The H3RAKLES trial would allow patients with a progressive metastatic breast cancer to have access to one more line of systemic therapy. Patients included in this trial will have already received at least two lines of chemotherapy (and potentially several lines of endocrine therapy for patients with a HR+ disease). In this setting, few treatments have demonstrated a clinically meaningful benefit, and any additional option is valuable. Furthermore, the pre-clinical and clinical rationale indicate a high probability of clinical benefit, as previously shown in Table 1, with all patients treated with trastuzumab and a TKI targeting HER2 displaying a response. Besides, with several years of hindsight for the combination of lapatinib, trastuzumab and capecitabine, we expect excellent tolerance with the same treatment without capecitabine.
The H3RAKLES single-arm phase II trial will evaluate the combination of tucatinib, a HER2 TKI, and trastuzumab, a HER2-directed antibody in patients with a HER2-not amplified metastatic or unresectable breast cancer harboring an activating ERBB3 mutation. To demonstrate the actionability of ERBB3 mutations, all patients will receive a combination of trastuzumab and tucatinib, in 3-weeks cycles.

开始日期2025-12-05

申办/合作机构

Institut Curie

[+3]

NCT06961331

/ Active, not recruitingN/A

Real-world Clinical Outcomes of Tucatinib, Trastuzumab, and Capecitabine Following Trastuzumab Deruxtecan for the Treatment of HER2-postive Metastatic Breast Cancer

A retrospective study of de-identified (to preserve patient privacy) patient information from the Flatiron Health Database to describe 3L and 4L real-world (rw) outcomes (e.g. time to next treatment, time to discontinuation, and overal survival) of the tucatinib-trastuzumab-capecitabine triplet therapy immediately following T-DXd therapy in patients diagnosed with HER2+ metastatic breast cancer (mBC) in the United States.

开始日期2025-05-07

申办/合作机构

Pfizer Inc.

NCT06686394

/ Recruiting临床1/2期

HERTHENA-Breast-01: A Phase 1b/2, Multicenter, Open-label, Dose-Finding Study to Evaluate the Safety and Antitumor Activity of Patritumab Deruxtecan in Participants With HER2 Positive Unresectable Locally Advanced Breast Cancer or Metastatic Breast Cancer

Researchers want to learn if patritumab deruxtecan (MK-1022) can treat certain breast cancers. The breast cancers being studied are HER2 positive unresectable locally advanced or metastatic (the cancer has spread to other parts of the body). The goals of this study are to learn:
* About the safety and how well people tolerate of patritumab deruxtecan
* How many people have the cancer respond (get smaller or go away) to treatment

开始日期2025-02-26

申办/合作机构

Merck Sharp & Dohme LLC

[+1]

100 项与妥卡替尼相关的临床结果

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100 项与妥卡替尼相关的转化医学

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100 项与妥卡替尼相关的专利（医药）

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314

项与妥卡替尼相关的文献（医药）

2025-12-01·Current Neurology and Neuroscience Reports

Emerging Therapies for Brain Metastases in NSCLC, Breast Cancer, and Melanoma: A Critical Review

Review

作者: Gowda, Maya ; Camacho, Alejandra M ; Ranjan, Tulika ; Ahluwalia, Manmeet S ; Podder, Vivek

PURPOSE OF REVIEW:

Advancements in precision medicine have shifted the treatment paradigm of brain metastases (BM) from non-small cell lung cancer (NSCLC), breast cancer, and melanoma, especially through targeted therapies focused on specific molecular drivers. These novel agents have improved outcomes by overcoming challenges posed by the blood-brain barrier (BBB) and resistance mechanisms, enabling more effective treatment of BM.

RECENT FINDINGS:

In NSCLC, therapies such as osimertinib have improved efficacy in treating EGFR-mutant BM, with emerging combinations such as amivantamab and lazertinib offering promising alternatives for patients resistant to frontline therapies. In HER2-positive breast cancer, significant advancements with tucatinib and trastuzumab deruxtecan (T-DXd) have transformed the treatment landscape, achieving improved survival and intracranial control in patients with BM. Similarly, in triple-negative breast cancer (TNBC), novel therapies such as sacituzumab govitecan (SG) and datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) offer new hope for managing BM. For melanoma, the combination of immune checkpoint inhibitors such as nivolumab and ipilimumab has proven effective in enhancing survival for patients with BM, both in BRAF-mutant and wild-type cases. Developing targeted therapies penetrating the BBB has revolutionized BM treatment by targeting key drivers like EGFR, ALK, HER2, and BRAF. Despite improved survival, challenges persist, particularly for patients with resistant genetic alterations. Future research should optimise combination therapies, overcome resistance, and refine treatment sequencing. Continued emphasis on personalized, biomarker-driven approaches offers the potential to further improve outcomes, even for complex cases.

2025-11-01·Lancet Regional Health-Europe

Real-world efficacy and safety of trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine and tucatinib as second-line and third-line treatments for HER2-positive metastatic breast cancer: two target trial emulation studies

Article

作者: Haddy, Nadia ; Mansouri, Imène ; Desplas, David ; Zureik, Mahmoud ; Di Meglio, Antonio ; Jourdain, Hugo

Background:

The management of HER2-positive metastatic breast cancer (HER2⁺ mBC) has rapidly evolved. We assessed the real-world efficacy and safety of trastuzumab deruxtecan (T-DXd) versus trastuzumab emtansine (T-DM1) and tucatinib by emulating two phase III trials.

Methods:

We emulated two target trials using the French National Health Data System: T-DXd versus T-DM1 and T-DXd versus tucatinib, for second- and third-line HER2⁺ mBC treatment. We included patients from September 2020 to September 2023, and followed them until death or April 2024. We emulated treatment assignment randomization with inverse probability of treatment weighting. Efficacy outcomes included time to treatment discontinuation (TTD) and overall survival (OS). Safety outcomes included cause-specific hospitalizations.

Findings:

In the second-line treatment emulation (n = 2931: 1633 T-DM1, 1298 T-DXd), T-DXd had longer TTD (median 14⋅1 versus 6⋅5 months; weighted hazard ratio, wHR [95% confidence interval, CI], 0⋅46 [0⋅42-0⋅51]) and OS (median not reached; wHR [95% CI], 0⋅66 [0⋅55-0⋅80]) than T-DM1. We observed more cases of interstitial lung disease in the T-DXd group. In the third-line treatment emulation (n = 2391: 566 tucatinib, 1825 T-DXd), T-DXd had longer TTD (median 11⋅8 versus 5⋅8 months; wHR [95% CI], 0⋅60 [0⋅53-0⋅68]) and OS (median 31⋅7 versus 26⋅6 months; wHR [95% CI], 0⋅79 [0⋅69-0⋅92]) than tucatinib. T-DXd tended to protect from cardiac disorders (wHR [95% CI], 0⋅44 [0⋅26-0⋅74]) while enhancing respiratory disorders occurrence (wHR [95% CI], 1⋅72 [1⋅03-2⋅89]).

Interpretation:

In this real-world study, T-DXd was more effective than T-DM1 as a second-line treatment and tucatinib as a third-line treatment, in line with clinical trial results.

Funding:

None.

2025-11-01·JACC. Advances

Statin Use in Patients With Cancer

Article

作者: Chou, Emily ; Legasto, Carlo S ; Schulte, Brian C ; Baik, Alan H ; Chin, Alan K

BACKGROUND:

Cardiovascular disease and cancer share common risk factors. Statins, which are widely prescribed for cardiovascular disease prevention, have potential for drug-drug interactions (DDIs) with oncology agents.

OBJECTIVES:

This study quantifies and characterizes interactions between statins and recently approved oncology agents. Additionally, the study evaluates statin prescribing trends in patients with cancer.

METHODS:

Food and Drug Administration oncology drug approvals from June 2019 to June 2024 were screened for interactions with 5 commonly prescribed statins using UpToDate Lexidrug. Interaction severity was classified into 5 risk levels. Statin prescribing rates, stratified by cancer type, were characterized through a scoping review of 20 PubMed-indexed observational studies.

RESULTS:

Of 138 oncology agents, 33 (23.9%) exhibited DDIs with statins. Simvastatin demonstrated the highest interaction rate (22% [30/138] of oncology drugs), while pravastatin had the fewest (4% [5/138] oncology drugs). Most interactions (88%, 71/81) were classified as level C, requiring monitoring. Contraindicated interactions (level X) were identified for adagrasib, tucatinib, and asciminib. Across the 23,3774 patients in the included studies, statin use was most common in prostate (53%, 57,926/109,140 of patients) and lung cancer (32%, 1403/4344), and least common in liver (8%, 3100/39,722) and breast cancer (10%, 1519/15,078).

CONCLUSIONS:

Statin-oncology agent DDIs are relatively common but rarely is statin use contraindicated. Frequency of statins use varies according to cancer type. These findings highlight the importance of individualized risk-benefit assessments that consider prognosis, cardiovascular risk, potential drug interactions, and patient preferences to guide statin use in cancer patients.

295

项与妥卡替尼相关的新闻（医药）

2025-11-06

·凡默谷

抗体偶联药物肿瘤渗透性的挑战与用药策略

抗体偶联药物肿瘤渗透性的挑战与用药策略来源《药学学报》2025年作者辛卓容，吴白杨，姜静滨州医学院药学院；荣昌生物制药(烟台)股份有限公司摘要抗体偶联药物(antibody-drug conjugates, ADC)是一类创新的强效抗癌药物, 它将单克隆抗体药物的高特异性和小分子毒素的高效杀伤作用通过连接子相连接, 有效提高肿瘤靶向性、减少毒副作用; 它作为肿瘤治疗领域极具潜力的创新疗法, 为癌症患者带来了新希望。然而, 肿瘤渗透性问题成为制约其疗效充分发挥的关键因素。本综述介绍了ADC的作用机制和结构优化策略, 分析肿瘤微环境中阻碍ADC渗透的复杂因素, 并探讨了提升ADC渗透性的用药策略。通过相关研究进展的系统梳理, 为推动ADC在肿瘤治疗中的进一步发展提供了理论依据与实践指导。关键词抗体偶联药物; 肿瘤渗透性; 肿瘤微环境; 用药策略 _ 正文 _ 抗体偶联药物作为肿瘤治疗领域的新兴力量, 融合了单克隆抗体的精准靶向性与小分子细胞毒性药物的强大杀伤力, 为癌症患者带来了新的希望。自2000年首个抗体偶联药物(antibody-drug conjugates, ADC)获批上市以来, ADC的研发呈蓬勃之势。目前, 全球已有19款ADC药物(表1)获批用于多种血液瘤和实体肿瘤的治疗。 ADC在治疗肿瘤上优势显著, 其抗体部分能特异性识别并结合肿瘤细胞抗原, 将有效载荷精准递送至肿瘤细胞, 提高杀伤减少正常细胞损害, 降低全身毒副作用。ADC的靶向性和选择性在面对复杂多变的肿瘤微环境时有望突破传统化疗局限, 实现精准有效治疗。然而, ADC在临床应用中面临诸多挑战, 肿瘤渗透性是其面临的关键挑战之一。肿瘤微环境极为复杂, 致密细胞外基质、异常血管结构及高压间质液压等因素, 构成了ADC深入肿瘤发挥疗效的屏障。本文将围绕ADC渗透性, 阐述屏障构成、阻碍机制、影响因素, 并探究解决方案, 展望研发策略, 为ADC领域发展提供参考。 1 抗体偶联药物的作用机制及结构优化现状 1.1 作用机制 ADC的作用机制与其结构有关, 其通过抗体部分特异性地识别并结合肿瘤细胞表面的靶点抗原, 随后内吞进入细胞, 在细胞内连接子根据其特性发生断裂, 释放有效载荷发挥作用, 例如通过干扰DNA合成、抑制微管聚合、破坏细胞膜结构等多种途径, 诱导肿瘤细胞凋亡或死亡。因肿瘤细胞具有较高的通透性, 有效载荷扩散至邻近的肿瘤细胞发生凋亡, 这一现象称为旁观者效应。旁观者效应指其释放的有效载荷不仅能杀伤直接结合的靶细胞, 还能对周围未结合ADC的肿瘤细胞产生杀伤作用, 是ADC在靶抗原呈异质性表达的肿瘤中发挥药效的重要助力(图1)。 1.2 结构优化现状 ADC结构优化围绕单克隆抗体、连接子和有效载荷进行革新, 从早期提升靶向性与毒性适配性, 逐步向增强肿瘤穿透、降低脱靶毒性等需求演进, 为不同阶段ADC疗效提升奠定关键基础(图2)。 1.2.1 单克隆抗体在ADC结构设计中, 抗体类似于导弹导航仪的制导系统, 精准识别并结合癌细胞表面的特定抗原。理想的抗体须满足特定标准。第一, 高稳定性、低免疫原性, 其来源至关重要。抗体类型从鼠源性发展至人源化乃至全人源, 降低免疫原性, 提高耐受性和疗效; 第二, 对特定抗原有明确特异性, 在肿瘤细胞中高表达, 在正常组织中低表达, 实现ADC在肿瘤细胞内有效积累而不伤害健康细胞。因此, 抗体识别肿瘤细胞表面靶抗原的能力至关重要; 第三, 与抗原有适当亲和力及高效内化, 保证被靶细胞快速吸收; 第四, 在血浆中有长半衰期, 如人源化或嵌合免疫球蛋白G(immunoglobulin G, IgG)抗体, 尤其是IgG1, 常作ADC基础框架。一些抗体可抑制癌细胞, 通过多机制触发其死亡, 包括与ADC中的免疫效应细胞结合, 以及通过抗体依赖等过程触发抗肿瘤免疫细胞介导的细胞毒性(antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity, ADCC)、补体依赖性细胞毒性(complement-dependent cytotoxicity, CDC)、抗体依赖性细胞介导的吞噬作用(antibody-dependent cellular phagocytosis, ADCP), 以及对肿瘤细胞信号通路和T细胞免疫调节功能的干扰。但越来越多研究表明将完整IgG用于实体癌治疗存疑, 其大小是关键局限之一。ADC中常用的IgG1分子质量大, 达到150kDa, 阻碍ADC在肿瘤中的分布, 影响其药代动力学与疗效。小分子抗体片段[如抗原结合片段(fragment antigen-binding, Fab)、单链可变片段(single-chain variable fragment, ScFv)、小免疫蛋白等, 分子质量10~50kDa]因穿透力强成为研究焦点。例如Muchekehu等研究发现, 与IgG相比, Fab片段更能深入肿瘤。例如, 一种人源化Fab片段(ABC3315)可以增强MMAE ADC的治疗选择性及治疗窗口期, 降低脱靶毒性, 但不降低抗肿瘤疗效。与传统ADC相比, 基于小分子抗体片段构建的ADC在肿瘤组织分布更均匀, 可有效到达远离血管的肿瘤细胞区域。尽管小分子抗体片段ADC在稳定性、半衰期等面临挑战, 如ScFv易聚集、纳米抗体在体内清除较快等, 但通过合理的分子工程改造, 如引入稳定化突变、与白蛋白等长效载体融合, 有望克服这些问题, 推动其临床应用进程。较低的靶抗原结合亲和力有助于ADC更深地渗透到肿瘤组织中, 如Tsumura等构建了3种不同程度亲和力抗组织因子(tissue factor, TF)的ADC: 低亲和力的1084-ADC、中等亲和力的444-ADC和高亲和力的1849-ADC。在BxPC3小鼠肿瘤模型中, 3种亲和力不同的抗TF ADC对小型肿瘤的抗肿瘤作用一致; 在较大的BxPC3肿瘤上, 1084-ADC比1849-ADC抗肿瘤活性更高。且1084-ADC在整个肿瘤组织均有分布, 而1849-ADC仅聚集在肿瘤血管附近。该研究表明抗体的选择优化在ADC设计中至关重要, 可有力推动新型ADC的研发, 为肿瘤治疗开拓更多可能性。 1.2.2 连接子在ADC结构设计中, 连接子能稳定连接抗体与有效载荷, 起关键纽带作用, 为ADC发挥功效奠定基础; 理想连接子需在到达靶细胞前维持分子稳定, 进入细胞后能高效释放有效载荷。因此, 连接子结构是扩大治疗范围、增强ADC疗效的关键因素。常见的ADC连接子分为可切割与不可切割两类。可切割连接子对细胞内环境敏感, 经细胞内降解、代谢和解离释放有效载荷。在血液中表现出稳定性, 但在低pH值、溶酶体中富含蛋白酶或谷胱甘肽浓度升高的环境中迅速分解并释放其活性化合物; 不可切割连接子的血浆稳定性强于可切割连接子, 因其高稳定性和良好安全性, 能抑制脱靶毒性, 拓宽治疗范围。但不可切割连接子由于依赖细胞内化后才能发生降解激活, 且释放的分解代谢产物通透性较差, 不能发挥旁观者效应, 适应症受限等原因, 目前大部分ADC常用的还是可切割连接子。第一代ADC如吉妥珠单抗奥佐米星(gemtuzumab ozogamicin), 使用早期腙类连接子, 稳定性差, 致使有效载荷在体循环中提前快速释放, 在未抵达目标组织前就发挥作用; 第二代ADC采用更稳定的化学连接子, 分为可裂解[如维布妥昔单抗(brentuximab vedotin)中的二肽连接子]和不可裂解[如恩美曲妥珠单抗(trastuzumab emtansine, T-DM1)中的硫醚连接子]两类, 确保ADC在血液中的稳定性, 减少药物的过早释放; 但仍存在异质抗体−药物比(drug-antibody ratio, DAR)、高DAR药物清除过快、脱靶毒性和耐药等问题; 第三代ADC能响应肿瘤微环境中常见的酸性pH、特定酶等条件, 结合光、热等内源性或外源性刺激实现药物释放, 提高药物释放的精准性与有效性。还可调节连接子亲疏水性改善ADC水溶性和药代动力学特性, 减少药物在非靶组织分布, 提升治疗指数。以德曲妥珠单抗(trastuzumab deruxtecan, T-DXd)为例, 其为蛋白酶可切割的马来酰亚胺四肽连接子, 能精准递送有效载荷(DXd)至肿瘤细胞中, 最大程度减少在正常细胞中的暴露; 在多种人表皮生长因子受体(human epidermal growth factor receptor 2, HER2)阳性实体瘤中展现出良好抗肿瘤活性, 已获FDA(Food and Drug Administration)批准用于乳腺癌、胃癌等治疗。第四代ADC采用位点特异性可裂解连接子和新型偶联技术, 在血液循环中保持高度稳定, 抵达肿瘤微环境后响应特定刺激精准释放有效载荷, 提升疗效与安全性。以CRB-701为例, 其为组织蛋白酶B响应型连接子, 使其在血浆稳定性延长, 且显著降低传统nectin细胞黏附分子-4(nectin cell adhesion molecule4, Nectin-4) ADC[如恩诺单抗(enfortumab vedotin)]的剂量限制性毒性, 且在晚期Nectin-4阳性实体瘤患者中显示出良好的抗肿瘤活性和良好的耐受性。因此, 新型连接子的发展优化将为ADC设计开拓新方向, 进一步拓展肿瘤治疗领域的范围。 1.2.3 有效载荷有效载荷是ADC的发挥药效的关键部分, 为实现最佳肿瘤抑制, 它要满足以下要求: ①低免疫原性, 优选的是非免疫原性细胞毒性药物在血液循环时应表现出稳定性和无毒性, 同时在纳摩尔浓度下具有高效力; ②高细胞毒性, 有效载荷应在最低纳摩尔浓度下表现出最大的细胞毒性, 并在肿瘤细胞中精准释放; ③在水环境中足够的抗体溶解度, 进入细胞的有效载荷需要在水缓冲溶液中溶解, 以便偶联; ④适宜的脂溶性和半衰期, 这一属性允许可控的旁观者效应。临床测试的ADC常用的有效载荷可分为3组: 微管抑制剂、DNA损伤剂和拓扑异构酶抑制剂。除了传统的有效载荷外, 越来越多具有新机制的有效载荷正被纳入ADC设计。例如, 小分子免疫调节剂开始应用于新型ADC的开发, 这些药物也被称为免疫刺激抗体偶联物(immunostimulatory antibody conjugates, ISACs)。ISACs结合抗体靶向的精准性和基于小分子调节先天及适应性免疫系统的能力, 在多种肿瘤模型中显示出肿瘤消退和长期抗肿瘤免疫的潜力; 各种非细胞毒性有效载荷, 如甾体、糖皮质激素、寡核苷酸等, 可以与抗体偶联形成ADC, 从而发挥其作用。例如, Hobson等在慢性关节炎小鼠模型中发现, 将糖皮质激素受体调节剂(glucocorticoid receptor modulator, GRM) ABBV-3373作为载荷与人类抗肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor, TNF)抗体结合比具有相同GRM载荷的抗体和同型对照更有效。未来可利用类固醇和糖皮质激素作为有效载荷, 通过免疫调节和炎症抑制等机制发挥ADC的抗癌作用。有效载荷的多样化有望扩大ADC的适应症治疗范围, 包括未受益于靶向治疗的肿瘤, 这是ADC研究的一个重要方向。更深入地研究其协同效应, 可能会为治疗具有肿瘤异质性和耐药性的难治性癌症的开辟新方法。总的来说, 双特异性抗体偶联药物融合双特异性抗体与ADC技术的新型治疗药物, 是第四代ADC技术革新的重要突破; 其通过同时靶向细胞表面两个不同抗原或表位, 强化靶向精准性与穿透性。例如埃万妥单抗(anivantamab)可同时结合表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)和细胞间质上皮转化因子(mesenchymal-epithelial transition factor, cMET)两个非重叠靶点, 增强与肿瘤细胞的结合广度与信号阻断效率, 配合其独特的Fc端介导的受体聚集、内化和ADCC效应, 在抑制关键驱动信号通路同时诱导免疫细胞杀伤, 对EGFR经典突变、MET外显子14跳跃突变患者等有显著疗效, 有效弥补传统单靶点ADC的不足, 拓宽了ADC的临床应用空间。文章内容由凡默谷小编查阅文献选取，排版与编辑为原创。如转载，请尊重劳动成果，注明【来源：凡默谷公众号】。 2 影响ADC肿瘤渗透的因素结构优化赋予ADC更精准的“分子武器”, 但这些优势在进入体内后将直面肿瘤微环境(如血管异常、间质高压等)的筛选。这要求结构优化策略预判其在实体瘤中的递送轨迹, 唯有将ADC的“智能导航”、精准释放等特性与微环境改造相结合, 方能突破当前疗效瓶颈。 2.1 肿瘤微环境肿瘤微环境(tumor microenvironment, TME)是一个复杂的生态系统, 由肿瘤细胞、间质细胞(如成纤维细胞、内皮细胞等)、免疫细胞(如巨噬细胞、自然杀伤细胞等)及各种因子和代谢产物共同组成(图3), 这些成分间相互作用、相互影响, 既利于肿瘤细胞生长、增殖和转移, 也阻碍ADC的渗透与杀伤。肿瘤相关成纤维细胞(cancer-associated fibroblasts, CAFs)是肿瘤微环境中关键间质细胞成分, 其可分泌大量细胞外基质成分促进肿瘤间质的致密化, 对ADC的扩散形成物理障碍。此外, 还分泌多种生长因子[如转化生长因子-β(transforming growth factor-β, TGF-β)、表皮生长因子(epidermal growth factor, EGF)等]和趋化因子[如C-X-C基序趋化因子配体12(C-X-C motif chemokine ligand12, CXCL12)等]来刺激肿瘤细胞的增殖迁移, 调节肿瘤血管生成, 间接影响ADC的递送。同时, 部分由CAFs分泌的因子能诱导肿瘤细胞产生耐药表型, 降低ADC对肿瘤细胞的敏感性。免疫细胞在肿瘤微环境中的作用具有两面性。一方面, 肿瘤浸润的免疫细胞, 如巨噬细胞、髓源性抑制细胞等, 在肿瘤细胞分泌的细胞因子作用下常呈现免疫抑制表型, 通过分泌免疫抑制性介质[如白细胞介素-10(interleukin-10, IL-10)、TGF-β等], 抑制机体免疫系统对肿瘤细胞的杀伤作用, 使得肿瘤细胞得以逃脱免疫监视, 间接降低了ADC联合免疫治疗的协同效应; 另一方面, 免疫细胞分泌的一些炎性因子[如肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)、干扰素γ(interferon-γ, IFN-γ)等], 在一定程度上可能具有抗肿瘤活性, 但也会使肿瘤微环境的炎性状态改变, 影响ADC的稳定性与活性, 甚至促进肿瘤细胞的耐药性产生。细胞外基质(extra-cellular matrix, ECM)是肿瘤微环境的主要组成部分, 也是药物深入肿瘤组织的物理和生物障碍。其胶原蛋白等生物大分子的合成与降解失衡, 导致ECM过度沉积、交联, 使肿瘤间质变得异常致密。这种结构通过狭小孔隙、紧密的纤维排列限制ADC的扩散, 使其仅在肿瘤边缘积累; 同时增加流体阻力, 阻碍药物对流运输, 降低向深部渗透的速率, 影响整体分布。肿瘤微环境中的代谢异常也是影响ADC疗效的重要因素。肿瘤细胞的快速增殖导致其呈现低糖、低氧、高乳酸等代谢特征。低糖、低氧环境可诱导肿瘤细胞适应性改变, 如上调糖酵解相关酶的表达, 改变细胞表面抗原表达、内吞机制及耐药相关蛋白的表达, 降低ADC的靶向性与杀伤效果。高乳酸化的微环境会影响ADC连接子的稳定性与释放, 还通过激活相关信号通路促进肿瘤细胞的存活、增殖与迁移, 进一步对抗ADC的治疗作用。 2.2 高间质压力肿瘤组织内的高间质压力主要源于肿瘤细胞快速增殖、ECM大量合成及液体分泌与排泄的失衡。肿瘤细胞不断分裂增殖, 占据越来越多的空间并持续分泌ECM成分使间质变得致密。此外, 血管通透性异常导致大量液体渗出并积聚在间质中, 且缺乏正常的淋巴引流系统来有效清除这些多余液体, 从而使得间质压力不断升高。这会挤压药物扩散路径, 阻碍ADC向肿瘤深部渗透使其局限于边缘, 限制整体杀伤效果。 2.3 肿瘤血管系统异常正常血管呈规则的分支状结构, 内皮细胞排列整齐, 基底膜完整且连续。而肿瘤新生血管则是迂曲、扩张、分支不规则, 内皮细胞间隙较大且连接不紧密, 基底膜也常常不完整或缺失。肿瘤细胞的快速增殖迫使血管分离, 降低血管密度并产生远离血管(>100µm)的细胞, 增加了药物分子与血管内皮细胞碰撞并渗出的难度; 肿瘤血管结构紊乱导致血流缓慢及分布不均, 延缓ADC到达肿瘤的速率、增加其被代谢清除的风险, 又使渗出的药物易局部积聚引发毒性、阻碍后续渗透; 内皮细胞间隙大虽理论上利于药物渗出, 却血流不稳定难以形成有效浓度梯度, 不利于药物向肿瘤深部扩散。此外, 由于结合位点屏障(binding site barrier, BSB)的作用使ADC在血管附近的肿瘤细胞上快速结合和内吞, 被过度消耗, 无法触及远端肿瘤细胞, 进而影响对肿瘤整体的杀伤效果(图4)。 2.4 肿瘤细胞异质性肿瘤细胞存在异质性, 同一肿瘤内不同肿瘤细胞在基因型、表型及生物学行为差异显著。其中, 表面抗原表达异质性是影响ADC疗效的核心因素之一。ADC需靶向肿瘤细胞表面特异性高表达抗原, 但实际肿瘤中并非所有肿瘤细胞均高表达该抗原。部分肿瘤细胞因基因变异、表观遗传修饰或微环境因素, 致使靶抗原表达下调或缺失, 使ADC无法有效结合形成治疗“盲区”。如HER2阳性乳腺癌, 疾病进展与治疗会使部分肿瘤细胞HER2表达动态改变, 出现低表达或阴性细胞亚群, 致使ADC无法识别结合, 降低疗效。肿瘤细胞耐药机制的多样性是ADC治疗面临的重大挑战。肿瘤细胞可经多种途径产生耐药性, 主要与以下机制相关: ①靶抗原下调、表达缺失或基因突变, 致使ADC与肿瘤细胞结合减少或无法结合; ②内化途径缺失, 阻碍ADC内吞与转运; ③溶酶体蛋白水解、酸化功能降低或转运蛋白功能缺失, 抑制接头裂解及有效载荷在肿瘤细胞内的释放; ④胞浆因子如polo样激酶1(polo-like kinase1, PLK1)活化、细胞周期蛋白如视网膜母细胞瘤蛋白1(retino-blastoma1, RB1)缺失, 分别导致有丝分裂受阻、细胞周期停滞; ⑤肿瘤细胞中ABC转运蛋白上调, 使有效载荷被直接转运排出等。这些耐药机制使肿瘤细胞得以逃避ADC杀伤, 导致治疗失败或肿瘤复发。 3 ADC用药策略由于ADC种类日益丰富, 其应用策略已从单药治疗拓展至与其他治疗手段的联合, 旨在协同增效、克服耐药性并扩大受益群体, 具体策略分类如表2。 3.1 ADC联合化疗 ADC联合化疗体现出协同增效潜力, 为解决ADC渗透性难题提供新思路。许多化疗药物为DNA损伤剂, 如抗代谢物、铂基化合物和拓扑异构酶抑制剂等, 能与含靶向G2/M期的微管抑制剂有效载荷的ADC有效联合使用。如卡铂与anetumab ravtansine及luveltamab tazevibulin的有效联合用药在临床前得到证实。此外, 化疗药物还能改变肿瘤细胞生物学特性, 间接促进ADC摄取与作用。部分化疗药物可上调肿瘤细胞表面靶抗原表达, 增加ADC结合位点。如吉西他滨与T-DM1联合治疗腺导管腺癌, 吉西他滨处理后胰腺癌细胞表面HER2抗原表达上调, 使T-DM1与肿瘤细胞结合更高效, 协同杀伤肿瘤细胞, 增强抗癌效果。 ADC联合化疗在临床中也显示出好的生存效益。如本妥昔单抗被FDA批准与环磷酰胺+多柔比星+泼尼松联合用于先前未治疗(初级治疗)的系统性间变性大细胞淋巴瘤或其他CD30(cluster of differentiation30)阳性外周T细胞淋巴瘤的一线治疗。同时, 本妥昔单抗被批准与环磷酰胺+长春新碱+达卡巴嗪联合用于一线治疗先前未治疗的(原发性) III期或IV期经典型霍奇金淋巴瘤。2023年在德国霍奇金研究组上公布了III期HD21研究的中期分析结果, 结果表明BrECADD(本妥昔单抗、依托泊苷、环磷酰胺、多柔比星、达卡巴嗪、地塞米松)与EBEACOPP(博来霉素、依托泊苷、多柔比星、环磷酰胺、长春新碱、甲苄肼)的非劣效性。EBEACOPP(n=740)或BRECADD(n=742)治疗晚期霍奇金淋巴瘤的无进展生存期(progression-free survival, PFS)分别为92.3%和94.9%。该结果表明多药联合治疗已成为大多数癌症的标准治疗方法。然而, 在ADC与化疗联合应用时, 还需考量多种机制, 如给药时间、联合毒性叠加、剂量限制毒性、细胞周期相互作用及有效载荷对表面抗原表达的调节等。如以HER2阳性转移性乳腺癌(metastatic breast cancer, mBC)患者为对象, 对比卡培他滨和T-DM1联合治疗与T-DM1单药治疗的疗效及安全性研究显示, 联合治疗未显著提升患者的客观缓解率(objective response rate, ORR), 且联合治疗组不良事件发生率更高。因此, 有必要深入筛选ADC联合化疗方案来克服毒性叠加问题, 阐明其疗效提升机制, 为药物研发提供有价值的见解。 3.2 ADC联合放疗放疗作为局部治疗手段, 在肿瘤治疗中具有重要地位, 可对肿瘤细胞表面抗原表达, 肿瘤微环境进行调节等, 与ADC联用产生潜在协同效应, 提高疗效。放疗通过激活核因子κB(nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells, NF-κB)和I型干扰素反应通路来诱导促炎细胞因子的表达, 增加肿瘤中的炎症, 使肿瘤血管通透性短暂增加, 利于抗体从血管渗出进入肿瘤组织。先前的研究发现, 在剂量高于400cGy的照射后24h, 肿瘤的血管通透性显著增加, 导致辐射后抗体摄取增加。此外, 有研究表明, 放疗上调肿瘤细胞表面抗原表达, 可提升ADC靶向结合效率。同时, 放疗不仅直接作用于肿瘤细胞, 还以复杂动态的方式影响TME。越来越多的研究表明放疗和TME之间的相互作用可用于增强由脉管系统和间质改变介导的纳米颗粒和脂质体制剂的积累和瘤内分布, 并对缺氧、间质液压力、固体组织压力, 以及骨髓源性髓样细胞的募集和活化。总之, 放疗联合ADC存在多种潜在协同效益和潜在机制需在临床前和临床阶段进行探索。多项临床试验证实放疗与ADC联合治疗的有效性。但值得注意的是, 靶向HER2的T-DM1与脑放疗同时使用时, 增加了放射性坏死的风险, 这可能是神经胶质细胞也表达HER2, 增加了不良反应风险。同时, 放疗甚至还能引起器官特异性效应, 如肺和心脏毒性等。ADC联合放疗治疗缺乏可靠的临床数据, 导致人们对某些联合治疗方法的特定不良反应及最终毒性和安全性权衡的关注。ADC与放疗联合使用的安全性和有效性需要大规模临床研究来评估, 相信在不久的将来会有更多ADC联合放疗的组合取得成功。 3.3 ADC联合免疫检查点抑制剂 ADC可通过诱导免疫原性细胞死亡(immunogenic cell death, ICD)、ADCC和树突状细胞活化与肿瘤和免疫细胞相互作用, 通过与免疫治疗联合提供潜在的协同作用。ADC可诱导肿瘤特异性适应性免疫, 增加T细胞浸润到肿瘤微环境中, 而免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors, ICIs)可使枯竭的T细胞恢复活力, 增强抗肿瘤免疫反应。有研究表明, 接受T-DM1短期术前治疗的乳腺癌患者配对样本中肿瘤浸润T细胞的数量和密度显著增加。截至目前, 已公开发表的评估ADC和ICIs联合的随机试验是KATE2试验。KATE2II期试验中T-DM1+阿替利珠单抗(atezolizumab)与T-DM1+安慰剂在既往接受过曲妥珠单抗和紫杉醇类药物治疗的HER2阳性局部晚期或转移性乳腺癌患者中的疗效和安全性显示, 联合治疗组未能改善患者的PFS, 且不良事件增加。但在程序性死亡配体1(programmed cell death ligand1, PD-L1)阳性亚组中, 联合治疗组的中位无进展生存期(median progression-free survival, mPFS)比对照组长4.4个月。表明T-DM1联合阿替利珠单抗在PD-L1阳性和HER2阳性mBC患者中有潜在益处。基于此, III期KATE3临床试验对相关亚组(PD-L1和HER2阳性mBC)进行了广泛的样本分析, 以进一步研究HER2-ADC联合阿替利珠单抗的有效性和安全性。虽然KATE2研究的结果令人失望, 但ADC联合ICIs在各种肿瘤中的临床探索仍在进行中。在DS8201-A-U105(NCT03523572)一项Ib期研究, 旨在探索T-DXd联合纳武利尤单抗治疗HER2表达晚期尿路上皮癌(urothelial carcinoma, UC)患者的疗效。队列3(先前化疗失败的HER2IHC3+/2+晚期UC患者, n=30)的客观缓解率为36.7%(完全缓解率为13.3%), 疾病控制率为76.6%, 中位客观缓解率为13.1个月, 中位无进展生存期和中位总生存期分别为6.9和11.0个月。因此, T-DXd联合ICIs在HER2高表达的UC患者中显示出良好的抗肿瘤活性。目前, FDA已批准ICIs帕博利珠单抗(pembrolizumab)联合ADC恩诺单抗用于不符合顺铂化疗条件的局部晚期或转移性UC患者的一线治疗。此外, 其他癌症, 包括宫颈癌、霍奇金淋巴瘤等, 在联合使用抗程序性细胞死亡蛋白1(programmed cell death1, PD-1)抗体和针对特定标记物(如滋养层细胞表面抗原-2、CD30)的ADC治疗时, 也显示出令人鼓舞的结果。目前仍有多项临床试验正在探索和研究ADC与ICIs联合试验也在持续推进, 还需重点关注其相互作用, 有望为更多肿瘤患者带来生存希望。 3.4 ADC联合分子靶向药物分子靶向药物[单克隆抗体、酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor, TKIs)和抗血管生成药物]与ADC协同作用涉及机制包括改善肿瘤内药物传递、调节肿瘤细胞表面抗原表达、克服肿瘤内异质性和耐药、合成致死性等。目前已确定有两种屏障会影响ADC的递送过程, 分别为物理屏障(血液−肿瘤屏障)和生理屏障(BSB)。在血液−肿瘤屏障微环境中, 实体瘤中存在的血管由许多未成熟且无组织的血管组成, 导致血流不畅和缺氧。同时, 高间质压使肿瘤血管塌陷, 从而限制了ADC从血液到肿瘤间质液的对流运输。改变肿瘤血管系统的主要方法包括使用抗血管内皮生长因子抗体(如贝伐单抗)等药物调节血管生成和血管孔隙度。研究证实, 在临床前上皮性卵巢癌荷瘤小鼠模型中，IMGN853(FRα-ADC)联合贝伐单抗可增强贝伐单抗体内药效, 破坏肿瘤微血管系统, 发挥抗肿瘤活性。在BSB中抗体紧密结合血管周围的肿瘤细胞, 无法有效扩散至肿瘤组织内部, 限制高亲和力抗体的疗效。研究表明, 抗原表达升高和抗原快速内化, 以及肿瘤摄取迟缓和治疗性抗体间质扩散缓慢, 导致抗体渗透到肿瘤的能力较差; ADC联合裸抗是克服BSB的一种策略, 如Cilliers等在NCI-N87肿瘤小鼠模型中, 对比T-DM1单独给药与和曲妥珠单抗联合给药的情况, 发现联合给药显著提升T-DM1在肿瘤中的穿透性, 使其能渗透至血管周围区域以外更远的肿瘤区域, 且分布更均匀。在批准上市的19种ADC中, T-DM1联合靶向药物的有效性和安全性证据最多。在一项Ib期试验评估了T-DM1和HER2-TKI、图卡替尼的联合治疗中, 虽然这种联合疗法耐受性良好, 但常伴有胃肠道和肝脏毒性。特别是, 37%的患者经历了至少一次临床显著不良事件, 56%的患者需要停图卡替尼。在复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者(n=94)接受索米妥昔单抗(mirvetuximab soravtansine)与贝伐单抗治疗中, ORR为44%, mPFS为8.2个月。与治疗相关的不良反应与单一药物治疗一致, 如视力模糊(57%)、腹泻(54%)和恶心(51%), 其中大多数为低级别不良反应。ADC联合分子靶向药物使用已在多项研究中获益, 随着研究的深入, 联合给药方案的优化可提高疗效并降低不良反应, 为更多肿瘤患者带来更好的治疗效果和生存获益。 4 结语与展望 ADC作为新兴的肿瘤治疗手段, 为癌症患者带来新希望。但肿瘤渗透性难题限制了其在实体瘤中的应用。肿瘤间质的致密、血管异常、细胞异质性和复杂微环境共同阻碍ADC深入肿瘤, 导致药物蓄积不足, 难以杀伤全部癌细胞。为攻克该难题, 已从多维度探索并取得一定成果。药物设计上通过结构优化提升ADC的肿瘤穿透性与靶向释放能力; 同时采用联合治疗策略, 将ADC与化疗、放疗等相结合来改善肿瘤微环境、增强免疫激活, 提高抗癌效果。随着个体化ADC用药策略是当下临床治疗的重要发展方向, 可通过全面的生物标志物检测, 如精准测定肿瘤细胞表面靶抗原的表达与异质性、深入分析肿瘤微环境特征、评估患者的药物代谢基因多态性等, 可为患者定制最适宜的ADC治疗方案。例如, 对HER2表达较低但HER3过表达的患者选择双特异性ADC可能比单一HER2靶向ADC疗效更佳; 而对药物代谢酶基因存在特定突变的患者, 例如CYP450酶系相关基因的突变检测, 需要根据其代谢能力调整ADC的给药剂量与频次, 确保药物在体内既能发挥最佳疗效, 又不会因药物蓄积导致严重不良反应。人工智能(artificial intelligence, AI)技术正深度融入ADC药物设计流程。随着深度学习算法的优化, AI将具备更强大的能力, 从海量数据库中精准筛选出最具潜力的有效载荷、连接子及抗体结构。通过构建高精度虚拟模型, 模拟不同结构的ADC在体内的药代动力学、药效学过程, 提前预测药物的疗效与潜在毒性。它们使ADC的发展进入一个更加智能化和系统化的时代, 为攻克ADC渗透性难题, 提升癌症治疗水平、改善患者预后、为抗癌事业注入动力具有深远意义, 有望让更多患者受益。作者贡献辛卓容负责撰写论文与资料收集; 吴白杨负责论文框架设计与论文修改; 姜静负责论文选题指导与资源支持。参考文献详见《药学学报》2025年凡默谷近期的免费公开课 11月13号周四 14:00-16:00，凡默谷将举办《使用ADMET Predictor开展化合物的ADMET/PK性质评估与药物设计》公开课。欢迎您报名参加本次公开课。点击图片，查看详情免责声明本公众号发布的文章均为促进制药界同行的交流与学习；不用于任何商业用途。我们尊重原创作品。选取的文章已明确注明来源和作者，版权归原作者所有，如涉及侵权或其他问题，请联系我们进行删除。内容由凡默谷小编查阅文献选取，排版与编辑为原创。如转载，请尊重劳动成果，注明【来源：凡默谷公众号】。文章内容为作者观点，不代表本公众号立场。文章搜索本公众号开通往期文章任意搜功能啦在公众号菜单栏中输入“搜索”，即可搜索往期微信内容

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·医药观澜

从生存期不足8个月，到100%患者持久无癌超2年！创新疗法为这类癌症患者带来新希望

编者按：结直肠癌是全球范围内严重威胁人类健康的主要恶性肿瘤之一。面对严峻的疾病形势，科学家们历经数十年探索，持续为患者开发创新疗法，使该疾病实现了从单一手段到多手段综合治疗的深刻变革，每一步突破都凝聚着医药界的心血。在这一进程中，药明康德作为创新的赋能者，不仅见证了结直肠癌治疗药物从实验室走向临床转化应用的突破历程，更是以25年的行业深耕，凭借其独特的CRDMO业务模式，助力全球合作伙伴加速包括结直肠癌在内的多种疾病创新疗法的研发进程，造福广大病患。根据国际癌症研究机构（IARC）发布的统计数据，2022年因结直肠癌而去世的患者超过90万例，在癌症相关死亡中高居第二位。更值得警惕的是，多项流行病学研究显示，这类癌症正呈现显著的“年轻化”趋势——确诊时年龄低于50岁的年轻成人群体的发病率正以每年1%~4%的速度攀升，成为公共卫生领域的重要挑战之一。经过数十年的探索，结直肠癌领域目前已建立起手术、放化疗、靶向治疗、免疫治疗等多手段协同的综合治疗体系，患者的选择日益丰富，治疗状况得到了极大改善。本文中，我们将再次回顾科学家攻坚这一全球第二大癌症“杀手”的历程，向为这一领域付出努力和心血的所有人致敬。化疗70年进化史尽管人类对结直肠癌的认知已跨越千年，但早期结直肠癌等诸多实体肿瘤的的治疗只能依赖外科手术，患者长期生存状况并不理想。直到上世纪50年代，化疗的出现打破这一困境，开启了结直肠癌治疗新纪元。 1957年，彼时美国威斯康星大学Charles Heidelberger博士团队基于“肿瘤细胞对尿嘧啶的消耗远高于正常细胞”这一现象，创新性提出“设计尿嘧啶结构类似物以干扰肿瘤代谢”。随后，研究聚焦于DNA合成中的关键环节——脱氧尿嘧啶核苷酸向脱氧胸苷酸的转化过程，最终成功开发出5-氟尿嘧啶（5-FU）。图片来源：123RF 早期，单用5-FU的疗效依然有限：转移性结直肠癌患者的中位总生存期（mOS）仅7.7个月，客观缓解率仅10%。科学家尝试在临床中加用增强5-FU效力的调节剂亚叶酸，使患者的mOS大幅提升至12.2个月。这一联合方案不仅提升了治疗效果，也为后续结直肠癌化疗进入“联合治疗时代”奠定了基础。在此阶段，更多化疗药物涌现，不断突破结直肠癌疗效瓶颈。其中，奥沙利铂、伊立替康相继出现，催生了两大经典联合方案：5-FU/亚叶酸+奥沙利铂、5-FU/亚叶酸+伊立替康。而在此基础上进一步优化的三药联合方案——5-FU/亚叶酸+奥沙利铂+伊立替康，更是将转移性结直肠癌患者的mOS进一步提升至22.6个月，较早期单药5-FU时代实现了近3倍的生存期突破。 2001年，口服卡培他滨获FDA批准用于转移性结直肠癌的一线治疗，其疗效与静脉输注5-FU/亚叶酸相当，但使用更便捷；2015年，曲氟尿苷/替匹嘧啶复方制剂被FDA批准用于转移性结直肠癌的三线治疗，进一步丰富了患者的后线治疗选择。然而，化疗因“无差别杀伤”的固有机制，常导致患者耐受性不佳，这也促使科研人员将目光转向更精准的方向——靶向与免疫治疗。精准破局：靶向治疗的探索与征程随着分子生物学技术的发展，癌症的治疗整体进入靶向疗法时代。靶向疗法通过特异性针对肿瘤生长、转移相关的信号通路或分子靶点，实现“精准打击”，将癌症治疗带入新纪元。在结直肠癌领域，血管内皮生长因子（VEGF）及表皮生长因子受体（EGFR）靶点异常的发生率较高，针对这两大靶点的深入探索与新药研发，为后续结直肠癌的精准治疗奠定核心基础。 2004年，靶向VEGF的单克隆抗体Avastin（bevacizumab，贝伐珠单抗）获FDA批准治疗转移性结直肠癌，由此开启结直肠癌抗血管生成治疗时代。此后，更多抗血管生成新药陆续获监管机构批准：抗VEGF-A重组融合蛋白Zaltrap（aflibercept，阿柏西普）、抗VEGFR2抗体Cyramza（ramucirumab，雷莫西尤单抗）、口服VEGFR-1/2/3小分子抑制剂爱优特（fruquintinib，呋喹替尼）等。这些新药的出现，不仅使靶向治疗成为转移性结直肠癌综合管理中的重要一环，也为后续更多靶点的研发提供思路。 EGFR是另一个抗肿瘤核心靶点，这是一种指导“肿瘤细胞生长”的信号通路靶点。2004年，抗EGFR抗体Erbitux（cetuximab，西妥昔单抗）获FDA批准，治疗伊立替康化疗失败的转移性结直肠癌；2006年，全人源化抗EGFR抗体Vectibix（panitumumab，帕尼单抗）获批同适应症，凭借更低的免疫原性进一步提升了安全性。多款靶向新药的获批显著提升了转移性结直肠癌患者的治疗状况。然而，多项研究证实，携带KRAS基因突变的患者无法从中获益。这一发现不仅推动临床建立了EGFR靶向治疗的适用人群筛选标准，进一步提升治疗的精准度，也推动着研发人员转向对KRAS靶向新药的开发。近年来，一直以“不可成药”靶点著称的KRAS靶向药取得突破性进展，多款新药陆续获批上市。在结直肠癌适应症上，两款KRAS G12C抑制剂Krazati（adagrasib）和Lumakras（sotorasib）已经先后获FDA批准，分别联合西妥昔单抗、帕尼单抗治疗携带KRAS G12C突变的经治转移性结直肠癌成人患者，成功为这一难治亚型结直肠癌患者带来靶向新药。 BRAF靶点同样在结直肠癌靶向治疗领域发挥重要作用。BRAF蛋白是细胞生长信号通路中的关键分子，通过向细胞内传递促进分裂等信号参与细胞生长调控。目前已发现多种BRAF突变类型，其中携带BRAF V600E突变的结直肠癌患者约占全部病例的8%，且预后普遍较差。2020年，口服BRAF V600E抑制剂Braftovi（encorafenib，恩考芬尼）联合西妥昔单抗获FDA批准，用于携带BRAF V600E突变且至少接受过一次前期治疗的转移性结直肠癌患者。多激酶抑制剂的出现进一步丰富了现有治疗体系。2012年，Stivarga（regorafenib，瑞戈非尼）获FDA批准用于三线治疗转移性结直肠癌，其可同时抑制BRAF、VEGFR1/2/3等多个与肿瘤生长、血管生成相关的靶蛋白，提供了一种“多靶点协同抑制”的新思路，也为转移性结直肠癌后线治疗提供了新的选择。图片来源：123RF “罕见”分子亚型患者迎新药获批除上述结直肠癌治疗常见靶点外，针对一些相对罕见的分子亚型，陆续有靶向疗法成功研发上市。 HER2基因扩增/过表达在转移性结直肠癌中的发生率仅为3%左右，是一类罕见的分子亚型，但与患者侵袭性肿瘤表型、癌症高复发风险及化疗响应有限相关。近几年，针对这一靶点的结直肠癌新药也迎来关键突破。 2022年，HER2抗体Perjeta（pertuzumab，帕妥珠单抗）与Herceptin（trastuzumab，曲妥珠单抗）联合方案在日本获批，用于晚期或复发性HER2阳性结肠癌或直肠癌患者。2023年，FDA批准首款针对HER2阳性转移性结直肠癌的口服小分子HER2抑制剂Tukysa（tukatinib，图卡替尼），该疗法可与曲妥珠单抗联用治疗RAS野生型HER2阳性、不可切除或转移性结直肠癌。随后，Enhertu（trastuzumab deruxtecan，德曲妥珠单抗）作为首款“不限癌种”HER2靶向抗体偶联药物（ADC）获FDA批准，为包括结直肠癌在内的HER2阳性实体瘤患者提供了新的治疗选择。其他受关注的罕见基因变异还包括涉及RET、NTRK1、ALK、ROS1、FGFR2及NRG1等酪氨酸激酶基因的融合事件，在结直肠癌中的总体发生率约为1.4%。针对这些靶点，多款“不限癌种”的创新疗法已陆续获批。自2018年起，FDA批准了多款TRK抑制剂，包括Vitrakvi（larotrectinib，拉罗替尼）、Rozlytrek（entrectinib，恩曲替尼）和Augtyro（repotrectinib，瑞普替尼），丰富了NTRK融合突变相关结直肠癌患者的治疗选择。2022年，FDA批准选择性RET受体酪氨酸激酶抑制剂Retsevmo（selpercatinib，塞普替尼）为RET基因融合亚型的转移性结直肠癌患者提供了针对性疗法。免疫疗法解锁更多抗癌可能性在靶向治疗取得突破的同时，PD-1/PD-L1抑制剂、CTLA-4抑制剂等免疫检查点抑制剂通过调动自身T细胞攻击肿瘤，为结直肠癌等癌症的治疗提供了另一种全新思路。在结直肠癌患者中，微卫星高度不稳定（MSI-H）与错配修复缺陷（dMMR）是两类常见的遗传异常。这类变异会影响细胞内的DNA修复机制，导致肿瘤细胞积累大量突变，形成极高的肿瘤突变负荷，使肿瘤具备更强的免疫原性。也正因如此，MSI-H/dMMR型肿瘤对免疫治疗的响应潜力良好。目前，已有多款免疫疗法获批用于携带此类突变的结直肠癌患者。图片来源：123RF 2017年，PD-1抑制剂Opdivo（nivolumab，纳武利尤单抗）单药获FDA加速批准，用于治疗MSI-H/dMMR型转移性结直肠癌二线治疗。2020年，PD-1抑制剂Keytruda（pembrolizumab，帕博利珠单抗）单药获FDA批准，用于上述结直肠癌亚型一线治疗。在临床研究中，相比于标准化疗，Keytruda单药治疗将MSI-H/dMMR型不可切除或转移性结直肠癌患者的疾病进展或死亡风险降低40%，并实现中位无进展生存期翻倍（16.5个月 vs 8.2个月），两年无进展生存率也远高于化疗组（48% vs 19%）。其他免疫检查点抑制剂药物也在MSI-H/dMMR型结直肠癌治疗中展现出价值。PD-1抑制剂Jemperli（dostarlimab，多塔利单抗）于2021年获得了FDA的加速批准，用于dMMR型复发性或晚期实体瘤（包括结直肠癌）患者化疗后的二线治疗。值得一提的是，这款新药近期还在dMMR局部晚期直肠癌一线疗法2期临床研究中取得亮眼数据。根据GSK于2024年6月公布的一项长期数据，42名完成Jemperli治疗的患者中显示出“前所未见”的100%临床完全缓解率（cCR），前24例评估患者在中位随访26.3个月期间，观察到持续的临床完全缓解，意味着这些患者在超过2年的时间里持久无癌。基于该研究结果，FDA已经授予Jemperli第二项突破性疗法认定。中国NMPA也先后批准了多款PD-1/PD-L1抑制剂用于MSI-H/dMMR型实体瘤治疗，包括恩维达（恩沃利单抗）、百泽安（替雷利珠单抗）、普佑恒（普特利单抗）。科学家们还在积极探索免疫检查点抑制剂联合用药策略，以提升治疗疗效。比如，今年4月，Opdivo与CTLA-4抑制剂Yervoy（ipilimumab，伊匹木单抗）联用方案获FDA批准用于MSI-H/dMMR型转移性结直肠癌一线治疗。一体化CRDMO平台铺就希望之路尽管目前结直肠癌患者已经有了丰富的治疗手段，但一些关键挑战仍亟待解决，包括耐药性频发、肿瘤异质性造成的个体疗效差异等等。基于此，全球医药行业也在持续开发更多创新疗法，持续聚焦结直肠癌治疗领域未满足的临床需求。新药研发的加速离不开创新生态圈的合作。药明康德多年以来通过其一体化、端到端的CRDMO平台，为包括结直肠癌在内的广泛疾病新药研发提供从药物研究（R）、开发（D）到商业化生产（M）各个阶段的支持，助力全球合作伙伴加速突破性疗法面世，早日造福病患。在全球监管机构批准的数十款结直肠癌治疗药物中，就有多款得到了药明康德的支持。在科学力量的推动下，我们坚信，更多突破性疗法将不断涌现，为患者带来更光明的未来。展望未来，药明康德也将继续秉持“让天下没有难做的药，难治的病”的愿景，助力合作伙伴加速更多好药新药问世。免责声明：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。版权说明：欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「医药观澜」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。

免疫疗法放射疗法

2025-11-05

·三联研讯

HER2超级靶点：重塑癌症治疗格局，开启精准治疗新纪元！

点击上方蓝字关注我们了解更多肿瘤前沿资讯在人类与癌症的漫长博弈中，靶向治疗的诞生无疑是一场革命性的突破。而在这场革命中，HER2（人类表皮生长因子受体2）作为关键分子靶点，始终占据着科研与临床的焦点。自20世纪80年代科学家首次发现HER2基因的扩增与乳腺癌恶性进展的关联以来¹，这一受体蛋白便从基础研究的“幕后”走向了临床转化的“台前”，彻底改变了部分癌症的治疗范式。如今，HER2过表达和/或扩增在多种实体瘤中被发现。其中在胃癌和胃食管结合部癌中检出率约为20%，胆道癌患者中检出率约为5%-15%，在非小细胞肺癌中，HER2过表达的发生率约为2.5%²。接下来我们来了解下HER2及其相关临床药物。图1：HER2在癌症中的表达² 01 HER2是什么？关于HER2 HER2是一种受体酪氨酸激酶，其特征是缺乏自身约束构象，其细胞外结构域（ECD）始终处于易于二聚化的状态，这与其他HER家族成员不同。在正常生理条件下，HER2的信号传导主要通过与HER3等其他受体形成异二聚体来实现，而HER3在HER2过表达的肿瘤中是HER2的重要二聚体伙伴¹。HER2的信号通路主要包括通过其激酶域的磷酸化，激活下游的PI3K-AKT和MAPK等重要信号通路。这些信号通路的激活能够显著促进细胞的增殖、存活和迁移，从而推动肿瘤的进展。在HER2过表达的癌症中，由于HER2的大量表达，其信号通路被持续激活，细胞对HER2的依赖性显著增强，这种现象被称为“癌基因成瘾”。因此，靶向HER2的治疗策略可以通过阻断其信号通路的异常激活，有效抑制肿瘤的生长和转移，为癌症治疗提供了重要的靶点¹。检测HER2 自1984年ERBB2基因被发现以来，HER2检测方法从最初的免疫组化和荧光原位杂交等定性或半定量方法，逐步发展到如今的定量免疫荧光、RNA检测和蛋白质质谱等定量技术。这些技术的进步不仅提高了检测的准确性，还扩展了HER2检测的应用范围，从乳腺癌扩展到胃癌、结直肠癌、非小细胞肺癌等多种实体瘤。随着新一代靶向HER2抗体-药物偶联物（ADC）的出现，HER2检测方法需要进一步优化，以更精确地识别HER2低表达肿瘤，从而为更多患者提供精准治疗的可能性³。图2：HER2检测的发展³ 02 靶向HER2药物目前靶向HER2的药物主要包括抗体、小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI），ADC。图3：常见靶向HER2药物的分类和机制⁴ 抗体抗体的作用机制主要涉及两个方面：与HER2蛋白的胞外结构域结合，阻止含HER2的异二聚体的形成，调节ERBB2信号的下游效应子，以及募集胞外免疫细胞进行抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）⁴。经典药物包括曲妥珠单抗（Trastuzumab）和帕妥珠单抗（Pertuzumab），它们在乳腺癌、胃癌等多种HER2阳性癌症的治疗中表现出显著的疗效。1998年，曲妥珠单抗被FDA批准，成为首个获批的单克隆抗体，现广泛应用于乳腺癌的新辅助、辅助和晚期治疗和胃癌治疗，为单克隆抗体在人类癌症治疗中的作用铺平了道路。除此之外，曲妥珠单抗还在其他癌种中获益：一项Ⅱ期临床研究结果显示曲妥珠单抗联合多西紫杉醇治疗具有HER2过表达晚期NSCLC患者的部分缓解率和疾病稳定率分别为8%和23%，无事件生存期为4.3个月, OS为5.7个月⁵。期待曲妥珠单抗能为更多癌症患者带来生存获益。帕妥珠单抗则通过与曲妥珠单抗联合（HP方案），进一步提高了HER2阳性乳腺癌患者的治疗效果，如今HP方案已成为HER2阳性转移性乳腺癌患者一线治疗的标准推荐⁴。马吉妥昔单抗作为新型Fc段优化型抗HER2单克隆抗体，在SOPHIA Ⅲ期研究中展现出对HER2阳性晚期乳腺癌的改善作用，中位无进展生存期达5.8个月⁶。此外，新型双特异性抗体如ZW25也在临床试验中展现出良好的抗肿瘤活性。HERIZON-BTC-01研究是一项全球多中心、单臂、Ⅱb期研究，纳入87例HER2扩增、不可切除、局部晚期或转移性胆道癌患者，旨在评估ZW25的疗效和安全性。ZW25在HER2阳性胆道癌患者中的客观缓解率为41.3%⁷。HERIZON-BTC-01是目前在HER2阳性不可切除胆道系统肿瘤领域最大规模的研究。新型抗HER2单抗仍是当下最炙手可热的研究赛道之一。2025年7月14日，复宏汉霖宣布其创抗HER2单抗HLX22的国际多中心Ⅲ期研究（HLX22-GC-301）在美国完成首例患者给药，拟评估HL22联合曲妥珠单抗及化疗用于HER2阳性晚期胃癌的疗效与安全性⁸。期待更多的新型药物的出现。 TKI TKI药物通过与细胞内的ATP竞争，抑制HER2家族的酪氨酸激酶结构域，阻断PI3K/AKT和MAPK等信号通路的磷酸化，从而抑制肿瘤细胞的增殖、迁移和耐药性⁴。TKI药物具有小分子量和高脂溶性，能够有效穿透血脑屏障，对脑转移瘤患者具有潜在的治疗价值⁴。目前，拉帕替尼、吡咯替尼、图卡替尼和奈拉替尼等TKI药物已广泛应用于临床。拉帕替尼是首个被FDA批准用于HER2阳性乳腺癌二线治疗的TKI药物，ALTERNATIVEⅢ期试验的最新结果表明，在HR阳性/HER2阳性晚期乳腺癌绝经后女性中，与接受AI单药治疗的患者相比，芳香化酶抑制剂与拉帕替尼联合治疗显著延长中位无进展生存期（11个月 vs. 5.6个月，P=0.0063）⁴；吡咯替尼在多项临床试验中显示出对HER2阳性乳腺癌患者的显著疗效，在伴有HER2突变或HER2扩增的转移性NSCLC患者中，吡咯替尼和阿帕替尼联合治疗显示出良好的疗效（mPFS为5.8-8.5个月）⁴；波齐替尼主要用于治疗HER2扩增的非小细胞肺部病变，Ⅱ期临床试验NCT03066206120和NCT03318939均评估波齐替尼单药治疗对具有HER2 20外显子突变的晚期NSCLC患者的疗效与安全性。前者共纳入30例患者，ORR为27%，中位无进展生存期为5.5个月，中位总生存期为15个月。后者共纳入90例患者，ORR为27.8%⁵。然而，TKI在胃癌中的疗效有限，需要进一步研究以确定其在不同癌症中的具体应用价值⁹。 ADC ADC由抗体、连接子和有效载体组成，通过抗体与HER2蛋白结合后被内化，释放载体，从而抑制癌细胞的生长、增殖和存活。ADC不仅保留了单克隆抗体的靶向性，还通过细胞毒性小分子增强了抗肿瘤活性10。图4：ADC精准识别、内吞、释放载药和杀伤肿瘤细胞10 目前，T-DM1（Ado-trastuzumab emtansine）和T-DXd（Trastuzumab deruxtecan）是FDA批准的两种ADC药物，它们在乳腺癌、胃癌和非小细胞肺癌等多种HER2阳性癌症的治疗中表现出显著的疗效。T-DM1由曲妥珠单抗和微管抑制剂美坦新组成，显著延长了HER2阳性晚期乳腺癌患者的无进展生存期；T-DXd则具有更高的药物抗体比（8:1），在HER2阳性乳腺癌和胃癌的治疗中显示出更长的无进展生存期和更高的客观缓解率⁴。此外，SYD985等新型ADC药物也在临床试验中展现出良好的抗肿瘤活性⁴。国内ADC药物队伍仍可不可小觑。RC48是首个国产获批的靶向HER2 ADC，已在乳腺癌、胃癌和尿路上皮癌展示出良好的疗效¹¹，目前，RC48在HER2低表达乳腺癌等适应症的临床试验也在推进中，未来可能进一步拓展适用范围。2025年10月17日，中国国家药品监督管理局（NMPA）正式批准中国创新HER2 ADC博度曲妥珠单抗（Trastuzumab botidotin/A166）上市，用于既往接受过一种或一种以上抗HER2药物治疗的不可切除或转移性HER2阳性成人乳腺癌患者¹²。恒瑞医药研发的SHR-A1811也在非小细胞肺癌领域获得批准¹³。 2024年4月5日，FDA加速批准T-DXd用于已接受过系统性治疗以及没有更多治疗手段的不可切除或转移性HER2阳性实体瘤。这不仅突破了传统HER2靶向治疗的局限性，还为多种肿瘤患者提供了新的治疗选择。除了T-DXd，还有其他ADC在泛瘤种领域有所研究，这也预示未来ADC研究方向14，15。表1：ADC在泛瘤种的研究 03 总结及未来发展近年来，围绕HER2靶点的创新药物不断涌现，为患者带来了日益丰富的治疗选择。罗氏制药是该领域的先驱，其开发的曲妥珠单抗、帕妥珠单抗以及T-DM1等药物已广泛应用于临床。第一三共与阿斯利康合作开发的ADC药物T-DXd，在HER2阳性乳腺癌和肺癌等多种癌症中展现出显著疗效。百济神州与Zymeworks合作开发的ZW25是一种双特异性抗体，能够同时靶向HER2的两个不同结构域，已在胆道癌等中取得良好临床数据。此外，还有恒瑞医药的SHR-A1811、科伦博泰的A166等国内企业也在积极推进HER2靶点药物的研发。随着ADC和核医学技术的蓬勃发展，一种崭新的抗癌策略应运而生：借助抗体精准介导，将放射性核素靶向输送至肿瘤部位，实现对癌细胞的精准打击。我们满怀期待，在不远的将来，更多创新的治疗方案将陆续问世。它们不仅有望为HER2阳性患者带来显著的生存获益，更将助力提升患者的生存质量，为患者及其家庭带来新的希望与曙光。表2：部分靶向HER2药物汇总 04 参考文献： 1.Raghav KPS, et al. Clin Cancer Res. 2023 Jul 5;29(13):2351-2361. 2.Oh DY, et al. Nat Rev Clin Oncol. 2020 Jan;17(1):33-48. 3.Robbins CJ, et al. Nat Rev Clin Oncol. 2025 Jun;22(6):408-423. 4.Zhu K, et al. Biomark Res. 2024 Feb 2;12(1):16. 5.李西岳,等.中国新药杂志.2024,33(9):895-903. 6.Markham A. Drugs. 2021 Apr;81(5):599-604. 7.Harding JJ, et al. Lancet Oncol. 2023 Jul;24(7):772-782. 8.复宏汉霖新闻稿：https://mp.weixin.qq.com/s/amvRl7SpLkcnvnBNgcclNg 9.谢伟, 等.中国肿瘤生物治疗杂志,2023,30(4):344-351. 10.Fu Z, et al. Signal Transduct Target Ther. 2022 Mar 22;7(1):93. 11.注射用维迪西妥单抗说明书 12.国家药监局批准注射用博度曲妥珠单抗上市：https://www.nmpa.gov.cn/zhuanti/cxylqx/cxypxx/20251017141437133.html 13.国家药监局附条件批准注射用瑞康曲妥珠单抗上市：https://www.nmpa.gov.cn/zhuanti/cxylqx/cxypxx/20250529142716124.html 14.Funda Meric-Bernstam et al. 2023 ESMO LBA34. 15.Herui Yao, et al.. Cancer Res 15 April 2023; 83 (8_Supplement): CT175. 免责声明：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表三联研讯立场，亦不代表三联研讯支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。点个在看你最好看

抗体药物偶联物

100 项与妥卡替尼相关的药物交易

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D11141	妥卡替尼	L01	DB11652

研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
HER2阳性结直肠癌	美国	Seagen, Inc.	2023-01-19
转移性乳腺癌	瑞士	Seagen, Inc.	2020-05-07
HER2阳性乳腺癌	美国	Seagen, Inc.	2020-04-17

未上市

10 条进展最快的记录,

后查看更多信息

适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
转移性结直肠癌	临床3期	美国	Seagen, Inc.	2022-10-24
转移性结直肠癌	临床3期	中国	Seagen, Inc.	2022-10-24
转移性结直肠癌	临床3期	日本	Seagen, Inc.	2022-10-24
转移性结直肠癌	临床3期	阿根廷	Seagen, Inc.	2022-10-24
转移性结直肠癌	临床3期	澳大利亚	Seagen, Inc.	2022-10-24
转移性结直肠癌	临床3期	奥地利	Seagen, Inc.	2022-10-24
转移性结直肠癌	临床3期	比利时	Seagen, Inc.	2022-10-24
转移性结直肠癌	临床3期	巴西	Seagen, Inc.	2022-10-24
转移性结直肠癌	临床3期	加拿大	Seagen, Inc.	2022-10-24
转移性结直肠癌	临床3期	智利	Seagen, Inc.	2022-10-24

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT05132582 (HER2CLIMB-05, BusinessWire) 人工标引	临床3期	HER2阳性转移性乳腺癌 HER2 Positive	-	TUKYSA + trastuzumab + pertuzumab	願網窪鏇遞積艱壓鹹觸(獵醖艱鹹簾網築糧淵窪) = 窪壓糧夢鏇顧網積鹽選糧艱夢鹹獵鹽築範醖膚 (憲遞淵廠願艱壓選獵構 ) 达到	积极	2025-10-14
				Placebo + trastuzumab + pertuzumab	-
NCT04539938 (HER2CLIMB-04, CTgov)	临床2期	转移性HER2阴性乳腺癌 \| HER2阳性乳腺癌	70	tucatinib+Trastuzumab Deruxtecan (T-DXd)	觸積築顧範積憲齋艱積 = 觸觸糧觸繭積顧顧夢網簾遞繭鑰糧製獵鏇憲淵 (網鬱窪憲餘蓋築鹽醖簾, 鬱鹽製顧願簾觸鹹餘醖 ~ 夢遞鏇遞衊繭艱壓網製) 更多	-	2025-07-31
UNICANCER (ASCO2025)	N/A	HER2阳性转移性乳腺癌三线 HR+ \| HR-	101	Tucatinib, Trastuzumab, Capecitabine (TTC)	蓋窪簾願淵觸夢淵淵醖(繭憲憲鑰襯鏇簾鑰鹽窪) = 衊構觸淵醖鬱餘衊夢遞糧範繭選製襯鹹簾網蓋 (淵構糧糧襯鏇鬱鏇觸築, 3.9 ~ 5.8) 更多	积极	2025-05-30
NCT04579380 (SGNTUC-019, ESMO_BC 12025 \| ESMO_BC 22025) 人工标引	临床2期	HER2阳性乳腺癌 ERBB2 Mutation (Activating)	31	Tucatinib 300 mg PO BID + Trastuzumab 8 mg/kg IV followed by 6 mg/kg Q3W	願鹽艱顧願獵積醖簾醖(膚壓壓網鹽鏇築築壓顧) = 廠構獵製構遞積願鬱憲餘餘膚積築鏇願選淵願 (製餘鑰醖顧鬱齋構蓋觸, 26.9 ~ 58.2) 更多	积极	2025-05-16
ESMO_BC2025	N/A	HER2阳性转移性乳腺癌 HER2 positive	89	Tucatinib before T-Dxd	獵積鏇膚遞鹹製夢齋廠(鏇齋鹹鹹壓鹹膚廠膚壓) = 繭顧夢築衊顧糧蓋觸糧糧鹽築顧膚願餘願願積 (鬱衊鏇糧醖夢夢糧蓋夢 ) 更多	-	2025-05-14
				T-Dxd before Tucatinib	獵積鏇膚遞鹹製夢齋廠(鏇齋鹹鹹壓鹹膚廠膚壓) = 壓窪願顧窪願選鑰鏇觸糧鹽築顧膚願餘願願積 (鬱衊鏇糧醖夢夢糧蓋夢 ) 更多
NCT04579380 (SGNTUC-019, Pubmed \| Nat Med) 人工标引	临床2期	转移性乳腺癌 HER2 Positive	31	Tucatinib + Trastuzumab	壓築艱鑰淵憲襯糧夢衊(窪淵願遞願鑰襯糧築鹹) = 遞積衊糧壓繭鹹衊膚膚廠願齋醖觸繭膚範鹽憲 (繭壓艱廠獵夢遞網糧襯, 26.9 ~ 58.2) 更多	积极	2025-03-01
NCT04499924 (MOUNTAINEER-02, CTgov)	临床2/3期	HER2阳性胃食管腺癌 \| 食管腺癌 \| 局部晚期胃食管交界处腺癌 ... 更多	17	Paclitaxel (Paclitaxel 60 mg/m^2)	範餘餘艱遞鑰顧網遞製 = 蓋壓鏇鹽製範獵選窪願襯窪鬱遞膚襯鑰鹹積廠 (夢壓鹹繭襯蓋壓憲鬱醖, 範糧壓襯網壓構範願窪 ~ 範廠觸襯衊選膚獵遞蓋) 更多	-	2025-01-22
				Paclitaxel (Paclitaxel 80 mg/m^2)	範餘餘艱遞鑰顧網遞製 = 糧艱蓋壓遞簾壓膚壓網襯窪鬱遞膚襯鑰鹹積廠 (夢壓鹹繭襯蓋壓憲鬱醖, 鏇範範網觸壓積網壓淵 ~ 憲鹹構觸齋壓廠餘築網) 更多
NCT04579380 (SGNTUC-019, CTgov)	临床2期	局部晚期恶性实体瘤 \| HR阳性乳腺癌 \| 乳腺癌 ... 更多	217	Tucatinib+Trastuzumab (Tucatinib+Trastuzumab (Cohort 1))	憲觸餘鑰廠壓範網網夢 = 簾築鏇膚壓範蓋糧鹽蓋襯蓋範網膚淵夢襯積衊 (艱餘繭齋鬱糧蓋遞醖選, 鹹窪鏇顧鑰淵鹹憲鹹築 ~ 鑰網壓顧齋鏇網積糧窪) 更多	-	2024-11-13
				Tucatinib+Trastuzumab (Tucatinib+Trastuzumab (Cohort 2))	憲觸餘鑰廠壓範網網夢 = 鑰鏇顧簾遞憲壓構製構襯蓋範網膚淵夢襯積衊 (艱餘繭齋鬱糧蓋遞醖選, 齋構膚齋壓鹹醖窪鑰製 ~ 艱網鹽築願願餘壓衊糧) 更多
ACTRN12620000767909 (ESMO2024) 人工标引	临床2期	HER2阳性癌症 ERBB2 Amplification \| ERBB2 Mutation (Activating)	31	Tucatinib trastuzumabumab	網憲膚衊網衊糧餘鬱繭(遞餘遞齋簾蓋糧艱鹹衊) = 窪觸糧範糧觸願餘衊製廠窪鏇膚壓觸齋餘醖襯 (衊醖遞淵顧壓鑰衊艱獵 ) 更多	积极	2024-09-14
				Tucatinibtrastuzumab	網憲膚衊網衊糧餘鬱繭(遞餘遞齋簾蓋糧艱鹹衊) = 艱膚鬱鏇獵範壓顧選醖廠窪鏇膚壓觸齋餘醖襯 (衊醖遞淵顧壓鑰衊艱獵 ) 更多
NCT04721977 (MK-7119-001, CTgov)	临床2期	局部晚期不能切除的乳腺癌	66	Tucatinib+Trastuzumab+Capecitabine	夢顧蓋醖膚獵獵鑰醖鹽 = 齋膚繭齋簾廠積鹹廠積獵憲遞鏇觸淵製齋襯餘 (鑰構壓壓醖艱鑰繭積淵, 衊襯鹹餘鹹醖鏇齋鏇衊 ~ 艱鹽鏇憲齋製願醖夢選) 更多	-	2024-08-09