PHASE IB/II STUDY TO EVALUATE SAFETY AND PRELIMINARY EFFICACY OF ZANIDATAMAB IN COMBINATION WITH TUCATINIB AND CHEMOTHERAPY (CAPECITABINE OR ERIBULIN MESYLATE) IN HER2-POSITIVE ADVANCED BREAST CANCER

The JAZMINE study is a multicenter, open-label, non-comparative, phase Ib/II clinical trial to evaluate safety and preliminary efficacy of zanidatamab in combination with tucatinib and chemotherapy (capecitabine or eribulin mesylate) in HER2-positive advanced breast cancer.

开始日期2026-07-01

申办/合作机构

Medica Scientia Innovation Research SL

NCT07318389

/ Not yet recruiting早期临床1期IIT

ASCEND-CRC: Profiling and Targeting Dynamic Tumor Resistance in Patients With Metastatic Colorectal Cancer

To find out if certain drug/therapy combinations that are targeted to individual patients based on characteristics of their disease types may help to control the disease.

开始日期2026-06-10

申办/合作机构

The University of Texas MD Anderson Cancer Center

NCT07193394

/ Recruiting临床2期IIT

Tucatinib and Trastuzumab in HER3-mutant and HER2-not Amplified Metastatic Breast Cancer: a Proof of Concept Study (H3RAKLES)

The H3RAKLES trial would allow patients with a progressive metastatic breast cancer to have access to one more line of systemic therapy. Patients included in this trial will have already received at least two lines of chemotherapy (and potentially several lines of endocrine therapy for patients with a HR+ disease). In this setting, few treatments have demonstrated a clinically meaningful benefit, and any additional option is valuable. Furthermore, the pre-clinical and clinical rationale indicate a high probability of clinical benefit, as previously shown in Table 1, with all patients treated with trastuzumab and a TKI targeting HER2 displaying a response. Besides, with several years of hindsight for the combination of lapatinib, trastuzumab and capecitabine, we expect excellent tolerance with the same treatment without capecitabine.
The H3RAKLES single-arm phase II trial will evaluate the combination of tucatinib, a HER2 TKI, and trastuzumab, a HER2-directed antibody in patients with a HER2-not amplified metastatic or unresectable breast cancer harboring an activating ERBB3 mutation. To demonstrate the actionability of ERBB3 mutations, all patients will receive a combination of trastuzumab and tucatinib, in 3-weeks cycles.

开始日期2026-01-31

申办/合作机构

Institut Curie

[+3]

100 项与妥卡替尼相关的临床结果

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100 项与妥卡替尼相关的转化医学

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100 项与妥卡替尼相关的专利（医药）

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313

项与妥卡替尼相关的文献（医药）

2026-03-02·Cancer Discovery

Tucatinib Gives PFS Boost for Metastatic Breast Cancer

Article

The addition of the HER2 tyrosine kinase inhibitor tucatinib to trastuzumab and pertuzumab as first-line maintenance therapy significantly increased progression-free survival (PFS) compared to a placebo plus mAb treatment for patients with HER2-positive metastatic breast cancer. The findings position it alongside trastuzumab deruxtecan and palbociclib as agents that have demonstrated impressive PFS improvements in phase III studies.

2026-03-01·ANNALS OF ONCOLOGY

Tucatinib and trastuzumab emtansine for patients with previously treated HER2-positive locally advanced and metastatic breast cancer: primary analysis of the randomized phase III trial HER2CLIMB-02

Article

BACKGROUND:

Trastuzumab emtansine (T-DM1) is a standard treatment option in patients with previously treated human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)-positive locally advanced or metastatic breast cancer (LA/MBC). Here, we report the efficacy and safety of tucatinib in combination with T-DM1 compared with T-DM1 alone from the phase III HER2CLIMB-02 study (NCT03975647).

PATIENTS AND METHODS:

Eligible patients had HER2-positive LA/MBC that had been previously treated with trastuzumab and a taxane in any setting; these included patients with brain metastases (BMs). Patients were randomly assigned 1 : 1 to receive T-DM1 (3.6 mg/kg intravenously every 21 days) combined with either tucatinib (300 mg orally twice daily) in the tucatinib arm or placebo (orally twice daily) in the control arm.

RESULTS:

In total, 463 patients were randomly assigned. After a median follow-up duration of 24.4 months, the median progression-free survival (PFS) was 9.5 months in the tucatinib arm and 7.4 months in the control arm [hazard ratio (HR) 0.76, 95% confidence interval (CI) 0.61-0.95, P = 0.0163]. A PFS benefit was observed across all prespecified subgroups, including in patients with BMs. Interim overall survival analysis results were immature. The median OS was not reached in the tucatinib arm and was 38.0 months in the control arm (HR 1.23, 95% CI 0.87-1.74). The incidences of treatment-emergent adverse events (TEAEs) associated with any treatment discontinuation and of grade ≥3 TEAEs were higher in the tucatinib arm than in the control arm (22.1% versus 11.6% and 68.8% versus 41.2%, respectively). The most common grade ≥3 TEAEs in the tucatinib arm were elevated alanine aminotransferase (16.5%) and aspartate aminotransferase levels (16.5%) (versus 2.6% for both in the control arm).

CONCLUSION:

The addition of tucatinib to T-DM1 improved PFS in patients with previously treated HER2-positive LA/MBC, including patients with BMs, and exhibited a manageable safety profile.

2026-03-01·CANCER TREATMENT REVIEWS

Diagnosis and treatment of human epidermal growth factor receptor 2-positive metastatic colorectal cancer: a systematic literature review

Review

作者: Siena, Salvatore ; Chalabi, Myriam ; Stintzing, Sebastian ; Sartore-Bianchi, Andrea ; Goodwin, Rachel ; Tabernero, Josep ; Osterlund, Pia ; Penault-Llorca, Frédérique ; Starling, Naureen

Human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)-targeted therapies have been investigated for therapeutic benefit in RAS/BRAF wild-type/HER2+ metastatic colorectal cancer (mCRC). Unlike HER2+ breast and gastric cancer, there are no regulatory criteria for determining HER2 overexpression in patients with mCRC. This systematic literature review describes unmet needs for patients with HER2+ mCRC in relation to testing and treatment, highlights the importance of early HER2 testing at mCRC diagnosis, and discusses the evolving treatment landscape. We utilised PubMed and EMBASE databases up to November 2023 to identify journal articles and published congress abstracts relating to the HER2+ disease and treatment landscape, HER2 testing in mCRC, and HER2-targeted treatments in mCRC. Many studies have demonstrated the utility of immunohistochemistry, in situ hybridisation, and next-generation sequencing (tissue- and circulating tumour DNA-based) for detecting HER2 overexpression/amplification in mCRC and have attempted to establish consolidated criteria like those used for breast and gastric cancer. The value of HER2-targeted treatments in patients with HER2+ mCRC has been evidenced by clinical trials and meta-analyses, with strong evidence from MOUNTAINEER and DESTINY-CRC01 which supports the use of tucatinib + trastuzumab or trastuzumab deruxtecan, respectively, among this patient population. However, real-world analyses have confirmed that patients with HER2+ mCRC are not routinely tested for HER2 overexpression. Strong evidence and clinical guidelines support the value of HER2-targeted treatment among patients with HER2+ mCRC. There is a need for increased awareness and earlier uptake of HER2 testing among patients with mCRC to broaden treatment options and optimise outcomes for this patient population.

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项与妥卡替尼相关的新闻（医药）

2026-04-06

·医学界肿瘤频道

得“胃”新生丨聚智无锡，共探胃癌精准诊疗新未来

*仅供医学专业人士阅读参考从“有限选择”到“精准优化”，共启胃癌精准诊疗新篇章 2026年3月1日，由北京整合医学学会主办的《胃癌临床规范化诊疗能力提升项目》系列学术会议之得“胃”新生——胃癌临床诊疗进展与展望”在江苏无锡隆重召开。本次会议特邀复旦大学附属肿瘤医院郭伟剑教授与江南大学附属医院茆勇教授担任大会主席，汇聚国内多位消化道肿瘤领域权威专家。会议内容精心设计，系统盘点了国内外指南差异、2026 ASCO GI大会前沿进展、HER2靶向治疗新策略、新兴靶点全景及免疫治疗新突破，旨在通过多维度的学术碰撞，推动胃癌诊疗向更精准、更规范、更个体化的方向迈进。会议伊始，大会主席郭伟剑教授在致辞中指出，新年伊始即组织如此深度的学术盘点，体现了临床医生对专业精进的执着追求。他强调，胃癌治疗格局正经历深刻变革，从传统化疗到精准靶向，从免疫治疗到ADC药物的突破，每一次进展都为患者带来新的希望。随后，大会主席茆勇教授致辞，他结合无锡当地诊疗现状指出，胃癌治疗的复杂性要求我们必须不断学习与探讨，本次会议聚焦前沿、直击痛点，必将为与会者带来深刻启发。图1 会议主席致辞（左为郭伟剑教授，右为茆勇教授）第一篇章：聚焦前沿洞见胃来指南为纲——从诊断到围术期的规范化路径在郭伟剑教授的主持下，江苏省人民医院陈晓锋教授以《2025胃癌诊疗新视角：国内外指南差异对比及研究进展》为题，系统梳理了CSCO、NCCN及ESMO指南在胃癌诊疗中的异同。陈教授指出，中国作为胃癌大国，其发病与死亡人数均居全球首位，这一现状决定了中国指南必须立足于本土患者特征与临床数据。在此背景下，以CSCO指南为代表的中国方案，相较于NCCN和ESMO指南，更加注重地区发展差异、药物可及性及社会价值，其推荐等级划分兼顾循证证据与临床实用性。在诊断层面，CSCO指南在分子检测上提出了更具中国特色的推荐，除HER2、PD-L1、MMR、Claudin18.2等常规标志物外，还纳入了EBV、FGFR2b等检测，并基于中国人群数据对HER2分类命名进行了精细化调整，同时将Claudin18.2检测提升至Ⅰ级推荐，体现了对新兴靶点的快速响应。在可切除胃癌的治疗策略上，CSCO指南对内镜下切除的适应症提供了更为详尽的规范，并基于RESOLVE等中国研究成果，确立了SOX方案在围术期及术后辅助治疗中的标准地位，这与国际指南基于FLOT方案的推荐形成鲜明对比，反映了东西方人群在治疗耐受性及卫生经济学上的差异。陈教授特别强调了转化治疗在中国指南中的独特地位，尤其是CACA指南对潜在可切除病例的精细分层，体现了中国外科专家在药物治疗取得显著进展的背景下，积极探索通过化疗、靶向及免疫联合治疗实现降期切除的进取理念，而国际指南对此则相对保守。对于不可切除的晚期胃癌，报告指出各指南在HER2阳性一线治疗上意见趋于一致，均基于KEYNOTE-811研究推荐免疫联合抗HER2治疗。而在HER2阴性人群，CSCO指南则展现出更加多元化和细化的特点，基于卡度尼利单抗、舒格利单抗等国产原研药的上市与研究数据，为不同PD-L1表达水平及特殊类型的患者提供了更具针对性的推荐，覆盖人群更广。在二线及后线治疗方面，DG系列研究的结果正改变着HER2阳性晚期胃癌的治疗格局，德曲妥珠单抗在全球范围内包括中国已获批用于二线治疗，CSCO指南也有望将其推荐等级进一步提升，同时维迪西妥单抗作为中国原研ADC药物亦获得推荐，标志着晚期胃癌三线治疗已全面进入ADC药物时代。最后，陈教授指出，支持治疗的理念已从传统的姑息关怀贯穿至诊疗全程，成为改善患者生存质量与预后的重要组成部分。总体而言，国内外胃癌指南在循证医学的基础上，正朝着精准化、个体化与多元化方向发展，而中国指南凭借丰富的本土研究、独特的药物可及性以及对临床实践的深刻洞察，正在形成并完善具有中国特色的胃癌诊疗体系。图2 陈晓锋教授学术分享前沿领航——2026 ASCO GI 的全球视野在郭伟剑教授的主持下，山东省肿瘤医院刘波教授以《Post ASCO GI 2026胃癌诊疗新进展、新思考》为题，系统梳理了当前全球胃癌精准治疗的前沿动态。她指出，中国作为全球胃癌负担最重的国家，其诊疗模式正经历从传统非靶向化疗向生物标志物指导下的精准治疗深刻变革。过去，未经分层的晚期胃癌患者一线治疗中位总生存期（mOS）通常不足14个月，二线及后线治疗生存期更是低于10个月[1,2]；而今，针对HER2、CLDN18.2、PD-L1等靶点的精准治疗策略已将特定人群一线mOS提升至15-20个月，后线治疗亦有显著突破。在HER2阳性晚期胃癌领域，HERIZON-GEA-01研究表明，泽尼达妥单抗联合化疗±替雷利珠单抗在一线治疗中取得了PFS与OS双重主要终点的显著改善；DG04研究确证了德曲妥珠单抗在二线治疗HER2阳性晚期胃癌中相较于雷莫西尤单抗联合紫杉醇的显著获益已成为二线新标准[3]；而HER2再活检的真实世界数据提示，约36%的患者在接受抗HER2治疗后出现HER2丢失，强调了后续治疗前重复活检的必要性。在CLDN18.2靶点方面，ILUSTRO研究初步结果显示，佐妥昔单抗联合mFOLFOX6及纳武利尤单抗一线治疗CLDN18.2阳性/HER2阴性胃癌展现出令人鼓舞的疗效；以此为基石，LUCERNA等Ⅲ期研究正在进一步验证“靶免化”联合策略的价值。此外，CLDN18.2 ADC药物Sonesitatug vedotin（Sone-Ve）及CAR-T产品IMC002的后线探索亦展现出潜力。在免疫治疗方面，NEOSUMMIT-01研究的3年随访数据证实，围手术期PD-1单抗联合化疗可显著改善局部晚期胃癌患者的无事件进展期（EFS）与OS，复发及腹膜转移率显著降低。综上，刘波教授指出，胃癌治疗已进入以生物标志物为驱动的多元化精准时代，面对同一靶点多种药物类型的“百花齐放”，临床需加强基于biomarker的全程管理与排兵布阵，推动更多创新策略从临床研究走向真实世界的规范应用。图3 刘波教授学术分享 HER2破局——ADC药物如何重塑晚期胃癌治疗格局在茆勇教授的主持下，南通市肿瘤医院杨磊教授以《HER2阳性晚期胃癌的临床挑战与策略优化》为进行了学术分享。杨教授指出，HER2阳性晚期胃癌是一类具有高度侵袭性的分子亚型，尽管以曲妥珠单抗为基础的一线靶向治疗已确立标准地位，但原发及获得性耐药问题普遍存在，且耐药机制涉及PI3K/AKT/mTOR通路激活、HER2自身突变、代谢重编程及肿瘤免疫微环境改变等多重因素，导致超过半数患者在治疗6-12个月内出现疾病进展。一线治疗失败后，传统二线治疗方案如雷莫西尤单抗联合紫杉醇的生存获益有限，mOS不足10个月，且既往多项抗HER2策略如T-DM1、拉帕替尼及曲妥珠单抗跨线治疗（T-ACT研究）均未能在二线治疗中取得突破，临床亟待更有效的治疗手段。近年来，随着ADC的发展，HER2阳性晚期胃癌的二线治疗格局迎来重要转变。DG4研究头对头比较了德曲妥珠单抗与雷莫西尤单抗联合紫杉醇在HER2阳性晚期胃癌二线治疗中的疗效与安全性，结果显示德曲妥珠单抗组中位OS达14.7个月，显著优于对照组的11.4个月（HR=0.70），死亡风险降低30%；同时，无进展生存期（PFS）及客观缓解率（ORR）亦获显著改善，确认的ORR达44.3%，较对照组提升15.1%。基于该研究，T-DXd已于2026年1月22日在国内获批用于曲妥珠单抗经治的HER2阳性晚期胃癌患者，并有望写入2026版CSCO胃癌指南作为二线治疗的一级推荐。除ADC药物外，联合治疗策略亦在积极探索中。图卡替尼联合曲妥珠单抗、雷莫西尤单抗及紫杉醇的四药方案显示出良好的抗肿瘤活性与可控的安全性；同时，双特异性抗体KN026联合化疗在KC-WISE研究中亦显著延长了PFS与OS，疾病进展或死亡风险降低75%，为曲妥珠单抗耐药后的患者提供了新的治疗选项。未来，随着ADC药物从后线向前线、从HER2高表达到中低表达的持续探索，以及双特异性抗体、联合免疫治疗等新型方案的不断涌现，HER2阳性晚期胃癌有望进入一个“分型更精、分层更准、治疗更有效”的新阶段。图4 杨磊教授学术分享病理与临床的双向奔赴，共筑精准诊疗闭环在茆勇教授的主持下，进入讨论阶段。苏州大学附属第一医院杜明占教授、滨州医学院附属医院王峰教授、苏州大学附属第一医院殷红教授围绕胃癌精准诊疗的关键问题展开了系统而深入的交流。专家们首先强调了病理科在精准医疗时代角色的深刻转变：在精准医学快速发展的背景下，病理科的角色正由传统的形态学诊断逐步转向与临床决策深度耦合的核心环节。以DG04研究为代表的循证证据确立了德曲妥珠单抗在HER2阳性晚期胃癌二线治疗中的重要地位，同时CLDN18.2等新兴靶点不断涌现，推动精准检测由“阴阳性判定”向精细化分层演进，不仅需关注HER2低表达等边缘人群，还需综合评估肿瘤的空间与时间异质性及其动态变化。这一转变对病理评估提出了更高标准，即在有限标本条件下实现多靶点的高质量同步检测，以支撑复杂临床决策。在治疗策略上，专家指出HER2与CLDN18.2在人群特征上呈现互补性：在人群特征上呈现一定互补性：HER2过表达多见于肠型、分化较好的肿瘤，而CLDN18.2则在弥漫型、分化差类型中高表达，这为临床排兵布阵提供了理论基础。与此同时，ADC药物凭借其“旁观者效应”在克服肿瘤异质性及低表达状态方面展现出独特优势，不仅重塑了抗HER2治疗格局，也拓展了潜在人群的获益边界。值得强调的是，上述进展的有效落地依赖于病理与临床之间更为紧密的协同机制。通过构建涵盖HER2、CLDN18.2、MSI及PD-L1等关键指标的“套餐式”检测流程，并同步优化标本获取与前处理质量控制，不仅能够减少重复取材及组织耗损，还可为后续耐药后的再评估保留充足样本基础。由此形成的从检测、判读到治疗决策的全流程闭环管理，正推动胃癌诊疗由单一靶点驱动迈向多维度整合的精准管理模式，进而为患者实现更持久的生存获益提供坚实支撑。第二篇章：见微知著共话胃来百花齐放——CLDN18.2及新兴靶点的全景与未来在无锡市人民医院许隽颖教授主持下，会议进入第二篇章。首先由江南大学附属医院王腾教授以《2025胃癌新兴治疗靶点的全景与未来》为题，系统梳理了胃癌精准治疗的前沿进展。王教授指出，尽管HER2、MSI-H及PD-L1等标志物已指导临床实践，但现有精准治疗方案仍无法覆盖超过半数的患者，亟需发掘新型靶点及治疗策略。在此背景下，Claudin 18.2因其在正常胃黏膜中的高度特异性表达、肿瘤发生后表位暴露以及与其他驱动基因低重叠等生物学特征，成为当前最具潜力的治疗靶点之一。基于SPOTLIGHT与GLOW两项III期研究的合并分析结果，靶向CLDN18.2的单抗Zolbetuximab联合化疗（mFOLFOX6或CAPOX）在一线治疗中显著延长患者的PFS和OS，且整体安全性可控。基于上述循证证据，2025年CSCO指南已将该方案作为CLDN18.2高表达（IHC 2+/3+，≥75%）且HER2阴性患者的一线Ⅰ级推荐（1A类证据）。针对CLDN18.2的多技术药物研发呈现百花齐放态势：单抗方面，ASKB589、FG-M108等联合化疗及免疫治疗在一线研究中展现出协同抗肿瘤效应；双特异性抗体如Givastomig联合免疫及化疗在晚期胃癌CLDN18.2低表达胃癌中显示初步的疗效获益；ADC药物如AZD0901则在后线治疗中显示出令人鼓舞的客观缓解率和疾病控制率，且全球首个CLDN18.2-ADC的III期研究已启动；值得关注的是，CT041（Satri-cel）作为CLDN18.2 CAR-T疗法，其II期研究结果显示，相较于医生选择的治疗方案，CAR-T治疗显著改善了经治患者的PFS和OS，为实体瘤细胞治疗提供了有力证据。除CLDN18.2外，FGFR2b是另一重要探索方向。FORTITUDE-101 Ⅲ期研究证实，贝玛妥珠单抗联合化疗在FGFR2b过表达的晚期胃癌一线治疗中达到OS主要终点。此外，针对c-MET、TROP-2、B7-H3等靶点的ADC及双特异性抗体也处于积极的早期临床探索阶段，进一步拓展了胃癌精准治疗的靶点版图。最后，王腾教授强调，精准检测是实现精准治疗的前提与核心。目前不同CLDN18.2相关研究在检测抗体选择、表达阈值及判读标准方面仍存在差异，亟需推动检测体系的标准化与同质化。随着胃癌治疗迈入精准分层时代，基于CLDN18.2、FGFR2b等关键生物标志物的表达特征，合理匹配单抗、ADC及CAR-T等不同作用机制的治疗手段，有望进一步优化治疗决策并持续改善患者预后。图5 王腾教授学术分享免疫纵深——从晚期到围术期，免疫治疗的“纵深跃进” 在江南大学附属医院蔡东焱教授的主持下，山东省立医院杨淑萍教授以《2025年胃癌免疫治疗研究纵览》为题，系统梳理了2025年胃癌免疫治疗领域的年度研究进展。杨教授指出，近年来，胃癌围手术期及晚期一线治疗领域取得了诸多突破性进展，特别是以免疫检查点抑制剂为基础的治疗策略，正深刻改变着临床实践格局。围手术期治疗方面，RESOLVE研究最终OS数据证实，围术期SOX方案较CapOx辅助化疗可显著改善患者5年DFS与OS率，进一步确立了SOX在CSCO指南中的推荐地位。MATTERHORN研究作为首个证实围术期化免联合带来OS获益的Ⅲ期试验，显示度伐利尤单抗联合FLOT方案可显著延长EFS与OS，并推动2026年NCCN指南将该方案纳入推荐，且不限于PD-L1 CPS评分。相较之下，KEYNOTE-585研究虽显著提高pCR率，但EFS与OS均未达统计学差异。ASTRUM-006研究探索了斯鲁利单抗联合SOX在cT3-4N+，CPS≥5人群中的新辅助治疗，术后单药免疫维持，pCR率较对照组提高3倍，EFS亦显著改善。DRAGON-Ⅳ及新辅助双抗联合FLOT等探索持续推进，为治疗模式多样化提供了证据。晚期胃癌一线治疗领域，免疫联合化疗地位持续夯实。一项纳入9项Ⅲ期研究、共7825例患者的Meta分析显示，ICI联合化疗较单纯化疗可显著延长PFS与OS，提高ORR，但会增加毒性风险。COMPASSION-15研究最终分析证实，卡度尼利单抗联合化疗无论PD-L1表达水平如何，长期OS均可获益，安全性可控。针对MSI-H人群，NO LIMIT研究两年随访显示，纳武利尤单抗联合低剂量伊匹木单抗可获得持久疗效。新型联合策略中，EDGE-Gastric研究提示抗TIGIT抗体联合PD-1抑制剂及FOLFOX方案在晚期GC/GEJC中疗效令人鼓舞。抗血管生成联合方面，LEAP-015研究虽在PD-L1 CPS≥1人群中改善了PFS与ORR，未转化为OS获益，提示该类联合的价值仍需谨慎评估。总体而言，免疫联合化疗已成为晚期胃癌一线治疗的标准选择，优化联合策略、管理毒性及基于生物标志物的精准分层仍是未来研究方向。图6 杨淑萍教授学术分享融智于“策”：多元武器时代，如何为胃癌患者“排兵布阵” 在蔡东焱教授主持下，无锡市人民医院丁军利教授、江南大学附属医院葛晓松教授、苏州大学附属张家港医院刘卓教授，以HER2、CLDN18.2为代表的关键治疗靶点，结合ADC、CAR-T、单抗及双特异性抗体等不同药物形式的作用机制与临床定位，展开了系统而深入的探讨。与会专家首先从疾病本质出发，指出胃癌显著的时空异质性及其复杂多变的肿瘤微环境，是当前制约疗效进一步提升的核心瓶颈。在此背景下，随着多组学技术从基因、蛋白到代谢层面的持续突破，胃癌的分子全景图谱不断被重塑，推动靶向治疗由单一驱动基因模式逐步迈向多靶点协同干预的新阶段。在具体治疗策略层面，专家们重点强调了不同药物形式的差异化价值。其中，ADC药物兼具靶向识别与高效细胞毒性载荷释放的双重优势，并通过“旁观者效应”在异质性肿瘤中展现出更广泛的杀伤潜力，因而在机制与临床疗效上均显示出独特竞争力。同时，在围手术期治疗领域，尽管免疫联合化疗尚未全面纳入指南推荐，但已有多项高等级证据提示其在局部进展期胃癌中的潜在获益，显示出良好的应用前景。基于上述进展，专家一致认为，临床决策需建立在多维度评估基础之上，综合患者体力状态、肿瘤负荷、解剖部位及关键分子分型特征（如HER2、CLDN18.2、MSI状态及AFP水平等），在新辅助、辅助及围手术期等不同治疗场景中实施动态、个体化的策略选择。总结大会即将落幕，会议主席郭伟剑教授作总结发言。其指出，本次会议系统梳理了2025年胃癌领域的重要进展，整体聚焦于新型抗肿瘤药物、靶向治疗及免疫治疗三大方向。既往胃癌预后较差，创新药物研发屡遭瓶颈；而近年来，随着关键分子靶点的持续挖掘及药物技术平台的快速迭代，临床治疗格局正逐步重塑，并取得一系列实质性突破。在靶向治疗领域，以HER2为代表的经典靶点呈现出“老靶点、新路径”的演进趋势。ADC已在后线治疗中确立地位，并逐步向一线前移；双特异性抗体在二线治疗中展现出良好疗效，一线研究亦在持续推进。多种技术路径并行发展，尽管尚缺乏直接头对头比较研究，但已显著拓展治疗选择空间，同时也对临床决策的精细化提出更高要求。另一方面，CLDN18.2因其较高表达比例，在人群覆盖方面显示出潜在优势，相关单抗、ADC及CAR-T等多元策略正加速布局与转化。在免疫治疗方面，新辅助治疗取得关键进展，免疫联合方案在优化围术期管理中的价值逐步显现，部分患者有望减少术后化疗强度，从而提升治疗耐受性及总体获益。总体而言，胃癌治疗正由“有限选择”迈向“精准优化”，未来仍需依托高质量临床研究，进一步明确不同人群的最优治疗路径。最后，对与会专家的深入交流与学术贡献表示感谢。参考文献： [1] Wilke H, Muro K, Van Cutsem E, et al. Ramucirumab plus paclitaxel versus placebo plus paclitaxel in patients with previously treated advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (RAINBOW): a double-blind, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2014 Oct;15(11):1224-35. [2] Xu RH, Zhang Y, Pan H, et al. Efficacy and safety of weekly paclitaxel with or without ramucirumab as second-line therapy for the treatment of advanced gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma (RAINBOW-Asia): a randomised, multicentre, double-blind, phase 3 trial. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2021 Dec;6(12):1015-1024. [3] Shitara K, Gumus M, Pietrantonio F, et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) vs ramucirumab (RAM) + paclitaxel (PTX) in second-line treatment of patients (pts) with human epidermal growth factor receptor 2-positive (HER2+) unresectable/metastatic gastric cancer (GC) or gastroesophageal junction adenocarcinoma (GEJA): Primary analysis of the randomized, phase 3 DESTINY-Gastric04 study.2025 ASCO.LBA4002. *此文仅用于向医疗卫生专业人士提供科学信息，不代表平台立场。更多医疗资讯，点击“阅读原文”查看

CSCO会议抗体药物偶联物ASCO会议

2026-04-02

·ioncology

前沿速递：HER2 阳性转移性乳腺癌抗 HER2 治疗不足

点击蓝字，关注我们引言人表皮生长因子受体 2（HER2）阳性乳腺癌是一种侵袭性较强的乳腺癌亚型，但随着多种抗 HER2 靶向药物的问世，其治疗格局已发生根本性改变，患者生存期得到显著延长。目前，国际及各国的临床实践指南为 HER2 阳性转移性乳腺癌（mBC）的治疗提供了明确的推荐路径。然而，临床试验中的患者通常经过严格筛选，其结果在真实临床实践中的普适性，尤其是在老年、伴有合并症等“弱势”患者群体中的应用情况，仍需来自真实世界的数据来补充和验证。近期，发表于《国际癌症杂志》（International Journal of Cancer）的一项来自挪威的全国性、基于人群的真实世界研究，系统地描绘了 HER2 阳性转移性乳腺癌患者的抗HER2 治疗模式，并重点分析了不同患者群体的治疗接受情况。该研究利用挪威多个强制性报告的国家登记数据库，纳入了 2012 年至2021 年间诊断的 715 例 HER2 阳性转移性乳腺癌患者，为我们理解真实世界中这些高效疗法的应用现状提供了重要参考。现本文梳理核心内容，以飨读者。研究背景：从临床试验到真实世界，治疗应用存在不确定性 HER2 阳性乳腺癌约占所有乳腺癌的 15%~20%，其中 12%~24%的患者最终将发展为转移性疾病。在过去 25 年间，多种靶向抗 HER2 药物相继问世，包括单克隆抗体（曲妥珠单抗、帕妥珠单抗）、酪氨酸激酶抑制剂（拉帕替尼、来那替尼、图卡替尼）以及抗体药物偶联物（ADC：恩美曲妥珠单抗、德曲妥珠单抗）等，显著改善了患者预后。目前，挪威及国际治疗指南推荐以曲妥珠单抗、帕妥珠单抗联合紫杉类化疗作为一线标准方案，德曲妥珠单抗作为二线治疗，恩美曲妥珠单抗或不同抗 HER2 药物联合化疗用于三线及后线治疗。然而，奠定这些治疗方案的临床试验主要纳入的是年龄较轻、一般状况较好的特定人群，其结果能否外推至临床实践中年龄更大、合并症更多的患者群体，尚需真实世界数据加以验证。在挪威，肿瘤治疗在公立医院免费且普遍可及，基于国家登记数据库的真实世界研究有助于识别可能处于治疗不足风险的脆弱群体，从而为优化癌症诊疗质量提供依据。研究方法：基于全国登记数据库的队列研究本研究是一项基于人群的队列研究，数据来源于挪威癌症登记处、挪威患者登记处、挪威死因登记处和挪威处方药登记处。通过挪威居民唯一的个人识别号码，研究将上述多个国家登记数据库的信息进行了关联。研究纳入了 2012 年至2021 年间在挪威癌症登记处登记的 HER2 阳性乳腺癌女性患者，并从中筛选出转移性乳腺癌患者。转移性乳腺癌的定义包括：初诊时即为转移性（“新生”转移），或在初次诊断后 4 个月内发生转移；以及早期乳腺癌治疗后出现远处复发。最终研究队列共纳入 715 例 HER2 阳性转移性乳腺癌患者。研究收集了患者的肿瘤特征、转移部位、合并症、治疗信息（包括化疗、抗 HER2 治疗、内分泌治疗）以及社会经济学数据（如教育水平、家庭收入）。治疗线数的定义采用了一种基于特定药物变化的算法：一系列使用相同药物的治疗定义为同一治疗线，当药物改变或增加时，则视为新一治疗线的开始。研究采用描述性统计分析患者基线特征和治疗模式，并通过桑基图（Sankey diagram）直观展示患者在各线治疗中的流向。此外，研究使用相对生存率（Relative survival）来评估不同年龄组患者的生存情况，以排除其他原因导致的死亡影响，更纯粹地反映乳腺癌对生存的直接影响。研究结果：患者特征、治疗模式与“未治疗”群体画像 1 患者基线特征在纳入的 715 例患者中，中位年龄为 60 岁。激素受体（HR）阳性疾病占 61.5%（440 例）。约三分之一（33.8% ，242 例）的患者为“新生”转移性乳腺癌，其余则为早期乳腺癌复发。在合并症方面，心血管疾病（28.3%）最为常见，整体有 18.9%的患者在转移诊断前 4 年内有住院史（患者登记指数>0），提示存在一定程度的合并症负担。研究期间，共有 349 例（48.8%）患者去世，从中位转移诊断到死亡的中位时间为 14 个月。 2 抗 HER2 治疗模式在全部 715 例患者中，共有 479 例（67%）接受了抗 HER2 治疗。通过分析 2012 年至 2022 年的治疗数据，研究者观察到治疗实践随时间发生了明显变化：2014 年之后，从以曲妥珠单抗单药为主的治疗模式，逐渐转向帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗( ±化疗）的模式，并且在研究后期，ADC 的使用率有所增加。一线治疗：共有 479 例患者启动了一线抗 HER2 治疗，中位治疗持续时间为7.2 个月。其中，55%（261例）的患者使用了“ 曲妥珠单抗 +帕妥珠单抗( ±化疗）”方案，41% （195 例）的患者使用了曲妥珠单抗单药治疗。二线及后线治疗：在一线治疗结束后，206 例（43%）患者继续接受了二线抗 HER2治疗，中位治疗持续时间为 7 个月。二线治疗中最常用的药物是恩美曲妥珠单抗，占 41% （84 例）。随着治疗线数后移，继续接受治疗的患者比例显著下降：三线治疗启动患者为119 例（25%），四线治疗为 55 例（11%）。三线和四线治疗的中位持续时间分别为 6.8个月和 3.9 个月。研究显示，随着治疗线数的推进，患者流失的主要原因是疾病进展（“最后一次随访”）和死亡。例如，在一线治疗后， 19%的患者死亡，36%的患者进入最后一次随访。 3 “未接受治疗”的群体特征这是一个非常关键的发现。在 715 例患者中，有 182 例（28%）在整个转移性病程中从未接受过任何抗 HER2 治疗。更宽泛地看， 105 例（16%）患者未接受任何抗肿瘤治疗（包括化疗和内分泌治疗）。与接受治疗的患者相比，这 182 例“未接受抗 HER2 治疗”的患者群体呈现出鲜明的特征（见表）：年龄更大：中位年龄为 74 岁，而接受治疗组的中位年龄为55 岁。合并症更多：在所研究的合并症（心血管疾病、糖尿病、痴呆症、慢性阻塞性肺病等）中，未治疗组的患病率均显著高于治疗组。例如，心血管疾病患病率在未治疗组为50.5%，而治疗组仅为 24.1%。更多为复发患者：76%的未治疗患者是早期乳腺癌后复发的病例，高于治疗组（62.1%）。预后极差：未治疗组从中位转移诊断到死亡的时间仅为 3 个月（四分位距： 1.1-11.8个月），而治疗组为 21 个月（四分位距：8.3-38.3 个月）。死亡地点与原因：未治疗组患者更多地在非医院机构（如疗养院）去世（57.9%），且更多死于乳腺癌之外的原因（14.9%），这进一步提示该群体整体健康状况较差。尤为引人注目的是，即使在年龄≤75 岁且无合并症的患者中，仍有 15%未接受抗HER2 治疗，而其中 40%属于家庭收入最低的五分之一人群。表接受与未接受系统治疗患者的对比 4 不同年龄组的相对生存率研究通过相对生存率分析，排除了年龄本身对预期寿命的影响，单纯评估乳腺癌对患者生存的净影响。结果显示，随着年龄增长，患者的预后显著变差。在转移诊断后第一年，年龄≥75 岁患者的相对生存率约为55%，而 50-59 岁年龄组则接近 90%。到转移诊断后第五年， ≥75 岁患者的相对生存率仅为20%，而最年轻年龄组（<50 岁）则为60%。这一结果凸显了年龄和相关因素（如合并症、治疗耐受性）对患者长期预后的巨大影响。讨论：真实世界中的治疗差距与临床启示本研究是首个基于挪威全国人群数据，系统描绘 HER2 阳性转移性乳腺癌抗 HER2 治疗模式的真实世界研究。其主要发现揭示了以下几个重要问题： 1. 治疗模式遵循指南，但药物落地存在延迟在接受治疗的患者群体中，其治疗选择基本遵循了当时挪威国内及国际指南的推荐。然而，研究也观察到从国际药物获批到纳入挪威临床实践的明显延迟。例如，帕妥珠单抗和恩美曲妥珠单抗的临床应用曲线在其获得国家批准后才开始显著上升。这提示，即使是在医疗资源可及性高的国家，新疗法的普及仍需时间。 2. 一线后治疗“损耗”显著，优化空间巨大与临床试验中高度依从的治疗路径不同，真实世界中，从一线到二线、三线治疗的患者比例急剧下降（从一线治疗的 479 例降至二线的 206 例，再降至三线的119 例）。这一现象在其他欧洲国家的真实世界研究中同样存在，表明尽管有多种治疗选择，但相当一部分患者因疾病进展、死亡或身体状况恶化，未能接受后续治疗线。如何优化一线治疗策略，并提高患者接受有效后线治疗的机会，是当前亟待解决的临床问题。 3. 治疗持续时间短于临床试验本研究中一线“ 曲妥珠单抗 +帕妥珠单抗”方案的中位治疗持续时间约为 8 个月（232 天），明显短于 CLEOPATRA 临床试验中报告的中位治疗持续时间（18 个周期，约 54 周）。这种差异凸显了临床试验环境与现实临床实践在患者状态、治疗决策和药物耐受性等方面的显著差异。值得注意的是，一线接受曲妥珠单抗单药治疗的患者，在二线转向更有效的治疗后，其二线治疗时间与一线相当，这可能反映了这部分患者在临床决策中的策略调整。 4. “未治疗”群体：不仅仅是年老体弱研究最核心的发现是，有高达 28%的患者从未接受过任何抗 HER2 靶向治疗。尽管该群体以高龄、多病共存为主要特征，但即使在理论上适合接受治疗的“年轻(≤75 岁）、健康（无合并症）”患者中，仍有 15%未被处方抗 HER2 治疗。这一发现强烈提示，在真实世界中， HER2 阳性转移性乳腺癌患者存在明确且不容忽视的“治疗不足”现象。导致这种治疗不足的原因是多方面的。对于高龄及有合并症的患者，临床医生在权衡治疗获益与潜在毒性（特别是心脏毒性、化疗相关副作用）时往往更为谨慎，可能更倾向于采取保守策略。然而，已有研究显示，对于 65 岁以上患者，使用曲妥珠单抗仍可带来生存获益且安全性相对可控。因此，临床决策应更多地基于个体化的综合老年评估（包括衰弱程度、日常功能等），而非单纯依赖日历年龄。对于“年轻健康”却未接受治疗的患者，可能的原因包括疾病本身特点（如高转移负荷导致病情迅速恶化，来不及接受系统治疗）、患者偏好，或社会经济因素。研究中观察到，这类患者中低家庭收入比例较高，提示可能存在社会经济因素对治疗可及性的影响，尽管这种关联尚不能直接推断为因果关系。研究结论这项来自挪威的全国性真实世界研究描绘了 HER2 阳性转移性乳腺癌患者的抗 HER2治疗图景。研究发现，尽管临床治疗选择日益丰富，且接受治疗的患者基本遵循了国家指南，但仍有相当一部分患者（尤其是高龄、多病共存者）未得到任何抗 HER2 靶向治疗。即使在看似适合治疗的年轻、健康患者中，也存在着治疗不足的情况。这一现象提示，在真实临床实践中，患者的个人特征（如年龄、合并症、社会经济状况）对治疗决策产生了深刻影响，并可能导致了潜在的治疗差距。该研究强调， HER2 阳性转移性乳腺癌的临床管理需要更深入地理解和应对真实世界中的复杂性，在遵循指南的同时，应审慎评估每个患者的整体健康状况和风险获益比，以制定真正个体化的治疗策略，从而最大程度地实现所有患者的治疗获益。参考文献：Vandraas KF, Hjorth S, Trewin-Nybråten CB, et al. Anti-Her2 therapy patterns in metastatic breast cancer-Real-world data suggest undertreatment. Int J Cancer. 2026;158(3):633-641. doi:10.1002/ijc.70120 本资料仅供医疗卫生专业人士参考，请勿向非医疗卫生专业人士发放 CN-20260401-00002 （来源：《肿瘤瞭望》编辑部）声明凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

抗体药物偶联物临床结果

2026-04-01

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SNX10缺陷通过改变HER2胞内运输导致HER2阳性乳腺癌对抗HER2 ADC药物敏感性降低

点击上方蓝字关注我们编者按：ADC药物是乳腺癌治疗中快速发展的治疗策略，抗HER2的ADC药物在HER2阳性乳腺癌中显示出显著疗效，但部分患者仍会出现疾病进展。近期，《美国国家科学院院刊》发表了题为《SNX10 deficiency impairs sensitivity to anti-HER2 antibody-drug conjugates via altering HER2 trafficking in HER2-positive breast cancer》的研究[1]，通过分析患者来源类器官模型、I-SPY2临床试验及耐药细胞株的转录组数据，揭示了SNX10缺陷导致抗HER2ADC药物耐药的关键机制。研究背景乳腺癌是一种异质性疾病，可分为不同分子亚型。HER2是有效的癌症治疗靶点，约20%的乳腺癌呈HER2阳性[2]。靶向HER2治疗的临床应用显著改善了HER2阳性乳腺癌的临床结局。ADC药物作为一种靶向治疗，通过连接子将细胞毒性载荷与单克隆抗体的选择性相结合，在HER2阳性乳腺癌中显示出优异疗效[3]。目前获批用于HER2阳性乳腺癌的ADC药物如T-Dxd和T-DM1已取得巨大成功[4-6]。在DESTINY-Breast 03试验中，接受T-Dxd治疗的晚期HER2阳性乳腺癌患者较T-DM1组显示出显著获益[7]。尽管临床疗效显著，部分患者在ADC药物治疗下仍出现疾病进展，这要求关注ADC药物耐药机制的研究。探索ADC药物耐药机制可为阐明其作用机制提供见解，并促进预测性生物标志物的开发以改善患者选择。本研究通过分析I-SPY2试验和患者来源类器官队列的RNA测序数据，探索抗HER2ADC药物的耐药机制，发现异常HER2细胞内运输是潜在耐药机制之一，并鉴定出囊泡运输相关基因分选连接蛋白10在其中发挥关键作用。研究方法为探索抗HER2ADC药物的耐药机制，研究者分析了不同HER2阳性乳腺癌模型的RNA测序数据。利用I-SPY2试验的测序数据探索T-DM1耐药机制，将未达病理学完全缓解的患者视为“耐药”，达病理学完全缓解者视为“敏感”。由于缺乏含T-Dxd反应信息的已发表RNA测序数据，研究者使用患者来源类器官进行药物敏感性筛选，并基于HER2扩增的SKBR3细胞构建了T-Dxd耐药细胞株。患者来源类器官成功从9例未经治疗的激素受体阴性、HER2阳性乳腺癌样本中建立。根据对T-Dxd的不同敏感性，3例被分类为敏感，4例被分类为耐药。这些类器官对T-DM1也表现出相似敏感性。耐药类器官仍对高浓度抗HER2ADC药物有反应，代表一组敏感性较低的反应者。SKBR3-TR是对T-Dxd耐药但非完全不敏感的细胞株。基于ADC药物由抗体、连接子和载荷组成的特点，其耐药机制主要包括三个方面：抗原-抗体结合水平低、连接子溶酶体加工不足、以及对细胞毒性载荷的耐药（如P-糖蛋白过表达）。连接子裂解加工可受ADC药物胞内运输和溶酶体功能影响。据此，研究者将通路分为四类：1）HER2相关通路；2）胞内运输相关通路；3）溶酶体相关通路；4）载荷相关通路。通过基因集变异分析和基因集富集分析，发现耐药组表现出异常HER2相关通路和胞内运输相关通路水平。研究结果 1. SNX10敲低介导抗HER2ADC药物耐药为鉴定介导抗HER2ADC药物耐药的失调基因，研究者分析了属于囊泡相关通路的差异表达基因。在患者来源类器官队列耐药组和SKBR3-TR细胞的差异表达基因中，25个共有差异表达基因与囊泡运输相关，其中SAA1和SNX10在三个数据集的耐药组中分别上调和下调。SNX10显示出更大倍变化，因此被选为研究焦点。SNX10在患者来源类器官队列耐药组和SKBR3-TR细胞中显著下调，这一相关性在I-SPY2试验T-DM1/帕妥珠单抗组中也得到验证。图1. 异常HER2囊泡运输介导抗HER2ADC药物耐药为确定SNX10在抗HER2ADC药物中的作用，研究者敲低HER2阳性细胞系中SNX10表达，并在SKBR3-TR中过表达SNX10。结果显示，SNX10水平降低可显著抑制SKBR3和HCC1954细胞对T-Dxd和T-DM1的敏感性，而SNX10过表达可使SKBR3-TR对两种药物的敏感性恢复至与亲本细胞相当水平。集落形成实验也显示，SNX10敲低增加了SKBR3细胞在药物处理下的集落形成能力。细胞活力实验表明，SNX10敲低可抑制T-Dxd和T-DM1的生长抑制作用。在JIMT-1细胞异种移植实验中，对照组的肿瘤对T-DM1和T-Dxd反应良好，表现为药物处理后肿瘤体积减小。而SNX10敲低组肿瘤体积无明显变化，对两种药物敏感性降低。 SNX10缺陷细胞对其他HER2靶向药物（曲妥珠单抗、tucatinib、neratinib）的敏感性也显著降低，提示SNX10缺陷可能通过下调HER2水平导致对多种抗HER2药物的交叉耐药。而SNX10缺陷细胞对细胞毒性载荷DXd和DM1的敏感性无改变，表明细胞毒性载荷可能不参与SNX10诱导的耐药。 2. SNX10缺乏促进HER2溶酶体降解 SNX10敲低下HER2蛋白水平降低而ERBB2 mRNA水平不变，SKBR3-TR细胞中也观察到类似趋势，过表达SNX10可恢复HER2蛋白水平。放线菌酮追踪实验显示，SNX10缺陷通过加速HER2蛋白降解降低其水平，而过表达SNX10抑制HER2降解。溶酶体抑制剂可逆转SNX10缺陷诱导的HER2降解，而蛋白酶体抑制剂无效，表明SNX10缺陷促进HER2溶酶体降解。 3. SNX10通过破坏HER2再循环调节细胞表面HER2水平流式细胞术显示，SNX10缺陷导致SKBR3、HCC1954和JIMT-1细胞表面HER2蛋白水平显著降低。免疫荧光显示，SNX10敲低细胞中细胞内HER2比例显著增加，而SKBR3-TR中恢复SNX10水平可防止HER2胞内积聚。 SNX10存在于早期内体和再循环内体中，但不存在于晚期内体。内化实验显示，SNX10缺陷细胞在120分钟时内吞HER2水平与对照细胞相似，表明SNX10缺乏不影响HER2内吞量。而再循环实验显示，SNX10敲低细胞HER2再循环率显著减弱。免疫荧光显示，SNX10下调时HER2与溶酶体共定位增加，与再循环内体共定位减少。 4. SNX10缺陷下调内体RAB11A SNX10敲低细胞中RAB11A荧光强度减弱，其转录和蛋白水平下调。RAB11A低水平也可导致SKBR3和HCC1954细胞对抗HER2ADC药物耐药。过表达RAB11A可逆转SNX10敲低引起的HER2蛋白水平下调、细胞表面HER2减少及胞内异常积聚，并恢复缺陷的HER2囊泡再循环。RAB11A过表达可有效使SNX10缺陷的SKBR3和HCC1954细胞对两种药物重新敏感，也可恢复SKBR3-TR细胞对抗HER2ADC药物的敏感性。 5. SNX10通过STAT1调节RAB11A 免疫沉淀联合质谱分析发现STAT1为SNX10相互作用蛋白。外源性免疫共沉淀证实SNX10可与STAT1相互作用，免疫荧光显示两者在胞质部分共定位。SNX10的PX结构域对此相互作用至关重要。 JASPAR数据库预测显示STAT1可能结合RAB11A启动子区，染色质免疫沉淀-qPCR证实RAB11A启动子区含有STAT1结合位点，SNX10敲低降低STAT1与RAB11A启动子区的结合。STAT1抑制剂处理可抑制RAB11A mRNA水平并降低药物敏感性。耐药细胞中p-STAT1水平降低，SNX10敲低细胞中p-STAT1水平明显下降，过表达SNX10及含PX结构域的截短体可恢复p-STAT1及RAB11A水平。患者来源类器官队列中，耐药组SNX10、RAB11A和p-STAT1的H评分显著低于敏感组。讨论与结论本研究发现异常HER2通路和囊泡相关通路是抗HER2ADC药物的部分耐药机制，并鉴定出囊泡运输相关基因SNX10在抗HER2ADC药物敏感性中起关键作用。SNX10缺乏抑制HER2再循环，同时促进HER2进入溶酶体降解。SNX10与转录因子STAT1直接相互作用，后者结合RAB11A启动子区并调节其转录。因此，SNX10低水平下调RAB11A，导致细胞表面HER2水平降低，引起抗HER2ADC药物耐药。抗HER2ADC药物的耐药机制复杂。本研究聚焦于SNX10缺陷如何影响细胞HER2水平进而导致耐药。但患者来源类器官队列的基因本体富集分析中观察到细胞增殖通路的显著富集，提示两组间可能存在增殖速率差异。本研究已证实SNX10缺陷诱导的耐药与增殖速率或化疗耐药无关。此外，T-Dxd现已广泛用于HER2低表达乳腺癌，本研究提出的耐药机制是否适用于HER2低表达背景仍需进一步研究。靶向药物若靶点不可及则无法有效发挥作用。多项研究提示HER2水平对抗HER2ADC药物具有重要预测价值。根据本研究，SNX10缺陷的HER2阳性乳腺癌细胞表面HER2水平较低，导致对抗HER2ADC药物的内在耐药。此外，治疗后HER2染色强度下降在多研究中被观察到，HER2丢失可能是HER2靶向治疗获得性耐药的潜在机制。本研究中SNX10缺陷在诱导的耐药细胞株中被发现，可部分代表肿瘤细胞在抗HER2治疗下的动态变化，提示SNX10缺陷也可能作为治疗后HER2丢失的潜在机制，从而导致抗HER2ADC药物获得性耐药。胞内膜运输对HER2下游信号调控至关重要，其中HER2内体运输仍存争议。既往研究表明HER2或因其内化抵抗或高效再循环而滞留于质膜。受体运输调节药物递送及细胞表面水平。与传统单克隆抗体不同，ADC药物依赖有效的细胞内化和溶酶体降解以实现细胞毒性载荷的有效递送。囊泡再循环与溶酶体运输间的平衡对ADC药物活性也有相反影响。本研究中，SNX10缺陷情况下HER2再循环减少和溶酶体降解增加共同降低抗HER2ADC药物敏感性。本研究优势在于：整合了临床试验、患者来源类器官模型和耐药细胞系的多源转录组数据，系统筛选抗HER2ADC药物耐药相关基因；通过体内外实验验证SNX10功能，并深入阐明其通过STAT1-RAB11A轴调控HER2运输的分子机制；鉴定出SNX10作为潜在生物标志物，为临床预测抗HER2ADC药物疗效提供新思路。研究局限性包括：SNX10对抗HER2ADC药物敏感性的影响仍需在更大规模队列中验证；SNX10在囊泡分选中的具体作用机制及其是否影响其他ADC药物受体、导致非HER2靶向ADC药物交叉耐药需深入研究。综上，本研究发现SNX10通过调节HER2再循环影响其亚细胞分布，SNX10缺陷导致RAB11A下调、细胞表面HER2减少，从而引起抗HER2ADC药物耐药。HER2内体运输机制的阐明为深入理解HER2阳性乳腺癌靶向治疗耐药机制提供了新视角。 ▌参考文献： [1]. Yu- Fei Chena,Qing- Hua Zhanga, Zhong- Wei Zhang et al.SNX10 deficiency impairs sensitivity to anti- HER2 antibody–drug conjugates via altering HER2 trafficking in HER2- positive breast cancer.PNAS 2025 Vol. 122 No. 16 e2417586122 [2]. N. Harbeck et al., Breast cancer. Nat. Rev. Dis. Primers 5, 66 (2019). [3]. C. H. Chau, P. S. Steeg, W. D. Figg, Antibody- drug conjugates for cancer. Lancet 394, 793–804 (2019). [4]. V. Diéras et al., Trastuzumab emtansine versus capecitabine plus lapatinib in patients with previously treated HER2- positive advanced breast cancer (EMILIA): A descriptive analysis of final overall survival results from a randomised, open- label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 18, 732–742 (2017). [5]. G. von Minckwitz et al., Trastuzumab emtansine for residual invasive HER2- positive breast cancer. N. Engl. J. Med. 380, 617–628 (2019). [6]. F. Andre et al., Trastuzumab deruxtecan versus treatment of physician’s choice in patients with HER2- positive metastatic breast cancer (DESTINY- Breast02): A randomised, open- label, multicentre, phase 3 trial. Lancet 401, 1773–1785 (2023). [7]. J. Cortés et al., Trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine for breast cancer. N. Engl. J. Med. 386, 1143–1154 (2022). CN-20260331-00004 有效期:2028年3月31日（来源：《肿瘤瞭望》编辑部）声明凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

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批准上市

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适应症	国家/地区	公司	日期
HER2阳性结直肠癌	美国	Seagen, Inc.	2023-01-19
转移性乳腺癌	瑞士	Seagen, Inc.	2020-05-07
HER2阳性乳腺癌	美国	Seagen, Inc.	2020-04-17

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
转移性结直肠癌	临床3期	美国	Seagen, Inc.	2022-10-24
转移性结直肠癌	临床3期	中国	Seagen, Inc.	2022-10-24
转移性结直肠癌	临床3期	日本	Seagen, Inc.	2022-10-24
转移性结直肠癌	临床3期	阿根廷	Seagen, Inc.	2022-10-24
转移性结直肠癌	临床3期	澳大利亚	Seagen, Inc.	2022-10-24
转移性结直肠癌	临床3期	奥地利	Seagen, Inc.	2022-10-24
转移性结直肠癌	临床3期	比利时	Seagen, Inc.	2022-10-24
转移性结直肠癌	临床3期	巴西	Seagen, Inc.	2022-10-24
转移性结直肠癌	临床3期	加拿大	Seagen, Inc.	2022-10-24
转移性结直肠癌	临床3期	智利	Seagen, Inc.	2022-10-24

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临床结果

适应症

分期

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT03043313 (MOUNTAINEER, AACR2026)	临床2期	HER2阳性结直肠癌 HER2-positive	30	Tucatinib plus trastuzumab	餘糧壓衊廠襯窪廠鑰積(糧鹽衊襯獵鏇夢鏇選淵) = 鬱醖鹽憲鹽獵糧獵選齋遞憲糧顧齋廠範夢繭壓 (選膚窪淵壓鏇積積鑰衊 ) 更多	积极	2026-04-22
				Tucatinib plus trastuzumab (AI-H3+ ≥10%)	餘糧壓衊廠襯窪廠鑰積(糧鹽衊襯獵鏇夢鏇選淵) = 齋製遞願鏇鬱窪襯艱製遞憲糧顧齋廠範夢繭壓 (選膚窪淵壓鏇積積鑰衊 )
NCT05132582 (HER2CLIMB-05, J Clin Oncol \| Firstwordpharma) 人工标引	临床3期	HER2阳性转移性乳腺癌 HER2 Positive	654	Tucatinib+Trastuzumab+Pertuzumab	築憲廠鹽鑰積簾淵餘網(憲憲夢艱窪壓鬱齋網壓) = 餘壓顧築蓋構觸襯餘範鑰遞憲範繭鹹窪窪淵餘 (獵膚築糧獵鹽膚衊衊壓 ) 更多	积极	2025-12-10
				Placebo+Trastuzumab+Pertuzumab	築憲廠鹽鑰積簾淵餘網(憲憲夢艱窪壓鬱齋網壓) = 衊衊積醖襯鹹鏇淵壓製鑰遞憲範繭鹹窪窪淵餘 (獵膚築糧獵鹽膚衊衊壓 )
NCT05132582 (HER2climb-05, SABCS2025)	临床3期	HER2阳性转移性乳腺癌维持 HER2+	654	Tucatinib + Trastuzumab + Pertuzumab	顧廠築鹹醖艱製願繭觸(積簾遞鹽獵鏇醖鬱製築): HR = 0.539 (95.0% CI, 0.303 ~ 0.957), P-Value = 0.032 更多	积极	2025-12-10
				Placebo + Trastuzumab + Pertuzumab
NCT05132582 (HER2CLIMB-05, Pubmed \| J Clin Oncol)	临床3期	HER2阳性转移性乳腺癌一线 \| 维持 HER2+	654	Tucatinib+Trastuzumab+Pertuzumab	獵夢構膚糧艱夢壓齋襯(醖簾觸膚鬱獵鏇齋觸艱) = 艱網齋顧餘憲簾淵遞觸膚醖鏇窪構廠選網築襯 (襯襯膚鏇餘壓淵獵窪齋 ) 更多	积极	2025-12-10
				Placebo+Trastuzumab+Pertuzumab	獵夢構膚糧艱夢壓齋襯(醖簾觸膚鬱獵鏇齋觸艱) = 蓋艱願窪獵鹽憲顧窪積膚醖鏇窪構廠選網築襯 (襯襯膚鏇餘壓淵獵窪齋 )
NCT05132582 (HER2CLIMB-05, BusinessWire) 人工标引	临床3期	HER2阳性转移性乳腺癌 HER2 Positive	-	TUKYSA + trastuzumab + pertuzumab	糧鹽鹹簾網艱淵簾繭觸(衊選獵壓艱廠範壓糧構) = 蓋製憲膚觸鬱製簾鹹膚選淵膚鏇艱顧鹽製齋簾 (範膚顧膚製糧獵鑰壓夢 ) 达到	积极	2025-10-14
				Placebo + trastuzumab + pertuzumab	-
NCT04539938 (HER2CLIMB-04, CTgov)	临床2期	转移性HER2阴性乳腺癌 \| HER2阳性乳腺癌	70	T-DXd+tucatinib	鹽獵醖願製窪遞網顧遞 = 廠願襯淵積餘積鑰鑰鑰淵鑰構選廠餘壓鑰積糧 (淵鏇鹽範醖壓醖製憲鑰, 網齋醖構壓製鹽衊餘觸 ~ 鹹膚餘繭遞構選鬱鏇醖) 更多	-	2025-07-31
UNICANCER (ASCO2025)	N/A	HER2阳性转移性乳腺癌三线 HR+ \| HR-	101	Tucatinib, Trastuzumab, Capecitabine (TTC)	壓獵鑰衊齋蓋簾艱範構(淵淵壓範願網襯鏇淵襯) = 鹹醖壓窪範選餘獵網夢鹽衊廠構範願繭衊鹹網 (遞膚憲廠鏇鬱窪遞淵餘, 3.9 ~ 5.8) 更多	积极	2025-05-30
NCT04579380 (SGNTUC-019, ESMO_BC 12025 \| ESMO_BC 22025) 人工标引	临床2期	HER2阳性乳腺癌 ERBB2 Mutation (Activating)	31	Tucatinib 300 mg PO BID + Trastuzumab 8 mg/kg IV followed by 6 mg/kg Q3W	膚夢壓遞製築製觸遞築(鏇遞獵鏇醖網鏇願壓鑰) = 範網憲顧繭艱選獵網醖鹹壓糧廠鬱襯鑰蓋簾廠 (觸網觸網繭觸艱艱餘餘, 26.9 ~ 58.2) 更多	积极	2025-05-16
ESMO_BC2025	N/A	HER2阳性转移性乳腺癌 HER2 positive	89	Tucatinib before T-Dxd	鏇簾製遞繭淵範觸簾願(鹽窪積構艱鹽製夢鏇窪) = 艱遞製蓋廠餘簾鹹壓鏇獵淵鬱鏇鹹鏇願鹽襯觸 (窪糧鏇網繭鹹範構積艱 ) 更多	-	2025-05-14
				T-Dxd before Tucatinib	鏇簾製遞繭淵範觸簾願(鹽窪積構艱鹽製夢鏇窪) = 願艱醖鹽鹽窪願遞積顧獵淵鬱鏇鹹鏇願鹽襯觸 (窪糧鏇網繭鹹範構積艱 ) 更多
NCT04579380 (SGNTUC-019, Pubmed \| Nat Med) 人工标引	临床2期	转移性乳腺癌 HER2 Positive	31	Tucatinib + Trastuzumab	積蓋鹹齋餘顧夢築鏇憲(齋糧壓壓網膚積衊範網) = 壓蓋壓蓋襯觸齋網膚餘醖遞憲觸製夢齋觸膚觸 (蓋築壓選壓廠齋獵鑰顧, 26.9 ~ 58.2) 更多	积极	2025-03-01