Bepirovirsen

乙肝并不是一个缺药的疾病，但始终缺一种能让多数患者真正结束治疗的方案。 过去二十多年，核苷（酸）类似物已经显著改写了慢性乙肝的自然病程。对多数规范治疗患者而言，HBV DNA可以被长期压低，肝炎活动得到控制，肝硬化和肝癌风险随之下降。问题在于，这套治疗更接近“长期管理”，而不是“感染终止”。很多患者一旦开始治疗，往往意味着长期维持；停药之后，病毒学和临床反弹仍是现实风险。EASL 2025指南仍将高屏障核苷（酸）类似物和PEG-IFN作为当前慢性HBV感染的主要治疗路径，而GSK在日本申报新闻稿中也再次强调，现有标准治疗下功能性治愈率通常只有约1%。 也正因此，乙肝创新药研发近年的重心，已经从“进一步压低HBV DNA”转向“功能性治愈”。GSK的Bepirovirsen受到关注，不只是因为它在2026年2月于日本被受理上市申请，更因为它所对应的，是乙肝治疗逻辑一次较为明确的转向：治疗重点从长期抑制复制，转向更直接地处理病毒转录本和表面抗原负荷。GSK披露，Bepirovirsen是其全球首个监管申报，申报依据来自B-Well 1和B-Well 2两项III期研究达到主要终点。一、HBV持续感染的分子基础 HBV是一个部分双链DNA病毒，但其复制方式带有明显的逆转录特征。病毒经NTCP受体介导进入肝细胞后，病毒衣壳释放，携带的松弛环状DNA（rcDNA）进入细胞核，并被修复为共价闭合环状DNA，也就是cccDNA。cccDNA以微小染色体样结构存在于细胞核内，成为后续病毒转录的核心模板。 此后，宿主RNA polymerase II以cccDNA为模板，转录出前基因组RNA（pgRNA）以及多种亚基因组mRNA。前基因组RNA既是后续逆转录生成新病毒DNA的模板，也编码核心蛋白和病毒聚合酶；亚基因组mRNA则翻译出表面蛋白、HBx以及前C/C相关蛋白。随后，核心蛋白、聚合酶与pgRNA重新装配成核衣壳，在核衣壳内部完成逆转录，生成新的部分双链DNA。新形成的核衣壳一部分被包膜后分泌出胞，形成新的病毒颗粒；另一部分则回流细胞核，补充cccDNA库。也就是说，外周HBV DNA下降，并不自动等同于核内cccDNA被清除；只要cccDNA仍在，病毒就仍保留重新转录、重新复制和重新输出病毒蛋白的能力。 在乙肝讨论中，HBsAg、HBV DNA和HBV RNA常被同时提到，但三者并不是一回事。HBsAg是乙型肝炎表面抗原，可以理解为体内持续病毒抗原负荷最直观的血清学输出之一；HBV DNA更接近“复制产物”，通常反映血液中可检测到的病毒基因组水平；HBV RNA则位于两者之间，更接近“病毒转录活动”的层面，是cccDNA转录后的信息中介，也是后续蛋白翻译和逆转录复制的上游。核苷（酸）类似物最擅长压低HBV DNA，但未必同步降低HBsAg；而ASO和siRNA这类核酸药物则更直接作用于HBV RNA层面。二、乙肝难治的三层障碍 乙肝之所以难以走向治愈，并不是单一问题，而是至少三层障碍叠加。 第一层是cccDNA持续存在。现有标准治疗，尤其是核苷（酸）类似物，主要作用于逆转录和DNA复制阶段，能够显著抑制血液中的HBV DNA，但通常无法直接清除核内cccDNA。也正因此，即使外周病毒学指标长期受控，只要停药，残留cccDNA仍可能重新恢复转录，带来反弹。 第二层复杂性在于，HBsAg并不完全来源于cccDNA转录。近年的研究逐渐发现，在长期核苷（酸）类似物（NA）治疗背景下，整合到宿主染色体中的HBV DNA同样可以持续表达表面抗原，甚至可能成为HBsAg的重要来源之一。由于NA主要抑制病毒复制，对整合HBV DNA的转录表达影响有限，因此即便HBV DNA已经被压到很低水平，HBsAg仍可能长期维持在较高水平。 第三层是免疫控制难以恢复。HBsAg长期高负荷表达被认为与宿主抗HBV免疫应答受损密切相关，尤其会影响HBV特异性T细胞功能。换言之，乙肝的“难治”并不只是病毒复制顽固，而是核内模板、抗原持续表达和免疫失衡同时存在。 三、现有治疗手段 核苷（酸）类似物仍是一线基础治疗，包括恩替卡韦、替诺福韦酯和丙酚替诺福韦等。它们的主要作用位点是逆转录复制阶段，能够强力抑制HBV DNA合成，降低病毒血症和肝脏炎症活动。其边界在于，对cccDNA清除作用有限，对HBsAg清除帮助也有限，因此很多患者需要长期乃至终身维持。 PEG-IFN更接近免疫调节路线。它并不主要依赖直接阻断病毒复制，而是试图通过调动宿主免疫，帮助患者获得更深层应答。理论上，它比NA更接近有限疗程和HBsAg清除目标；但耐受性、患者选择和真实世界实施难度始终是限制。 在这个基础上，小核酸药物的重要性开始上升。ASO和siRNA的具体药理机制不同，但共同瞄准的是HBV RNA这一层。由于HBV蛋白表达、包括HBsAg的持续输出依赖病毒RNA转录本，这类药物实际上是在截断下游蛋白表达链条。对乙肝而言，这比单纯压制DNA复制更接近抗原负荷问题，也更接近功能性治愈的瓶颈。四、Bepirovirsen的作用机理与研发位置4.1作用位点：靶向HBV RNA而非直接清除cccDNA Bepirovirsen属于反义寡核苷酸，也就是ASO。它的作用逻辑不是直接清除cccDNA，而是更靠下游：靶向HBV RNA本身。 根据Nature Medicine早期研究和GSK公开资料，Bepirovirsen靶向所有HBV mRNA和前基因组RNA。ASO与目标RNA结合后，可通过RNase H介导RNA降解。其结果是，HBV转录本减少，依赖这些RNA翻译出来的病毒蛋白也随之下降，包括HBsAg；同时，pgRNA减少也会削弱后续逆转录和病毒复制。它打击的并不是核内模板本身，而是模板转录后的“信息流”及由此产生的蛋白输出。 这一路径在乙肝中的意义非常直接。只要病毒仍在持续输出HBsAg，宿主免疫就很难真正恢复控制；而如果能持续降低HBsAg，理论上就可能为免疫重建创造条件。也正因为如此，Bepirovirsen在乙肝中的价值，不在于替代所有现有治疗，而在于把治疗重心推进到功能性治愈真正相关的层级。4.2同类核酸药物版图 从临床推进速度看，Bepirovirsen目前是慢乙肝核酸药物中最接近注册突破的项目；但从研发方法论看，真正值得重视的不是单个品种领先，而是“以HBV RNA和HBsAg为中心的抗原降低策略”正在逐步成为乙肝功能性治愈研发的主轴。 五、临床研究证据 Bepirovirsen的早期关键证据来自2021年发表于Nature Medicine的随机II期研究。该研究显示，Bepirovirsen能够降低慢性HBV感染患者的HBsAg、HBV DNA和HBV RNA。安全性方面，常见不良事件多为轻中度，最常见的是注射部位反应；同时观察到ALT升高，部分为较明显的ALT flare，多数为短暂且自限。这种ALT变化可能与药理活性及感染肝细胞清除有关，但这一解释仍需在更大样本中继续验证。 2022年的B-Clear IIb研究进一步提高了这一药物的临床确定性。GSK公开资料显示，在24周、每周300 mg并带loading dose的方案下，正在接受NA治疗的人群中，9%达到主要终点；未接受NA治疗的人群中，这一比例为10%。在低基线HBsAg亚组中，这一比例分别为16%和25%。这些结果提示，有限疗程ASO单药已可使部分患者达到持续HBsAg和HBV DNA丢失相关终点。 III期阶段，GSK公布B-Well 1和B-Well 2共纳入1800多名患者，覆盖29个国家，Bepirovirsen联合标准治疗的功能性治愈率显著优于单纯标准治疗；公司同时指出，较低基线HBsAg患者获益更为明显。由于完整III期论文及全部分层结果尚未完全公开，现阶段更合适的表述仍是：注册层面的积极信号已经成立，但疗效细节与适用边界仍需等待更完整披露。六、临床价值与研发边界 Bepirovirsen最重要的临床价值，不在于比NA更擅长压制HBV DNA，而在于它更直接作用于HBV RNA和HBsAg。这一层恰好是乙肝功能性治愈迟迟难以突破的关键障碍之一。 第二个价值是有限疗程潜力。GSK在III期新闻稿中将其定位为潜在首个“6个月有限疗程”慢乙肝治疗方案之一。与长期口服NA相比，它的差异化不在单次给药便利性，而在整体疗程可能更短、停药目标更明确。需要强调的是，Bepirovirsen不是口服药，早期研究采用的是皮下注射方案。 但边界同样清楚。首先，并非所有患者都会取得较深应答，低基线HBsAg患者目前看起来更容易获益。其次，ALT flare在临床实践中仍需要严肃对待。再次，它主要作用于RNA与抗原输出层面，而cccDNA持续存在、整合DNA来源HBsAg表达以及宿主免疫失衡等问题，并不会因此自动消失。功能性治愈也不应被等同为彻底清除全部病毒学痕迹。七、结语 Bepirovirsen的意义，不止于一个乙肝ASO进入日本审评。 它更值得关注的地方在于，乙肝治疗的关注点正在从“把复制压得更低”转向“如何降低抗原负荷，并让患者有机会在有限疗程后结束治疗”。这条路还远没有走到终点。cccDNA、整合DNA来源HBsAg、免疫控制失衡，仍然是功能性治愈最核心的障碍。 但至少到今天，Bepirovirsen已经把这件事往前推了一步。它让乙肝功能性治愈不再只是一个高度抽象的研究目标，而开始进入可以被III期验证、被监管审评的现实阶段。八、参考文献 GSK. Bepirovirsen accepted for regulatory review in Japan as a potential first-in-class treatment for chronic hepatitis B. 2026-02-26. GSK. GSK announces positive results from B-Well 1 and B-Well 2 phase III trials for bepirovirsen. 2026-01-07. Yuen M F, Heo J, Jang J W, et al. Safety, tolerability and antiviral activity of the antisense oligonucleotide bepirovirsen in patients with chronic hepatitis B: a phase 2 randomized controlled trial[J]. Nature medicine, 2021, 27(10): 1725-1734. European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection[J]. Journal of hepatology, 2025, 83(2): 502-583. Zoulim F, Chen P J, Dandri M, et al. Hepatitis B virus DNA integration: Implications for diagnostics, therapy, and outcome[J]. Journal of Hepatology, 2024, 81(6): 1087-1099. Elebsiran相关II期结果与联合PEG-IFN研究。 JNJ-3989相关II期研究。 Imdusiran（AB-729）相关II期与长期随访研究。 立即扫码加入药事纵横交流群