A Randomized International Phase 3 Trial of Imatinib and Chemotherapy With or Without Blinatumomab in Patients With Newly-Diagnosed Philadelphia Chromosome-Positive or Philadelphia Chromosome-Like ABL-Class B-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia

This phase III trial compares the effect of the combination of blinatumomab with dasatinib and standard chemotherapy versus dasatinib and standard chemotherapy for treating patients with Philadelphia chromosome positive (PH+) or Philadelphia chromosome-like (Ph-Like) ABL-class B-Cell acute lymphoblastic leukemia (B-ALL). Blinatumomab is a bispecific antibody that binds to two different proteins-one on the surface of cancer cells and one on the surface of cells in the immune system. An antibody is a protein made by the immune system to help fight infections and other harmful processes/cells/molecules. Blinatumomab may bind to the cancer cell and a T cell (which plays a key role in the immune system's fighting response) at the same time. Blinatumomab may strengthen the immune system's ability to fight cancer cells by activating the body's own immune cells to destroy the tumor. Dasatinib is in a class of medications called tyrosine kinase inhibitors. It works by blocking the action of an abnormal protein that signals cancer cells to multiply, which may help keep cancer cells from growing. Giving blinatumomab and dasatinib in combination with standard chemotherapy may work better in treating patients with PH+ or Ph-Like ABL-class B-ALL compared to dasatinib and chemotherapy alone.

开始日期2025-05-29

申办/合作机构

National Cancer Institute

NCT06317662

/ Not yet recruiting临床2期IIT

A Phase 2 Study of Blinatumomab in Combination With Chemotherapy for Infants With Newly Diagnosed Acute Lymphoblastic Leukemia With Randomization of KMT2A-Rearranged Patients to Addition of Venetoclax

This phase II trial tests the addition of venetoclax and/or blinatumomab to usual chemotherapy for treating infants with newly diagnosed acute lymphoblastic leukemia (ALL) with a KMT2A gene rearrangement (KMT2A-rearranged [R]) or without a KMT2A gene rearrangement (KMT2A-germline [G]). Venetoclax is in a class of medications called B-cell lymphoma-2 (Bcl-2) inhibitors. It may stop the growth of cancer cells by blocking Bcl-2, a protein needed for cancer cell survival. Blinatumomab is a monoclonal antibody that may interfere with the ability of cancer cells to grow and spread. Chemotherapy drugs work in different ways to stop the growth of cancer cells, either by killing the cells, by stopping them from dividing, or by stopping them from spreading. Adding venetoclax and/or blinatumomab to standard chemotherapy may be more effective at treating patients with ALL than standard chemotherapy alone, but it may also cause more side effects. This clinical trial evaluates the safety and effectiveness of adding venetoclax and/or blinatumomab to chemotherapy for the treatment of infants with KMT2A-R or KMT2A-G ALL.

开始日期2025-04-26

申办/合作机构

National Cancer Institute

NCT06836973

/ Not yet recruiting临床2/3期IIT

Efficacy and Safety of Blinatumomab for Treatment of Refractory Generalized Myasthenia Gravis.

The goal of this clinical trial is to evaluate the efficacy and safety of Blinatumomab in the treatment of refractory generalized myasthenia gravis, with the expectation of offering a new therapeutic option for refractory patients. The main questions it aims to answer are:
* Does Blinatumomab improve patients' clinical symptoms?
* Is Blinatumomab safe for the treatment of myasthenia gravis?
Participants will:
* Receive two cycles of intravenous Blinatumomab infusion, each lasting 5 days, with a 1-week interval between cycles.
* Visit the clinic once every 4 weeks for checkups and tests.
* Keep a diary of their symptoms and the types and dosages of medications.

开始日期2025-03-01

申办/合作机构-

100 项与贝林妥欧单抗相关的临床结果

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100 项与贝林妥欧单抗相关的转化医学

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项与贝林妥欧单抗相关的文献（医药）

2025-12-31·Hematology

Blinatumomab added to conditioning regimen of allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for adult MRD - positive acute lymphoblastic leukemia: a single-center case series

Article

作者: Zhang, Congxiao ; Zhao, Yanmin ; Shi, Jimin ; Liu, Meng ; Huang, He ; Yu, Jian ; Fu, Huarui ; Yang, Li ; Fu, Hui

Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (Allo-HSCT) remains the mainstay of treatment for adults with high-risk acute lymphoblastic leukemia (ALL). Due to the crucial role of measurable residual disease (MRD) before Allo-HSCT in predicting relapse and the promising anti-leukemia effect of blinatumomab, we documented a short-course, low-dose conditioning regimen incorporating blinatumomab for Allo-HSCT in three ALL patients with positive MRD. Following the administration of the blinatumomab-containing conditioning regimen, all patients attained complete remission (CR) with negative MRD status, and no severe adverse events were observed. After a 2-year follow-up, 2/3 of patients remained disease-free and attained long-term survival following transplantation. These cases indicated a short-term blinatumomab conditioning regimen may effectively prolong patient survival, improve prognosis, and offer a safe and cost-effective treatment for high-risk ALL patients with positive MRD. The addition of blinatumomab to the conditioning regimen of Allo-HSCT is feasible for high-risk ALL patients with positive MRD.

2025-03-01·AMERICAN JOURNAL OF HEMATOLOGY

Hyper‐CVAD and Sequential Blinatumomab Without and With Inotuzumab in Young Adults With Newly Diagnosed Philadelphia Chromosome‐Negative B‐Cell Acute Lymphoblastic Leukemia

Article

作者: Alvarado, Yesid ; Kantarjian, Hagop ; Haddad, Fadi G. ; Ravandi, Farhad ; Yilmaz, Musa ; Kadia, Tapan ; Ferrajoli, Alessandra ; Sasaki, Koji ; Short, Nicholas J. ; Garris, Rebecca ; Pemmaraju, Naveen ; Senapati, Jayastu ; Jabbour, Elias ; Jain, Nitin

ABSTRACT:

Adding inotuzumab ozogamicin (InO) to hyper‐CVAD and blinatumomab may improve outcomes in newly diagnosed Philadelphia chromosome (Ph)‐negative B‐cell acute lymphoblastic leukemia (B‐ALL). Patients with newly diagnosed B‐ALL received up to four cycles of hyper‐CVAD followed by four cycles of blinatumomab. Beginning with patient #39, InO 0.3 mg/m2 was added on Days 1 and 8 to two cycles of high‐dose methotrexate and cytarabine, and two cycles of blinatumomab. The primary endpoint was the relapse‐free survival (RFS) rate. Seventy‐five patients were treated (median age of 33 years; range, 18–59), of whom 37 (49%) received hyper‐CVAD with blinatumomab and InO (cohort 2). Measurable residual disease (MRD) negativity by next‐generation sequencing (sensitivity: 1 × 10−6) was achieved in 79% of patients in cohort 2. The median follow‐up was 44 months (range, 13–90) overall, and 26 months (range, 8–39) in cohort 2. For the entire cohort, the estimated 3‐year RFS rate was 82% and the 3‐year overall survival rate was 90%. These rates were 90% versus 74% (p = 0.06) and 100% versus 82% (p = 0.01) in patients who did or did not receive InO, respectively. No sinusoidal obstruction syndrome was observed. In summary, hyper‐CVAD with blinatumomab and InO improved the outcomes of patients with newly diagnosed B‐ALL.

2025-02-01·Nature Reviews Clinical Oncology

Adding blinatumomab to chemotherapy reduces recurrence risk in standard-risk paediatric B-ALL

Article

作者: Sidaway, Peter

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项与贝林妥欧单抗相关的新闻（医药）

2025-02-20

·医药速览

抗体药物飞速发展的40年

前言抗体药物是生物医药领域最具革命性的突破之一，凭借高特异性、低毒性和广泛的治疗潜力，已成为全球制药市场增长最快的细分领域。自1986年首个单克隆抗体获批以来，抗体技术历经鼠源、嵌合、人源化到全人源抗体的迭代，逐步解决了免疫原性和疗效问题。目前，抗体药物已覆盖癌症、自身免疫病、感染性疾病等多个领域，市场规模在2021年达到2173亿美元，年增长率约15%。然而，其发展仍面临靶点限制、胞内递送难题、生产工艺复杂等挑战。本文系统梳理抗体药物的发展脉络、作用机制及产业化趋势，以期为行业提供全景视角。 2 治疗性抗体的发展阶段抗体药物的发展可分为四个阶段：鼠源性抗体、嵌合抗体、人源化抗体和全人源抗体。早期鼠源抗体因免疫原性强，易引发人抗鼠抗体（HAMA）反应，临床应用受限。1990年代，嵌合抗体（如抗CD20抗体利妥昔单抗）通过替换人源Fc段减少免疫原性，成为首个成功商业化的治疗性抗体。随后，人源化技术通过仅保留鼠源互补决定区（CDR），进一步优化安全性，代表性药物如曲妥珠单抗。2010年后，全人源抗体（如阿达木单抗）通过噬菌体展示或转基因小鼠技术实现完全人源化，显著降低免疫原性并扩大适应症。目前，全人源抗体已成为主流，但技术壁垒仍高。例如，全人源抗体的亲和力优化和规模化生产仍需突破。此外，新型抗体（如纳米抗体、双抗）的涌现推动技术向更高维度发展。 3 治疗性抗体的作用机制现有抗体药物的常见MOA包括（i）配体-受体相互作用的破坏；（ii）通过抗体依赖性细胞毒性（ADCC）、补体依赖性细胞毒性（CDC）和抗体依赖性细胞吞噬（ADCP）清除靶细胞；（iii）双特异性抗体T细胞结合器；（iv）通过增强内化和降解来下调受体；（v）靶向给药。阻断配体-受体相互作用配体-受体相互作用是许多细胞事件信号转导的初始步骤，包括细胞增殖、粘附和迁移，其中一些与癌症进展有关。结合配体-受体界面两侧的抗体可以破坏结合，干扰信号转导，从而阻止疾病进展。例如，贝伐单抗（Avastin）是2004年开发并批准用于治疗结直肠癌的第一种抗血管生成抗体药物。贝伐单抗的信号阻断抑制血管生成信号，降低肿瘤细胞血供，导致肿瘤缩小。通过ADCC和CDC的细胞清除大部分单克隆抗体的治疗活性源于Fc受体结合区域的效应器功能，这些效应器功能包括ADCC、ADCP和CDC。对于可溶性配体，单克隆抗体结合形成免疫复合物，可被效应细胞消除；对于细胞表面受体，单克隆抗体结合的细胞可被效应细胞攻击，导致细胞破坏和死亡。FDA批准第一个CD20嵌合抗体利妥昔单抗用于治疗非霍奇金淋巴瘤。利妥昔单抗的效力主要来自抗体参与的效应器功能，包括CDC、ADCP和ADCC。双特异性抗体T细胞结合器在许多抗肿瘤效应中，细胞毒性T细胞起着至关重要的作用，然而，抗肿瘤T细胞反应受到癌细胞免疫逃逸机制的限制。以T细胞受体为靶点的单克隆抗体可以模拟抗原识别的效果，诱导特异性T细胞增殖，并释放细胞毒性因子，如IL-2和INF-γ。为了将T细胞导向肿瘤细胞，人们设计了双特异性T细胞接合器。这种双特异性分子一边结合靶肿瘤细胞上过表达的细胞表面抗原，另一边结合T细胞受体中的CD3。从而在肿瘤细胞和T细胞之间架起桥梁，激活T细胞破坏肿瘤细胞。第一个针对CD19和CD3的双特异性T细胞结合器，即blinatumomab，于2014年12月在美国被批准用于治疗急性淋巴细胞白血病（ALL）。通过增强内化和降解实现受体下调尽管人类IgG1可以招募免疫细胞来破坏肿瘤细胞，但是用西妥昔单抗（IgG1）或帕尼妥单抗（IgG2）靶向EGFR，单一疗法的应答率分别仅为11%和8%。对于抗EGFR和HER2，观察到通过抗体结合的非重叠表位协同下调受体酪氨酸激酶，从而更有效地阻断EGFR信号。这种方法可能代表了抗体疗法的一种新策略。靶向给药通过抗体增强靶向给药的方式包括抗体偶联药物（ADC）和抗体免疫脂质体药物（IML）。ADC药物的MOA包括四个步骤：抗体与靶抗原结合、抗原抗体复合物内化、细胞内药物释放，以及有效载荷发挥作用，包括破坏DNA和微管，以及中断DNA合成等。靶向给药的效率取决于抗原抗体复合物的内化和ADC的细胞内分解，这可能受到抗原内吞特性和抗原抗体结合特性的影响。与ADC的情况不同，ADC每个抗体只能携带几个药物分子，每个免疫脂质体封装超过10000个药物分子，允许使用效力较低的化疗药物。此外，与其他ADC相比，免疫脂质体可能具有额外的优势，因为它可以使用相同的靶向颗粒来封装用于治疗的毒性药物和用于肿瘤可视化的放射性同位素。 4 抗体偶联药物（ADC）抗体偶联药物是由靶向特异性抗原的单克隆抗体与小分子细胞毒性药物通过连接子链接而成,兼具传统小分子化疗的强大杀伤效应及抗体药物的肿瘤靶向性。ADCs于20世纪90年代中期首次进入临床试验以来，经过近30年的发展，已经成为一个非常成功的肿瘤学平台。2009年gemtuzumab ozogamicin（Mylotarg) 是FDA批准的第一个ADC药物。目前，全球已上市16款ADC药物。 2009年，卡利霉素、金盏花素和美登素类药物是用于ADC开发的主要细胞毒素。十年来，这些分子仍然被用作有效载荷进行优化，以获得更好的稳定性和亲水性。新的细胞毒性物质也被开发出来，如PBDs、杜卡霉素和喜树碱衍生物等。抗体工程在10年间也已经取得了相当大的进展，允许更多的位点特异性偶联，提高了ADC的均一性和稳定性。近年来，ADC在实体瘤和血液瘤中取得突破。例如，DS-8201（靶向HER2）通过可裂解连接子搭载拓扑异构酶抑制剂，显著延长乳腺癌患者生存期。然而，脱靶毒性、耐药性和生产工艺复杂性仍是主要挑战。 5 双特异性抗体单克隆抗体因其特异性靶向分子的能力，已成为癌症治疗中一种关键而有效的治疗方式。然而，由于肿瘤复杂的疾病发病机制，针对单一靶点的单克隆抗体往往不足以表现出足够的治疗效果。因此，针对多个靶点的双特异性抗体（bsAbs）应运而生，它的发展改变了肿瘤免疫治疗的领域。根据其功能机制，BsAb可分为4类：结合同一抗原的两个表位、细胞-细胞接合器、双功能调节剂和细胞治疗中的BsAb。 2014年，首个靶向CD19/CD3ε的双特异性T细胞接合器（BiTE）blinatumomab被FDA批准用于治疗急性淋巴细胞白血病（ALL）。自那时起，bsAbs掀起了一阵开发热潮。截至2020年底，有三种bsAbs（catumaxomab、blinatumomab和emicizumab）获得批准。尤其最近几年，3年中新增了11种bsAbs获得了监管机构的批准，其中9种被批准用于治疗癌症(amivantamab, tebentafusp, mosunetuzumab, cadonilimab, teclistamab, glofitamab, epcoritamab, talquetamab, elranatamab) ，2种用于非肿瘤适应症(faricimab, ozoralizumab) 。 7 抗体融合蛋白抗体融合蛋白通过将功能蛋白（如细胞因子、受体）与抗体Fc段结合，延长半衰期并增强效应功能。抗体融合蛋白典型代表包括：依那西普（TNFR-Fc）通过中和炎症因子治疗类风湿关节炎；凝血因子Ⅸ-Fc融合蛋白将半衰期从18小时延长至100小时，减少血友病患者注射频率。此外，细胞因子与抗体或抗体片段的融合可能导致更具针对性的TAA，这可能会提高细胞因子的疗效、药代动力学和局部浓度，并防止全身毒性。该领域的发展重点在于优化融合构象与功能协同性。 8 小分子抗体药物 F（ab'）2，是一种分子量为110kDa的二价片段，由两个通过铰链区连接在一起的Fab片段组成。由于尺寸较小，它们比单克隆抗体具有更好的渗透性。NMPA批准了Metuximab-I131，一种放射性碘[131I]标记的抗CD147 F（ab'）2单抗，用于治疗肝癌。目目前，FDA没有批准癌症治疗的F（ab'）2药物。单链抗体由重链（VH）和轻链（VL）的可变区域组成，它们通过柔性肽接头连接在一起。单链抗体可在大肠杆菌中表达，在肿瘤中显示出良好的渗透性。目前，在癌症治疗的临床试验中，正在开发几种单价单链抗体融合蛋白，包括L19-IL-2、rM28、D2C7-IT（I期）和Vicinium（III期）。纳米抗体是在自然界中存在的一些奇特的小分子抗体，它们分子量比较小，可变区即是获得具有抗原结合能力的结构域。FDA和EMA批准的第一种VHH药物caplacizumab（Ablynx Inc），是一种用于治疗成人获得性血栓性血小板减少性紫癜的人源化抗VWF VHH。临床上正在研究各种VHH，以评估其用于不同目的的效果，包括癌症治疗。例如，目前正在评估抗EGFR VHH、抗HER2 VHH、抗VEGFR2 VHH、抗c-Met VHH、和抗CXCR7 VHH。两个VHH正在进行癌症治疗的I期临床试验，Ablynx的抗CXCR4 VHH（ALX-0651）和诺华的新型激动性四价抗DR5 VHH（TAS266）。 9 抗体药物的免疫原性抗药抗体(Anti-drug antibody, ADA)是抗体药物免疫原性评价的主要方式。ADA的形成可以分为与患者相关的因素和与药物相关的因素。患者相关因素包括： 1．遗传因素：病人ADA出现和病人当时的免疫状态，主要组织相容性和人类白细胞抗原等位基因的差异相关。 2．患者疾病状态：例如有无过往的微生物和病毒感染史；单克隆抗体的免疫原性可能与年龄有关，即儿童的蛋白质周转率与成人不同，这可能导致观察到的免疫原性不同；疾病相关因素也强烈影响免疫原性；先前接触过类似或相关的单克隆抗体也会影响免疫原性。 3. 给药方案：重复给药或间歇给药比一次性使用的单克隆抗体诱导免疫原性的可能性更高；如联合使用免疫抑制剂，ADA会降低；与药物相关的因素包括： 1.抗体源性：尽管为了降低免疫原性，先后开发了嵌合抗体，人源化抗体和全人源单抗，但是人源化改造，并没有完全消除ADA，即使人源化抗体的CDR区，依然有强的免疫原性，产生抗独特型抗体。 2.配方、容器系统、储存条件会影响产品的免疫原性。这些因素可能通过成分与治疗蛋白质和容器封闭系统的相互作用影响免疫原性，例如蛋白质构象的改变、作为免疫佐剂的杂质的提取、引起诸如聚集、微粒或脱酰胺等改变。 3.改变的糖基化模式可降低或增强分子的免疫原性，例如通过屏蔽蛋白质主干或通过Toll样受体触发先天免疫应答。 4. 非典型的糖基化模式，例如可能发生在全新的表达系统中，与通常使用的表达系统相比，可能引起免疫原性的改变。 5.其他有助于免疫原性的因素包括产生方法、途径、剂量和给药频率产生的杂质。 10 抗体药物的产业化趋势抗体药物的开发和发展是高度动态变化的，了解抗体药物的产业化趋势有助于我们发现和设计更具开发潜力的候选药物。基于截至2020年6月批准的89种抗体药物的信息，有82种（92%）是全长的单克隆抗体，有1个是全长IgG的双特异性抗体（emicizumab）。在剩下的六个中，一个是双特异性T细胞结合器（blinatumomab）；三种是抗原结合片段（Fab），包括abciximab, idarucizumab和anibizumab；一种是Fab’（certolizumab pegol）。大多数上市的抗体药物使用的重链亚型是IgG1，占到统计的抗体药物的72.4%，另外分别有12个使用了IgG2重链和IgG4重链。近年来，ADAs发生率较低的抗体得到了更多的批准。1998年获批的曲妥珠单抗成为第一个ADA发生率低于1%的抗体药物。在所有统计的89个抗体药物中，ADA的平均报告发生率为11.3 ± 8.0%；其范围从bezlotoxumab的0%到alemtuzumab的62%。抗体药物的产品形式包括西林瓶、预先填充的注射器或注射笔以及冻干粉。多年来，西林瓶一直是市场上抗体药物最常见的产品形式，占到了55.2%。在其余产品形式中，冻干粉的形式占到22.9%，预填充注射器或注射笔占到21.9%。抗体药物的给药途径包括皮下、静脉注射和其它如皮内、玻璃体内等。在这89种抗体药物中，约三分之二（66.2%）是静脉注射，另有27种（30.4%）是皮下注射。在剩下的三种药物中，分别是皮内（racotumomab）、肌肉内（palvizumab）和玻璃体内（ranibizumab）给药途径。82种全长抗体的半衰期从17小时（sacituzumab goitecan）到50天不等（ravulizumab），平均值为14.5天；大多数上市的抗体药物在15至25天之间被清除。制剂是生物药开发的一个重要方面，对稳定性、安全性、药理学以及给药途径都有重要影响。在89种抗体药物中，87种使用缓冲液，35种使用张力调节剂，60种使用稳定剂，79种使用表面活性剂。 11 小结抗体药物历经四十年发展，已成为现代医学的支柱之一。从单抗到ADC、双抗，技术创新不断拓展治疗边界；从静脉注射到长效制剂，患者依从性持续改善。未来，随着人工智能驱动的抗体设计、新型偶联技术及全球化产能布局的发展将推动抗体药物行业迈向黄金的新纪元。参考文献： 1. Emergingnew therapeutic antibody derivatives for cancer treatment. Signal TransductTarget Ther. 2022; 7: 39. 2. Antibody–Drug Conjugates: The Last Decade. Pharmaceuticals 2020, 13, 245 3. The Chemistry Behind ADCs. Pharmaceuticals (Basel). 2021 May; 14(5): 442. 4. Anticancer bispecific antibody R&Dadvances: a study focusing on research trend worldwide and in China. J HematolOncol. 2021; 14: 124. 5.Trends in industrialization of biotherapeutics: a survey of product characteristics of 89 antibody-based biotherapeutics. MAbs.2023 Jan-Dec;15(1):2191301. 6.Development of Bispecific Antibody for CancerImmunotherapy: Focus on T Cell Engaging Antibody. Immune Netw. 2022 Feb; 22(1): e4. 7. A pivotal decade for bispecific antibodies?. MAbs. 2024 Jan-Dec;16(1):2321635. 往期链接 “小小疫苗”养成记 | 医药公司管线盘点人人学懂免疫学 | 人人学懂免疫学（语音版）综述文章解读 | 文献略读 | 医学科普 | 医药前沿笔记 PROTAC技术 | 抗体药物 | 抗体药物偶联-ADC 核酸疫苗 | CAR技术 | 化学生物学温馨提示医药速览公众号目前已经有近12个交流群（好学，有趣且奔波于医药圈人才聚集于此）。进群加作者微信（yiyaoxueshu666）或者扫描公众号二维码添加作者，备注“姓名/昵称-企业/高校-具体研究领域/专业”，此群仅为科研交流群，非诚勿扰。简单操作即可星标⭐️医药速览，第一时间收到我们的推送 ①点击标题下方“医药速览” ②至右上角“...” ③点击“设为星标

抗体药物偶联物

2025-02-10

·抗体圈

摘要：随着双特异性抗体（bsAbs）在肿瘤免疫、自身免疫疾病等领域的应用激增，如何高效生产并筛选大规模bsAb分子库成为行业焦点。本文系统综述了五大高通量（HTP）生产策略，包括链配对技术、单链/双链设计、抗体片段组合、化学偶联及氧化还原重组技术，并探讨了其在不同研发阶段的应用潜力。通过自动化平台与质谱分析技术的结合，bsAb研发周期有望缩短50%，为下一代抗体药物的快速开发铺平道路。双特异性抗体：为何成为“下一代抗体药物”的核心？双特异性抗体（bsAbs）通过同时靶向两个不同抗原表位，可实现传统单抗无法企及的独特作用机制。例如：免疫细胞重定向：如靶向CD3（T细胞）与肿瘤相关抗原（TAA）的bsAb，可激活T细胞杀伤肿瘤（如已上市的Blincyto®）。信号通路协同阻断：如同时靶向EGFR和MET的Amivantamab，克服单靶点耐药。双表位增强结合：如针对HER2的双表位抗体可诱导受体聚集和内吞，增强疗效。截至2024年1月，全球已有11款IgG样bsAb获批，2023年新增4款（如治疗淋巴瘤的Glofitamab）。然而，传统bsAb开发面临两大瓶颈：生产复杂性：四链（HC-HC和HC-LC）正确配对困难，产物纯度低（通常仅12.5%）。筛选效率低：早期需从数万种组合中筛选功能性分子，传统方法耗时耗资。图1：bsAb研发流程与高通量技术适用阶段。五大高通量生产策略：从“手工作坊”到“工业化流水线”1.链配对技术：优化IgG样bsAb的组装原理：通过工程化改造HC-HC或HC-LC界面，驱动正确链配对。经典技术：Knob-in-Hole（KiH，凹凸互补）、电荷对设计（如Genentech的CrossMab）。案例：罗氏开发的CrossMab技术通过交换Fab区CH1-CL结构域，实现HC-LC正确配对，成功用于Glofitamab（CD20×CD3 bsAb）生产。优势：产物接近天然IgG，保留Fc效应功能（如长半衰期）。局限：需多步纯化去除同源二聚体杂质，通量受限（<100分子/批次）。2.单链/双链设计：简化分子架构原理：减少bsAb链的数量，降低组装复杂度。单链格式：串联结构（如BiTE、Tandem scFv），仅需单一表达载体。双链格式：对称扩展IgG（如IgG-(scFv)₂），通过附加结构域增强功能。案例：F-star的mAb²平台通过在Fc区引入第二个抗原结合位点，实现双靶点结合。优势：表达简单（如大肠杆菌系统），适合早期筛选。局限：稳定性与免疫原性风险较高，需后期优化。3.抗体片段组合：“乐高式”模块化组装原理：将预制的Fab、scFv或dAb模块通过连接肽或蛋白质标签（如GCN4肽-抗GCN4 scFv）快速组装。案例：Fab-Kp-Fab平台可生成>1000种bsAb矩阵，用于表型筛选发现新靶点组合。优势：资源高效（少量模块生成大规模组合），适合靶点探索阶段。局限：产物含非天然连接结构，需后期转换至最终格式。4.化学偶联：精准“点击”组装原理：利用生物正交反应（如铜催化点击化学、马来酰亚胺偶联）连接预功能化抗体片段。案例：通过“再桥接”马来酰亚胺试剂稳定Fab-Fab偶联，产率高达85%。优势：快速、位点特异性，可引入功能化连接子（如荧光标记）。局限：需去除未反应片段，后期开发需转至IgG样格式。5.氧化还原重组：天然IgG样bsAb的规模化生产原理：利用Fab臂交换（FAE）特性，将两种IgG4抗体在还原条件下重组为bsAb（如Genmab的DuoBody平台）。案例：Amivantamab（EGFR×MET bsAb）通过FAE技术从40种组合中筛选出最优分子。优势：产物为天然IgG样结构，可直接用于临床生产。局限：需精确控制还原条件，仅适用于IgG4亚型。图2：主要bsAb格式及生产方法示意图。高通量质谱分析：bsAb纯度与质量的“守门人” 大规模bsAb面板的质控需依赖先进质谱技术：反相色谱-质谱联用（LCMS）：在变性条件下分离杂质，定量正确产物（精度>90%）。天然质谱（Native MS）：保持bsAb天然构象，分析聚集与碎片化风险。超高通量质谱（如RapidFire-Orbitrap）：15秒/样本的速度实现糖型分辨，支持千级面板快速筛查。关键挑战：同源二聚体与错误链配对杂质的区分需结合电荷、疏水性等多维分离策略。未来展望：自动化与AI驱动的bsAb2.0时代全自动化平台：整合质粒构建、瞬时转染、纯化与质谱分析，实现“样本进-数据出”的流水线（如Phynexus Phytip®系统）。机器学习辅助设计：通过大数据训练模型预测bsAb结合活性、稳定性与免疫原性，减少实验筛选量。新型格式探索：如三特异性抗体、抗体-药物偶联物（ADC）与细胞疗法联用，拓展治疗边界。表1：IgG样bsAb的液相色谱-质谱联用分析方法。结论高通量bsAb生产技术的突破，正推动抗体药物研发从“试错式”向“理性设计”跨越。通过模块化组装、自动化平台与智能算法的结合，未来5年内bsAb开发周期有望缩短至12个月以下，为癌症、自身免疫病等重大疾病提供更高效的解决方案。您认为bsAb技术最大的临床应用潜力在哪一领域？高通量生产是否会降低抗体药物的开发成本？欢迎留言讨论！识别微信二维码，添加抗体圈小编，符合条件者即可加入抗体圈微信群！请注明：姓名+研究方向！本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

免疫疗法上市批准

2025-02-07

·抗体圈

一文看透双特异性抗体：肿瘤治疗新希望？

你知道吗？在医学领域，有一种神奇的 “抗癌武器” 正崭露头角，它就是双特异性抗体（Bispecific Antibodies，简称 BsAbs）。这可不是一般的抗体，普通的单特异性抗体只能识别和结合一种抗原，而双特异性抗体就像拥有 “双重火力”，能同时瞄准两种不同的抗原或抗原表位，在肿瘤免疫治疗、自身免疫疾病、感染性疾病等好多领域，都展现出独特的优势。今天，咱们就来深入了解一下这个 “厉害角色”。一、发展历程：从概念萌芽到临床应用双特异性抗体的故事，要追溯到上个世纪 60 年代。当时，科学家们就有了一个大胆的想法：要是能把不同抗体的特异性整合到一个分子里，不就能发挥更大的作用了吗？这就是双特异性抗体概念的雏形。在早期探索阶段（1960s - 1980s），科学家们尝试用化学交联和杂交瘤融合技术来制备 “双特异性杂交抗体”。可那时候技术有限，做出来的抗体纯度不高，稳定性也差，就像一个还不太成熟的 “试验品”。到了 1990 年代 - 2000 年代，基因工程技术的出现，给双特异性抗体的发展带来了转机。科学家们利用这项技术，设计出了好多新的抗体形式，像 “双臂” 结构（diabodies）和 “三抗体”（triabodies），这些新抗体稳定性更好，表达效率也更高。1995 年，首个三功能抗体 Catumaxomab 诞生了，这可是个重要的里程碑，标志着双特异性抗体开始进入临床应用阶段。最近这些年（2010s 至今），双特异性抗体迎来了爆发式发展。BiTE（双特异性 T 细胞接合抗体）技术成熟后，Blinatumomab 等药物相继上市。同时，各种新型结构的双特异性抗体不断涌现，比如 DART、TandAb、CrossMab 等等，它们在肿瘤免疫、感染性疾病和自身免疫疾病治疗方面大显身手。二、结构解析：独特构造，各司其职双特异性抗体的设计可不简单，既要能同时结合两种不同抗原，还要保证自身稳定、容易制造，并且有良好的生物活性。为了实现这些目标，科学家们设计出了各种各样的结构，主要可以分成下面这几类： IgG 样双特异性抗体：CrossMab 结构通过交换轻链或 CH1 结构域，解决了链错配的问题，还保留了 IgG 完整的结构，这样它在体内的半衰期就比较长，能发挥 Fc 介导的各种功能；Knobs-into-Holes（KiH）技术则是在 Fc 区引入 “凸” 和 “凹” 的突变，让不同的重链乖乖地正确结合在一起。片段抗体（Fragment-Based BsAbs）：BiTE 由两个单链可变片段（scFv）串联而成，它能像一座 “桥梁”，一头连着 T 细胞（CD3），一头连着肿瘤抗原（比如 CD19）；DART 通过特殊的二硫键稳定结构，让抗体更稳定，和抗原结合得也更紧密。多价双特异性抗体：TandAb 有四个抗原结合位点，结合靶细胞的能力超强，特别适合肿瘤细胞密集的微环境，能更有效地对抗肿瘤。三、作用机制：多管齐下对抗病魔双特异性抗体能发挥神奇功效，靠的是这些独特的作用机制： T 细胞介导的肿瘤杀伤（T-cell Redirection）：双特异性抗体能同时抓住 CD3（T 细胞上的一种蛋白）和肿瘤抗原（像 CD19、BCMA 这些），让 T 细胞和肿瘤细胞紧紧挨在一起，形成免疫突触。这就好比给 T 细胞发出了攻击信号，激活 T 细胞释放穿孔素和颗粒酶，直接把肿瘤细胞 “消灭” 掉。桥接不同细胞或分子（Bridging Mechanism）：它还能把效应细胞（比如 NK 细胞、巨噬细胞）拉到靶细胞旁边，增强抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC），或者促进吞噬作用（ADCP），就像召集了一群 “帮手”，一起对抗敌人。信号通路双重阻断（Dual Pathway Inhibition）：有些双特异性抗体可以同时阻断肿瘤细胞里的两条重要信号通路（比如 EGFR 和 MET），这样就能打破肿瘤细胞的耐药机制，抑制肿瘤生长和转移。功能模拟（Functional Mimicry）：以 Emicizumab 为例，它能模拟凝血因子 VIII 的功能，把 FIXa 和 FX 连接起来，帮助 A 型血友病患者恢复凝血功能。四、上市药物：对抗肿瘤的 “尖兵利器” 目前，已经有不少双特异性抗体药物获批上市，在抗癌战场上发挥着重要作用。这些药物根据作用机制，大致可以分成两类： T细胞engagers 类：像Catumaxomab、Blinatumomab、Tebentafusp、Mosunetuzumab 等药物都属于这一类。它们主要通过激活 T 细胞来杀伤肿瘤细胞，在白血病、淋巴瘤、黑色素瘤等多种癌症治疗中都有不错的表现。 Non-T细胞engagers 类：比如 Amivantamab 和 Cadonilimab。Amivantamab 通过阻断肿瘤细胞的信号通路来发挥作用；Cadonilimab 则是通过调节免疫检查点，增强免疫系统对肿瘤细胞的攻击能力。下面是一些上市的双特异性抗体药物汇总：双特异性抗体作为生物医药领域的新兴力量，已经在疾病治疗方面取得了不少成果。随着技术的不断进步，未来它很可能会给更多患者带来新的希望，让我们一起期待吧！参考文献： Nature Reviews Drug Discovery, 2024, 23, 301–319. Trends in Cancer, 2024, 10, 893-919. Nature Reviews Drug Discovery, 2019, 18, 585–608. 识别微信二维码，添加抗体圈小编，符合条件者即可加入抗体圈微信群！请注明：姓名+研究方向！本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

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100 项与贝林妥欧单抗相关的药物交易

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D09325	贝林妥欧单抗	L01XC19	DB09052

研发状态

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适应症	国家/地区	公司	日期
伯基特淋巴瘤	日本	Amgen, Inc.	2018-09-21
急性淋巴细胞白血病	加拿大	Amgen Canada, Inc.	2015-12-22
CD19阳性前体B细胞急性淋巴细胞白血病	欧盟	Amgen Europe BV	2015-11-23
CD19阳性前体B细胞急性淋巴细胞白血病	冰岛	Amgen Europe BV	2015-11-23
CD19阳性前体B细胞急性淋巴细胞白血病	列支敦士登	Amgen Europe BV	2015-11-23
CD19阳性前体B细胞急性淋巴细胞白血病	挪威	Amgen Europe BV	2015-11-23
费城染色体阳性成人前体急性淋巴细胞白血病	欧盟	Amgen Europe BV	2015-11-23
费城染色体阳性成人前体急性淋巴细胞白血病	冰岛	Amgen Europe BV	2015-11-23
费城染色体阳性成人前体急性淋巴细胞白血病	列支敦士登	Amgen Europe BV	2015-11-23
费城染色体阳性成人前体急性淋巴细胞白血病	挪威	Amgen Europe BV	2015-11-23
费城染色体阴性急性淋巴细胞白血病	澳大利亚	Amgen Australia Pty Ltd.	2015-11-09
费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病	澳大利亚	Amgen Australia Pty Ltd.	2015-11-09
前体B细胞急性淋巴细胞白血病	美国	Amgen, Inc.	2014-12-03

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
Ph样急性淋巴细胞白血病	临床3期	-	National Cancer Institute	2025-05-29
费城染色体阳性白血病	临床3期	-	National Cancer Institute	2025-05-29
BCR-ABL1阳性急性淋巴细胞白血病	临床3期	美国	National Cancer Institute	2021-01-25
BCR-ABL1阳性急性淋巴细胞白血病	临床3期	以色列	National Cancer Institute	2021-01-25
BCR-ABL1阳性急性淋巴细胞白血病	临床3期	波多黎各	National Cancer Institute	2021-01-25
B淋巴细胞白血病淋巴瘤	临床3期	美国	National Cancer Institute	2019-07-03
B淋巴细胞白血病淋巴瘤	临床3期	澳大利亚	National Cancer Institute	2019-07-03
B淋巴细胞白血病淋巴瘤	临床3期	加拿大	National Cancer Institute	2019-07-03
B淋巴细胞白血病淋巴瘤	临床3期	新西兰	National Cancer Institute	2019-07-03
B淋巴细胞白血病淋巴瘤	临床3期	波多黎各	National Cancer Institute	2019-07-03

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT02003222 (E1910, PRNewswire) 人工标引	临床3期	CD19阳性前体B细胞急性淋巴细胞白血病巩固 CD19 Positive	-	BLINCYTO® (blinatumomab) +multiphase consolidation chemotherapy	願憲糧廠夢遞膚糧艱鹽(夢築鬱鹹鑰網夢憲選鏇) = 醖淵淵鹽醖製齋網簾構壓鏇膚齋糧壓廠遞顧鑰 (觸顧構醖積積壓窪鑰蓋 )	积极	2025-01-29
				Chemotherapy alone	願憲糧廠夢遞膚糧艱鹽(夢築鬱鹹鑰網夢憲選鏇) = 壓蓋繭窪廠簾淵簾壓遞壓鏇膚齋糧壓廠遞顧鑰 (觸顧構醖積積壓窪鑰蓋 )
NCT03914625 (AALL1731, ASH2024 \| Literature) 人工标引	临床3期	前体B细胞成淋巴细胞白血病淋巴瘤一线 BCR::ABL1 negative	2,245	standard-intensity chemo alone	網鹹鏇鹽遞壓選鹹鏇蓋(簾鑰範範鑰築蓋鬱鏇夢) = 積襯願蓋鬱觸鑰繭選製網積壓艱淵觸艱膚衊廠 (簾餘繭憲壓餘鏇遞廠製, 2.1)	积极	2024-12-08
				standard-intensity chemo alone + blinatumomab	網鹹鏇鹽遞壓選鹹鏇蓋(簾鑰範範鑰築蓋鬱鏇夢) = 廠膚糧鹹糧積築鹹夢築網積壓艱淵觸艱膚衊廠 (簾餘繭憲壓餘鏇遞廠製, 1.2)
NCT04521231 (ASH2024) 人工标引	临床1期	前体B细胞急性淋巴细胞白血病	27	Subcutaneous Blinatumomab 250μg/500μgBlinatumomab 250μg/500μg	製憲鏇簾構選鏇構齋憲(艱鏇齋膚蓋廠選製獵夢) = 醖製夢選鏇願遞淵艱齋餘淵獵廠窪壓齋網壓獵 (網憲醖艱壓糧鏇積憲襯 ) 更多	积极	2024-12-07
				Subcutaneous Blinatumomab 500μg/1000μgBlinatumomab 500μg/1000μg	製憲鏇簾構選鏇構齋憲(艱鏇齋膚蓋廠選製獵夢) = 觸簾選夢廠廠鑰廠艱範餘淵獵廠窪壓齋網壓獵 (網憲醖艱壓糧鏇積憲襯 ) 更多
NCT02879695 (CTgov)	临床1期	复发性 B 细胞急性淋巴细胞白血病 \| 难治性混合表型急性白血病 \| 难治性 B 细胞急性淋巴细胞白血病 ... 更多	28	Nivolumab+Blinatumomab (Dose Level A1)	蓋憲遞構壓繭廠淵鑰製(醖膚艱餘顧鹹廠鹽廠廠) = 廠醖選積窪遞鑰壓範鑰窪製選範獵壓襯襯膚鏇 (獵窪窪構獵壓築鏇遞築, 蓋糧繭窪夢憲齋鹹壓網 ~ 淵積築鬱繭簾憲鬱觸壓) 更多	-	2024-10-16
				Ipilimumab+Nivolumab+Blinatumomab (Dose Level B1)	蓋憲遞構壓繭廠淵鑰製(醖膚艱餘顧鹹廠鹽廠廠) = 廠觸襯製築鹽網遞艱夢窪製選範獵壓襯襯膚鏇 (獵窪窪構獵壓築鏇遞築, 膚齋窪範齋製蓋鹽範糧 ~ 築製觸簾襯糧膚鬱窪築) 更多
NCT02003222 (Pubmed) 人工标引	临床3期	急性淋巴细胞白血病	224	Blinatumomab + Consolidation Chemotherapy	憲蓋鏇鹹鹹繭積蓋蓋築(衊壓鏇憲鬱觸鏇廠構夢) = 鹹憲窪夢憲範構製鏇觸醖網襯選網襯齋網網衊 (築顧夢蓋願製積鑰蓋鹹 ) 更多	积极	2024-07-25
				Consolidation Chemotherapy	憲蓋鏇鹹鹹繭積蓋蓋築(衊壓鏇憲鬱觸鏇廠構夢) = 鹹顧蓋艱範餘積艱廠餘醖網襯選網襯齋網網衊 (築顧夢蓋願製積鑰蓋鹹 ) 更多
NCT03263572 (Pubmed \| J Clin Oncol) 人工标引	临床2期	费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病	60	Ponatinib and Blinatumomab	網顧鬱齋憲夢範夢艱觸(鹽廠膚憲衊齋製構簾淵) = 鑰淵壓選獵遞積範範衊糧醖廠積願廠簾築遞廠 (齋獵襯網壓艱蓋艱築鏇 ) 更多	积极	2024-07-19
EULAR2024 人工标引	N/A	类风湿关节炎 rheumatoid factor (RF) \| anti-citrullinated protein antibodies (ACPA)	6	Blinatumomab	壓構艱窪壓衊襯觸鬱遞(選顧觸範襯壓構餘繭簾) = blinatumomab therapy was safe and well tolerated, with brief increase in body temperature and acute phase proteins during first infusion but no signs of clinically relevant cytokine-release syndrome. 淵膚廠醖夢顧艱鏇簾淵 (襯獵遞餘鬱獵網網膚選 )	积极	2024-06-05
ALLTogether1 DS (EHA 12024 \| EHA 22024) 人工标引	临床2期	前体B细胞急性淋巴细胞白血病一线 CD19 Positive	33	Blinatumomab	選構網鏇鑰製構窪鏇餘(觸餘鹹獵製襯壓築鏇襯) = 遞夢構遞觸選簾膚齋淵夢窪顧艱壓顧鏇膚醖遞 (襯網艱鹽願網構蓋艱構 ) 更多	积极	2024-05-14
				Chemotherapy regimens	選構網鏇鑰製構窪鏇餘(觸餘鹹獵製襯壓築鏇襯) = 積糧獵鬱艱壓製壓夢構夢窪顧艱壓顧鏇膚醖遞 (襯網艱鹽願網構蓋艱構 ) 更多
NCT05557110 (EHA2024) 人工标引	临床2期	费城染色体阴性急性淋巴细胞白血病一线 \| 诱导	35	Reduced-dose chemotherapy + Blinatumomab (RDC-blinatumomab)	憲膚壓齋襯遞簾壓夢壓(繭憲築艱醖窪積鏇網艱) = 廠構鏇餘網窪窪積鏇鹹餘蓋獵窪選鹹簾蓋範襯 (壓簾觸鹽鹹廠觸製齋醖, 81 ~ 98) 更多	积极	2024-05-14
				Reduced-dose chemotherapy + Blinatumomab (standard-risk)	積壓糧衊淵糧鹽餘構願(網選廠選憲窪窪鏇鬱獵) = 積選獵顧獵鑰觸鹽簾獵廠簾鹽憲窪鏇鏇醖窪餘 (餘範齋簾繭廠積構網鬱 )
NCT06237192 (RALL-2016m, EHA2024) 人工标引	N/A	费城染色体阴性急性淋巴细胞白血病 MRD-negative	44	blinatumomab00 mg/dayvenetoclax	憲鹽膚遞夢鏇夢淵構獵(艱窪築鹹膚窪夢遞襯壓) = 壓積製觸艱築壓鹽窪簾衊襯壓壓糧衊獵獵夢鹹 (鏇選窪鹹憲顧糧積築鏇 ) 更多	积极	2024-05-14