变，提示该突变是克隆扩增后获得的继发事件。相反，在P-0012418中，KRAS G13C突变存在于原发肿瘤中，但在转移灶中未检测到。该突变仅存在于3.5%的读段（811个读段中的29个）中，提示KRAS突变并非原发肿瘤中的克隆性突变，而产生转移灶的细胞为KRAS野生型，或者突变等位基因在肿瘤进展过程中丢失。 CRC中KRAS的突变谱最常见的KRAS突变（即G12、G13、Q61、K117和A146密码子的突变）集中在GTP/GDP结合口袋周围（图2）。残基G12和G13位于P环内，紧邻GDP/GTP的二磷酸/三磷酸部分，它们参与活性位点GTP核苷酸的稳定。Q61位于开关II结构域的N端，该结构域在KRAS的ON和OFF状态转换过程中的构象变化中起着关键作用。K117与G13非常接近（<3Å），并与GDP/GTP的鸟嘌呤和核糖部分相互作用。最后，A146 位于GTP/GDP核苷酸鸟嘌呤部分附近的密集疏水区域，有助于核苷酸结合的特异性。图2. GDP结合的野生型KRAS的结构。A. KRAS蛋白的表面结构图，突出显示了常见突变残基。残基Q61（红色）、G12和G13（橙色）、K117（黄色）和A146（蓝色）均已标注并以颜色区分。结合的GDP分子以球棍模型表示。B .野生型KRAS中GDP结合位点的放大图。GDP分子被细分为二磷酸、核糖和鸟嘌呤部分。原子以颜色区分（碳为灰色，氧为红色，氮为蓝色，磷为橙色）。KRAS残基（G12、G13、K117和A146）与GDP之间的关键相互作用以虚线表示：氢键（蓝色）、离子相互作用（黄色）和弱氢键（灰色）。G12的氧原子与K117的氮原子之间形成氢键，距离为2.94 Å。我们对1748例原发性结直肠癌（CRC）肿瘤和532例转移灶中的KRAS突变谱进行了更详细的分析。综合所有样本来看，微卫星不稳定性（MSI）/高突变型CRC中KRAS G12突变的发生率低于微卫星稳定型（MSS）CRC（11% vs. 27%，OR=0.33，CI=[0.2–0.5]，Q值=2.6×10⁻¹⁰）（图3）。相反，G13、Q61、K117和A146密码子的突变在MSS和MSI/高突变型CRC之间未显示出统计学上的显著差异。正如预期，鉴于其显著的突变表型，MSI/高突变型肿瘤表现出更高的KRAS多突变发生率（OR=5.3，CI=[1.8–15.5]，Q值=0.003）和其他密码子突变发生率（OR=4.2，CI=[1.7–10.4]，Q值=0.003）（图3）。分析显示，与TCGA和MSKCC数据集相比，DCFI数据集中KRAS突变发生率较低主要反映了KRAS G12突变发生率较低，无论是在MSS病例（19% vs. 29%–31%）还是在MSI/高突变病例（2% vs. 15%–18%）中均是如此。在多变量逻辑回归分析中，这种差异仍然具有统计学意义，包括患者年龄、生物性别、肿瘤分期和 MSI 状态作为可能的混杂因素（DFCI与TCGA 队列相比，OR=0.5，CI=[0.3–0.7]，p=2.2×10 -6； DFCI与MSKCC队列相比，OR=0.4，CI=[0.3–0.6]，p=4×10 -6）。图3. CRC中KRAS密码子特异性突变频率。A. 所有样本（ALL）和各队列中KRAS野生型（WT）和KRAS突变型的密码子频率。每个组显示两个百分比：括号外为相对于队列中所有样本的百分比；括号内为相对于KRAS突变型样本的百分比。B .使用Fisher精确检验分析MSS和MSI/高突变样本之间密码子特异性KRAS突变频率的差异。为了绘制与极端比值比相关的图，计算了Yule's Q值（见“方法”）。虚线垂直线（Yule's Q=0）右侧的点表示MSI/高突变（MSI）肿瘤中频率较高，而左侧的点表示MSS肿瘤中频率较高。水平线代表Yule's Q值的95%置信区间，颜色代表使用FDR方法校正多重假设检验后的统计学显著性水平（显著性水平）。与既往文献一致，12号和13号密码子的突变合计占CRC中所有KRAS突变的近82%，其发生率顺序为G12D>G12V>G13D>G12C>G12A>G12S（图4）。KRAS G12D和G13D在MSS和MSI/高突变病例中的发生率相似（G12D ： 10.8% vs. 7.8%，OR=1.4，p=0.1；G13D：7.2% vs. 7.5%，OR=0.96，p=0.8，Fisher精确检验）。相比之下，KRAS G12V突变在MSS癌症中是第二常见的突变，但在MSI/高突变型癌症中则少见得多（8.3% vs. 1.8%，p=2.3×10⁻⁶）。KRAS G12C突变在MSS病例中是第四常见的突变（3.1%），但在336例MSI/高突变型病例中均未发现（p=7.6×10⁻⁵）（图4）。值得注意的是，尽管KRAS G12D突变在同一研究（MSKCC）的MSI/高突变型原发肿瘤中占13%（13/97），但在19例MSI/高突变型转移灶中均未发现该突变。然而，这种差异未达到统计学意义（p=0.12）。图4. MSS和MSI/高突变CRC中的KRAS突变。A. 所有样本（ALL，n=2280）以及不同研究中MSS（上排，n=1945）和MSI/高突变肿瘤（下排，n=335）的KRAS突变情况。突变按其在整个数据集（包括KRAS 野生型（WT）病例）中的发生率排序。每个组显示两个百分比：括号外为相对于队列中所有样本的百分比；括号内为相对于KRAS突变体的百分比。B .使用Fisher精确检验分析MSS和MSI/高突变样本之间密码子特异性KRAS突变频率的差异。为了便于绘制具有极端比值比的关联图，计算了Yule's Q值（参见“方法”）。虚线垂直线（Yule's Q=0）右侧的点表示在微卫星不稳定性/高突变（MSI）肿瘤中频率较高，而左侧的点表示在微卫星稳定（MSS）肿瘤中频率较高。水平条形图代表 Yule's Q值的 95% 置信区间，颜色代表使用 FDR 方法校正多重假设检验后的统计显著性水平（显著性水平）。在密码子61（占所有KRAS突变的4.5%：Q61H>Q61K>Q61R>Q61L）、A146（占所有KRAS突变的7.4%，A146T>A146V>A146P）和K117（K117N>K117R）处发现了较低发生率的突变。除KRAS Q61K外，这些突变在MSS和MSI/高突变型CRC之间未显示出统计学上的显著差异。KRAS Q61K在MSI/高突变型CRC中的发生率（2.1%）高于MSS型CRC（0.31%，OR=6.9，p=0.001）。我们发现不同研究中KRAS突变频率存在一些差异。对原发肿瘤进行多变量logistic回归分析，并将患者年龄、性别、肿瘤分期和MSI状态作为可能的混杂因素纳入考量，结果显示不同研究中G12D和G12V突变的发生率存在统计学意义上的显著差异，这主要反映了DFCI数据集中这些突变的发生率较低。共突变分析由于KRAS、NRAS、HRAS和BRAF基因的致癌突变具有重叠的下游效应，因此通常认为这些突变是互斥的。因此，同一信号通路中多个基因的致癌突变并不一定能为癌细胞提供显著的额外生长优势。非典型BRAF突变（非V600E突变，例如激酶活性降低的2类变异体和激酶活性受损或缺失的3类变异体）常与其他RAS通路突变同时发生。然而，KRAS突变也可能与其他癌症基因的突变同时发生，这可能会限制KRAS靶向治疗的疗效，或者反过来，这种联合治疗策略可以用于改善患者的预后。我们分析了KRAS、NRAS和HRAS与IMPACT-341测序panel中包含的其余341个癌症相关基因的共突变情况。IMPACT-341测序panel代表了所有样本中分析的最小基因集。为了控制MSI/高突变表型对总体突变频率（从而对共突变概率）的混杂影响，我们分别对MSS和MSI/高突变原发肿瘤进行了分析。在MSS型原发性CRC中，KRAS突变与APC、PIK3CA、FBXW7、AMER1和SMAD2基因突变频率显著升高相关，而与BRAF、NRAS和TP53基因突变频率降低相关。NRAS基因突变与APC基因突变频率升高相关，而与KRAS基因突变频率降低相关。在MSI/高突变型CRC中，KRAS突变与APC基因突变频率升高相关，而与BRAF基因突变频率降低相关（图5）。图5. 原发性CRC中KRAS、NRAS和HRAS共突变分析。采用Fisher精确检验计算MSS（上排）和MSI/高突变（下排）原发性CRC中的共突变分析。为了便于绘制具有极端比值比的关联图，计算了Yule's Q值（y轴）。水平虚线（Yule's Q=0）上方的点表示正相关（共突变），而虚线下方的点表示负相关（互斥性）。垂直线表示Yule's Q值的95%置信区间。颜色表示使用FDR方法校正多重假设检验后的统计学显著性水平。FDR校正后的p值低于0.05的基因已标记。条件共突变频率（x轴）表示KRAS、NRAS或HRAS突变型CRC中同时存在所研究基因突变的比例。 B图A详细展示了共突变分析发现的具有统计学意义的关联。图中显示了比值比和95%置信区间（OR [CI95%]）以及FDR校正后的p值。此外，图中还标明了A突变型病例和A野生型病例中B基因突变病例的比例。我们在1.2%（22/1748）的原发性结直肠癌和1.5%（8/532）的转移性结直肠癌中发现了KRAS和BRAF同时突变。这些病例中大多数携带非典型BRAF突变（非V600E，n=23，77%），6例（40%）携带非典型KRAS突变（位于G12、G13、Q61、K117或A146以外的密码子）。在微卫星稳定型（MSS）肿瘤中，未观察到KRAS和BRAF V600E同时突变。仅有4例肿瘤（均为微卫星不稳定性/高突变型）显示BRAF V600E与已知的致癌性KRAS突变（2例G12D、1例G12A和1例G13D）共存；值得注意的是，这两个KRAS G12D病例除了V600E突变外，还携带非典型的BRAF突变，这可能会影响BRAF的功能。 KRAS密码子特异性共突变分析我们研究了携带不同KRAS突变的肿瘤在其他癌症相关基因中是否表现出不同的突变谱。具体而言，我们评估了最常见KRAS突变密码子（G12、G13、Q61、K117和A146）的突变是否与IMPACT-341 panel中包含的340个基因的突变频率差异相关。在携带KRAS突变的微卫星稳定型（MSS）原发肿瘤中，我们未观察到与KRAS突变密码子相关的其他基因突变率存在统计学意义上的显著差异。相反，在微卫星不稳定性（MSI）/高突变型原发肿瘤中，我们发现了11个基因，它们的突变频率因KRAS突变密码子的不同而存在差异（图6）。值得注意的是，其中五个基因——DDR2、KDR（VEGFR2）、EPHA3、ALK和FLT1（VEGFR1） ——编码跨膜受体蛋白酪氨酸激酶，在 MAPK 通路上游的细胞信号传导中发挥作用（富集倍数=5.37，p=9×10⁻⁴，FDR Q值=0.04）。图6. 与MSI/高突变原发性CRC中密码子特异性KRAS突变相关的突变基因。名义p值通过对列联表进行 Fisher 精确检验计算得出，列联表仅包含KRAS基因G12、G13、A146、Q61或K117位密码子发生突变的病例。野生型病例在图中作为参考，但未用于Fisher精确检验。基因按其名义p值排序。 KRAS和Ras-GAP编码基因的共突变 KRAS G13突变体在体外对NF1介导的GTP水解表现出部分敏感性。据报道，携带KRAS G13或A146突变的癌细胞系与携带G12突变的癌细胞系相比，NF1共突变频率更高。相反，携带Q61突变的癌细胞系未显示NF1共突变。在一项包含大量不同来源肿瘤样本的研究中，约12%的KRAS G13突变样本携带NF1突变，而仅有5.5%的KRAS G12突变样本携带NF1突变。在本研究中，无论是在原发肿瘤（23.4% vs. 2.1%；OR=12.5，95% CI：8–20；p<2×10⁻¹⁶）还是转移灶（37% vs. 2.3%；OR=24，95% CI：6.7–81；p=8.6×10⁻⁷）中，NF1突变在MSI/高突变型肿瘤中的发生率均显著高于MSS型肿瘤。NF1基因非常大，跨越287 kb，编码序列长度接近8.5 kb（第99百分位数），因此容易发生突变，尤其是在具有突变表型的肿瘤中。然而，在MSS或MSI/高突变CRC中，NF1突变的频率并不高于其他长度相当的基因，这表明CRC中不存在对NF1失活的强阳性选择。在所有研究的CRC队列中，我们均未发现KRAS G13突变与NF1突变之间存在统计学意义上的关联（图7）。在MSS肿瘤中，KRAS G12（0.8%）和G13（0.9%）突变体中NF1突变的发生频率均较低，均低于KRAS野生型病例（3%）。在MSI/高突变型CRC中，KRAS G13突变体中NF1突变的发生频率（13%）低于G12突变体（21%）和野生型病例（23%），但这些差异无统计学意义。在包含队列、性别、年龄、MSI/高突变状态和KRAS密码子的多变量logistic回归模型中，仅MSI/高突变状态与NF1突变显著相关（p<2×10⁻¹⁶）。图7. NF1和RASA1与密码子特异性KRAS突变的共突变分析。根据突变的KRAS密码子对MSS（A）和MSI/高突变（B ）肿瘤中的NF1（左）和RASA1 （右）突变频率进行分类。名义p值通过Fisher精确检验计算得出，检验对象为包含KRAS密码子G12、G13、A146、Q61或K117突变病例的列联表。野生型病例作为参考，但未用于Fisher精确检验。未发现NF1或RASA1突变与突变的KRAS密码子之间存在统计学意义上的关联。我们将KRAS共突变分析扩展至RASA1，RASA1编码另一种重要的GTP酶激活蛋白，该蛋白在人类癌症中经常发生突变。RASA1突变的结果与NF1的观察结果相似。具体而言，与大小相近的基因相比，我们未发现MSS或MSI/高突变型CRC中RASA1突变频率增加的证据，也未发现RASA1突变与KRAS突变状态之间存在关联（图7）。这些观察结果在MSK-CHORD数据集上得到了进一步验证，该数据集包含超过5000个CRC样本。 KRAS靶向化合物通过对NCI词库和PubChem数据库进行系统检索，结合自动检索和人工筛选（见“方法”部分），共检索到106种靶向SHP2/SOS1/KRAS的药物或细胞疗法。该列表包含73种抑制剂、15种T细胞受体（TCR）、14种疫苗、3种降解剂和1种反义寡核苷酸。这些化合物中大多数直接靶向KRAS（n=89），其余则靶向SOS1（n=5）或SHP2（n=12）。其中大多数靶向特定的KRAS突变（32种靶向KRAS G12C，22种靶向KRAS G12D，6种靶向KRAS G12V，1种靶向KRAS G13N）。其中19种化合物靶向多种KRAS突变亚型，26种化合物靶向任何类型的KRAS突变，原因在于这些化合物要么抑制所有KRAS亚型（包括野生型），要么靶向SOS1或SHP2，从而抑制GDP到GTP的交换，进而抑制KRAS从非活性形式向活性形式的转变。这85种化合物已在或正在进行针对CRC患者的临床试验（图8）。图8. 靶向KRAS、SOS1或SHP2的药物。本研究鉴定的106种化合物示意图。每条线代表一种化合物，连接化合物类型（左列）、靶点（中列）以及是否已进入CRC患者临床试验（右列）。线条颜色根据化合物的靶点而定。针对KRAS靶向疗法的结直肠癌临床试验正在进行中我们对临床试验数据库进行了系统性检索，结合自动搜索和人工筛选，共检索到156项临床试验，这些试验已评估或正在评估至少一种化合物对结直肠癌（CRC）患者的疗效（参见“方法”部分）。图9展示了这些试验的时间轴，图中标明了所测试的化合物、靶点、试验阶段以及当前状态。此外，我们还提供了包含这156项临床试验完整信息的表格作为补充材料。该表格包含临床试验数据库提供的数据、所研究的化合物或治疗方法（类型、靶点）的数据，以及PubMed和PubMed Central数据库中引用这些临床试验的参考文献。图9. 针对CRC患者的KRAS靶向治疗的临床试验。图8展示了包含至少一种化合物的临床试验的时间轴图，这些化合物均来自实体恶性肿瘤（包括结直肠癌）患者，并评估了其疗效。水平线段代表临床试验的计划开始日期和结束日期。每条柱状图的左侧标明了靶向KRAS突变或KRAS相关蛋白，右侧标明了KRAS相关药物。临床试验按研究阶段分为不同的面板，并根据研究状态着色。白色圆点表示最新信息更新。灰色竖条表示当前日期。在156项临床试验中，有52项评估了专门靶向KRAS G12C的化合物（图9），尽管这种突变在结直肠癌（CRC）中的发生率极低。这主要是由于G12C抑制剂的早期研发和监管审批，这些抑制剂开创了人们对KRAS作为药物靶点的兴趣。这些药物在临床前CRC模型中显示出活性，并在非小细胞肺癌（NSCLC）中显示出临床疗效，促使人们评估它们在其他KRAS G12C突变肿瘤（包括CRC）中的疗效。然而，治疗格局正迅速发展，不再局限于G12C特异性策略。越来越多的近期和正在进行的临床试验正在研究针对CRC中常见的其他KRAS突变（例如G12D和G12V）的抑制剂，以及旨在抑制所有KRAS突变的更广泛方法（图10）。一些临床试验也在评估联合疗法，例如将KRAS抑制剂与EGFR、SHP2或免疫检查点阻断剂联合使用，以克服耐药性并提高缓解率。图10. Ras/MAPK和PI3K/AKT/mTOR信号通路。配体结合后（图中以细胞膜外的黄色球体表示），受体酪氨酸激酶（RTK）募集衔接蛋白（SHP2、GRB2和SOS），促进KRAS上的GDP与GTP交换，从而激活KRAS（KRAS-GTP）。激活的KRAS通过RAF、MEK和ERK等下游信号通路促进细胞生长、增殖、存活、运动和迁移。RTK和G蛋白偶联受体（GPCR）均可通过Gβγ亚基激活PI3K，催化PIP2转化为PIP3。PIP3促进AKT的膜募集，并通过PDK1和mTORC2激活AKT。激活的AKT调节下游效应分子，包括TSC1/2复合物和mTORC1，从而控制细胞生长和存活。RAS-GAPs（例如NF1）和PTEN（一种脂质磷酸酶，可将PIP3还原为PIP2）介导负调控。本研究中讨论的化合物靶点以橙色方框标出。截至2025年6月1日，仅有靶向RAS(OFF) G12C的sotorasib和adagrasib获得FDA批准用于治疗CRC。其他靶向RAS上游的治疗药物（例如西妥昔单抗、帕尼单抗、贝伐珠单抗、雷莫芦单抗、呋喹替尼、瑞戈非尼、图卡替尼和ziv-aflibercept）也已获得FDA批准用于治疗CRC，但本文未对此进行讨论。目前有80项试验正在招募患者，另有11项试验将在不久的将来招募患者，这反映出临床上积极希望扩大治疗KRAS突变型CRC患者的治疗选择，而不仅仅局限于KRAS G12C突变病例。讨论尽管KRAS是最早被发现的原癌基因之一，也是人类癌症中最常见的突变癌基因，但在近40年的时间里，它一直被认为是无法成药的。近年来，随着针对KRAS G12C（一种在结直肠癌(CRC)中相对罕见的突变）的选择性共价抑制剂的开发，这种观点发生了改变（图4）。最近，针对更常见KRAS突变的新型药物以及抑制多种或所有KRAS亚型的泛KRAS药物正在进行测试，这有望扩大KRAS靶向治疗的受益人群。为了确定这些新一代KRAS靶向疗法对CRC患者的影响，必须了解KRAS突变和共突变的谱系，并考虑到该疾病的遗传异质性。我们利用三个最大的公开可用的结直肠癌数据集（包含临床和突变信息）对KRAS突变频率进行了全面分析。值得注意的是，尽管这些研究中的患者并非根据其KRAS突变状态进行选择，但这些数据集并非严格意义上的人群数据集。尤其值得注意的是，MSKCC研究纳入了较高比例的IV期结直肠癌患者（约60%，表1），因为其主要目的是比较转移性结直肠癌和非转移性结直肠癌。MSI/高突变原发肿瘤的频率为18.1%（95% CI，16.3%–20%），与结直肠癌患者人群中报道的频率（15%–20%）一致，且三个队列之间未观察到统计学意义上的显著差异（卡方检验，p=0.24）。正如预期的那样，MSKCC转移样本中MSI/高突变肿瘤的比例显著较低（3.6%，表1），这反映了MSI CRC的转移潜能较低。为了减少潜在的偏倚，在统计分析中将肿瘤分期和MSI/高突变状态作为协变量纳入，或者分别对MSS和MSI/高突变肿瘤进行分析。我们详细概述了MSS型和MSI/高突变型CRC中特定KRAS突变和共突变的发生率，并发现所研究数据集之间存在显著差异，这些差异无法用人口统计学特征（年龄、性别）或肿瘤分期差异来解释。先前已有研究描述了不同人群中mCRC患者KRAS突变患病率的差异。也有研究报道，与白种人CRC患者相比，非裔美国人CRC患者的KRAS突变发生率更高（OR=1.56，95%CI=[1.30-1.87]，p=0.0001）。然而，我们研究中使用的数据集并未包含患者遗传祖先的完整信息；因此，我们无法确定不同数据集之间KRAS突变的差异是否与遗传祖先组成的变化有关。大多数KRAS 12号密码子突变体在内在GTP水解和GAP介导的GTP水解方面均表现出显著的损伤，但核苷酸交换速率并未改变。KRAS G12C突变体是一个例外，在稳态下，约75%的突变蛋白与GTP结合，但其内在GTP酶活性仍与野生型KRAS相似，且远高于其他G12位点的致癌突变体。RAS蛋白的突变也会影响其与下游效应分子的结合亲和力。例如，与野生型KRAS相比，KRAS G12D突变体与RAF1-RBD（Ras结合域）的亲和力大约降低了五倍。既往研究表明，与13号密码子突变相比，12号密码子KRAS突变通过抑制细胞凋亡和增强非接触依赖性生长，展现出更高的致癌潜能。体外和体内实验均证实，12号密码子突变的转化能力高于13号密码子突变。一项针对晚期或复发性结直肠癌的回顾性研究发现，12号密码子突变患者的总生存期低于KRAS野生型患者，而13号密码子突变对生存期无显著影响。对晚期和复发性结直肠癌患者的进一步研究发现，在五种最常见的12号密码子突变中，G12D和G12V与诊断后较差的总生存期独立相关。然而，最近的研究并未观察到KRAS G12D与其他KRAS突变体之间存在预后差异。综上所述，这些发现表明KRAS G12D的预后意义仍然不确定，并且可能取决于具体情况，会因患者人群、肿瘤分期和伴随的分子改变而变化。我们的分析揭示了DFCI队列中KRAS G12突变频率的显著差异，这种差异无法用人口统计学（生理性别或年龄）或病理学（肿瘤分期和MSI状态）差异来解释，与其他两个研究队列（图1和图3）相比，这种差异是无法解释的。尽管KRAS突变通常被认为与MSS肿瘤相关，但我们的分析表明，这种情况尤其适用于G12突变，因为我们发现MSS与MSI/高突变肿瘤之间其他密码子（G13、Q61、K117和A146）的突变频率没有显著差异（图3）。此外，更详细的分析显示，在两个数据集（TCGA和MSKCC）中，最常见的KRAS突变G12D在MSS和MSI/高突变原发性CRC中的发生率相似（图4）。相比之下，G12V突变的发生率要低得多，而G12C突变尽管具有突变表型，但在MSI/高突变癌症中却从未发现，这表明这两种突变的致癌潜力可能受到细胞遗传背景的影响。 KRAS基因13号密码子的突变表现出独特的特征。具体而言，13号密码子突变体影响水解作用，并显著增加内在核苷酸交换约10倍。值得注意的是，有报道称抑癌基因NF1在KRAS G13突变细胞中常发生共突变，但在KRAS 12号或61号密码子突变的癌症中很少发生突变。有趣的是，NF1 GAP蛋白对KRAS G12和Q61突变的KRAS无活性；然而，当其与KRAS G13D结合时，会刺激GTP水解。结果表明，KRAS G13D突变细胞也能以NF1依赖的方式对EGFR抑制剂产生反应。KRAS G13D CRC可能对EGFR抑制产生反应的临床观察结果，可以用其对NF1刺激的GTP水解敏感性增加来解释。在NF1活性正常的情况下，KRAS G13D癌细胞的KRAS GTP水平可能降低，并部分依赖于EGFR或其他受体酪氨酸激酶的上游信号传导。我们的分析未观察到NF1或RASA1突变与任何特定KRAS密码子显著富集，这表明NF1失活并非CRC中KRAS驱动的肿瘤发生的常见机制。此外，NF1和RASA1的突变频率在MSS和MSI/高突变肿瘤中均与其他长度相近的基因相似，表明这些基因的突变并非肿瘤发生或进展的强选择压力。MSI/高突变肿瘤中较高的NF1突变频率可能反映的是潜在的高突变表型，而非功能选择。谷氨酰胺-61 (Q61) 位于KRAS GTP水解结构域的开关II区（图2）。该残基的突变会损害KRAS的固有GTP水解和GAP介导的GTP水解。这些突变还会加速GDP-GTP交换速率，导致突变蛋白在GTP结合状态下积累。特别是，与野生型KRAS相比，Q61H和Q61L突变会导致固有水解速率显著降低，约40至80倍。此外，与野生型KRAS相比，这些突变还会导致GAP刺激的水解速率显著降低。然而，Q61L突变体的GAP刺激速率比其固有速率高约15倍，这表明Q61L突变体中部分GAP依赖性催化机制仍然具有功能。与这些观察结果一致，与G12和A146突变体类似，携带Q61突变的CRC肿瘤对EGFR抗药治疗表现出耐药性，表明这些突变会损害体内GAP刺激水解的反应。 KRAS基因117位密码子的突变虽然不如12、13或61位密码子的突变常见，但却代表了一类独特的激活性改变。K117N突变通过增强核苷酸交换和降低GTP水解促进KRAS的组成型激活，但其程度低于G12或Q61突变体。生化分析显示，K117突变导致GAP刺激的GTP水解中度受损，并增强了与RAF等效应分子的结合，这支持了其致癌潜力。功能上，它们赋予KRAS基因不依赖于生长因子的信号传导，但其转化活性通常低于经典的G12突变。临床上，K117突变对EGFR抑制剂治疗的预测价值尚不明确。一些回顾性分析已将K117纳入与EGFR阻断耐药相关的非经典RAS突变中，但由于该突变发生率较低，证据有限。K117突变的相对低频率和中间生化表型凸显了进一步机制研究和临床分层的必要性。 KRAS基因A146密码子的突变表现出独特的特征。Poulin等人的研究表明，KRAS A146T突变体外固有GTP水解活性与KRAS G12D相似，但显著低于KRAS野生型。然而，KRAS G12D的GAP介导的GTP水解活性显著降低，而KRAS A146T的GAP介导的GTP水解活性仅轻微降低。此外，KRAS A146突变导致GEF介导的核苷酸交换增加，但不影响GAP活性。关于抗EGFR治疗对携带KRAS A146突变的CRC患者的影响，目前尚无定论。一些研究表明，与携带其他KRAS突变的肿瘤患者相比，携带KRAS A146突变肿瘤的CRC患者在接受抗EGFR治疗后，临床预后更佳。相反，其他研究表明，具有KRAS A146突变的肿瘤与抗EGFR疗法的耐药性有关。截至2025年6月，仅有阿达格拉西布（adagrasib）和索托拉西布（sotorasib）获得FDA批准用于治疗结直肠癌（CRC）患者。阿达格拉西布（Krazati）于2024年6月21日获得FDA批准，用于治疗KRAS G12C突变的局部晚期或转移性结直肠癌。该批准用于与西妥昔单抗（Erbitux）联合治疗既往接受过氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康类化疗的患者。索托拉西布（Lumakras）与帕尼单抗（Vectibix）联合治疗于2025年1月16日获得FDA批准，用于治疗结直肠癌。该批准专门用于治疗既往接受过氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康类化疗的KRAS G12C突变转移性结直肠癌成人患者。欧洲药品管理局 (EMA) 尚未批准 sotorasib 或 adagrasib 用于结直肠癌 (CRC) 的治疗，但这些药物可能通过临床试验或同情用药途径获得。尽管已获批准，但这两种抑制剂仅靶向罕见的KRAS G12C突变，该突变约占微卫星稳定型 (MSS) CRC病例的3%，且在微卫星不稳定性 (MSI)/高突变型病例中未发现（图4），因此限制了其对绝大多数CRC患者的适用性。在156项临床试验中，有52项评估了专门靶向KRAS G12C的化合物（图9），尽管这种突变在结直肠癌（CRC）中的发生率极低。这主要是由于G12C抑制剂的早期研发和监管审批，这些抑制剂开创了KRAS作为药物靶点的研究先河。这些药物在临床前CRC模型中显示出活性，并在非小细胞肺癌（NSCLC）中显示出临床疗效，促使人们评估它们在其他KRAS G12C突变肿瘤（包括CRC）中的疗效。尽管目前G12C抑制剂存在局限性，但KRAS突变型结直肠癌的治疗格局正在迅速发展。大量临床试验正在进行中（图9），旨在研究针对其他更常见的KRAS突变（如G12D、G12V和G13D）的新型药物。这些努力反映了药物研发的重大转变，不再局限于G12C，而是着眼于更广泛的KRAS改变，这些改变构成了大多数KRAS突变型结直肠癌病例。特别是，泛RAS抑制剂和RAS(ON)抑制剂的出现是一项重大突破。这些药物旨在抑制多种KRAS突变亚型或靶向处于活性GTP结合状态的KRAS，从而克服了早期化合物的突变特异性局限性。其中一些新型抑制剂已进入I期和II期临床试验（图9），早期结果表明，它们可能为更大比例的结直肠癌患者带来显著的临床获益。目前，多项临床试验正在评估联合疗法，例如将KRAS抑制剂与EGFR、SHP2或免疫检查点阻断剂联合使用，以克服耐药性并提高缓解率。此外，针对突变型KRAS的免疫治疗策略也正在蓬勃发展。肽疫苗、mRNA疫苗和T细胞受体（TCR）工程化疗法等方法正在临床环境中积极研究。这些疗法旨在利用免疫系统特异性识别并清除KRAS突变型肿瘤细胞，为实现持久缓解带来新的希望。综上所述，这些正在进行的努力可能标志着KRAS突变型结直肠癌治疗的新纪元。目前临床试验的多样性和规模体现了人们克服KRAS靶向治疗历史挑战的坚定决心和浓厚兴趣。随着这些新疗法在临床开发中不断推进，人们越来越乐观地认为，不久的将来，将有更多有效且涵盖所有突变类型的治疗方案惠及更广泛的结直肠癌患者群体。本研究全面且最新地概述了结直肠癌中KRAS突变及其治疗策略，整合了大型公开数据集以及来自多个数据库和临床试验注册中心的精选信息。本研究的一大优势在于系统地交叉引用化合物、临床试验和突变频率，并对MSS和MSI病例进行细致分层，从而提高了准确性和临床相关性。此外，本研究还重点关注具有临床意义的共突变模式，并为正在进行的治疗研究提供了背景信息，使其既可作为该领域的资源，也可作为参考。总而言之，我们的整合分析强调了KRAS突变密码子特异性和上下文特异性表征对于指导结直肠癌精准肿瘤学的重要性。然而，我们也承认本研究存在一些局限性。首先，本研究依赖于公开数据集，尽管这些数据集规模庞大且适用于此类分析，但它们并非基于人群，因此可能存在选择偏倚；突变频率可能无法完全反映在未经选择的、源自人群的队列中观察到的情况。其次，数据库注释可能不完整或不一致，尽管进行了广泛的交叉引用，但由于索引方式或报告标准不统一，一些化合物或试验可能仍被遗漏。最后，KRAS靶向疗法是一个快速发展的领域，未来很可能会出现更多未纳入本研究的化合物和临床试验。总之，我们的研究证实了既有认知，并对CRC中KRAS突变的发生机制提出了新的见解。KRAS突变在CRC中高度普遍，最常累及12和13号密码子，较少累及61、117和146号密码子。原发灶和转移灶之间KRAS突变的高度一致性反映了其早期克隆起源。我们的分析表明，突变分布因微卫星不稳定性（MSI）状态而异。MSS肿瘤常携带KRAS-PIK3CA共突变。在MSS原发性CRC中，KRAS突变常与PIK3CA突变同时发生。这种共突变模式可能具有临床意义，因为单独靶向KRAS可能不足以抑制肿瘤生长。与之前的报道相反，我们发现KRAS G13突变与NF1突变之间没有关联；相反，NF1改变与MSI/高突变肿瘤的发生率与其他大基因相似。目前，FDA批准的KRAS抑制剂仅靶向KRAS G12C，这是一种MSS CRC中的罕见变异，在MSI CRC中几乎不存在。然而，治疗领域正在迅速扩展，涵盖了更常见的KRAS等位基因（例如G12D、G12V、G13D）的抑制剂、泛RAS和RAS(ON)抑制剂，以及免疫疗法，例如疫苗和基于TCR的疗法。方法结直肠癌数据集突变和临床数据主要来源于两个数据库：癌症体细胞突变目录（COSMIC）和cBioPortal提供的结直肠癌队列。我们访问了三个队列：DFCI（619例原发性结直肠癌）、TCGA泛癌（594例原发性结直肠癌样本）和MSKCC（601例原发性结直肠癌样本和533例转移性结直肠癌样本）。在本文撰写期间，MSK-CHORD研究发布了一个更大的数据集。该泛癌数据集包含来自MSKCC的5543例结直肠癌样本，其中一些与我们分析中使用的样本重叠。然而，该数据集的临床信息缺少患者确诊时的年龄（而是提供其当前年龄，这与之前发表的重叠数据集不同），并且分期信息不如我们分析中使用的数据集详细。这些局限性使得MSK-CHORD数据与其他数据集的整合变得困难。更重要的是，与DFCI和TCGA数据集相比，MSK-CHORD数据集的样本数量显著更多，这会给分析带来相当大的偏差。因此，我们决定不将MSK-CHORD数据集纳入本研究。尽管如此，我们仍使用该数据集来验证一些观察结果，例如共突变关联以及KRAS G13与NF1突变之间缺乏关联。 TCGA队列中有66例病例和MSKCC队列中有1例病例因缺乏突变信息而被排除在后续分析之外。数据中缺少两名患者的生物性别信息，即TCGA-M5-AAT5和TCGA-M5-AATA。这两名患者的生物性别（分别为女性和男性）是根据从GDC数据门户获取的X染色体甲基化谱推断的。14例TCGA病例和56例DFCI病例缺少肿瘤分期信息。在TCGA病例中，可以通过查阅GDC数据门户中获取的病理报告，根据TNM分期信息确定肿瘤分期。对于56例DFCI病例，由于病理报告未公开，因此无法确定肿瘤分期。合并数据集包含2287例结直肠癌（CRC）。根据注释的MSI状态，病例被分为MSS或MSI：DFCI（438例MSS，91例MSI-high，90例未确定）和MSKCC（701例MSS，105例MSI，328例未确定或不确定）。TCGA病例中，MSI MANTIS评分大于0.4的病例被归类为MSI。高突变肿瘤的鉴定基于其非同义肿瘤突变负荷（TMB）。DFCI和TCGA样本中TMB大于14个突变/Mb的被认为是高突变的，而对于MSKCC样本，则应用了25个突变/Mb的TMB阈值，如先前报道。不同的阈值是由于不同队列间TMB的差异造成的，而这种差异是由不同的测序策略引起的。TCGA和DFCI数据集采用全外显子组测序 (WES) 进行分析，而MSKCC样本则使用富集癌症相关基因的靶向测序panel进行测序（214个样本使用IMPACT-341，910个样本使用IMPACT-410，9个样本使用IMPACT-468）。所有分析中，病例均根据TCGA提出的分类标准分为MSS和MSI/高突变型。共突变分析突变数据来自cBioportal。本研究重点分析了所有样本中涉及的341个基因（包含在IMPACT-341测序panel中的基因）。对于每对基因（A和B），条件共突变频率 (CCMF) 计算为基因A发生突变且基因B也发生突变的样本百分比（CCMF=100×(NAB/NA)，其中NAB为基因A和B均发生突变的样本数，NA为基因A发生突变的样本数）。共突变的统计分析采用Fisher精确检验（基于列联表）进行单变量分析，或采用逻辑回归，并进行Tukey事后检验（Tukey's HSD）进行多变量分析。为了以图形方式呈现具有极端值（例如等于零或无穷大）的优势比 (OR)，我们采用了尤尔关联系数，它是优势比的归一化变换 (Q=(OR−1)/(OR+1))。Q值为+1表示完全共现，-1表示完全互斥，0表示无关联。与优势比不同，尤尔Q值能够压缩较大的效应量并避免奇异性，从而为突变频率差异很大的基因提供更易于解释且视觉上更稳定的比较。 KRAS 3D渲染 GDP结合的野生型KRAS的结构来自参考文献（ID：5W22），可在PDB数据库中获得，并使用Mol*进行渲染。统计分析统计分析使用R语言进行。正态性检验采用Shapiro-Wilk检验。正态分布变量采用参数检验（例如t检验、ANOVA）进行分析。非正态分布变量采用非参数检验（Wilcoxon-Mann-Whitney检验、Kruskal-Wallis检验）进行分析。单变量分析中，比例差异采用Fisher精确检验（基于列联表）进行分析；多变量分析中，比例差异采用逻辑回归进行分析。分类变量各水平之间的两两比较采用emmeans包中的pairs函数进行评估，该函数对边际均值进行两两t检验，并使用Tukey法校正多重比较。基因集富集分析采用PANTHER Overrepresentation Test进行。名义p值小于2×10⁻¹⁶的结果汇总为p值<2×10⁻¹⁶。必要时，采用错误发现率 (FDR) 方法进行多重假设检验校正。FDR校正后的p值（称为Q值）小于0.05被认为具有统计学意义。 KRAS靶向化合物、临床试验和文献综述汇编我们从NCI词库数据库中检索到66种靶向Ras的化合物（47种抑制剂、11种疫苗、6种TCR和2种降解剂）、12种靶向SHP2的化合物和4种靶向SOS1的化合物。为了减少冗余，我们未考虑某些药物的盐形式（例如，己二酸迪伐拉西布、利戈塞替钠、甲苯磺酸索拉非尼、甲磺酸达拉非尼、马来酸利非拉非尼和无水瑞戈非尼）。值得注意的是，NCI词库数据库中将帕鲁拉肽和Ras抑制剂LUNA18列为两个不同的代码（分别为C206963和C185876），而它们实际上是同一种化合物（CID 166509683）。我们在临床试验数据库中发现了24种靶向KRAS、SOS1或SHP2的治疗化合物，这些化合物未被NCI词库数据库收录，我们手动将其添加到数据库中，使靶向KRAS/SOS1/SHP2的化合物数量增加到106种。我们将这些信息与临床试验进行比对，这些临床试验在“条件”字段中注明了结直肠癌、结肠癌、直肠癌、CRC或实体瘤，在“研究类型”中注明了“干预性”，在“主要目的”中注明了“治疗性”，最终检索到153项研究，其中至少有一种药物曾被测试或正在测试。我们注意到，有三项重要的研究，即NCT06385925、NCT04330664和NCT03785249，由于它们在“条件”字段中没有明确注明结直肠癌或实体瘤，因此未能通过此策略检索到。这些研究是手动添加到列表中的，最终共纳入156项临床试验。对于11项“完成日期”字段缺失信息的临床试验，我们使用了“最后更新日期”。我们在PubMed（检索所有字段）和PMC（检索标题、摘要或正文关键词）中检索了引用这些临床试验的科学文章。微信号：maple31415926 点击“转发”吧

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KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D11141	妥卡替尼	L01	DB11652

研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
HER2阳性结直肠癌	美国	Seagen, Inc.	2023-01-19
转移性乳腺癌	瑞士	Seagen, Inc.	2020-05-07
HER2阳性乳腺癌	美国	Seagen, Inc.	2020-04-17

未上市

10 条进展最快的记录,

后查看更多信息

适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
转移性结直肠癌	临床3期	美国	Seagen, Inc.	2022-10-24
转移性结直肠癌	临床3期	中国	Seagen, Inc.	2022-10-24
转移性结直肠癌	临床3期	日本	Seagen, Inc.	2022-10-24
转移性结直肠癌	临床3期	阿根廷	Seagen, Inc.	2022-10-24
转移性结直肠癌	临床3期	澳大利亚	Seagen, Inc.	2022-10-24
转移性结直肠癌	临床3期	奥地利	Seagen, Inc.	2022-10-24
转移性结直肠癌	临床3期	比利时	Seagen, Inc.	2022-10-24
转移性结直肠癌	临床3期	巴西	Seagen, Inc.	2022-10-24
转移性结直肠癌	临床3期	加拿大	Seagen, Inc.	2022-10-24
转移性结直肠癌	临床3期	智利	Seagen, Inc.	2022-10-24

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT05132582 (HER2CLIMB-05, J Clin Oncol \| Firstwordpharma) 人工标引	临床3期	HER2阳性转移性乳腺癌 HER2 Positive	654	Tucatinib+Trastuzumab+Pertuzumab	範積積憲鏇觸醖觸衊製(觸膚鏇鑰壓鏇夢餘鹹繭) = 窪製繭糧築壓鏇築糧積餘廠網顧積蓋鑰廠膚壓 (齋顧鏇願願壓壓鑰窪艱 ) 更多	积极	2025-12-10
				Placebo+Trastuzumab+Pertuzumab	範積積憲鏇觸醖觸衊製(觸膚鏇鑰壓鏇夢餘鹹繭) = 範繭鹹鹹憲淵構夢網襯餘廠網顧積蓋鑰廠膚壓 (齋顧鏇願願壓壓鑰窪艱 )
NCT05132582 (HER2climb-05, SABCS2025)	临床3期	HER2阳性转移性乳腺癌维持 HER2+	654	Tucatinib + Trastuzumab + Pertuzumab	蓋構鏇餘壓願糧顧簾積(繭餘廠膚遞願襯築願膚): HR = 0.539 (95.0% CI, 0.303 ~ 0.957), P-Value = 0.032 更多	积极	2025-12-10
				Placebo + Trastuzumab + Pertuzumab
NCT05132582 (HER2CLIMB-05, Pubmed \| J Clin Oncol)	临床3期	HER2阳性转移性乳腺癌一线 \| 维持 HER2+	654	Tucatinib+Trastuzumab+Pertuzumab	鹹壓齋網觸築鏇願鑰醖(獵窪簾廠憲齋簾膚鬱構) = 壓顧窪範艱製鏇壓製蓋簾糧衊網願壓襯簾憲窪 (憲襯蓋糧網鹹遞鏇壓網 ) 更多	积极	2025-12-10
				Placebo+Trastuzumab+Pertuzumab	鹹壓齋網觸築鏇願鑰醖(獵窪簾廠憲齋簾膚鬱構) = 廠壓願製廠製淵鬱遞醖簾糧衊網願壓襯簾憲窪 (憲襯蓋糧網鹹遞鏇壓網 )
NCT05132582 (HER2CLIMB-05, BusinessWire) 人工标引	临床3期	HER2阳性转移性乳腺癌 HER2 Positive	-	TUKYSA + trastuzumab + pertuzumab	簾鬱壓蓋繭醖壓製餘醖(獵繭襯獵築獵構鏇窪願) = 選襯遞蓋廠鹽構鏇顧繭鬱繭繭積獵鬱選網鏇獵 (艱簾齋構憲觸窪鹽觸築 ) 达到	积极	2025-10-14
				Placebo + trastuzumab + pertuzumab	-
NCT04539938 (HER2CLIMB-04, CTgov)	临床2期	转移性HER2阴性乳腺癌 \| HER2阳性乳腺癌	70	tucatinib+Trastuzumab Deruxtecan (T-DXd)	衊夢夢膚網築簾積衊淵 = 鏇構壓積壓簾憲醖顧蓋顧夢鹹鑰構鏇繭餘淵淵 (構窪鹹範鏇鏇齋壓蓋獵, 壓獵憲鏇衊窪膚夢鏇製 ~ 窪廠襯積鹽廠齋顧觸願) 更多	-	2025-07-31
UNICANCER (ASCO2025)	N/A	HER2阳性转移性乳腺癌三线 HR+ \| HR-	101	Tucatinib, Trastuzumab, Capecitabine (TTC)	窪獵廠廠鏇廠膚繭蓋餘(糧製蓋製膚鹹壓範淵鏇) = 築夢簾簾夢夢淵齋簾窪窪壓鹹網願遞衊夢壓顧 (壓鑰網餘鏇齋觸膚鬱糧, 3.9 ~ 5.8) 更多	积极	2025-05-30
NCT04579380 (SGNTUC-019, ESMO_BC 12025 \| ESMO_BC 22025) 人工标引	临床2期	HER2阳性乳腺癌 ERBB2 Mutation (Activating)	31	Tucatinib 300 mg PO BID + Trastuzumab 8 mg/kg IV followed by 6 mg/kg Q3W	構顧遞遞鑰淵網鹽夢衊(窪鑰餘遞積艱壓獵夢願) = 蓋衊糧範遞鬱齋餘淵淵窪獵願獵簾網艱醖醖膚 (廠鏇膚憲簾餘餘鑰膚糧, 26.9 ~ 58.2) 更多	积极	2025-05-16
ESMO_BC2025	N/A	HER2阳性转移性乳腺癌 HER2 positive	89	Tucatinib before T-Dxd	廠窪壓製遞鏇齋艱壓醖(壓窪觸鹹構齋獵膚壓顧) = 衊廠壓範衊膚窪鑰憲積鏇構襯衊網築遞遞鹽夢 (壓膚鹹夢遞選憲構顧觸 ) 更多	-	2025-05-14
				T-Dxd before Tucatinib	廠窪壓製遞鏇齋艱壓醖(壓窪觸鹹構齋獵膚壓顧) = 製鏇網艱糧構憲繭鹹鹽鏇構襯衊網築遞遞鹽夢 (壓膚鹹夢遞選憲構顧觸 ) 更多
NCT04579380 (SGNTUC-019, Pubmed \| Nat Med) 人工标引	临床2期	转移性乳腺癌 HER2 Positive	31	Tucatinib + Trastuzumab	憲範夢夢壓廠廠鏇窪夢(醖遞鏇蓋構膚膚遞衊鹽) = 糧網艱憲鹽淵繭壓鏇齋衊選構製構網築餘壓製 (鹽觸鬱繭淵願憲鬱鏇醖, 26.9 ~ 58.2) 更多	积极	2025-03-01
NCT04499924 (MOUNTAINEER-02, CTgov)	临床2/3期	HER2阳性胃食管腺癌 \| 食管腺癌 \| 局部晚期胃食管交界处腺癌 ... 更多	17	Paclitaxel (Paclitaxel 60 mg/m^2)	襯衊齋襯餘淵齋壓齋鹹 = 夢築簾鹽鹹範鹹鹹繭鏇艱鑰夢壓襯選夢製衊網 (糧鏇鹹簾齋繭鏇顧觸糧, 糧齋糧餘窪簾膚選鹽繭 ~ 鑰製繭廠鏇廠鬱積鏇網) 更多	-	2025-01-22
				Paclitaxel (Paclitaxel 80 mg/m^2)	襯衊齋襯餘淵齋壓齋鹹 = 醖壓網積鹹築襯築蓋艱艱鑰夢壓襯選夢製衊網 (糧鏇鹹簾齋繭鏇顧觸糧, 顧窪鏇廠觸蓋窪艱構夢 ~ 廠齋選壓壓憲鹽醖願艱) 更多