Tucatinib

2026 年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会于当地时间 5 月 29 日至 6 月 2 日在美国芝加哥举行。作为全球肿瘤领域最具影响力的学术盛会之一，ASCO 年会持续引领肿瘤诊疗理念更新与创新成果转化，也为全球临床医生和研究者提供了交流前沿进展的重要平台。 全球首个HER2 阳性 mCRC III 期随机对照研究HORIZON-CRC01[1]在2026 ASCO 大会以现场口头报告形式正式公布并被ASCO Daliy News 报道，受到了广泛关注。该研究不仅为 HER2 阳性 mCRC 带来了更高级别的循证医学证据，也为我国自主研发 HER2 抗体偶联药物（ADC）药物的发展注入了新的动力。 值此之际，丁香园肿瘤时间特别采访HORIZON-CRC01 研究的 Leading PI 之一浙江大学医学院附属第二医院袁瑛教授，围绕HER2 阳性 mCRC 的检测现状与临床挑战、HORIZON-CRC01 研究的关键结果与临床意义、中国原创 HER2 ADC 瑞康曲妥珠单抗的创新设计，以及抗 HER2 治疗未来的发展方向等热点话题进行深入分享，共同探讨 HER2 阳性 mCRC 精准诊疗的未来发展趋势。 HER2检测 从「推荐项目」走向「精准治疗入口」 HER2 是肿瘤精准治疗领域最经典、最成熟的靶点之一。在结直肠癌中，HER2 过表达或扩增约占全部患者的 3%～5%，在 RAS/BRAF 野生型人群中的发生率则进一步升高[2-3]。研究显示，HER2 阳性不仅与肿瘤侵袭性增强、更深肠壁浸润及远处转移等不良临床特征相关，同时也是抗 EGFR 治疗原发耐药的重要机制之一[3-4]，因此已成为影响mCRC 治疗决策的重要生物标志物。 谈及当前HER2 检测现状，袁瑛教授表示，结直肠癌已经全面进入精准治疗时代，而精准治疗的前提正是精准检测。目前，MSI、RAS和BRAF 等分子标志物已成为结直肠癌常规检测的重要组成部分，而 HER2 也正逐步成为临床实践中不可忽视的关键检测靶点。随着抗HER2 药物研发不断取得突破，HER2 检测的重要性也日益凸显。目前，NCCN、ESMO 以及 CSCO 等国内外权威指南均已推荐对 CRC 患者进行 HER2 状态评估[5-8]。然而，与RAS、BRAF 和 MSI 已经广泛纳入常规检测流程相比，HER2 在临床实践中的整体检测率仍有进一步提升空间。 袁瑛教授认为，目前HER2 检测面临的核心挑战之一在于判读标准尚未完全统一。与乳腺癌和胃癌已经建立较为成熟的HER2 判读体系不同，结直肠癌领域目前尚缺乏统一认可的 HER2 阳性判定标准，目前更多借鉴胃癌的判读标准，她介绍道。事实上，不同临床研究对于HER2 阳性的定义并不完全一致。例如，在经典 HERACLES 研究中[9]，需达到50% 肿瘤细胞阳性方可判定 HER2 阳性；而在胃癌的判读标准中，10% 阳性细胞即可纳入 HER2 阳性范围。不同研究采用不同检测策略，也在一定程度上增加了临床实践中的判读难度。 对此，袁瑛教授透露，目前国内病理和临床专家正在积极推动相关工作。近期也准备出台结直肠癌HER2 检测中国专家共识，希望能够帮助病理科医生和临床医生更加规范、准确地判读结直肠癌中的 HER2 状态。 袁瑛教授总结道，未来如何进一步提高HER2 检测率、推动检测时机前移、实现检测标准和流程的规范化，让更多 HER2 阳性结直肠癌患者能够及时获得精准治疗，将是未来临床实践的重要方向。 全球首个III期研究 HORIZON-CRC01填补HER2阳性mCRC高级别循证证据空白 近年来，HER2 阳性 mCRC 已成为精准治疗领域的重要研究方向。袁瑛教授表示，从早期MyPathway 研究，到TAPUR、DESTINY-CRC、MOUNTAINEER 等研究[10-13]，抗HER2 治疗在 HER2 阳性 mCRC 中持续展现出积极疗效。然而，此前相关证据主要来源于 II 期研究，且缺乏中国患者数据，HER2 阳性 mCRC 领域始终缺少高级别循证医学证据支持。 在此背景下，我国自主研发的新一代HER2 ADC 瑞康曲妥珠单抗为 HER2 阳性 mCRC 的精准治疗带来了新的突破方向。袁瑛教授介绍，此前开展的I 期研究[14]已证实，瑞康曲妥珠单抗在HER2 阳性 mCRC 及其他消化道恶性肿瘤中具有令人鼓舞的抗肿瘤活性和良好的安全性特征，相关研究成果发表于Journal of Clinical Oncology（IF = 43.4）。该早期研究结果不仅验证了药物的临床潜力，也为后续关键III 期 HORIZON-CRC01 研究的开展奠定了重要基础。 HORIZON-CRC01 研究[1]由中国药科大学附属上海高博肿瘤医院李进教授与袁瑛教授共同牵头开展，是一项随机、开放、阳性药物对照、多中心设计的III 期临床试验，头对头比较了瑞康曲妥珠单抗和标准治疗方案（SOC）在 HER2 阳性 mCRC 患者后线治疗的有效性和安全性。患者以 2:1 的比例随机分配接受瑞康曲妥珠单抗组或 SOC 组（TAS-102、呋喹替尼或瑞戈非尼），SOC组患者进展后可以接受瑞康曲妥珠单抗治疗。主要终点为独立影像评审委员会（IRC）依据 RECIST v1.1 评估的无进展生存期（PFS），关键次要终点为总生存期（OS）。 图1 HORIZON-CRC01 研究设计 研究结果令人振奋。截至2025 年 10 月 31 日，中位随访时间为 9.6 个月。经 IRC 评估，瑞康曲妥珠单抗组中位PFS 达 5.5 个月，而SOC 组仅为 2.8 个月，疾病进展风险显著降低67%（HR 0.33，P < 0.0001），达到了研究的主要研究终点。在各亚组人群中，较SOC 组，瑞康曲妥珠单抗组 PFS 均有获益趋势。此外，瑞康曲妥珠单抗组经IRC 评估的客观缓解率（ORR）达40.7%，而SOC 组的 ORR 仅 4.5%。由于随访时间较短，两组的中位OS 均尚未达到，但已经观察到积极的生存获益趋势。 图2 HORIZON-CRC01 研究的经 IRC 评估的无进展生存期（PFS） 对于后线HER2 阳性 mCRC 患者而言，这样的疗效提升具有重要临床意义，袁瑛教授评价道。她进一步指出，目前指南推荐的标准三线治疗包括TAS-102、呋喹替尼和瑞戈非尼等方案中位PFS仅约1.9～3.7 个月，ORR通常不足5%[15-19]。通过规范化检测准确识别HER2 阳性患者，并在适当时机给予针对性抗 HER2 治疗，有望进一步改善患者预后并延长生存获益。 值得关注的是，HORIZON-CRC01 不仅是全球首个获得成功的 HER2 阳性 mCRC III 期随机对照研究，也是首个基于中国患者人群获得阳性结果的关键注册研究。研究结果公布后迅速引发国际学术界关注。ASCO Daily News 对 HORIZON-CRC01 进行了专题报道，并邀请袁瑛教授接受专访，就研究设计理念、关键疗效结果及 HER2 阳性 mCRC 领域的发展前景进行了深入交流，进一步展现了中国原创 HER2 创新药物研究在国际舞台上的影响力。 图3ASCO Daily News 对 HORIZON-CRC01 研究及袁瑛教授专访报道截图 目前，基于该研究结果，瑞康曲妥珠单抗用于HER2 阳性 mCRC 患者的上市申请已经获得 CDE 受理并纳入优先审评。同时，瑞康曲妥珠单抗也在《CSCO 结直肠癌诊疗指南（2026 版）》中[8]获得了III 级推荐。袁瑛教授表示，如果顺利获批，作为中国自主研发的HER2 ADC，瑞康曲妥珠单抗有望让更多 HER2 阳性 mCRC 患者真正获益于精准治疗。 从药物设计到临床获益 中国原创HER2ADC瑞康曲妥珠单抗交出亮眼答卷 在袁瑛教授看来，HORIZON-CRC01 的成功不仅是临床数据的成功，也是中国原创 ADC 药物设计理念的成功。ADC 是一种比较新的抗肿瘤药物，疗效和安全性的关键取决于抗体、连接子、载荷以及 DAR 等多个维度的系统优化，她表示。作为中国自主研发的新一代 HER2 ADC，瑞康曲妥珠单抗在药物设计方面进行了系统性优化[20]。 在载荷选择上，瑞康曲妥珠单抗采用了新型拓扑异构酶Ⅰ 抑制剂——瑞泽替康（DXh）作为细胞毒载荷。袁瑛教授介绍，瑞泽替康具有更低的IC50值和更强的细胞毒活性，同时具备良好的脂溶性与细胞膜穿透能力，有助于增强ADC 的旁观者效应，在杀伤HER2 高表达肿瘤细胞的同时，也有望覆盖 HER2 表达异质性较高的邻近肿瘤细胞。与此同时，瑞康曲妥珠单抗在DAR 值设计方面也体现出明显的平衡理念。理论上，DAR 值越高，单位抗体携带的载荷越多，但同时也可能增加药物聚集、药代动力学不稳定以及毒性风险[21]。袁瑛教授指出，由于载荷本身（瑞泽替康）活性已经足够强，瑞康曲妥珠单抗不需要依赖过高DAR 来提升疗效。适中的 DAR 设计能够减少载荷总量过高带来的毒性问题，更好地平衡疗效与安全性。此外，该药物还通过创新性连接子设计进一步提高了循环稳定性，降低载荷在血液中过早脱落的风险，从而进一步优化治疗窗。 瑞康曲妥珠单抗通过载荷、连接子和DAR 的系统优化，实现了疗效和安全性的双赢，也真正体现了中国原创 ADC 药物研发的实力，袁瑛教授表示。 从研究结果来看，HORIZON-CRC01 中瑞康曲妥珠单抗组 ≥3 级治疗相关不良事件（TRAEs）发生率为 48.8%，与 SOC 组的 50.0% 基本相当。尤其值得关注的是，ADC 药物广受关注的间质性肺病风险并未在研究中观察到，也没有患者因为TRAEs 而终止治疗。 从后线到一线 mCRCHER2精准治疗迎来更多可能 在袁瑛教授看来，HORIZON-CRC01 的成功绝不是终点。她指出，目前无论国内还是国际指南，HER2 靶向治疗仍主要应用于标准治疗失败后的患者，但未来 HER2 ADC 的发展空间远不止于此。 第一个方向，是向更前线甚至围手术期阶段推进。本届ASCO 大会上，来自北京大学肿瘤医院的瑞康曲妥珠单抗联合贝伐珠单抗和化疗用于HER2 阳性 mCRC 一线治疗的早期探索研究[22]已经显示出令人鼓舞的疗效信号。初步结果显示，在HER2 阳性亚组人群（IHC3+ 或 IHC2+ 且 ISH+）中，经确认的ORR 高达 90.5%，DCR 为 100%，12 个月 PFS 率为 94.7%。袁瑛教授认为，如果未来能够获得更加成熟的一线数据，那么HER2 ADC 在围手术期治疗中的应用同样值得期待。 与此同时，她提出另一个重要方向——扩大获益人群。目前 HORIZON-CRC01 纳入的是 HER2 阳性且 RAS/BRAF 野生型患者，但未来仍有两类患者值得重点探索：HER2 中表达或低表达患者与 HER2 阳性同时伴 RAS 基因突变患者。她透露，在瑞康曲妥珠单抗I 期研究中，有少数 HER2 阳性且伴 RAS 基因突变患者被纳入探索。HER2 ADC 的潜在适用人群或有望进一步扩大，但仍需更多研究证据支持。 此外，她认为，HER2 药物的发展本身也在反向推动检测理念提升和检测标准规范化。随着精准治疗不断深入，结直肠癌正逐步从传统组织学分类迈向更加精细的分子分型时代。从 2021 年 dMMR/MSI-H 人群被纳入独立治疗决策体系，到 2026 年 CSCO 指南进一步强化 BRAF V600E 突变患者的精准治疗路径，不同分子亚型正在形成更加差异化的治疗策略。袁瑛教授展望，未来HER2 阳性患者、KRAS G12C/G12D 等特殊分子亚型患者，也有望建立更加独立和精准的治疗路径。随着分子分型不断细化，不同生物学特征和基因改变所定义的患者群体，将逐步实现更加个体化的治疗决策。 小结 从结直肠癌HER2 检测标准的持续完善，到全球首个HER2 阳性 mCRC 随机对照III期研究取得突破，再到抗HER2 治疗向前线阶段不断探索，HER2 阳性 mCRC 正在逐步构建更加完整的精准诊疗体系。HORIZON-CRC01 的成功不仅为 HER2 阳性 mCRC 提供了高级别循证医学证据，也进一步验证了精准分型驱动治疗决策的重要价值。随着检测规范化水平不断提升，以及以瑞康曲妥珠单抗为代表的新型抗 HER2 治疗持续向一线、围术期和更广泛获益人群拓展，HER2 有望成为继 dMMR、BRAF V600E 之后又一推动结直肠癌治疗模式变革的重要分子亚型。 未来，结直肠癌治疗将更加依赖生物标志物指导下的精准分层，不同分子特征患者有望获得更加个体化的治疗策略，而以HORIZON-CRC01 为代表的一系列创新研究，也正在为这一目标的实现提供更加坚实的循证基础。 袁瑛教授 浙江大学医学院附属第二医院 肿瘤内科主任，教授，主任医师，博士生导师 教育部恶性肿瘤预警与干预重点实验室副主任 《实用肿瘤杂志》常务副主编兼编辑部主任 第一届中国肿瘤青年科学家奖（2016 年） 第三届国之名医· 优秀风范奖（2019 年） 中国临床肿瘤协会（CSCO）常务理事 CSCO 结直肠癌专家委员会 副主任委员 CSCO 胃癌专家委员会 常委 中国抗癌协会家族遗传性肿瘤专委会副主任委员 中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会常委 中国抗癌协会大肠癌专业委员会常委、遗传学组组长 浙江省医学会肿瘤分会候任主任委员 浙江省抗癌协会家族遗传肿瘤专业委员会主任委员 ✩ 本文仅供医疗卫生等专业人士参考 内容策划：Kiki 项目审核：张楠 参考文献： [1]Li J, et al. 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