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亚盛医药的成功上岸早在意料之中。 2024年上半年，亚盛医药实现营业收入8.24亿元，同比增长477%；首次实现扭亏为盈，净利润达1.63亿元。 抛开奥雷巴替尼出海带来的巨额收入不说，单就在国内的商业化成绩就已开始放量。2024年上半年，奥雷巴替尼的销售收入较2023年下半年及上半年分別增加120%及5%；进入国家医保定点医院数量较2023年底增加79%。7月又在澳门获批，适应症为治疗任何酪氨酸激酶抑制剂（TKI）耐药、并伴有T315I突变的慢性髓细胞白血病（CML）慢性期（-CP）和加速期（-AP）的成年患者，以及治疗对一代和二代TKI耐药及/或不耐受的CML-CP成年患者。 奥雷巴替尼的最新进展还包括被纳入2024美国国家综合癌症网络（NCCN）慢性髓细胞白血病（CML）治疗指南、被纳入2024版《CSCO恶性血液病诊疗指南》，作为涉及慢性髓系白血病(CML)、费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病（Ph+ ALL）领域的治疗的指南。 临床研究也取得诸多进展，2024年5月，获国家药监局临床试验许可开展奥雷巴替尼针对系统性全身治疗失败的琥珀酸脱氢酶（SDH）缺陷型胃肠间质瘤（GIST）患者的注册III期临床研究POLARIS-3；2024年2月，获得美国FDA的许可开阵奥雷巴替尼针对过往接受过治疗的慢性髓细胞白血病慢性期（CML-CP，伴有及并无伴有T315I突变）患者的注册III期临床试验POLARIS-2。 另外在EHA 2024、第60届ASCO年会、美国癌症研究协会（AACR）年会公布的最新临床数据都显示了奥雷巴替尼依旧强悍。 奥雷巴替尼的商业化前景从来不是需要担忧的选项，但出海的预期却大大出人意料。 2024年6月，亚盛医药与武田订立独家选择权协议，授予武田制药独家选择权以就奥雷巴替尼订立独家许可协议。根据协议，武田拥有全球范围内（除中国、香港特别行政区、澳门特别行政区及台湾等地区以外）开发以及商业化奥雷巴替尼的独家权利。 亚盛医药可收取1亿美元的选择权付款，并将有资格获得最高约12亿美元的选择权行使费和额外的潜在里程碑付款，以及年销售额两位数百分比的销售分成。 此外，亚盛医药还向武田制药成功发行及配发合共2430.73万股股份，总额为7500万美元，武田由此成为亚盛医药的二股东。 MNC巨头的站台，无疑为亚盛医药巩固血液瘤龙头地位提供了有力支持，以至于其股价在三个月时间内就实现了翻倍。 那么武田为何不惜下血本也要夺得奥雷巴替尼的海外权益？ 事实上，武田很早就拥有全球首款第三代BCR-ABL抑制剂，或许这个化学名对大部分中国人来说比较陌生，但如果换成“格列卫”，就耳熟能详了。 电影《我不是药神》把治疗慢性粒细胞白血病（慢粒）的格列卫（一种BCR-ABL抑制剂）带入大众认知范围，伊马替尼为一代格列卫。伊马替尼疗效显著，但获得性耐药一直是慢粒白血病治疗的主要挑战。BCR-ABL激酶区突变是获得性耐药的重要机制之一，其中T315I突变是常见的耐药突变类型之一，在耐药慢粒白血病中的发生率为25%左右。 因此二代达沙替尼、尼洛替尼和博舒替尼登场，但很快也耐药了，直到2012年12月，武田的三代格列卫普纳替尼在美国上市才缓解了耐药的局面。 不过令人惋惜的是，一年以后，因“危及生命的血栓和血管重度狭窄”风险，美国FDA要求武田暂停这款药的销售和推广，普纳替尼也成了首个被要求撤市的小分子激酶抑制剂类抗肿瘤药。不过，由于临床需求太大，FDA最终没有让这款药物彻底退市，而是要求企业在说明书上以黑粗框警告风险。 更让武田焦虑的是，2021年美国FDA批准诺华的阿思尼布用于慢性髓系白血病（Ph+CML-CP）的三线治疗，阿思尼布也是一款三代格列卫。阿思尼布在2023年销售额达4亿美元，入选2023年20大畅销新药，并且，今年6月1日，一项关于阿思尼布用于慢性髓系白血病一线治疗的三期临床达到主要终点，销售额可能还会再翻一番。 武田的普纳替尼存在心脑血管不良事件等安全短板，而且专利在2026-2027年到期，选择和竞争对手亚盛医药合作，成了武田的最优选择。 奥雷巴替尼目前已成为三代格列卫中事实上的Best-in-class，因其对普纳替尼、阿思尼布耐药或者无效的慢粒白血病患者有效。临床数据显示，奥雷巴替尼对比普纳替尼用于慢粒白血病慢性期的MMR率（主要分子学缓解率，是评估慢粒白血病患者治疗反应的重要指标）分别为53%和40%，对比用于慢粒白血病加速期的MMR率分别为40%和22%。 从全球临床进展来看，奥雷巴替尼2024年2月获得FDA批准开展针对慢粒白血病慢性期的全球III期注册性临床，预计2026年完成注册临床并在美国申报上市，刚好与专利到期的普纳替尼实现无缝衔接。 这是一个双赢的局面，武田获得续血的大秘宝，亚盛医药则成功获得巨额资金并将借此机会在美国申请高价发行股票上市。 在现金流充裕之后，亚盛医药的脚步可能要更快了。 根据半年报显示，截至上半年结束，亚盛医药的现金及银行结余为11亿元，7月，收到武田支付的独家选择权协议项下知识产权收入及选择权付款相关的1亿美元，后续很快还会有大额里程碑付款进账，如今的亚盛医药可谓兵强马壮，粮草充足。 后续的研发进度可能将加快脚步。 Lisaftoclax（APG-2575）是一款由亚盛医药自主研发的、全球领先的Bcl-2选择性抑制剂，它通过阻断Bcl-2来恢复癌细胞的正常凋亡过程，已在中国、美国、澳洲及欧洲开展21项针对多种血液恶性肿瘤和实体瘤的Ib/II期临床研究，并获得了FDA授予的五项孤儿药资格认定。 作为全球第二个进入全球注册临床试验的Bcl-2选择性抑制剂，Lisaftoclax相较于维奈克拉具备更优的有效性和安全性，展现出Best-in-class潜力。据临床验证，Lisaftoclax在治疗维奈克拉（唯一上市药物）无效的BTK耐药患者中显示出有效性，并且与BTKi联合使用时，对于TN CLL/SLL患者达到100%的ORR，对于r/r CLL/SLL患者也实现了98%的ORR。在安全性方面，Lisaftoclax中性粒细胞减少症和血小板减少症的发生率分别为30.3 %和13%，相较于维奈克拉显著降低（45%和21%），同时临床肿瘤溶解综合征的风险也较低。此外， Lisaftoclax与BTKi的联用中未观察到药物相互作用，且无剂量限制毒性，目前尚未达到最大耐受剂量。 2024年6月，在2024年欧洲血液学协会年会（EHA 2024）上，以壁报形式公布了Lisaftoclax联合新型治疗方案用于复发/难治性（R/R）多发性骨髓瘤（MM）或免疫球蛋白轻链（AL）淀粉样变性患者的最新数据。在A组（Lisaftoclax联合泊马度胺及地塞米松）中，ORR为70.4%，3级及以上治疗相关的中性粒细胞减少症发生率为14.3%。 2024年6月，在第60届美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上以壁报展示形式公布了Lisaftoclax单药或联合治疗华氏巨球蛋白血症（WM）患者的全球多中心Ib/II期研究，以及Lisaftoclax联合阿扎胞苷（AZA）治疗新诊断AML或复发/难治性（R/R）急性髓性白血病（AML）患者的Ib/II期临床研究的最新成果。在39例新诊断为AML的老年/不耐受标准化疗的患者中，ORR及复合缓解率（CRc）分別为64.1%及51.3%。 亚盛医药计划于2024年向国家药监局递交Lisaftoclax用于复发/难治性慢淋白血病/小淋巴细胞淋巴瘤的上市申请。 除Lisaftoclax外，Pelcitoclax（APG-1252）、APG-2449（全球首个ALK/FAK/ROS1-TKI）、APG-5918（国内首个进入临床的EED抑制剂）都获得不错的进展。 作为立志做BIC新药的企业，多年来亚盛医药十分执着且低调，以至于在某些时期非常不受投资者待见，股价长期被严重低估。但经过与武田合作一事，更进一步证明，坚持长期主义，坚持创新至上才是Biotech最好的出路。首度扭亏为盈值得纪念，今后很快将能摘B。在中国大地上，事实上还有很多这样坚持创新情怀的Biotech，正是这些药企在泥泞中的坚持，才让我们看到了中国创新药的未来。后续发展如何，药渡还将持续关注。

近日，恒瑞医药发布半年报：2024年上半年实现营收136亿元，同比增长21.78%；归属于上市公司股东净利润34.32亿元，同比增长48.67%。在这份史上最好半年报中，行业讨论最多的是恒瑞确认了一笔海外BD收入：上半年，恒瑞就PARP1抑制剂HRS-1167收到了默克支付的1.6亿欧元首付款。 这只是其中一角。2023年，恒瑞医药共拿下5笔海外许可交易，除PARP1抑制剂HRS-1167之外，还包括EZH2抑制剂SHR2554、TSLP单抗SHR-1905、HER1/HER2/HER4靶向药物马来酸吡咯替尼和Claudin-18.2 ADC SHR-A1904，总交易金额超40亿美元。而从半年报来看，BD收入显然已成为推动恒瑞业绩增长的重要引擎。 事实上，靠BD收入成功“翻身”的并非只有恒瑞，亚盛医药、百利天恒、科伦博泰等均在上半年靠BD吃到了业绩甜头。以亚盛医药为例，2024年上半年，亚盛医药实现营收8.24亿元，同比增长477%，净利润达1.63亿元，首次实现扭亏为盈。这离不开一笔巨额收入：6月14日，亚盛医药将奥雷巴替尼大中华区之外的全球权益授权给武田，亚盛随即收到1亿美元首付款。另外还有百利天恒，上半年营收大涨17倍也主要是因为收到BMS基于BL-B01D1合作协议的8亿美元的首付款。 而当一笔又一笔巨额收入写进半年报，一个客观事实正摆在行业面前：在越来越难变现的当下，创新药似乎都在靠BD“续命”。 BD：一座井喷的黄金矿山 据悉，在一项BD交易里总金额一般会细分为几个部分，包括首付款、里程碑款、商业里程碑款、销售分成等，药企明确能拿到的只有首付款，其他款项则要根据后续研发及市场情况来看。不过即便是首付款，对于药企来说也是一笔不菲的收入。  图1.2020-2023年中国创新药IPO及BD首付款变化（数据来源：医药魔方） 据医药魔方统计，2023年中国创新药企业通过BD获得的首付款总额达267.64亿元，首次超过IPO渠道募资总额，并且是后者的近两倍。这无疑是一个疯狂的数字，要知道在2020年，中国创新药BD首付款还只有57.81亿元，短短三年间暴涨近四倍。进入2024年，这一数据仍在快速上涨，据沙利文不完全统计，2024年H1中国创新药领域共发生34起License-out事件，TOP10事件的首付款金额达7.2亿美元，已接近前两年全年水平。 这得益于不断井喷的大额BD。事实上，2024开年前四天就发生了四笔重磅交易，分别是阿斯利康引进安锐生物EGFR L858R抑制剂、宜联生物就YL211项目与罗氏达成全球合作和许可协议、Galapagos与桥济生物就特定肿瘤靶点签订合作协议以及Avenzo获得安锐生物CDK2抑制剂ARTS-021全球（除大中华区）开发和商业化权益。据悉，四笔BD交易总额超35亿美元，首付款近2亿美元。 在这之后，BD开始大爆发，交易额当然也水涨船高。比如前文提到的亚盛与武田的合作，根据协议，亚盛将收到“1亿美元选择权付款+最高约12亿美元潜在选择权&里程碑付款+双位数比例特许权使用费”，这创下了国产小分子肿瘤药对外BD最高纪录。另外在近日，默沙东宣布与同润生物就新型双特异性抗体CN201全球权利达成最终协议，交易总额预计达13亿美元，其中首付款7亿美元，这是继百利天恒之后，中国创新药第二高的首付款。 据不完全统计，前十大MNC目前已经给中国创新药支付了72亿美元首付款，总交易金额达450亿美元。虽然就现阶段而言，药企拿到的仍然以首付款为主，但从今年来看，后续款项正逐步到账，以亚盛为例，8月中旬，亚盛医药已收到武田7.2亿元的选择权付款和5.4亿元的股权投资款项。另外，包括科伦药业、和铂医药、百奥泰等，均在今年收到数千万美元的里程碑付款。 而这只是开始，未来由BD产生的收入还将继续扩大。以奥雷巴替尼为例，作为潜在10亿美元分子，奥雷巴替尼销售峰值估计10～15亿美元，按分成比例中位数15%计算，亚盛在不投入销售队伍情况下，每年可分得净收入1.5亿～2.25亿美元，预计在药物生命周期内累计销售分成20多亿美元。 另外还有HRS-1167，其属于第二代PARP抑制剂，基于高选择性和高活性，HRS-1167极有潜力作为单一疗法和联合疗法治疗更多患者，包括此前无法应用PARP抑制剂的肿瘤患者。目前，国内外暂无同类产品获批上市，市场空间巨大，而根据协议，恒瑞后续将收到默克高至两位数百分比的销售提成，每年多达数亿欧元。 所以从当前来看，BD收入不仅已经成为药企实现扭亏为盈、解决资金匮乏的重要支撑，同时也会是药企未来业绩增长的潜在推动力。 BD背后的真相：寒冬下的“报复性交易” BD作为一种交易，一定会涉及到买卖双方，从当前市场来看，买方主要是指MNC，卖方则是以国内创新药企业为主。那么，站在不同视角，我们到底能看到医药行业怎样的细微变化呢？ 先从买方，也就是MNC的角度来看。对此，某专业人士谈道，“MNC近几年开始紧盯中国创新药，并成为最大买家，很大一部分原因是受制于专利悬崖逼近而带来的业绩增长压力，而通过BD中国创新药，不仅能为其带来业绩增长，同时也能维持市场地位。”透过此，我们能明显感知到的一点是：中国创新药正受到MNC广泛认可，创新实力显著提升。 具体而言，以亚盛与武田这笔现象级BD为例。据悉，武田拥有全球首个第三代BCR-ABL抑制剂普纳替尼，但因为存在安全性风险，商业化表现一直不佳，并且专利也将于2026年左右到期，这使其与诺华阿思尼布的竞争中逐渐处于劣势。于是，武田将目光迅速投向了奥雷巴替尼，这不仅是因为预计2026年在美上市的奥雷巴替尼能够无缝衔接专利到期的普纳替尼，更重要的是在于其针对一代和二代BCR-ABL抑制剂有明显的代际优势，并且对阿思尼布等耐药或者无效的CML患者依然有效，另外安全性也大幅提升。因此在完成BD后，武田有了与诺华直面竞争的底气，同时也能巩固CML的统治地位。 图2.2023年我国创新药各领域交易总额情况（数据来源：《2023中国药企BD报告》） 第二点趋势则聚焦在领域方面，从交易数量来看，双抗管线当前大有接替ADC成为MNC最关注前沿资产的势头。2023年12月，百利天恒研发的ADC药物BL-B01D1，以高达83亿美元的总交易额license out给百时美施贵宝，这不仅创下国内创新药license out的首付款纪录，也一举刷新了全球ADC单药交易总价的纪录。事实上，在整个2023年，国产ADC license out交易就一直层出不穷，这也在数据上也得到了验证，2023年国产ADC交易总额高达246.7亿美元，占全年交易总额近一半。  图3.2024年中国双抗管线BD一览（数据来源：公开资料） 但进入2024年，风向似乎发生了变化。今年以来，国内已有7家药企完成了双抗药物授权交易，尤其是在自进入下半年以来，国产双抗出海更是呈现出了爆发趋势，近期，包括康诺亚、宜明昂科、嘉和生物以及同润生物在内的公司均实现了密集出海，这与前两年MNC扫货中国ADC如出一辙。 对此，某专业人士谈道，“BD方向的变化其实和投资没什么两样，永远是什么技术领先，什么更赚钱就投什么，前两年疯狂押注ADC，也是因为其在治疗多种癌症类型上展现出了巨大潜力，市场前景广阔。那么今年开始更多关注双抗药物，也主要是因为双抗被证实除了能够在癌症治疗领域表现出色之外，在非癌领域同样具有商业化潜力。” 那么，站在卖方，也就是从国内创新药企业的角度来看，我们又能看到什么呢？ 首先一点是研发思路上的改变，不再一味追求“完整的成功”，反而更关注现金流。对此，某药企创始人谈道，“在市场寒冬下，把药物研发做到上市并自己搭建销售团队，然后再放入市场进行竞争，最后再成功的机会已经非常渺茫。所以在研发与收入越来越难以平衡的当下，行业也开始逐渐认同‘研发——License——M&A（兼并和收购）’的路线，毕竟握住现金流，才有可能先活下去。”于是在近一两年，药企都在大量招募BD，其目的不言而喻，就是为了尽快转化现金流。  图4.2022-2024恒瑞创新药收入及其占比（数据来源：恒瑞年报） 其次要谈到的是药企转型，随着BD收入开始成为药企增长引擎，创新药转型阵痛正逐渐愈合。以恒瑞医药为例，2024年上半年，恒瑞创新药收入达66.12亿元，如果加上已确认为收入的默克1.6亿欧元对外许可首付款，恒瑞来自创新药的收入比重已超过50%，这意味着，恒瑞从传统药企向创新药转型的步伐逐步加快。事实上，在过去几年，受仿制药集采影响，恒瑞营收和归母净利润连年下滑，市值更是直接蒸发近千亿，不过从今年上半年来看，恒瑞收入和利润都已回到巅峰水平，并逐渐走出了创新药转型的阵痛期。 当然，从仿制药向创新药转型成功的案例并非只有恒瑞，百利天恒、科伦博泰和正大天晴也同样如此。不过，与恒瑞all in创新药不同，百利天恒采取了“以仿养创”的模式，科伦博泰则专门成立子公司来做创新药，正大天晴而是通过购买资产来加码创新药，虽然方式不同，但从当前结果来看，其转型进程都在逐步加速，并正进入收获期。 最后要提到的是全球化，随着BD愈发火热，国内药企出海已找到新思路。近几年，“出海”成为了整个医药领域的关键词，这很大程度上还是基于市场层面的考虑，毕竟出海面向的是更大的盈利空间。但对于国内药企来说，如何出海又是一大难题，一方面是对全球市场普遍缺乏了解，另一方面则是对于业绩不确定性的担忧。 而从眼下来看，BD似乎是一个不错的出海选择。对此，某资深投资人谈道，“依靠于BD，国内药企不仅可以借助MNC的市场渠道快速获取利润，同时也可以加速对海外市场的了解，挖掘更多潜在机会。如果再往长远一点看，在创新药全球竞争的大背景下，BD无疑是将来与biopharma贴身肉搏的必然准备”。 以传奇生物为例。2017年12月，传奇生物就CAR-T产品西达基奥仑赛与强生签订了独家全球许可和合作协议，之后借助强生强大的研发和销售能力，西达基奥仑赛很快就获FDA批准上市，并在上市当年拿下了1.33亿美元的销售额。进入2023年，西达基奥仑赛业绩快速飙升至5亿美元，2024年更是有望突破10亿美元大关。而依托于这笔交易，传奇生物不仅创造了千亿市值的神话，同时也在美国市场站稳了脚跟，并于2020年在纳斯达克上市。 所以，毫无疑问的是，BD当前对于整个医药市场都非常重要，是超越周期的存在，一方面，MNC可以借此开拓新的业务，找到新的增长点；另一方面，国内药企也可以获得现金流，并加速创新药转型。而当买卖双方需求增大，交易当然也就更为火爆。 支持BD，但不能只有BD 任何事物都有利有弊，BD当然也是如此，虽然在过去一两年，BD成为了资本寒冬中支撑中国创新药继续向前发展的补充力量，但仍需理性看待。  图5.2023年生物制药领域各阶段“里程碑”事件达成情况统计（图片来源：SRS ACQUIOM） 比如在最关键的里程碑兑现上，当前就存在很多的不确定性。据氨基观察统计，2023年中国生物制药并购交易中里程碑的实现率仅为22%，至于实现里程碑所触发的金额则更少，能够拿到的里程碑金额仅为总金额的3%。也就是说，即使不考虑被“退货”因素，这些巨额BD也很容易成为一张空头支票，这对于药企来说是巨大损失。 其次是创新药流失问题。随着BD逐渐火爆，市场层面也开始出现一种担忧，即好药苗子都被买走了，中国创新药还能做大做强吗？事实上，这种担忧不无道理，一方面的确是有很多不错的苗子被买走，并且很多最终都没有被转化出来；另一方面是很多药企对BD依赖程度越来越大，当前不仅卖出药物权益，甚至直接“卖身”。这势必会在一定程度上造成中国创新药的流失。 最后要谈到的是利益最大化的问题。对此，某资深投资人表示，“对于一部分国内药企来说，BD其实是在不得已情况下的一种融资手段，因为IPO通道逐渐收窄，想要生存就不得不抓住BD这股现金流。所以很多时候，它并不属于将自身利益最大化的常规BD模式”。这一点其实早在美国生物医药行业就得到了验证，虽然行业整体上形成了一级市场融资、IPO和BD交易“三轮驱动”的融资模式，但从实际发展来看，IPO及后续在二级市场的再融资，才是支撑biotech持续发展，甚至长成Biopharma的必选项。 所以整合来看，当下的BD热潮，的确是缓解了药企的资金压力，但急迫的“过热”，或许也会很容易产生泡沫，甚至是出现资源错配的无奈。因此，中国创新药BD应该尽快回归正轨，真正变成市场环境中一种成熟的资产配置行为，让该BD的BD，让该研发的继续研发。 *参考资料： 1.《不出海就出局？上半年创新药出海BD数占比约八成》——财联社； 2.《中国创新药好苗子被买走了 》——经济观察报； 3.《创新药全民BD时代：年薪二三百万，猎头老板下场抢人，CEO亲自带队》——深蓝观。 *封面图片来源：123rf 如果您认同文章中的观点、信息，或想进一步讨论，请与我们联系；也可加入动脉网行业社群，结交更多志同道合的好友。 近 期 推 荐 声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。 动脉网，未来医疗服务平台