MEDI-8852

摘要：流感病毒每年引发全球10亿感染、300-500万重症病例，带来沉重的健康与经济负担。疫苗效果受病毒变异影响，传统抗病毒药面临耐药性挑战，单克隆抗体（mAbs）作为新型生物制药，成为抗流感领域的研发热点。本文梳理了 27 项抗流感单克隆抗体的临床试验数据，解析其作用机制、临床效果、安全表现及核心挑战，带大家看清这种 “精准武器” 如何对抗狡猾的流感病毒，以及未来能否成为流感防控的关键工具。 推荐阅读：美国两款"亚单位"流感疫苗退市,一场疫苗技术暗战浮出水面 一、流感有多难缠？每年 871 亿美元代价背后的病毒真相 说起流感，很多人觉得只是 “重感冒”，但数据告诉你它有多危险：世界卫生组织统计，全球每年约 10 亿人感染流感，3-5 million 人发展为重症，30-50 万人因此死亡，仅美国每年的医疗成本就高达 871 亿美元。 流感之所以难以根治，核心在于病毒的 “变脸” 能力。引发流感的主要是甲、乙型流感病毒，它们属于单链负义 RNA 病毒，基因组呈分段结构（图 1），表面的血凝素（HA）和神经氨酸酶（NA）是病毒入侵和扩散的关键 “武器”。甲流病毒的 HA 蛋白有 17 种亚型，还能通过抗原漂移（渐变式突变）和抗原移位（不同毒株基因重组）不断变异，就像不断换 “伪装” 的敌人，让人体免疫系统和疫苗难以精准识别。2009 年 H1N1 流感大流行，就是猪、禽、人流感病毒基因重组的结果。 疫苗是预防流感的主要手段，但它需要每年根据病毒变异情况更新，且有效率仅 40%-60%，在老人、儿童等易感人群中效果更差。奥司他韦等传统抗病毒药也面临耐药性问题，研发新型抗流感工具迫在眉睫 —— 单克隆抗体正是在这样的背景下走进了科研视野。 血凝素（HA）作为病毒入侵宿主细胞的关键蛋白，结构上分为球形头部（HA1）和茎部区域（HA2）（图 2）。球形头部容易变异，而茎部区域高度保守，这也成为单克隆抗体研发的核心靶点 —— 瞄准保守区域，就能避开病毒变异的 “陷阱”，实现广谱中和。 随着研究热度不断上升，PubMed 数据库中 “抗流感单克隆抗体” 相关论文从 2007 年开始大幅增长（图 3），越来越多的科研团队投入到这场抗病毒战役中。 二、单克隆抗体：精准打击流感病毒的 “生物导弹” 单克隆抗体就像为病毒量身定制的 “精准导弹”，和传统药物相比，它能特异性识别病毒的关键靶点，实现精准打击。这些抗体的研发思路很明确：要么瞄准病毒表面高度保守的区域，比如 HA 茎部、M2e 蛋白，实现广谱抗病毒；要么通过独特机制阻断病毒复制，避免耐药性问题。 从作用机制来看，抗流感单克隆抗体主要有三大 “战术”： 中和作用：直接结合病毒的 HA 蛋白，阻止病毒附着和入侵宿主细胞，这是最常见的作用方式，比如 CR6261、MHAA4549A 等抗体都通过这种方式发挥作用； 杀伤感染细胞：通过抗体依赖的细胞毒性（ADCC）或补体依赖的细胞毒性（CDC），调动人体免疫系统，清除已经被病毒感染的细胞，比如 TCN-032 就通过这种方式减少病毒 budding； 阻断病毒释放：干扰病毒从感染细胞中释放的过程，比如 FGI-101-1A6 通过结合宿主细胞的 TSG101 蛋白，阻止新病毒颗粒扩散。 为了让大家更清晰了解不同抗体的特点，整理了核心临床试验数据（表 1），这些抗体有的针对甲流，有的覆盖甲乙流，靶点和效果各有侧重。 表 1 抗流感单克隆抗体核心临床试验汇总表格 三、临床试验实战：哪些抗体表现亮眼？ 在 27 项临床试验中，有些抗体展现出了令人期待的效果，也有部分在临床阶段折戟沉沙，让我们看看这些 “实战数据”：明星抗体：MHAA4549A 的高光与遗憾 MHAA4549A 是目前表现较突出的广谱抗甲流抗体，它瞄准 HA 茎部的保守区域，能中和 1、2 组甲流毒株（包括 H1、H3、H5 等亚型）。在 H3N2 病毒挑战试验中，3600mg 剂量组的病毒载量降低了 97.5%，效果甚至优于奥司他韦（87% 降幅）。更重要的是，它和奥司他韦联合使用时，在重症流感患者中展现出协同作用，能缩短呼吸功能恢复时间。 但这款抗体也有遗憾：在治疗普通急性流感的试验中，虽然安全性良好（仅轻微头痛、恶心），但症状缓解时间和安慰剂组没有显著差异。研究人员分析，这可能是因为试验对象多为健康年轻人，症状较轻微，难以体现治疗效果，且鼻腔黏膜中的抗体浓度不足，影响了症状改善。创新尝试：VIR-2482 的肌肉注射之路 VIR-2482 是在 MEDI8852 基础上改造的抗体，通过 Fc 段修饰延长半衰期，还优化成了肌肉注射剂型 —— 不用静脉输液，门诊就能使用，大大提升了便利性。它的半衰期长达 54-70 天，理论上一针能覆盖整个流感季。 但 2 期临床试验却泼了冷水：在 2977 名未接种疫苗的健康成年人中，450mg 和 1200mg 剂量组的流感发病率，和安慰剂组相比没有显著降低。不过亚组分析发现，按 CDC 标准（发热 > 37.8℃+ 咳嗽 / 咽痛 + 核酸阳性），1200mg 剂量组的发病风险降低了 57.2%，可能是因为抗体需要 7 天左右才能达到有效浓度，前期保护存在空白。小众靶点：FGI-101-1A6 的独特思路 大多数抗体都直接针对病毒，但 FGI-101-1A6 另辟蹊径，它瞄准的是宿主细胞的 TSG101 蛋白。这种蛋白在流感感染后会暴露在细胞表面，帮助病毒颗粒 “出芽” 释放。通过阻断 TSG101，就能阻止新病毒扩散。 1 期临床试验显示，这款抗体安全性良好，高剂量组的半衰期长达 170-287 小时，药代动力学稳定。虽然目前没有后续临床数据，但这种 “不盯病毒盯宿主” 的思路，为应对病毒变异提供了新方向。四、安全与挑战：单克隆抗体的 “软肋” 在哪？ 从所有临床试验的安全数据来看，抗流感单克隆抗体的整体表现很友好，大多是轻微不良事件（EAEs），比如头痛、胃肠道不适、鼻咽炎等，严重副作用极少。 只有 VIS410 在高剂量组出现了较明显的胃肠道反应，24.4% 的受试者出现腹泻，部分还伴随恶心呕吐，研究发现这和细胞因子短暂升高有关，48-60 小时后就能恢复正常。不过这些反应都能通过调整输液速度或提前用药缓解，不会影响治疗。 但单克隆抗体要真正走进临床，还面临三大核心挑战：1. 黏膜穿透不足 流感病毒主要感染呼吸道黏膜，但大多数单克隆抗体通过静脉注射给药，很难穿透黏膜屏障到达感染部位。比如 CR6261 在鼻腔分泌物中的浓度仅为血清浓度的 0.06%，无法形成有效保护，这也是很多抗体在临床试验中 “病毒载量降了但症状没改善” 的关键原因。2. 病毒变异的持续威胁 虽然抗体都瞄准保守区域，但病毒仍可能通过突变逃避识别。比如 VIS410 的临床试验中，就发现部分患者病毒出现了氨基酸突变，可能影响抗体效果。如何找到 “绝对保守” 的靶点，或开发多靶点组合抗体，是应对变异的关键。3. 给药方式与成本限制 目前多数抗体需要静脉输液，不方便门诊使用；而肌肉注射剂型（如 VIR-2482）虽解决了便利性问题，但黏膜浓度不足。此外，单克隆抗体作为生物制药，生产成本较高，大规模应用可能面临价格压力。五、未来可期：单克隆抗体如何逆袭？ 尽管面临挑战，但单克隆抗体的优势依然突出：广谱性强、安全性高、耐药风险低，尤其适合老人、儿童、孕妇等高危人群，以及流感大流行时的应急治疗。未来的研发方向主要集中在三个方面：1.优化抗体设计 通过 Fc 段修饰延长半衰期（如 VIR-2482 的 LS 突变），让一针保护覆盖整个流感季；或通过糖基化修饰增强黏膜穿透能力，让抗体能直达呼吸道发挥作用。2.组合疗法成趋势 将单克隆抗体与奥司他韦等传统抗病毒药联合使用，或混合两种不同靶点的抗体（如 CT-P27 组合 CT149 和 CT120），既能提升疗效，又能降低耐药风险。3.给药方式创新 开发鼻腔喷雾、吸入剂等黏膜给药剂型，让抗体直接作用于感染部位，提升局部浓度；同时降低生产成本，让单克隆抗体成为可及性更高的治疗选择。 此外，像 CD388 这样的新型药物，将神经氨酸酶抑制剂与抗体 Fc 段结合，兼具广谱性和长半衰期，在动物实验中表现优异，未来可能成为新的研发热点。结语 流感病毒的变异从未停止，人类的抗病毒战役也一直在继续。单克隆抗体作为精准医疗的代表，在 27 项临床试验中展现出了对抗流感的潜力 —— 它能精准打击病毒、安全性良好，为流感治疗提供了新路径。虽然目前还面临黏膜穿透不足、变异应对等挑战，但随着抗体工程技术的进步，这些问题正在逐步解决。 或许在不久的将来，我们面对流感，不仅有每年更新的疫苗，还有随时可用的单克隆抗体，让这个每年夺走数十万人生命的 “健康杀手”，不再那么可怕。抗流感的路上，每一次临床试验的进步，都是向胜利迈出的坚实一步。 识别微信二维码，添加抗体圈小编，符合条件者即可加入抗体圈微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

▎药明康德内容团队编辑   昨日，我们为学术经纬读者带来了春节期间中国团队发表的10篇生命科学研究论文（更多阅读：春节期间，中国团队10篇顶刊论文回顾）。现在，我们将继续为大家介绍在过去一周上线的重磅研究进展。我们精选的10项CNS及子刊突破，涵盖了靶向蛋白降解、细胞和基因疗法、新型抗体等新分子疗法领域，蕴育着治疗肿瘤、心血管疾病、感染性疾病等未满足需求的重大潜力。 双重机制改造CAR-T细胞 自体CAR-T细胞疗法虽能有效治疗B细胞恶性肿瘤及多发性骨髓瘤，但其个性化制备的高成本与长周期限制了临床应用；另一方面，同种异体CAR-T疗法又受到免疫排斥的限制。为了解决这一矛盾，纪念斯隆-凯特琳癌症中心的研究团队在一篇Nature论文中，开发了一种多机制协同的异体CAR-T改造策略。 为此，研究团队首先通过部分下调HLA I类分子表达，使异体CAR-T细胞避开宿主CD8+ T细胞识别，同时不会引发NK细胞的排斥；此外，作者引入了Nef蛋白，用于激活Pak2激酶通路，抑制激活诱导的细胞死亡，显著增强CAR-T细胞体内存活能力。综上，该策略通过双重机制有效减少了宿主排斥、延长了异体CAR-T细胞的治疗活性，从而增强同种异体CAR-T细胞的治疗效果，进一步推动通用型细胞疗法的临床转化。 论文标题： HIV immune evasin Nef enhances allogeneic CAR T cell potency DOI: 10.1038/s41586-025-08657-0 挠痒痒是把“双刃剑” 瘙痒是皮炎等皮肤疾病的核心症状，抓挠虽能短暂缓解不适，却常会加剧炎症反应，但其具体机制及对宿主的潜在益处尚不明确。来自美国匹兹堡大学等机构的研究团队在一篇Science论文中，揭示了抓挠在过敏反应中的双面作用。 一方面，抓挠通过激活Trpv1阳性痛觉神经元释放神经肽P物质，促进肥大细胞脱颗粒、肿瘤坏死因子释放及中性粒细胞募集，从而加剧炎症；另一方面，在表皮金黄色葡萄球菌感染模型中，抓挠诱导的炎症反应通过增强宿主防御，有助于降低细菌负荷。由此，抓痒既在过敏性疾病中加剧炎症，又在感染中提供保护性防御。这一发现为开发兼具抗炎与抗感染作用的治疗策略提供了新视角。 论文标题： Scratching promotes allergic inflammation and host defense via neurogenic mast cell activation DOI: 10.1126/science.adn9390 广谱中和抗体预防H5N1禽流感感染 流感对人类健康构成了持续威胁，而人畜共患流感病毒的反复溢出突显了开发有效防控手段的重要性。单克隆抗体疗法已用于治疗呼吸道合胞病毒引起的下呼吸道感染。在最新的Science研究中，来自匹兹堡大学等机构的团队评估了广谱中和抗体MEDI8852预防高致病性禽流感H5N1感染的效果。 研究以食蟹猴为模型，在感染前3天单次注射MEDI8852后，该抗体显著预防了H5N1感染引发的严重呼吸道疾病，保护效果可持续长达8周。进一步分析表明，MEDI8852的保护作用不依赖于Fc介导的效应功能。鉴于MEDI8852及其他广谱中和抗体的广谱特性，这项研究为应对潜在的甲型流感病毒流行提供了有力支持。未来可通过优化抗体剂量或联合其他抗病毒策略，进一步拓展其在流感防控中的应用前景。 论文标题： Pre-exposure antibody prophylaxis protects macaques from severe influenza DOI: 10.1126/science.ado6481 工程心肌移植重塑衰竭心脏 心肌细胞移植为衰竭心脏的重塑提供了可能，但传统方法也面临着挑战：如何保留足够的心肌细胞以实现可持续的治疗效果，同时不会产生无法忍受的副作用？在这项Nature新研究中，来自德国的研究团队提出，基于诱导多能干细胞分化的心肌细胞和基质细胞构建心外膜工程心肌（EHM）同种异体移植物，能够通过结构整合与功能协同实现慢性心衰的安全治疗。 研究团队在开发的恒河猴EHM模型中证实，由心肌细胞/基质细胞构建的EHM移植物可以长期滞留，并以剂量依赖性方式增强目标心脏壁厚度，同时显著改善局部收缩力与整体射血分数。此外，移植物的功能性血管化和细胞存活也得到证实，并且未观察到心律失常和肿瘤生长副作用。这些数据为开展人体组织工程心脏修复临床试验提供了关键信息。 论文标题： Engineered heart muscle allografts for heart repair in primates and humans DOI: 10.1038/s41586-024-08463-0 联合疗法克服胰腺癌药物耐药性 胰腺导管腺癌（PDAC）因诊断晚、治疗选择有限而预后极差，KRAS-G12D突变驱动的PDAC尤其难治。MRTX1133作为一种高选择性KRAS-G12D抑制剂，已在临床上展现出治疗潜力，但其疗效也受到了耐药性限制。 在一项发表于Science Translational Medicine的研究中，来自得克萨斯大学西南医学中心、吉林大学与广州医科大学的科学家揭示了PDAC对MRTX1133耐药的机制。癌细胞通过上调AGER受体与DIAPH1蛋白的相互作用，激活巨胞饮作用，合成抗氧化剂谷胱甘肽，从而抑制细胞凋亡并产生耐药性。研究进一步发现，联合使用MRTX1133与AGER抑制剂或巨胞饮抑制剂，可显著恢复肿瘤对治疗的敏感性，减少肿瘤负荷并延长小鼠生存期。这种联合疗法还可以激活CD8+ T细胞介导的抗肿瘤免疫反应。综上，该研究为KRAS-G12D突变驱动的PDAC提供了有效治疗策略。 论文标题： AGER-dependent macropinocytosis drives resistance to KRAS-G12D–targeted therapy in advanced pancreatic cancer DOI: 10.1126/scitranslmed.adp4986 碱基编辑器治疗线粒体疾病 作为一类遗传性疾病，线粒体疾病通常与线粒体DNA（mtDNA）突变有关，目前缺乏有效治疗手段。在一项发表于Science Translational Medicine的研究中，由迈阿密大学领衔的研究团队利用由刘如谦团队开发的线粒体DddA衍生胞嘧啶碱基编辑器（DdCBE），在携带线粒体tRNA丙氨酸突变的小鼠模型中引入了一种补偿性编辑。DdCBE被递送至小鼠心脏和骨骼肌后，成功恢复了被突变破坏的tRNA丙氨酸二级结构，从而修复致病突变，并降低了心脏乳酸积累。不过需要指出，高剂量的DdCBE引发了广泛的mtDNA脱靶编辑，导致严重不良反应。因此，DdCBE是具有潜力的线粒体疾病治疗工具，但需严格控制剂量以避免有害的脱靶效应。 论文标题： Correcting a pathogenic mitochondrial DNA mutation by base editing in mice DOI: 10.1126/scitranslmed.adr0792 代谢重编程，提升T细胞抗癌持久力 传统细胞疗法因体外扩增T细胞时的高糖培养环境，导致细胞在重新注入患者体内时难以消耗其他能量来源，因此体内存活率低，制约了治疗效果。近日，一项Cell Metabolism研究提出了一项新策略：通过在T细胞扩增培养基中添加二氯乙酸，重塑其代谢模式，减少对葡萄糖的依赖，转而利用血液中更丰富的其他碳源。 在黑色素瘤小鼠模型中，二氯乙酸处理的T细胞在输注后存活率显著提升，一年后仍可检测到超过5%的循环杀伤性T细胞为治疗细胞，而传统培养细胞几周后即消失。该疗法不仅有效抑制了原发肿瘤生长，还能形成长期免疫记忆，抵御二次肿瘤攻击。该研究为CAR-T、TIL等细胞疗法提供了代谢工程新思路，未来可通过临床试验进一步推动“长效活体药物”的转化应用。 论文标题： Redirecting glucose flux during in vitro expansion generates epigenetically and metabolically superior T cells for cancer immunotherapy DOI: 10.1016/j.cmet.2024.12.007 新型PROTAC抑制肝细胞癌进展 衰老细胞的积累驱动了大量与年龄相关的疾病，并且与代谢功能障碍相关脂肪肝病（MASLD）的发病机制和进展有关。作为能够选择性杀死衰老细胞的抗衰老疗法，senolytics有望被开发成为此类疾病的疗法。 在一项发表于Nature Aging的研究中，得克萨斯大学健康科学中心和杜兰大学的科学家报告了一种双重BCL-xL/BCL-2蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC），可作为强效的senolytics疗法。研究发现，这种PROTAC治疗可选择性减少小鼠肝脏中的衰老细胞，并且在小鼠出现MASH和肝纤维化时，有效减缓MASLD和肝细胞癌的发展。 论文标题： A BCL-xL/BCL-2 PROTAC effectively clears senescent cells in the liver and reduces MASH-driven hepatocellular carcinoma in mice DOI: 10.1038/s43587-025-00811-7 AI解锁个体化癌症诊疗 传统癌症诊疗依赖于有限的变量和专家经验，难以全面反映患者个体差异。而在一项Nature Cancer研究中，德国杜伊斯堡-埃森大学等机构的研究团队开发了一款基于可解释人工智能（xAI）的多模态数据整合方法，为肿瘤的临床诊断提供支持。 研究利用15726名癌症患者（包括38种实体瘤）的350项参数（包括临床记录、影像学数据、基因突变谱等），对xAI模型进行训练。结果，114个关键标志物解释了神经网络90%的决策过程，同时揭示了标志物之间的1373种预后交互作用。该模型在3288名肺癌患者的独立队列中得到了验证，能够为每位患者计算个体化预后，并展示各参数对预后的贡献。研究指出，该模型将推动癌症诊疗向个体化、数据驱动模式转型。 论文标题： Decoding pan-cancer treatment outcomes using multimodal real-world data and explainable artificial intelligence DOI: 10.1038/s43018-024-00891-1 哪些突变基因携带者，更可能患癌？ 癌症风险基因突变是癌症的必要驱动因素，但并非所有携带者都会患上癌症。事实上，只有小部分突变细胞会继续导致疾病，但影响个体癌症易感性的机制仍不清楚。在一篇Nature Cancer论文中，Van Andel研究所的研究团队利用一种内在发育异质性小鼠模型，探索了表观遗传变异对生命后期癌症易感性的潜在影响。 研究发现，Trim28的杂合性足以产生两种不同的早期表观遗传状态，与不同的癌症易感性有关。这些状态在通常沉默的异染色质上表现出不同的甲基化模式，最早在出生10天后就可以检测到。这些甲基化存在差异的位点富含具有致癌潜力，并且与预后不良相关的基因。由此，这项研究提供的遗传证据表明，内在发育异质性可以引发个体终身癌症易感性。 论文标题： TRIM28-dependent developmental heterogeneity determines cancer susceptibility through distinct epigenetic states DOI: 10.1038/s43018-024-00900-3 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