Blinatumomab

安斯泰来主要药品全球销售收入安斯泰来是一家总部位于日本的跨国生物制药企业，专注于肿瘤、免疫、泌尿及感染等领域。2005年，安斯泰来由Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd（山之内制药株式会社）和Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd.（藤泽制药株式会社） 合并形成，集合Yamanouchi的泌尿药物以及化学合成技术与Fujisawa的移植免疫和发酵类技术，组成了日本第二大处方药制药企业。1923年，Kenji Yamauchi在日本大阪成立了Yamanouchi Yakuhin Shokai，1940年，将公司名字改为Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd.，1942年从大阪迁入到东京。1970年，推出了抗菌药Josamycin。1981年，推出了高血压药Perdipine。1985年，推出了H2受体拮抗剂Gaster。1993年推出了Harnal，用于排尿障碍。2000年，推出了Lipitor，用于高胆固醇血症。2004年推出Vesicare，在欧洲治疗膀胱过度活跃症。2004年10月1日，Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd.和Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd.的OTC业务被整合为Zepharma Inc.。1894年，Tomokichi Fujisawa在日本大阪成立了Fujisawa Shoten。1943年，将公司名字改为Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd.。1971年，推出注射用抗生素Cefamezin。1993年推出了免疫抑制剂Prograf。1999年，推出了Protopic，用于特应性皮炎。2005年， Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd和Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd.合并，成立安斯泰来（Astellas Pharma Inc.）。2006年4月，安斯泰来将OTC药物公司Zephama出售给日本第一三共公司。2007年10月，在日本推出新型喹诺酮类抗生素药物Geninax。2007年12月，收购了美国生物技术公司Agensys, Inc.，进入ADC领域。2010年6月，收购了美国生物技术公司OSI Pharmaceuticals, Inc.，获得了美国肿瘤平台。2011年7月，在日本推出用于膀胱过度活动症的Betanis。2012年9月，安斯泰来在美国推出了XTANDI，用于转移性趋势抵抗性前列腺癌。2012年10月，在日本推出Gonax，用于治疗前列腺癌。2012年10月，安斯泰来与美国国家先进工业科学技术研究所（AIST）合作开展新药研发，研究由原生动物寄生虫引起的被忽视的热带病。2012年10月，安斯泰来在美国推出MYRBETRIQ用于膀胱过度活动症。2013年5月，安斯泰来和日本优时比在日本推出Cimzia，用于类风湿性关节炎。2014年4月，安斯泰来在日本推出Suglat，用于2型糖尿病。2014年5月，安斯泰来在日本推出治疗前列腺癌的XTANDI。2016年2月，安斯泰来收购了美国生物技术公司Ocata Therapeutics, Inc.，获得了眼科和细胞治疗核心技术。2016年4月，安斯泰来在日本推出Repatha用于治疗高胆固醇症。2016年12月，安斯泰来收购了德国生物医药公司Ganymed Pharmaceticals AG, 获得了晚期产品zolbetuximab（VYLOY）。安斯泰来是一家总部位于日本的跨国生物制药企业，专注于肿瘤、免疫、泌尿及感染等领域。2005年，安斯泰来由Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd（山之内制药株式会社）和Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd.（藤泽制药株式会社） 合并形成，集合Yamanouchi的泌尿药物以及化学合成技术与Fujisawa的移植免疫和发酵类技术，组成了日本第二大处方药制药企业。1923年，Kenji Yamauchi在日本大阪成立了Yamanouchi Yakuhin Shokai，1940年，将公司名字改为Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd.，1942年从大阪迁入到东京。1970年，推出了抗菌药Josamycin。1981年，推出了高血压药Perdipine。1985年，推出了H2受体拮抗剂Gaster。1993年推出了Harnal，用于排尿障碍。2000年，推出了Lipitor，用于高胆固醇血症。2004年推出Vesicare，在欧洲治疗膀胱过度活跃症。2004年10月1日，Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd.和Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd.的OTC业务被整合为Zepharma Inc.。1894年，Tomokichi Fujisawa在日本大阪成立了Fujisawa Shoten。1943年，将公司名字改为Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd.。1971年，推出注射用抗生素Cefamezin。1993年推出了免疫抑制剂Prograf。1999年，推出了Protopic，用于特应性皮炎。2005年， Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd和Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd.合并，成立安斯泰来（Astellas Pharma Inc.）。2006年4月，安斯泰来将OTC药物公司Zephama出售给日本第一三共公司。2007年10月，在日本推出新型喹诺酮类抗生素药物Geninax。2007年12月，收购了美国生物技术公司Agensys, Inc.，进入ADC领域。2010年6月，收购了美国生物技术公司OSI Pharmaceuticals, Inc.，获得了美国肿瘤平台。2011年7月，在日本推出用于膀胱过度活动症的Betanis。2012年9月，安斯泰来在美国推出了XTANDI，用于转移性趋势抵抗性前列腺癌。2012年10月，在日本推出Gonax，用于治疗前列腺癌。2012年10月，安斯泰来与美国国家先进工业科学技术研究所（AIST）合作开展新药研发，研究由原生动物寄生虫引起的被忽视的热带病。2012年10月，安斯泰来在美国推出MYRBETRIQ用于膀胱过度活动症。2013年5月，安斯泰来和日本优时比在日本推出Cimzia，用于类风湿性关节炎。2014年4月，安斯泰来在日本推出Suglat，用于2型糖尿病。2014年5月，安斯泰来在日本推出治疗前列腺癌的XTANDI。2016年2月，安斯泰来收购了美国生物技术公司Ocata Therapeutics, Inc.，获得了眼科和细胞治疗核心技术。2016年4月，安斯泰来在日本推出Repatha用于治疗高胆固醇症。2016年12月，安斯泰来收购了德国生物医药公司Ganymed Pharmaceticals AG, 获得了晚期产品zolbetuximab（VYLOY）。安斯泰来2025财年销售收入总体情况2025财年（2025年4月1日至2026年3月31日）实现营业收入21392亿日元，相比上一个财年增长12%。主要归因于前列腺癌药物XTANDI，尿路上皮癌药物PADCEV，以及胃食管交界处癌药物VYLOY等产品的增长。上述销售增长抵消了Harnal等产品的销售下降。不同地区的销售收入如下图。 安斯泰来2025财年的主要销售收入中，美国收入占据了44%，实现销售收入9402亿日元。欧洲加拿大等成熟市场实现销售收入5636亿日元，占全部销售收入的26%。日本市场销售收入处于第3位，实现2890亿日元销售收入，占全部销售收入的14%。 2.安斯泰来FY2025区域销售收入安斯泰来于2025年官方网站披露的产品审批进度情况总结如下表，包括Vyloy用于胃或胃食管交界处腺癌、Padcev联合Keytruda用于晚期转移性尿路上皮癌及肌肉浸润性膀胱癌、Izervay用于黄斑变性地图样萎缩等的审批： 3.安斯泰来2025年国际审批情况安斯泰来在2025年披露的合作授权方面的交易包括：与Yaskawa Electric Corporation基于细胞治疗产品生产平台、与苏州信维诺医药关于XNW27011的合作。XNW27011胃靶向CLDN18.2的抗体偶联药物，在中国正在开展1/2期临床研究，拟用于表达CLDN18.2的实体瘤，包括胃癌、胃食管癌和胰腺癌。安斯泰来获得大中华区以外的全球独家权益。 4.安斯泰来2025年合作授权情况安斯泰来在2025年披露的Padcev联合Keytruda用于尿路上皮癌及肌肉浸润性膀胱癌、Xtandi加雄激素剥夺疗法用于转移性激素敏感性前列腺癌的临床研究在有序推进。另外也开展了zolbetuximab联合吉西他滨及白蛋白紫杉醇用于胰腺癌、Izervay用于黄斑变性的地图样萎缩、fezolinetant用于血管舒缩症的临床试验。安斯泰来总体营业收入情况安斯泰来采用的财年与日历年不同，上一年4月1日至下一年3月31日为一个财年。因此，这里采用FY加年份，表示当年4月1日至下一年3月31日的财年。安斯泰来主要业务包括制药、合作收入及特许权收入等。在有分别披露特许权收入及其他收入数据的财年里，合作收入和特许权收入等占总营业收入约5%或更少，因此这里不进行单独分析。研究期间，安斯泰来的总营业收入仍以药品销售收入为主。下图可见，安斯泰来的总营业收入增长趋势较为稳定。FY2025，总营业收入达21392亿日元。相比FY2024增长12%。 5.安斯泰来总营业收入情况安斯泰来分类销售收入情况根据安斯泰来各药品营业收入按照药品性质分类的数据如下图，安斯泰来年报上没有披露的品种的销售收入统一归入其他类。安斯泰来年报上有些品种按照在各个市场的销售情况分别披露的，在美元市场以美元金额披露，在欧洲等成熟市场按照欧元金额披露，在亚太地区等按照日元披露。以美元及欧元披露的数据我们根据新浪财经上该财年末的汇率收盘价折算成日元，再将全球销售收入加和处理得到安斯泰来产品的全球销售收入，因此，可能有些品种销售收入由于折算汇率和折算方法不同，和其他来源的数据有差异。下图可见，研究早期阶段，以免疫、泌尿、心血管代谢、消化系统药物为主。在研究中期阶段，心血管代谢和消化系统药物逐渐减少，而肿瘤药物销售收入快速增长，成为安斯泰来的第一大品类。免疫和泌尿系统药物销售收入波动较小，基本保持稳定。FY2025，肿瘤类药物的销售收入占据了安斯泰来总营业收入的62%。传统品类免疫和泌尿系统药物分别为第二大和第三大品类。 6.安斯泰来药品分类销售收入情况安斯泰来披露的各制药品种销售收入情况根据每个财年安斯泰来年报披露的主要药品销售收入情况见下图。可见，初始阶段，Prograf（他克莫司，普乐可复），Harnal（坦索罗辛），Liptor（阿托伐他汀，立普妥），Gaster（法莫替丁）为主要品种，随后Vesicare（索利那新，卫喜康），Micardis（替米沙坦）逐年增长。FY2012开始，XTANDI（恩扎卢胺，安可坦）和BETANIS等（米拉贝隆，贝坦利）的销售收入增长迅猛，XTANDI成为安斯泰来后续销售收入最高的品种。FY2019推出PADCEV（维恩妥尤单抗，备思复）之后，销售收入迅速增长，FY2025成为安斯泰来销售收入第2大品种。FY2025，XTANDI，PADCEV，Prograf以及BETANIS的销售收入占总营业收入的73.83%。 7.安斯泰来主要药品销售收入情况安斯泰来FY2025药品销售收入情况根据FY2025披露的各药品分类，未披露销售收入数据的药品全部归入其他类。分类销售收入如下图所示。安斯泰来FY2025实现销售收入21392亿日元，包括肿瘤、免疫、泌尿系统、眼科、骨科、抗菌药、内分泌、糖尿病、血液以及其他品类。肿瘤类为第一大品类，占总销售收入的62%。免疫类为第二大品类，占总销售收入的10%，泌尿系统品类为销售收入第3大品类，占总销售收入的9%。 9.安斯泰来FY2025药品分类销售收入情况安斯泰来FY2025各品种销售收入如下表，XTANDI为第一大品种，销售收入9608亿日元，占总销售收入的44.91%。PADCEV为第二大品种，销售收入为2212亿日元，占总销售收入的10.34%。Prograf为第三大品种，销售收入2077亿日元，占总销售收入的9.71%。Betanis为第四大品种，销售收入1897亿日元，占总销售收入的8.87%。Prograf和Betainis的销售收入近年来基本保持稳定。Prograf在近十几年都处于1800亿到2100亿日元之间，而Betanis销售收入近5年保持在1700亿到2000亿日元之间。 8.安斯泰来FY2025药品销售收入情况披露的肿瘤/免疫/泌尿系统/眼科产品销售收入情况根据每财年安斯泰来披露的肿瘤/免疫/泌尿系统/眼科产品销售收入情况整理的各单品销售收入变迁情况见下图。 10.安斯泰来肿瘤免疫泌尿系统眼科销售收入情况 11.安斯泰来肿瘤免疫泌尿系统眼科各单品详细情况根据每财年安斯泰来披露的各品种销售收入情况整理，安斯泰来FY2004至FY2025的财报上披露有销售数据的肿瘤类药物有8个品种，FY2025销售收入约为13327亿日元，占安斯泰来总销售收入的62%。免疫类药品有4个品种，FY2025销售收入约2077亿日元，占总销售收入的10%。泌尿系统类药品有3个品种，FY2025销售收入1897亿日元，占总销售收入的9%。眼科类药物1个品种，FY2025销售收入776亿日元，占总销售收入的4%。肿瘤类药物品种包括：XTANDI（恩扎卢胺，安可坦）、PADCEV（维恩妥尤单抗，备思复）、XOSPATA（吉瑞替尼，适加坦）、VYLOY（佐妥昔单抗，威络益）、BLINCYTO（贝林妥欧单抗，倍利妥）、Gonax（地加瑞克）、Eligard（亮丙瑞林，抑那通）以及Tarceva（厄洛替尼，特罗凯）。XTANDI为雄激素受体抑制药，抑制雄激素受体核移位以及雄激素受体与DNA的作用，用于前列腺癌，2012年获批，目前销售收入仍处于迅速上涨阶段，FY2025实现销售收入9608亿日元。PADCEV为靶向Nectin-4的抗体偶联药物，用于尿路上皮癌，2019年获批，销售收入仍处于迅速上涨阶段，FY2025实现销售收入2212亿日元。XOSPATA为多种酪氨酸激酶抑制剂，可抑制FLT3受体信号和增殖，用于急性髓系白血病，2018年获批，销售收入缓慢增长，FY2025实现销售收入718亿日元。 VYLOY为抗CLDN18.2人鼠嵌合单抗，用于胃或胃食管交界处腺癌，2024年刚刚获批，FY2025实现销售收入631亿日元。 BLINCYTO为靶向CD19和CD3的双特异性免疫药物，用于前体B细胞急性淋巴细胞白血病，2014年获批，销售收入缓慢增长，FY2025实现销售收入158亿日元。Gonax为促性腺激素释放激素受体拮抗剂，用于前列腺癌，2012年日本获批，FY2020实现最高销售金额51亿日元。Eligard为促性腺激素释放激素激动剂，可有效抑制促性腺激素的分泌，用于前列腺癌，2002年获批，FY2013实现最高销售金额193亿日元。Tarceva为表皮生长因子/人表皮生长因子受体I的酪氨酸激酶抑制剂，用于非小细胞肺癌，2004年获批，FY2014实现最高销售额533亿日元。总体来看，肿瘤类药物中，除了Eligard及Tarceva，大多数为近年来上市的新药。XTANDI自上市以来销售收入迅速增长，成为安斯泰来销售收入第1大品种。其余品种中，PADCEV的销售收入也增长较快。XOSPATA和BLINCYTO销售收入缓慢增长。VYLOY为最新推出品种，有很大的增长潜力。总体来看，肿瘤类品类大多数较年轻，处于快速增长阶段，销售收入未来增长潜力很大。免疫类药物品种包括：Prograf（他克莫司，普乐可复）、Cimzia（培塞利珠单抗，希敏佳）、Smyraf（培非替尼）以及Protopic（他克莫司，普特彼）。其中，Prograf和Protopic均为他克莫司的产品制剂，为免疫抑制剂，只是用于不同的适应症。Prograf用于预防肝肾移植后的排斥反应，而Protopic用于特应性皮炎。他克莫司都是与细胞内蛋白FKBP-12结合，复合物竞争性地与钙调神经磷酸酶结合并抑制该酶，导致T细胞内钙依赖型信号转导通路被抑制，组织淋巴因子基因转录，从而发挥免疫抑制作用。Prograf于1993年在日本获批，近十几年来销售收入较为稳定，为1800亿至2100亿日元之间。Protopic于2000年获批，FY2013实现最高销售金额220亿日元。Cimzia为中和TNFα的单抗，用于中至重度类风湿性关节炎，2008年获批，FY2022实现最高销售金额112亿日元。Smyraf为多靶点抑制剂，主要抑制JAK激酶，用于类风湿关节炎，2019年日本获批。总体来看，免疫类药品中，主要为免疫抑制剂他克莫司，近年来销售收入较为平缓。因此，整个免疫品类的销售收入在研究期间的波动也不大，较为平缓。泌尿系统类药物品种包括：BETANIS/MYRBETRIQ/BETMIGA（米拉贝隆，贝坦利），Harnal/Omnic（坦索罗辛）以及Vesicare（琥珀酸索利那新，卫喜康）。BETANIS等为选择性β3肾上腺素受体激动剂，使膀胱平滑肌松弛，用于膀胱过度活动症，2011年日本获批，FY2023销售收入最高，为1981亿日元，近5年保持在1700亿到2000亿日元之间。Harnal/Omnic为长效α1肾上腺素受体抑制剂，抑制前列腺平滑肌的收缩，用于前列腺增生，2005年日本获批。Vesicare为毒蕈碱M3受体阻滞剂，抑制逼尿肌的过度活动，用于膀胱过度活动症，2004年获批，FY2015实现最高销售金额1356亿日元。总体来看，安斯泰来的泌尿系统类药物均是用于排尿问题的，对于膀胱过度活动症，Vesicare获批较早，FY2015实现峰值销售额，随后BETANIS推出，FY2023实现峰值销售额。Harnal用于前列腺增生，获批较早，研究期间销售收入处于缓慢下降阶段。整体来看，泌尿系统类药物由于品种的接续，使得销售收入在研究期间波动不大。但由于都过了峰值销售额，可能未来销售收入会缓慢下滑。眼科类品种包括：IZERVAY（avacincaptad pegol），为与支化聚乙二醇分子结合的RNA适配体药物，用于继发于年龄相关性黄斑变性的地图样萎缩，为安斯泰来2023年收购Iveric Bio, Inc.时获得的成熟品种。2023年获批，FY2024实现销售收入583亿日元，FY2025实现销售收入776亿日元，未来销售收入还有很大的增长潜力。披露的骨科/抗菌药/内分泌/糖尿病/血液药品销售收入情况根据每财年安斯泰来披露的各品种销售收入情况整理的骨科/抗菌药/内分泌/糖尿病/血液药物各单品销售收入变迁情况见下图。 12.安斯泰来骨科抗菌药内分泌糖尿病血液药品销售收入情况 13.安斯泰来骨科抗菌药内分泌糖尿病血液各单品详细情况根据每财年安斯泰来披露的各品种销售收入情况整理，安斯泰来骨科药物有销售收入数据的品种有2个。FY2025实现销售收入742亿日元，占总销售收入的约3%。抗菌药物有销售收入数据的品种有7个，FY2025实现销售收入约575亿日元，占总销售收入约3%。内分泌药物有披露销售收入的品种有1个，FY2025实现销售收入466亿日元，占总销售收入的2%。糖尿病药物有销售收入数据披露的品种有1个，FY2025实现销售收入为233亿日元，占总销售收入的1%。血液类药物有销售收入披露的品种有4个。骨科类药物包括：EVENITY（罗莫佐单抗）以及Bonoteo（米诺膦酸）。两款药物均用于骨质疏松。EVENITY为抗硬骨素蛋白的单抗，可抑制骨硬化蛋白的活性，加速骨形成减少骨吸收，2019年获批。获批后销售收入迅速增长，FY2025实现销售收入742亿日元。Bonoteo可抑制破骨细胞内焦磷酸法尼酯合成酶的活性，抑制破骨细胞的骨吸收，2009年获批，FY2015实现最大销售金额141亿日元。总体来看，骨科类药物中，EVENITY还有很大的增长空间。抗菌类药物包括：CRESEMBA（艾沙康唑，康新博）、AmBisome（两性霉素B，安必速）、Funguard/MYCAMINE（米卡芬净，米开民）、Geninax（甲磺酸加诺沙星）、DIFICLIR（非达霉素）、Cefzon（头孢地尼，全泽复）以及VIBATIV（盐酸替拉凡星）。CRESEMBA为三唑类抗真菌药，抑制细胞色素P450依赖性酶羊毛甾醇14-α-脱甲基酶，阻断真菌细胞膜关键成分麦角固醇的合成。2015年获批，获批后销售收入迅速增长，FY2025实现销售收入575亿日元。AmBisome为1962年日本获批的老药，通过与敏感真菌细胞膜上的甾醇成分麦角甾醇结合，形成跨膜通道导致细胞通透性改变。FY2021实现最高销售收入164亿日元。Funguard/MYCAMINE为抗真菌药，抑制真菌细胞壁的必需成分1,3-β-D-葡聚糖的合成。2002年日本获批，FY2017实现最高销售金额410亿日元。Geninax为抗细菌感染药物，可抑制细菌的DNA促旋酶及拓扑异构酶IV，2007年日本获批，FY2012实现最高销售金额123亿日元。DIFICLIR主要用于抗艰难梭菌感染，为大环内酯类抗菌药，干扰RNA聚合酶抑制RNA合成，2011年获批。Cefzon为老药头孢地尼，阻止细菌细胞壁的合成，对青霉素结合蛋白的亲和力强，1991年日本获批。VIBATIV为脂糖肽类抗生素，万古霉素的半合成衍生物，抑制细菌细胞壁合成，与细菌细胞膜结合，干扰膜的屏障功能，于2009年获批。总体来看，抗菌类药物中，只有CRESEMBA为近年来获批的药物，销售收入处于迅速增长阶段，其余品种获批较早，销售收入已进入下降区间。整体抗菌类药物近年来销售收入处于下降阶段，但FY2025相比FY2024有所增长。内分泌类药物包括：VEOZAH（fezolinetant），为神经激肽3受体拮抗剂，阻断神经激肽B与kisspeptin/神经激肽B/强啡肽神经元的结合来调节大脑温度调节中心的神经元活动，抑制血管舒缩症状的频率和严重程度，用于更年期引起的中重度血管舒缩症状，2023年获批，FY2024实现销售收入338亿日元，FY2025实现销售收入466亿日元，未来还有很大的增长空间。糖尿病类药物包括：Suglat（ipragliflozin），为钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂，用于二型糖尿病，2014年4日本获批，FY2022实现峰值销售额303亿日元。销售收入已进入下降区间。血液类药物包括：EVRENZO（罗沙司他，爱瑞卓）、Feburic（非布司他，菲布力）、ARGAMATE（聚苯乙烯磺酸钙）以及Kiklin（比沙洛姆）。EVRENZO为低氧诱导因子-脯氨酸羟化酶抑制剂，抑制脯氨酰羟化酶，可导致低氧诱导因子-α的快速可逆活化，可诱导促红细胞生成素水平升高。主要用于慢性肾脏病引起的贫血，2018年获批。Feburic用于痛风患者高尿酸血症，为2-芳基噻唑衍生物，黄嘌呤氧化酶抑制剂，通过抑制尿酸合成降低血清尿酸浓度。2009年获批。ARGAMATE主要用于急慢性肾功能不全和肾衰竭者的高钾血症，药物中的钙离子与肠道内的钾离子发生离子交换，苯乙酸磺酸树脂不发生任何变化经粪便排出，肠道内的钾离子排出体外。药品1975年获批。Kiklin主要用于慢性肾透析的高磷血症，为胺磷酸盐结合剂，通过降低胃肠道的血清无机磷浓度，抑制磷酸盐吸收。2012年日本获批。总体来看，血液类药物FY2025未详细披露销售收入情况。骨科类、抗菌药、内分泌、糖尿病以及血液品类的药物中，骨科类品种由于新品EVENITY的推出，内分泌类药物由于新品VEOZAH的推出，这两个品类的销售收入未来还有增长的空间。另外抗菌药CRESEMBA也处于销售收入增长阶段。但由于这些品类本身的销售收入占安斯泰来总的销售收入占比较低，因此，对安斯泰来的总营业收入的影响不大。披露的其他药品销售收入情况根据每财年安斯泰来披露的各品种销售收入情况整理的其他药物各单品销售收入变迁情况见下图。 14.安斯泰来其他类药品销售收入情况 15.安斯泰来其他类药物单品详细情况根据每财年安斯泰来披露的各品种销售收入情况整理，影像类药物有销售收入数据的品种有1个，心血管代谢类药物品种有7个，消化系统类药物品种有3个，疫苗类未具体分品种，神经系统类品种3个，解热镇痛类品种2个以及呼吸系统品种1个。这些品种均未披露FY2024以及FY2025的销售收入数据。影像类品种包括：Adenoscan及Lexiscan（瑞加诺生），主要为放射性核素心肌灌注显像中的负荷药物，可增加正常冠状动脉血流，不增加狭窄冠状动脉的血流，因此用于显像。Adenoscan于1995年获批，FY2022，Adenoscan和Lexiscan销售收入最高，为963亿日元。心血管代谢类品种包括：Repatha（依洛尤单抗，瑞百安）、Liptor（阿托伐他汀，立普妥）、Micardis（替米沙坦）、Frandol（硝酸异山梨酯）、Perdipine（尼卡地平）、Dorner（贝前列素，德纳）以及Hypoca（盐酸巴尼地平）。Repatha和Liptor用于高胆固醇血症，Repatha为人前蛋白转化酶枯草溶菌素kexin9型的人源单抗，抑制PCSK9与LDLR结合，2015年获批。Liptor为HMG-CoA还原酶选择性抑制剂，抑制羟甲基戊二酸甲酰辅酶A转化成甲羟戊酸，1996年获批，FY2009实现峰值销售额999亿日元。Micardis为血管紧张素II受体拮抗剂，用于原发性高血压，1998年获批，FY2013年实现峰值销售额976亿日元。Frandol主要用于心绞痛及心肌梗死，可释放一氧化氮，其与内皮舒张因子相同，激活鸟苷酸环化酶，松弛血管平滑肌，1981年日本获批。Perdipine主要用于手术高血压紧急处理及高血压急症，为钙通道阻滞剂，选择性扩张冠状动脉和外周血管，快速降低血压，1981年日本获批。Dorner主要用于改善慢性动脉闭塞性疾病引起的溃疡、间歇性跛行、疼痛和冷感，主要通过血小板和血管平滑肌的前列环素受体，激活腺苷酸环化酶，抑制Ca2+流入及血栓素A2生成等，抗血小板，扩张血管。1992年于日本获批。Hypoca主要用于原发性高血压，主要作用于细胞膜电位依赖性钙离子通道，抑制钙离子流入细胞内，使外周血管及冠状血管的平滑肌松弛，于1992年日本获批。总体来看，心血管代谢类药物，除Repatha获批较晚，销售收入仍处于增长阶段以外，其余品种均为较早上市的老药，销售收入有所下降。消化系统类品种包括：LINZESS（利那洛肽，令泽舒）、Gaster（法莫替丁）以及Irribow（盐酸雷莫司琼，奈西雅）。LINZESS为鸟苷酸环化酶激动剂，用于便秘型肠易激综合征，2012年获批，FY2022达最高销售收入70亿日元。Gaster为组胺H2受体拮抗剂，用于消化性溃疡等，2002年日本获批，研究期间销售收入已逐年快速下降。Irribow可阻断5-HT3受体而发挥止吐作用，主要用于化疗药物引起的消化道症状，2008年于日本获批。总体来看，消化系统类药物的销售收入处于逐年下降阶段。安斯泰来的疫苗类品种的销售收入于FY2015实现最高销售收入411亿日元。神经系统类品种包括：Myslee（唑吡坦）、Seroquel（富马酸喹硫平，思瑞康）以及Luvox（马来酸氟伏沙明，兰释）。Myslee主要用于失眠症，主要与γ氨基丁酸-苯二氮䓬类受体复合物相互作用，2012年获批，FY2011实现最高销售收入352亿日元。Seroquel主要用于精神分裂症，与脑血清素（5HT2）和多巴胺D1和D2受体之间有亲和力，1997年获批，FY2012实现最高销售金额285亿日元。Luvox主要用于抑郁，强迫症，主要作用于脑神经细胞的5-羟色胺再摄取抑制剂，1994年获批。总体来看，神经系统类品种的销售收入逐年减少。解热镇痛类品种包括：Celecox（塞来昔布）以及Qutenza（辣椒素），Celecox用于关节炎、类风湿关节炎等急性疼痛，为非甾体抗炎药，通过抑制环氧化酶-2来抑制前列腺素生成，2007年获批，FY2018实现峰值销售金额494亿日元。Qutenza主要用于成人足部糖尿病周围神经病变相关的神经性疼痛，可以使TRPV1（瞬时受体电位香草酸受体1）受体脱敏和丧失功能，TRPV1受体在疼痛信号传导中起着关键作用，2009年获批。总体来看，解热镇痛类品种销售收入也处于下降阶段。呼吸系统类品种包括：Symbicort（布地奈德福莫特罗，信必可），主要用于哮喘，布地奈德为皮质激素，可减轻哮喘症状，福莫特罗为选择性β2肾上腺素受体激动剂，具有舒张支气管平滑肌，缓解支气管痉挛的作用，2006年获批，FY2018达到峰值销售金额412亿日元。呼吸系统类品种的销售收入也处于下降阶段。总体来看，其他类品种的销售收入均处于下降阶段。安斯泰来FY2025各单品销售收入增长情况安斯泰来FY2025销售收入总体相比FY2024增长了2269亿日元（增长了11.86%），主要归因于XTANDI（增长485亿日元，增长率5.32%）、PADCEV（增长571亿日元，增长率34.80%）以及VYLOY（增长509亿日元，增长率417.21%）。XTANDI为2012年获批品种，PADCEV以及VYLOY分别是2019年和2024年获批品种，还比较新，因此，未来还有很大的增长空间。IZERVAY也是2023年新获批品种，销售收入也处于逊色增长阶段，FY2025销售收入增长了193亿日元，相比FY2024增长了33.10%。VEOZAH为2023年新获批品种，FY2025销售收入增长了128亿日元，相比FY2024增长了37.87%。总体来看，因为安斯泰来的药物品种有很多都是比较新的品种，因此，FY2025大多数品种的销售收入都有所增长。除了老品种Suglat、Harnal以及Cimzia销售收入略有下降，EVRENZO销售收入也略有下降。 16.安斯泰来各药物单品FY2025年销售收入增长情况总结安斯泰来自2005年合并以来，一直致力于创新药的研发，是很稳健的药品销售公司。根据每财年安斯泰来披露的各品种销售情况整理，安斯泰来有披露销售收入数据的药品品种有49个。数据披露不算特别充分。很多品种只是在区域里销售，美国销售的品种以美元表示销售收入，欧盟加拿大等成熟市场以欧元来表示，很多品种只披露了区域销售收入，未披露全球销售收入。因此，本文对于这些品种，将美元和欧元按照各财年末的汇率收盘价折算成日元，后将各区域销售收入加和，作为该品种的全球销售收入，统计数据可能由于口径问题，和其他来源的数据略有出入。研究早期阶段，安斯泰来以免疫、泌尿、心血管代谢、消化系统药物为主，很多品种为与其他国际药企合作的品种，安斯泰来负责日本地区的销售。初始阶段，Prograf（他克莫司，普乐可复），Harnal（坦索罗辛），Liptor（阿托伐他汀，立普妥），Gaster（法莫替丁）为主要品种。在研究中期阶段，心血管代谢和消化系统药物逐渐减少，而肿瘤药物销售收入快速增长，成为安斯泰来的第一大品类。FY2012开始，XTANDI（恩扎卢胺，安可坦）的销售收入增长迅猛，XTANDI成为安斯泰来后续销售收入最高的品种，FY2025实现销售收入9608亿日元，占安斯泰来总销售收入的44.91%。FY2025安斯泰来由于XTANDI、PADCEV、VYLOY、IZERVAY、VEOZAH以及XOSPATA等近年来新推出品种的销售收入增长，使得FY2025总销售收入为21392亿日元，相比FY2024总销售收入增长了11.86%。按照2026年3月31日日元兑美元汇率收盘价（158.71）折算，大概折成美元约134.79亿美元。安斯泰来近年来推出的新品种增长势头都比较好，特别是2023年推出的IZERVAY和VEOZAH，2024年推出的VYLOY，未来还有很大的增长空间。相信安斯泰来未来还能够有更多更快的增长。安斯泰来主要药品全球销售收入整理详见： UP主的推荐 安斯泰来(Astellas)主要药品销售收入数据整理(FY2004至FY2025) ¥2.85起 去看看关注公众号（乙酰水杨酸投研），加入知识星球（阿司匹林投研），可下载本文的可编辑图表excel文件。

“ 点击蓝字 关注我们 创新药物剂量探索优化中的临床药理学考量 PPS  高丽丽，潘鹏玉，王燕，刘冬，刘霏霏，王玉珠，魏春敏* （国家药品监督管理局药品审评中心，北京 100163） [摘要] 创新药物的研发经历了从小分子药物到生物药物，再到细胞和基因治疗产品的重大变革。与此同时，对高质量医药产品的需求已不局限于药物创新类型，更加精准的治疗剂量也成为提高生命质量的重要一环。剂量探索不充分导致的药物临床试验失败案例也屡见不鲜，因此，创新药研发过程中的剂量探索优化至关重要。临床药理学研究贯穿于药物研发与上市后的全生命周期。通过深入探讨不同类型药物临床药理学特征及其在暴露-效应关系中关键指标选择、数据分析与证据评估等方面的科学考量，建立更加细致全面、多维度、以作用机制为中心的科学定量方法，阐述临床药理学研究在创新药物剂量探索优化以保障患者用药安全有效中的重要价值。 科技进步推动创新药物研发经历了传统小分子药物到生物药物，再到被称为“第三次医药产业革命”的细胞和基因治疗产品的重大变革。随着药品审评审批制度改革的不断深入，我国创新药物研发取得累累硕果，2025年批准创新药76个，批准临床试验申请3 773件[1]。与此同时，由剂量不合理带来的安全性风险或疗效不足等问题也愈发引起重视。人们对高质量医药产品的需求已不局限于药物创新类型，更加精准的治疗剂量也成为提高生命质量的重要一环。此外，剂量探索不充分导致的药物临床试验失败案例也屡见不鲜。为了鼓励、引导和规范我国创新药研发过程中进行科学的剂量探索优化，2024年12月国家药品监督管理局药品审评中心发布了《模型引导的创新药物剂量探索和优化技术指导原则》[2]。 本文旨在通过深入探讨不同类型创新药物临床药理学特征及其在暴露-效应关系中关键指标选择、数据分析与证据评估等方面的科学考量，阐述临床药理学研究在创新药物剂量探索优化以保障患者用药安全有效中的重要价值。 1 药物体内过程特征研究及其在剂量优化中的作用 药物的体内代谢过程特征决定了药物的给药剂量和给药频率。全面了解药物体内代谢过程是设计合理给药方案的基础。化学药品、生物药物及细胞和基因治疗产品的体内过程存在明显不同。科学表征药物代谢动力学（pharmacokinetics，PK）特征，一方面可深入了解各类药物的体内PK过程，探索药物在体内的变化规律（见表1），支持后续临床研究设计；另一方面可为后续暴露-效应分析时选择关键的暴露参数等提供支持信息。 1.1  小分子药物的体内过程特征 小分子药物通常在人体内经历吸收（血管内给药除外）、分布、代谢、排泄过程，并可能受到关键代谢酶或转运体活性、器官功能不全等多种因素的影响。 小分子药物的半衰期是设置药物给药间隔的重要依据之一。除进行部分化学结构改造外，氘代药物分子中的一个或多个氢原子被氘原子取代而其他部分维持不变，从而增加药物半衰期、减少药物剂量和给药频率、改变代谢产物谱而减少某些有毒代谢产物的生成等，成为小分子药物更新迭代的重要手段。 1.2  生物药物的体内过程特征 生物药物包括抗体类的单克隆抗体、双特异性抗体（bispecific antibody，BsAb）和多靶点特异性抗体、多肽药物及抗体药物偶联物（antibody-drug conjugate，ADC）等。抗体类药物通常相对分子质量较大（如单克隆抗体约为150 000），限制了其在胃肠道的吸收效率，口服给药生物利用度低，一般通过静脉或皮下给药，主要经淋巴系统转运在体内降解为氨基酸，多数经肾脏的清除量有限，部分抗体可通过Fc受体γ/新生儿Fc受体（Fc gamma receptor/Fc receptor neonatal， FcγR/FcRn）介导清除，延长体内循环半衰期。此外，细胞内吞和靶点介导的药物处置（target mediated drug disposition， TMDD）也是抗体类药物体内过程的另一大特点，抗体与靶点结合后通过内化作用而清除，该过程的作用程度取决于抗体的暴露量和靶点表达量之间的动态变化，因此抗体类药物体内代谢过程往往与药效动力学（pharmacodynamics ，PD）密切相关。抗体类药物呈非线性PK特征，且通常呈剂量依赖性。表征靶点介导的药物体内过程，需分析抗体药物在较宽剂量范围内的PK特征，指导后续给药方案中初始剂量的选择。 BsAb的相对分子质量分布范围广、结构差异性大、构建模式多样性高，因此，相比于单抗药物，影响其PK的因素更加复杂多样[9]。含有Fc区的免疫球蛋白G（immunoglobulin G，IgG）样BsAb的PK特征是典型单抗的PK特征，不含Fc区的BsAb在PK特征上类似于小分子，如双特异性T细胞衔接器（bispecific T cell engager ，BiTE）构建模式的贝林妥欧单抗（blinatumomab）在人体的半衰期约为2h。此外，BsAb具有特殊的清除机制，部分含有Fc的BsAb的体内循环时间短于野生型IgG，具有更高的清除率。 多肽药物研发进展迅速，已由注射给药为主逐步发展为口服、经鼻腔、皮肤等多种给药途径，因其大小介于小分子和蛋白质之间，吸收后在体内主要通过扩散和对流两种形式分布，并经内肽酶代谢，通过外肽酶进一步降解为氨基酸，继而经肾脏清除。肝脏一般不在肽的代谢清除中发挥重要作用，少数经胆汁清除，而与血清白蛋白、脂类高度结合的多肽药物的体内过程会受肝功能的影响。多肽药物的相对分子质量大小可影响肾脏清除率，聚乙二醇（polyethylene glycol ，PEG）化修饰等可能改变其体内代谢、排泄特征。多肽药物具有多种结构特征，如线性肽、环化肽、蛋白-肽融合物和PEG化肽偶联物等[10]。当仅含天然氨基酸时，体内吸收、分布、代谢、排泄特征较明确，但如果该多肽药物含有非天然氨基酸或有机连接基团如PEG化肽偶联物等，会改变体内代谢、排泄特征，需充分评价其PK过程。目前通过口服给药的多肽PK特征与口服小分子药物类似。 ADC由小分子有效载荷通过连接子和抗体或抗体片段偶联而成，当ADC中抗体部分与靶细胞表面靶抗原结合后，通过受体介导的内吞作用被内化，随后在细胞内被降解，有效载荷细胞毒性药物被释放至肿瘤细胞内，从而产生治疗效果，因此ADC除具有小分子和抗体类药物的体内特征外，随着药物在体内的降解，可形成不同组分，因此需针对每种组分（包括ADC、总抗体、游离载荷等）表征其体内过程。 1.3  细胞和基因治疗产品的体内过程特征 细胞治疗产品属于“活体药物”，进入体内的动力学过程与小分子药物或生物药物的体内代谢过程完全不同。免疫细胞治疗产品输注后在血液循环系统快速分布，随后快速扩增，一段时间后逐渐下降至基线水平，并可持续数年。细胞治疗产品在患者体内的活力、分布、增殖、分化、耗竭、存续状态等与药物的安全性和有效性密切相关[11]。人源干细胞治疗产品具有定向迁移和归巢的能力，同时具有多向分化潜能、旁分泌效应和良好的组织相容性等特点，这是其发挥组织修复等治疗作用的关键。 基因治疗产品如寡核苷酸类药物，进入血液后被内源性核酸内切酶和外切酶降解而快速代谢清除，血浆半衰期较短，但该类药物的PD与系统暴露量呈分离状态，药效取决于摄取到胞质中的靶部位浓度，在组织中的分布和积累水平较高并具有较长的药效学半衰期，因此药效较为持久。先进递送系统可改变基因治疗产品的体内组织分布和器官靶向特征。 基于不同药物在体内的变化特征，设置较宽的剂量探究范围、合理的采样时间，并采用科学的检测方法对不同药物类型和组分进行科学定量，以充分表征不同药物类型的体内变化过程，对理解药物在体内的变化规律、评估药物的安全性和有效性具有重要意义。 2 暴露-效应分析及其对剂量选择的价值 剂量-效应关系可从宏观维度关注剂量与效应之间的联系，但由于真正在体内产生效应的是药物在体内的浓度，因此剂量-效应关系可能并不充分。暴露-效应关系则以药物在体内暴露量为物质基础，将暴露量信息与效应（安全性和有效性）建立定量关系，提高对观察到的效应数据的可信度。因此，进行充分的暴露-效应关系分析，获得药物在体内安全性和有效性的客观规律是支持剂量选择的关键证据之一。 2.1  指标的选择 通常需要探索并提供全面的暴露量指标，进而充分考虑药物的作用机制以选择合理的暴露量指标。例如，通过靶点占有发挥疗效的药物，可重点关注最低药物浓度（Cmin）及一定时间内的平均药物浓度（Cavg）与疗效之间的关系；探索较长时间内有效性维持情况，可评估给药后特定时间内的暴露量指标如AUC0-t（t为临床有效性评估的终点时间点），或重点关注较长给药间隔后的Cmin、谷浓度（Ctrough）与有效性的关系。在安全性方面，一般重点关注峰浓度（Cmax）与安全性指标的关系。暴露量指标的获取依赖于前期科学严谨的PK研究中关于采样点和样本量的试验设计。以生物药物为例，采样时间要考虑药物与靶点的平衡过程，频繁的第1天采样可能不是最佳选择，关注给药间隔结束时进行PK采样，有助于估算清除率和隔室间清除率；同时需科学设置足够的采样时长，以表征FcγR/FcRn介导的消除或体内循环延长的特征，进而获得稳态Ctrough，为后续暴露-效应分析提供支持。部分情况下，不同暴露指标（Ctrough、Cavg等）与有效性的关系趋势有一定差异，需结合有效性指标与临床终点的相关性、作用机制及需要解决的问题等综合考虑。 随着研究的不断推进，有效性指标包括从前期药效学指标到临床的替代终点或临床终点，药物的有效性得到深入地验证，不断增强研发信心。安全性指标除需关注不良反应事件的发生率、发生时间及严重程度等，还应特别关注与疾病或药物作用机制相关的安全性信息和标志物指标的变化等。 2.2  模型的选择 除科学选择暴露量指标和效应指标之外，进行暴露-效应关系分析时选择科学合理的模型同样重要，常用的模型包括Logistic模型、Cox回归模型、Weibull分布模型、Emax模型或间接反应模型等[12]。应基于数据、药物特征和相应阶段研究目的等选择合适的建模与模拟方法，对相关问题的科学合理性进行论证。一般情况下，可使用相对简单的模型来评估单个时间点的暴露和治疗结果之间的关系进行暴露-效应关系分析，但当效应指标数据随时间发生较大变化，即效应处于不稳定状态时，单时间点与效应的分析结果可能不够稳健。例如，对于某一时间点临床终点的分析，受人体可耐受程度的变化或疾病进展影响，单时间点分析可能并不充分[13]。定量系统药理学（quantitative system pharmacology，QSP）可更好地整合疾病、药物和生物系统之间的关系，对于作用机制复杂的创新药如双抗等，可采用QSP模型支持剂量选择。埃纳妥单抗（elranatamab）是靶向B细胞成熟抗原（targeting B- cell maturation antigen， BCMA）和CD3的双抗，研发人员通过建立QSP模型探讨在具有不同可溶性BCMA抗原基线水平的患者人群中不同剂量给药方案的有效性、患者的潜在应答情况，最后支持该药物的剂量选择[14]。此外，基于QSP的模型对抗体、T细胞和肿瘤细胞之间三聚体形成及细胞因子产生的表征，可为剂量合理性提供依据；基于该模型进一步预测不同给药方案下，抗CD3/CD20药物莫妥珠单抗（mosunetuzumab）对白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）的诱导和肿瘤缩小效果，以减少细胞因子释放综合征（cytokine release syndrome ， CRS）的发生，支持剂量方案的优化调整[15]。 2.3  暴露-效应分析支持剂量选择 暴露-效应（安全性和有效性）关系较为陡峭，如传统细胞毒性抗肿瘤药物，随暴露量增加，有效性和安全性风险也相应增加，药物的治疗窗变窄。因此，在确保安全性的前提下，药物遵循“越多越好”的原则，药物最大耐受剂量（maximum tolerated dose，MTD）附近的剂量即最佳剂量（见图1A）。然而，随着特异性/选择性分子靶向药物（molecular targeted agents，MTA）等出现，基于药物PK、PD及作用机制等特征，暴露-效应关系呈现多种特征，因此，剂量选择考虑也有所不同。随着暴露量增加至有效性达到最大值后，即便进一步增加暴露量，有效性也无法进一步提高，但安全性风险显著增加，因此在保持有效性的同时选择较低剂量的MTA（见图1B）。对于生物药物，如程序性死亡受体1（programmed cell death protein1，PD-1）/程序性死亡配体1（programmed death-ligand 1，PD-L 1），通常暴露-效应（安全性和有效性）均较平坦[16]，治疗窗较宽，此时可综合考虑获益-风险、用药依从性、药物经济学等因素选择合适的剂量，但需注意的是，迟发性不良事件需要足够长的观察时间。因此，对于此类情形，需要充分考虑临床研究的观察时长是否足够支持全面的暴露-安全性分析（见图1C）。 BsAb在体内的动态变化过程具有一定的特殊性，当药物浓度较低时，有利于二聚体和BsAb、T细胞和肿瘤细胞之间三聚体的形成。随着药物浓度的增加，达到三聚体形成的最佳浓度。同时，双抗类药物可通过多种作用机制发挥治疗效果，如CD3T细胞接合剂靶向肿瘤或多种免疫调节受体。BsAb在体内发挥药效，通常需要结合2个靶点，结合双抗类药物的体内过程特征，该类药物具有类似钟形的暴露-效应关系[17]（见图2）。BsAb的受体占有与疗效之间存在一定的极值关系，随着双抗浓度增加，BsAb与T细胞或BsAb与肿瘤细胞之间形成的二聚体将不利于三聚体的生成，从而影响疗效。与此同时，为实现每个靶点药物达到目标靶点参与程度，可能需要药物不同的暴露程度，且关键安全性问题如CRS同样需要关注，因此双抗类药物的剂量选择面临诸多挑战。针对目前已获批的T细胞衔接抗体，可采用剂量递增给药方式，以降低临床试验期间CRS的发生率与严重程度。该方案通过在达到目标剂量水平前逐步增加药物剂量，以渐进方式激活机体免疫系统，从而调节T细胞活化、扩增与细胞因子介导的疗效及毒性之间的平衡。 综上所述，在临床药理学研究支持创新药剂量探索优化的考量上，依据暴露-效应关系支持剂量选择的同时需结合有效性和安全性两个方面，根据暴露-有效性和暴露-安全性不同的关系特征综合选择合理的剂量（见图3）。对于细胞和基因治疗产品等，由于影响药物安全性和有效性的因素较多，此类药物的PD取决于摄取到胞质中的靶部位药物浓度，与全身系统暴露量呈分离状态，加之目前相关临床研究的样本量有限，亟需建立更符合产品作用机制和生物特征，且科学合理的暴露-效应关系评价方法。 3 药效学指标及生物标志物研究支持药物的剂量选择 在早期药物研发过程中，对药效学进行充分分析，从而更加深入了解药物的作用机制和药物对人体产生的安全性和有效性特征，同时结合药物在体内的PK特征，有助于后续PK/PD分析，指导剂量选择，提高临床试验的成功率。 3.1  PD指标的选择 与临床疗效和安全性结果相关联，与疾病机制存在明确关系，且易于检测的生物标志物具备最高应用价值。针对靶向抗前蛋白转化酶枯草溶菌素9（proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，PCSK9）的新型调脂药物，通过阻断PCSK9与低密度脂蛋白受体（low-density lipoprotein receptor，LDLR）结合，可减少LDLR被肝细胞内的溶酶体降解，从而间接促进LDL-C的清除[18]。基于上述作用机制，血清PCSK9和LDL-C的浓度变化可作为研究药物的PD指标，其与药物作用机制、疗效和疾病进程相关，因此多个针对该靶点的药物已通过建立PK-PD关系来支持剂量选择。盐酸凯普拉生片通过抑制H+/K+-ATP酶活性而抑制胃酸分泌，从而减轻胃肠道上部黏膜损伤，适用于治疗十二指肠溃疡和反流性食管炎[19]。临床可通过监测给药后不同时间点的胃pH的变化情况以验证给药方案的合理性。 3.2  PD指标的收集 在药物研发过程中，选择科学的PD指标并收集可评价的生物样本十分重要。通常情况下，评价PD的生物样本收集需在收集PK样本的同时进行前瞻性设计。合理的采样时间点至关重要，可以准确地描述效应随时间的变化。理想的采样方案能够详细描述血浆浓度的上升和下降，并记录PD反应的开始时间、持续时间和偏移情况，从而获得明确的血浆暴露（AUC、Cmax 、Tmax）和达到最大PD反应的时间，以确定药物暴露与PD效应之间的时间延迟。可定量的目标作用靶点是理想的PD指标，但在多数情况下，从目标靶点传导至生物标志物的过程涉及多个步骤，每个步骤均有相应独特的起效时间、持续时间和消退时间，因此针对每个PD指标需单独考虑设置合理的采样时间。 3.3 多个PD指标的考虑 药物产生药效通常涉及多个信号通路，也会产生安全性风险。细胞和基因治疗产品在体内涉及复杂的免疫调节过程，影响其安全性、有效性的影响因素较多，单一的药效学指标无法充分反映产品在体内的安全性和有效性，需收集更加全面的PD指标。CAR-T治疗产品在研发过程中探索了多种细胞因子[如IL-6、IL-8、转化生长因子β1（trans- forming growth factor-β1 ，TGF-β1）、IL-15、肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor ， TNF）-α、γ干扰素（interferon-γ, IFN-γ)和单核细胞趋化蛋白-1（monocyte chemoattractant protein-1 ， MCP-1）等]、炎性标志物（C反应蛋白）及铁蛋白等。随着对药物作用机制的深入理解，还需关注不同细胞亚群如CD4/CD8比例、中央记忆T细胞（central memory T cell ，Tcm）等不同指标。Orvacabtagene autoleucel （Orva-cel）是一款针对BCMA的嵌合抗原受体T细胞免疫治疗（chimeric antigen receptor T cell immuno-therapy， CAR-T）产品。研究显示，CD8+CAR-T细胞在初始扩增中起主导作用，随后CD4+和CD8+CAR-T细胞的比例趋于稳定，为优化CAR-T细胞疗法的剂量策略提供了重要依据[20]。另有研究显示，T记忆干细胞（T memory stem cells ，Tscm）细胞的表达与CAR-T细胞的长期疗效密切相关[21]。 药效学研究离不开对药物作用机制的充分理解，一般在非临床研究中进行广泛探索。临床研究中基于前期非临床研究信息，可能需要多个指标进行互相印证，随着临床研究和同类药物研发的不断推进，筛选可靠的药效学指标，结合PK信息建立PK/PD关系，进一步支持药物的安全性和有效性研究。 4 整体证据结合药物的获益-风险进行剂量优化 4.1  整体证据中获益-风险的考虑 在临床研发过程中，一味追求理想的剂量是不切实际的，因此需结合药物的获益-风险进行综合评价。通常情况下，可从以下3个方面综合评价总体证据的获益-风险以支持剂量探索优化：①安全性与有效性相关临床研究证据；②支持给药方案的转化医学证据；③同靶点或同类药物的推荐给药方案及作用机制等。如果不同维度的证据指向相同的剂量，则更有说服力[22]。目前，很难针对药物的获益-风险进行明确的量化评估。在研发实践中通常使用一种简单的方法，即首先确定多个可耐受的剂量，然后选择一个可耐受的最大疗效剂量作为最佳剂量。 4.2  剂量探索优化的数据基础 拟定剂量/暴露量下具有临床意义的有效性和安全性证据，结合不同剂量/暴露量水平下多个用药周期的有效性、安全性和耐受性临床数据是剂量探索优化的基础。与此同时，临床药理学研究通过全面了解药物的PK，结合定量药理学分析方法，将暴露量指标与安全性和有效性指标（如临床终点、关键标志物、PD指标等）相关联，是支持剂量选择的关键组成部分。伊沙佐米（ixazomib）是首个进入Ⅲ期临床研究的口服小分子蛋白酶抑制剂，研究人员通过对已获得的Ⅰ、Ⅱ期有关安全性、有效性数据进行暴露-效应分析[23]，结果显示多种不良反应和临床有效性与伊沙佐米暴露有显著关系；同时早期研究是基于患者体表面积进行给药，考虑到患者依从性等方面，Ⅲ期研究拟基于固定剂量给药，结合建立的暴露-效应关系模型，每周1次3mg和4mg剂量的获益/风险比可接受，且低于最高耐受剂量5.5mg，进而Ⅲ期研究中选择4mg进行验证，最后获得该剂量下充分的安全性和有效性证据，支持其以低于MTD的剂量上市。 4.3  剂量探索优化的其他考虑 根据不同药物类型，完整的剂量方案还包括推荐剂量（如固定剂量、基于体重或体表面积给药等）、方案（分割给药、逐步递增给药、加载给药等）、给药时长、给药途径等多个方面[24]。ADC结合了抗体的特异性和化学药物的细胞毒性，治疗窗口较窄，在进行剂量方案优化时，可考虑根据患者的体重调整剂量，实现剂量一致性的同时最大限度地减少个体间的暴露差异和毒性。同时还要考虑ADC的治疗持续时间，以减轻重复给药期间出现迟发性不良反应的风险，例如周围神经病（peripheral neuropathy ，PN）是一种通常与ADC相关的不良反应，与治疗时长有关。此外，还要结合PK和PD数据，在保持疗效和安全性、改善患者便利性的同时，探索给药频率和无治疗间隔[25]。对于具有复杂作用机制的双抗类药物剂量优化，应充分考虑药物的治疗指数和作用机制、每个目标靶点的生物学特征和动力学特征以及基于药理学的BsAb蛋白设计策略等，确保有效的靶标结合（涉及靶点与受体占用和循环靶标水平），并利用下游生物标志物反映药效学，以获得理想的药理学作用和疗效。如上文提及的CD3/CD20药物莫妥珠单抗[15]，考虑该药物对IL-6的诱导和肿瘤缩小变化，可采用分步给药方式至维持剂量以平衡安全性和有效性。 5 结语与展望 剂量探索优化是创新药研发过程中的关键研究内容之一，临床药理学研究为创新药剂量探索优化提供了解决方案[26]。随着创新程度的不断深入，越来越多作用机制复杂的新型药物不断涌现，精准用药的需求也在不断增长，剂量探索优化需要一种更加细致、全面、多维度、以作用机制为中心的科学定量方法。充分收集信息丰富的PK、PD数据等，通过采用定量药理学方法进行暴露-效应分析，可以整合多维度数据，为剂量探索优化提供更加高效、科学的支持性证据。需要注意的是，科学的定量药理学方法离不开充分的数据支持，拟定剂量/暴露量下具有临床意义的有效性和安全性证据，不同剂量/暴露量水平多个用药周期的有效性、安全性和耐受性数据是剂量选择的基础。针对肝肾功能损伤等细分患者人群和不同影响因素的剂量调整需在临床研究中持续关注，但因研发进程、临床需求等所限，上市后仍需进一步持续优化给药方案。 参考文献： [1] 国家药品监督管理局药品审评中心 . 2025 年度药品审评报告[EB/OL]. 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