To find out if certain drug/therapy combinations that are targeted to individual patients based on characteristics of their disease types may help to control the disease.

开始日期2026-06-10

申办/合作机构

The University of Texas MD Anderson Cancer Center

NCT07193394

/ Not yet recruiting临床2期IIT

Tucatinib and Trastuzumab in HER3-mutant and HER2-not Amplified Metastatic Breast Cancer: a Proof of Concept Study (H3RAKLES)

The H3RAKLES trial would allow patients with a progressive metastatic breast cancer to have access to one more line of systemic therapy. Patients included in this trial will have already received at least two lines of chemotherapy (and potentially several lines of endocrine therapy for patients with a HR+ disease). In this setting, few treatments have demonstrated a clinically meaningful benefit, and any additional option is valuable. Furthermore, the pre-clinical and clinical rationale indicate a high probability of clinical benefit, as previously shown in Table 1, with all patients treated with trastuzumab and a TKI targeting HER2 displaying a response. Besides, with several years of hindsight for the combination of lapatinib, trastuzumab and capecitabine, we expect excellent tolerance with the same treatment without capecitabine.
The H3RAKLES single-arm phase II trial will evaluate the combination of tucatinib, a HER2 TKI, and trastuzumab, a HER2-directed antibody in patients with a HER2-not amplified metastatic or unresectable breast cancer harboring an activating ERBB3 mutation. To demonstrate the actionability of ERBB3 mutations, all patients will receive a combination of trastuzumab and tucatinib, in 3-weeks cycles.

开始日期2026-01-31

申办/合作机构

Institut Curie

[+3]

CTIS2025-522128-28-00

/ Not yet recruiting临床1期IIT

Study Investigating Tucatinib and Osimertinib Pharmacokinetics in Primary and Metastatic Brain Tumors: the STICK trial

开始日期2025-10-01

申办/合作机构-

100 项与妥卡替尼相关的临床结果

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100 项与妥卡替尼相关的转化医学

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100 项与妥卡替尼相关的专利（医药）

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283

项与妥卡替尼相关的文献（医药）

2026-01-01·Cancer pathogenesis and therapy

Trastuzumab deruxtecan in advanced breast cancer patients with brain metastases or leptomeningeal metastases

Article

作者: Liu, Jinsong ; Guan, Xiao ; Quan, Liuliu ; Dou, Min ; Sang, Die ; Yuan, Peng ; Yue, Jian

•Trastuzumab deruxtecan showed superior intracranial overall response rate (ORR) and median progression-free survival (mPFS) than controls in both stable and active brain metastases.•DEBBRAH, TUXEDO-1, and DESTINY-Breast 12 confirm durable intracranial activity in brain metastases with trastuzumab deruxtecan.•Real-world ROSET-BM data reported median overall survival (OS, 27.0 months) and mPFS (14.6 months) in active BM, reinforcing T-DXd efficacy.•In leptomeningeal metastases (LM) cohorts, T-DXd achieved clinical benefit rate (71.4-100%), mOS (10.4-13.3 months), and mPFS (8.9-17.5 months) across studies.•For active BM, local intervention plus T-DXd (or tucatinib combination) is recommended based on efficacy stratification.

2025-12-02·ACS Omega

Harnessing Machine Learning for the Virtual Screening of Natural Compounds as Both EGFR and HER2 Inhibitors in Colorectal Cancer: A Novel Therapeutic Approach

Article

作者: Babatunde, Damilare D. ; Oku, Deli-Bright N.T. ; More, Garland K. ; Nuapia, Yannick ; Chokwe, Ramakwala Christinah

Colorectal cancer (CRC) is a type of cancer that affects the colon and rectum, with overexpression of epidermal growth factor receptor (EGFR) and human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) observed in up to 85% of colorectal cancer cases. Although CRC treatment has progressed with the introduction of targeted drugs, current approaches have primarily focused on a single blockage of EGFR or HER2 to combat colon cancer. However, monotherapies that target either the EGFR or HER2 receptor frequently have low efficacy due to mutations in downstream effectors such as Kirsten Rat Sarcoma 2 Viral Oncogene Homologue (KRAS) and the activation of compensatory signaling pathways that support tumor survival and proliferation. Hence, the discovery and development of a therapy with the capability to combat CRC by simultaneously inhibiting both EGFR and HER2 remain avenues for further exploration. This study introduces a novel machine learning (ML)-based stacking ensemble framework for rapidly and accurately identifying dual EGFR and HER2 inhibitors using SMILES notation. A benchmark data set comprising active and inactive compounds against EGFR and HER2 was curated from the ChEMBL database. Based on this data set, 40 baseline models were developed and optimized using a comprehensive set of well-known molecular descriptors and ML algorithms (Figure 1). These models generated probabilistic features integrated via a logistic regression model as a final estimate to construct the final stacking ensemble model. The model was applied to bioactive compounds identified through LC-MS/MS profiling of Ceratonia siliqua extract as well as to a subset of natural products from the LOTUS database for virtual screening. The cytotoxic potential of Ceratonia siliqua was experimentally validated using the MTT assay against HCT116 colorectal cancer cells and noncancerous Vero cells, where the extract exhibited an IC₅₀ value of 13.32 ± 1.09 μg/mL against HCT116 cells, indicating its significant anticancer potential. Additionally, molecular docking and in silico ADMET studies were conducted on the top three compounds from both the LOTUS database and the predicted candidate from the LC-MS/MS data set identified by the stacking model, alongside four FDA-approved anticancer drugs for comparative analysis. Among these, LTS0131923 demonstrated the highest binding affinity against HER2 (PDB ID: 7MN5), with a binding energy of -11.2 kcal/mol and an inhibition constant of 0.00626 μM, outperforming Tucatinib, a standard CRC treatment. This study reveals the potential of ML-driven approaches to accelerate the discovery of dual-target inhibitors for CRC therapy and highlights Ceratonia siliqua L. as a promising source of bioactive compounds for cancer treatment.

2025-12-01·Cell insight

Development of a comparative high-throughput screening platform for identifying glioblastoma subtype specific inhibitors

Article

作者: Carlier, Paul R ; Rong, Lijun ; Zhang, Pin ; Wang, Zilai ; Ratia, Kiira M ; Jiang, Yuwei ; Zhao, Zongmin ; Daher, Ahmad

Glioblastoma (GBM) is the most lethal primary malignant brain tumor in adults, with the development of effective therapeutic agents largely hampered by vast tumor heterogeneity and the impedance of efficient drug delivery by the blood-brain barrier (BBB). Our prior research has demonstrated that adult neural stem cells (NSCs) and oligodendrocyte precursor cells (OPCs) can act as cells of origin for two distinct GBM subtypes (Type 1and Type 2) in mice, with significant conservation to human Type I and Type II GBM in functional properties and distinct responses to the inhibition by Tucatinib and Dasatinib. Based on these findings, we have established a robust high-throughput screening (HTS) assay to identify lineage-dependent subtype-specific as well as lineage-independent small molecule inhibitors for therapeutic development. Reported in the current study, we conducted a HTS using a kinase inhibitor library (900 compounds) in Type 1 and Type 2 GBM cells. Our primary screen identified 84 common inhibitors, 11 Type 1-specific inhibitors, and 18 Type 2-specific inhibitors. The confirmation screen verified R406 and Ponatinib as selective inhibitors of Type 2 GBM cells, and this was further validated in dose-dependent assays. Additionally, R406 exhibited a synergistic effect with Tucatinib in Type 2 GBM cells, providing a rationale for combination therapy. Our study demonstrated the feasibility of identifying subtype-specific therapeutic vulnerabilities using cell-lineage based GBM models and laid the foundation for expanded HTS studies in larger scale screens in both mouse and human GBM subtypes.

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项与妥卡替尼相关的新闻（医药）

2026-01-29

·医学界肿瘤频道

共悦 · 2025年终盘点 | 莫雪莉教授：ADC引领HER2阳性晚期乳腺癌从“绝境”迈向“佳境”

*仅供医学专业人士阅读参考秉ADC之炬，照见治疗新途，开启HER2阳性晚期乳腺癌高质量长生存之门在乳腺癌治疗的演进历程中，HER2阳性乳腺癌曾因其侵袭性强、预后不佳，且缺乏针对性治疗手段，一度令临床医生束手无策，患者往往面临确诊后快速进展的绝境。随着曲妥珠单抗的诞生，治疗格局迎来转折。二十余年来，从大分子单抗、小分子TKI，到如今引领变革的抗体偶联药物（ADC），治疗武器的持续迭代不仅深刻重塑了HER2阳性晚期乳腺癌的治疗格局，更推动患者生存获益实现质的飞跃。回顾2025年，以德曲妥珠单抗（T-DXd）为代表的新一代ADC，凭借独特的作用机制与卓越疗效，持续推动治疗线数前移，甚至撼动一线标准治疗格局。与此同时，患者生存期的显著延长促使临床关注点从“单纯延长生存”向“优化生存质量”转变：如何在追求最佳疗效的同时精细化管理毒性？如何为脑转移等特殊人群制定有效策略？又该如何规划不同线数间的药物序贯与布局？这些问题的探索，标志着HER2阳性晚期乳腺癌治疗正迈向高质量长生存的新时代。值此岁序更迭之际，医学界肿瘤频道特邀北京大学首钢医院莫雪莉教授，围绕2025年乳腺癌前沿进展，系统梳理HER2阳性晚期乳腺癌当前的治疗逻辑与未来演进方向，为临床实践提供兼具前瞻性与实用性的参考。治疗格局重塑：ADC药物地位跃迁与分层治疗精进回顾HER2阳性晚期乳腺癌的治疗发展史，从最初化疗主导的时期，到曲妥珠单抗开启靶向时代，再到帕妥珠单抗加入形成的双靶标准，每一次进步都伴随着患者生存期的实质性延长。2025年，ADC药物的全面崛起为HER2阳性晚期乳腺癌领域带来了新的变革动力。 ▌一线治疗“金标准”重塑：从THP到ADC+的循证升级长期以来，基于CLEOPATRA研究的确凿证据，THP方案长期以来被视为HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗的“金标准”[1]。然而，2025年ASCO大会上首次公布的DESTINY-Breast09（DB-09）研究结果，为这一传统格局带来了前所未有的冲击[2]。该研究头对头对比了T-DXd+帕妥珠单抗（P）与传统THP标准方案，结果显示T-DXd+P组中位无进展生存期（mPFS）达40.7个月，较THP组显著降低了44%的疾病进展和死亡风险，成为首个在HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗中突破3年PFS的方案，客观缓解率（ORR）高达85.1%，中位缓解持续时间（DoR）达39.2个月，远超THP组的26.4个月，为一线治疗设立了新的疗效标杆。图1 DB-09研究中期分析结果的PFS数据随着治疗选择的丰富，临床实践中分层治疗的个体化治疗也愈发重要。2025年ESMO大会上进一步公布了DB-09研究的关键亚组数据[3]，全面印证了T-DXd+P联合方案在不同复杂患者群体中的获益。对于初诊患者，T-DXd+P方案在PFS、ORR和DoR方面均展现出优于THP方案的获益趋势，为初始治疗阶段追求深度缓解，甚至迈向“治愈”目标提供了可能。对于肿瘤侵袭性更强、预后更差的早期经治复发患者，T-DXd+P联合方案仍取得了38个月的中位PFS，ORR达79.2%，完全缓解率（CR）为12.7%的突破性疗效数据，为这部分难治性患者带来了长期疾病控制的新希望。图2 DB-09研究初诊、复发人群的PFS数据在耐药机制突破方面，PIK3CA突变长期以来是HER2靶向治疗的重要耐药瓶颈。CLEOPATRA研究中，THP方案组与对照组中伴有PIK3CA突变患者的中位PFS分别仅为12.5个月和8.6个月，远低于PIK3CA野生型患者21.8个月的中位PFS。但DB09研究在这一传统难题上取得了突破性进展，无论是PIK3CA突变（36.0个月 vs 18.1个月；HR=0.52；95%Cl 0.35-0.77）还是野生型（40.7个月 vs 32.7个月；HR=0.57；95%Cl 0.43-0.77）人群，均能从T-DXd联合治疗中获得显著的PFS获益。这表明T-DXd的抗肿瘤活性能够有效克服PI3K/AKT通路介导的耐药，为PIK3CA突变患者提供了明确的优势选择。图3 DB-09研究PIK3CA突变与不突变人群的PFS数据同样，对于生物学特征复杂的HR+/HER2+乳腺癌，DB09研究结果证实无论HR状态如何，T-DXd+P联合方案均保持一致的显著疗效优势，其抗肿瘤活性不依赖于激素受体信号通路。即便在两组内分泌治疗使用率不同的情况下（T-DXd+P组 13.5% vs THP组 38.3%），T-DXd+P联合治疗组在HR阳性和阴性患者中的PFS与ORR方面仍显著优于THP组。这一发现不仅巩固了T-DXd作为三阳性乳腺癌一线优选方案的地位，也为未来探索该方案联合内分泌治疗以进一步优化疗效的策略提供了新思路。图4 DB-09研究HR+、HR-人群的PFS数据更值得注意的是，DB-09研究纳入了近半数的亚洲人群，中国患者占比约25%。2025年ESMO Asia大会上公布的DB-09研究亚洲数据显示[4]，T-DXd+P治疗方案组的中位PFS为40.7个月，相较于THP组的27.4个月显著延长了13.3个月（HR=0.55；95%Cl 0.39-0.78）；ORR为89.7%，CR为17.8%。而在2025年CSCO大会上公布的DB-09研究中国亚组数据显示尽管PFS和OS数据目前尚未成熟，但生存曲线分离趋势明显，且中国人群的HR值（PFS：HR=0.51；OS：HR=0.56）较全球人群的HR值（PFS：HR=0.56；OS：HR=0.84）更低[5]。与此同时，2025年SABCS大会上公布的DESTINY-Breast07研究的最终分析数据显示[6]，经过超3年的长期随访，T-DXd单药和联合治疗组的24个月PFS率分别为71.4%和67.8%，确认的ORR分别为78.7%和84.0%。这些数据共同证实，T-DXd+P这一创新方案在包括中国人群在内的亚洲患者中的疗效获益明确，具有广泛的适用性与重要的临床价值。图5 DB-09研究的亚洲亚组的PFS数据目前，基于DB-09研究全面而卓越的数据，2025年11月，第八届晚期乳腺癌国际共识会议（ABC8）上，83.3%的专家支持将T-DXd联合方案作为HER2阳性晚期乳腺癌患者的一线治疗选择；同年12月，美国FDA正式批准该方案用于一线治疗。这标志着ADC药物已从后线解救治疗，成长为一线治疗的“主力军”，重新定义了治疗标准。 ▌二线治疗“天花板”夯实：5年生存的循证突破与治疗格局多元化在二线治疗领域，此前基于DESTINY-Breast03（DB-03）研究中T-DXd头对头比较恩美曲妥珠单抗（T-DM1）的卓越疗效数据[7,8]，成功改写了治疗格局，T-DXd被国内外多个权威指南确立为HER2阳性乳腺癌晚期二线的标准治疗方案，并于2025年1月正式纳入我国医保目录。在2025年SABCS大会上，T-DXd二线治疗的“天花板”地位再度得以巩固，DB-03研究更新了5年随访数据[9]，结果显示T-DXd组中位OS达56.4个月，接近CLEOPATRA研究晚期一线治疗57.1个月的OS数据，创造了HER2阳性晚期乳腺癌史上最长的二线治疗生存记录。更为关键的是，5年时仍有37.6%的患者无疾病进展，48.1%的患者依然存活，意味着接受T-DXd二线治疗的患者，其长期生存已接近“慢性病”管理模式。图6 DB-03研究更新的5年OS数据此外，二线治疗的格局也日趋多元化，诸多新型ADC药物也在2025年国际肿瘤大会上陆续公布重磅阳性结果。除T-DXd外，2025年ESMO公布的KL166-Ⅲ-06研究显示[10]，博度曲妥珠单抗（A166）在二线治疗的中位PFS达到11.1个月，是T-DM1组的2.5倍（11.1个月 vs 4.4个月；HR=0.39；95%Cl 0.30-0.51；P＜0.0001）。同样在ESMO大会上公布的HORIZON-Breast01研究数据显示，瑞康曲妥珠单抗（SHR-A1811）对比国内标准二线治疗方案（吡咯替尼+卡培他滨）在中位PFS、ORR等多个关键指标上取得突破性进展[11]。而在2025年12月的SABCS大会上，DP303c头对头对比T-DM1也展现出显著获益趋势[12]，截至2025年7月8日，DP303c经BICR评估的中位PFS达8.8个月，显著优于T-DM1组的5.8个月（HR=0.56；95%Cl 0.42-0.75；P＜0.0001），为HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗提供了更多个体化选择。不仅如此，ADC药物带来的革命，不仅在于治疗线序的前移，更在于对HER2阳性传统定义的颠覆和获益人群的拓展。2024年ASCO大会上首次公布结果的DESTINY-Breast06（DB-06）研究成功将T-DXd的获益边界从HER2阳性拓展至HER2低表达和超低表达的HR+晚期乳腺癌患者，使得更多的患者能获得从T-DXd治疗中获益的机会[13]。2025年ASCO大会上公布的DB-06研究的生物标志物分析更进一步揭示了T-DXd的广泛适用性[14]，研究证实无论患者是否存在PIK3CA/AKT1/PTEN通路改变、ESR1突变或者BRCA1/2突变，T-DXd相较于化疗仍有与ITT人群一致的获益，这提示对于符合DB-06入组条件的患者，临床可考虑尽早应用T-DXd，从而为患者赢得宝贵的治疗时间，快速实现肿瘤缓解。目前，基于DB-06研究结果，T-DXd已经在我国正式获批用于治疗既往在转移性疾病阶段经一种或一种以上内分泌治疗进展的，不可切除或转移性激素受体（HR）阳性HER2低表达（IHC 1+或IHC 2+/ISH-）或HER2超低表达（IHC 0，存在细胞膜染色）成人乳腺癌患者，为我国为乳腺癌个体化诊疗的深入推进奠定了重要基础。特殊人群管理：脑转移与治疗间歇的创新性探索随着HER2阳性晚期乳腺癌患者生存期的显著延长，特殊人群的精细化管理成为提升整体治疗水平的关键。脑转移是HER2阳性晚期乳腺癌尤为棘手的临床难题，约30%的患者会发生脑转移，远高于其他亚型[15]。而因血脑屏障的存在使得传统治疗药物对颅内病灶控制不佳，使得脑转移始终是临床实践中长期治疗的难点和预后不良的重要因素。当前，针对脑转移的治疗已形成局部治疗与系统治疗相结合的综合治疗策略，2025 年的临床研究进一步明确了不同治疗手段的定位与整合模式。在小分子TKI领域，图卡替尼凭借其卓越的血脑屏障穿透能力，在脑转移治疗中展现出显著潜力。2025年SABCS大会上公布的HER2CLIMB-05研究结果显示，图卡替尼联合HP维持治疗相较于对照组显著延长了4.2个月的中位CNS-PFS（8.5个月 vs 4.3个月；HR=0.719；95%Cl 0.406-1.273），有力印证了小分子TKI在控制脑转移疾病进展中的治疗潜力，为颅内病灶的系统治疗提供了新的循证依据[16]。新一代ADC药物则为脑转移的系统控制带来了新的希望。尽管T-DXd属于大分子药物，但其凭借独特的药物结构设计和“旁观者效应”，在DB-03、DB-09等研究中均显示出其对脑转移的积极疗效信号。DESTINY-Breast12（DB-12）研究作为一项大规模前瞻性、单臂、开放标签的IIIb/IV期临床研究，进一步为T-DXd在脑转移领域的临床应用提供了决定性支持。2025年SABCS大会上公布的DB-12研究数据显示，T-DXd在脑转移队列的中位PFS达17.3个月，12个月PFS率为61.6%，12个月CNS-PFS率达58.9%，稳定性脑转移和活动性脑转移组分别为57.8%和60.1%，证实T-DXd在不同脑转移状态中均有显著疗效，为脑转移患者的系统治疗提供了新的核心选择。随着小分子TKI和新型ADC药物在脑转移领域不断取得突破，如何优化包括脑部放疗在内的局部治疗与全身治疗的整合策略，成为提升HER2阳性乳腺癌脑转移患者长期生活质量和生存获益的关键课题。2025年SABCS大会上闫敏教授团队公布了一项全国多中心真实世界研究数据，为这一关键决策提供了极具价值的循证依据[18]。对于接受吡咯替尼联合卡培他滨治疗方案的患者，与延迟放疗相比，在全身治疗后3个月内开始同步脑部放疗，虽能显著延长中位CNS-PFS（20.7个月 vs 15.5个月；p=0.007），但这一颅内控制的优势并未转化为OS的显著获益（37.3个月 vs. 35.4个月，p=0.793）。这一重大发现促使临床重新审视脑部放疗的定位。对于无症状或症状可控的HER2阳性脑转移患者，优先采用吡咯替尼联合卡培他滨等强有力治疗方案进行全身控制，将脑部放疗作为后续储备手段，是一种可行的潜在策略。这既能充分发挥全身治疗对颅内病灶的潜在控制作用，又能避免过早放疗可能带来的神经认知功能损伤等长期毒性，从而在保障疗效的同时，进一步优化患者的长期生活质量。在HER2阳性乳腺癌系统治疗武器日益精良的时代下，优先考虑发挥全身治疗的中枢控制潜力，延迟局部治疗的介入，是优化患者长期生存质量与预后、实现真正个体化精细管理的重要创新方向。未来，需要更多前瞻性研究来进一步明确不同治疗模式的最佳次序和适用人群，从而巩固这一临床决策范式。 ADC药物的风险获益平衡：疗效与安全性的博弈随着以T-DXd为代表的ADC药物在HER2阳性晚期乳腺癌治疗中确立核心地位，临床实践的重点已从追求疗效，延长生存转为如何驾驭药物独特的毒性谱，在“治愈”的渴望与安全的底线之间，完成一场精微而审慎的博弈。这场博弈的胜负，直接决定了患者能否在获得长期生存的同时，减少对正常生活的影响，从而真正实现从“生存”到“高疗效、长生存、可耐受”的跨越。间质性肺病/非感染性肺炎（ILD/pneumonitis）是ADC药物最受关注的临床特征性毒性反应。根据DESTINY-Breast系列临床研究数据，T-DXd在DESTINY-Breast01（DB-01）研究中ILD发生率为15.8%[19,20]，DB-03研究中未出现4~5级ILD事件，3级发生率低于1%[7,8]。DB-09研究中，任何级别ILD发生率为12.1%，其中≥3级不良反应发生率仅0.5%；其亚洲亚组数据显示，任何级别ILD的发生率（18.9%）高于全球人群（12.1%），但≥3级事件发生率极低且无4-5级事件。这些研究数据提示ILD的发生率可能存在种族差异，但在规范管理下，绝大多数ILD为1-2级且风险总体可控。2025年SABCS公布的DB09研究患者报告结局（PRO）数据[21]，为疗效与安全性的博弈注入了至关重要的患者视角。数据显示，T-DXd+P联合方案在疼痛控制、皮肤粘膜反应等方面与THP方案相当甚至更优，证实其在显著延长PFS的同时，能够维持良好的生活质量，实现了“活得更长”与“活得更好”的协同。除了ILD，不同ADC药物的毒性谱存在显著差异，为个体化选择提供了依据。血小板减少、中性粒细胞减少等血液学毒性在T-DM1等ADC中较常见，需规律监测血常规并及时处理。T-DXd的恶心、呕吐等消化道反应发生率较高，通过预防性使用5-HT3受体拮抗剂±NK-1受体拮抗剂的止吐方案可显著改善。A166最常见的≥3级不良反应为眼毒性。因此，面临多种ADC药物选择时，应基于患者基线特征进行临床决策。对于有潜在肺间质疾病风险的患者，可能倾向选择ILD报告率更低的药物；对于骨髓功能储备较差的患者，则需优先考虑血液学毒性较轻的方案。在ADC引领治疗范式变革的崭新时代，这种基于药物毒性特征的精细化治疗选择，深刻体现了“以患者为中心”的个体化治疗理念。同时，经济毒性也不容忽视，在制定方案时需综合考虑疗效、毒性、价格及医保政策，与患者共同决策。治疗的适用范围考量：过度治疗与治疗不足的智慧权衡在ADC药物高速发展的时代，HER2阳性晚期乳腺癌的治疗实现了前所未有的突破。然而，随着疗效的提升和治疗疆域的拓展，如何在最大化治疗获益与避免过度治疗或治疗不足之间取得平衡，成为医生和患者共同面对的重要课题。目前，对于初治的HER2阳性晚期乳腺癌患者，当前一线治疗格局正处于疗效突破和临床抉择并存的关键阶段。基于DB-09研究中T-DXd+P治疗方案的中位PFS达40.7个月，较传统THP方案显著延长了13.8个月，CR率也相较于THP显著提升了近2倍，为一线治疗树立了新的疗效标杆。然而，卓越的疗效并不同于所有患者都必须使用这一强化方案起始治疗。临床实践中，需综合考量患者的肿瘤特征、治疗目标等多重因素进行个体化决策。结合现有研究证据，T-DXd+P方案尤其适用于那些肿瘤负荷较高、伴有内脏转移、或疾病进展较为迅速的患者，此外，对于在新辅助或辅助阶段接受过抗HER2治疗后早期复发的患者，该方案也能带来显著的生存获益。同时，无论患者是否存在PIK3CA突变、HR表达状态如何，T-DXd+P均显示出跨亚组的持续疗效优势，为传统上预后不佳的亚群提供了更优选择。对于已发生脑转移的患者，尽管T-DXd为大分子单抗药物，但其在临床研究中仍显示出良好的颅内疾病控制趋势，为全身治疗与局部治疗的综合管理提供了有力治疗武器。另一方面，基于CLEOPATRA研究长期随访结果，THP方案至今仍是经十余年长期验证、安全性管理成熟的一线标准治疗方案，尤其适用于肿瘤负荷相对较低、疾病进展相对缓慢的患者。当疾病进展步入二线治疗时，目前T-DXd已确立了标准治疗地位，并积累了丰富的长期生存数据与安全性管理经验。但随着新型ADC药物的涌现，临床决策更需精细化的个体化权衡，应基于患者的既往治疗史、抗HER2治疗反应、肿瘤特征以及当前身体状况综合判断。总之，治疗决策的核心在于精细的个体化分层。医生需要综合评估患者的疾病负荷、复发间隔、激素受体状态、是否存在脑转移以及整体身体状况进行综合决策。对于高肿瘤负荷、快速进展的患者，应积极考虑尽早使用T-DXd；而对于低肿瘤负荷、缓慢进展的患者，则可采取更为谨慎的策略，先从标准双靶方案开始，保留T-DXd作为后线“王牌”。此外，目前T-DXd用于HER2阳性乳腺癌二线治疗和HER2低表达的适应症已被纳入医保目录，而其在HER2阳性晚期一线治疗的适应症未被纳入，因此，经济可及性也是不可忽视的现实因素。未来，随着对ADC作用机制的深入理解，HER2表达的异质性、肿瘤微环境特征、循环肿瘤DNA（ctDNA）的动态变化等生物标志物有望实现更精准的患者筛选。治疗策略不再是简单的“先弱后强”或者“先强后弱”，而是要根据每位患者的具体情况，动态规划一条可持续、可耐受、可负担的长期管理路径。临床实践中，需要医生与患者进行充分沟通，在理解各种方案的利弊后，共同制定出最适合患者的精准个体化治疗蓝图总结与展望：ADC引领精准个体化治疗新时代 2025年是HER2阳性乳腺癌诊疗历程中承前启后、成果丰硕的一年。纵观全年，HER2阳性晚期乳腺癌的治疗在ADC药物的驱动下，实现了从一线到后线、从全身到局部的全方位深化。以T-DXd为代表的创新疗法，不仅以超40个月的一线治疗PFS刷新生存纪录，更通过跨亚组的广泛获益和不断积累的安全性管理经验，推动治疗模式向“精准化”和“个体化”深刻演进。然而，在疗效突破的高光之下，我们更需冷静审视HER2阳性晚期乳腺癌的治疗面临的诸多科学问题与临床挑战。首先是治疗策略的排兵布阵亟待明确，随着ADC治疗方案的前移，后线治疗的选择及其与前线治疗方案的协同或交叉耐药关系需进一步探索。其次，ADC药物耐药机制尚未完全阐明，需整合多组学技术与ctDNA动态监测进一步挖掘关键耐药靶点，以指导新药研发与联合治疗。此外，对于老年、肝肾功能不全等脑转移治疗的特殊人群，全身治疗与局部干预的最佳次序和组合仍需更多临床研究提供高级别循证依据。最后安全性管理的精准化和规范化亦不可忽视，需建立不良反应长期监测体系，为患者的安全用药保驾护航。道阻且长，行则将至。展望未来，HER2阳性晚期乳腺癌的治疗已迈入一个以ADC为核心，以患者长期生活质量为关键目标的精准治疗新阶段。我们应保持科学审慎的态度，在临床实践中兼顾疗效、安全性与可及性，积极开展真实世界研究与临床转化探索。唯有始终坚持“以患者为中心”的初心，秉持科学精神与人文关怀，才能在不断涌现的创新药物浪潮中，为每一位患者厘清最适合的治疗路径，最终引领更多患者从生命的困境迈向充满希望的佳境。专家简介莫雪莉教授北京大学首钢医院乳腺疾病科主任医师中国医药教育协会乳腺病专家委员会副主任委员中国临床肿瘤学会患者教育专家委员会副主任委员中国女医师协会乳腺专业委员会常委中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会委员北京医学会乳腺疾病分会专家委员会常委北京抗癌协会家族遗传肿瘤专委会常委参考文献： [1]Swain SM, et al. Pertuzumab, trastuzumab, and docetaxel for HER2-positive metastatic breast cancer (CLEOPATRA): end-of-study results from a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 study. Lancet Oncol. 2020 Apr;21(4):519-530. [2]Sara M. Tolaney, et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) + pertuzumab (P) vs taxane + trastuzumab + pertuzumab (THP) for first-line (1L) treatment of patients (pts) with human epidermal growth factor receptor 2–positive (HER2+) advanced/metastatic breast cancer (a/mBC): Interim results from DESTINY-Breast09. 2025 ASCO LBA1008. [3]Loibl S, et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) + pertuzumab vs taxane + trastuzumab + pertuzumab (THP) for patients with HER2+ advanced/metastatic breast cancer: additional analyses of DESTINY-Breast09 in key subgroups of interest. 2025 ESMO. LBA18. [4]Takano T, et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) + pertuzumab (P) vs taxane + trastuzumab + pertuzumab (THP) for first-line (1L) treatment of Asian patients (pts) with HER2+ advanced/metastatic breast cancer (a/mBC): A DESTINY-Breast09 analysis. 2025 ESMO Asia. 88MO. [5]Jiang Zf，et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) + pertuzumab (P) vs taxane + trastuzumab + pertuzumab (THP) for first-line treatment of patients with HER2+ advanced/metastatic breast cancer: DESTINY-Breast09 interim analysis for China cohort. 2025 CSCO. [6]Jhaveri K, et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) monotherapy and T-DXd + pertuzumab in patients (pts) with previously untreated HER2+ unresectable/metastatic breast cancer (mBC): final results from DESTINY-Breast07. 2025 SABCS PS5-01-14. [7]Hurvitz SA, et al. Trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine in patients with HER2-positive metastatic breast cancer: updated results from DESTINY-Breast03, a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2023;401(10371):105-117. [8]Cortés J, et al. Trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine in HER2-positive metastatic breast cancer: long-term survival analysis of the DESTINY-Breast03 trial. Nat Med. 2024;30(8):2208-2215. [9]Im SA, et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) versus trastuzumab emtansine (T‑DM1) in patients (pts) with human epidermal growth factor receptor 2-positive (HER2+) metastatic breast cancer (mBC): Final analysis from DESTINY-Breast03. 2025 SABCS. PS5-01-30. [10]Hu XC, et al. Trastuzumab botidotin vs trastuzumab emtansine (T-DM1) in HER2-positive unresectable or metastatic breast cancer: Results from a randomized phase III study. 2025 ESMO. LBA24. [11]Song EW, et al. SHR-A1811 versus pyrotinib plus capecitabine in human epidermal growth factor receptor 2-positive (HER2+) advanced/metastatic breast cancer (BC):a multicenter, open-label, randomized, phase 3 study (HORIZON-Breast01). 2025 ESMO LBA19. [12]Huiping Li, et al. Efficacy and safety of DP303c versus T-DM1 in HER2-positive advanced breast cancer: Interim analysis of a randomized, open-label, phase 3 trial. 2025 SABCS. RF6-03. [13]Giuseppe C, et al. Trastuzumab deruxtecan vs physician’s choice of chemotherapy in patients with hormone receptor–positive, human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)–low or HER2-ultralow metastatic breast cancer with prior endocrine therapy: primary results from DESTINY-Breast06. 2024 ASCO. LBA1000. [14]Rebecca D, et al. Exploratory biomarker analysis of trastuzumab deruxtecan (T-DXd) vs physician’s choice of chemotherapy (TPC) in HER2-low/ultralow, hormone receptor–positive (HR+) metastatic breast cancer (mBC) in DESTINY-Breast06 (DB-06). 2025 ASCO. 1013. [15]Pérez-García JM, et al. Trastuzumab deruxtecan in patients with central nervous system involvement from HER2-positive breast cancer: The DEBBRAH trial. Neuro Oncol. 2023;25(1):157-166. [16]Erika Hamilton，et al. Her2climb-05: a randomized, double-blind, phase 3 study of tucatinib versus placebo in combination with trastuzumab and pertuzumab as maintenance therapy for her2+ metastatic breast cancer. 2025 SABCS GS1-01. [17]Hans Wildiers, et al. Outcomes by hormone receptor (HR) status in patients (pts) with HER2+ advanced/metastatic breast cancer (mBC) with brain metastases (BM) treated with trastuzumab deruxtecan (T-DXd): a post-hoc subgroup analysis of DESTINY-Breast12. 2025 SABCS PS5-01-27. [18]Yan M, et al. Pyrotinib plus capecitabine with or withoutradiotherapyin patients with HER2-positive metastatic breast cancer and brain metastases: Amulticenter, retrospective-prospective, real-world study in China (Post-PERMEATE). 2025 SABCS PS5-02-10. [19]Modi S, et al. DESTINY-Breast01 Investigators. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Positive Breast Cancer. N Engl J Med. 2020 Feb 13;382(7):610-621. [20]Saura C, et al. Trastuzumab deruxtecan in previously treated patients with HER2-positive metastatic breast cancer: updated survival results from a phase II trial (DESTINY-Breast01). Ann Oncol. 2024 Mar;35(3):302-307. [21]Rimawi M, et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) + pertuzumab (P) vs taxane + trastuzumab + pertuzumab (THP) for first-line (1L) treatment of patients (pts) with HER2-positive (HER2+) advanced/metastatic breast cancer (a/mBC): patient-reported outcomes (PROs) from the DESTINY-Breast09 study. 2025 SABCS RF6-07. 本内容来自于北京融和医学发展基金会的乳腺癌规范化诊疗管理交流项目，感谢第一三共（中国）投资有限公司支持 *此文仅用于向医疗卫生专业人士提供科学信息，不代表平台立场。更多医疗资讯，点击“阅读原文”查看

抗体药物偶联物ASCO会议临床结果

2026-01-29

·ONCO前沿

共悦·胃肠新视界｜中外专家共论HER2阳性晚期结直肠癌靶向治疗新进展

随着精准医学的不断深入，HER2靶点已成为重塑晚期胃肠肿瘤治疗格局的关键突破口。新型药物与创新治疗策略的持续涌现，正显著突破生存瓶颈，深刻改变临床实践路径。本期“共悦·胃肠新视界”栏目邀请到国内胃肠领域权威专家——浙江大学医学院附属第二医院袁瑛教授、南京大学医学院附属鼓楼医院魏嘉教授、同济大学附属第十人民医院薛俊丽教授，以及比利时鲁汶大学/盖斯堡大学医院的Eric Van Cutsem教授作为特邀海外嘉宾齐聚云端，共同围绕抗HER2治疗策略在HER2阳性晚期结直肠癌（mCRC）患者中的应用等内容展开深入讨论。袁瑛教授浙大二院肿瘤内科主任，教授，主任医师，博士生导师教育部恶性肿瘤预警与干预重点实验室副主任《实用肿瘤杂志》常务副主编兼编辑部主任第一届中国肿瘤青年科学家奖（2016年）第三届国之名医·优秀风范奖（2019年）中国抗癌协会家族遗传性肿瘤专委会副主任委员中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会常委中国抗癌协会大肠癌专业委员会常委、遗传学组组长中国临床肿瘤协会（CSCO）理事 CSCO结直肠癌专家委员会副主任委员 CSCO胃癌专家委员会常委浙江省医学会肿瘤分会副主任委员浙江省抗癌协会家族遗传肿瘤专业委员会主任委员浙江省抗癌协会肿瘤内科专业委员会副主任委员魏嘉教授主任医师教授博士生导师南京大学医学院附属鼓楼医院副院长、肿瘤医学中心副主任南京大学临床肿瘤研究所副所长科技部科技重大专项首席科学家教育部“长江学者奖励计划”青年学者中国青年五四奖章、钟南山青年科技创新奖、中国肿瘤青年科学家获得者中国抗癌协会整合肿瘤学分会副主任委员中国临床肿瘤学会（CSCO）青年专家委员会副主任委员中国青年科技工作者协会委员中国抗癌协会青年理事会常务理事江苏省政协委员、江苏省欧美同学会副会长研究方向为恶性肿瘤个体化靶向/免疫治疗主持科技部“重大新药创制”科技重大专项1项、国家自然科学基金5项获教育部科技进步奖、中华医学科技奖、江苏省科学技术进步奖等省部级奖励15项薛俊丽教授主任医师，教授，同济大学博士研究生导师同济大学附属第十人民医院肿瘤科副主任（主持工作）国家卫健委能力建设和继续教育肿瘤专家委员会委员兼秘书中国医药创新促进会抗肿瘤药物临床研究专业委员会秘书长中国临床肿瘤学会（CSCO）药物安全管理专家委员会副主任委员中国临床肿瘤学会（CSCO）青年委员会常委兼秘书长中国临床肿瘤学会（CSCO）患者教育专家委员会常委中国临床肿瘤学会（CSCO）免疫治疗专家委员会常委中国临床肿瘤学会（CSCO）智慧医疗专家委员会委员中国抗癌协会肿瘤支持治疗专业委员委员人体健康科技促进会胃肠肿瘤学分会常委《肿瘤学杂志》青年编委《肿瘤综合治疗电子杂志》编委留学美国综合排名第一的梅奥诊所获上海市卫生系统青年医学人才最高荣誉“银蛇奖”，获上海市“医苑新星”青年医学人才培养资助计划，入选浦东新区卫生英才“拔尖人才”、“青年A类人才”、“优秀学科带头人” 主持国家自然科学基金3项，科技部重大慢性重大慢性非传染性疾病防控研究课题骨干，发表SCI论文30余篇 Prof. Eric Van Cutsem 医学博士、哲学博士 MD, PhD 比利时鲁汶大学/盖斯堡大学医院教授、消化肿瘤科主任鲁汶大学荣休教授（2023年10月起）及医学院理事会成员华沙医科大学荣誉博士（2018年）欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大奖及欧洲癌症研究医学奖（2019年）匈牙利临床肿瘤学会及西班牙TTD胃肠道肿瘤组荣誉会员（2024年）全球临床医学领域被引前1%学者；比利时被引前三医学科学家论文发表：PubMed收录>760篇，Web of Science记录>1,650篇研究重点：胃肠道恶性肿瘤（结直肠癌、胃癌、胰腺癌等） ESMO世界胃肠道癌症大会（巴塞罗那）联合创始人及主席曾任/现任ESMO、ASCO、UEG、EORTC、ECO、ESO等国际组织理事或核心委员前欧洲消化肿瘤学会（ESDO）主席消化系统癌症欧洲协会（DiCE）联合创始人及理事世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC/WHO）科学理事会委员（2025年起）弗拉芒大区政府结直肠癌筛查专项工作组主席比利时消化肿瘤学组织（BGD0）主席哈勒地区医院及CUROZ医院联盟理事多家国际癌症中心科学顾问委员会委员专题讲座：Eric Van Cutsem教授回顾HER2阳性mCRC靶向治疗进展在mCRC的精准治疗版图中，HER2阳性mCRC正日益成为关键靶点。尽管仅占RAS/BRAF野生型mCRC患者的约3%–5%[1]，但随着靶向策略的不断演进，这部分患者正迎来治疗突破。本次会议中，Eric Van Cutsem教授系统梳理了HER2阳性mCRC的临床研究脉络与治疗格局。来自意大利的HERACLES-A II期研究率先证实了双靶HER2治疗的临床价值。该研究纳入了32例可评估疗效的HER2阳性mCRC患者，采用拉帕替尼+曲妥珠单抗方案治疗，患者既往中位治疗线数达5线，且100%接受过帕尼单抗/西妥昔单抗治疗。结果显示，研究客观缓解率（ORR）达30%，中位缓解持续时间（DoR）长达38周，疾病控制率（DCR）59%[2]。该研究结果为多线治疗失败的HER2阳性mCRC患者提供了有效治疗选择。随后开展的MOUNTAINEER研究进一步巩固了双靶向策略的地位。这项全球II期试验评估了高选择性HER2酪氨酸激酶抑制剂（TKI）图卡替尼联合曲妥珠单抗在RAS野生型、HER2阳性mCRC（≥2线治疗后）患者中的疗效。结果显示，图卡替尼联合曲妥珠单抗确认的ORR（cORR）达38.1%，中位无进展生存期（mPFS）为8.2个月，中位总生存期（mOS）是达到24.1个月。值得注意的是，疗效与HER2表达水平密切相关，IHC 3+患者的缓解率高达46.7%，而IHC 2+/ISH+患者缓解率为20.0%。该方案安全性良好，严重不良事件发生率低，已被视为RAS野生型HER2阳性mCRC患者的重要治疗选择[1,3]。目前，III期MOUNTAINEER-03研究正探索图卡替尼+曲妥珠单抗+mFOLFOX6方案用于一线治疗的潜力[4]。与此同时，ADC药物德曲妥珠单抗（T-DXd）为更广泛的HER2阳性mCRC患者带来新的治疗选择。 DESTINY-CRC01是一项开放标签的Ⅱ期研究，纳入53例HER2阳性（IHC 3+或IHC 2+/ISH+）mCRC 患者，采用 T-DXd 6.4mg/kg Q3W 方案治疗，患者既往接受过≥2 线治疗，且允许既往抗HER2治疗史。研究结果显示， T-DXd治疗cORR达45.3%（95% CI 31.6-59.6），mPFS为6.9个月，mOS为15.5个月，mDoR为7.0个月，DCR为83.0%，展现出显著的抗肿瘤活性[5]。 DESTINY-CRC02研究作为一项全球随机II期试验，进一步优化了给药方案。该研究比较了T-DXd 5.4 mg/kg和6.4 mg/kg两种剂量的疗效。结果显示，T-DXd 5.4 mg/kg剂量组ORR为37.8%，优于高剂量组的27.5%，且安全性更佳，因此被推荐为标准剂量。其中IHC 3+患者获益尤为显著，且其疗效不受RAS突变状态或既往抗HER2治疗药物的影响，这一结果显著拓宽了适用人群[6]。此外，新型HER2双特异性抗体泽尼达妥单抗也在早期研究中展现出抗肿瘤活性，在HER2阳性mCRC患者中ORR达到38%，DCR为77%，mDoR为5.6个月，mPFS为6.8个月，为未来治疗提供了新方向[7]。精彩讨论随着多种新型抗HER2药物出现，您认为该如何为HER2阳性mCRC患者选择合适的药物？ Eric 教授 T-DXd作用机制明确，临床数据显示获益人群广泛，且不受RAS突变状态影响，是优选药物之一。不同类型药物有不同的不良反应谱，使用时需注意患者的基础情况，如是否有腹泻症状或消化道耐受性差，谨慎评估获益风险比。袁瑛教授与HER2阳性晚期胃癌相比，HER2阳性mCRC领域研究进展相对缓慢，当前证据主要集中在后线治疗。未来需要更多关注如MOUNTAINEER-03等一线治疗研究进展。在2024 ESMO大会上，一项II期研究评估了泽尼达妥单抗+化疗±贝伐珠单抗一线治疗HER2阳性mCRC患者的初步疗效，研究结果显示在11例疗效可评估患者中，10例患者达到部分缓解（PR），ORR 91%，DCR率100%。这一结果预示双抗在前线治疗的巨大潜力[8]。薛俊丽教授在mCRC患者中，抗HER2治疗的核心获益人群应首先聚焦于HER2高表达患者，即IHC 3+或IHC 2+/FISH阳性的患者。对于HER2中低表达的患者，在无其他更优治疗选择时，可依据具体情况选择抗HER2治疗。随着抗 HER2 治疗在 HER2 阳性 mCRC 中取得突破性进展，临床面临的核心挑战已从“是否有药可用”转向“如何精准选药”。目前，HER2阳性mCRC的治疗选择需基于三个关键维度进行个体化决策：分子特征、治疗线数和药物毒性谱。首先，必须确认患者HER2表达明确（IHC 3+或IHC 2+/FISH+），这是抗HER2治疗获益的前提。值得注意的是，虽然目前指南推荐抗 HER2 治疗主要适用于 RAS/BRAF 野生型患者，但是DESTINY-CRC02研究显示，ADC药物 T-DXd 在 RAS 突变的 HER2 阳性 mCRC 患者中仍展现出临床活性。其次，在治疗线数方面，对于既往接受过奥沙利铂和伊立替康治疗失败的后线患者，图卡替尼联合曲妥珠单抗已被MOUNTAINEER等研究证实具有显著疗效，ORR达30%以上，成为当前标准方案之一[4]；此外，以T-DXd为代表的ADC药物在多线耐药人群中展现出强效抗肿瘤活性，为后续治疗提供了新选择。最后，不同药物的毒性特征也需纳入考量：TKI类药物导致的腹泻，需预防性管理；单抗类心脏毒性较低但需监测心功能；而ADC则需警惕间质性肺炎等特异性不良反应。综上，HER2阳性mCRC的药物选择应遵循“精准筛选—线序匹配—安全优先”的原则，结合现有循证证据与患者具体情况，实现最优治疗决策。为了克服耐药和提升疗效，抗HER2药物与其他作用机制药物的联合是HER2阳性mCRC的重要探索方向，您认为联合用药治疗HER2阳性mCRC的前景如何？该如何选择联合治疗方案？ Eric 教授目前新型抗HER2治疗药物例如双特异性抗体，已在其他肿瘤中积累了临床疗效数据，展现出良好的疗效活性，且已获得FDA相关适应症批准，其在联合治疗中的应用潜力值得关注。联合治疗方案的设计需基于药物作用机制的协同性，避免重复机制的药物叠加。应优先选择能够增强抗HER2活性、覆盖潜在耐药通路的组合方式，以实现疗效最大化的目标。袁瑛教授针对HER2阳性mCRC患者，我们更应关注治疗策略的优化。ADC药物在前线治疗中的拓展应用，可能为患者提供更高效、毒性更低的治疗选择。薛俊丽教授曲妥珠单抗联合改良TKI药物TL938的临床研究显示，这一联合方案在HER2强阳性患者中显示出令人鼓舞的疗效。这表明，针对不同作用机制的药物进行合理组合，可能为克服耐药提供新的思路。单一靶向治疗易因代偿通路激活或肿瘤异质性导致耐药，因此联合策略已成为提升HER2阳性mCRC疗效的关键方向。当前联合治疗主要围绕“增强HER2通路抑制”和“重塑肿瘤微环境”两大路径展开。一方面，曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗或来那替尼的双HER2阻断通过同时靶向HER2胞外域与胞内激酶结构域，有效阻断信号传导，多项研究正在进行中[9,10]，有望在未来成为颇具临床价值的联合模式。另一方面，针对 MSS/pMMR 型免疫“冷”肿瘤的特性，研究者正积极探索抗HER2药物与免疫检查点抑制剂（如帕博利珠单抗、替雷利珠单抗）或化疗的三联方案，旨在通过靶向诱导免疫原性死亡、上调PD-L1表达等方式激活抗肿瘤免疫应答，早期数据显示部分患者可获得持久缓解[11,12]。此外，CAR-T细胞疗法等前沿手段也在早期探索中[13]。在联合方案的选择上，优先考虑 RAS/BRAF野生型、HER2高表达患者，避免相同机制药物的无效叠加，并高度重视毒性叠加风险。鉴于多数联合策略尚处临床试验阶段，期待这些研究的阳性结果，以推动治疗范式优化。总体而言，以双靶向为基础、向免疫或细胞治疗拓展的联合模式，代表了HER2阳性mCRC未来治疗的重要发展方向。小结 HER2阳性mCRC的靶向治疗已迈入精准化、多元化的全新阶段。其中，ADC药物T-DXd为这类患者提供了新的治疗途径，其独特的“靶向递送+细胞毒性杀伤”机制，展现出了显著的抗肿瘤活性，推动了精准医学理念在CRC领域的深入实践。未来，随着生物标志物动态监测技术的完善、更多新型药物的研发及真实世界数据的积累，HER2阳性mCRC的治疗将进一步实现全程管理升级。也将不断突破治疗局限，为患者带来更长生存周期与更优生活质量，让精准医学的红利惠及更多特定亚型肿瘤患者。参考文献 [1] Strickler JH,Van Cutsem E et al. 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[9]https://clinicaltrials.gov/study/NCT03365882 [10]https://clinicaltrials.gov/study/NCT03457896 [11]https://clinicaltrials.gov/study/NCT05350917 [12]https://clinicaltrials.gov/study/NCT05333809 [13]https://clinicaltrials.gov/study/NCT02713984 版权声明：本平台旨在帮助医疗卫生专业人士更好地了解相关疾病领域最新进展。本平台对发布的资讯内容，并不代表同意其描述和观点，仅为提供更多信息。若涉及版权问题，烦请权利人与我们联系，我们将尽快处理。仅供医疗卫生专业人士为了解资讯使用，该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议。如该等信息被用于了解资讯以外的目的，本平台及作者不承担相关责任。合作联系邮箱：ONCO@edoctor.cn。

CSCO会议

2026-01-29

·空中的根

奈拉替尼：从辅助强化到后线脑转移控制的进阶守卫

在HER2靶向药物群星璀璨的战场上，奈拉替尼是一位定位独特、使命清晰的“进阶守卫”。它并非一线冲锋的利刃，而是在早期辅助治疗中巩固战果、在晚期后线治疗中攻坚克难，尤其针对高危患者和脑转移难题的关键力量。一、研发与上市：聚焦“强化”与“脑保护” 奈拉替尼由辉瑞公司研发，并于2017年7月获得美国FDA批准，2020年4月获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准上市。其设计目标是开发一种强效、不可逆的泛HER抑制剂，能同时共价结合并抑制HER1（EGFR）、HER2和HER4的激酶活性。它的获批基于两个核心价值定位：早期辅助治疗的“强化巩固”：用于完成曲妥珠单抗辅助治疗后的高危HER2阳性早期乳腺癌患者，以进一步降低复发风险。晚期后线治疗的“脑转移控制”：用于已接受过两种或以上抗HER2靶向治疗的转移性HER2阳性乳腺癌成年患者。这一适应症尤其看重其在控制脑转移方面的潜力。二、作用机制与关键临床数据：何以成为“进阶守卫”？不可逆的泛HER抑制：与拉帕替尼（可逆性）不同，奈拉替尼能永久地与HER家族的激酶结构域结合，提供持续的信号抑制。其泛HER特性意味着它能更广泛地阻断可能导致耐药的信号通路旁路激活。里程碑式辅助强化数据——ExteNET研究：这项关键III期研究奠定了奈拉替尼在早期辅助治疗中的地位。研究显示，对于已完成标准曲妥珠单抗辅助治疗的高危患者，序贯使用1年的奈拉替尼，能带来长期生存获益。后线及脑转移控制数据——NALA等研究：在晚期后线治疗中，奈拉替尼联合卡培他滨与拉帕替尼联合卡培他滨进行头对头比较的NALA研究显示，其主要终点总生存期虽未达统计学显著差异，但在关键次要终点上展现出优势：三、历史与现今地位：优势与挑战并存历史地位：辅助强化的先行者在辅助强化治疗领域，奈拉替尼是首个获批用于完成曲妥珠单抗治疗后进一步降低复发风险的靶向药物。它精准地填补了临床对于高危患者需要“更强化治疗”的需求空白，开创了“曲妥珠单抗辅助治疗后序贯强化”的治疗新模式。当前地位与挑战：被后来者追赶的“特种兵” 独特的临床价值：尽管如此，奈拉替尼依然保有独特的临床价值：辅助治疗的选择之一：尤其对于无法使用T-DM1或符合ExteNET研究中高危特征的患者，仍是重要的强化选项。口服便利性：作为一种口服TKI，为患者提供了便利的治疗选择。后线备选：在多线治疗耐药后，仍可作为备选方案之一。四、与同类TKI的对比为了更好地理解奈拉替尼的定位，可以将其与另两位主要的口服HER2 TKI进行对比：对比维度拉帕替尼 (Lapatinib)奈拉替尼 (Neratinib)图卡替尼 (Tucatinib)作用机制可逆性抑制HER1/HER2不可逆性抑制HER1/HER2/HER4高选择性、可逆性抑制HER2核心获批适应症曲妥珠耐药后晚期二线1. 早期辅助强化2. 晚期后线（≥2线）晚期后线（≥2线，尤伴脑转移）脑转移疗效有一定活性（历史选择）显示能延缓脑转移进展疗效明确，显著延长OS（金标准之一）标志性副作用腹泻、皮疹（EGFR相关）腹泻（发生率及严重程度最高，需强制预防管理）腹泻、肝酶升高（发生率及程度相对较低）当前治疗定位后线备选，历史意义重大辅助强化选项 & 后线备选晚期脑转移及后线的优先选择之一五、总结：一位严谨的“进阶守卫” 奈拉替尼的故事，是一个关于“强化”和“深度抑制”的故事。它凭借不可逆的泛HER抑制机制，在早期辅助治疗高危防复发和晚期脑转移控制这两个需要“强效巩固”的领域，建立了自己的根据地。它既非开创HER2靶向治疗的基石（如曲妥珠单抗），也非重新定义晚期疗效的颠覆者（如T-DXd），更非在脑转移治疗数据上最耀眼的明星（如图卡替尼）。但它凭借扎实的临床数据和独特的机制，在治疗链条的特定环节上，扮演了一位严谨、强效的“进阶守卫”角色。面对后来者的挑战，奈拉替尼的应用正变得更加精准和个体化。它提醒我们，在肿瘤药物研发中，针对特定临床需求（如高危辅助强化、泛HER耐药）进行深度挖掘，同样能开发出具有重要价值且未被完全替代的药物。

100 项与妥卡替尼相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D11141	妥卡替尼	L01	DB11652

研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
HER2阳性结直肠癌	美国	Seagen, Inc.	2023-01-19
转移性乳腺癌	瑞士	Seagen, Inc.	2020-05-07
HER2阳性乳腺癌	美国	Seagen, Inc.	2020-04-17

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
转移性结直肠癌	临床3期	美国	Seagen, Inc.	2022-10-24
转移性结直肠癌	临床3期	中国	Seagen, Inc.	2022-10-24
转移性结直肠癌	临床3期	日本	Seagen, Inc.	2022-10-24
转移性结直肠癌	临床3期	阿根廷	Seagen, Inc.	2022-10-24
转移性结直肠癌	临床3期	澳大利亚	Seagen, Inc.	2022-10-24
转移性结直肠癌	临床3期	奥地利	Seagen, Inc.	2022-10-24
转移性结直肠癌	临床3期	比利时	Seagen, Inc.	2022-10-24
转移性结直肠癌	临床3期	巴西	Seagen, Inc.	2022-10-24
转移性结直肠癌	临床3期	加拿大	Seagen, Inc.	2022-10-24
转移性结直肠癌	临床3期	智利	Seagen, Inc.	2022-10-24

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT05132582 (HER2CLIMB-05, J Clin Oncol \| Firstwordpharma) 人工标引	临床3期	HER2阳性转移性乳腺癌 HER2 Positive	654	Tucatinib+Trastuzumab+Pertuzumab	繭網窪網願顧網糧醖廠(齋鏇淵範顧築鬱膚衊範) = 積窪鑰糧鹽艱範鬱襯壓製襯製壓願鑰顧鏇窪夢 (觸衊餘窪膚廠憲蓋遞艱 ) 更多	积极	2025-12-10
				Placebo+Trastuzumab+Pertuzumab	繭網窪網願顧網糧醖廠(齋鏇淵範顧築鬱膚衊範) = 淵願製築鏇構醖餘膚願製襯製壓願鑰顧鏇窪夢 (觸衊餘窪膚廠憲蓋遞艱 )
NCT05132582 (HER2climb-05, SABCS2025)	临床3期	HER2阳性转移性乳腺癌维持 HER2+	654	Tucatinib + Trastuzumab + Pertuzumab	繭願構窪構鑰齋膚鹹選(選簾鹽鑰鏇顧鏇鏇顧積): HR = 0.539 (95.0% CI, 0.303 ~ 0.957), P-Value = 0.032 更多	积极	2025-12-10
				Placebo + Trastuzumab + Pertuzumab
NCT05132582 (HER2CLIMB-05, Pubmed \| J Clin Oncol)	临床3期	HER2阳性转移性乳腺癌一线 \| 维持 HER2+	654	Tucatinib+Trastuzumab+Pertuzumab	憲夢簾鏇憲鏇遞壓餘糧(壓廠蓋衊鏇構鏇繭糧網) = 鏇糧繭鏇製積窪簾齋艱獵構網壓夢鑰遞範艱餘 (鹽獵鏇膚襯鏇觸鬱願遞 ) 更多	积极	2025-12-10
				Placebo+Trastuzumab+Pertuzumab	憲夢簾鏇憲鏇遞壓餘糧(壓廠蓋衊鏇構鏇繭糧網) = 製築糧選鏇積繭膚餘鹹獵構網壓夢鑰遞範艱餘 (鹽獵鏇膚襯鏇觸鬱願遞 )
NCT05132582 (HER2CLIMB-05, BusinessWire) 人工标引	临床3期	HER2阳性转移性乳腺癌 HER2 Positive	-	TUKYSA + trastuzumab + pertuzumab	網餘鹹繭蓋築醖壓築範(壓壓餘襯衊壓鏇築範鹽) = 襯夢蓋鑰窪齋餘積鹹壓醖簾獵積繭廠糧鹹憲膚 (憲鬱膚積衊齋獵顧衊鹽 ) 达到	积极	2025-10-14
				Placebo + trastuzumab + pertuzumab	-
NCT04539938 (HER2CLIMB-04, CTgov)	临床2期	转移性HER2阴性乳腺癌 \| HER2阳性乳腺癌	70	tucatinib+Trastuzumab Deruxtecan (T-DXd)	膚窪衊憲廠選選鬱艱憲 = 廠鹽選壓醖齋選蓋築遞壓繭餘顧願選窪鬱獵夢 (鏇鏇襯齋艱簾鑰願夢鹽, 築觸窪鹽餘壓齋夢築齋 ~ 獵衊醖觸壓夢獵範構艱) 更多	-	2025-07-31
UNICANCER (ASCO2025)	N/A	HER2阳性转移性乳腺癌三线 HR+ \| HR-	101	Tucatinib, Trastuzumab, Capecitabine (TTC)	簾醖簾獵蓋鏇網願築艱(獵製鹹艱網齋鬱憲繭繭) = 夢蓋繭艱觸願壓艱廠膚憲蓋壓餘積積繭鏇廠選 (簾獵願襯構顧繭鏇鏇鑰, 3.9 ~ 5.8) 更多	积极	2025-05-30
NCT04579380 (SGNTUC-019, ESMO_BC 12025 \| ESMO_BC 22025) 人工标引	临床2期	HER2阳性乳腺癌 ERBB2 Mutation (Activating)	31	Tucatinib 300 mg PO BID + Trastuzumab 8 mg/kg IV followed by 6 mg/kg Q3W	憲餘獵構鑰壓積構築醖(製餘顧鏇糧顧鬱遞鑰製) = 廠構鑰選鏇廠鹽獵製壓鬱衊網夢簾選淵壓繭製 (夢觸積艱夢餘衊遞簾憲, 26.9 ~ 58.2) 更多	积极	2025-05-16
ESMO_BC2025	N/A	HER2阳性转移性乳腺癌 HER2 positive	89	Tucatinib before T-Dxd	觸蓋選範選鹽齋簾窪醖(鹽願衊憲醖夢壓範糧選) = 鑰觸築憲衊簾繭繭齋壓鏇鏇醖憲淵鹽繭衊窪遞 (糧膚鑰簾願選膚廠鹹衊 ) 更多	-	2025-05-14
				T-Dxd before Tucatinib	觸蓋選範選鹽齋簾窪醖(鹽願衊憲醖夢壓範糧選) = 憲鏇網鑰願積製鑰範網鏇鏇醖憲淵鹽繭衊窪遞 (糧膚鑰簾願選膚廠鹹衊 ) 更多
NCT04579380 (SGNTUC-019, Pubmed \| Nat Med) 人工标引	临床2期	转移性乳腺癌 HER2 Positive	31	Tucatinib + Trastuzumab	鏇獵夢範遞簾鑰觸餘襯(範淵醖鹹窪構網築遞窪) = 齋餘蓋醖簾糧範觸獵艱鹽廠遞齋窪鬱顧壓襯獵 (襯醖簾淵鹹網夢鏇艱觸, 26.9 ~ 58.2) 更多	积极	2025-03-01
NCT04499924 (MOUNTAINEER-02, CTgov)	临床2/3期	HER2阳性胃食管腺癌 \| 食管腺癌 \| 局部晚期胃食管交界处腺癌 ... 更多	17	Paclitaxel (Paclitaxel 60 mg/m^2)	願鹹餘壓壓積鏇淵範鬱 = 壓簾繭築鬱夢願鬱簾艱簾憲簾鹹膚夢廠淵鏇窪 (積築積顧觸範選艱壓觸, 醖鹽窪鹹餘艱廠夢製夢 ~ 鏇範構鏇鏇選蓋膚積鹹) 更多	-	2025-01-22
				Paclitaxel (Paclitaxel 80 mg/m^2)	願鹹餘壓壓積鏇淵範鬱 = 糧積顧餘窪遞築製網積簾憲簾鹹膚夢廠淵鏇窪 (積築積顧觸範選艱壓觸, 顧淵醖繭構願艱遞築構 ~ 膚淵憲鹽膚鬱鹹糧廠遞) 更多