Blinatumomab

多特异性分子药物是经人工设计、能特异性结合或作用于两个及以上靶点（如蛋白结构域、脂质、核酸）的新型药物，已成为生物制药行业的变革性创新—— 截至目前 FDA 已批准 70 种，其中 36 种获批于 2020 年后（仅 4 年时间，而传统药物研发周期通常超 10 年）。这类药物通过稳定剂、多活性、连接体、匹配剂四类核心类型，分别解决传统药物面临的生物不稳定性、功能冗余、治疗指数低、不可成药性等关键难题，还涌现出跨类别融合药物；虽存在结构复杂性、药代动力学适配、筛选难度大等挑战，但临床批准数量与试验规模持续快速增长，有望从疗效和耐受性两方面彻底重塑药物治疗的边界。 一、引言：定义与革命性意义 1.1 历史演进与概念界定 发展脉络：制药业从最初筛选天然产物，到理性设计单特异性药物（monospecific drugs），再到21世纪多特异性药物（multispecific drugs）的爆发式增长。在FDA迄今批准的70种多特异性药物中，超过一半（36种）集中在2020年后获批，而新药开发通常需>10年周期，凸显该领域呈指数级加速态势。 严格定义：本文所述"多特异性药物"需满足： 前瞻性设计：分子结构明确包含不同功能元件，可特异性结合≥2种实体（蛋白、脂质、核酸） 排除标准：天然多特异性蛋白（如IgG）、事后发现多靶点机制的药物（如来那度胺、环孢素）、仅改变理化性质不改变共价结构的制剂（如nab-紫杉醇） 作用方式：可串联（如ADC）或同时（如T细胞衔接器）结合靶标 功能属性：可分为"强制性"（obligate，如ADC）和"非强制性"（non-obligate，如faricimab，理论上可用单药组合替代） 1.2 生物学的四大挑战与多特异性对策 演化形成的生物学特征对药物开发构成根本性障碍： 快速清除：信号分子半衰期短，实现快速响应 功能冗余：基因重复（脊椎动物经历两轮全基因组复制）和多通路并行保障系统稳健性 在靶/脱组织毒性：基因产物在不同细胞/时间被重复利用（如αβ-晶状体蛋白兼具结构蛋白和分子伴侣功能） 不可成药性：许多致病蛋白缺乏可药物化的活性位点 多特异性药物通过"涌现性"（emergent properties）实现定性飞跃：双特异性药物不是单药的"两倍效果"，而是全新物种，如PROTAC可诱导蛋白质降解，这是单特异性药物永远无法实现的功能。 多特异性分子药物四大类型 二、稳定剂（Stabilizers）：攻克清除动力学壁垒 2.1 核心机制：FcRn-白蛋白循环利用系统 Fc段介导的拯救效应：内皮/上皮细胞通过胞饮作用持续摄取血液大分子。在内体pH 6.0环境下，IgG的Fc结构域与FcRn高亲和力结合，被转运回细胞膜表面，在pH 7.4的中性环境中解离，重返循环。未结合FcRn的分子则被送入溶酶体降解。 多重药代动力学优势： 半衰期从数分钟延长至21天 二聚化增加分子量，减少肾小球滤过 FcRn介导近端肾小管重吸收 避免抗原呈递区室，降低免疫原性 白蛋白平行机制：白蛋白通过非重叠位点结合FcRn，半衰期约19天。此外，Gp60和CD36介导跨肺泡/皮肤血管内皮屏障转胞吞，SPARC促进肿瘤细胞摄取，cubulin/megalin介导肾小管重吸收。 稳定剂作用的细胞学基础 2.2 已批准药物全景（23种） 技术细节：融合符号"–"表示基因融合，"×"表示化学交联，"•"表示非共价复合物。Fc融合技术使TNF受体ECD的效力提升1000倍，表达量更高且纯化简便。 2.3 未满足的临床需求 GLP-1案例：天然GLP-1半衰期<2分钟，无法持续抑制食欲。Liraglutide延长至14小时，实现每日一次给药，量变引发质变，首次在减肥领域取得突破。 开发挑战：小鼠FcRn不能忠实复现人体药代动力学，需使用人源化FcRn转基因小鼠。其他半衰期延长技术（PEG化、XTEN、弹性蛋白样多肽）因不涉及特异性大分子相互作用，不符合本文定义。 三、多活性药物（Multi-actives）：破解功能冗余 3.1 冗余的分子基础 基因重复：脊椎动物基因组经历两轮复制，保留大量旁系同源物（paralogues）。如IL-17A与IL-17F在108个残基上具有56%同源性，第一代抗体ixekizumab/secukinumab仅抑制IL-17A，第二代bimekizumab双靶点阻断显示出更强银屑病疗效。 平行通路：酵母S期启动受三重冗余机制调控（转录抑制、APC/C泛素化、Sic1抑制），必须同时抑制三者才能触发DNA合成。这阐明单靶点干预常被代偿通路抵消。 多活性药物（Multi-actives）作用机制 3.2 双靶点协同策略 药物同时拮抗两个独立通路节点，实现"1+1>2"： Faricimab（2022.01获批）：VEGF-A与Ang2双特异性抗体。两者协同调控血管生成，在湿性AMD和糖尿病黄斑水肿中，双阻断较单抗联用更深层抑制病理性血管化，且无需分别进行I期单药和联合研究。 Amivantamab（2021.05获批）：EGFR×cMET双抗，针对奥希替尼耐药机制。含非岩藻糖基化聚糖，增强单核/巨噬细胞介导的trogocytosis（细胞啃食）效应。 Tirzepatide（2022.05获批）：GLP-1R/GIPR双激动剂，降糖减重效果超越司美格鲁肽。 Zenocutuzumab（2024.12获批）：HER2×HER3双抗，通过HER2引导阻断HER3配体，预防抗HER2治疗耐药。 3.3 设计权衡 优势：简化临床开发路径（无需联合研究），固定剂量降低用药复杂性 劣势：固定摩尔比限制灵活性，不同靶点的表达水平、清除速率、组织分布差异可能导致次优药效。当功能域相互影响时，可能产生不可预测的活性增强或毒性。 已批准的多活性药物（Multi-actives） 四、连接体药物（Tetherbodies）：精准投递与毒性分离 4.1 核心概念：分子邮编系统 即使药物靶点特异性完美，在健康组织中的作用仍可导致毒性（如紫杉醇抑制所有增殖细胞的微管）。连接体药物通过"靶向域+效应域" 设计，将弹头精确递送至疾病部位。 连接体药物（Tetherbodies）的工作机制 4.2 两大亚类与代表药物（26种） 亚类A：抗体偶联药物（ADC） 作用流程：抗体结合肿瘤细胞表面抗原→内化→溶酶体降解→释放弹头（微管抑制剂、拓扑异构酶I抑制剂、DNA嵌入剂、放射性核素） 研发里程碑： Trastuzumab deruxtecan（T-DXd, 2019.12）：通过优化连接子稳定性、药物抗体比（DAR=8）、可裂解连接子和旁观者效应，成为迄今最成功ADC 突破参数：弹头分子量、膜通透性、血清稳定性、释放机制的多维度优化 亚类B：肝脏靶向RNAi药物 机制：GalNAc与肝细胞表面ASGR1结合→内吞→内体中siRNA持久存在数周→进入胞质加载RISC复合物→mRNA裂解 代表药物： Inclisiran（2021.12）：PCSK9 siRNA，每年仅需2次注射 Vutrisiran（2022.06）：TTR siRNA，治疗转甲状腺素蛋白淀粉样变性 最新获批：Olezarsen（2024.12）靶向APOC3，Fitusiran（2025.03）靶向SERPINC1 获批的连接体药物 4.3 前沿创新方向 双特异性ADC： OR门：识别两个不同抗原，防止抗原丢失耐药 AND门：仅杀伤双阳性细胞，提高选择性 双表位（biparatopic）：同一靶标双表位结合，增强簇集和内吞 弹头多样化： PROTAC/降解剂-抗体偶联物（DAC） 免疫刺激弹头（STING、TLR7/8/9激动剂） 多弹头ADC（均一化载荷分布） 靶向元件创新： 前抗体-药物偶联物（Probody-ADC）：肿瘤微环境蛋白酶切割Linker，解除抗体掩蔽 共价抗体模拟物：低分子量靶向元件，不可逆结合，解耦药效与药代 肝外递送：操控纳米颗粒脂质组成、抗体偶联快速内吞的膜蛋白，突破肝脏限制将催生数十亿美元市场 条件性激活策略： 空间限制性共因子依赖：MTAP缺失肿瘤积累MTA（甲硫腺苷），PRMT5抑制剂MRTX1719在MTA存在下效力增强74倍 RIPTACs：将肿瘤特异性蛋白与生存必需蛋白连接，通过空间邻近抑制实现选择性杀伤 五、媒合剂（Matchmakers）：重新定义药物作用范式 5.1 范式革命：从直接调节到诱导邻近 媒合剂不直接调控靶标活性，而是同时结合靶标和内源性效应物，由效应物执行功能。这突破了对靶标可成药性的严苛要求，使转录因子、支架蛋白等"不可成药"靶标成为可攻击目标。 媒合剂（Matchmakers）工作机制 5.2 分子机制详解 案例A：来那度胺（Lenalidomide）——分子胶水先驱 三重复合物：Lenalidomide作为"分子胶水"，同时结合CRL4泛素连接酶的底物受体CRBN和转录因子IKZF1/3，诱导其泛素化-蛋白酶体降解 深远影响：该发现催生了PROTAC（蛋白降解靶向嵌合体）领域，目前数十个降解剂进入临床试验 案例B：T细胞衔接器（TCE）——细胞水平媒合 作用机制：一个结构域结合T细胞CD3ε链（激活信号），另一结构域结合肿瘤特异性抗原，形成免疫突触，使T细胞定向杀伤肿瘤细胞 已批准12种药物： Blinatumomab（2014.12）：首个CD19×CD3双抗，治疗急性淋巴细胞白血病 Teclistamab（2022.10）：BCMA×CD3，首个获批多发性骨髓瘤双抗 Talquetamab（2023.08）：GPRC5D×CD3，靶向全新骨髓瘤抗原 Tarlatamab（2024.05）：DLL3×CD3，首个针对小细胞肺癌的TCE 案例C：Emicizumab——非免疫媒合 血友病A创新治疗：模拟凝血因子VIII功能，双抗同时结合FIXa和FX，促进FX激活 筛选传奇：从200种抗体生成40,000对组合，再优化2,400种变体才获候选分子，揭示组合爆炸挑战 获批的媒合剂（Matchmakers） 5.3 效应物扩展与组合复杂性 分子效应物：泛素连接酶（CRL4, VHL）、去泛素化酶、蛋白酶体、内吞受体、RNase、自噬因子、激酶、磷酸酶、脯氨酸异构酶 细胞效应物：NK细胞衔接器、巨噬细胞衔接器 非天然功能：环孢素/FK506通过空间位阻抑制钙调磷酸酶，RIPTACs通过邻近诱导抑制而非激活效应物 组合数学：约20,000个蛋白编码基因可产生近5亿个二元组合和超1万亿个三元组合。即使固定配对，如Emicizumab案例所示，需筛选40,000对才获最优解。 5.4 钩效应（Hook Effect）剂量优化 当靶标和效应物浓度远高于药物时，会形成靶标-药物和药物-效应物二元复合物，反而抑制三元复合物形成，导致钟形剂量反应曲线。设计需确保协同性结合（正合作效应），避免药物被"淹没"。 六、跨类别药物（Category-crossing Multispecifics） 6.1 双重属性代表 Asfotase alfa（2015.10获批）： 稳定剂：Fc域延长半衰期 连接体：十聚天冬氨酸（Asp10）标签靶向骨组织羟基磷灰石 治疗：低磷酸酯酶症酶替代疗法 Amivantamab与Zenocutuzumab： 设计初衷：多活性药物（阻断双通路预防耐药） 意外发现：双特异性结构通过Fc效应功能诱导肿瘤细胞簇集和内吞，展现出超越单抗联用的活性，兼具媒合剂特性 6.2 新兴设计范式：条件性多特异性 降解剂-抗体偶联物（DAC）：抗体靶向+PROTAC弹头，结合连接体的组织特异性与媒合剂的靶标降解能力 共因子依赖性媒合剂：如MTA-PRMT5抑制剂，仅在肿瘤微环境高MTA条件下高效作用，融合连接体的空间限制与媒合剂的诱导邻近 未来方向：设计之初即整合多类别特征的"智能"分子 七、临床转化数据与趋势分析 7.1 批准数据全景 累计获批：70种（截至2024年底） 时间分布：2022-2024年占FDA新分子实体（NME）的17.6%（25/142） 类别占比：连接体（26种）>稳定剂（23种）>媒合剂（12种）>多活性（4种） 增长轨迹： 1998：Etanercept（首个稳定剂） 1999：Denileukin diftitox（首个连接体） 2009：Catumaxomab（首个媒合剂） 2021：Amivantamab（首个多活性） 2020年后爆发：36种获批，占历史总量51% 7.2 临床管线规模 试验启动量：2024年新启动临床试验>1,000项（Beacon数据） 增长倍数：十年间增长近10倍 预示未来：管线丰度保证获批增长趋势将持续 多特异性药物的批准和临床试验数量正在加速增加 八、核心挑战与技术瓶颈 8.1 共性挑战 分子复杂性： 小分子：分子量增大破坏口服生物利用度、细胞摄取、代谢稳定性 生物药：非天然连接序列导致稳定性差、免疫原性高、制造困难 ADC优化困境：需多参数同步优化——靶标选择、偶联位点、DAR、连接子化学、弹头分子。这种经验性优化吸引大量竞争者进入，但也提高失败风险。 8.2 媒合剂特异性挑战 钩子（hook）效应：需精确调控亲和力实现协同性 结构兼容性：三元复合物必须允许效应物催化位点可达 筛选瓶颈：Emicizumab案例显示，即便二元配对确定，仍需测试40,000种空间取向 8.3 数据与AI鸿沟 训练数据缺失：理想情况下需大规模体内数据（尤其人体抗药抗体数据），但时间、成本、伦理限制使数据集generation 不可行 学界呼吁：建立产业联盟共享数据，AI才能加速设计优化 适用边界：AI仅适用于可体外高通量监测的特性（如催化活性、粘度），对仅在体内显现的性质无能为力 九、未来展望与战略预判 9.1 技术演进方向 三特异性TCE：增强T细胞激活（如CD3+CD28共刺激）或提高肿瘤选择性（如双抗原AND门） 分子胶水（Molecular Glues）：紧凑型、类药性媒合剂，避免双功能分子缺陷，但前瞻性发现仍处于早期 模块化平台：构建标准化靶标结合元件和效应物元件库，通过高通量功能筛选（而非预设机制）发现最优配对 程序化药物：整合传感器、逻辑门、执行器的"智能"分子，实现真正的疾病微环境响应 9.2 产业格局影响 研发范式转变：从"单靶点高亲和力"到"多靶点协同效应" 竞争壁垒：多参数优化能力、筛选平台通量、临床转化经验成为核心竞争力 市场潜力：连接体与媒合剂在肿瘤和慢性病领域将催生多个超重磅炸弹（blockbuster） 9.3 未解科学与伦理问题 脱靶效应：媒合剂可能诱导非预期蛋白相互作用，长期安全性需跟踪 耐药机制：靶标丢失、效应物通路激活、抗原逃逸 可及性：复杂分子的高成本可能加剧医疗不平等 十、核心洞见与结论 本质变革：多特异性药物不仅是增量改进，而是像PROTAC降解蛋白、TCE重编程免疫细胞这类新物种 ，其能力是单特异性药物 永远无法企及的涌现性。 生物学整合：最成功的药物深度劫持自然演化机制（FcRn循环、泛素系统、免疫细胞杀伤），而非对抗生物学规律。 设计哲学转变：从"精确打击"转向"系统调控"，药物不再是简单配体，而是纳米尺度的生物装置，协调多个分子/细胞事件。 创新加速引擎：尽管面临制造、筛选、药代的巨大挑战，但管线储备和跨学科技术融合（AI、化学合成、免疫工程）确保该领域将持续颠覆治疗格局。 最终论断：我们正处于多特异性药物的黄金时代，其增长轨迹堪比单抗、激酶抑制剂等历史变革。未来5-10年，这类药物将从目前占NME的17%向30%-40%攀升，真正实现"不可成药靶标可成药、不可治愈疾病可治愈"的雄心。 https://doi.org/10.1038/s41573-025-01262-w

1月6日，安进公司宣布将收购一家名为Dark Blue的癌症药物开发商，交易价值可能高达8.4亿美元。 该交易为安进带来了一种能降解两种已知会驱动特定类型急性髓系白血病蛋白质的药物，这一特性可能使其有别于当前药物。 总部位于英国牛津的生物技术公司Dark Blue，拥有一款处于临床前阶段的候选药物，能够"降解"有害蛋白质。这类方法为攻克难以触及的药物靶点提供了一条途径，近年来已引起多家大型制药公司的兴趣。 Dark Blue的药物DBT 3757旨在降解驱动特定类型AML的两种蛋白质——MLLT1和MLLT3。在2024年美国血液学会年会上展示的早期研究表明，该方法对多种急性白血病均显示出潜力，并且理论上可单独使用或与其他药物联用。 安进在声明中指出，Dark Blue的药物如何显示出"有前景的抗癌活性"，以及与现有药物相比的"机制差异化"。安进研发主管Jay Bradner 补充说，Dark Blue的工作"补充和扩展了"这家生物制药巨头在蛋白质降解和白血病领域的研究。 安进的研发管线中包含两种正处于人体测试阶段的急性淋巴细胞白血病疗法。其中一种名为Blincyto的药物，正针对患有这种血癌的成人进行后期测试。另一种名为Kyprolis的药物，正在儿科病例中进行测试。 Dark Blue的首席执行官Alastair MacKinnon在一份独立声明中表示："凭借安进在肿瘤学领域的世界领先能力，以及在开发、生产和商业化新药方面的丰富经验，我们相信安进将在我们临床前工作的基础上，将DBT 3757带给急需新治疗方案的患者。" Dark Blue公司于2020年从牛津大学的研究中分拆成立。此后，该公司获得了风险投资公司牛津科学企业、百时美施贵宝和Evotec的支持。 除了其白血病药物，这家生物技术初创公司还公开披露了另外两个研发项目：一个针对RNA编辑酶，另一个针对一种与癌症生长相关的G蛋白偶联受体。这些药物属于小分子抑制剂，而非降解剂。 两家公司未披露安进将支付多少首付款项。 · END · 点亮“”，分享热点👇