The purpose of this protocol is to give continued access to tucatinib eligible participants. It also enables ongoing safety follow-up for those who continue to benefit from the study treatment. These participants were part of Pfizer-sponsored tucatinib parent studies that will be closed. Additional follow-up safety information will be collected. This will allow further understanding of the safety profile of tucatinib in participants who continue to receive the study treatment.

开始日期2026-11-06

申办/合作机构

Pfizer Inc.

NCT07494448

/ Not yet recruiting临床1/2期

Phase Ib/II Study to Evaluate Safety and Preliminary Efficacy of Zanidatamab in Combination With Tucatinib and Chemotherapy (Capecitabine or Eribulin Mesylate) in HER2-Positive Advanced Breast Cancer

The JAZMINE study is a multicenter, open-label, non-comparative, phase Ib/II clinical trial to evaluate safety and preliminary efficacy of zanidatamab in combination with tucatinib and chemotherapy (capecitabine or eribulin mesylate) in HER2-positive advanced breast cancer.

开始日期2026-07-01

申办/合作机构

Medica Scientia Innovation Research SL

NCT07318389

/ Not yet recruiting早期临床1期IIT

ASCEND-CRC: Profiling and Targeting Dynamic Tumor Resistance in Patients With Metastatic Colorectal Cancer

To find out if certain drug/therapy combinations that are targeted to individual patients based on characteristics of their disease types may help to control the disease.

开始日期2026-06-10

申办/合作机构

The University of Texas MD Anderson Cancer Center

100 项与妥卡替尼相关的临床结果

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100 项与妥卡替尼相关的转化医学

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100 项与妥卡替尼相关的专利（医药）

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386

项与妥卡替尼相关的文献（医药）

2026-12-01·Pharmaceutical Science Advances

Recent advances in HER2-targeted inhibitors for cancer therapy

Review

作者: Zhu, Wenjian ; Lu, Xiaoyun

HER2 (ErbB2), a ligand-independent HER family member, regulates cell growth, differentiation, and survival. Its overexpression, gene amplification, and activating mutations are oncogenic drivers in multiple malignancies. The past two decades have witnessed transformative advances in HER2-targeted therapeutics, exemplified by tyrosine kinase inhibitors (TKIs), including first-generation reversible pan-HER (e.g., lapatinib), second-generation covalent pan-HER (neratinib, pyrotinib), and novel selective HER2 inhibitors (tucatinib, sevabertinib, zongertinib). Nonetheless, the extensive molecular heterogeneity in HER2 activation (e.g., dimerization, amplification) and mutation profiles (e.g., L755S, exon 20 insertions), combined with tumor-type-specific pathogenic mechanisms, poses significant challenges to precision oncology in clinical practice. Currently, numerous promising inhibitors in preclinical and clinical development hold potential for providing more effective treatment options. This review comprehensively summarizes recent advances in HER2-targeted TKIs and their emergent resistance mechanisms, further analyzing strategies to both mitigate off-target toxicity and overcome resistance through rational design of selective HER2 inhibitors. Collectively, these insights provide a roadmap for developing next-generation precision therapies in HER2-driven cancers.

2026-09-01·JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY

IGSF3 drives acquired temozolomide resistance in glioblastoma through ASNS-dependent asparagine biosynthesis

Article

作者: Pu, Zhening ; Yin, Ying ; Huang, Jin ; Wang, Jingjing ; Lu, Hongnian ; Xu, Qianqian ; Li, Jie

Glioblastoma (GBM) is the most aggressive primary malignancy of the central nervous system, and acquired resistance to temozolomide (TMZ) is a major cause of tumor recurrence and poor clinical outcomes. However, the tumor-intrinsic drivers and metabolic adaptations underlying this process remain incompletely understood. In this study, we integrated transcriptomic data from established TMZ-sensitive and TMZ-resistant models with public bulk and single-nucleus sequencing datasets, and validated candidate genes using clinical specimens, cell-based drug-sensitivity assays, xenograft models, metabolic measurements, luciferase reporter assays, chromatin immunoprecipitation, and small-molecule binding assays. Immunoglobulin superfamily member 3 (IGSF3) was consistently upregulated in TMZ-resistant cells, resistant xenografts, and recurrent GBM samples, and was mainly enriched in malignant glioma cells. Functionally, IGSF3 overexpression promoted resistance to TMZ-related treatment, whereas IGSF3 knockdown restored drug sensitivity. Mechanistically, IGSF3 was detected in the nucleus, where it enhanced the activity of the asparagine synthetase (ASNS) promoter. In addition, IGSF3 was found to be enriched at the ASNS promoter, thereby increasing ASNS expression and asparagine production, reduced reactive oxygen species accumulation, preserved glutathione redox balance, and limited DNA damage induced by treatment. ASNS gain- and loss-of-function rescue experiments showed that ASNS was required for the pro-resistance effect of IGSF3. Finally, Tucatinib bound to IGSF3, suppressed the IGSF3-ASNS pathway, and enhanced TMZ efficacy in vitro and in vivo. These findings identify the IGSF3-ASNS axis as a tumor-intrinsic metabolic adaptation that drives acquired TMZ resistance in GBM and suggest a potential therapeutic strategy for recurrent GBM.

2026-08-01·BREAST

Tucatinib in patients with HER2-positive advanced/metastatic breast cancer: A systematic literature review of real-world evidence

Review

作者: Blahna, Matthew T ; Harbeck, Nadia ; Müller, Volkmar ; Anders, Carey ; Simon, Sofia ; Gligorov, Joseph ; Zanucco, Emanuele ; Duhoux, Francois P ; LeVasseur, Nathalie ; Neuberger, Edward ; Criscitiello, Carmen ; Bartsch, Rupert ; Lambertini, Matteo ; Foukakis, Theodoros ; Frenel, Jean-Sebastien ; Kaufman, Peter A ; Penault-Llorca, Frédérique ; Cameron, David A ; Okines, Alicia ; Rosé, Christian ; Sanchez-Bayona, Rodrigo ; Curigliano, Giuseppe ; Ciruelos, Eva M

BACKGROUND:

Recent years have seen rapid advances in human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)-directed therapies for breast cancer. The shifting therapeutic landscape has presented patients and clinicians with a plethora of effective treatment options, but optimal treatment sequencing can be challenging. Tucatinib is a HER2-selective tyrosine kinase inhibitor that, when given in combination with trastuzumab and capecitabine, has demonstrated survival benefits for patients with HER2-positive (HER2+) metastatic breast cancer (MBC) pretreated with trastuzumab, pertuzumab, and trastuzumab-emtansine. Real-world data, which can supplement knowledge gained from clinical trials, has begun to emerge for tucatinib, but a comprehensive review of these studies has yet to be conducted.

METHODS:

A systematic literature review was conducted to identify studies published between January 2020 and January 2025 that evaluated the effectiveness and safety of tucatinib in routine clinical practice. Studies were eligible for inclusion if they utilized real-world data, involved patients with HER2+ MBC treated with tucatinib in any line of metastatic therapy, and assessed tucatinib's effectiveness, health-related quality of life (QoL), patient-reported outcomes (PROs), or safety.

RESULTS:

Of 468 unique references identified, 12 publications met the inclusion criteria, 3 of which were manuscripts and 9 of which were congress abstracts. Included studies were heterogeneous in sample size, the lines of therapy assessed, and outcomes reported. Tucatinib-based treatment outcomes in the post-trastuzumab deruxtecan (T-DXd) setting and for patients with brain metastases were also reported. Despite variability among studies, outcomes were broadly consistent with clinical trial findings.

CONCLUSION:

Overall, the available real-world evidence supports the clinical effectiveness of tucatinib-based therapies in HER2+ MBC, including heavily pretreated populations, patients with prior exposure to T-DXd, and those with brain metastases. However, gaps remain in the real-world data regarding the safety profile of tucatinib and its impact on health-related quality of life in routine clinical practice.

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项与妥卡替尼相关的新闻（医药）

2026-09-10

·菲常医讯

Nature｜郭天南团队发表虚拟细胞模型ProteinTalks：AI能预测药效了吗？

🔬 Highlights · 西湖大学郭天南团队联合北京大学等机构在 Nature 发表研究，开发虚拟细胞模型 ProteinTalks，以时间分辨扰动蛋白质组数据为基础，实现三阴性乳腺癌药物疗效预测、耐药靶点挖掘与个性化治疗指引。 · 该模型参数量和训练数据点数量均比所比较的转录组基础模型少约 2～3 个数量级，却在多项评估中取得更优性能。 · ProteinTalks 成功预测药物协同组合、发现耐药相关蛋白 AKR1C3，并在患者来源类器官中完成约 3000 种药物的虚拟筛选。 · 研究团队同时指出当前模型的局限：蛋白覆盖深度有限、未整合翻译后修饰与多组学、无法模拟剂量与给药顺序依赖性。生命现象看似复杂随机，背后却隐藏着严密而深刻的秩序。今天，人工智能正逐步从蛋白质结构预测拓展到细胞这一生命活动基本单元的研究。近两年来，虚拟细胞已成为全球"AI+生物医药"领域的前沿方向。但如何构建具有实际应用价值的虚拟细胞？什么样的数据才能支撑有效模型的构建？又如何科学评估其性能？ 2026 年 9 月 9 日，西湖大学医学院、生命科学学院、西湖实验室郭天南团队，联合北京大学、北京科学智能研究院、哈尔滨医科大学等机构，在 Nature 发表了一项研究，开发了一款具有临床应用潜力的虚拟细胞模型 ProteinTalks，试图探索对三阴性乳腺癌细胞进行药物疗效预测、挖掘肿瘤耐药靶点，并引导个性化精准治疗。该研究展示了一条不同于单纯扩大数据和模型规模的新路径——以真实、连续的蛋白质动态为基础，构建了一个具有一定临床价值的虚拟细胞垂类模型。也许在未来，我们可以让虚拟细胞逐步替代一部分漫长而昂贵的药物研发实验。一、为什么要从蛋白质角度构建虚拟细胞生命现象看似复杂随机，背后却隐藏着严密的秩序。继蛋白质结构预测等单类生物分子研究取得突破后，AI 正逐步延展至细胞这一生命活动的基本单元。近两年来，虚拟细胞研究逐渐成为全球“AI+生物医药”领域的前沿方向。然而，怎样的虚拟细胞才有实际应用价值？什么样的数据能够支撑其构建？近年来，许多预测细胞响应的模型以转录组数据为基础，单细胞转录组学更能呈现不同细胞类型间的差异，研究者通常从 RNA 表达的变化中推测细胞状态及其对药物的潜在反应。但蛋白质才是细胞功能的主要执行者。按照生物学中心法则，DNA 转录成 RNA，RNA 翻译成蛋白质，蛋白质再去执行生命活动。现有药物靶点绝大多数都是蛋白质，因此，蛋白质组比 RNA 更直接地反映药物是否真正触及靶点，以及细胞功能正在发生何种改变。药物作用下的蛋白质组，是一张随时间不断重排的动态网络。同一种药物在早期、中期和晚期，可能影响不同的蛋白质与通路。一些蛋白质变化幅度不大，却可能处于决定药物敏感或耐药的关键转折点。如果只观察治疗前后的两个时间点，就可能错过短暂但重要的早期信号，也难以理解细胞最终走向死亡或耐药的具体过程。与此同时，时间分辨蛋白质组数据维度高、关系复杂，不同蛋白的变化速度、方向和作用阶段各不相同，仅靠人工很难从中梳理出完整规律。这正是 AI 可以发挥作用的地方——用算法和模型来“学习”药物与蛋白质之间千丝万缕的联系，就像把癌细胞蛋白质组面对药物反应的过程“蒸馏”出来，在虚拟世界中评估癌细胞对不同药物可能产生的反应。郭天南的研究领域是蛋白质组学，即利用质谱仪等技术手段，研究生物样品中成千上万的蛋白质变化，分析其中的科学规律。这是一个相对年轻的交叉学科分支，而郭天南团队一直在推动蛋白质组学的临床应用。AI 辅助下的虚拟细胞模型，是目前他们的主攻方向。大约在 2023 年，实验室着手准备这次研究挑战。郭天南邀请了来自 AI 研究领域的研究员温翰和周沛劼博士，算法工程师李永歌博士，以及来自医疗领域的刘通教授。“虚拟细胞是一个很大的愿景，我们选择从一个很小的切入口迈出第一步。”郭天南说。二、一场扰动蛋白质组学实验研究团队选择以三阴性乳腺癌细胞作为主要对象——这种乳腺癌亚型因缺乏雌激素受体、孕激素受体和 HER2 三种常见药物靶点而得名，恶性程度高、治疗选择有限，临床需求迫切。缺乏明确靶点让药物选择变得复杂，传统方法需要测试海量药物组合，数据需求呈指数级增长。在蛋白质组数据体量有限的情况下，团队巧妙地引入时间维度，设计了一个扰动实验策略：在关键时间节点上，追踪癌细胞蛋白质网络在不同药物干预下的动态变化。这个设计虽然增加了实验工作量，却能在有限样本中捕获更丰富的信息层次——时间序列让静态的蛋白质组数据具备了动态特征，为理解药物作用机制和构建预测模型提供了关键维度。一场扰动蛋白质组学实验就此展开。郭天南实验室两台老款质谱仪同时开动，旧仪器迎来了新课题。 ProteinTalks 的工作流程概述研究团队对 16 株三阴性乳腺癌细胞系和 2 株非三阴性乳腺癌细胞系进行了系统研究，使用 63 种 FDA 批准的小分子药物及 59 种药物组合进行扰动。实验记录 0、6、24、48 小时四个时间点的蛋白质组数据，以及细胞毒性表型数据（即药物对癌细胞的实际杀伤效果）。0 时刻可以理解为没有药物影响时的基线蛋白质组数据。经过数据质控分析后，ProteinTalks 数据集包括：16,311 个扰动蛋白质组 DIA-MS 数据文件，包含 5,585 个定量蛋白质组和超过 3,800 万项蛋白质丰度测量值；23,482 项细胞毒性测量值。生物学分析表明，这些时间序列数据能够反映药物作用机制。不同阶段的蛋白质变化呈现出明确的时间特征：药物作用机制相关通路主要在 6 小时富集；随后，调控网络、代谢过程和细胞周期逐渐重塑；而与细胞死亡相关的通路在 48 小时更加突出。模型训练之前，研究团队做了两件事。一边，他们将药物信息转化为便于计算机读取的 935 个维度信息；另一边，每一个癌细胞样本被提取出 2,000 至 3,000 个蛋白质随时间变化的信息。对此，郭天南有一个比喻——涟漪 ripple。想象一下，生物样本中的蛋白质像一个个小水滴，聚成一个池子，药物的加入如同丢入一把小石子，会对水面产生某种扰动。但与涟漪会逐渐消散不同，细胞里的涟漪有可能减弱，也可能增强——如同掀起改变细胞命运的轩然大波，一石激起千层浪。时序蛋白质组数据、药物信息，加上药物扰动后的细胞表型数据，这些构成了训练的数据基石。三、ProteinTalks 如何工作 ProteinTalks 是一个学习扰动条件下蛋白质组动态和药物表型的联合模型。模型首先将细胞的基线蛋白质组与以蛋白质为维度表征的药物扰动信息（包含药物靶点信息）共同编码为潜在表示，并在潜在表示空间中利用神经常微分方程学习其随时间的连续演化过程，再将对应于 6、24 和 48 小时的状态解码为蛋白质组预测。在此基础上，模型的表型预测头对基线蛋白质组、预测的蛋白质变化轨迹，以及单药或药物组合中各药物的分子指纹和理化性质特征进行编码融合，并通过卷积层和全连接层（多层感知器）预测单药疗效或双药组合的协同作用概率。蛋白质组重建与药物表型预测两个任务采用固定权重的联合损失函数进行协同训练，因此，表型预测误差也可通过反向传播参与动态表征的学习。在模型的架构设计上，研究团队创新性地采用两种模块“接力”方式，结合了神经常微分方程（Neural ODE）和多层感知器（MLP）。“有点像是把数学模型和神经网络模型结合起来，参数量变得非常精简。”北京大学研究员周沛劼说。不同于一些预先在预定义表征空间中进行轨迹插值的方法，ProteinTalks 在训练过程中同步学习蛋白质组表征及其在扰动条件下的时间演化，从而使动态预测任务参与模型内部表征的塑造。换言之，模型不仅拟合细胞在给定时间点的蛋白质状态，还刻画这些状态在给定扰动条件下随时间变化的规律。论文中的比较结果显示，与所比较的静态转录组基础模型相比，ProteinTalks 的模型参数量和训练数据点数量均约少三个数量级。四、评估简报：从药效预测到跨系统迁移预测能力在针对 17 种可评估细胞系进行的“留一细胞系”验证中，模型的平均准确率、AUROC 和 AUPRC 分别达到 0.90 和 0.95。在论文所报告的评估条件下，ProteinTalks 的整体性能优于 3 种转录组基础模型和 4 种传统机器学习模型。泛化能力研究团队还考察了模型对训练阶段未见药物的泛化能力。在一个包含 4 种三阴性乳腺癌细胞系、81 种抗癌化合物的独立数据集中，ProteinTalks 在未经微调的情况下取得了 0.90 的 AUROC 和 0.88 的准确率。在少样本迁移实验中，模型进一步应用于来自黑色素瘤、结直肠癌、肺癌和胰腺癌的扰动蛋白质组数据，获得 0.77 的平均 AUROC，显示出向乳腺癌之外的其他肿瘤细胞迁移的潜力。药物协同效应预测 ProteinTalks 成功预测了数种高排名的协同药物组合的疗效（如博舒替尼联合图卡替尼、博舒替尼联合阿贝西利等），并在三阴性乳腺癌细胞中通过实验验证。耐药机制挖掘对于药物反应预测模型，准确率并不是唯一需要评估的维度。为此，研究团队引入动态 SHAP 分析，分别计算 6、24 和 48 小时各蛋白质对药效预测结果的贡献。传统的特征重要性分析通常只提供一个静态排序，动态 SHAP 则能够形成随时间变化的蛋白质贡献图谱：有些蛋白质可能在给药早期具有较高权重，随后逐渐减弱；另一些蛋白质则可能在细胞进入死亡或耐药阶段后，才成为影响模型判断的重要因素。不过，模型归因并不等同于生物学因果关系。某个蛋白质对预测结果具有较高贡献，并不能直接证明它决定了药物反应，仍需通过进一步的功能实验加以验证。在抗有丝分裂药物的分析中，AKR1C3 被模型识别为重要的药效相关蛋白。研究团队随后在三阴性乳腺癌细胞系 BT20 中利用 siRNA 敲低 AKR1C3，发现细胞对多西他赛的敏感性显著提高。这一结果从侧面验证了模型提出的生物学假设，也表明 ProteinTalks 不仅能够预测药物反应，还可以从动态蛋白质网络中筛选值得进一步研究的候选机制。患者预后分层评估研究团队获取了 501 例未经治疗的三阴性乳腺癌患者的手术肿瘤组织样本，利用 ProteinTalks 模型输入患者的肿瘤蛋白质组数据以及他们计划接受的药物方案，计算出每个患者的个性化药效预测，可以将患者划分为具有不同总生存期和无复发生存期的两类组别。模型给出的组别划分和临床随访基本吻合。该结果初步支持利用蛋白质组进行辅助预后分层的可行性。然而，由于该分析属于回顾性研究，模型的临床效用仍需通过前瞻性研究进一步验证。在患者来源异种移植模型中，研究人员先使用乳腺癌样本进行适配，随后在 140 个非乳腺癌样本中开展零样本测试。与三种转录组基础模型实现相比，ProteinTalks 的平均 AUROC 提高了 24%。类器官药物筛选 ProteinTalks 虚拟细胞模型能够直接从三阴性乳腺癌患者极其微量的基线肿瘤类器官蛋白质组出发，在短时间内实现约三千种药物的个性化虚拟筛选，并推荐出有潜在治疗效果的药物。研究团队基于三个三阴性乳腺癌患者来源类器官的基线蛋白质组，对约 3,000 种已上市或处于临床开发阶段的化合物进行了虚拟筛选。除顺铂外，模型还筛选出 citarinostat、THZ-1 和 CAY10603 等候选药物。这些化合物在论文报道的类器官实验中表现出比临床标准化疗的顺铂更低的半数抑制浓度。与此同时，研究团队利用体外肿瘤类器官培养实验来进一步验证，ProteinTalks 推荐的候选药对患者类器官的杀伤效力均显著优于临床标准的化疗方案。五、这是不是一个完整的虚拟细胞目前还不是。 ProteinTalks 并不是对真实细胞全部结构和功能的数字化复制。它首先聚焦于一项明确任务：从细胞的基线蛋白质组出发，预测药物作用后的蛋白质动态变化，在这个特定场景构建了蛋白质组的虚拟细胞模型，并应用于药物筛选和机制分析。郭天南团队认为，这些结果依然只是虚拟细胞探索的一小步。研究团队在论文中表达了相当谨慎的态度，目前版本的 ProteinTalks 依然有很多局限，例如——高通量质谱策略对蛋白覆盖深度的妥协，也就是目前检测到的蛋白质种类还不够多，这只是蛋白质宇宙的冰山一角；未引入翻译后修饰及多组学整合，药物处理后，蛋白质翻译后修饰也会产生复杂变化，而转录组、代谢组等其他组学也会有独特变化，整合这些因素有望进一步提升模型效力；未明确模拟剂量依赖性或给药顺序依赖性的治疗效应，也就是目前模型无法模拟“剂量改变”带来的蛋白质组轨迹变化，也无法模拟给药先后顺序的区别。此外，这项研究为蛋白质组虚拟细胞的技术放大奠定了基础，但从当前的概念验证走向更完整、更普适的虚拟细胞，仍面临若干关键挑战。首先，需要进一步整合能够表征转录与翻译状态的多层组学数据，建立不同分子层之间动态变化的对应关系。其次，现有训练数据的规模、癌种覆盖范围和生物学情境仍需扩展，以支持模型在更复杂扰动条件下的泛化。当前模型主要基于群体细胞水平的蛋白质组数据，尚不能充分解析单细胞异质性及其与群体平均信号之间的差异。更重要的是，如何跨越细胞系、类器官和患者来源模型之间的生物学差异，将模型稳定迁移至真实人体样本和临床场景，仍是下一阶段需要解决的核心问题。对研究团队而言，正视这些局限恰恰是下一轮探索的起点。毕竟，生命的复杂性远超我们当前的认知。六、从蛋白质组学到虚拟细胞郭天南博士毕业于新加坡南洋理工大学，主攻癌症蛋白质组学。博士后时期，他前往瑞士苏黎世联邦理工学院，师从蛋白质组学领域的先驱 Ruedi Aebersold 教授。回国后，郭天南致力于推动蛋白质组学的临床应用。今年，郭天南团队发表研究工作，系统性地绘制了迄今为止分辨率最高、覆盖范围最广的人体蛋白质组空间图谱，相当于为人体安装了一套可见的“蛋白质导航系统”。他们还同合作者一起，构建了 AI 蛋白质组学发展蓝图，以酵母为例提出了一套构建虚拟细胞的系统性理论框架。这些工作，都在朝着虚拟细胞的方向努力，包括这次的 ProteinTalks。按照郭天南团队的计划，ProteinTalks 也不会停留在目前状态，随着未来训练数据的扩增，它将拓展疾病种类以及药物种类的预测能力，而刚才提到的人体蛋白质组空间图谱的数据也将帮助 ProteinTalks 从细胞泛化到人体组织。所有的工作，都在虚拟细胞的愿景下连成了一条线。虚拟细胞其实并非只是当下的“时髦概念”，早在上世纪 50 年代前后，就有科学家尝试建立描述生命现象的数学模型。这项工作的标志性意义在于提出并验证了一条新的研究路径：以时间分辨的扰动蛋白质组作为动态监督信号，构建能够捕捉细胞动态流形的预训练模型，从而提升 AI 对细胞状态与复杂表型的表征能力，并将其应用于药物研发。蛋白质组与功能表型更为接近，而对时间演化规律的显式建模，则有助于推动人工智能的学习从静态相关性建模走向动态机制刻画。二者结合，使 ProteinTalks 在训练数据规模和模型参数量均比所比较的转录组模型少约 2～3 个数量级的情况下，仍取得了更优的整体性能。这将为未来虚拟细胞模型的发展提供重要的方法论参考。目前来看，虚拟细胞模型所能做的还很有限，我们对细胞体系运作的科学规律理解仍极其碎片化，离我们期盼构建的细胞的“数字孪生”还有很大距离。“描绘和预测细胞的所有的行为，目前是做不到的，但是我们可以先走一小步，迈出一小步，再思考，再讨论，总是可以越走越远。”郭天南说。虚拟细胞研究并非要取代生命研究。郭天南认为，虚拟细胞研究代表了生命科学研究的一个新的阶段，人类尝试更全面地采集生命活动的数据，用更复杂的算法分析这些数据，以获得前所未有的洞见，为疾病的诊治提供更高维度的解决方案。总结郭天南团队联合北京大学等机构在 Nature 发表研究，开发了虚拟细胞模型 ProteinTalks。该模型以时间分辨扰动蛋白质组数据为基础，通过学习药物作用下蛋白质组的动态演化规律，实现了对三阴性乳腺癌药物反应的准确预测。在多项评估中，ProteinTalks 以比转录组基础模型少约 2～3 个数量级的参数量和训练数据，取得了更优的整体性能。模型成功预测了药物协同组合，发现了耐药相关蛋白 AKR1C3，并在患者来源类器官中完成了约 3000 种药物的虚拟筛选。研究团队同时指出，当前模型仍面临蛋白覆盖深度有限、未整合翻译后修饰与多组学、无法模拟剂量与给药顺序依赖性等局限，距离完整的细胞“数字孪生”仍有很大距离。但这项工作验证了一条新的研究路径：以时间分辨的扰动蛋白质组作为动态监督信号，推动 AI 从静态相关性建模走向动态机制刻画，为未来虚拟细胞模型的发展提供了重要的方法论参考。（免责声明：部分文字及图片来源于网络，仅供学习、交流使用，版权归原作者所有；如有问题请及时联系我们以做处理。部分内容由AI协助生成）

2026-09-10

·精准药物

【靶标】HER2 二十载

引言恶性肿瘤的发生发展是一个多步骤、多基因参与的复杂过程，其中RTK信号通路的异常激活是其核心机制之一。ErbB家族也是RTK家族的众多成员之一，该家族包含四个成员：EGFR、HER2、HER3和HER4，它们通过配体诱导的同源或异源二聚化激活下游信号级联反应，调控细胞的增殖、存活、分化与迁移。其中，HER2具有独特的生物学地位。与其他三个成员不同，HER2没有已知的天然配体，但其胞外域处于一种持续的”激活样”构象，使其成为家族中最优先的二聚化伙伴。HER2参与形成的二聚体具有很强的信号转导能力，能高效激活多种关键促癌通路。因此，当HER2因基因扩增、蛋白过表达或激活性突变而异常激活时，可导致下游信号通路的持续过度活化，从而驱动肿瘤的发生与恶性进展。一、HER2的生物学特性 HER2的分子结构 ● HER2基因：定位于人类17号染色体q21的原癌基因，包含27个外显子，编码一条由1255个氨基酸残基组成的跨膜糖蛋白，成熟蛋白的分子量约为185kDa。 ● HER2蛋白：其整体结构与ErbB家族其他成员类似，由三个主要功能域构成： ①胞外域(ECD)：由约630个氨基酸组成，包含四个亚结构域(I–IV)，即两个配体结合域(L1/L2，对应亚结构域I和III，作为底物结合口袋)和两个富含半胱氨酸的域(CR1/CR2，对应亚结构域II和IV，有助于二聚化)。在无配体结合的状态下，其二聚化臂即处于持续暴露的”开放”构象，这使得HER2无需配体即可作为优先的二聚化伙伴与其他家族成员形成异源二聚体。 ②跨膜域(TMD)：由约23个疏水氨基酸残基组成，形成单次α-螺旋跨膜结构，将受体锚定在细胞膜上。跨膜域不仅起结构连接作用，还参与受体二聚化的稳定性调控。 ③胞内域：包含近膜区、酪氨酸激酶域(TKD)和C端尾部。 -酪氨酸激酶域：具有内在的酪氨酸激酶活性，在受体二聚化后发生反式自磷酸化，激活激酶活性并为下游信号分子提供磷酸酪氨酸结合位点。 -C端尾部：含有多个酪氨酸磷酸化位点(如Y1139、Y1196、Y1221、Y1222、Y1248等)，这些位点磷酸化后可招募含SH2或PTB结构域的接头蛋白和信号分子，启动下游信号级联反应。图1 HER2蛋白的结构 HER2的表达与调控在正常生理状态下，HER2在多种上皮组织中低水平表达，参与胚胎发育过程中的细胞增殖与分化调控。在成人组织中，HER2在乳腺、胃肠道、呼吸道、泌尿生殖道等上皮细胞中均有表达，但其表达水平受到严格的转录和翻译后调控。 ● 转录水平调控：HER2基因的启动子区域含有多个转录因子结合位点，包括AP-2、YY1、Ets、Pax等。 ①HER2基因扩增是导致其蛋白过表达的最主要机制，在乳腺癌中约90%以上的HER2蛋白过表达由基因扩增驱动。 ②除基因扩增外，HER2的转录还可受表观遗传调控(如启动子区甲基化状态、组蛋白修饰)和微环境信号(如缺氧、炎症因子)的影响。 ● 翻译后调控：HER2蛋白在细胞表面的表达水平还受内吞、降解和再循环等过程的调控。 ①正常情况下，HER2的内吞速率相对较慢，使其在细胞膜上具有较长的半衰期。热休克蛋白90(HSP90)作为分子伴侣参与HER2蛋白的正确折叠和稳定性维持，HSP90抑制剂可导致HER2蛋白的降解。 ②此外，HER2的ECD可被金属蛋白酶(如ADAM10/17)剪切脱落，形成可溶性HER2(sHER2)，其血清水平在部分HER2阳性肿瘤患者中升高，可作为动态监测的生物标志物。图2 HER2表达和激活的调节以及失调的机制 ● HER2的异常激活机制：在肿瘤中，HER2的异常激活主要通过以下几种机制实现： ①基因扩增：HER2基因拷贝数增加导致受体在细胞表面过度表达，在没有配体的情况下即可发生同源二聚化和自磷酸化，持续激活下游信号。这是乳腺癌和胃癌中HER2异常的主要机制。 ②蛋白过表达：在部分肿瘤中，HER2蛋白过表达可在无基因扩增的情况下发生，可能与转录增强、mRNA稳定性增加或蛋白降解减少有关，这种情况在尿路上皮癌中较为常见，仅30%–50%的IHC3+肿瘤伴有HER2扩增。 ③激活性突变：HER2基因的体细胞突变可导致受体在不依赖配体和基因扩增的情况下发生组成性激活。突变可发生在胞外域(如S310F/Y)、跨膜域或激酶域(如外显子20插入、L755S、V777L、V842I等)，是非小细胞肺癌中HER2异常的主要形式。 ④二聚化伙伴的共表达：HER2与HER3或其他ErbB家族成员的共表达可增强信号输出，即使HER2本身表达水平不高，也可通过异源二聚化产生较强的促癌信号。二、HER2的相关信号通路 ErbB家族概述 ErbB家族属于I型跨膜受体酪氨酸激酶超家族，四个成员(EGFR/HER1、HER2/ErbB2、HER3/ErbB3、HER4/ErbB4)在结构上高度同源，但在功能上各有侧重。 ● EGFR：是首个被发现和克隆的成员，其配体包括表皮生长因子(EGF)、转化生长因子α(TGF-α)、双调蛋白(Amphiregulin)、β细胞素(Betacellulin)、表调节素(Epiregulin)和肝素结合EGF样生长因子(HB-EGF)。 ● HER3：其配体包括神经调节蛋白1和2(NRG1/2)。 ● HER4：其配体包括NRG1–4。 ● HER2：是家族中唯一没有已知配体的成员。它不直接响应胞外配体信号，而是作为其他配体结合受体的优先二聚化伙伴，放大和整合来自EGFR、HER3和HER4的信号输入。这种设计使得HER2成为ErbB信号网络的”信号放大器”和”核心节点”。 HER2与家族成员的二聚化相互作用 ErbB受体的激活遵循”配体结合—构象变化—二聚化—激酶激活—自磷酸化—下游信号招募”的经典模式。在没有配体时，EGFR、HER3和HER4的胞外域处于”闭合”构象，二聚化臂被遮蔽，受体以单体形式存在于细胞膜上。当配体结合后，胞外域发生构象变化，二聚化臂暴露，受体发生二聚化。而HER2由于其二聚化臂持续暴露，可与任何处于激活构象的EGFR、HER3或HER4形成异源二聚体。生化研究表明，在所有可能的ErbB二聚体组合中，含HER2的二聚体具有以下优势： ①更高的配体亲和力：HER2与配体结合受体形成异源二聚体后，可显著提高配体-受体复合物的亲和力，降低配体解离速率。 ②更强的激酶活性：HER2的激酶域在ErbB家族中具有最强的催化活性，含HER2的二聚体产生更强的自磷酸化和下游信号。 ③更广泛的信号输出：HER2参与的二聚体可同时激活多条下游通路，且信号持续时间更长(4 ④内吞速率更慢：含HER2的二聚体内吞和降解速率较慢，使信号在细胞膜上持续更久。图3 HER2与其他EGFR的二聚化 ● HER2与HER3：在所有HER2参与的异源二聚体中，HER2-HER3异源二聚体被认为是最具致癌潜能的组合。HER3的C端尾部含有多个磷酸酪氨酸结合位点，能有效放大信号，是ErbB家族中唯一能直接高效激活PI3K/AKT通路的成员。但由于HER3自身激酶活性缺陷，它必须依赖HER2的激酶域进行反式磷酸化。 ● HER2与HER1：HER2可与HER1(EGFR)形成异二聚体，可激活PI3K/AKT和MAPK等下游信号通路，进而促进细胞增殖和存活。这种异二聚体在癌症生物学中意义重大，其增强致癌信号通路的能力比HER1同二聚体或HER2同二聚体更强。 ● HER2与HER4：HER2-HER4异源二聚体的研究相对较少。HER4在配体结合后可激活包括PI3K/AKT和MAPK在内的下游通路，但其功能具有上下文依赖性，在某些肿瘤中可能发挥抑癌作用。 ● HER2的同源二聚化：在HER2高度过表达的情况下(如基因扩增导致的受体密度超过临界阈值)，HER2可在无配体的情况下发生同源二聚化(HER2-HER2)，直接激活下游信号。这是HER2扩增肿瘤中不依赖配体的组成性信号激活的重要机制。下游信号通路 HER2二聚化激活后，通过其胞内域的酪氨酸自磷酸化位点招募多种接头蛋白和信号分子，启动多条下游信号级联反应。主要的下游通路包括： ● PI3K/AKT/mTOR通路：这是HER2(尤其是HER2-HER3二聚体)最主要的下游效应通路。调控细胞存活、蛋白质合成、细胞代谢和细胞周期进展。该通路的过度激活是HER2阳性肿瘤抵抗凋亡、促进增殖和产生治疗耐药的核心机制。 ● RAS/RAF/MAPK/ERK通路：调控与细胞增殖、分化和存活相关的基因表达。在结直肠癌中，HER2扩增通过持续激活该通路导致抗EGFR治疗耐药；在非小细胞肺癌中，HER2突变也主要通过该通路驱动肿瘤增殖。 ● JAK/STAT通路：HER2激活后可通过磷酸化STAT3(信号转导与转录激活因子3)直接或间接激活JAK/STAT通路。激活的STAT3形成二聚体转位至细胞核，调控与细胞增殖、存活、免疫抑制和上皮-间质转化(EMT)相关的基因表达。在多种HER2阳性肿瘤中，STAT3的持续激活与肿瘤进展和治疗耐药相关。 ● PLCγ/PKC通路：HER2的磷酸化位点可招募磷脂酶Cγ(PLCγ)，PLCγ催化PIP2水解为IP3和DAG。IP3促进内质网钙释放，DAG激活蛋白激酶C(PKC)，进而调控多种细胞功能，包括增殖、迁移和分化。 ● 其他通路：HER2还可通过激活FAK(黏着斑激酶)和paxillin调控细胞骨架重排和细胞迁移；通过激活VEGF表达促进肿瘤血管生成；通过调控MMP(基质金属蛋白酶)表达促进细胞外基质降解和肿瘤侵袭。图4 HER2的相关信号通路这些下游信号通路之间存在复杂的交叉对话(Cross-talk)。例如，PI3K/AKT通路可通过磷酸化RAF抑制MAPK通路，而MAPK通路的激活也可通过磷酸化TSC2影响mTOR活性。这种交叉对话使得单一通路的抑制往往不足以完全阻断肿瘤细胞的存活信号，也是联合治疗策略的理论基础。三、HER2的突变及病理学功能 HER2的突变类型与频率分布 HER2的基因改变包括基因扩增、蛋白过表达和激活性突变三种主要形式，它们在不同肿瘤类型中的频率和分布存在显著差异，且通常相互独立(即扩增和突变一般互斥发生)，代表不同的致癌驱动机制。图5 HER2的特定突变以及对其结构和活性的影响 ● 基因扩增：基因扩增是HER2异常最经典的形式，指ERBB2基因拷贝数的显著增加。 ● 蛋白过表达：HER2蛋白过表达通过免疫组化(IHC)检测，根据细胞膜染色强度和阳性细胞比例分为0、1+、2+、3+四个等级。3+为强阳性，2+为equivocal(需ISH确认)，0和1+为阴性。 ①HER2低表达(HER2-low)：IHC1+或IHC2+且ISH阴性。HER2-low在乳腺癌中约占45%–55%，在尿路上皮癌中约占25%–35%，在胃癌中也占有相当比例。随着T-DXd等新一代ADC在HER2低表达肿瘤中显示出抗肿瘤活性，HER2-low已从一个”非治疗靶点”转变为具有潜在临床意义的治疗人群。 ②HER2超低表达(HER2-ultralow)：>0%至≤10%肿瘤细胞出现微弱的不完整膜染色。在乳腺癌中已被证实具有临床可操作性，但在尿路上皮癌等其他瘤种中的意义尚不明确。 ● 激活性突变：HER2体细胞突变是不同于扩增的另一种致癌机制，可发生在胞外域、跨膜域或激酶域，导致受体在不依赖配体和基因扩增的情况下发生组成性激活。HER2突变在不同瘤种中的频率和突变谱差异显著： HER2阳性的诊断方法准确评估HER2状态是实施HER2靶向治疗的前提。目前临床上常用的HER2检测方法包括免疫组化(IHC)、原位杂交(ISH/FISH/SISH)、下一代测序(NGS)和液体活检(ctDNA)，各有其优势和局限性。表1 HER2 IHC评分系统关键更新比较 HER2的在癌症生物学中的意义 HER2的异常改变在癌症生物学中具有多方面的重要意义，不仅是致癌驱动因素，也是预后标志物和治疗预测标志物。 ● HER2参与肿瘤转移：HER2可通过核定位促进相关基因的转录活性，促使癌细胞发生上皮-间质转化(EMT)，增强癌细胞的侵袭和迁移能力。同时，HER2还能促进血管生成，为肿瘤提供营养和转移途径，在癌症转移过程中发挥重要作用。 ● HER2参与癌症的信号传导通路：HER2二聚化后会激活PI3K、MAPK、JAK/STAT和PLC-γ等信号通路，这些通路在细胞增殖、存活和凋亡抑制等过程中发挥关键作用。能够吸引调节性T细胞(Tregs)、髓源性抑制细胞(MDSCs)和肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)等免疫抑制细胞，营造免疫抑制性肿瘤微环境(TME)。 ● HER2促进癌细胞分泌有利因子：HER2信号能上调IL-6等细胞因子和CCL2、CXCR4等趋化因子的表达，促进有利于肿瘤生长和转移的促炎和免疫抑制环境，诱导肿瘤细胞表达PD-L1，导致T细胞耗竭和免疫逃逸，下调MHCI类分子，损害抗原呈递，减少细胞毒性T淋巴细胞(CTL)对肿瘤细胞的杀伤。 ●HER2过表达或突变驱动肿瘤形成/免疫原性与免疫激活：这种异常激活会刺激肿瘤细胞的增殖，同时抑制细胞凋亡，从而促进肿瘤的发生和发展。 ● HER2影响癌症的恶性程度和预后/免疫浸润与预后：HER2阳性肿瘤相较于HER2阴性肿瘤，往往表现出更高程度的免疫浸润。四、HER2的靶向治疗方式 HER2靶向治疗经过二十余年的发展，已形成包含单克隆抗体、酪氨酸激酶抑制剂、双特异性抗体、抗体-药物偶联物以及免疫联合治疗等多种机制的完整治疗体系。各类药物通过不同的作用层面干扰HER2信号或直接杀伤HER2表达的肿瘤细胞，在不同瘤种中展现出差异化的临床疗效。图6 HER2靶向免疫治疗平台概述单克隆抗体 ● 曲妥珠单抗(Trastuzumab,Herceptin®) ①作用机制：首个获批的抗HER2人源化IgG1κ单克隆抗体，于1998年获FDA批准用于HER2阳性转移性乳腺癌，通过特异性结合HER2胞外域的亚结构域IV(近膜侧)，防止HER2与其他受体形成二聚体，促进其内化和降解，还能引发ADCC效应，单药或联合治疗多种癌症。 ②主要不良反应：心脏毒性，表现为左室射血分数(LVEF)下降，与心肌细胞中HER2和HER4受体的表达有关。与蒽环类药物联用时心脏毒性风险显著增加(Slamon研究中心力衰竭发生率达28%)，因此临床中应避免两者同时使用，并定期监测LVEF。 ● 帕妥珠单抗(Pertuzumab,Perjeta®)： ①作用机制：一种人源化抗HER2单克隆抗体，结合于HER2胞外域的亚结构域II(二聚化臂)，通过空间位阻阻止HER2与HER3(及其他家族成员)的异源二聚化，从而抑制PI3K/AKT通路的激活。帕妥珠单抗还可介导ADCC、细胞周期阻滞和DNA修复损伤导致的凋亡。 ②主要不良反应：心脏毒性与曲妥珠单抗类似，但症状性左室功能障碍主要与两者联合使用相关，3–4级事件发生率约1%。酪氨酸激酶抑制剂 HER2靶向TKIs是一类小分子化合物，通过竞争性结合HER2胞内激酶域的ATP结合口袋，抑制受体的酪氨酸激酶活性和下游信号转导。根据选择性和作用机制的不同，可分为泛HER抑制剂和HER2选择性抑制剂。图7 HER2抑制剂的作用机制 ● 拉帕替尼(Lapatinib)：一种可逆的双重EGFR/HER2TKI，同时抑制EGFR和HER2的激酶活性。主要不良反应：包括腹泻、皮疹和手足综合征。 ● 阿法替尼(Afatinib)：一种不可逆的泛ERBB抑制剂，共价结合EGFR、HER2和HER4的激酶域半胱氨酸残基，同时抑制同源和异源二聚体的激活。于2013年获FDA批准用于EGFR突变NSCLC。 ● 达可替尼(Dacomitinib)：一种不可逆的泛HER抑制剂，在ERBB2突变NSCLC中的II期试验显示ORR约12%，mPFS3.0个月，疗效同样有限，且3/4级TRAEs发生率高达53.3%。 ● 来那替尼(Neratinib)：一种不可逆的泛HERTKI，对EGFR、HER2和HER4均有抑制作用。最突出的不良反应：腹泻，3级腹泻发生率可达22%–82%，需要预防性使用洛哌丁胺。 ● 吡咯替尼(Pyrotinib)：一种不可逆的泛HERTKI(靶向HER1、HER2、HER4)，在中国获批用于HER2阳性乳腺癌。主要不良反应：腹泻，几乎所有患者都会出现，3级以上TRAEs发生率超过1/3。 ● 图卡替尼(Tucatinib)：图卡替尼是一种高选择性HER2TKI，对HER2的选择性远高于EGFR，因此EGFR相关毒性(如皮疹、腹泻)较轻。主要不良反应：腹泻(64%)、肝酶升高和掌跖红肿综合征。 ● 波奇替尼(Poziotinib)：一种不可逆的EGFR/HER2抑制剂，在临床前研究中显示可紧密结合HER2A775_G776insYVMA突变的空间位阻药物结合口袋，克服外显子20插入导致的结构改变。毒性：较大，3级以上TRAEs发生率达71%–78.9%，主要为皮疹(43%–48.9%)、腹泻(18%–25.6%)和口腔黏膜炎(19%–24.4%)，限制了其临床应用。 ● Zongertinib(BEAM-201/DB-1311)：一种口服、不可逆的高选择性HER2-TKI，对野生型EGFR亲和力低，因此EGFR相关毒性显著降低。于2025年8月获FDA加速批准用于经治的HER2 TKD激活性突变晚期NSCLC，成为首个获批的HER2选择性TKI。 ● Sevabertinib(BAY2927088)：一种口服、可逆的HER2TKI，对HER2插入和错义突变均有活性，同时对EGFR外显子20插入也有活性(与Zongertinib不同)。于2025年11月获FDA批准。 ● 注意事项：Zongertinib和Sevabertinib在既往接受过HER2-ADC治疗的患者中ORR均低于未接受过ADC的患者，提示HER2-TKI与HER2-ADC之间可能存在交叉耐药。因此，TKI与ADC的最佳治疗顺序仍是一个关键的临床问题，需要进一步研究。双特异性抗体双特异性抗体能够同时结合两个不同的抗原表位，在HER2靶向治疗中具有独特的优势。 ● Zanidatamab(ZW25)：一种双特异性抗HER2抗体，同时结合HER2胞外域的两个非重叠表位——亚结构域II(帕妥珠单抗表位，二聚化臂)和亚结构域IV(曲妥珠单抗表位，近膜侧)。这种双重结合可增强受体内化、下调细胞表面HER2表达，并激活ADCC、ADCP和CDC等多种免疫效应机制。与曲妥珠单抗或帕妥珠单抗单药相比，Zanidatamab在临床前研究中显示出更强的HER2下调作用。 ● KN026：一种新型双特异性抗HER2抗体，由曲妥珠单抗和帕妥珠单抗的重链可变域组成，在HER2阳性晚期胃癌/胃食管交界癌和结直肠癌中显示出良好的安全性和抗肿瘤活性，目前正在进行多项临床试验评估其联合化疗和免疫治疗的疗效。抗体-药物偶联物 ADC是一类将单克隆抗体的靶向特异性与高活性细胞毒性药物的杀伤能力相结合的新型治疗药物。 ● T-DM1(Ado-Trastuzumab Emtansine,Kadcyla®)：T-DM1是首个获批的HER2靶向ADC，由曲妥珠单抗通过不可裂解的硫醚连接子(SMCC)与微管抑制剂美坦辛衍生物DM1偶联，药物抗体比(DAR)约为3.5。T-DM1于2013年获FDA批准用于既往接受过曲妥珠单抗和紫杉类治疗的HER2阳性转移性乳腺癌。主要不良反应：包括血小板减少、肝酶升高、疲劳和恶心。 ● T-DXd(Trastuzumab Deruxtecan,Enhertu®/DS-8201)：T-DXd是新一代HER2靶向ADC，由曲妥珠单抗通过可裂解的四肽连接子(GGFG)与拓扑异构酶I抑制剂衍生物德鲁替康(Deruxtecan,DXd)偶联，DAR约为8(远高于T-DM1的3.5)。DXd具有膜通透性，可发挥强效的旁观者效应，杀伤邻近HER2低表达或阴性的肿瘤细胞。这一特性使T-DXd在HER2低表达肿瘤中也具有抗肿瘤活性，彻底改变了HER2靶向治疗的格局。主要不良反应：间质性肺病(ILD)/肺炎，在DESTINY-Lung01中发生率约26%，其中4例≥3级(2例死亡)。降低剂量至5.4mg/kg可显著降低ILD风险。其他常见不良反应包括恶心、骨髓抑制(中性粒细胞减少、贫血)、疲劳和脱发。临床应用中需密切监测ILD症状，及时干预。 ● Disitamab Vedotin(DV/RC48)：一种新型HER2靶向ADC，由抗HER2人源化抗体(Disitamab)通过可裂解的缬氨酸-瓜氨酸(VC)连接子与微管抑制剂单甲基奥瑞他汀E(MMAE)偶联，DAR约为4。MMAE具有膜通透性，可发挥旁观者效应。主要不良反应：包括感觉神经病变(PNP)、脱发、白细胞减少、中性粒细胞减少、AST/ALT升高和疲劳。 ● 其他在研HER2靶向ADC： ①Trastuzumab Duocarmazine(SYD985/T-Duo)：由曲妥珠单抗通过可裂解连接子与DNA烷基化剂Duocarmazine偶联，DAR2.4–2.8，具有旁观者效应。在III期TULIP试验中显著延长HER2阳性转移性乳腺癌的PFS，在UC中也在进行评估。 ②MRG002：由糖基化修饰的抗HER2抗体与MMAE偶联，在UC的I期试验中显示初步活性。 ③BAT8001：由曲妥珠单抗与美坦辛衍生物通过稳定酰胺键偶联，在乳腺癌中进行过III期试验。 ④Trastuzumab Rezetecan(SHR-A1811)：由曲妥珠单抗通过四肽可裂解连接子与拓扑异构酶I抑制剂SHR169265偶联。在HORIZON-LungII期试验中，在94例经治HER2突变NSCLC中的ORR高达73%，mPFS11.5个月，脑转移患者ORR87.5%。免疫治疗与新辅助治疗方式 ● 免疫检查点抑制剂联合治疗：HER2靶向治疗与免疫检查点抑制剂(ICI)的联合是当前研究的热点方向。 ①在结直肠癌中：曲妥珠单抗联合卡瑞利珠单抗(PD-1抑制剂)和化疗(mFOLFOX6/FOLFIRI)的II期试验(NCT05193292)正在进行中。 ②在尿路上皮癌中：Zanidatamab联合替雷利珠单抗和化疗在MIBC的新辅助/保膀胱治疗中显示出前景，病理完全缓解率(pCR)可达50%–75%。DV联合特瑞普利单抗在UC一线治疗中的ORR达73%–75%。 ③在胃癌中：多项T-DXd联合免疫治疗和化疗的试验正在进行。 ④在非小细胞肺癌中：HER2突变肿瘤通常具有低TMB和低PD-L1表达，单药免疫治疗的ORR仅为7.4%–28.9%，疗效有限。化疗联合免疫治疗的ORR约52%，mPFS6个月，与其他NSCLC亚组相当。DESTINY-Lung03试验评估T-DXd联合度伐利尤单抗和化疗的方案，但联合组的剂量限制性毒性(主要是血液学毒性，包括发热性中性粒细胞减少)较高，且疗效未优于T-DXd单药，提示联合方案在该人群中需谨慎优化。 ● CAR-T细胞治疗：HER2靶向的嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)治疗在实体瘤中处于早期研究阶段。HER2 CAR-T通过基因工程修饰T细胞表达HER2特异性CAR，可识别并杀伤HER2表达的肿瘤细胞。在结直肠癌等实体瘤中，HER2CAR-T的早期临床试验显示出一定的安全性和初步活性，但面临实体瘤免疫抑制微环境、T细胞浸润不足和脱靶毒性等挑战。 ● 抗体-细胞偶联物(ACC)：一种新兴的治疗形式，将抗HER2抗体与免疫效应细胞(如NK细胞)偶联，增强对肿瘤细胞的定向杀伤。 ● 新辅助治疗：HER2靶向治疗在新辅助(术前)治疗中的应用正在探索中。 ①在尿路上皮癌中：DV联合免疫治疗在肌层浸润性膀胱癌(MIBC)的新辅助治疗中显示出高pCR率，为保膀胱治疗提供了可能。 ②在结直肠癌中：T-DXd单药或联合度伐利尤单抗和卡培他滨的新辅助试验(NCT05034887/EPOC2003)正在进行。 ③在乳腺癌中：曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+化疗的新辅助方案已成为标准，pCR率可达40%–60%。表2 正在研究的抗HER2疗法五、HER2靶向治疗的耐药机制由于HER2表达异质性、HER2表达缺失、HER2结合受损、细胞内信号通路改变(如MET扩增、PTEN和PIK3CA突变等)、上皮-间质转化、HER2受体变异、HER2表位被掩盖、内吞途径错误、溶酶体功能障碍、药物外排泵过表达以及ADC特异性耐药机制等，这些机制相互交织，导致肿瘤细胞对HER2靶向治疗产生耐药，影响治疗效果。图8 特异性HER2突变对HER2靶向药物的敏感性药物特异性耐药机制 ● T-DM1耐药 ①HER2表达下调或内化减少； ②溶酶体功能异常导致DM1释放障碍； ③药物外排泵(如MDR1/P-gp)过表达将DM1泵出细胞； ④微管蛋白突变或微管相关蛋白改变导致对DM1的敏感性下降； ⑤由于不可裂解连接子缺乏旁观者效应，对HER2低表达/异质性肿瘤无效。 ● T-DXd耐药：T-DXd的耐药机制尚在研究中，可能包括： ①HER2表达下调； ②拓扑异构酶I(TOP1)的表达下调或突变导致对DXd的敏感性下降； ③溶酶体功能异常； ④药物外排泵激活； ⑤DNA损伤修复通路(如同源重组修复)增强，抵消DXd诱导的DNA损伤。 ● TKI耐药： ①HER2激酶域的二次突变(如守门突变T798I，类似EGFRT790M)导致药物结合亲和力下降； ②旁路通路激活； ③下游通路异常激活； ④可能存在交叉耐药，需要进一步研究。表3 靶向 HER2 的药物的机制和耐药性克服耐药的策略针对上述耐药机制，多种克服耐药的策略正在研究中： ● 联合治疗：抗HER2药物与PI3K/AKT/mTOR抑制剂、MEK抑制剂、MET抑制剂、CDK4/6抑制剂等的联合，可同时阻断多条促癌通路，减少旁路耐药的发生。例如，来那替尼联合替西罗莫司(mTOR抑制剂)在NSCLC中较来那替尼单药提高ORR。 ● 序贯治疗：合理安排不同机制药物的治疗顺序，如在TKI耐药后使用ADC，或在ADC耐药后使用TKI。但TKI与ADC之间的交叉耐药提示需谨慎选择。 ● 新型药物：开发具有更高选择性、更强抗肿瘤活性和克服已知耐药突变的新一代药物，如Zongertinib、Sevabertinib等选择性HER2 TKI，以及具有更高DAR和更强旁观者效应的新型ADC。 ● 免疫联合：抗HER2治疗与免疫检查点抑制剂、CAR-T等免疫治疗的联合，通过激活抗肿瘤免疫应答来克服耐药。 ● 再挑战策略：在抗HER2治疗进展后，经过其他治疗线的”洗脱期”，再次使用抗HER2治疗(Rechallenge)，部分患者可重新获得敏感性。在结直肠癌中，抗HER2再挑战策略正在研究中。声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手觉得本文好看，请点这里↓

2026-09-10

·靶点圈

从单抗到 ADC 再到细胞疗法：复盘 HER2 二十载研发，展望下一代治疗策略

引言恶性肿瘤的发生发展是一个多步骤、多基因参与的复杂过程，其中RTK信号通路的异常激活是其核心机制之一。ErbB家族也是RTK家族的众多成员之一，该家族包含四个成员：EGFR、HER2、HER3和HER4，它们通过配体诱导的同源或异源二聚化激活下游信号级联反应，调控细胞的增殖、存活、分化与迁移。其中，HER2具有独特的生物学地位。与其他三个成员不同，HER2没有已知的天然配体，但其胞外域处于一种持续的”激活样”构象，使其成为家族中最优先的二聚化伙伴。HER2参与形成的二聚体具有很强的信号转导能力，能高效激活多种关键促癌通路。因此，当HER2因基因扩增、蛋白过表达或激活性突变而异常激活时，可导致下游信号通路的持续过度活化，从而驱动肿瘤的发生与恶性进展。一、HER2的生物学特性 HER2的分子结构 ● HER2基因：定位于人类17号染色体q21的原癌基因，包含27个外显子，编码一条由1255个氨基酸残基组成的跨膜糖蛋白，成熟蛋白的分子量约为185kDa。 ● HER2蛋白：其整体结构与ErbB家族其他成员类似，由三个主要功能域构成： ①胞外域(ECD)：由约630个氨基酸组成，包含四个亚结构域(I–IV)，即两个配体结合域(L1/L2，对应亚结构域I和III，作为底物结合口袋)和两个富含半胱氨酸的域(CR1/CR2，对应亚结构域II和IV，有助于二聚化)。在无配体结合的状态下，其二聚化臂即处于持续暴露的”开放”构象，这使得HER2无需配体即可作为优先的二聚化伙伴与其他家族成员形成异源二聚体。 ②跨膜域(TMD)：由约23个疏水氨基酸残基组成，形成单次α-螺旋跨膜结构，将受体锚定在细胞膜上。跨膜域不仅起结构连接作用，还参与受体二聚化的稳定性调控。 ③胞内域：包含近膜区、酪氨酸激酶域(TKD)和C端尾部。 -酪氨酸激酶域：具有内在的酪氨酸激酶活性，在受体二聚化后发生反式自磷酸化，激活激酶活性并为下游信号分子提供磷酸酪氨酸结合位点。 -C端尾部：含有多个酪氨酸磷酸化位点(如Y1139、Y1196、Y1221、Y1222、Y1248等)，这些位点磷酸化后可招募含SH2或PTB结构域的接头蛋白和信号分子，启动下游信号级联反应。图1 HER2蛋白的结构 HER2的表达与调控在正常生理状态下，HER2在多种上皮组织中低水平表达，参与胚胎发育过程中的细胞增殖与分化调控。在成人组织中，HER2在乳腺、胃肠道、呼吸道、泌尿生殖道等上皮细胞中均有表达，但其表达水平受到严格的转录和翻译后调控。 ● 转录水平调控：HER2基因的启动子区域含有多个转录因子结合位点，包括AP-2、YY1、Ets、Pax等。 ①HER2基因扩增是导致其蛋白过表达的最主要机制，在乳腺癌中约90%以上的HER2蛋白过表达由基因扩增驱动。 ②除基因扩增外，HER2的转录还可受表观遗传调控(如启动子区甲基化状态、组蛋白修饰)和微环境信号(如缺氧、炎症因子)的影响。 ● 翻译后调控：HER2蛋白在细胞表面的表达水平还受内吞、降解和再循环等过程的调控。 ①正常情况下，HER2的内吞速率相对较慢，使其在细胞膜上具有较长的半衰期。热休克蛋白90(HSP90)作为分子伴侣参与HER2蛋白的正确折叠和稳定性维持，HSP90抑制剂可导致HER2蛋白的降解。 ②此外，HER2的ECD可被金属蛋白酶(如ADAM10/17)剪切脱落，形成可溶性HER2(sHER2)，其血清水平在部分HER2阳性肿瘤患者中升高，可作为动态监测的生物标志物。图2 HER2表达和激活的调节以及失调的机制 ● HER2的异常激活机制：在肿瘤中，HER2的异常激活主要通过以下几种机制实现： ①基因扩增：HER2基因拷贝数增加导致受体在细胞表面过度表达，在没有配体的情况下即可发生同源二聚化和自磷酸化，持续激活下游信号。这是乳腺癌和胃癌中HER2异常的主要机制。 ②蛋白过表达：在部分肿瘤中，HER2蛋白过表达可在无基因扩增的情况下发生，可能与转录增强、mRNA稳定性增加或蛋白降解减少有关，这种情况在尿路上皮癌中较为常见，仅30%–50%的IHC3+肿瘤伴有HER2扩增。 ③激活性突变：HER2基因的体细胞突变可导致受体在不依赖配体和基因扩增的情况下发生组成性激活。突变可发生在胞外域(如S310F/Y)、跨膜域或激酶域(如外显子20插入、L755S、V777L、V842I等)，是非小细胞肺癌中HER2异常的主要形式。 ④二聚化伙伴的共表达：HER2与HER3或其他ErbB家族成员的共表达可增强信号输出，即使HER2本身表达水平不高，也可通过异源二聚化产生较强的促癌信号。二、HER2的相关信号通路 ErbB家族概述 ErbB家族属于I型跨膜受体酪氨酸激酶超家族，四个成员(EGFR/HER1、HER2/ErbB2、HER3/ErbB3、HER4/ErbB4)在结构上高度同源，但在功能上各有侧重。 ● EGFR：是首个被发现和克隆的成员，其配体包括表皮生长因子(EGF)、转化生长因子α(TGF-α)、双调蛋白(Amphiregulin)、β细胞素(Betacellulin)、表调节素(Epiregulin)和肝素结合EGF样生长因子(HB-EGF)。 ● HER3：其配体包括神经调节蛋白1和2(NRG1/2)。 ● HER4：其配体包括NRG1–4。 ● HER2：是家族中唯一没有已知配体的成员。它不直接响应胞外配体信号，而是作为其他配体结合受体的优先二聚化伙伴，放大和整合来自EGFR、HER3和HER4的信号输入。这种设计使得HER2成为ErbB信号网络的”信号放大器”和”核心节点”。 HER2与家族成员的二聚化相互作用 ErbB受体的激活遵循”配体结合—构象变化—二聚化—激酶激活—自磷酸化—下游信号招募”的经典模式。在没有配体时，EGFR、HER3和HER4的胞外域处于”闭合”构象，二聚化臂被遮蔽，受体以单体形式存在于细胞膜上。当配体结合后，胞外域发生构象变化，二聚化臂暴露，受体发生二聚化。而HER2由于其二聚化臂持续暴露，可与任何处于激活构象的EGFR、HER3或HER4形成异源二聚体。生化研究表明，在所有可能的ErbB二聚体组合中，含HER2的二聚体具有以下优势： ①更高的配体亲和力：HER2与配体结合受体形成异源二聚体后，可显著提高配体-受体复合物的亲和力，降低配体解离速率。 ②更强的激酶活性：HER2的激酶域在ErbB家族中具有最强的催化活性，含HER2的二聚体产生更强的自磷酸化和下游信号。 ③更广泛的信号输出：HER2参与的二聚体可同时激活多条下游通路，且信号持续时间更长(4 ④内吞速率更慢：含HER2的二聚体内吞和降解速率较慢，使信号在细胞膜上持续更久。图3 HER2与其他EGFR的二聚化 ● HER2与HER3：在所有HER2参与的异源二聚体中，HER2-HER3异源二聚体被认为是最具致癌潜能的组合。HER3的C端尾部含有多个磷酸酪氨酸结合位点，能有效放大信号，是ErbB家族中唯一能直接高效激活PI3K/AKT通路的成员。但由于HER3自身激酶活性缺陷，它必须依赖HER2的激酶域进行反式磷酸化。 ● HER2与HER1：HER2可与HER1(EGFR)形成异二聚体，可激活PI3K/AKT和MAPK等下游信号通路，进而促进细胞增殖和存活。这种异二聚体在癌症生物学中意义重大，其增强致癌信号通路的能力比HER1同二聚体或HER2同二聚体更强。 ● HER2与HER4：HER2-HER4异源二聚体的研究相对较少。HER4在配体结合后可激活包括PI3K/AKT和MAPK在内的下游通路，但其功能具有上下文依赖性，在某些肿瘤中可能发挥抑癌作用。 ● HER2的同源二聚化：在HER2高度过表达的情况下(如基因扩增导致的受体密度超过临界阈值)，HER2可在无配体的情况下发生同源二聚化(HER2-HER2)，直接激活下游信号。这是HER2扩增肿瘤中不依赖配体的组成性信号激活的重要机制。下游信号通路 HER2二聚化激活后，通过其胞内域的酪氨酸自磷酸化位点招募多种接头蛋白和信号分子，启动多条下游信号级联反应。主要的下游通路包括： ● PI3K/AKT/mTOR通路：这是HER2(尤其是HER2-HER3二聚体)最主要的下游效应通路。调控细胞存活、蛋白质合成、细胞代谢和细胞周期进展。该通路的过度激活是HER2阳性肿瘤抵抗凋亡、促进增殖和产生治疗耐药的核心机制。 ● RAS/RAF/MAPK/ERK通路：调控与细胞增殖、分化和存活相关的基因表达。在结直肠癌中，HER2扩增通过持续激活该通路导致抗EGFR治疗耐药；在非小细胞肺癌中，HER2突变也主要通过该通路驱动肿瘤增殖。 ● JAK/STAT通路：HER2激活后可通过磷酸化STAT3(信号转导与转录激活因子3)直接或间接激活JAK/STAT通路。激活的STAT3形成二聚体转位至细胞核，调控与细胞增殖、存活、免疫抑制和上皮-间质转化(EMT)相关的基因表达。在多种HER2阳性肿瘤中，STAT3的持续激活与肿瘤进展和治疗耐药相关。 ● PLCγ/PKC通路：HER2的磷酸化位点可招募磷脂酶Cγ(PLCγ)，PLCγ催化PIP2水解为IP3和DAG。IP3促进内质网钙释放，DAG激活蛋白激酶C(PKC)，进而调控多种细胞功能，包括增殖、迁移和分化。 ● 其他通路：HER2还可通过激活FAK(黏着斑激酶)和paxillin调控细胞骨架重排和细胞迁移；通过激活VEGF表达促进肿瘤血管生成；通过调控MMP(基质金属蛋白酶)表达促进细胞外基质降解和肿瘤侵袭。图4 HER2的相关信号通路这些下游信号通路之间存在复杂的交叉对话(Cross-talk)。例如，PI3K/AKT通路可通过磷酸化RAF抑制MAPK通路，而MAPK通路的激活也可通过磷酸化TSC2影响mTOR活性。这种交叉对话使得单一通路的抑制往往不足以完全阻断肿瘤细胞的存活信号，也是联合治疗策略的理论基础。三、HER2的突变及病理学功能 HER2的突变类型与频率分布 HER2的基因改变包括基因扩增、蛋白过表达和激活性突变三种主要形式，它们在不同肿瘤类型中的频率和分布存在显著差异，且通常相互独立(即扩增和突变一般互斥发生)，代表不同的致癌驱动机制。图5 HER2的特定突变以及对其结构和活性的影响 ● 基因扩增：基因扩增是HER2异常最经典的形式，指ERBB2基因拷贝数的显著增加。 ● 蛋白过表达：HER2蛋白过表达通过免疫组化(IHC)检测，根据细胞膜染色强度和阳性细胞比例分为0、1+、2+、3+四个等级。3+为强阳性，2+为equivocal(需ISH确认)，0和1+为阴性。 ①HER2低表达(HER2-low)：IHC1+或IHC2+且ISH阴性。HER2-low在乳腺癌中约占45%–55%，在尿路上皮癌中约占25%–35%，在胃癌中也占有相当比例。随着T-DXd等新一代ADC在HER2低表达肿瘤中显示出抗肿瘤活性，HER2-low已从一个”非治疗靶点”转变为具有潜在临床意义的治疗人群。 ②HER2超低表达(HER2-ultralow)：>0%至≤10%肿瘤细胞出现微弱的不完整膜染色。在乳腺癌中已被证实具有临床可操作性，但在尿路上皮癌等其他瘤种中的意义尚不明确。 ● 激活性突变：HER2体细胞突变是不同于扩增的另一种致癌机制，可发生在胞外域、跨膜域或激酶域，导致受体在不依赖配体和基因扩增的情况下发生组成性激活。HER2突变在不同瘤种中的频率和突变谱差异显著： HER2阳性的诊断方法准确评估HER2状态是实施HER2靶向治疗的前提。目前临床上常用的HER2检测方法包括免疫组化(IHC)、原位杂交(ISH/FISH/SISH)、下一代测序(NGS)和液体活检(ctDNA)，各有其优势和局限性。表1 HER2 IHC评分系统关键更新比较 HER2的在癌症生物学中的意义 HER2的异常改变在癌症生物学中具有多方面的重要意义，不仅是致癌驱动因素，也是预后标志物和治疗预测标志物。 ● HER2参与肿瘤转移：HER2可通过核定位促进相关基因的转录活性，促使癌细胞发生上皮-间质转化(EMT)，增强癌细胞的侵袭和迁移能力。同时，HER2还能促进血管生成，为肿瘤提供营养和转移途径，在癌症转移过程中发挥重要作用。 ● HER2参与癌症的信号传导通路：HER2二聚化后会激活PI3K、MAPK、JAK/STAT和PLC-γ等信号通路，这些通路在细胞增殖、存活和凋亡抑制等过程中发挥关键作用。能够吸引调节性T细胞(Tregs)、髓源性抑制细胞(MDSCs)和肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)等免疫抑制细胞，营造免疫抑制性肿瘤微环境(TME)。 ● HER2促进癌细胞分泌有利因子：HER2信号能上调IL-6等细胞因子和CCL2、CXCR4等趋化因子的表达，促进有利于肿瘤生长和转移的促炎和免疫抑制环境，诱导肿瘤细胞表达PD-L1，导致T细胞耗竭和免疫逃逸，下调MHCI类分子，损害抗原呈递，减少细胞毒性T淋巴细胞(CTL)对肿瘤细胞的杀伤。 ●HER2过表达或突变驱动肿瘤形成/免疫原性与免疫激活：这种异常激活会刺激肿瘤细胞的增殖，同时抑制细胞凋亡，从而促进肿瘤的发生和发展。 ● HER2影响癌症的恶性程度和预后/免疫浸润与预后：HER2阳性肿瘤相较于HER2阴性肿瘤，往往表现出更高程度的免疫浸润。四、HER2的靶向治疗方式 HER2靶向治疗经过二十余年的发展，已形成包含单克隆抗体、酪氨酸激酶抑制剂、双特异性抗体、抗体-药物偶联物以及免疫联合治疗等多种机制的完整治疗体系。各类药物通过不同的作用层面干扰HER2信号或直接杀伤HER2表达的肿瘤细胞，在不同瘤种中展现出差异化的临床疗效。图6 HER2靶向免疫治疗平台概述单克隆抗体 ● 曲妥珠单抗(Trastuzumab,Herceptin®) ①作用机制：首个获批的抗HER2人源化IgG1κ单克隆抗体，于1998年获FDA批准用于HER2阳性转移性乳腺癌，通过特异性结合HER2胞外域的亚结构域IV(近膜侧)，防止HER2与其他受体形成二聚体，促进其内化和降解，还能引发ADCC效应，单药或联合治疗多种癌症。 ②主要不良反应：心脏毒性，表现为左室射血分数(LVEF)下降，与心肌细胞中HER2和HER4受体的表达有关。与蒽环类药物联用时心脏毒性风险显著增加(Slamon研究中心力衰竭发生率达28%)，因此临床中应避免两者同时使用，并定期监测LVEF。 ● 帕妥珠单抗(Pertuzumab,Perjeta®)： ①作用机制：一种人源化抗HER2单克隆抗体，结合于HER2胞外域的亚结构域II(二聚化臂)，通过空间位阻阻止HER2与HER3(及其他家族成员)的异源二聚化，从而抑制PI3K/AKT通路的激活。帕妥珠单抗还可介导ADCC、细胞周期阻滞和DNA修复损伤导致的凋亡。 ②主要不良反应：心脏毒性与曲妥珠单抗类似，但症状性左室功能障碍主要与两者联合使用相关，3–4级事件发生率约1%。酪氨酸激酶抑制剂 HER2靶向TKIs是一类小分子化合物，通过竞争性结合HER2胞内激酶域的ATP结合口袋，抑制受体的酪氨酸激酶活性和下游信号转导。根据选择性和作用机制的不同，可分为泛HER抑制剂和HER2选择性抑制剂。图7 HER2抑制剂的作用机制 ● 拉帕替尼(Lapatinib)：一种可逆的双重EGFR/HER2TKI，同时抑制EGFR和HER2的激酶活性。主要不良反应：包括腹泻、皮疹和手足综合征。 ● 阿法替尼(Afatinib)：一种不可逆的泛ERBB抑制剂，共价结合EGFR、HER2和HER4的激酶域半胱氨酸残基，同时抑制同源和异源二聚体的激活。于2013年获FDA批准用于EGFR突变NSCLC。 ● 达可替尼(Dacomitinib)：一种不可逆的泛HER抑制剂，在ERBB2突变NSCLC中的II期试验显示ORR约12%，mPFS3.0个月，疗效同样有限，且3/4级TRAEs发生率高达53.3%。 ● 来那替尼(Neratinib)：一种不可逆的泛HERTKI，对EGFR、HER2和HER4均有抑制作用。最突出的不良反应：腹泻，3级腹泻发生率可达22%–82%，需要预防性使用洛哌丁胺。 ● 吡咯替尼(Pyrotinib)：一种不可逆的泛HERTKI(靶向HER1、HER2、HER4)，在中国获批用于HER2阳性乳腺癌。主要不良反应：腹泻，几乎所有患者都会出现，3级以上TRAEs发生率超过1/3。 ● 图卡替尼(Tucatinib)：图卡替尼是一种高选择性HER2TKI，对HER2的选择性远高于EGFR，因此EGFR相关毒性(如皮疹、腹泻)较轻。主要不良反应：腹泻(64%)、肝酶升高和掌跖红肿综合征。 ● 波奇替尼(Poziotinib)：一种不可逆的EGFR/HER2抑制剂，在临床前研究中显示可紧密结合HER2A775_G776insYVMA突变的空间位阻药物结合口袋，克服外显子20插入导致的结构改变。毒性：较大，3级以上TRAEs发生率达71%–78.9%，主要为皮疹(43%–48.9%)、腹泻(18%–25.6%)和口腔黏膜炎(19%–24.4%)，限制了其临床应用。 ● Zongertinib(BEAM-201/DB-1311)：一种口服、不可逆的高选择性HER2-TKI，对野生型EGFR亲和力低，因此EGFR相关毒性显著降低。于2025年8月获FDA加速批准用于经治的HER2 TKD激活性突变晚期NSCLC，成为首个获批的HER2选择性TKI。 ● Sevabertinib(BAY2927088)：一种口服、可逆的HER2TKI，对HER2插入和错义突变均有活性，同时对EGFR外显子20插入也有活性(与Zongertinib不同)。于2025年11月获FDA批准。 ● 注意事项：Zongertinib和Sevabertinib在既往接受过HER2-ADC治疗的患者中ORR均低于未接受过ADC的患者，提示HER2-TKI与HER2-ADC之间可能存在交叉耐药。因此，TKI与ADC的最佳治疗顺序仍是一个关键的临床问题，需要进一步研究。双特异性抗体双特异性抗体能够同时结合两个不同的抗原表位，在HER2靶向治疗中具有独特的优势。 ● Zanidatamab(ZW25)：一种双特异性抗HER2抗体，同时结合HER2胞外域的两个非重叠表位——亚结构域II(帕妥珠单抗表位，二聚化臂)和亚结构域IV(曲妥珠单抗表位，近膜侧)。这种双重结合可增强受体内化、下调细胞表面HER2表达，并激活ADCC、ADCP和CDC等多种免疫效应机制。与曲妥珠单抗或帕妥珠单抗单药相比，Zanidatamab在临床前研究中显示出更强的HER2下调作用。 ● KN026：一种新型双特异性抗HER2抗体，由曲妥珠单抗和帕妥珠单抗的重链可变域组成，在HER2阳性晚期胃癌/胃食管交界癌和结直肠癌中显示出良好的安全性和抗肿瘤活性，目前正在进行多项临床试验评估其联合化疗和免疫治疗的疗效。抗体-药物偶联物 ADC是一类将单克隆抗体的靶向特异性与高活性细胞毒性药物的杀伤能力相结合的新型治疗药物。 ● T-DM1(Ado-Trastuzumab Emtansine,Kadcyla®)：T-DM1是首个获批的HER2靶向ADC，由曲妥珠单抗通过不可裂解的硫醚连接子(SMCC)与微管抑制剂美坦辛衍生物DM1偶联，药物抗体比(DAR)约为3.5。T-DM1于2013年获FDA批准用于既往接受过曲妥珠单抗和紫杉类治疗的HER2阳性转移性乳腺癌。主要不良反应：包括血小板减少、肝酶升高、疲劳和恶心。 ● T-DXd(Trastuzumab Deruxtecan,Enhertu®/DS-8201)：T-DXd是新一代HER2靶向ADC，由曲妥珠单抗通过可裂解的四肽连接子(GGFG)与拓扑异构酶I抑制剂衍生物德鲁替康(Deruxtecan,DXd)偶联，DAR约为8(远高于T-DM1的3.5)。DXd具有膜通透性，可发挥强效的旁观者效应，杀伤邻近HER2低表达或阴性的肿瘤细胞。这一特性使T-DXd在HER2低表达肿瘤中也具有抗肿瘤活性，彻底改变了HER2靶向治疗的格局。主要不良反应：间质性肺病(ILD)/肺炎，在DESTINY-Lung01中发生率约26%，其中4例≥3级(2例死亡)。降低剂量至5.4mg/kg可显著降低ILD风险。其他常见不良反应包括恶心、骨髓抑制(中性粒细胞减少、贫血)、疲劳和脱发。临床应用中需密切监测ILD症状，及时干预。 ● Disitamab Vedotin(DV/RC48)：一种新型HER2靶向ADC，由抗HER2人源化抗体(Disitamab)通过可裂解的缬氨酸-瓜氨酸(VC)连接子与微管抑制剂单甲基奥瑞他汀E(MMAE)偶联，DAR约为4。MMAE具有膜通透性，可发挥旁观者效应。主要不良反应：包括感觉神经病变(PNP)、脱发、白细胞减少、中性粒细胞减少、AST/ALT升高和疲劳。 ● 其他在研HER2靶向ADC： ①Trastuzumab Duocarmazine(SYD985/T-Duo)：由曲妥珠单抗通过可裂解连接子与DNA烷基化剂Duocarmazine偶联，DAR2.4–2.8，具有旁观者效应。在III期TULIP试验中显著延长HER2阳性转移性乳腺癌的PFS，在UC中也在进行评估。 ②MRG002：由糖基化修饰的抗HER2抗体与MMAE偶联，在UC的I期试验中显示初步活性。 ③BAT8001：由曲妥珠单抗与美坦辛衍生物通过稳定酰胺键偶联，在乳腺癌中进行过III期试验。 ④Trastuzumab Rezetecan(SHR-A1811)：由曲妥珠单抗通过四肽可裂解连接子与拓扑异构酶I抑制剂SHR169265偶联。在HORIZON-LungII期试验中，在94例经治HER2突变NSCLC中的ORR高达73%，mPFS11.5个月，脑转移患者ORR87.5%。免疫治疗与新辅助治疗方式 ● 免疫检查点抑制剂联合治疗：HER2靶向治疗与免疫检查点抑制剂(ICI)的联合是当前研究的热点方向。 ①在结直肠癌中：曲妥珠单抗联合卡瑞利珠单抗(PD-1抑制剂)和化疗(mFOLFOX6/FOLFIRI)的II期试验(NCT05193292)正在进行中。 ②在尿路上皮癌中：Zanidatamab联合替雷利珠单抗和化疗在MIBC的新辅助/保膀胱治疗中显示出前景，病理完全缓解率(pCR)可达50%–75%。DV联合特瑞普利单抗在UC一线治疗中的ORR达73%–75%。 ③在胃癌中：多项T-DXd联合免疫治疗和化疗的试验正在进行。 ④在非小细胞肺癌中：HER2突变肿瘤通常具有低TMB和低PD-L1表达，单药免疫治疗的ORR仅为7.4%–28.9%，疗效有限。化疗联合免疫治疗的ORR约52%，mPFS6个月，与其他NSCLC亚组相当。DESTINY-Lung03试验评估T-DXd联合度伐利尤单抗和化疗的方案，但联合组的剂量限制性毒性(主要是血液学毒性，包括发热性中性粒细胞减少)较高，且疗效未优于T-DXd单药，提示联合方案在该人群中需谨慎优化。 ● CAR-T细胞治疗：HER2靶向的嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)治疗在实体瘤中处于早期研究阶段。HER2 CAR-T通过基因工程修饰T细胞表达HER2特异性CAR，可识别并杀伤HER2表达的肿瘤细胞。在结直肠癌等实体瘤中，HER2CAR-T的早期临床试验显示出一定的安全性和初步活性，但面临实体瘤免疫抑制微环境、T细胞浸润不足和脱靶毒性等挑战。 ● 抗体-细胞偶联物(ACC)：一种新兴的治疗形式，将抗HER2抗体与免疫效应细胞(如NK细胞)偶联，增强对肿瘤细胞的定向杀伤。 ● 新辅助治疗：HER2靶向治疗在新辅助(术前)治疗中的应用正在探索中。 ①在尿路上皮癌中：DV联合免疫治疗在肌层浸润性膀胱癌(MIBC)的新辅助治疗中显示出高pCR率，为保膀胱治疗提供了可能。 ②在结直肠癌中：T-DXd单药或联合度伐利尤单抗和卡培他滨的新辅助试验(NCT05034887/EPOC2003)正在进行。 ③在乳腺癌中：曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+化疗的新辅助方案已成为标准，pCR率可达40%–60%。表2 正在研究的抗HER2疗法五、HER2靶向治疗的耐药机制由于HER2表达异质性、HER2表达缺失、HER2结合受损、细胞内信号通路改变(如MET扩增、PTEN和PIK3CA突变等)、上皮-间质转化、HER2受体变异、HER2表位被掩盖、内吞途径错误、溶酶体功能障碍、药物外排泵过表达以及ADC特异性耐药机制等，这些机制相互交织，导致肿瘤细胞对HER2靶向治疗产生耐药，影响治疗效果。图8 特异性HER2突变对HER2靶向药物的敏感性药物特异性耐药机制 ● T-DM1耐药 ①HER2表达下调或内化减少； ②溶酶体功能异常导致DM1释放障碍； ③药物外排泵(如MDR1/P-gp)过表达将DM1泵出细胞； ④微管蛋白突变或微管相关蛋白改变导致对DM1的敏感性下降； ⑤由于不可裂解连接子缺乏旁观者效应，对HER2低表达/异质性肿瘤无效。 ● T-DXd耐药：T-DXd的耐药机制尚在研究中，可能包括： ①HER2表达下调； ②拓扑异构酶I(TOP1)的表达下调或突变导致对DXd的敏感性下降； ③溶酶体功能异常； ④药物外排泵激活； ⑤DNA损伤修复通路(如同源重组修复)增强，抵消DXd诱导的DNA损伤。 ● TKI耐药： ①HER2激酶域的二次突变(如守门突变T798I，类似EGFRT790M)导致药物结合亲和力下降； ②旁路通路激活； ③下游通路异常激活； ④可能存在交叉耐药，需要进一步研究。表3 靶向 HER2 的药物的机制和耐药性克服耐药的策略针对上述耐药机制，多种克服耐药的策略正在研究中： ● 联合治疗：抗HER2药物与PI3K/AKT/mTOR抑制剂、MEK抑制剂、MET抑制剂、CDK4/6抑制剂等的联合，可同时阻断多条促癌通路，减少旁路耐药的发生。例如，来那替尼联合替西罗莫司(mTOR抑制剂)在NSCLC中较来那替尼单药提高ORR。 ● 序贯治疗：合理安排不同机制药物的治疗顺序，如在TKI耐药后使用ADC，或在ADC耐药后使用TKI。但TKI与ADC之间的交叉耐药提示需谨慎选择。 ● 新型药物：开发具有更高选择性、更强抗肿瘤活性和克服已知耐药突变的新一代药物，如Zongertinib、Sevabertinib等选择性HER2 TKI，以及具有更高DAR和更强旁观者效应的新型ADC。 ● 免疫联合：抗HER2治疗与免疫检查点抑制剂、CAR-T等免疫治疗的联合，通过激活抗肿瘤免疫应答来克服耐药。 ● 再挑战策略：在抗HER2治疗进展后，经过其他治疗线的”洗脱期”，再次使用抗HER2治疗(Rechallenge)，部分患者可重新获得敏感性。在结直肠癌中，抗HER2再挑战策略正在研究中。仁域生物的抗体发现服务 & 产品 No.1 纳米抗体Leader分子现货列表 No.2 Camel Fc标签重组蛋白列表 No.3 动物免疫抗体定制服务—自建现代化养殖农场 No.4 万亿级天然抗体库产品—全能抗体发现工具关于仁域生物成都仁域生物成立于2019年1月，是一家专注基因工程抗体技术和天然抗体库开发的公司，拥有优化的噬菌体展示抗体库技术和现代化的骆驼/羊驼养殖免疫基地。公司主营业务： ◆ 全人源/纳米抗体定制；◆ 噬菌体展示抗体库定制 ◆ 多肽/多肽库定制；◆ 羊驼/骆驼免疫服务 ◆ 文库相关产品经销商 protocol 获取 / 产品咨询邮箱｜find@renyubio.com 电话｜19136178673 地址｜成都市经开区科技产业孵化园关注我们，小编将持续更新相关内容～参考文献 Wafa H, van Creij NCH, Guenther M, Noeparast M, Subiela JD, Terbuch A, Niedersuess-Beke D, Culig Z, Ormanns S, Pichler R. Targeting HER2 in urothelial carcinoma: from pathway inhibition to antibody-drug conjugates. Cancer Treat Rev. 2026 Jul;148:103173. Yang X, Tang Y, Liu G, Hui H, Guo L, Li N, Zhou Y. Research Progress of HER2 in Cervical Carcinoma. Cancer Manag Res. 2026 Jun 26;18:613300. Scurtu AG, Sala DT, Jung I, Bara T, Neagoe RM, Fülöp ZZ, Gurzu S. HER2-Low Gastric and Gastroesophageal Junction Adenocarcinoma: From Assessment to Treatment Strategies. Int J Mol Sci. 2026 May 22;27(11):4673. Muscolino P, Fassi E, Signorelli D, Colonese F, Cortinovis DL, Lo Russo G, Pasello G, Infurna C, Ciappina G, Berretta M, Gregorc V, Lazzari C, Santarpia M. HER2 Alterations in Non-Small Cell Lung Cancer: Emerging Perspectives on the Therapeutic Landscape. Int J Mol Sci. 2026 Mar 2;27(5):2334. Vaghi C, Tosi F, Mauri G, Bonazzina E, Amatu A, Bencardino K, Piscazzi D, Roazzi L, Villa F, Maggi M, Monti L, Bombelli A, Marrapese G, Ghezzi S, Patelli G, Ros J, Elez E, Sartore-Bianchi A, Siena S. Targeting HER2 in Metastatic Colorectal Cancer: Current Therapies, Biomarker Refinement, and Emerging Strategies. Drugs. 2026 Jan;86(1):37-57. Ekyalongo R, Yamaoka T, Tsurutani J. Recent Advances in the Development and Clinical Use of HER2 Inhibitors in Non-Small Cell Lung Cancer. Biomolecules. 2025 Oct 12;15(10):1443. Benli Y, Arıkan H, Akbulut-Çalışkan Ö. HER2-targeted therapy in colorectal cancer: a comprehensive review. Clin Transl Oncol. 2025 Sep;27(9):3607-3624. doi: 10.1007/s12094-025-03887-0. Sungwan P, Panaampon J, Sumankan R, Aoki G, Okada S. Emerging HER2 Targeting Immunotherapy for Cholangiocarcinoma. Oncol Res. 2025 Aug 28;33(9):2279-2307.

细胞疗法抗体药物偶联物

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D11141	妥卡替尼	L01	DB11652

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批准上市

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适应症	国家/地区	公司	日期
HER2阳性结直肠癌	美国	Seagen, Inc.	2023-01-19
转移性乳腺癌	瑞士	Seagen, Inc.	2020-05-07
HER2阳性乳腺癌	美国	Seagen, Inc.	2020-04-17

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
转移性结直肠癌	临床3期	美国	Seagen, Inc.	2022-10-24
转移性结直肠癌	临床3期	中国	Seagen, Inc.	2022-10-24
转移性结直肠癌	临床3期	日本	Seagen, Inc.	2022-10-24
转移性结直肠癌	临床3期	阿根廷	Seagen, Inc.	2022-10-24
转移性结直肠癌	临床3期	澳大利亚	Seagen, Inc.	2022-10-24
转移性结直肠癌	临床3期	奥地利	Seagen, Inc.	2022-10-24
转移性结直肠癌	临床3期	比利时	Seagen, Inc.	2022-10-24
转移性结直肠癌	临床3期	巴西	Seagen, Inc.	2022-10-24
转移性结直肠癌	临床3期	加拿大	Seagen, Inc.	2022-10-24
转移性结直肠癌	临床3期	智利	Seagen, Inc.	2022-10-24

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT04539938 (HER2CLIMB-04, Pubmed \| Clin Breast Cancer)	临床2期	HER2+	70	Tucatinib 300 mg orally BID + Trastuzumab Deruxtecan	衊鏇齋餘積鹹簾廠憲鏇(繭遞積範齋糧鏇願積簾) = 範憲鏇窪鹹窪鹹顧繭繭壓鑰窪襯憲窪膚觸範憲 (憲觸繭範選繭繭構廠鏇 ) 更多	不佳	2026-08-01
NCT05132582 (HER2CLIMB-05, ASCO2026)	临床3期	HER2阳性转移性乳腺癌一线 \| 维持 HER2+	650	Tucatinib (TUC) + trastuzumab + pertuzumab	鬱夢襯壓鏇憲壓艱夢範(範夢衊製鏇鏇網繭鹹鹹) = 醖鬱鬱鏇選鏇窪糧衊窪餘觸齋簾糧構廠獵遞製 (憲積築顧夢醖遞簾願壓 ) 更多	积极	2026-05-29
NCT05132582 (HER2CLIMB-05, ASCO2026)	临床3期	HER2阳性转移性乳腺癌一线 \| 维持 HER2+	650	Placebo + trastuzumab + pertuzumab	鬱夢襯壓鏇憲壓艱夢範(範夢衊製鏇鏇網繭鹹鹹) = 網餘鏇艱觸鏇網鏇夢餘餘觸齋簾糧構廠獵遞製 (憲積築顧夢醖遞簾願壓 ) 更多	积极	2026-05-29
NCT05892068 (WinHER2, ASCO2026)	临床2期	实体瘤 \| 脑转移瘤 HER2+/mutant	9	Tucatinib (HER2+ metastatic breast cancer with progressing brain metastases)	願鏇窪選網糧壓遞網築(襯選製製衊範廠憲膚繭) = 憲網糧構醖範糧鬱選襯衊積構觸選壓齋觸觸艱 (鬱衊齋鏇鬱膚襯夢蓋觸, 9.0 ~ 166.5) 更多	积极	2026-05-29
NCT05892068 (WinHER2, ASCO2026)	临床2期	实体瘤 \| 脑转移瘤 HER2+/mutant	9	Tucatinib (HER2+ metastatic breast cancer without prior tucatinib)	願鏇窪選網糧壓遞網築(襯選製製衊範廠憲膚繭) = 憲艱築襯鏇憲鹹顧網選衊積構觸選壓齋觸觸艱 (鬱衊齋鏇鬱膚襯夢蓋觸, 3.77 ~ 22.28) 更多	积极	2026-05-29
NCT05955170 (TUC-TOC, ASCO2026)	临床2期	HER2阳性转移性乳腺癌 HER2-positive	6	Tucatinib + oral etoposide + trastuzumab	網築網艱簾夢選願鬱餘(淵廠遞構齋蓋構觸積襯) = The most common treatment-related adverse events were diarrhea (52%), rash maculo-papular (37%), and paronychia (35%). 膚餘網築鹽鏇齋鹽繭醖 (構醖積選衊構鹽簾積窪 ) 更多	积极	2026-05-29
NCT05583110 (TrasTUCAN, ESMO_BC2026)	临床2期	HER2阳性转移性乳腺癌 HER2+	15	TucatinibOral Vinorelbine + TucatinibOral Vinorelbine + TucatinibOral Vinorelbine	鬱餘積築廠鹹鑰憲遞獵(鹽繭壓膚餘獵範顧鹽遞) = 構願餘廠蓋窪簾醖繭選餘簾願獵鹹淵構願製選 (選壓範簾壓淵廠製繭觸 ) 更多	不佳	2026-05-07
CTIS2024-518192-61-00 (TRAIN-4, ESMO_BC2026)	临床1期	HER2阳性乳腺癌新辅助 HER2+	30	TucatinibPertuzumabb + TucatinibPertuzumab + TucatinibPertuzumab	醖鹹簾襯夢鬱夢餘鑰積(夢選蓋鬱選範鑰憲築範) = 製鹽遞願鹹鬱網遞襯遞廠範衊築壓構鏇鑰網範 (簾鬱獵糧襯顧積衊鬱膚 ) 更多	积极	2026-05-07
NCT03975647 (HER2CLIMB-02, ESMO_BC2026)	临床2期	HER2+	463	Tucatinib (TUC) + T-DM1	遞餘淵鏇簾製製顧糧糧(鏇選簾糧選選鹽鹽蓋選) = 獵鏇醖壓鑰夢壓繭鏇淵衊遞鏇構鑰獵構繭衊構 (積願繭鬱顧夢選糧願齋, 34.4 ~ 58.5) 更多	积极	2026-05-07
NCT03975647 (HER2CLIMB-02, ESMO_BC2026)	临床2期	HER2+	463	Placebo + T-DM1	遞餘淵鏇簾製製顧糧糧(鏇選簾糧選選鹽鹽蓋選) = 遞夢齋製醖範築鏇築糧衊遞鏇構鑰獵構繭衊構 (積願繭鬱顧夢選糧願齋, 37.6 ~ 53.6) 更多	积极	2026-05-07
NCT05955170 (TUC-TOC, ESMO_BC2026)	临床2期	HER2阳性转移性乳腺癌 HER2-positive	7	Tucatinib + oral etoposide + trastuzumab	夢壓鏇積艱顧蓋艱鹽艱(觸襯糧製簾淵醖構壓願) = 艱鏇餘廠醖鏇醖構構構壓獵範齋餘鏇鹽願積鑰 (艱鏇鏇觸觸觸憲範膚淵 )	积极	2026-05-07
NCT05041842 (InTTercept, ESMO_BC2026)	临床2期	HER2阳性转移性乳腺癌维持 HER2-positive	53	Tucatinib + Trastuzumab + Pertuzumab	鬱觸蓋選鏇齋築憲簾鹹(襯築壓觸獵築淵醖顧憲) = 築築網範鬱夢鹽築廠觸壓襯糧製襯鑰願鏇遞鹽 (積製膚觸餘選廠憲鬱襯, 72.4 ~ NR) 更多	积极	2026-05-07
NCT03043313 (MOUNTAINEER, AACR2026)	临床2期	HER2阳性结直肠癌 HER2-positive	30	Tucatinib plus trastuzumab	壓鏇積鹹網襯夢衊獵獵(蓋膚獵鬱觸襯餘鬱憲觸) = 鏇獵衊顧糧憲窪鬱淵鏇艱繭選齋淵鑰艱蓋鏇遞 (鹽憲網襯簾壓鑰選糧膚 ) 更多	积极	2026-04-22
NCT03043313 (MOUNTAINEER, AACR2026)	临床2期	HER2阳性结直肠癌 HER2-positive	30	Tucatinib plus trastuzumab (AI-H3+ ≥10%)	壓鏇積鹹網襯夢衊獵獵(蓋膚獵鬱觸襯餘鬱憲觸) = 襯醖鏇糧積鑰鹽構願鹽艱繭選齋淵鑰艱蓋鏇遞 (鹽憲網襯簾壓鑰選糧膚 )	积极	2026-04-22