Blinatumomab

Cullinan shared the phase 1 data in a poster at the EULAR conference in London.\n When it comes to turning T-cell therapies toward autoimmune diseases, CAR-Ts have been leading the way. But another red-hot modality is also beginning to show potential in the clinic.One of the most intriguing readouts at the European Alliance of Associations for Rheumatology (EULAR) in London came from Cullinan Therapeutics, which showcased the first data from its phase 1b program of a CD19xCD3-directed T-cell engager (TCE), dubbed CLN-978, in patients with autoimmune diseases.Of the 17 evaluated patients in the study with systemic lupus erythematosus (SLE), 14 (82%) saw their peripheral B-cell counts reduced by over 80%, Cullinan explained in a poster at the conference. When looking specifically at the 14 patients who received target doses of 20 µg or above, half of these saw their B cells drop so low that they couldn’t be quantified.Meanwhile, of the 14 patients with SLE who had been followed up at four weeks or beyond, 10 (71%) achieved a four-point or greater reduction in a score of disease activity, according to the same poster.For the 11 patients with rheumatoid arthritis (RA), Cullinan chose to focus on the six patients who were treated at the target doses. Of these, four saw their B cells drop below the level of quantification. For Ricardo Grieshaber-Bouyer, M.D., Ph.D., professor of clinical systems immunology at FAU Erlangen-Nürnberg University in Germany, the results are the latest step in the journey of finding the best way to use T-cell-based therapies to treat autoimmune diseases.“[For] roughly five years, the autoimmune space has been standing upside down because we have seen, initially via CAR-T cell therapy, that a deep depletion of B cells can lead to long periods of drug-free remission, even in the sickest patients,” said Grieshaber-Bouyer, who led Cullinan\'s study.“In general, [autologous CAR-T] works great, but it doesn\'t scale,” he explained to Fierce in an interview on the EULAR sidelines. “It’s clear that individual manufacturing is a massive bottleneck and cost driver, so you want something that\'s off the shelf.” Faced with this challenge, researchers currently have three potential options for “off-the-shelf” cell therapies to treat these autoimmune diseases: allogeneic CAR-Ts; in vivo CAR-Ts; and TCEs.“The most validated category is TCEs,” said Grieshaber-Bouyer, pointing to a dozen approvals for the modality in various forms of cancer.His first foray into this space was testing how a low dose of blinatumomab—a CD19xCD3 TCE marketed by Amgen as Blincyto to treat leukemia—performed in refractory RA. That study demonstrated a rapid decline in RA clinical disease activity.Those results encouraged Grieshaber-Bouyer that CD19 is a “very attractive target” when it comes to depleting B cells. The next question was “how do you get to a molecule that has good properties?” he said. “The idea behind CLN-978 is that you have a CD19 binder with very high affinity, you have a CD3 binder, and you have a serum albumin binding domain [which] extends the half-life,” Grieshaber-Bouyer said.This extended half-life is “actually critical,” he explained, as it allows CLN-978 to be administered subcutaneously rather than intravenously.At EULAR, Grieshaber-Bouyer was able to show the world that CLN-978 causes “a better and better depletion of B cells” as the dose is increased, with “most patients that get a higher target dose reaching complete B cell depletion.”“Based on this data set, which is still early, but is already rich enough, we can see a path towards what the dosing, and then ultimately an actual drug, looks like,” he said.When it comes to proving that TCEs could really work to treat autoimmune diseases, “this is probably the most comprehensive data set that is available so far,” Grieshaber-Bouyer added.One shadow over approved T-cell therapies has been adverse events like cytokine release syndrome (CRS). While between 30% and 35% of patients in Cullinan’s study have experienced CRS, these cases have been “almost exclusively grade 1,” Grieshaber-Bouyer said, describing this as a “very clean safety profile.”The study is continuing to enroll patients and expanding into multi-dose cohorts, with more data to be read out soon. But for now, Grieshaber-Bouyer is happy that his theory is panning out.“We had shown this as an academic, small, proof-of-concept study … and the hypothesis was if you set up a proper study with a next-gen compound [then] you will match and then exceed that in terms of depth of depletion and efficacy,” he explained. “It\'s looking like this hypothesis will pan out,” he added.

摘要 2026年6月3—6日，欧洲抗风湿病联盟（EULAR）年会在伦敦ExCel举行。本届大会的一个核心信号清晰而系统：以CD19-CAR-T为代表的B细胞清除疗法，正在将自免疾病从"终身服药管理"推向"单次干预、长期停药"的新范式。 本文梳理了从生物制剂时代到细胞疗法的路径演变，基于EULAR 2026上公布的关键临床证据——包括德国Erlangen大学团队的4年长期随访、Cabaletta Bio在多种自免适应症中的注册级数据、Cullinan的皮下CD19 TCE首次临床结果、以及Novartis的全管线押注——论证这一范式转换的底层逻辑、数据支撑与未来走向。第一部分：治疗范式的源流——从"持续用药"到"单次治愈"1.1 自免治疗的三个时代 自免疾病的现代治疗史可以划分为三个逐级递进的阶段，每一阶段都对应着不同的治疗哲学。 维度 1.0时代：非特异性免疫抑制 2.0时代：靶向生物制剂 3.0时代：细胞治疗 代表药物 糖皮质激素、环磷酰胺、MTX TNFi、IL-17i、JAKi、抗BAFF CD19-CAR-T、CD19 TCE 给药方式 每日口服/静脉冲击 皮下注射（每2周—3月） 单次输注/周期给药 治疗目标 控制急性炎症 维持低疾病活动度 无药缓解/免疫重置 停药可能性 无（依赖终身用药） 极低（复发率高） 有（长期随访数据支持） 对标肿瘤学 化疗时代 靶向治疗时代 免疫治疗时代 这一类比并非牵强。肿瘤学在过去二十年中完成了从"持续化疗控制"到"免疫检查点抑制剂有限周期给药追求长期无病生存"的范式转换。自免疾病正在走相同的路，只是晚了大约十年。1.2 生物制剂时代的"天花板" 生物制剂是过去二十年自免治疗的最大进步。TNF抑制剂在RA中实现ACR70缓解率约20-30%，IL-17抑制剂在银屑病中实现PASI90超过80%，JAK抑制剂提供了口服便利性。但这些药物有一个根本性局限：治疗停止后，疾病几乎必然复发。 以rituximab（RTX）为例——CD20单抗可以实现持续的B细胞清除，但停药后B细胞通常在6-12个月内恢复，疾病随之复发。2025年发表的Meta分析显示，RTX停药后SLE复发率在12个月时约为35-50%。这是生物制剂的天然天花板：它们清除终末分化的B细胞或阻断单一炎症通路，但没有改变免疫系统本身的病理格局。 本届EULAR大会上，诺华公布的Cosentyx在风湿性多肌痛（PMR）中的REPLENISH III期研究——全球最大规模的PMR III期试验——证明了生物制剂在新适应症中的价值。但Cosentyx仍需要每4周注射维持。这是2.0时代的典型特征：疗效越来越好，但停药仍然不可行。第二部分：范式转换的底层逻辑——细胞疗法如何重塑治疗目标2.1 CAR-T在自免中的作用机制 CAR-T的底层原理与生物制剂有本质区别。它不是持续外源性给药，而是一次性制造的"活的药物"——患者自体T细胞被工程化表达抗CD19 scFv，回输后在体内扩增、杀伤CD19+ B细胞，完成使命后在数周到数月内自然耗竭。自免疾病中，被清除的致病性B细胞（产生自身抗体、呈递自身抗原给T细胞）的重建速度显著慢于正常B细胞。这给免疫系统提供了一个"重置窗口"——在致病性B细胞恢复之前，调节性T细胞（Treg）和自身耐受机制有机会重新建立优势。Erlangen大学Schett团队的转化研究显示，CAR-T治疗后B细胞重建的顺序是：transitional B细胞（移行B细胞，多为naïve表型）最早恢复，随后是成熟naïve B细胞，而记忆B细胞和浆母细胞的重建明显延迟。这种选择性重建格局很可能正是免疫重置的细胞学基础。2.2 CART自免积累数据为何这么久 CAR-T在血液肿瘤中2017年就已获批（tisagenlecleucel），但直到2025-2026年才在自免中形成临床共识。三个驱动力叠加形成了这个时间节点： 第一，安全性数据的充分积累。肿瘤CAR-T的核心安全性风险——CRS（≥3级约10-46%）、ICANS（约12-40%）——在没有肿瘤负荷的自免患者中显著降低。Erlangen团队ACR 2025报告显示，30例自免患者中≥3级CRS和ICANS发生率均为0%，仅观察到轻度CRS（1-2级，可控）。 第二，"免疫重置"概念的确立。从2022年首例SLE患者接受CAR-T后实现无药缓解的概念验证，到2024年NEJM发表的15例长随访队列，到2025年ACR的30例数据更新，再到本届EULAR的4年随访——"清除-重建"范式已经从个案报道走向了有系统证据支持的临床框架。 第三，可及性障碍的系统性突破。Cabaletta的PC-free方案探索消除清淋化疗需求；Cullinan的皮下TCE实现门诊即用；Fate的iPSC来源现货型CAR-T也在本届亮相。三条路径同时解决"细胞治疗门槛太高"的问题，意味着细胞疗法从末线向前线迁移的技术条件正在成熟。第三部分：EULAR 2026关键证据深度解析3.1 Erlangen大学团队：CD19-CAR-T 4年长期随访数据 作为该领域最具标志性的研究组，Georg Schett团队在本届EULAR上提交了CD19-CAR-T在自免疾病中最长的前瞻性随访更新（摘要POS0729）。 参数 数据 总队列 30例（18 SLE + 7 SSc + 5 IIM）；含2例儿童SLE 治疗来源 同情用药（n=19）+ CASTLE Phase I/II（n=11） 清淋方案 氟达拉滨+环磷酰胺 中位随访 2.5年（范围0.5 - 4年） CAR-T体内存续 均值47天 [16-100天]；26/30例完全清除至<1 cell/μL SLE: DORIS缓解率 100%（所有可评估患者，6个月内达到） SLE: 无免疫抑制剂 所有DORIS应答者均停用免疫抑制剂 IIM: ACR/EULAR major response 100% SSc: ILD无进展率 100%（无肺功能恶化） CRS ≥3级 0% ICANS ≥3级 0% 解读：4年数据的临床意义不仅在长期有效性，更在于验证了"单次治疗→免疫重置→长期无药缓解"这一核心假说。rituximab在SLE中的B细胞清除通常在6-12个月后逆转，停药复发率约35-50%。CAR-T的4年无药缓解数据在自免治疗史上是前所未有的。3.2 Cabaletta Bio：rese-cel多点覆盖，注册路径明确 3.2.1 RESET-Myositis（DM/ASyS） 终点 数据 备注 DM: IM-free 中度TIS（≥40）@16周 83%（5/6） 达到注册终点疗效门槛 ASyS: IM-free 中度TIS（≥40）@16周 75%（3/4） IM-free缓解最长维持 1.5年 所有应答者持续无免疫抑制剂 关键性研究计划（DM/ASyS） 14例队列 16周主要终点；激素≤泼尼松10mg/d BLA目标时间 2027年下半年 注：IM-free = immunomodulator-free（停用免疫调节剂）；TIS = Total Improvement Score（ACR/EULAR肌炎应答评分） 3.2.2 RESET-SSc（系统性硬化症） 终点 数据 SSc-ILD患者36周FVC改善（中位数） +7.5% 免疫抑制剂停药 全部停用，激素减停 3.2.3 PC-free（无预化疗）狼疮队列 Cabaletta在本届EULAR的一项重要更新是PC-free队列的早期数据。在最低剂量组（不清淋），首批2名SLE患者中已有1例实现深度B细胞清除，其药效学模式与接受标准预处理的RESET-SLE患者相似。更高剂量PC-free队列正在入组（狼疮+天疱疮PV）。如果成功，将消除自免CAR-T推广中最大的操作障碍。 注册状态：RESET-SLE (NCT06121297)等正在招募。关键性研究计划2026年Q4启动。3.3 Cullinan Therapeutics：CLN-978——皮下CD19×CD3 TCE首次自免数据 Cullinan（NASDAQ: CGEM）的CLN-978代表了另一技术方向——TCE模式。皮下注射的CD19×CD3双特异性TCE：不需要清淋、不需要采集细胞、即用型、可在门诊给药。 参数 数据 分子 CLN-978：CD19×CD3双特异性TCE 给药方式 皮下注射 Phase 1: OUTRACE RA 活动性、难治性RA Phase 1: OUTRACE SLE 中重度SLE EULAR 2026首发数据 CD19+ B细胞深度清除（外周血+组织） 后续里程碑 多剂量RA数据：2026Q3；Sjögren数据：2026Q4 Immunology Day 2026年6月10日（纽约） CLN-978的意义：如果TCE能在安全性-疗效平衡上匹敌CAR-T，将极大拓展自免细胞治疗的可及性。目前CD19×CD3 TCE（如blinatumomab）需持续静脉输注，皮下剂型如果成功将解决这一问题。但挑战在于：TCE是连续给药方案，是否能实现与CAR-T相当的"免疫重置"效果，需要更长随访数据。3.4 Novartis：三线并进的策略信号 诺华在本届EULAR发布31篇摘要，同时覆盖生物制剂、单克隆抗体和CAR-T三条技术路线。这种全线布局本身就是策略声明。 管线 适应症 EULAR 2026关键数据 路径性质 Cosentyx (IL-17A) 风湿性多肌痛(PMR) REPLENISH III期（最大PMR III期） 生物制剂：持续给药 Ianalumab (BAFF-R mAb) 干燥综合征/SLE III期108周中期数据 + SLE II期 单抗：持续给药 Rap-cel (CD19-CAR-T) SSc/IIM/SLE 早期临床数据 细胞疗法：一次输注 三线并进的逻辑：Cosentyx和ianalumab守住当下——它们是成熟的商业化产品，但受限于"持续给药"的内在局限。rap-cel押注未来——如果CAR-T范式成功，诺华需要有自家的自免CAR-T管线。3.5 Daratumumab：CD38互补路径 Charité医院的Alexander教授报告了daratumumab（CD38单抗）在难治性SLE中的长期扩展研究（OP0340）。CD38策略与CD19互补：CD19-CAR-T对长寿命浆细胞（LLPC）清除不完全（LLPC表面CD19表达极低），而CD38在LLPC上高表达。CD19-CAR-T + CD38清除策略在理论上存在互补可能，本届已有探索性讨论，但尚无正式临床数据。3.6 Fate Therapeutics：iPSC来源现货型CAR-T Fate（NASDAQ: FATE）在本届EULAR和ASCO同时展示iPSC来源CAR-T在自免中的早期数据。自体CAR-T需2-4周制备周期，而iPSC-CAR-T是异体现货型，可随时使用、标准化生产。数据尚极早期，但指向自免细胞疗法可及性突破的下一个前沿。第四部分：数据综述与管线全景 以下表格汇总了本届EULAR上披露的主要B细胞清除自免治疗管线的关键数据。 管线/研究 技术路线 适应症 N 关键疗效数据 安全性 Erlangen CD19-CAR-T 自体CAR-T SLE/SSc/IIM 30 SLE: 100% DORIS; IIM: 100% MR; SSc: 0%进展 ≥3 CRS/ICANS=0% Cabaletta rese-cel (DM) 自体CAR-T DM 6 83% IM-free moderate TIS @16周 良好 Cabaletta rese-cel (ASyS) 自体CAR-T ASyS 4 75% IM-free moderate TIS @16周 良好 Cabaletta rese-cel (SSc) 自体CAR-T SSc-ILD 待公布 FVC +7.5% @36周 待公布 Cabaletta PC-free SLE CAR-T无清淋 SLE 2+ 1例深度B细胞清除 极早期 Cullinan CLN-978 SC CD19×CD3 TCE RA/SLE Ph1 B细胞深度清除 首次自免数据 Novartis rap-cel 自体CAR-T SSc/IIM/SLE Ph1早期 待公布 Fate (iPSC-CAR-T) 现货型CAR-T 自免 极早期 待公布 Daratumumab LTE CD38 mAb SLE Ph2 LTE 长期扩展数据 已获批骨髓瘤 注：数据来源为EULAR 2026公开发布信息。部分管线具体数据以公司正式新闻稿为准。第五部分：自免治疗新范式的分层架构 综合本届EULAR的证据，自免疾病治疗正在形成三层递进的结构： 第一层——即时控制（月级别）：生物制剂/JAK抑制剂。目标：快速控制急性发作、桥接治疗。代表：Cosentyx（PMR）、ianalumab（干燥综合征/SLE）。局限：依赖持续给药，停药复发率高。这是当前的标准治疗基线。 第二层——深度缓解（半年至年级别）：TCE/即用型B细胞清除方案。目标：门诊给药、无需清淋、较长时期的B细胞清除。代表：CLN-978（皮下CD19 TCE）。核心问题：TCE的长期疗效（＞1年）能否匹敌CAR-T。 第三层——免疫重置（年份至永久性无药缓解）：CAR-T。目标：一次治疗、长期停药。代表：Erlangen 30例4年数据、Cabaletta rese-cel、Novartis rap-cel。核心优势：4年无药缓解的实证数据支持。当前挑战：制备周期（2-4周）、清淋化疗耐受性、制造成本。 三层架构并非取代关系，而是治疗深度的递进。未来风湿科医生可能根据疾病严重度、器官受累程度和既往治疗反应，为患者在三个层次间选择：轻中度→第一层；中度难治→第二层；重度/器官威胁→第三层。结语 EULAR 2026提供了一个清晰的信号：以CD19-CAR-T为代表的细胞疗法在自免疾病中的角色，已经从"早期的好奇"变成"不可忽视的范式"。4年无药缓解的长期数据、跨适应症的疗效可复制性、多条技术路线同时推进的可及性突破，构成了一个完整的证据和趋势闭环。参考文献 [1] Müller F, et al. CD19 CAR T-Cell Therapy in Autoimmune Disease — A Case Series with Follow-up. N Engl J Med 2024; 390:687-698. [2] Müller F, et al. Safety and Long-term Efficacy of CD19-CAR T-cell Therapy in 30 Patients with Autoimmune Disease. ACR 2025, Abstract. [3] Schett G, et al. 4-Year Follow-up of CD19-CAR T-cell Therapy in SLE. EULAR 2026, POS0729. [4] Cabaletta Bio. EULAR 2026 Press Release, June 3, 2026. [5] Cullinan Therapeutics. CLN-978 Initial Data at EULAR 2026. Press Release, May 18, 2026. [6] Novartis. Data at EULAR 2026 — Broad Immunology Portfolio. Press Release, June 1, 2026. [7] Alexander T, et al. Daratumumab in Refractory SLE: LTE of Phase 2. EULAR 2026, OP0340. [8] Fate Therapeutics. Presentations at ASCO/EULAR 2026. Press Release. [9] Mougiakakos D, et al. CD19-Targeted CAR T Cells in Refractory SLE. N Engl J Med 2021; 385:567-569.