Real-world Clinical Outcomes of Tucatinib, Trastuzumab, and Capecitabine Following Trastuzumab Deruxtecan for the Treatment of HER2-postive Metastatic Breast Cancer

A retrospective study of de-identified (to preserve patient privacy) patient information from the Flatiron Health Database to describe 3L and 4L real-world (rw) outcomes (e.g. time to next treatment, time to discontinuation, and overal survival) of the tucatinib-trastuzumab-capecitabine triplet therapy immediately following T-DXd therapy in patients diagnosed with HER2+ metastatic breast cancer (mBC) in the United States.

开始日期2025-05-07

申办/合作机构

Pfizer Inc.

NCT06686394

/ Recruiting临床1/2期

HERTHENA-Breast-01: A Phase 1b/2, Multicenter, Open-label, Dose-Finding Study to Evaluate the Safety and Antitumor Activity of Patritumab Deruxtecan in Participants With HER2 Positive Unresectable Locally Advanced Breast Cancer or Metastatic Breast Cancer

Researchers want to learn if patritumab deruxtecan (MK-1022) can treat certain breast cancers. The breast cancers being studied are HER2 positive unresectable locally advanced or metastatic (the cancer has spread to other parts of the body). The goals of this study are to learn:
* About the safety and how well people tolerate of patritumab deruxtecan
* How many people have the cancer respond (get smaller or go away) to treatment

开始日期2025-02-26

申办/合作机构

Merck Sharp & Dohme LLC

[+1]

NCT06439693

/ Recruiting临床2期IIT

A Single-Arm, Phase II Study of Sequential Therapy With Curative Intent in de Novo HER2+ Metastatic Breast Cancer: The SAPPHO Study

The purpose of this study is to test the safety and effectiveness of a sequence of drugs (a Taxane plus Trastuzumab plus Pertuzumab followed by Trastuzumab Deruxtecan, followed by Tucatinib plus Ado-Trastuzumab Emtansine (T-DM1), followed by Trastuzumab plus Pertuzumab plus Tucatinib) in HER2+ Breast Cancer. The study will help investigators understand whether first intensifying therapy for a specific period and then stopping treatment is safe and effective for participants.
The names of the study drugs involved in this study are:
* Paclitaxel (a type of anti-microtubule agent)
* Docetaxel (a type of anti-microtubule agent)
* Nab-Paclitaxel (a type of anti-microtubule agent)
* Trastuzumab (a type of IgG1 kappa monoclonal antibody)
* Pertuzumab (a type of monoclonal antibody)
* Trastuzumab Deruxtecan (a type of HER2-directed antibody drug conjugate)
* Tucatinib (Tyrosine Kinase HER2 Inhibitor)
* Ado-trastuzumab emtansine or T-DM1 (a type of HER2-targeted antibody-drug conjugate)

开始日期2024-08-08

申办/合作机构

Dana-Farber Cancer Institute, Inc.

[+1]

100 项与妥卡替尼相关的临床结果

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100 项与妥卡替尼相关的转化医学

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100 项与妥卡替尼相关的专利（医药）

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323

项与妥卡替尼相关的文献（医药）

2025-12-01·Current Neurology and Neuroscience Reports

Emerging Therapies for Brain Metastases in NSCLC, Breast Cancer, and Melanoma: A Critical Review

Review

作者: Gowda, Maya ; Camacho, Alejandra M ; Ranjan, Tulika ; Ahluwalia, Manmeet S ; Podder, Vivek

PURPOSE OF REVIEW:

Advancements in precision medicine have shifted the treatment paradigm of brain metastases (BM) from non-small cell lung cancer (NSCLC), breast cancer, and melanoma, especially through targeted therapies focused on specific molecular drivers. These novel agents have improved outcomes by overcoming challenges posed by the blood-brain barrier (BBB) and resistance mechanisms, enabling more effective treatment of BM.

RECENT FINDINGS:

In NSCLC, therapies such as osimertinib have improved efficacy in treating EGFR-mutant BM, with emerging combinations such as amivantamab and lazertinib offering promising alternatives for patients resistant to frontline therapies. In HER2-positive breast cancer, significant advancements with tucatinib and trastuzumab deruxtecan (T-DXd) have transformed the treatment landscape, achieving improved survival and intracranial control in patients with BM. Similarly, in triple-negative breast cancer (TNBC), novel therapies such as sacituzumab govitecan (SG) and datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) offer new hope for managing BM. For melanoma, the combination of immune checkpoint inhibitors such as nivolumab and ipilimumab has proven effective in enhancing survival for patients with BM, both in BRAF-mutant and wild-type cases. Developing targeted therapies penetrating the BBB has revolutionized BM treatment by targeting key drivers like EGFR, ALK, HER2, and BRAF. Despite improved survival, challenges persist, particularly for patients with resistant genetic alterations. Future research should optimise combination therapies, overcome resistance, and refine treatment sequencing. Continued emphasis on personalized, biomarker-driven approaches offers the potential to further improve outcomes, even for complex cases.

2025-10-01·Anti-Cancer Agents in Medicinal Chemistry

Redefining Anthraquinone-based Anticancer Drug Design through Subtle Chemical Modifications

Review

作者: De, Utpal Chandra ; Mishra, Bijayashree ; Acharya, Pratap Chandra

Anthraquinones are well known for their wide spectrum of pharmacological properties. Anthraquinone antibiotics, such as doxorubicin, daunorubicin, epirubicin, and mitoxantrone, have long been used in the clinical management of various tumors. However, their use is limited due to their toxicity effects, especially cardiomyopathy, despite their pronounced therapeutic effects. In recent years, medicinal chemists have explored the possibility of modifying the anthraquinone ring appended with structurally diverse functionality in order to develop better chemotherapeutic agents with fewer adverse effects. The fused polycyclic structure of anthraquinone offers rigidity, planarity, and aromaticity, which helps in double helix DNA intercalation, disruption of G4 DNA, and inhibition of topoisomerase-II enzyme of cancer cells, making them suitable pharmacophore for anticancer drug discovery. Incorporation of suitable functional groups such as amino, hydroxyl, and their derivatives into anthraquinone rings can improve their interactions with biological targets involved in cancer progression. These subtle structural changes produce newer anthraquinone derivatives with improved anticancer properties, increased potency, selectivity, and reduced toxicity, and can overcome multi-drug resistance. On the other hand, the molecular hybrids of the anthraquinone derivatives have been reported to act on multiple targets in cancer cells, as seen in the case of clinical candidates like alectinib, midostaurin, tucatinib, belinostat, and dacinostat. Molecular hybrid has given a new direction for anticancer drug development, which can produce bifunctional drug candidates with reduced toxicity. This review summarizes different structural modifications that have been made to the anthraquinone ring in the last decade with the aim of bringing out potent yet toxicity-free anticancer agents.

2025-08-13·BIOTECHNOLOGY AND APPLIED BIOCHEMISTRY

Computational Drug Repositioning for Targeting PfEMP1: Potential Therapeutics for Cerebral Malaria in Plasmodium falciparum.

Article

作者: Patel, Kavita ; Bharti, Praveen Kumar ; Yadav, Ankit ; Gopikrishnan, Mohanraj ; Sharma, Rishu ; Mani, Ashutosh ; Verma, Kanika ; Mohan, Mradul

Cerebral malaria, a severe complication form of Plasmodium falciparum infection, remains a major global health challenge with limited treatment options. The National Programme currently recommends quinine- and artemisinin-based combination therapy (ACT) for the treatment of severe malaria. However, the growing resistance to these treatments highlights the urgent need for alternative therapeutic strategies. A key factor in cerebral malaria pathophysiology is P. falciparum erythrocyte membrane protein 1 (PfEMP1), which facilitates the sequestration of infected red blood cells in the microvasculature. Targeting PfEMP1 represents a promising approach for therapeutic interventions. This study uses a multi-modal computational approach to identify FDA-approved drugs that could be repurposed to target PfEMP1. Among the top candidate molecules are Lumacaftor, Vilazodone, Tucatinib, Lenvatinib, and Hydrocortisone Cypionate, which exhibit favorable docking energies (-9.1 to -8.3 kcal/mol) and potential oral bioavailability, as determined by receptor-based screening and absorbed, distributed, metabolized, and eliminated (ADME) analysis. Molecular dynamics simulations confirm stable interactions between these drug molecules and PfEMP1, supported by favorable potential energy profiles and structural stability. Additionally, protein-ligand interaction analysis identifies key residues involved in drug binding, providing insights into their molecular effectiveness. Gibbs's free energy landscape analysis further reinforces the stability of these drug-protein complexes, underscoring their potential as therapeutic agents. These findings highlight the significant role of computational approaches in drug discovery and offer valuable insights into repurposing FDA-approved drugs for cerebral malaria treatment.

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项与妥卡替尼相关的新闻（医药）

2025-08-23

·ioncology

POST ASCO丨从REIN研究再看ADC、TKI治疗脑转移前沿动向

点击蓝字，关注我们编者按：脑转移是HER2阳性乳腺癌最常见的转移部位之一，往往会增加患者死亡风险并降低患者生活质量。随着诊疗水平的不断发展，小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）、抗体药物偶联物（ADC）的循证医学证据进展为患者带来新希望。2025年美国临床肿瘤学会（ASCO）报道了靶向HER2 抗体偶联药物（ADC）应用于乳腺癌脑转移的REIN研究，引发了对脑转移系统治疗的思考。再次回顾前期DESTINY-Breast系列研究、TBCRC 022研究等发现，TKI、ADC、TKI+ADC等系统治疗策略在伴脑转移的HER2阳性乳腺癌应用的循证医学证据不断丰富，不仅推动了临床实践的革新，更为深入的机制研究和未来的探索指引了方向。形势严峻，重视HER2阳性乳腺癌脑转移乳腺癌是中枢神经系统（CNS）转移的第二大常见实体瘤，临床中较为常见，严重影响患者的生存时间和生活质量[1]。流行病学数据显示，即便在早期接受保乳手术和全身治疗的患者，未来十年内出现脑转移的风险也接近12%[2]；而对于晚期患者，这一风险更是急剧攀升，在病程中出现脑转移的比例高达25%-50%[3]。不同亚型脑转比例不同，其中HER2阳性乳腺癌脑转移发生率较高，可达50%[1]。与其他转移部位相比，乳腺癌脑转移不仅发生率高，带来的后果也较为严重。一旦肿瘤细胞侵袭脑组织，患者的生存期会明显缩短，预后差且治疗难度陡增[4]。现有数据显示，伴脑转移的乳腺癌患者生存期通常较短，中位生存时间仅7-8个月。根据2018年BMBC注册数据的分析显示，仅25%的患者生存率超过2年[5]。在针对HER2阳性乳腺癌脑转移的药物治疗探索方面，大分子药物曲妥珠单抗、帕妥珠单抗的表现不够理想，新兴的ADC药物、TKI药物陆续取得突破，为临床实践带来新的希望。聚焦前沿，ADC、TKI谱写脑转移新希望 2025年美国临床肿瘤学会（ASCO）更新了双队列多组II期REIN研究关于结果[6]，该研究纳入经组织学确诊的HER2表达的乳腺癌脑转移（BCBM）患者，要求存在≥1个符合RANO-BM标准的颅内可测量病灶、处于活动性脑转移状态（Active BMs）、无需立即接受局部放疗干预。将患者分为HER2阳性（A）队列和HER2低表达（B）队列，此次公布的是A队列中的组1——瑞康曲妥珠单抗（SHR-A1811）单药（6.4 mg/kg）组，和组2——SHR-A1811（4.8 mg/kg）+贝伐珠单抗组。此次更新结果显示：SHR-A1811单药组和联合贝伐珠单抗组颅内客观缓解率（ORR-IC）分别为84.4%和72.7%（图1），中位无进展生存期（PFS）分别为13.2个月和尚未达到，表明可提供持久的疾病控制（图2）。治疗相关不良事件（TRAE）以血液学毒性为主，SHR-A1811单药组和联合贝伐珠单抗组主要的≥3级TRAE为中性粒细胞减少（66.7%，36.0%）、贫血（21.2%，8.0%）、血小板减少（27.3%，0%）。该研究结果在此前DESTINY-Breast系列的基础上，再次证实了抗HER2 ADC在HER2阳性乳腺癌脑转移的疗效，为患者带来了新的希望。图1. REIN试验SHR-A1811单药或联合方案的ORR-IC 图2. REIN试验SHR-A1811单药或联合方案的PFS DB01、DB02和DB03研究的汇总分析[7]证实，德曲妥珠单抗（T-DXd）在HER2阳性乳腺癌脑转移患者中展现出显著的颅内抗肿瘤活性。在经治/稳定性脑转移亚组中，T-DXd组的CNS-ORR达45.2%（17例CR），显著优于对照组的27.6%（仅2例CR），中位CNS-PFS延长3.6个月（12.3个月 vs 8.7个月）。而在未治/活动性脑转移患者中，T-DXd的疗效优势更为突出：CNS-ORR高达45.5%（7例CR）对比对照组仅12.0%（无CR），CR率显著提升（15.9% vs 0%），中位CNS-PFS延长14.5个月（18.5个月 vs 4.0个月）（图3、图4）。安全性分析显示，T-DXd在脑转移患者中的耐受性良好，不良事件可控且与总体人群一致。此项汇总分析再次提示了T-DXd能够高效穿透血脑屏障并实现系统性颅内控制，为脑转移患者提供了兼具显著颅内疗效和可管理安全性的治疗选择，并改写了临床实践。图3.DB01、DB02和DB03研究的汇总分析的CNS-ORR、IC-DoR 图4. DB01、DB02和DB03研究的汇总分析的PFS 近期，DEBBRAH和TUXEDO-1的汇总分析[8]也进一步证实了T-DXd在伴活动性脑转移HER2阳性乳腺癌患者中的治疗效果纳。在两项研究可评估颅内反应的患者中，64.9%的患者为既往局部治疗后进展的脑转移患者，所有患者既往均接受过曲妥珠单抗治疗。经T-DXd治疗后，根据脑转移神经肿瘤反应评价标准（RANO-BM）评估的ORR-IC为64.9%，临床获益率（CBR）为81.1%，mPFS为13.3个月，mOS为22.5个月（图5、图6）。患者的生活质量在整个治疗期间保持稳定，且未发现新的安全性问题。该汇总分析的结果表明，T-DXd在接受过全身抗HER2治疗且伴活动性脑转移的HER2阳性乳腺癌患者中，具有可靠的颅内抗肿瘤活性。图5.活动性脑转移患者的颅内缓解率图6. DEBBRAH和TUXEDO-1研究汇总分析的PFS和OS 除了ADC外，TKI联合策略在伴脑转移HER2阳性乳腺癌患者也显示了可靠的治疗效果。《JAMA Oncology》一项单臂、单中心、Ⅱ期研究[9]纳入了40例HER2阳性乳腺癌脑转移患者，对其予以分割剂量立体定向放疗或全脑方放疗，自放疗首日起至放疗结束后第7天同步给予吡咯替尼和卡培他滨，持续治疗至疾病进展或出现不可耐受毒性。结果显示，中位随访17.3个月后，1年CNS-PFS率为74.9%，中位CNS-PFS达18.0个月；1年全身PFS率为66.9%，mPFS为17.6个月，CNS-ORR达85%（图7、图8），不良反应多为腹泻、恶心。该研究提示放疗联合吡咯替尼和卡培他滨可为HER2阳性晚期乳腺癌脑转移患者带来治疗获益，值得进一步探索。图7.吡咯替尼联合放疗试验CNS-PFS和PFS的Kaplan-Meier曲线图8. 吡咯替尼联合放疗的肿瘤缓解状况在TKI联合ADC治疗乳腺癌脑转移方面，TBCRC 022研究[10]公布了三个队列的数据结果，分别为：队列4A（n=6），初治脑转移患者；队列4B（n=17），局部CNS治疗后进展且未接受过T-DM1治疗的脑转移患者；队列4C（n=21），局部CNS治疗后进展且T-DM1经治患者。三个队列均接受奈拉替尼联合恩美曲妥珠单抗治疗，结果显示三个队列的CNS-ORR依次为33.3%、35.3%和28.6%，38.1%-50%患者实现≥6个月疾病稳定或缓解；mOS依次为30.2个月、23.3个月和C为20.9个月（图9）；最常见的≥3级不良事件为腹泻（22.7%）。该研究提示了TKI奈拉替尼与抗HER2 ADC T-DM1 在治疗乳腺癌脑转移方面具有一定的协同作用，因整体入组患者较少，尚需进一步验证。图9.TBCRC 022研究队列4的最佳中枢神经系统疗效的瀑布图立足指南，展望未来更多可能目前国内外指南对HER2阳性乳腺癌脑转移患者的系统治疗推荐上并不完全一致。《美国国立综合癌症网络(NCCN)中枢神经系统肿瘤临床实践指南2025 v1》[11]对经治的HER2阳性乳腺癌脑转移患者优先推荐T-DXd或图卡替尼+曲妥珠单抗+卡培他滨方案。《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南2025》（《CSCO BC指南》）[12]指出，对于HER2高表达乳腺癌的脑转移患者，T-DXd为I级首选。若不可及，则选用吡咯替尼+卡培他滨进行治疗；而对于HER2低表达患者，T-DXd和吡咯替尼+卡培他滨是I级推荐方案，证据级别1A。《中国抗癌协会与中华医学会肿瘤学分会乳腺癌诊治指南与规范(2025年版精要本)》（《CACA指南精要版》）[13]对于HER2阳性乳腺癌患者，T-DXd为二线治疗的“推荐”级别方案，无论患者是否具有脑转移均适用；TKI+曲妥珠单抗+化疗为伴脑转移患者二线治疗的“可选”方案（图10）。图10. 《CSCO BC指南》（上）、《CACA指南精要版》（下）对HER2阳性乳腺癌脑转移的治疗意见总之，在乳腺癌的诊疗中，由于血脑屏障的存在，脑转移是系统治疗所面临的重大挑战之一。近年来，随着ADC、小分子TKI抑制剂的涌现，药物治疗取得了突破性进展，为脑转移控制提供了新路径。虽然国内外指南在治疗方案优先级、药物联用策略等方面存在差异，但在HER2阳性乳腺癌脑转移患者中，对ADC、TKI均持认可态度，改写了临床实践。在循证医学证据日益丰富的背景下，我们期待在该领域有更多新药物、新研究数据的公布，为临床提供更清晰的诊疗路径，提升患者的生存获益与生活质量。参考文献：（滑动查看） [1] Zimmer AS, Van Swearingen AED, Anders CK. HER2-positive breast cancer brain metastasis: A new and exciting landscape. Cancer Rep (Hoboken). 2022;5(4):e1274. [2] Arvold ND, Oh KS, Niemierko A, et al. Brain metastases after breast-conserving therapy and systemic therapy: incidence and characteristics by biologic subtype. Breast Cancer Res Treat. 2012;136(1):153-160. [3] Pestalozzi BC, Zahrieh D, Price KN, et al. Identifying breast cancer patients at risk for Central Nervous System (CNS) metastases in trials of the International Breast Cancer Study Group (IBCSG). Ann Oncol. 2006;17(6):935-944. [4] Bellur S, Khosla AA, Ozair A, Kotecha R, McDermott MW, Ahluwalia MS. Management of Brain Metastases: A Review of Novel Therapies. Semin Neurol. 2023 Dec;43(6):845-858. [5] Witzel I, Laakmann E, Weide R, et al. Treatment and outcomes of patients in the brain metastases in breast cancer network registry. Eur J Cancer. 2018;102:1-9. [6] Min Yan et al. HER2-ADC trastuzumab rezetecan (SHR-A1811) in HER2-positive breast cancer with brain metastases: Update results from REIN trial.. JCO 43, 1017-1017(2025). [7] Hurvitz S.A, Modi S, Li W, et al. A pooled analysis of trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in patients (pts) with HER2-positive (HER2+) metastatic breast cancer (mBC) with brain metastases (BMs) from DESTINYBreast (DB) -01, -02, and -03. 2023 ESMO 377O. [8] Bartsch R, Pérez-García JM, Furtner J, Berghoff AS, Marhold M, Starzer AM, Hughes M, Kabraji S, Sammons S, Anders C, Murthy RK, Van Swearingen AED, Pereslete A, Gion M, Vaz Batista M, Braga S, Pinto PBC, Sampayo-Cordero M, Llombart-Cussac A, Preusser M, Cortés J, Lin NU. Results of a patient-level pooled analysis of three studies of trastuzumab deruxtecan in HER2-positive breast cancer with active brain metastasis. ESMO Open. 2025 Jan;10(1):104092. [9] Yang Z, Meng J, Mei X, Mo M, Xiao Q, Han X, Zhang L, Shi W, Chen X, Ma J, Palmer J, Shao Z, Zhang Z, Yu X, Guo X. Brain Radiotherapy With Pyrotinib and Capecitabine in Patients With ERBB2-Positive Advanced Breast Cancer and Brain Metastases: A Nonrandomized Phase 2 Trial. JAMA Oncol. 2024 Mar 1;10(3):335-341. [10] Freedman RA, Heiling HM, Li T, Trapani D, Tayob N, Smith KL, Davis R, Pereslete AM, DeMeo MK, Cotter C, Chen WY, Parsons HA, Santa-Maria CA, Van Poznak C, Moy B, Brufsky AM, Melisko ME, O'Sullivan CC, Ashai N, Rauf Y, Nangia JR, Burns RT, Savoie J, Wolff AC, Winer EP, Rimawi MF, Krop IE, Lin NU. Neratinib and ado-trastuzumab emtansine for pretreated and untreated human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)-positive breast cancer brain metastases: Translational Breast Cancer Research Consortium trial 022. Ann Oncol. 2024 Nov;35(11):993-1002. [11] NCCN Guidelines 2025.v1 Central Nervous System Cancers . Available at: https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/cns.pdf [12] 中国临床肿瘤学会指南工作委员会.中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南(2025). 2025年CSCO指南会. [13] 《中国抗癌协会与中华医学会肿瘤学分会乳腺癌诊治指南与规范》编撰秘书处, 中国抗癌协会与中华医学会肿瘤学分会乳腺癌诊治指南与规范(2025年版精要本). -上海: 复旦大学出版社. 2024年12月. 材料编码CN-20250819-00001 本资料仅供医疗卫生专业人士参考，请勿向非医疗卫生专业人士发放（来源：《肿瘤瞭望》编辑部）声明凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

ASCO会议抗体药物偶联物临床结果临床1期

2025-08-07

·精准药物

【综述】丁克、王震等：激酶药物研发30年——进展与挑战

1 引言激酶是一类能够将三磷酸腺苷(adenosine triphosphate, ATP)末端的磷酸基团转移至特定蛋白质或脂质等底物的酶[1]. 激酶介导的磷酸化修饰会导致底物构象变化, 从而影响底物的亚细胞定位、催化活性以及与其他分子的结合能力, 在调控细胞生长、增殖、分化、迁移和凋亡等过程中发挥着关键作用[2]. 激酶包含一个高度保守的ATP结合域, 由一个铰链多肽连接的β-折叠结构域和α-螺旋结构域组成, 是激酶发挥催化活性的中心(图1). 自1956年被Edmond H. Fischer和Edwin G. Krebs发现以来[3,4], 激酶研究迅速发展. 激酶已成为真核生物中第四大基因家族(占比2%), 仅次于C2H2锌指蛋白(3%)、G蛋白偶联受体(G protein-coupled receptors, GPCRs, 2.8%)和主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex, MHC)蛋白家族(2.8%)[5]. 人类基因组中约有518种激酶, 包括478种蛋白激酶和40种脂质激酶等, 其功能异常已被证实与癌症、代谢性疾病、神经退行性疾病、免疫性疾病及感染性疾病等多种人类疾病密切相关[6]. 然而, 由于细胞内高浓度ATP的存在、对激酶活性调控机制的认知不足, 以及ATP结合口袋的高度保守性, 靶向ATP结合位点的激酶药物研发最初被视为不可逾越的挑战[7]. 尽管早在1995年, 首个激酶抑制剂法舒地尔(Fasudil)在日本获批上市用于治疗脑血管痉挛, 以及随后在1999年, 西罗莫司(Sirolimus)成为首个在美国获批上市的激酶抑制剂, 但这两种药物的作用靶点(Rho相关激酶(Rho-associated kinase, ROCK)和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin, mTOR))均是后期深入的机制研究发现的[8]. 直到2001年, 伊马替尼(Imatinib)获批上市, 成为首个通过靶向特定蛋白激酶(BCR-ABL)开发并获批用于疾病治疗的药物, 其显著的临床疗效成为肿瘤分子靶向治疗领域研究热潮的催化[8]. 到2025年5月31日止, 美国食品药品监督管理局(U.S. Food and Drug Administration, FDA)批准了14种激酶大分子药物和96种激酶小分子药物(图2)[2,8~10]. 其中, 激酶小分子抑制剂最多, 本文采用Roskoski提出的激酶抑制剂分类标准[11], 具体如下. I型抑制剂: 结合于活性激酶的ATP结合口袋; I1/2型与II型抑制剂: 均结合于非活性激酶的ATP结合口袋, 其区别在于非活性构象中DFG基序的取向——I1/2型为“DFG-in”构象, II型为“DFG-out”构象; III型与IV型抑制剂: 指变构抑制剂(非ATP竞争性), 其中III型结合位点毗邻ATP结合位点, IV型则远离该位点; 共价抑制剂: 通过不可逆结合发挥作用, 在此分类体系中单独归类. 本文将归纳总结FDA上市药物的作用靶标、作用模式以及适应证, 并分析探讨了目前激酶药物的研发现状和未来机遇.. 2 FDA批准的激酶药物2.1 FDA批准的小分子激酶药物 1999年, 辉瑞公司的西罗莫司(Sirolimus)获批上市(图3), 用于预防肾移植患者的器官排斥反应. 该药物是一种含有大环内酯结构的天然产物, 是一类变构激酶抑制剂, 通过诱导亲环蛋白FK506结合蛋白12 (FK506-binding protein 12, FKBP12)和mTOR激酶形成复合物, 抑制mTOR的激酶活性及其信号通路从而发挥免疫抑制活性[12,13]. 2001年, 诺华公司的伊马替尼(Imatinib)获批上市, 用于治疗费城染色体阳性的慢性髓性白血病. 该药物是II型ATP竞争性的一代BCR-ABL激酶抑制剂, 通过稳定BCR-ABL的非活性构象抑制其激酶活性发挥从而抑制肿瘤细胞增殖. 该药物也因对KIT激酶的良好抑制活性于2002年获批用于治疗胃肠道间质瘤[12,14,15]. 2003年, 阿斯利康公司的吉非替尼(Gefitinib)获批上市, 用于治疗携带表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR) 19号外显子缺失(EGFRDel19)或21号外显子替换突变(EGFRL858R)等激活性突变的非小细胞肺癌. 该药物是I型ATP竞争性的一代EGFR激酶抑制剂, 通过结合活性构象的EGFR抑制其激酶活性发挥从而抑制肿瘤细胞增殖[12,16]. 2004年, 罗氏公司的厄洛替尼(Erlotinib)获批上市, 用于治疗携带EGFRDel19或EGFRL858R等激活性突变的非小细胞肺癌. 该药物属于一代EGFR激酶抑制剂, 既可作为I型ATP竞争性激酶抑制剂结合活性构象的EGFR, 也能以I1/2型结合非活性构象的EGFR来抑制EGFR的激酶活性[12,17,18]. 2005年, 拜耳公司的索拉非尼(Sorafenib)获批上市, 用于治疗肾细胞癌. 该药物是II型ATP竞争性的BRAF激酶抑制剂, 能同时抑制野生型BRAF及其突变体V600E和RAF1等. 该药物还分别于2007年和2013年获批用于治疗肝细胞癌和甲状腺癌[12,19]. 2006年, FDA批准了2款激酶药物, 包括百时美施贵宝公司的达沙替尼(Dasatinib)和辉瑞公司的舒尼替尼(Sunitinib)[12]. 达沙替尼是I型ATP竞争性的二代BCR-ABL激酶抑制剂, 用于治疗对伊马替尼产生耐药的慢性髓性白血病, 对除T315I外的BCR-ABL突变体有良好的抑制效果[20]. 舒尼替尼是I1/2型ATP竞争性的周期蛋白依赖激酶2 (cyclin-dependent kinase 2, CDK2)激酶抑制剂, 同时对KIT、血管内皮细胞生长因子受体2 (vascular endothelial growth factor receptor 2, VEGFR2)和FMS样酪氨酸激酶3 (Fms-like tyrosine kinase, FLT3)等激酶具有良好的抑制活性, 用于治疗对伊马替尼耐药的胃肠道间质瘤和肾细胞癌[14,21]. 2007年, FDA批准了3款激酶药物, 包括葛兰素史克公司的拉帕替尼(Lapatinib)、诺华公司的尼洛替尼(Nilotinib)和辉瑞公司的替西罗莫司(Temsirolimus)[12]. 拉帕替尼是I1/2型ATP竞争性的EGFR和人表皮生长因子受体2 (human epidermal growth factor receptor 2, HER2)等激酶抑制剂, 用于治疗HER2阳性的乳腺癌[14,22]. 尼洛替尼是II型ATP竞争性的二代BCR-ABL激酶抑制剂, 用于治疗对伊马替尼产生耐药的慢性髓性白血病, 对除T315I外的BCR-ABL突变体有良好的抑制效果[23,24]. 替西罗莫司是一种大环内酯类药物, 是西罗莫司的酯类似物, 同样靶向mTOR激酶, 用于静脉注射治疗肾细胞癌[25]. 2009年, FDA批准了2款激酶药物, 包括诺华公司的依维莫司(Everolimus)和葛兰素史克公司的帕唑帕尼(Pazopanib)[12]. 依维莫司是一种大环内酯类药物, 是西罗莫司的类似物, 同样靶向mTOR激酶, 用于预防移植器官排斥反应以及治疗舒尼替尼或索拉非尼耐药的肾细胞癌[26]. 帕唑帕尼是II型ATP竞争性的泛VEGFR激酶抑制剂, 用于治疗肾细胞癌. 该药物于2012年被获批用于治疗软组织肉瘤[27]. 2011年, FDA批准了4款激酶药物, 包括辉瑞公司的克唑替尼(Crizotinib)、Incyte公司的鲁索利替尼(Ruxolitinib)、阿斯利康公司的凡德他尼(Vandetanib)和罗氏公司的维莫非尼(Vemurafenib)[12]. 克唑替尼是I1/2型ATP竞争性的间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase, ALK)、ROS1和间质表皮转化因子(mesenchymal to epithelial transition factor, MET)等激酶抑制剂, 用于治疗ALK阳性或ROS1阳性的非小细胞肺癌[25,28]. 鲁索利替尼是I型ATP竞争性的JAK1和JAK2等激酶抑制剂, 是首个获批用于治疗骨髓纤维化的药物[29,30]. 凡德他尼是I型ATP竞争性的RET、VEGFR和EGFR等激酶抑制剂, 用于治疗甲状腺癌[31,32]. 维莫非尼是I1/2型ATP竞争性的BRAF激酶抑制剂(对BRAFV600E活性更优), 用于治疗携带BRAFV600E突变的黑色素瘤, 是首个针对致癌性BRAF的抑制剂[14,33]. 2012年, FDA批准了6款激酶药物, 包括辉瑞公司的阿昔替尼(Axitinib)、博舒替尼(Bosutinib)、托法替尼(Tofacitinib)、Exelixis公司的卡博替尼(Cabozantinib)、武田公司的普纳替尼(Ponatinib)和拜耳公司的瑞戈非尼(Regorafenib)[12]. 阿昔替尼是II型ATP竞争性的VEGFR激酶抑制剂, 用于治疗肾细胞癌[14,34]. 博舒替尼是I型ATP竞争性的二代BCR-ABL激酶抑制剂, 用于治疗费城染色体阳性的慢性髓性白血病[23,35]. 托法替尼是I型ATP竞争性的泛JAK激酶抑制剂, 用于治疗类风湿关节炎、银屑病关节炎和溃疡性结肠炎[36,37]. 卡博替尼是MET、VEGFR2和RET等激酶抑制剂, 用于治疗甲状腺髓样癌和索拉非尼耐药的肾细胞癌和肝细胞癌[38]. 普纳替尼是II型ATP竞争性的第三代BCR-ABL抑制剂, 用于治疗携带BCR-ABLT315I突变的慢性髓性白血病[39]. 瑞戈非尼是II型ATP竞争性的VEGFR、血小板衍生生长因子受体(platelet-derived growth factor receptor, PDGFR)、成纤维细胞生长因子受体(fibroblast growth factor receptor, FGFR)、BRAF、TIE2、RAF1、KIT和RET等激酶抑制剂, 用于治疗结直肠癌、胃肠道间质瘤和肾细胞癌[40]. 2013年, FDA批准了4款激酶药物, 包括勃林格殷格翰公司的阿法替尼(Afatinib)、葛兰素史克公司的达拉非尼(Dabrafenib)、曲美替尼(Trametinib)和强生公司的伊布替尼(Ibrutinib)[12] (图4). 阿法替尼是二代EGFR激酶抑制剂, 也是首个与ATP结合口袋的Cys797形成共价键的共价EGFR抑制剂, 用于治疗携带EGFRDel19或EGFRL858R等激活性突变的非小细胞肺癌[41]. 达拉非尼是I1/2型ATP竞争性的BRAF激酶抑制剂, 用于治疗携带BRAFV600E的黑色素瘤[42,43]. 曲美替尼是III型MEK1/2变构激酶抑制剂, 用于治疗携带BRAFV600E或BRAFV600K的黑色素瘤[44,45]. 伊布替尼是共价布鲁顿酪氨酸激酶(Bruton’s tyrosine kinase, BTK)激酶抑制剂, 用于治疗套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、华氏巨球蛋白血症、慢性移植物抗宿主病和边缘区淋巴瘤[46,47].. 2014年, FDA批准了3款激酶药物, 包括诺华公司的色瑞替尼(Ceritinib)、吉利德公司的艾代拉利司(Idelalisib)和勃林格殷格翰公司的尼达尼布(Nintedanib)[12]. 色瑞替尼是I1/2型ATP竞争性的二代ALK抑制剂, 用于治疗ALK阳性的非小细胞肺癌, 对克唑替尼耐药患者有效[25,48]. 艾代拉利司是I型ATP竞争性的磷脂酰肌醇3-激酶δ (phosphoinositide 3-kinase δ, PI3Kδ)抑制剂, 也是首个上市的PI3K选择性抑制剂, 联合利妥昔单抗治疗慢性淋巴细胞白血病以及治疗B细胞非霍奇金淋巴瘤和小淋巴细胞性淋巴瘤[49,50]. 尼达尼布是II型ATP竞争性的泛VEGFR激酶抑制剂, 用于治疗特发性肺纤维化[14,51]. 2015年, FDA批准了5款激酶药物, 包括罗氏公司的阿来替尼(Alectinib)、考比替尼(Cobimetinib)、卫材公司的仑伐替尼(Lenvatinib)、阿斯利康公司的奥希替尼(Osimertinib)和辉瑞公司的哌柏西利(Palbociclib)[12]. 阿来替尼是I1/2型ATP竞争性的ALK和RET等激酶抑制剂, 也是二代ALK抑制剂, 用于治疗对克唑替尼耐药的ALK阳性的非小细胞肺癌[52]. 考比替尼是III型的MEK1/2变构激酶抑制剂, 该药联合维莫非尼用于治疗携带BRAFV600E或BRAFV600K的黑色素瘤[53]. 仑伐替尼是I1/2型ATP竞争性的VEGFR、RET、PDGFR和KIT等激酶抑制剂, 用于治疗甲状腺癌、肝细胞癌和肾细胞癌[54]. 奥希替尼是三代共价EGFR抑制剂, 用于治疗携带EGFRT790M突变的非小细胞肺癌[55]. 哌柏西利是I型ATP竞争性CDK4和CDK6等激酶抑制剂, 与来曲唑联用治疗激素受体阳性和HER2阴性乳腺癌[56]. 2017年, FDA批准了8款激酶药物, 包括礼来公司的阿贝西利(Abemaciclib)、阿斯利康公司的阿卡替尼(Acalabrutinib)、武田公司的布加替尼(Brigatinib)、拜耳公司的可泮利塞(Copanlisib)、诺华公司的米哚妥林(Midostaurin)、瑞波西利(Ribociclib)、辉瑞公司的来那替尼(Neratinib)和Aerie公司的奈舒地尔(Netarsudil)[12]. 阿贝西利是I型ATP竞争性的 CDK4和CDK6等激酶抑制剂, 联合芳香化酶抑制剂或氟维司群治疗激素受体阳性和HER2阴性的乳腺癌[56]. 阿卡替尼是共价BTK激酶抑制剂, 用于治疗套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病和小淋巴细胞性淋巴瘤[57]. 布加替尼是I型ATP竞争性的ALK激酶抑制剂, 用于治疗对克唑替尼耐药的ALK阳性的非小细胞肺癌[58]. 可泮利塞是I型ATP竞争性的泛PI3K激酶抑制剂, 用于治疗滤泡性淋巴瘤[59]. 米哚妥林是I型ATP竞争性的蛋白激酶C (protein kinase C, PKC)、FLT3和KIT等激酶抑制剂, 用于治疗FLT3突变的急性髓细胞性白血病、侵袭性系统性肥大细胞增多症、系统性肥大细胞增多症. 伴相关血液系统肿瘤和肥大细胞白血病[60]. 瑞波西利是I1/2型ATP竞争性的CDK4和CDK6等激酶抑制剂, 联合芳香化酶抑制剂治疗激素受体阳性和HER2阴性的乳腺癌[11]. 来那替尼是共价HER2和EGFR等激酶抑制剂, 用于治疗HER2阳性的乳腺癌[16]. 奈舒地尔是ATP竞争性的ROCK激酶抑制剂, 作为滴眼液用于治疗开角型青光眼或高眼压症[61]. 2018年, FDA批准了9款激酶药物, 包括礼来公司的巴瑞替尼(Baricitinib)、辉瑞公司的比美替尼(Binimetinib)、达可替尼(Dacomitinib)、康奈非尼(Encorafenib)、洛拉替尼(Lorlatinib)、Secura公司的度维利塞(Duvelisib)、Rigel公司的福坦替尼(Fostamatinib)、安斯泰来公司的吉瑞替尼(Gilteritinib)和拜耳公司的拉罗替尼(Larotrectinib)[12] (图5). 巴瑞替尼是I型ATP竞争性的Janus激酶1 (Janus kinase 1, JAK1)和JAK2等激酶抑制剂, 用于治疗类风湿性关节炎[30]. 比美替尼是III型的MEK1/2变构激酶抑制剂, 联合康奈非尼治疗携带BRAFV600E或BRAFV600K的黑色素瘤或非小细胞肺癌[25]. 达可替尼是二代共价EGFR激酶抑制剂, 用于治疗携带EGFRDel19或EGFRL858R等激活性突变的非小细胞肺癌[62]. 康奈非尼是BRAFV600E/K激酶抑制剂, 联合比美替尼治疗携带BRAFV600E或BRAFV600K的黑色素瘤或非小细胞肺癌, 以及联合西妥昔单抗治疗携带BRAFV600E的结直肠癌[42]. 洛拉替尼是I型大环类ALK和ROS1等激酶抑制剂, 用于治疗ALK阳性的非小细胞肺癌[63]. 度维利塞是I型ATP竞争性的PI3Kδ和PI3Kγ等激酶抑制剂, 用于治疗慢性淋巴细胞白血病、小淋巴细胞性淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤[64]. 福坦替尼是I型ATP竞争性的脾酪氨酸激酶(spleen tyrosine kinase, Syk)抑制剂的口服前药, 用于治疗慢性免疫性血小板减少症[65]. 吉瑞替尼是II型ATP竞争性的FLT3和AXL等激酶抑制剂, 用于治疗携带FLT3致癌突变的急性髓系白血病[66]. 拉罗替尼是原肌球蛋白受体激酶A/B/C (tropomyosin receptor kinase A/B/C, TRKA/B/C)等激酶抑制剂, 是首个获得美国FDA“组织不确定”突破性疗法认定的小分子药物, 用于治疗神经营养性酪氨酸受体激酶(neurotrophic tyrosine receptor kinase, NTRK)基因融合的实体瘤[25]. 2019年, FDA批准了7款激酶药物, 包括诺华公司的阿培利司(Alpelisib)、罗氏公司的恩曲替尼(Entrectinib)、强生公司的厄达替尼(Erdafitinib)、赛诺菲公司的菲卓替尼(Fedratinib)、第一三共公司的培西达替尼(Pexidartinib)、艾伯维公司的乌帕替尼(Upadacitinib)和百济神州公司的泽布替尼(Zanubrutinib)[12]. 阿培利司是I型ATP竞争性的PI3Kα激酶抑制剂, 联合氟维司群治疗激素受体阳性、HER2阴性和携带PIK3CA突变的乳腺癌[67]. 恩曲替尼是I1/2型ATP竞争性的TRKA/B/C、ROS1和ALK等激酶抑制剂, 用于治疗携带NTRK基因融合的实体瘤和ROS1阳性的非小细胞肺癌[68]. 厄达替尼是I1/2型ATP竞争性的泛FGFR激酶抑制剂, 用于治疗携带FGFR基因改变的尿路上皮癌[69]. 菲卓替尼是I型ATP竞争性的JAK2激酶抑制剂, 用于治疗骨髓纤维化[30]. 培西达替尼是II型ATP竞争性的集落刺激因子1受体(colony stimulating factor 1 receptor, CSF1R)激酶抑制剂, 用于治疗腱鞘巨细胞瘤[70]. 乌帕替尼是I型ATP竞争性的JAK1抑制剂, 用于治疗类风湿关节炎、银屑病和特应性皮炎[71]. 泽布替尼是共价BTK激酶抑制剂, 选择性优于伊布替尼, 用于治疗套细胞淋巴瘤[72]. 2020年, FDA批准了8款激酶药物, 包括Blueprint Medicines公司的阿伐替尼(Avapritinib)、普拉替尼(Pralsetinib)、诺华公司的卡马替尼(Capmatinib)、Incyte公司的佩米替尼(Pemigatinib)、Deciphera公司的瑞派替尼(Ripretinib)、礼来公司的塞普替尼(Selpercatinib)、阿斯利康公司的司美替尼(Selumetinib)和辉瑞公司的妥卡替尼(Tucatinib)[12]. 阿伐替尼是I型ATP竞争性的KIT和PDGFRA等激酶抑制剂, 用于治疗携带PDGFRA外显子18突变的胃肠道间质瘤[73]. 普拉替尼是I型ATP竞争性的RET激酶抑制剂, 治疗RET融合的非小细胞肺癌、RET突变的甲状腺髓样癌或RET融合的甲状腺癌[74]. 卡马替尼是ATP竞争性的MET激酶抑制剂, 用于治疗携带MET基因14号外显子跳跃突变的非小细胞肺癌[75]. 佩米替尼是ATP竞争性的泛FGFR激酶抑制剂, 用于治疗FGFR2融合或其他重排的胆管癌[76]. 瑞派替尼是II型ATP竞争性的KIT和PDGFR等激酶抑制剂, 用于治疗胃肠道间质瘤[77]. 塞普替尼是I型ATP竞争性的RET激酶抑制剂, 用于治疗RET融合的非小细胞肺癌、RET突变的甲状腺髓样癌或RET融合的甲状腺癌[74]. 司美替尼是III型的MEK1变构激酶抑制剂, 用于治疗神经纤维瘤[78]. 妥卡替尼是ATP竞争性的HER2激酶抑制剂, 联合曲妥珠单抗和卡培他滨治疗HER2阳性乳腺癌[79]. 2021年, FDA批准了8款激酶药物, 包括默克公司的特泊替尼(Tepotinib)、TG Therapeutics公司的厄布利塞(Umbralisib)、G1 Therapeutics公司的曲拉西利(Trilaciclib)、诺华公司的英菲格拉替尼(Infigratinib)、赛诺菲公司的贝舒地尔(Belumosudil)武田公司的莫博替尼(Mobocertinib)、Aveo公司的替沃扎尼(Tivozanib)和诺华公司的阿西米尼(Asciminib)[12] (图6). 特泊替尼是I型ATP竞争性的MET激酶抑制剂, 用于治疗携带MET外显子14跳跃突变的非小细胞肺癌[80]. 厄布利塞是PI3Kδ和酪蛋白激酶1ε (casein kinase 1ε, CK1ε)双靶抑制剂, 用于治疗边缘区淋巴瘤或滤泡性淋巴瘤[81]. 曲拉西利是静脉给药的CDK4/6激酶抑制剂, 是首款骨髓保护疗法, 用于减少广泛期小细胞肺癌患者接受大剂量化疗所导致骨髓抑制频率[82]. 英菲格拉替尼是ATP竞争性的泛FGFR激酶抑制剂, 用于治疗携带FGFR2融合或其他重排的胆管癌[83]. 贝舒地尔是ROCK2激酶抑制剂, 用于治疗慢性移植物抗宿主病[84]. 莫博替尼是EGFR外显子20激活突变体抑制剂, 是首个用于治疗携带EGFR外显子20激活突变的非小细胞肺癌[85]. 替沃扎尼是II型ATP竞争性的泛VEGFR激酶抑制剂, 用于治疗肾细胞癌[34]. 阿西米尼是IV型的BCR-ABL变构激酶抑制剂, 通过结合BCR-ABL融合蛋白特有的肉豆蔻酰口袋来发挥作用, 用于携带BCR-ABLT315I的慢性髓性白血病[86]. 2022年, FDA批准了5款激酶药物, 包括辉瑞公司的阿布昔替尼(Abrocitinib)、百时美施贵宝公司的氘可来昔替尼(Deucravacitinib)、Tiaho公司的福巴替尼(Futibatinib)、Sobi公司的帕克替尼(Pacritinib)和Agios公司的米他匹伐(Mitapivat)[12]. 阿布昔替尼是I型ATP竞争性的JAK1激酶抑制剂, 是首个用于治疗特应性皮炎的激酶抑制剂[87]. 氘可来昔替尼是IV型的TYK2变构激酶抑制剂, 通过结合TYK2的假激酶口袋发挥作用, 用于治疗银屑病, 是首个结构中包含氘原子的激酶抑制剂[88]. 福巴替尼是共价泛FGFR激酶抑制剂, 用于治疗FGFR2融合的肝内胆管癌[89]. 帕克替尼是I型ATP竞争性的选择性JAK2激酶抑制剂, 用于治疗骨髓纤维化[90]. 米他匹伐是丙酮酸激酶(pyruvate kinase, PK)变构激活剂, 用于治疗溶血性贫血[91]. 2023年, FDA批准了8款激酶药物, 包括阿斯利康公司的卡匹色替(Capivasertib)、和记黄埔的呋喹替尼(Fruquintinib)、葛兰素史克公司的莫洛替尼(Momelotinib)、礼来公司的吡托布鲁替尼(Pirtobrutinib)、第一三共公司的奎扎替尼(Quizartinib)、百时美施贵宝公司的瑞普替尼(Repotrectinib)、辉瑞公司的利特昔替尼(Ritlecitinib)和Pharming公司的莱尼奥利西布(Leniolisib)[12]. 卡匹色替是I型ATP竞争性的AKT激酶抑制剂, 用于治疗激素受体阳性和HER2阴性的乳腺癌[92]. 呋喹替尼是ATP竞争性的VFGFR2激酶抑制剂, 用于治疗结直肠癌[93]. 莫洛替尼是I型ATP竞争性的JAK1/2激酶抑制剂, 用于治疗骨髓纤维化[90]. 吡托布鲁替尼是I1/2型ATP竞争性的BTK激酶抑制剂, 用于治疗套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病和小淋巴细胞淋巴瘤[94]. 奎扎替尼是II型ATP竞争性的FLT3激酶抑制剂, 用于治疗FLT3内部串联重复的急性髓性白血病[95]. 瑞普替尼是I型ATP竞争性的ROS1和TRK双靶激酶抑制剂, 用于治疗ROS1阳性的非小细胞肺癌[96]. 利特昔替尼是I型ATP竞争性的JAK3激酶抑制剂, 用于治疗斑秃[97]. 莱尼奥利西布是ATP竞争性的选择性PI3Kδ激酶抑制剂, 用于治疗PI3Kδ过度活化综合征[98]. 2024年, FDA批准了5款激酶药物, 包括Sun公司的氘代芦可替尼(Deuruxolitinib)、贝达药业的恩沙替尼(Ensartinib)、强生公司的拉泽替尼(Lazertinib)、Day One公司的托沃拉非尼(Tovorafenib)、基因泰克公司的伊那利塞(Inavolisib)[12]. 氘代芦可替尼是ATP竞争性的JAK1/2激酶抑制剂, 用于治疗斑秃[99]. 恩沙替尼是ATP竞争性的ALK激酶抑制剂, 用于治疗ALK阳性的非小细胞肺癌[100]. 拉泽替尼是I1/2型ATP竞争性的三代EGFR激酶抑制剂, 用于治疗携带EGFRDel19或EGFRL858R等激活性突变的非小细胞肺癌患者[101]. 托沃拉非尼是II型ATP竞争性的B-Raf激酶抑制剂, 用于治疗儿童低恶性胶质瘤[102]. 伊那利塞是ATP竞争性的PI3Kα激酶抑制剂, 用于治疗具有PI3Kα基因突变、激素受体阳性(HR+)、HER2阴性、局部晚期或转移性乳腺癌的成年患者[103]. 2025年(截至5月31日), FDA批准了4款激酶药物, 包括SpringWorks公司的米尔德替尼(Mirdametinib)、小野制药的维姆塞替尼(Vimseltinib)和Verastem公司的艾沃美替尼(Avutometinib)、地法替尼(Defactinib)[12]. 米尔德替尼是III型的MEK变构激酶抑制剂, 用于治疗I型神经纤维瘤[45]. 维姆塞替尼是II型ATP竞争性的CSF1R激酶抑制剂, 用于治疗腱鞘巨细胞瘤[104]. 艾沃美替尼通过诱导MEK与RAF形成非活性复合物, 抑制MEK/RAF活性, 用于治疗KRAS突变的低级别浆液性卵巢癌[105]. 地法替尼是I型ATP竞争性的FAK激酶抑制剂, 用于治疗KRAS突变的低级别浆液性卵巢癌[106].2.2 大分子激酶药物(抗体) 1998年, 罗氏公司的曲妥珠单抗(Trastuzumab)获批上市, 用于治疗HER2阳性乳腺癌, 是首个应用于实体肿瘤的人源化单抗. 该药物是抗HER2的单克隆抗体, 通过结合到HER2的胞外结构域IV, 阻止其与其他HER2形成同源二聚体, 从而抑制下游的信号传导路径, 阻止肿瘤细胞的增殖, 以及引发抗体依赖的细胞毒作用[12,107]. 2004年, 默克公司的西妥昔单抗(Cetuximab)获批上市, 用于治疗结肠直肠癌和头颈癌. 该药物是抗EGFR的单克隆抗体, 与EGFR胞外域结合, 阻断其二聚活化, 抑制细胞增殖, 以及引发抗体依赖的细胞毒作用[12,108]. 2006年, 安进公司的帕尼单抗(Panitumumab)获批上市, 用于治疗结直肠癌. 该药物也是抗EGFR的单克隆抗体[12,109]. 2012年, 罗氏公司的帕妥珠单抗(Pertuzumab)获批上市, 用于治疗HER2阳性乳腺癌. 该药物也是抗HER2单克隆抗体, 结合到HER2的胞外结构域II, 阻止HER2与其他EGFR家族受体(HER1、HER3、HER4)形成二聚体, 抑制肿瘤细胞增殖[12,110]. 2013年, 罗氏公司的恩美曲妥珠单抗(Trastuzumab-emtansine)获批上市, 用于治疗HER2阳性乳腺癌. 该药物是由抗HER2靶向药物曲妥珠单抗与抑制微管聚集的化疗药物美坦新通过硫醚连接子连接而成的抗体偶联物(antibody-drug conjugate, ADC)[12,111]. 2014年, 礼来公司的雷莫芦单抗(Ramucirumab)和尼妥珠单抗(Nimotuzumab)获批上市[12]. 雷莫芦单抗是抗VEGFR2单克隆抗体, 结合VEGFR2胞外域的末端, 诱导受体构象的改变, 阻止配体与VEGFR2结合, 从而抑制下游信号传导, 用于治疗胃癌或胃食管交界处癌[112]. 尼妥珠单抗也是一种EGFR单克隆抗体, 用于与放疗联合治疗EGFR阳性的鼻咽癌[113]. 2016年, 礼来公司的奥拉单抗(Olaratumab)获批上市, 用于治疗软组织肉瘤. 该药物是PDGFRα单克隆抗体, 结合人PDGFRα并阻断其与配体PDGFs结合, 抑制下游信号通路[12,114]. 2019年, 第一三共公司的德曲妥珠单抗(Trastuzumab-Deruxtecan)获批上市, 用于治疗HER2阳性的乳腺癌和胃癌. 该药物是一种ADC, 由抗HER2单克隆抗体与DNA拓扑异构酶I抑制剂依沙替康衍生物组成[12,115]. 2020年, MacroGenics公司的马吉妥昔单抗(Margetuximab)获批上市, 用于治疗HER2阳性乳腺癌. 该药物是一种抗HER2的单克隆抗体[12,116]. 2021年, 强生公司的埃万妥单抗(Amivantamab)获批上市, 用于治疗EGFR外显子20插入突变的非小细胞肺癌. 该药物是一种直接针对EGFR和MET的双特异性抗体, 可以与EGFR和MET的胞外域结合, 同时抑制EGFR和MET信号通路[12,117]. 2024年, 百济神州公司的泽尼达妥单抗(Zanidatamab)和Merus公司的泽妥珠单抗(Zenocutuzumab)获批上市[12]. 泽尼达妥单抗是HER2双特异性抗体, 用于治疗HER2阳性胆道癌. 该抗体可同时与HER2上两个不同表位结合, 既可以阻断HER2信号, 也可以促进内化, 导致肿瘤细胞表面受体减少从而抑制肿瘤细胞增长[118]. 泽妥珠单抗是靶向HER2/HER3的双特异性抗体, 用于治疗非小细胞肺癌和胰腺癌. 该药物通过阻止NRG1与HER3结合, 抑制HER2/HER3二聚化并诱导NRG1基因融合肿瘤细胞死亡[119]. 2025年, 艾伯维的特立妥珠单抗(Telisotuzumab)获批上市, 用于治疗c-Met高表达的非鳞状非小细胞肺癌. 该抗体由c-Met靶向抗体、可裂解连接子和单甲基奥瑞他汀E (MMAE)载荷组成的ADC. 针对肿瘤细胞表面的c-Met突变进行追踪, 并释放抗有丝分裂药物MMAE抑制肿瘤细胞增长[12,120]. 3 总结与展望从1995年第一个激酶抑制剂法舒地尔获批30年以来, FDA共批准了110个激酶药物, 包括96个小分子药物和14个大分子药物. 分析这96个激酶小分子药物, 我们得到如下结论. (1) 在这96种药物中, 除了有95种不同类型的激酶抑制剂, 还包含1个丙酮酸激酶变构激活剂米他匹伐. 尽管目前仅有一款激酶激活剂获批用于疾病治疗, 但这有力证实了激活相关激酶是治疗疾病的可行策略, 拓展了激酶药物研发的空间. (2) 53种药物靶向受体酪氨酸激酶, 22种药物抑制非受体酪氨酸激酶, 14种药物拮抗丝氨酸/苏氨酸激酶, 6种药物靶向双特异性蛋白激酶(MEK1/2), 以及1种药物激动糖酵解过程相关的丙酮酸激酶. 由此可知, 尽管在蛋白激酶中, 大部分为丝氨酸/苏氨酸激酶, 但酪氨酸激酶仍然是大部分激酶药物的作用对象. 这可能是因为酪氨酸激酶的病理作用更明确、致癌驱动突变集中, 如EGFR、ALK、BCR-ABL等酪氨酸激酶的突变或融合是多种癌症的直接驱动因素, 而丝氨酸/苏氨酸激酶更多作为下游信号节点(如mTOR、AKT). 另外, 丝氨酸/苏氨酸激酶(如CDKs、PKC)常参与细胞周期、代谢等基础生命活动, 抑制后易导致广泛毒性. 但随着变构调节、蛋白降解及相关生物学技术的发展, 丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂研究将会得到极大助力. (3) 在被批准上市药物的结合模式中, 以吉非替尼为代表的I型ATP竞争性抑制剂达30种, 其结合特点为嘌呤类核心骨架模拟ATP与铰链区形成氢键作用, α-C螺旋处于活性位置(α-C螺旋上的保守谷氨酸与β3折叠上的保守赖氨酸形成离子键), DFG基序为“in”活性构象. 以伊马替尼为代表的II型ATP竞争性抑制剂有15种, 与I型抑制剂不同的是, 其DFG基序为“out”非活性构象. 该构象往往会产生一个新的疏水口袋, 为高选择性化合物的产生带来新的机会. 除去经典的I型或II型结合模式外, 以舒尼替尼为代表的14种药物呈现I1/2型结合模式, 其结构特征为α-C螺旋处于非活性位置, DFG基序为“in”活性构象. 此外, 上市药物还包括以曲美替尼为代表的5种III型变构抑制剂, 以阿西米尼为代表的2种IV型变构抑制剂和以阿法替尼为代表的11种共价抑制剂. 因此, 我们看到激酶抑制剂的作用模式呈现出丰富的多样性. 特别值得注意的是, 近些年上市的药物中, 以艾沃美替尼为代表, 通过诱导形成新蛋白-蛋白相互作用, 从而抑制激酶活性的小分子药物或将成为激酶药物开发的全新方向. (4) 从化学结构多样性角度分析, 上市激酶药物主要可以分为三类: 以首个激酶抑制剂法舒地尔为代表的六元稠环骨架, 包括喹啉、异喹啉及喹唑啉类, 共计20个; 六元芳环氨基嘧啶、氨基吡啶、氨基哒嗪已成为最常用的ATP模拟物骨架, 以伊马替尼为代表的上市药物共计26个; 第三类骨架为五元并六元稠环骨架, 包括吡咯并嘧啶、嘌呤、氧杂吲哚、吡咯或咪唑三嗪等, 共计23个. 其余抑制剂骨架还包括五元并六元稠环的氨基类似物, 非芳香的羧酰胺结构. 由此可见, 目前激酶抑制剂使用的骨架仍然比较局限. 但随着近些年化学合成特别是手性合成的巨大进步, 具有更加立体特性的新型激酶抑制剂骨架有望得到拓展. (5) 1999~2012年间, 有22个激酶小分子药物获批, 在随后的五年(2013~2018)间, 有29个激酶小分子药物上市, 从2019年之后, 药物获批速度进一步加快, 总计45个激酶小分子药物获批上市, 凸显了激酶药物研发的加速趋势. (6) 在适应证上, 81种激酶抑制剂获批用于治疗实体瘤或者非实体瘤. 其中依维莫司和伊布替尼也被用于预防移植物抗宿主病. 17种药物被用于治疗非肿瘤类疾病. 例如, 托法替尼、尼达尼布、阿布希替尼、氘可来昔替尼等用于治疗类风湿性关节炎、肺纤维化、特应性皮炎、银屑病等免疫性疾病. 这些非肿瘤激酶药物的获批, 证实激酶药物的广泛应用价值, 也为激酶药物的应用空间拓展提供了充分的依据. 相信未来我们将看到激酶药物用于更多其他非肿瘤疾病的治疗. (7) 给药方式上, 93种小分子抑制剂采用口服给药的方式, 只有替西罗莫司与曲拉西利采用静脉注射给药方式, 奈舒地尔由于适应证为眼部疾病, 采用滴眼液给药方式. 因此, 口服因其便捷性仍然是激酶药物优选服药方式. 值得一提的是, 截至2025年5月31, 中国国家药品监督管理局(National Medical Products Administration, NMPA)批准上市的国产原研激酶药物也达40个(表1), 包括我们团队研发的奥雷巴替尼和利厄替尼. 在临床肿瘤治疗中, 激酶靶点的选择大致遵循两种策略: 首先, 重点关注已获批激酶抑制剂靶点突变耐药的患者, 开发对突变型激酶具有良好活性的下一代药物. 其次, 针对全新致病激酶靶点, 开发全新的激酶抑制剂. 我国在对现有靶点的下一代药物开发中取得了重要进展, 以奥雷巴替尼为例, 该药物对携带BCR-ABLT315I突变的慢性髓性白血病患者显示出了良好效果, 接连获得美国FDA和欧洲药品管理局孤儿药认可. 但对于针对全新靶点的激酶药物, 我国临床转化领域仍存在较大空白, 亟需针对尚未探索的激酶开发首创小分子调节剂. 另外, 近年来, 更多的FDA批准的激酶药物被应用于非肿瘤类疾病治疗, 包括类风湿性关节炎、肺纤维化、特应性皮炎、银屑病等免疫性疾病, 而我国批准的激酶药物仍集中于癌症, 亟需往更多非癌疾病拓展. Table 1 NMPA-approved domestically developed original kinase-targeted drugs 上市时间药品名(商品名) 靶标批准适应证原研公司 2011 埃克替尼(凯美纳) EGFR 非小细胞肺癌贝达药业 2014 阿帕替尼(艾坦) VEGFR-2 胃癌; 肝细胞癌江苏恒瑞 2018 安罗替尼(福可维) VEGFR/PDGFR/FGFR/C-KIT 非小细胞肺癌正大天晴 2018 吡咯替尼(艾瑞妮) HER2 乳腺癌江苏恒瑞 2018 呋喹替尼(爱优特) VEGFR 结直肠癌和记黄埔 2019 泽布替尼(百悦泽) BTK 套细胞淋巴瘤; 慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤百济神州 2019 氟马替尼(豪森昕福) BCR-ABL 费城染色体阳性的慢性髓性白血病翰森制药 2020 阿美替尼(阿美乐) EGFR-T790M 非小细胞肺癌豪森药业 2020 恩沙替尼(贝美纳) ALK 非小细胞肺癌贝达药业 2020 奥布替尼(宜诺凯) BTK 套细胞淋巴瘤; 慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤北京诺诚健华 2021 索凡替尼(苏泰达) CSF-1R/FGFR1/VEGFR 神经内分泌瘤和记黄埔 2021 伏美替尼(艾弗沙) EGFR-T790M 非小细胞肺癌艾力斯医药 2021 多纳非尼(泽普生) 多激酶肝细胞癌; 甲状腺癌苏州泽璟 2021 赛沃替尼(沃瑞沙) MET 非小细胞肺癌和记黄埔 2021 奥雷巴替尼(耐立克) BCR-ABL-T315I 耐药慢性髓细胞白血病亚盛医药 2022 林普利塞(因他瑞) PI3Kδ 滤泡性淋巴瘤上海璎黎 2023 谷美替尼(海益坦) c-MET 非小细胞肺癌上海海和 2023 伏罗尼布(伏美纳) 多激酶肾细胞癌; 多癌症贝达药业 2023 舒沃替尼(舒沃哲) EGFR 非小细胞肺癌迪哲医药 2023 贝福替尼(赛美纳) EGFR-T790M 非小细胞肺癌贝达药业 2023 伯瑞替尼(万比锐) c-MET 非小细胞肺癌; 脑胶质瘤北京浦润奥 2023 伊鲁阿克(启欣可) ALK, ROS1 非小细胞肺癌齐鲁制药 2024 妥拉美替尼(科露平) MEK1/2 黑色素瘤科州制药 2024 安奈克替尼(安柏尼) ROS1, ALK, c-Met 非小细胞肺癌正大天晴 2024 瑞齐替尼(瑞必达) EGFR-T790M 非小细胞肺癌上海倍而达 2024 氟泽雷塞(达伯特) KRAS-G12C 非小细胞肺癌信达生物 2024 依奉阿克(安洛晴) ALK 非小细胞肺癌正大天晴 2024 瑞厄替尼(圣瑞沙) EGFR-T790M 非小细胞肺癌圣和药业 2024 戈利昔替尼(高瑞哲) JAK1 外周T细胞淋巴瘤迪哲医药 2024 佐利替尼(泽瑞尼) EGFR-19del/L858R 非小细胞肺癌江苏晨泰医药 2024 他雷替尼(达伯乐) ROS1 非小细胞肺癌葆元生物 2025 利厄替尼(奥壹新) EGFR-T790M 非小细胞肺癌奥赛康 2025 艾玛昔替尼(艾速达) JAK1 强直性脊柱炎江苏恒瑞 2025 吡洛西利(轩悦宁) CDK4/6 乳腺癌轩竹生物 2025 来罗西利(汝佳宁) CDK4/6 乳腺癌嘉和生物 2025 伏维西利(复妥宁) CDK4/6 乳腺癌复星医药/奥鸿药业 2025 法米替尼(艾比特) 多靶点(RTKs) 宫颈癌江苏恒瑞 2025 芦沃美替尼(复迈宁) MEK1/2 朗格汉斯细胞组织细胞增生症; 组织细胞肿瘤; 神经纤维瘤(儿童/青少年) 复星医药 2025 吉卡昔替尼(泽普平) JAK, ACVR1 骨髓纤维化苏州泽璟 2025 戈来雷塞(艾瑞凯) KRAS-G12C 非小细胞肺癌加科思/艾力斯医药总的来说, 30年来的激酶药物研发取得了丰硕成果. 但激酶领域仍然有许多问题值得进一步研究, 如提高激酶抑制剂选择性、克服激酶抑制剂耐药性以及靶向激酶的非酶功能等. 综合采用共价结合、蛋白降解、变构调节等多种策略, 以及结合组学和人工智能技术进行激酶小分子调节剂研究是解决这些需求的重要路径. 基于此, 我们认为, 激酶仍然是未来药物研发的重要方向. 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手觉得本文好看，请点这里↓

上市批准

2025-06-29

·AIDD Pro

【第一百八十四期】AI+药物研发领域一周资讯

前言AIDD Pro 根据国内外各大网站以及人工智能药物设计主流新闻网站及公众号，从 AIDD会议、AIDD招聘，重大科研进展、行业动态、最新报告发布等角度，分析挖掘了每周人工智能辅助药物设计领域所发生的、对领域技术发展产生重大推动作用的事件，旨在帮助 AIDD领域研究人员和业内人士及时追踪最新科研动态、洞察前沿热点。如果您觉得符合以上要求的内容我们有遗漏或者更好建议，欢迎后台留言。科研进展2025年6月28日【抑制剂】J. Med. Chem. | 具有有效抗白血病疗效的口服生物利用FTO抑制剂的开发2025年6月27日【配体】ACS Bio Med Chem Au | 基于片段设计的YTHDF2配体的发现2025年6月26日【图神经网络】J. Chem. Inf. Model.| AffiGrapher：用于 RNA - 小分子结合亲和力预测的具有芳香虚拟节点的对比异质图学习2025年6月26日【蛋白质相互作用】J. Phys. Chem. B | 内在无序蛋白质力场中的疏水性：对构象集成和蛋白质-蛋白质相互作用的影响2025年6月25日【靶点】J. Med. Chem. | 用于全蛋白质组配体和靶点发现的偶氮乙炔亲电试剂：助力靶向蛋白质降解2025年6月25日【虚拟筛选】ACS Omega | 通过虚拟筛选的药物再利用：鉴定新的已批准的ROCK抑制剂作为靶向神经变性的有希望的药物具体信息，请滑动下方文字1.【抑制剂】N6 -甲基腺苷（m6A）是最常见的mRNA修饰，受去甲基化酶脂肪质量和肥胖相关蛋白（FTO）介导的动态调控，该蛋白在急性髓性白血病（AML）中异常过表达并驱动白血病发生。基于我们之前报道的FTO抑制剂Dac85和荧光素的结构导向优化，我们开发了Dac590，这是一种三环苯甲酸衍生物，具有有效的FTO抑制活性和改善的药代动力学性质。Dac590通过抑制致癌性FTO信号传导对AML细胞发挥强大的抗增殖作用。在AML小鼠模型中，口服Dac590可显著抑制异种移植物肿瘤生长并延长生存期，且未观察到毒性。值得注意的是，Dac590与地西他滨协同作用可增强DNA低甲基化，进一步提高生存率。我们的研究确定Dac590是一种有效的口服生物可利用的FTO抑制剂，并通过双表观遗传调节证明了一种增强AML治疗的组合策略。链接网址：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.5c00566DOI：https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.5c005662.【配体】N6 -腺苷甲基化是mRNA最丰富的修饰。YTH结构域家族蛋白的三个成员（YTHDF1-3）在细胞质中识别m6A-RNA修饰。我们通过与YTHDF2对接，筛选了约50万个片段（即含有11-20个非氢原子的分子），在体外测试的47个片段中鉴定出6个活性化合物（命中率为13%）。获得对接命中的28个类似物，提供了额外的10个活性化合物（IC50 < 100 μM）。在蛋白质晶体学指导下，通过合成32个衍生物对配体高效片段进行优化，最终得到一系列YTHDF2配体，通过荧光偏振（FP）测定和均匀时间分辨荧光（htf）测定，这些配体具有低微摩尔亲和力。该系列具有非常好的配体效率（每个非氢原子约0.3-0.4千卡/摩尔）。该系列的一些化合物与三种YTHDF蛋白结合具有相似的低微摩尔亲和力，而它们对YTHDC1和YTHDC2的作用较弱。相比之下，化合物17和30也与YTHDC2结合，Kd分别为6.3和4.9 μM。我们还通过对接鉴定的片段揭示了YTHDF2复合物中的6个晶体结构。链接网址：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsbiomedchemau.5c00099DOI：https://doi.org/10.1021/acsbiomedchemau.5c000993.【图神经网络】RNA分子具有多种结构和功能，使其成为有希望的药物靶点。然而，由于有限的实验数据和多种RNA构象引入的结构变异性，预测RNA-小分子结合亲和力仍然具有挑战性。为了解决这些挑战，我们提出了AffiGrapher，这是一个物理驱动的图神经网络，它将物理信息图架构与对比学习集成在一起。结合多种RNA构象使该模型能够捕获广泛的结构信息，增强预测稳健性。AffiGrapher在结合亲和预测方面实现了最先进的性能，这在随机分裂的10倍交叉验证和序列同源分裂的10倍交叉验证中都得到了证明。此外，我们在冷启动设置下评估模型，其中测试集中的rna和小分子在训练过程中都是不可见的，并在结构不确定性下进行多场景评估。这些实验证明了该模型在预测的对接姿态上具有很强的泛化能力。此外，该方法在虚拟筛选任务中显示出卓越的潜力，突出了其在rna靶向药物发现中的实用性。这项研究表明，将基于物理的架构与对比学习相结合可能有助于解决rna -小分子亲和预测中的关键挑战。链接网址：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jcim.5c00798DOI：https://doi.org/10.1021/acs.jcim.5c007984.【蛋白质相互作用】内在无序蛋白（IDPs）在生理条件下缺乏稳定的三维结构，这使得它们的研究和模拟具有挑战性。在本研究中，我们比较了三种常用的全原子分子动力学（MD）力场：amber03ws （a03ws）、CHARMM36m （C36m）和a99SB-disp中氨基酸的疏水性和水-蛋白相互作用。采用间接伞式采样（INDUS）技术，定量测定了各氨基酸在力场中的脱湿自由能。此外，我们利用水三重态角分布分析了氨基酸周围的水结构，并测量了水在水化壳中的扩散。结果表明，CHARMM36m的脱湿自由能最低，表明其具有较高的氨基酸疏水性，而a99SB-disp的脱湿自由能最高，表明其疏水性较低。这些发现强调了准确模拟水-蛋白质相互作用和蛋白质-蛋白质相互作用的重要性，以及这些相互作用对潜在力场的敏感性。我们的研究表明，脱湿自由能和水结构指标，如水三重态角分布，对未来力场的发展和预测与水-蛋白质相互作用相关的现象有价值。链接网址：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jpcb.5c02360DOI：https://doi.org/10.1021/acs.jpcb.5c023605.【靶点】与化学蛋白质组学相结合的共价探针是发现新的药物靶点和支持靶向蛋白质降解的E3泛素连接酶的有效方法。然而，包括E3连接酶在内的大部分蛋白质组仍然无法与现有的亲电试剂接触。在这项工作中，我们开发了一种新的反应性战斗部，末端偶氮乙炔，它可以在细胞条件下通过原位脱硅产生蛋白质组分析。一系列未鉴定的靶标与E3泛素连接酶共价结合。基于片段的配体发现（Fragment-based ligand discovery， FBLD）表明，含偶氮乙炔的片段可以在TUFM的C130等活性位点上共价结合一系列必需的蛋白点，可能调节了蛋白的功能。将该战斗部掺入BRD4靶向抑制剂JQ1中，产生了新的小分子降解剂，可以降解BRD4而不引起钩效应。这为发现配体和靶标以及开发新型小分子降解剂提供了一种新的方法。链接网址：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.5c00229DOI：https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.5c002296.【虚拟筛选】ROCK激酶是阿尔茨海默病（AD）等神经退行性疾病的关键参与者，使其成为有吸引力的治疗靶点。在这项研究中，我们开发了ROCK抑制剂的药效图谱，并通过分子建模突出了ROCK1/2中的关键亲和位点。虚拟筛选导致6种获批的药物被确定为ROCK抑制剂：ruxolitinib（36）、baricitinib（37）、ponatinib（38）、tivozanib（39）、nialamide（40）和tucatinib（41）。Ruxolitinib (36) (hROCK1 IC50 = 0.025 μM；hROCK2 IC50 = 0.007 μM)和baricitinib (37) (hROCK1 IC50 = 0.019 μM；hROCK2 IC50 = 0.011 μM)的效价最高，而tivozanib（39）对ROCK2的选择性是ROCK1的15倍。分子动力学表明ruxolitinib（36）与ROCK铰链区形成稳定的双齿氢键，并在AGC激酶家族中具有选择性。这些发现不仅突出了ruxolitinib（36）作为AD的有希望的候选药物，而且为设计新的双JAK-ROCK抑制剂提供了结构基础，并为进一步的体外和体内研究铺平了道路。此外，经过验证的ROCK抑制药效图谱强调了一个亲和力口袋的识别，这对设计新的ROCK抑制剂很有用。链接网址：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsomega.5c04340DOI：https://doi.org/10.1021/acsomega.5c04340上下滚动查看更多药企动态2025年6月27日【信达生物】信达生物「玛仕度肽」国内获批上市，针对成人肥胖或超重2025年6月27日【Opus Genetics】1小时见效！老花眼眼药水关键3期试验亮眼结果公布2025年6月26日【迈威生物】5.96亿美元：迈威生物IL-11疗法授权出海2025年6月26日【荣昌生物】超40亿美元！荣昌生物「泰它西普」授权至Vor Biopharma2025年6月25日【Kymera】17.25亿美元！Kymera获吉利德、赛诺菲青睐，授权两个降解剂项目2025年6月25日【科济药业】断层领先！全球首款实体瘤CAR-T，科济药业提交上市申请各动态具体信息，请滑动下方文字1.【信达生物】2025年6月27日，NMPA 官网显示，信达/礼来的胰高血糖素（GCG）/胰高血糖素样肽-1（GLP-1）双受体激动剂「玛仕度肽」（IBI362）获批上市，用于成人肥胖或超重患者的长期体重控制。链接网址请戳我2.【Opus Genetics】Opus Genetics与Viatris今日宣布，其用于治疗老花眼的眼药水MR-141（phentolamine ophthalmic solution 0.75%）在第二项关键性3期临床试验VEGA-3中取得积极顶线结果。分析显示，该试验达到了主要终点和关键次要疗效终点，接受治疗的患者视力显著改善。值得关注的是，部分患者在用药后1小时内即出现明显视力提升，展现出该疗法的快速起效潜力。链接网址请戳我3.【迈威生物】6月26日，迈威生物宣布与Calico Life Sciences达成独家许可协议，将IL-11靶向疗法（包括9MW3811）在除大中华区（中国大陆、香港、澳门和台湾）以外所有区域内的独家开发、生产和商业化权利授予后者。链接网址请戳我4.【荣昌生物】2025年6月26日，荣昌生物宣布与Vor Biopharma订立许可协议，将具有自主知识产权的泰它西普在除大中华区（中国大陆、香港、澳门及台湾）以外的全球范围内开发和商业化的独家权利授予后者。链接网址请戳我5.【Kymera】6月25日，Kymera Therapeutics宣布分别与吉利德和赛诺菲达成一项许可协议，总金额为17.25亿美元。授权CDK2分子胶降解剂（MGD）项目。吉利德将向Kymera Therapeutics支付7.5亿美元总付款，其中包括8500万美元的预付款和潜在的期权行权付款，并且未来将基于产品净销售额支付从高个位数到双十位数的分层特许权使用费。链接网址请戳我6.【科济药业】2025年6月25日，科济药业（02171.HK）宣布全球首款靶向实体瘤的CAR-T疗法CT041（舒瑞基奥仑赛注射液）新药上市申请（NDA）正式提交至中国国家药监局（NMPA），拟用于Claudin18.2阳性晚期胃癌/胃食管结合部腺癌（G/GEJA）的三线治疗。链接网址请戳我上下滚动查看更多会议信息2025年7月4-5日浙江省药品MAH转化平台举办双抗·核药研发与注册实践大会2025年9月17-18日上海恺默信息咨询有限公司举办SIT 2025第七届小分子药物创新峰会各会议具体详情和参会方式，请滑动下方文字双抗·核药研发与注册实践大会主办方：浙江省药品MAH转化平台会议时间：2025年7月4-5日会议地点：杭州会议主旨：围绕ADC药物、双抗药物以及放射性药物等热点领域展开，会深入探讨其药学、临床以及注册申报的要点和难点，注重经验分享和案例分析。链接网址请戳我SIT 2025第七届小分子药物创新峰会主办方：上海恺默信息咨询有限公司会议时间：2025年9月17-18日会议地点：上海会议主旨：深入探讨小分子药物的创新路径，分享业内最前沿的技术与策略。共同探索小分子药物的无限可能，携手推动药物研发领域的持续进步。链接网址请戳我上下滚动查看更多版权信息本文内容均由小编收集于公开的各个网络平台，发布的目的仅为了方便大家一站式了解AIDD行业信息，并未对发布源头进行真实性验证。如您发现相关信息有任何版权侵扰或者信息错误，请及时联系AIDD Pro（请添加微信号18515220072）进行删改处理。原创内容未经授权，禁止转载至其他平台。有问题可发邮件至yangzhuoqi@stonewise.cn关注我，更多资讯早知道↓↓↓

信使RNA临床1期临床研究

100 项与妥卡替尼相关的药物交易

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KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D11141	妥卡替尼	L01	DB11652

研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
HER2阳性结直肠癌	美国	Seagen, Inc.	2023-01-19
转移性乳腺癌	瑞士	Seagen, Inc.	2020-05-07
HER2阳性乳腺癌	美国	Seagen, Inc.	2020-04-17

未上市

10 条进展最快的记录,

后查看更多信息

适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
转移性结直肠癌	临床3期	美国	Seagen, Inc.	2022-10-24
转移性结直肠癌	临床3期	中国	Seagen, Inc.	2022-10-24
转移性结直肠癌	临床3期	日本	Seagen, Inc.	2022-10-24
转移性结直肠癌	临床3期	阿根廷	Seagen, Inc.	2022-10-24
转移性结直肠癌	临床3期	澳大利亚	Seagen, Inc.	2022-10-24
转移性结直肠癌	临床3期	奥地利	Seagen, Inc.	2022-10-24
转移性结直肠癌	临床3期	比利时	Seagen, Inc.	2022-10-24
转移性结直肠癌	临床3期	巴西	Seagen, Inc.	2022-10-24
转移性结直肠癌	临床3期	加拿大	Seagen, Inc.	2022-10-24
转移性结直肠癌	临床3期	智利	Seagen, Inc.	2022-10-24

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT04539938 (HER2CLIMB-04, CTgov)	临床2期	转移性HER2阴性乳腺癌 \| HER2阳性乳腺癌	70	tucatinib+Trastuzumab Deruxtecan (T-DXd)	壓鹹齋顧選獵製襯壓衊 = 遞膚鹽醖構獵網獵鏇襯鑰顧憲艱淵構鹽膚窪糧 (鏇簾壓觸餘廠餘餘醖選, 繭夢淵廠廠窪膚鏇獵鬱 ~ 簾鹹艱築網廠廠觸觸獵) 更多	-	2025-07-31
UNICANCER (ASCO2025)	N/A	HER2阳性转移性乳腺癌三线 HR+ \| HR-	101	Tucatinib, Trastuzumab, Capecitabine (TTC)	醖遞願簾淵網遞鑰網糧(築膚獵鹽糧觸衊獵鑰鹹) = 廠餘窪淵獵構壓壓鬱網壓繭膚鑰窪製蓋醖鑰憲 (膚繭遞艱餘鬱獵壓膚糧, 3.9 ~ 5.8) 更多	积极	2025-05-30
NCT04579380 (SGNTUC-019, ESMO_BC 12025 \| ESMO_BC 22025) 人工标引	临床2期	HER2阳性乳腺癌 ERBB2 Mutation (Activating)	31	Tucatinib 300 mg PO BID + Trastuzumab 8 mg/kg IV followed by 6 mg/kg Q3W	襯憲構醖壓築積範壓遞(膚膚壓製積網構範簾醖) = 獵選淵憲願鏇繭鏇鹹鏇憲顧觸鬱網願窪艱鑰簾 (構鹹獵鹽淵構獵觸膚顧, 26.9 ~ 58.2) 更多	积极	2025-05-16
ESMO_BC2025	N/A	HER2阳性转移性乳腺癌 HER2 positive	89	Tucatinib before T-Dxd	齋遞壓醖網獵壓壓築範(構遞顧廠繭繭蓋觸築鏇) = 憲獵醖蓋夢觸鹽憲齋範繭選製憲鬱艱鑰鹽壓醖 (獵膚廠衊積餘遞鬱觸淵 ) 更多	-	2025-05-14
				T-Dxd before Tucatinib	齋遞壓醖網獵壓壓築範(構遞顧廠繭繭蓋觸築鏇) = 鬱鑰製構膚鬱糧襯範網繭選製憲鬱艱鑰鹽壓醖 (獵膚廠衊積餘遞鬱觸淵 ) 更多
NCT04499924 (MOUNTAINEER-02, CTgov)	临床2/3期	HER2阳性胃食管腺癌 \| 食管腺癌 \| 局部晚期胃食管交界处腺癌 ... 更多	17	Paclitaxel (Paclitaxel 60 mg/m^2)	願鹹遞夢鬱鹽築顧製選 = 築積遞簾鹹獵鑰窪襯觸窪鬱鏇醖鏇積夢製鬱顧 (夢簾積襯遞構膚遞遞繭, 鹹廠鑰襯築壓夢廠壓鑰 ~ 觸網蓋範願網繭製鏇繭) 更多	-	2025-01-22
				Paclitaxel (Paclitaxel 80 mg/m^2)	願鹹遞夢鬱鹽築顧製選 = 蓋憲鏇糧鹽製範鑰蓋蓋窪鬱鏇醖鏇積夢製鬱顧 (夢簾積襯遞構膚遞遞繭, 壓襯鹹網鹹襯鬱淵獵鹽 ~ 製遞醖淵鹽積鏇膚鑰簾) 更多
NCT04579380 (SGNTUC-019, Pubmed \| Nat Med) 人工标引	临床2期	转移性乳腺癌 HER2 Positive	31	Tucatinib + Trastuzumab	衊獵顧範齋遞醖鬱簾餘(淵繭膚鹹觸願憲簾網衊) = 獵遞艱願遞壓襯選鹹繭獵廠積鹹築襯壓膚窪衊 (鹹廠膚願糧繭觸齋鹹獵, 26.9 ~ 58.2) 更多	积极	2025-01-17
NCT04579380 (SGNTUC-019, CTgov)	临床2期	局部晚期恶性实体瘤 \| HR阳性乳腺癌 \| 乳腺癌 ... 更多	217	Tucatinib+Trastuzumab (Tucatinib+Trastuzumab (Cohort 1))	築糧鹽襯鑰鏇襯觸顧積 = 鏇膚淵觸鑰糧齋糧鹽鹽簾鬱艱顧選顧觸壓鏇願 (淵鏇鹽築糧願壓壓範顧, 鏇願齋鏇遞鏇獵鹹構鏇 ~ 觸壓鏇醖醖淵鑰範餘醖) 更多	-	2024-11-13
				Tucatinib+Trastuzumab (Tucatinib+Trastuzumab (Cohort 2))	築糧鹽襯鑰鏇襯觸顧積 = 構膚壓膚膚蓋憲蓋範遞簾鬱艱顧選顧觸壓鏇願 (淵鏇鹽築糧願壓壓範顧, 觸鏇簾醖顧襯觸膚積遞 ~ 蓋憲獵餘壓遞鹽鬱積觸) 更多
ACTRN12620000767909 (ESMO2024) 人工标引	临床2期	HER2阳性癌症 ERBB2 Amplification \| ERBB2 Mutation (Activating)	31	Tucatinib trastuzumabumab	餘醖選鬱蓋餘襯鏇襯獵(遞蓋廠窪鬱餘鑰淵鏇窪) = 憲構鏇餘顧廠鹹鹽鬱膚夢選觸積選鏇壓製鹹鏇 (遞窪製網廠齋衊鑰顧鏇 ) 更多	积极	2024-09-14
				Tucatinibtrastuzumab	餘醖選鬱蓋餘襯鏇襯獵(遞蓋廠窪鬱餘鑰淵鏇窪) = 憲鹽構繭鏇願憲憲艱繭夢選觸積選鏇壓製鹹鏇 (遞窪製網廠齋衊鑰顧鏇 ) 更多
NCT04721977 (MK-7119-001, CTgov)	临床2期	局部晚期不能切除的乳腺癌	66	Tucatinib+Trastuzumab+Capecitabine	範顧衊醖鏇網衊餘鑰築 = 廠願構夢構範繭觸淵願範願艱壓鬱憲壓鹽鹹夢 (蓋衊蓋網艱淵簾鬱膚選, 齋淵憲艱鹽蓋鑰醖鏇鬱 ~ 獵膚鬱夢願鹹艱廠鏇餘) 更多	-	2024-08-09
NCT03975647 (HER2CLIMB-02, CTgov)	临床3期	转移性HER2阴性乳腺癌 \| HER2阳性转移性乳腺癌	466	Ado-trastuzumab Emtansine+Tucatinib (Tucatinib+ Ado-trastuzumab Emtansine)	淵簾築願構簾襯衊餘選(鏇糧獵膚齋糧網範鹹廠) = 蓋顧顧鏇獵餘製顧壓齋繭壓廠艱鹹淵艱襯選觸 (範鹹壓鹽蓋遞網衊夢夢, 鹽糧鹽淵廠獵範範鏇齋 ~ 遞網範餘憲鏇壓鹹膚艱) 更多	-	2024-07-30
				Ado-trastuzumab Emtansine (Placebo+ Ado-trastuzumab Emtansine)	淵簾築願構簾襯衊餘選(鏇糧獵膚齋糧網範鹹廠) = 憲觸範壓夢願遞夢廠憲繭壓廠艱鹹淵艱襯選觸 (範鹹壓鹽蓋遞網衊夢夢, 鏇選遞鹹製繭廠遞廠蓋 ~ 遞鑰獵願獵艱製齋網憲) 更多