Bepirovirsen Sodium

10月20日，FDA批准首款用于慢性乙肝的反义寡核苷酸(ASO)药物贝匹罗韦森（bepirovirsen）上市。此前8月，贝匹罗韦森已在日本获批，在中国也已进入审批程序。 贝匹罗韦森之所以引发关注，是由于该药在临床研究中显示出临床治愈乙肝的潜力。其Ⅲ期研究显示，部分患者有望实现功能性治愈。 乙肝功能性治愈是现有抗乙肝病毒（HBV）药物和新药临床试验的主要治疗终点，其定义是：①HBV DNA＜10 IU/mL；②HBsAg＜0.05 IU/mL（伴或不伴抗-HBs阳转）；③HBeAg血清学转换（抗-HBe阳性或阴性）；④丙氨酸转移酶（ALT）＜正常值上限（ULN，即男性30 U/L，女性19 U/L）；⑤肝组织病理学改善；⑥巩固治疗24周；⑦停药后24周，上述指标仍维持不变。 图：功能性治愈定义示意图 随着慢性乙肝治疗目标逐步向功能性治愈迈进，高灵敏度HBV DNA定量检测在病毒载量评估、观察治疗应答、停药后随访等方面的价值更值得关注。 01 慢乙肝功能性治愈迎来新突破 今年5月，国际权威医学期刊《新英格兰医学杂志》发表贝匹罗韦森Ⅲ期临床研究结果《Phase 3 Results of Bepirovirsen Treatment for Chronic Hepatitis B Virus Infection》（点此了解详情）。 研究结果显示：经过24周治疗，慢性HBV感染患者第72周功能性治愈率达到19%—20%，基线HBsAg较低人群可提升至25%—28%。这一结果为慢性乙肝治疗带来新突破，也进一步凸显了高灵敏HBV DNA检测在患者诊疗管理中的重要价值。 图：贝匹罗韦森Ⅲ期临床研究结果，根据基线HBsAg水平评估的第72周功能性治愈率及关键次要结局指标。（按基线HBsAg水平划分，A主要结局指标：基线HBsAg水平≤3000 IU/ml的患者实现功能性治愈；B关键次要结局指标：基线HBsAg水平≤1000 IU/ml患者的功能性治愈率）。 02 从病毒抑制到功能性治愈，HBV DNA监测为何重要？ 在B-Well研究中，功能性治愈是指在停止所有乙肝治疗后至少24周，血液中的HBV DNA水平持续低于定量下限至少24周，同时HBsAg无法检出。 在这一过程中，HBV DNA与HBsAg承担着不同的监测作用。HBV DNA定量检测主要反映血液中的病毒载量及病毒复制情况，通过定量检测和连续监测，观察病毒载量的变化，为治疗应答评估和后续管理提供依据。HBsAg检测则用于评估乙肝表面抗原的存在及其水平变化。 因此，从治疗前的病毒载量评估，到治疗期间的动态监测，再到治疗终点及停药后的随访，HBV DNA定量检测仍是慢乙肝全程管理的重要组成部分。 03 高灵敏HBV DNA定量检测的价值体现 随着慢乙肝治疗目标不断向功能性治愈推进，实验室检测对低水平病毒载量的监测能力也受到更多关注。 不同HBV DNA检测方法在检出限、定量下限、线性范围等方面存在差异。欧洲肝脏研究学会（EASL）2025年指南指出，HBV DNA是HBV病毒血症最重要的预后标志物，并对治疗指征和治疗监测至关重要，将定量检测HBV DNA确立为金标准。目前市场主要采用实时PCR技术，用于量化临床样本中的HBV DNA。 随着HBV DNA定量检测技术的不断发展，定量下限也不断下探，已从早期的普敏（100~1000 IU/mL），发展到高敏（10~20 IU/mL），再到当前更高敏阶段（达5IU/mL）。 对于接受抗病毒治疗、病毒载量已受到抑制的患者，高灵敏HBV DNA定量检测有助于识别并定量更低水平的病毒载量，为患者治疗期间的动态观察及后续诊疗管理提供可靠的数据支持。 硕世生物乙型肝炎病毒核酸检测试剂盒（荧光PCR法）（国械注准20243400526）用于体外定量检测人血清、血浆样本中的乙型肝炎病毒。产品最低检出限可达5IU/mL，线性范围为：10IU/mL~1.0×109IU/mL，定量下限为10IU/mL，符合当前指南对高敏HBV DNA定量检测最低定量限的要求，有助于提前发现病毒学突破。 04 不止乙肝，硕世生物持续布局病毒性肝炎核酸检测 除乙肝核酸检测产品外，硕世生物还提供丙型肝炎病毒核酸检测试剂盒（荧光PCR法）。该产品检测限为5 IU/mL，线性范围为10～1×108 IU/mL，覆盖HCV基因型1—6型，可为HCV感染的辅助诊断及疗效监测提供支持。 贝匹罗韦森Ⅲ期研究取得积极结果并获得美国FDA批准，标志着慢乙肝治疗向功能性治愈目标迈出了重要一步。但仍需通过检测与随访，持续评估患者的治疗应答与病毒控制情况。硕世生物持续布局乙肝、丙肝等血源性检测产品，助力健康管理与规范诊疗。 参考资料： 1.U.S. Food and Drug Administration. FDA Approves First-of-Its-Kind Chronic Hepatitis B Treatment. 2026-10-20.  2.European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection. J Hepatol.2025;83(2):502-583. doi:10.1016/j.jhep.2025.03.018. 3.中华肝病杂志公众号 硕世生物公众号 硕世生物视频号 官方网站 世硕新语公众号 世硕新语视频号 硕世B站账号 点赞 转发 #乙肝 #慢性乙肝 #贝匹罗韦森 #bepirovirsen  #硕世生物

关注并星标CPHI制药在线 10月20日，葛兰素史克（GSK）宣布，旗下慢性乙肝（CHB）新药Hibsago（bepirovirsen，贝普若韦生）获得美国FDA批准。这是美国首款获批用于慢性乙肝治疗的反义寡核苷酸（ASO）药物。对于长期依赖核苷（酸）类似物控制病毒复制的慢性乙肝患者而言，此次批准带来了一种新的治疗选择：部分符合条件的患者有机会在完成有限疗程后停药，并维持病毒学控制。 消息公布后，国内医药行业迅速跟进。值得关注的是，这款药物此前已于8月在日本获批，中国上市申请也已进入优先审评程序。与此同时，浩博医药AHB-137正在推进III期临床，正大天晴TQ-A3334、恒瑞HRS-5635等在研药物即将在2026年美国肝病研究学会年会（AASLD）上展示研究进展。乙肝功能性治愈这一研发方向，近期迎来了多项值得关注的消息。 一、19%功能性治愈率，GSK新药取得关键进展 Hibsago此次获批的适应症有明确的人群限制，并非面向所有慢性乙肝患者。根据FDA公告，该药需要与现有核苷（酸）类似物逆转录酶抑制剂联合使用，适用于没有肝硬化、此前接受相关抗病毒治疗至少6个月、HBV DNA已得到抑制且乙肝表面抗原（HBsAg）水平不超过3000 IU/mL的成年慢性乙肝患者。 支持此次批准的是B-Well 1和B-Well 2两项III期临床研究。合并分析显示，在基线HBsAg不超过3000 IU/mL的受试者中，接受bepirovirsen治疗的1220名患者有233人达到功能性治愈终点，比例为19%；安慰剂组614名患者中无人达到该终点。两项独立研究均达到主要终点，体现出较为一致的疗效结果。该终点评估节点为全部抗病毒药物停药后 24 周（第 72 周），并非治疗结束时的表面抗原下降，是判断持久应答的核心标准。 进一步分析显示，基线HBsAg水平越低，患者获得功能性治愈的机会可能越大。在基线HBsAg不超过1000 IU/mL的亚组中，bepirovirsen治疗组768名患者有200人达到终点，功能性治愈率提高至26%，而对应安慰剂组仍为0%。 这组数据值得关注，原因在于它所衡量的并非单纯的病毒载量下降。对于慢性乙肝，目前常用的恩替卡韦、替诺福韦等核苷（酸）类似物已能有效抑制HBV复制，但多数患者难以通过这类药物实现HBsAg清除，往往需要长期维持治疗。 功能性治愈的判断标准则更进一步。在相关临床研究中，患者需要在停止全部抗病毒治疗至少24周后，仍维持血液中HBV DNA和HBsAg不可检出的状态。相比单纯抑制病毒复制，这一结果表明，部分患者在没有持续用药的情况下仍能够保持病毒学控制。 不过，19%并不意味着每五名乙肝患者就有一人可以治愈。这是特定入组人群、特定给药方案下获得的研究结果，实际临床使用仍需符合适应症要求。更重要的是，功能性治愈不等于从人体内彻底清除所有乙肝病毒遗传物质，长期复发风险和远期肝脏结局仍需继续观察。 二、ASO疗法，为何能够改变传统乙肝治疗思路？ 慢性乙肝难以实现彻底清除，与病毒的生物学特性密切相关。 HBV感染肝细胞后，可以在细胞核内形成共价闭合环状DNA（cccDNA）。这种病毒遗传物质能够长期存在，并持续为病毒RNA和蛋白的产生提供模板。部分HBV DNA还可能整合进宿主基因组，进一步增加病毒抗原持续表达的复杂性。 传统核苷（酸）类似物主要通过抑制病毒逆转录过程，减少新病毒颗粒的产生，但难以直接清除细胞内的cccDNA。即便患者血液中的HBV DNA长期处于检测不到的水平，病毒相关抗原仍可能持续存在，免疫系统也未必能够恢复充分的抗病毒应答。 Bepirovirsen选择了不同的作用方式。 作为一款ASO药物，bepirovirsen能够结合特定的HBV RNA，减少病毒RNA及相关蛋白的产生，从而降低HBsAg水平，并可能为宿主免疫系统重新建立有效的病毒控制创造条件。这一机制使它能够与现有核苷（酸）类似物形成互补：一方面通过传统药物控制病毒复制，另一方面利用ASO减少病毒抗原负荷，争取让部分患者在后续停药后维持控制。 在给药安排上，Hibsago采用最长24周的皮下注射疗程，并与患者原有抗病毒药物联合使用。患者在完成Hibsago治疗后，还需继续使用原有药物至少24周。只有满足规定的临床和实验室条件，才可能在医生评估下停止后续抗病毒治疗。 这种治疗路径也带来了新的安全管理要求。FDA在产品说明中加入了严重肝脏反应及血小板减少的黑框警告，同时提示肾功能恶化和严重炎症反应等风险。因此，即便有限疗程是产品的重要特点，患者仍需要接受规范筛查和持续监测。 从现有结果来看，bepirovirsen已经证明了ASO治疗慢性乙肝的临床可行性，但如何提高应答比例、识别更合适的人群，以及延长停药后的疗效持续时间，仍是下一阶段需要解决的问题。三、从海外获批到国内商业化，正大天晴提前布局 此次FDA批准与中国市场也有直接联系。 今年5月，GSK与中国生物制药旗下正大天晴达成独家战略合作，由正大天晴负责bepirovirsen在中国大陆的进口、分销、医院准入及市场推广等工作。GSK则继续作为上市许可持有人，承担注册申报、质量管理、药物警戒及全球医学策略等职责。 这一安排体现了跨国药企在中国创新药商业化上的一种现实选择。慢性乙肝患者管理涉及感染科、肝病科、基层医疗机构以及长期随访体系，药物进入市场后，商业化效果不仅取决于临床数据，也依赖患者识别、医院覆盖和后续疾病管理能力。 根据GSK此前公布的信息，中国约有7500万乙肝病毒感染者，具有庞大的疾病管理需求。但感染者总量并不等于新药适用人数。此次美国获批标签明确要求患者已接受抗病毒治疗、病毒复制受到抑制，并满足特定HBsAg水平标准，这意味着未来市场推广仍需要建立在严格的患者筛选基础上。 目前，bepirovirsen在中国的上市申请已被纳入优先审评审批程序（10 月 19 日，CDE 将正大天晴 TQ-A3334 与 TQA3605 两款自研 CHB 新药拟纳入突破性治疗程序）。对于正大天晴来说，这款药物如果获得国内批准，将进一步丰富其在肝病领域的产品组合。 更值得留意的是，正大天晴并不只参与bepirovirsen商业化，其自主研发的乙肝免疫调节药物也已进入临床研究阶段。这让公司在乙肝功能性治愈领域同时拥有海外创新药合作和自主研发两条业务路径。四、国产乙肝新药竞速，ASO、siRNA与联合疗法多线推进 在GSK新药取得监管突破的同时，中国企业也正在通过不同技术路线探索乙肝功能性治愈。 浩博医药是目前国内ASO方向值得关注的企业之一。其自主研发的AHB-137是一款非偶联反义寡核苷酸候选药物，旨在降低HBsAg水平、抑制病毒复制，并促进抗病毒免疫应答恢复，目前正在中国开展III期临床研究。 10月上旬，浩博医药宣布，AHB-137的两项长期随访研究入选2026年AASLD最新突破摘要，将分别展示核苷（酸）类似物经治患者，以及接受AHB-137单药治疗的初治患者，在完成此前研究后的随访结果。 对于这类药物，停药后的疗效持久性是一个重要评价指标。HBsAg在治疗期间明显下降固然值得关注，但患者停止治疗数月后能否继续维持应答，对最终临床应用同样重要。浩博此次公布的研究安排，正是围绕这一问题进一步积累证据。相关完整数据尚待11月大会披露。 另一条受到关注的路线是siRNA。 与ASO同属于核酸药物技术体系，siRNA可以通过RNA干扰机制降低特定病毒RNA及蛋白的表达。恒瑞医药的HRS-5635便是这一方向的代表性在研项目之一。 根据AASLD官方会议日程，HRS-5635一项多中心、随机II期研究将于11月7日进行口头报告，研究主题是单药治疗慢性HBV感染后HBsAg清除的情况。尽管具体研究结果尚未在大会上完整公布，但这一研究进入国际会议重点报告环节，也反映出国产siRNA乙肝药物已积累一定临床证据。 与核酸药物直接干预病毒RNA不同，正大天晴的TQ-A3334选择了免疫调节方向。它是一款口服TLR7激动剂，旨在通过激活相关固有免疫和适应性免疫通路，增强机体对HBV的免疫应答。 中国生物制药10月14日公告显示，TQ-A3334一项随机、双盲、安慰剂对照II期研究入选AASLD最新突破摘要，计划公布核苷（酸）类似物经治慢性乙肝患者48周的疗效与安全性结果。 免疫调节一直是乙肝功能性治愈研发中的重要方向。长期HBV感染可能伴随免疫应答功能受损，仅通过抑制病毒复制或降低抗原表达，未必能让所有患者获得持久控制。因此，一些企业尝试通过免疫药物与直接抗病毒药物的组合，进一步提高应答比例。 广生堂则选择了全口服联合治疗路线。其GST-Peak-Triple方案由GST-HG141、GST-HG131及核苷（酸）类似物组成，相关II期临床研究已于9月完成首例受试者入组。根据企业披露，GST-HG141主要针对HBV核心蛋白相关环节，GST-HG131则具有降低HBsAg的作用，两者与传统抗病毒药物联合，旨在探索有限疗程后的功能性治愈效果。 目前，GST-HG141单药III期研究已完成全部受试者入组，GST-HG131也完成了单药II期试验。但三联方案本身仍处于II期开发阶段，其疗效和安全性尚需通过更大规模研究确认。 从这些项目可以看出，国内企业并未集中押注单一路线。ASO和siRNA主要围绕病毒RNA及抗原表达展开，TLR7激动剂尝试改善免疫应答，而多药联合则希望利用不同机制之间的互补性。各条路线的研发阶段、入组人群和终点设置存在差异，目前还不能简单比较哪一种方案更有优势。五、AASLD临近，乙肝研发的下一批数据值得关注 2026年AASLD年会将于11月5日至9日在美国丹佛举行。从已经公布的会议安排来看，乙肝功能性治愈仍然是今年的重要研究方向之一。 除了正大天晴TQ-A3334、恒瑞HRS-5635和浩博医药AHB-137外，GSK还计划在会议上展示bepirovirsen B-Well研究的终点结果、早期HBsAg变化与疗效之间的关系，以及部分应答患者的后续随访情况。 这些研究关注的问题并不完全相同。 对于已经获批的bepirovirsen，后续研究需要帮助医生进一步明确哪些患者更容易从治疗中获益，是否能够通过早期HBsAg变化预测最终疗效，以及功能性治愈能够维持多久。 对于尚处在研发阶段的国产药物，则需要通过新的临床数据证明疗效信号具有稳定性，并逐步明确适合开展后期注册研究的人群和给药方案。 特别是在功能性治愈这一领域，患者基线HBsAg水平、HBeAg状态、既往抗病毒治疗史以及停药后的观察时间，都可能明显影响最终结果。因此，不同项目公布的功能性治愈率，需要结合研究设计进行判断，不能只比较百分比的高低。 随着更多药物进入II期和III期，乙肝创新药的临床评价也在逐渐细化。单纯降低病毒载量已经不足以完整体现一款功能性治愈药物的价值，停药后的持续应答、安全性和长期肝脏获益，将成为越来越重要的判断依据。六、乙肝治疗迎来新选择，但距离广泛治愈仍有距离 Bepirovirsen的获批，为慢性乙肝功能性治愈提供了一个有明确III期证据支持的治疗方案，也给仍在研发中的ASO、siRNA和免疫调节药物带来了新的临床参照。 不过，这一领域仍有不少问题需要解决。 首先是适用人群。现阶段已获批方案对肝硬化状态、既往治疗、病毒抑制水平和HBsAg基线均有要求，真正能够接受治疗的患者需要通过规范检测筛选。 其次是疗效差异。B-Well研究显示，基线HBsAg较低的患者获得功能性治愈的比例更高，但即使在这一亚组中，仍有相当一部分患者未达到终点。如何提高应答率，是下一代药物研发的重要方向。 此外，功能性治愈虽然与更好的长期疾病控制前景相关，但患者是否能够获得持续数年的获益，肝硬化和肝癌等远期风险能够降低多少，还需要更多长期随访证据。对于需要联合用药的方案，治疗成本、不良反应管理及患者依从性也会影响实际应用。 从GSK新药在日本、美国相继获批，到国内多款候选药物进入后期临床，再到即将举行的AASLD年会集中披露研究结果，近期乙肝创新药领域的进展已经明显加快。 对国内企业而言，国际市场出现获批的ASO治疗方案，既验证了相关技术路线，也提高了后续产品的研发要求。今后需要拿出的证据，将不只是治疗期间HBsAg下降多少，还包括停药后能否维持控制、哪些患者最适合治疗，以及能否在疗效和安全性之间取得更好的平衡。 乙肝功能性治愈已经有了获批药物作为参照。接下来，国内多条在研管线能否提供更高的应答率、更方便的给药方案，或者覆盖更广泛的患者人群，将成为这一领域持续受到关注的原因。 END 来源：CPHI制药在线 声明：本网站内容仅出于传递更多信息之目的。并不代表制药在线立场。 投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社！