Blinatumomab

氨基观察-创新药组原创出品作者 | 沙晓威一场围绕三抗的资本盛宴已然开席。7月，艾伯维宣布以7亿美元首付款收购IGI Therapeutics开发的一款三抗，靶点覆盖CD3、CD38和BCMA，用于多发性骨髓瘤（MM）治疗。这是继2025年1月与先声药业达成GPRC5D/BCMA/CD3三抗SIM0500的10.55亿美元合作之后，艾伯维在血液瘤领域的又一次出手。短短半年，豪掷17亿美元，艾伯维对三抗的前景认可不言而喻。艾伯维也并非孤例，各大药企都在加速布局三抗。自2024年初以来，三抗相关交易持续升温。默沙东先后收购Harpoon Therapeutics、EyeBio两家企业，强化三抗产品线；吉利德以5600万美元预付款及最高15亿美元里程碑付款，与Merus达成合作，联手开发新型肿瘤相关抗原（TAA）的三抗；还有GSK，以8.5亿美元引进恩沐生物的CD19/CD20/CD3三抗CMG1A46，剑指自免疾病市场……可以看到，下场的MNC越来越多。尽管这些管线仍处于早期阶段，但仍向外界传递着一个明确的信号，那就是，三抗已经彻底火起来了。随着临床的推进，未来或许还将有更多交易的达成。新的技术军备竞赛，开始了。/ 01 /全球竞速三抗赛道双抗走红后，三抗成为了下一代免疫疗法研发的焦点之一。过去3年，全球三抗药物的研发管线，呈现指数型增长。截至目前，在研三抗产品已突破100个，且多个项目已开启动临床试验。其中，来自中国的管线数量最多，占比接近半数。随着研发的持续推进，多家MNC通过并购、BD交易等方式入局，三抗已经不再是概念炒作，而是一场新的全球竞速赛。从交易规模上看，2024年初至今，全球三抗领域的各类交易总额（不含里程碑付款）已突破100亿美元。各大药企争相布局背后，看中的是三抗在肿瘤和自免领域的巨大潜力。肿瘤由于细胞高度异质性、微环境引起的免疫抑制增强及耐药性的问题，导致单一靶点难以长期有效控制肿瘤增殖。也正因此，联合用药、双抗成为了新的治疗趋势。双抗时代的到来，为诸多药企带来新的增长。当前最火热的无疑是TCE双抗，全球已上市的19款双抗药物中，11个是TCE类产品，强生对自家两款TCE双抗的销售额峰值，更是看到了50亿美元。只不过，随着CD19/CD3、BCMA/CD3等热门组合被迅速挖掘，靶点重合、管线扎堆的问题逐渐显现。在针对复发/耐药性实体瘤治疗中，双抗也存在疗效瓶颈，T细胞耗竭、抗原丢失和耐药问题日益突出，亟待更强力机制补充。相比之下，三抗通过整合双TAA与CD3免疫激活元件，有潜力实现更精准的引导，同时降低脱靶风险。在多发性骨髓瘤、淋巴瘤等抗原异质性高的疾病中，三抗有望解决双抗的耐药问题。目前临床阶段最常见的靶点组合为CD3/BCMA/GPRC5D，现有管线药物包括强生的JNJ-79635322、艾伯维收购先声的SIM0500、信达的IBI3003以及天广实的MBS314。从强生公布的JNJ-79635322治疗RRMM的1期结果来看，36名接受推荐2期剂量药物治疗的患者中，ORR达86.1%，非头对头优于强生的双抗CD3/GPRC5D双抗塔奎妥74.1%的ORR。在肿瘤深入探索的同时，TCE在自免市场的潜力，正在被越来越多的药企看见。B细胞驱动的免疫异常是多种自免疾病的核心发病机制，TCE的机制，理论上也能够通过深度清除B细胞，来为自免疾病患者带来获益。一些初步的探索，也证明了潜力。此前安进的TCE Blinatumomab（CD3/CD19）、强生的TCE Teclistamab（CD3/BCMA）均在自免早期临床中显示出积极疗效。然而，持续时间短，难以深度或持久清除B细胞。此外，体内抗药物抗体（ADA）的出现，也影响药物的疗效。相比之下，三抗的分子设计具备更强靶向性和调控能力。比如诺华的PIT565（CD3/CD19/CD2三抗）从肿瘤跨界至自免，正在开展系统性红斑狼疮（SLE）、类风湿关节炎等自免疾病的研究。与CD3双抗相比，PIT565共刺激CD2会克服T细胞衰竭，增加患者反应的深度和持续时间。这种三抗设计使其在疗效和安全性上具有较大的潜力。再比如GSK引进CMG1A46，看中的也是其分子设计特点：对CD19和CD20阳性B细胞具有高亲和力，对CD3具有低亲和力，可以降低TCE通常相关的毒性。而这能够帮助其拓展SLE等B细胞驱动的自免疾病研究。三抗能否满足药企的期待还有待时间的证明，但其热度持续上升成了一个必然事件。/ 02 /被按下了快进键三抗概念早在2004年就已出现，Huang等人提出了CEA/CD3/CD28三抗在靶向NK细胞和肿瘤细胞中的尝试。2022年，赛诺菲在《Nature》上连发多篇文章分享CD38/CD3/CD28三抗的研发进展，由此这一领域尝试正式进入大众视野。尽管从概念到产业真正关注，三抗用了18年的时间；随着近两年大药企的争相布局，三抗领域异常热闹。但本质上，这仍被按下了“快进键”的结果。一方面，从成药结果上看，目前全球尚无任何三抗产品获批上市，进度最快的管线，如强生JNJ79635322、默沙东的EYE103（眼科）也仅处于2期临床阶段，距离商业化落地还有较长距离。另一方面，三抗的研发过程也并非一帆风顺，靶点叠加≠效果提高，复杂性远超预期。此前，赛诺菲的HER2/CD3/CD28三抗SAR443216已因毒性较大而有效性不足被终止开发。这次失败也暴露出两个问题，靶点的选择不当以及三抗的设计缺陷。尽管ADC在HER2这个靶点大杀四方，但TCE与ADC的逻辑不同。前者的本质上是化疗，对靶点的要求是越高越好，对靶点的特异性要求就没那么高，而TCE对靶点的要求核心是特异性好，对表达水平要求较低。由于HER2同时在多种肿瘤细胞甚至是正常细胞中表达，因此，要对肿瘤的高表达和正常细胞低表达进行一定的区分。反映在药物设计中，HER2的亲和力不宜过高。而三抗涉及到三种靶点，分子的亲和力更需要平衡。但很显然，赛诺菲没有考虑这一点。这也提示现有的三抗甚至多抗研发者，并不是靶点叠加的越多越好，也绝不是简单的排列组合。更需要关注的是，在TCE三抗中，高度刺激免疫系统可能会引发安全性问题。艾伯维收购的BCMA/CD38/CD3三抗ISB2001的1期临床结果上看疗效还算不错：50ug/kg剂量以上达到了79% ORR，其中30%的患者达到完全缓解CR。然而，43%的患者出现了≥3级的中性粒细胞减少症，74%的患者发生感染。这样的问题出现在强生的三抗JNJ-79635322临床：41%患者的出现3级以上中性粒细胞减少症和75%的感染。这涉及一个关键问题：CD3 介导的T细胞活化是否需要两种肿瘤抗原的结合，还是与任一抗原结合足以触发细胞毒性？这种设计选择，对疗效和毒性的控制都有重要意义。而在大药企更关注的自免领域，双抗尚属新鲜事物，更不要提三抗了。核心在于，相比肿瘤药物，自免药物对依从性、安全性等要求更严苛。Ozoralizumab是已上市的双抗中唯一一款自免药物，用于类风湿性关节炎的治疗。其相对分子量仅为38 kDa，避免了大结构免疫复合物的形成，降低了免疫原性。但在最新的3期临床中，还是有40%的患者出现了ADA，影响了治疗效果。强生、艾伯维、安进等药企的TCE此前都遭遇过ADA免疫原性过高的问题，大多数管线已经终止研发。基于免疫原性的限制，强生目前管线中的相关自免疗法，以联用为主。事实上，在TCE为代表的双抗在肿瘤药物开发过程，ADA的控制一度也成为挑战。扩展到自免领域，ADA免疫原性的问题在慢性病管理中更突出，在靶点组合和药物结构设计方面，需要更为关注。三抗在此基础上推进，挑战无疑更大。/ 03 /大力能否出奇迹当然，尽管三抗开发更为早期，风险与周期更高，但市场的热情追捧也不难理解。一方面，双抗太火了，这为药企布局三抗提供了信心支撑。毕竟，此前市场也曾质疑双抗“比单抗好不了多少”，但近年来Blincyto、Vabysmo等双抗产品在血液瘤、眼科等领域的大爆发，证明可通过协同效应实现疗效突破、商业化成功。而HER2/HER3双抗则由于安全性饱受质疑，但Bizengri和Zenocutuzumab的成功，让市场看到叠靶点也是有回报的。另一方面，三抗技术处于早期，存在诸多不确定是事实，但是，资本和药企的大量涌入，必然会加速多抗的研发进程。在交易模式上，大药企的已不局限于单一药物，而是延伸到整个技术平台。默沙东从Harpoon获得了包括在肿瘤微环境中特异性激活的ProTriTAC和TriTAC-XR三抗平台，借助这些平台加速了三抗的研发。同年5月默沙东对EyeBio进行并购，8月就迎来了管线产品EYE103的2/3期临床试验结果，接受该疗法的糖尿病性黄斑水肿患者视力得到改善，这一快速进展充分验证了整合优质平台对研发效率的提升作用。更为重要的是，在资本与大药企的推动下，三抗研发过程中问题的暴露，可能会加速系统性解决方案的诞生。药物研发本就是一个不断发现问题、解决问题的过程，成功往往建立在无数次失败的基础之上。三抗研发同样如此。每一次失败都能为研究者提供宝贵的经验，以及优化迭代的“原始数据”；而资本的持续投入、大药企的重视，也为研究试错提供了底气，从而推动整个领域的进步。泡沫对投资者意味着风险，但对行业来说并非全是坏事。因为创新不能被计划、不能被安排，需要大量试错，而泡沫能为其提供充足的养料。总而言之，三抗需要质疑，但同样要期待。毕竟，解决未满足临床需求的钥匙，往往藏在最复杂的迷宫中，需要一次又一次的碰壁与重来。PS：欢迎扫描下方二维码，添加氨基君微信号交流。

TCE在自免领域的交易还在如火如荼的进行，与此同时，关于TCE治疗自免的疗效也是争议不断，特别是CAR-T疗法的对比，其究竟否能够彻底清除淋巴组织的B细胞并对B细胞群体进行重塑。最近来自于德国的研究者，在临床中小范围的对单抗（RTX，利妥昔），ADCC增强的单抗（OBI ,obinutuzumab），TCE（BLI,blinatumomab，安进CD19/CD#）和CAR-T(CD19)的疗效进行了全面对比，主要关注这些药物对外周血，及淋巴结等组织的B细胞清除。参与研究的患者，其中RTX，OBI及BLI各有4位患者参与治疗，而CAR-T组中有12位患者，自免疾病也有所不同，主要包括SLE，SSc，IIM和RA。给药方案，对于已经上市的药物，基本上按照其标准给药方案进行，其中对于CAR-T，在给药前需要进行清淋，在给药前进行腹股沟淋巴结穿刺检测，并在给药治疗后再次进行穿刺检测，从而全面评估淋巴结B细胞的清除。疗效方面，对于外周血B细胞的清除（上图B），四种疗法几乎没有差别，在治疗后，所有患者外周B细胞基本上都被清除。4种疗法治疗后淋巴结组织染色检测滤泡中CD19和CD20阳性细胞及生发中心解构，其中CAR-T疗法治疗后，生发中心解构被完全破坏，并且滤泡中也无法检测到相关B细胞，而RTX，OBI及BLI都还保留完整的生发中心并且都有CD19和CD20阳性B细胞残留。具体到疗效方面，CAR-T疗法可以有效清除淋巴结中的CD19和CD20阳性细胞，其它三种疗法中，只有个别患者相关B细胞被完全清除，具体到清除率方面，CAR-T清除效率达到100%，TX和OBI次之，在80~90%之间，而BLI的清除效率最低，在55%左右，这可能和其半衰期较短有关。评估所有治疗组淋巴结中滤泡结构的变化，包括滤泡树突状细胞（FDC）数量、滤泡辅助性T细胞（TFH）数量以及治疗前后滤泡内的增殖率（图2A）。这些数据被整合为一个综合的B细胞区室结构评分（图2B、补充图S2A-D及补充表S5）。在所有接受CD19-CAR T细胞治疗的患者中，淋巴结滤泡结构完全被破坏（治疗后B细胞区室评分中位数[四分位距]：0.0[0-0]）。在使用蛋白质类B细胞清除剂治疗的患者中，仅1例（接受OBI治疗者）出现淋巴结滤泡结构溶解，其余患者均保留了一定程度的滤泡结构。OBI治疗组患者B细胞区室评分中位数（IQR）为4.5（0.75-6.75），BLI治疗组为5.5（1.75-7.75），RTX治疗组为4.5（2.25-7.5），均显示滤泡结构得以维持。BLI治疗组患者的基线滤泡结构评分最低，这可能与该组4例患者中有3例在入组前10个月内曾接受过RTX治疗有关。为评估靶向治疗作用是否具有B细胞区室特异性或是否会影响其他免疫细胞，对OBI、BLI、RTX及CD19-CAR T细胞治疗前后的T细胞和巨噬细胞数量进行了定量分析（图C和D）。结果显示，所有B细胞靶向治疗方案均未对T细胞或巨噬细胞数量产生影响。临床疗效：在22名患者中获得了3个月后的临床反应数据。所有12名接受CD19-CAR T细胞治疗的患者均达到临床缓解（评估标准：SLE患者SLEDAI-2K评分下降、IIM患者达到ACR-EULAR主要临床反应或SSc患者达到EUSTAR-AI评分改善），并实现无药物维持状态。而在OBI、RTX和BLI治疗组中，尽管观察到临床反应，但均未能维持无药物状态。总结从目前的结果看，CAR T细胞治疗能彻底清除淋巴结中的B细胞，并破坏滤泡结构，并且深度B细胞清除与药物无治疗缓解（drug-free remission）相关，而OBI、RTX和BLI治疗因残留B细胞需后续治疗或免疫调节药物维持，当然，BLI因半衰期短，可能低估其组织清除潜力，因此后续相关TCE疗法的具体疗效还有待评估。我们已经建立抗体密码读者交流群，有兴趣的可以扫描下方二维码添加微信进群，请主动备注姓名-公司-职位（高校-专业），非诚勿扰！往期精彩回顾抗体密码文章合集双特异抗体平台靶点相关双特异抗体作用机制综述，行业概览抗体筛选技术相关公司技术汇总医药资讯因为你的分享、点赞、在看我足足的精气神儿！声明本公众号所发表文章以宣传知识为目的，因此不构成投资，病人用药等建议。如果文章侵您的权益及时联系小编进行删除！欢迎扫码交流/咨询/合作=参考文献：doi.org/10.1016/j.ard.2025.06.2120