预约演示
更新于：2026-02-27
Sivelestat Sodium Hydrate
西维来司钠
更新于：2026-02-27
概要
基本信息
非在研机构 |
权益机构- |
最高研发阶段批准上市 |
最高研发阶段(中国)批准上市 |
特殊审评孤儿药 (美国)、孤儿药 (韩国) |
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结构/序列
分子式C20H30N2NaO11S |
InChIKeyZTSWBOROHLPTLV-UHFFFAOYSA-N |
CAS号201677-61-4 |
关联
54
项与 西维来司钠 相关的临床试验NCT06381661
PALETTE- Adaptive Platform Trial for Personnalisation of Sepsis Treatment in Children and Adults: a Multi-national, Treatable Traits-guided, Adaptive, Exploratory, Bayesian Basket Trial
PALETTE is a perpetual adaptive platform to efficiently study sepsis interventions within 'treatable traits' in all-ages patients enabling prompt evaluation of pandemic treatments. Treatable traits, therapeutic targets identified by phenotypes or endotypes (defined by biological mechanism or by treatment response) through validated biomarkers (measurable characteristic reflecting normal or pathogenic processes, or treatment responses), may include multi-omics, cellular, immune, metabolic, endocrine features, or intelligent algorithms. PALETTE Bayesian adaptive design enables parallel investigations of multiple interventions for sepsis, and quick inclusion of pandemic pathogens. PALETTE's new conceptual model will respond to the challenges of standard approaches, i.e. series of sepsis trials, each investigating one or two interventions, expensive, time consuming, and inappropriate in pandemic context.
开始日期2026-05-01 |
NCT07196605
Efficacy and Safety of Sodium Sivelestat as an Adjunct to Mechanical Thrombectomy in Acute Large Vessel Occlusion Stroke: A Prospective Single-Arm Exploratory Study
Stroke remains a major global health burden, with acute ischemic stroke (AIS) accounting for more than 65% of all cases. Endovascular thrombectomy (EVT) has been established as the standard treatment for large vessel occlusion (LVO) stroke; however, the phenomenon of "futile recanalization" remains common, with nearly half of patients failing to achieve favorable outcomes despite successful vessel reperfusion. Increasing evidence indicates that neutrophils and neutrophil extracellular traps (NETs) play pivotal roles in post-reperfusion inflammation, thrombosis, and microcirculatory dysfunction, contributing to thrombolysis resistance and poor prognosis. Neutrophil elastase (NE), a key component of NETs, exacerbates vascular injury and thrombus formation. Sodium sivelestat, a selective NE inhibitor, has demonstrated significant anti-inflammatory and organ-protective effects in patients with acute respiratory distress syndrome and in experimental models of cerebral ischemia. It can preserve blood-brain barrier integrity, attenuate brain edema, and improve neurological outcomes. Based on these findings, we propose a prospective, single-center, single-arm exploratory clinical trial to evaluate the efficacy and safety of sodium sivelestat as an adjunct to EVT in patients with acute LVO stroke within 24 hours of onset. The results of this study are expected to provide new clinical evidence for anti-inflammatory interventions aimed at reducing futile recanalization and improving functional outcomes in AIS.
开始日期2025-10-28 |
申办/合作机构 |
ChiCTR2500110021
Effects of Comprehensive Lung-Protective Interventions on Postoperative Pulmonary Complications in Patients Undergoing Open-Heart Valve Surgery
开始日期2025-09-30 |
申办/合作机构 |
100 项与 西维来司钠 相关的临床结果
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100 项与 西维来司钠 相关的转化医学
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100 项与 西维来司钠 相关的专利（医药）
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项与 西维来司钠 相关的文献（医药）2026-01-01·INTERNATIONAL IMMUNOPHARMACOLOGY
Inhibition of neutrophil infiltration and NETosis ameliorates sepsis-induced cardiac injury and reduces myocardial inflammation and apoptosis
Article
作者: Zhu, Huadong ; Xue, Jinfang ; Wang, Yang ; Ren, Yuan ; Chen, Ying
AIMS:
Sepsis-induced cardiomyopathy (SIC) lacks effective targeted therapies. This study investigated whether inhibiting neutrophil infiltration and neutrophil extracellular traps (NETosis) preserves cardiac function and mitigates inflammation and apoptosis in sepsis.
METHODS:
We performed analyses of gene-expression microarray datasets and single-cell RNA sequencing to define the SIC landscape, and generated cardiac RNA sequencing in LPS-treated versus control mice to validate microarray signatures. In vitro, we used two complementary models, purified NETs applied to HL-1 cardiomyocytes and HL-1-neutrophil coculture to induce NETs, ROS, inflammation, and apoptosis,to evaluate NET-targeting interventions, including CI-amidine, PAD4 inhibition; Sivelestat, neutrophil elastase inhibition; DNase I, NET degradation. To define NET subtype, we verified that PMA-induced NETs were NADPH oxidase-dependent by demonstrating apocynin sensitivity, and we further showed that the mitochondrial ROS scavenger Mito-TEMPO reduced NET-induced ROS in HL-1 cells. In vivo, mice were assigned to control, CLP, or LPS groups; CLP/LPS mice received vehicle or a NET inhibitor. Echocardiography, plasma LDH/CK-MB, IL-1β/6/TNF-α, cardiac NETs (Ly6G/PAD4, MPO/NE IF) and apoptosis (TUNEL, BAX/BCL-2/cleaved caspase-3) were blindly assessed.
RESULTS:
Datasets-based analyses highlighted immune activation with programmed cell death enrichment, prominently featuring NETosis pathways. Cardiac RNA sequencing in LPS hearts confirmed upregulation of neutrophil/NET-related signatures. Mechanistically, the induced NETs were NADPH oxidase-dependent. In vitro, both purified NETs intervention and HL-1-neutrophil coculture were used to elicit ROS, inflammatory signaling, and apoptosis, and NET-inducing conditions were consistently attenuated by netosis-targeted interventions. CLP and LPS animal model produced early declines in EF/FS, rises in LDH/CK-MB and proinflammatory cytokines, increased cardiac neutrophil infiltration and NET burden, and enhanced cardiomyocyte apoptosis. The neutrophil-targeted interventions reduced cardiac neutrophils and NETs, lowered IL-1β/IL-6/TNF-α, decreased TUNEL positivity and apoptotic signaling, and preserved systolic function.
CONCLUSIONS:
Our findings indicate that NETosis and neutrophil infiltration are therapeutically actionable contributors in SIC. Strategies that inhibit NET formation, degrade extracellular DNA, or limit neutrophil recruitment were associated with reduced myocardial inflammation and apoptosis and partial preservation of systolic function. These results provide a theoretical basis for early diagnosis, timely intervention, and improved prognosis in SIC.
2026-01-01·MEDIATORS OF INFLAMMATION
MicroRNA‐223/NE Signaling Pathway Inhibits Lipopolysaccharide‐Induced Acute Lung Injury by Regulating Neutrophil Extracellular Traps
Article
作者: Zeng, Zhengpeng ; He, Xue ; Qin, Yuexiang ; Tan, Zhaoxia
Background:
Acute lung injury (ALI) is characterized by significant neutrophil infiltration in the lungs, representing a life‐threatening condition with diverse etiologies. However, the mechanisms regulating neutrophil–alveolar epithelial interactions and the pathophysiological roles of neutrophil infiltration in ALI remain incompletely understood.
Methods:
A dose of 20 mg/kg lipopolysaccharide (LPS) was intratracheally instilled to induce ALI models in 10‐week‐old male microRNA‐223 knockout mice (miR‐223
−/−
) and wild‐type (WT) mice, with control group mice receiving an equal volume of phosphate‐buffered saline (PBS). After 24 h of instillation, lung tissues and peripheral blood were collected from the mice. In vivo, quantitative PCR (qPCR) measured miR‐223 and neutrophil elastase (NE) mRNA levels, while Western blot (WB), enzyme‐linked immunosorbent assay (ELISA), and hematoxylin–eosin (H&E) staining assessed neutrophil extracellular traps (NETs) markers (H3Cit, myeloperoxidase [MPO]), inflammatory cytokines (TNF‐α, IL‐1β, and IL‐6), and lung injury severity. In vitro, HL‐60‐derived neutrophil‐like cells were cocultured with alveolar epithelial cells under LPS stimulation. The roles of the miR‐223/NE/NETs axis were further investigated using the NETs inhibitor GSK484 and the NE inhibitor Sivelestat.
Results:
WB experiments showed an increase in NETs‐related proteins MPO and H3Cit in the lungs of WT ALI mice, with significantly enhanced expression in miR‐223
−/−
mice. The lung injury scores and mortality rates in miR‐223
−/−
mice were significantly exacerbated, accompanied by increased neutrophil infiltration in the lungs. Levels of inflammatory factors (TNF‐α, IL‐1β, and IL‐6) in the serum of miR‐223
−/−
mice were significantly elevated. In vitro coculture experiments demonstrated that miR‐223 deficiency in neutrophil‐like cells augmented NETs formation and inflammatory responses, leading to increased damage to alveolar epithelial cells. However, in vivo inhibition of NETs with GSK484 or NE with Sivelestat in miR‐223
−/−
mice significantly attenuated neutrophil infiltration, inflammation, and lung injury, and improved survival. Similarly, Sivelestat pretreatment reduced NET formation and conferred protection against ALI. Consistent with the in vivo findings, inhibition of NETs with GSK484 or NE with Sivelestat in the coculture system similarly attenuated epithelial damage and inflammatory response.
Conclusion:
This study reveals that the miR‐223/NE axis critically regulates NETs formation, modulating neutrophil inflammatory infiltration and neutrophil–epithelial interactions to exacerbate ALI. These findings provide potential therapeutic targets for ALI.
2025-09-26·MEDICINE
Therapeutic effect and mechanism of sivelestat sodium on acute lung injury: A randomized controlled trial
Article
作者: Wang, Haiyan ; Xu, Jianhua ; Chen, Guihua ; Pu, Zunguo ; Zhou, Yaqing ; Liu, Aiming ; Wang, Ying ; Ji, Qiuxia ; Pu, Xuehua
Background::
To observe the therapeutic effect of sivelestat sodium on acute lung injury and explore its mechanism.
Methods::
Eighty-six patients with acute lung injury admitted from April 2022 to December 2023 were selected as the research objects. According to the principle of randomized control and single-blindness, they were randomly divided into the observation group (43 cases) and the control group (43 cases). The control group was given conventional symptomatic treatment, while the observation group was treated with sivelestat sodium on this basis. The mechanical ventilation, ICU stay, hospital stay, and 28-day mortality were compared between the 2 groups. The differences in pulmonary function, inflammatory factors, oxygenation index (PaO
2
/FiO
2
), and respiratory rate (RR) between the 2 groups were detected and compared.
Results::
The duration of mechanical ventilation, ICU stay, and hospitalization in the observation group were significantly shorter than those in the control group, while there was no difference in 28-day mortality between the 2 groups (
P
> .05). Before treatment, pulmonary function indexes were compared between the 2 groups (
P
> .05). On the 5th and 7th days of treatment, the vital capacity and maximum ventilation volume of the 2 groups were significantly increased compared with those before treatment, and the values of pulmonary function indexes in the observation group at the same time point were better than those in the control group (
P
< .05). Before treatment, the inflammatory factors, PaO
2
/FiO
2
, and RR in the 2 groups were compared (
P
> .05). On the 5th and 7th day after treatment, the tumor necrosis factor-α, interleukin-1β, RR, and intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1) in the 2 groups were significantly decreased compared with those before treatment, while the NOD-like receptors (NLR) family pyrin domain containing 6 (NLRP6) and PaO
2
/FiO
2
were significantly increased. At the same time, the values of tumor necrosis factor-α, interleukin-1β, ICAM-1, and RR after decreased and NLRP6 and PaO
2
/FiO
2
after increased in the observation group were better than those in the control group (
P
< .05).
Conclusion::
Sivelestat sodium can improve lung function, correct PaO
2
/FiO
2
, and promote rehabilitation in patients with acute lung injury, which may be related to the regulation of NLRP6, ICAM-1, and other inflammatory factors.
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项与 西维来司钠 相关的新闻（医药）2026-02-20
·离床医学
概述
急性主动脉夹层是一种危及生命的心血管急症，经常并发急性呼吸窘迫综合征。这种并发症加剧了围手术期的风险，给临床管理带来了挑战，并影响了患者的术后恢复。然而，对其发病机制的全面了解仍然难以捉摸。本综述综合了描述主动脉内膜撕裂触发关键起始事件的证据，包括全身炎症反应、肾素-血管紧张素系统失调、高迁移率族蛋白B1释放、凝血/纤溶障碍、血小板过度活化/消耗和肠缺血/再灌注损伤。这些上游通路汇聚在肺部，通过持续炎症、肺血管内皮和肺泡II型上皮细胞损伤、微血管收缩、微血栓形成和肺泡纤维蛋白沉积诱导损伤。值得注意的是，其中一些通路之间的串扰可能会放大肺损伤。通过系统地介绍这些机制，本综述强调了早期诊断、监测疾病进展和设计靶向治疗以减轻肺损伤和改善这些患者预后的转化机会。
关键词
急性主动脉夹层、急性呼吸窘迫综合征、肺损伤、发病机制、诊断、干预
1、引言
急性主动脉夹层（AAD）是一种严重的心血管疾病，导致极高的死亡率。急性呼吸窘迫综合征（ARDS）是术前AAD患者常见的严重并发症，是一项重大的临床挑战。根据最新定义，其诊断需要急性低氧性呼吸衰竭（PaO2/FiO2≤300 mmHg或SpO2/FiO2≤315）、双侧胸部影像学模糊，并排除心源性肺水肿。术前低氧血症会延迟手术，从而增加死亡风险，并能够独立预测术后呼吸功能障碍；它还会加剧患者的术前状况，严重影响术后康复。尽管具有临床意义，但我们目前对这种疾病的理解仍然不完整，主要是由于缺乏大规模的前瞻性临床研究和充分复制疾病病理生理学的动物模型。目前针对AAD诱导的ARDS的临床干预策略缺乏特异性。这一知识差距凸显了阐明病理生理途径和确定早期诊断生物标志物的迫切需要。本综合文献综述旨在揭示AAD诱导ARDS的潜在机制和临床干预策略，从而为该疾病的早期识别、精确预防和靶向治疗提供参考。
2、材料与方法
2.1 文献检索与选择
从数据库创建到2025年2月1日，在PubMed、Embase、Web of Science和Cochrane图书馆进行了系统的文献检索。搜索策略结合了关键字和MeSH术语，用于“主动脉夹层、呼吸窘迫综合征、急性肺损伤和缺氧”。研究选择遵循PRISMA指导的过程，双重独立筛查优先考虑临床相关性和方法学质量。
2.2 定义框架
2024年全球ARDS定义适用于当前的临床管理和最近的研究。历史研究使用其原始术语进行引用（例如，1994年美欧共识会议[AECC]标准中的“急性肺损伤（ALI）”），后来被柏林定义所取代。
3、AAD诱发ARDS的发病机制
3.1 全身炎症反应（SIR）
SIR代表了AAD患者的一个关键病理过程，通过三种不同的机制使肺部成为主要靶器官。首先，肺毛细血管过滤循环代谢物、生物活性介质和血管损伤期间积聚的颗粒物。其次，中性粒细胞与内皮细胞的相互作用通过蛋白水解酶的释放诱导肺微血管内皮细胞（PMVEC）凋亡和细胞外基质降解，显著增加毛细血管通透性。第三，当被全身触发因素激活时，常驻肺泡巨噬细胞通过促炎细胞因子级联放大局部炎症。在SIR期间，肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白介素-6（IL-6）和IL-1β的过度释放是病理进展的关键介质。这些促炎因子激活关键信号通路，如核因子κB（NF-κB）、丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）、Janus激酶2/信号转导子和转录激活子3，导致肺部炎症加剧、肺血管内皮细胞和肺泡II型上皮细胞（AT2细胞）损伤、血管收缩增强和微血栓形成。这些协同的病理事件共同导致了急性肺损伤的发生。
SIR也与AAD诱导的ARDS的发生有关。犬AAD模型的实验证据表明，这种病理生理学进展迅速。主动脉夹层形成后2小时内，血浆内毒素和包括TNF-α、IL-6和白细胞介素-10（IL-10）在内的细胞因子水平显著升高，6小时后达到峰值浓度。这种细胞因子激增与进行性低氧血症（PaO2从2小时至6小时逐渐下降）和肺泡水肿、出血、肺泡破裂、肺泡间隔增宽和间质增宽的组织学证实相关。临床观察证实了这些实验结果。发生ALI的AAD患者的炎症标志物明显高于无肺部并发症的患者[C反应蛋白（CRP）和/或白细胞计数；两者均P<0.01]。值得注意的是，CRP和IL-6被确定为术前低氧血症的独立预测因素，表明它们作为早期生物标志物的实用性。至关重要的是，主动脉损伤本身的严重程度（以降主动脉假腔体积与主动脉体积的百分比（AAD%）量化）与PaO2/FiO2呈更强的负相关（r=-0.604，P<0.001），是氧合损伤的唯一独立预测因素（OR=1.323，95%CI=1.035-1.691，P=0.026）。AAD%和CRP之间的正相关（r=0.545，P<0.001）进一步支持主动脉结构损伤加重全身炎症。这些发现共同表明，AAD中的ARDS似乎与主动脉损伤的程度密切相关，可能是由与主动脉损伤相关的SIR的程度介导的。
3.2 肾素-血管紧张素系统（RAS）失调
RAS稳态失衡与ARDS的发展有关。激活的血管紧张素转换酶（ACE）-血管紧张素（Ang）II Ang II 1型受体（AT1-R）轴通过诱导过度炎症反应、损害肺泡屏障功能和触发凝血功能障碍来促进ARDS的发生。而ACE2-Ang（1–7）-Mas轴通过降解Ang II和产生Ang（1-7）对ACE Ang II-AT1-R轴产生负调控作用。过度激活的Ang II破坏了这种平衡。Ang II信号传导不仅与AAD的发病机制有关，而且在驱动与这种疾病相关的肺损伤方面也起着关键作用。临床研究表明，与对照组和非ALI AAD病例相比，ALI AAD患者的Ang II、基质金属蛋白酶-9（MMP-9）和单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）的血清水平显著升高。ALI合并AAD患者的尸检分析进一步揭示了肺组织中AT1-R、MCP-1和MMP-9表达上调，伴有PMVEC凋亡、表达MMP-9的巨噬细胞浸润和间质水肿。利用β-氨基丙腈（BAPN）诱导的主动脉病变和Ang II输注的实验模型再现了这些特征，与仅BAPN的对照组相比，显示了巨噬细胞积聚和MMP-9过表达的肺损伤加重。
机制研究表明，Ang II通过两条平行的途径驱动肺损伤：AT1-R介导的巨噬细胞募集（尽管MMP-9持续升高，但AT1-R阻断后肺浸润减弱）和PMVEC中MCP-1的NF-κB依赖性上调，这驱动了表达MMP-9的巨噬细胞的趋化性。通过这些途径招募的巨噬细胞通过MMP-9介导的内皮损伤和中性粒细胞浸润加剧血管通透性的改变。同时，上调的MCP-1通过B细胞淋巴瘤-2（Bcl-2）/BL-associated X（Bax）失衡和半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3激活诱导PMVEC凋亡，进一步损害肺微血管完整性。尽管上述研究没有描述Ang II-AT1-R结合和MCP-1升高在驱动表达MMP-9的巨噬细胞向肺部募集中的相对影响，但在AAD术前阶段将MCP-1和MMP-9确立为Ang II驱动的肺损伤的关键介质，支持了它们作为早期预测生物标志物和治疗靶点的潜力。此外，Wu等人发现，血管内皮钙粘蛋白（VE-钙黏蛋白）的表达水平与Ang II诱导的PMVEC凋亡和骨骼重排密切相关，而Y685-VE-钙黏蛋白的去磷酸化参与了Ang II介导的肺微血管内皮屏障损伤。这些发现也为AAD诱导的ARDS的机制和潜在干预措施提供了新的思路（图1）。
图1 ：肾素-血管紧张素系统（RAS）失调与AAD诱发的急性肺损伤（ALI）有关。AAD患者Ang II的增加导致肺微血管内皮细胞（PMVEC）中单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）的过度表达；通过核因子κB（NF-κB）途径诱导巨噬细胞募集到肺部。增加。肺中的巨噬细胞具有高的基质金属蛋白酶9（MMP-9）表达，这增加了肺毛细血管的通透性，并加重了中性粒细胞的浸润。Ang II通过下调B细胞淋巴瘤2（Bcl-2）蛋白和上调Bcl相关X（Bax）蛋白诱导PMVEC凋亡，进一步激活半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3。Ang II通过Y685血管内皮钙粘蛋白（Y685-VE-钙黏蛋白）的去磷酸化诱导PMVEC的凋亡和细胞骨架重排。这些机制通过破坏肺血管内皮屏障和放大肺部炎症导致ALI。
3.4 凝血/纤溶障碍
在AAD的主动脉内膜撕裂过程中，血液直接接触主动脉中膜的细胞外基质，引发防御反应。这导致免疫细胞和内皮细胞释放炎性细胞因子，以及血管损伤引起的内皮细胞释放组织因子（TF）。过量的TF不仅会诱导内皮细胞大量产生炎症因子，还会启动外源性凝血途径，后者会在假腔中诱导广泛的血栓形成，从而引发纤维蛋白溶解亢进。这些过程可能导致肺部微血栓形成和肺泡纤维蛋白沉积。炎症因子的过度释放通过激活NF-κB通路进一步增加TF的分泌，导致凝血级联反应的发生。肺泡上皮细胞和肺泡巨噬细胞（AM）也通过上调TF活性激活肺泡中的凝血过程。与TF相关的这些复杂和交叉的机制参与了AAD诱导的肺损伤的发病机制（图2）。Gao等人报告称，与无ALI患者相比，术前Stanford A型主动脉夹层（ST-AAD）合并ALI患者的血清和支气管肺泡灌洗液（BALF）中TF（F=133.67，P<0.001；F=68.14，P<0.001）和组织因子途径抑制剂（TFPI）水平显著升高（F=31.98，P<0.001；F=45.58，P<0.001）。此外，术前AAD患者的氧合损伤与血清和BALF中TF水平之间存在显著相关性。尽管TFPI浓度升高，但仍远低于TF（约为TF浓度的1%）。这可能会耗尽内皮细胞中的TFPI池，使TFPI不足以中和TF并逆转其凝血激活。
图2 ：大量组织因子（TF）的释放与AAD诱导的ALI有关。主动脉内膜撕裂导致内皮细胞大量释放TF。TF诱导内皮细胞产生炎症因子。炎症因子的增加也会增加TFs的分泌。TFs启动外源性凝血途径，诱导假腔内血栓形成，随后引发纤维蛋白溶解过度，这可能导致肺微血栓形成和纤维蛋白沉积。此外，肺泡上皮细胞和巨噬细胞通过上调TF活性来激活肺泡中的凝血过程。这些机制通过增强肺部微血栓形成和肺泡纤维蛋白沉积，以及加剧肺部炎症，导致急性肺损伤。
纤溶酶原激活物抑制剂-1（PAI-1）是通过纤溶酶抑制的主要纤溶抑制剂，通过多种机制驱动肺损伤，包括以下机制。PAI-1促进纤维蛋白沉积和αIIbβ3整合素依赖性血小板聚集，形成血栓前生态位。此外，PAI-1通过调节炎症信号通路，如MyD88/NF-κB活化和白细胞介素-1受体相关激酶M/细胞因子信号传导抑制因子1抑制，增强肺部炎症。此外，PAI-1水平升高还与内皮屏障功能障碍和肺水肿的发生有关。术前ST-AAD合并ALI患者血清和BALF中PAI-1水平持续高于非ALI患者（F=213.88，P<0.001；F=107.95，P<0.001）。BALF中PAI-1的浓度明显高于血清中的水平。此外，BALF中PAI-1水平与ST-AAD患者的氧合障碍之间存在显著相关性。上述结果揭示了一个相关现象：在ST-AAD患者中，全身性纤溶亢进与PAI-1水平升高导致的纤溶抑制共存。然而，肺的PAI-1对氧合的影响主要是通过其局部上调介导的，这可以从两个关键发现中得到证明：（1） 肺泡细胞（包括巨噬细胞和上皮细胞）来源于肺的PAI-1直接促进肺组织中的纤维蛋白沉积；（2）通过吸入肝素进行针对性抗凝治疗可有效减少肺纤维蛋白形成和微血管血栓形成。这种空间特异性证实了局部肺部机制而非全身效应的主要作用。
值得注意的是，这项前瞻性研究主要受到其样本量小、单中心设计以及缺乏特定时间点的BALF数据的限制，这可能遗漏了有价值的认识。因此，虽然这项研究的结果提供了证据，表明TF和PAI-1水平升高与AAD诱导的ARDS之间存在关联，但它们的预后价值仍有待在更大的多中心队列中验证。
3.5 血小板过度活化/消耗
Qin等人发现，AAD犬模型具有增加的平均血小板体积（MPV）/血小板计数和血小板大小分布宽度，表明存在活化血小板。他们对血小板活化水平和全身炎症标志物进行了动态监测，确定了血小板活化和全身炎症的同时发生。此外，活化血小板参与了撕裂后炎症的发生。AAD患者的血小板计数也有所下降。发病时间较短的患者在入院时血小板计数较低，尤其是在3天内。主动脉内膜损伤后，血小板是粘附在受损内皮表面的第一反应者，随后白细胞募集导致假管腔血栓形成。这一过程导致随后血小板的消耗。活化血小板通过凝血级联和炎症信号的双重调节介导血栓性炎症，建立主动脉夹层进展的自我延续病理环境。
临床研究表明，AAD后血小板过度活化可能导致低氧血症和ALI。一项单中心前瞻性队列研究显示，与低MPV/血小板计数组相比，高MPV/抗血小板计数组的患者发生低氧血症的风险明显更高（均P<0.05）。Pan等人发现，在发生ALI的AAD患者中，血小板介导的血栓素B2（TXB2）产生增加，前列腺素I2（PGI2）/TXB2比值也相应变化。此外，上述比率的失衡是与AAD术前ALI相关的独立危险因素。血小板在AAD开始后会被激活，随后释放血栓素A2（TXA2），而TXB2是TXA2的稳定代谢产物。TXA2的产生诱导血小板聚集和血管收缩，而PGI2则以相反的方式起作用。因此，AAD发作后过度活化的血小板可能通过释放TXA2来增强凝血，从而导致肺损伤。值得注意的是，活化的血小板通过各种机制参与促凝血过程，TXA2只是其中之一。血小板活化介导的其他促凝血机制是否有助于AAD诱发的ARDS的发生，需要进一步研究。
此外，活化的血小板通过促炎介质与内皮细胞和免疫细胞[如多形核白细胞（PMNs）和单核细胞]相互作用加剧肺部炎症，从而放大肺泡-毛细血管屏障损伤和血管通透性。当血小板计数减少时，血小板源性保护信号的丧失会损害内皮屏障的完整性，导致肺和全身微血管中的液体和蛋白质泄漏。尽管血小板介导的肺部炎症损伤机制在多种病因引起的肺部损伤中已有很好的记录，但目前还没有足够的证据（临床前或临床）证明它们直接参与了AAD诱导的ARDS。此外，由于方法学限制（例如，将手术/非手术治疗的患者与未记录的低氧血症时间线相结合的研究），目前将活化血小板与AAD诱导的ARDS联系起来的临床证据需要进一步鉴定。
3.6 肠缺血再灌注损伤
当主动脉夹层涉及分支动脉时，就会发生器官低灌注。严格的血压控制措施旨在防止主动脉夹层的进一步恶化，这可能会加剧适应了高灌注状态的慢性高血压患者的组织和/或器官灌注不良。与AAD相关的全身低灌注，特别是当夹层涉及关键血管分支，包括腹腔动脉、肠系膜上动脉和肠系膜下动脉时，会导致肠道I/R损伤的发生。
肠道I/R通过相互关联的途径引发全身和肺损伤。首先，肠粘膜屏障的破坏促进细菌/内毒素移位到体循环中，激活TLR4/NF-κB通路以放大全身炎症。同时，肠I/R下调肺内皮细胞中N-Myc下游调节基因2，加剧凋亡和NF-κB驱动的炎症级联反应。肠-肺轴通过微生物群失调和琥珀酸失衡进一步发挥作用。琥珀酸水平升高在肺部积聚，通过琥珀酸受体1介导的磷酸肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（Akt）/缺氧诱导因子1-α（HIF-1α）途径的激活，促进AM的M1极化，从而加重肺损伤。其次，肠系膜淋巴运输促炎介质，如二十碳三烯（白三烯B4、TXB2）和细胞因子，上调内皮E-选择素并增强白细胞粘附。TXB2还会引发血小板聚集和血管收缩，恶化肺微血管通透性和水肿。这些介质还激活全身NF-κB信号传导，上调中性粒细胞CD11b表达和细胞因子产生，最终导致中性粒细胞浸润和微血管功能障碍。新的证据表明，由NF-E2相关因子2信号介导的AT2细胞铁死亡导致体内肠道I/R诱导的肺损伤。总的来说，上述机制最终通过持续炎症、微血栓形成、血管渗漏和细胞死亡的协同作用，导致全身炎症反应综合征和肺损伤的发生（图3）。
图3 ：AAD患者术前肠缺血/再灌注（I/R）诱导的急性肺损伤（ALI）的潜在机制。与AAD相关的全身低灌注，特别是当夹层涉及腹腔动脉（CA）、肠系膜上动脉（SMA）和肠系膜下动脉（IMA）时，会导致肠道I/R损伤。随后，ALI的发生可能是通过以下途径之间的协同相互作用引起的。
（1）肠-肺炎症轴：肠I/R触发内毒素介导的Toll样受体4（TLR4）/核因子κB（NF-κB）激活，通过N-Myc下游调节基因2（NDRG2）下调驱动全身炎症（SIR）和肺内皮细胞凋亡，同时伴有凝血级联扩增。
（2） 微生物群落代谢产物相互作用：失调诱导的琥珀酸积累通过琥珀酸受体1（SUCNR1）依赖性磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/AKT激酶（AKT）/缺氧诱导因子1-α（HIF-1α）信号传导促进肺泡巨噬细胞极化，加重肺损伤。
（3）淋巴介导：肠系膜淋巴将关键介质输送到肺部，包括二十烷类化合物白三烯B4（LTB4）和血栓素B2（TXB2），以及细胞因子IL-1β和血管内皮生长因子（VEGF）。这些介质上调粘附分子E-选择素和血小板内皮细胞粘附分子-1（PECAM-1），促进血管通透性和血小板活化。循环淋巴上调中性粒细胞分化簇11b（CD11b）和促炎介质，诱导肺微血管通透性增高和中性粒细胞浸润。
（4）上皮性铁死亡：核因子红系2相关因子2（Nrf2）调节的肺泡上皮II型细胞（AT2细胞）铁死亡导致肺屏障功能障碍。
虽然动物模型和体外研究已经阐明了肠道I/R损伤导致肺损伤的机制，但这些发现尚未在实验性AAD模型或更多的临床机制研究中得到进一步验证。先前的研究表明，涉及腹腔干/肠系膜动脉的主动脉夹层与术前低氧血症之间存在关联，这可能是由肠道炎症介导的。此外，新兴研究表明，AAD后发生的肠道屏障功能障碍与SIR和肺损伤有关，为AAD后肠道和肺损伤之间的相互作用机制提供了初步认识。然而，上述研究设计及其结论的科学有效性和方法严谨性值得严格审查。值得注意的局限性包括缺乏对混杂因素的可控排除（例如，全身低灌注、撕裂导致的直接胃肠血管损害）和对I/R损伤生物标志物（例如，氧化应激标志物、乳酸、肌酸激酶、乳酸脱氢酶）的评估不完整。因此，AAD后SIR、肠损伤和肺损伤之间的时间关系和病理生理相互作用需要进一步的机制探索。
4、发病机制的独特性和异质性
AAD患者术前ALI的发生率很高（34.9%-51.0%），这种情况现在被现代ARDS定义所涵盖。在实验模型中，AAD诱发的肺损伤经常在解剖后立即出现，并迅速进展。AAD诱发的肺损伤的发病机制涉及多种机制途径的复杂相互作用。这种多机制协同作用导致了一种独特的ARDS。与其他病因相关的ARDS不同，AAD诱导的ARDS的特征是一个独特的诱发因素，即主动脉内膜撕裂，随后是多种启动机制。这些机制包括SIR、RAS激活、HMGB1释放、凝血/纤溶失调、血小板过度活化/消耗和肠道I/R损伤。在这些途径中，关键介质（如MCP-1、MMP-9、TF）有助于放大肺部炎症，损伤血管内皮，损害AT2细胞，促进微血管收缩，增强微血栓形成和肺泡纤维蛋白沉积，最终导致AAD诱导的肺损伤（图4）。SIR加剧凝血异常和HMGB1放大SIR等机制之间的潜在交叉作用会形成一个自我延续的肺损伤循环。值得注意的是，这些机制的影响因解剖受累（如升主动脉与降主动脉）、夹层程度、真腔灌注状态和潜在的合并症而异。
图4 ：AAD诱导的ALI发病机制的独特性。AAD诱导的ALI的发病机制是一个高度复杂的过程，涉及多个层次和不同机制途径的复杂相互作用。其特征是一种独特的诱发因素，即主动脉内膜撕裂，随后是多种启动机制。这些机制包括全身炎症反应（SIR）、肾素-血管紧张素系统（RAS）失调、高迁移率族蛋白B1（HMGB1）释放、凝血/纤溶失调、血小板过度活化/消耗和肠缺血/再灌注（I/R）损伤。在这些途径中，关键介质有助于放大肺部炎症，损伤血管内皮，损害肺泡II型上皮细胞（AT2细胞），促进微血管收缩，增强微血栓形成和肺泡纤维蛋白沉积，最终导致急性肺损伤。
研究报告称，与Stanford B型主动脉夹层（ST-BAD）（23.7%）相比，ST-AAD（41.5%-53.8%）的术前ALI发生率明显更高。这种临床差异可能源于不同的病理生理特征。ST-AAD涉及升主动脉，可能向近端段（主动脉根部）逆行延伸，或向远端段（主动脉弓，甚至降主动脉）顺行延伸。而ST-BAD夹层起源于降主动脉左锁骨下动脉远端，并进一步向下延伸。解剖位置差异（升主动脉与降主动脉）不仅决定了血流动力学改变的范围，还驱动了不同的肺损伤机制。升主动脉夹层可直接压迫左主支气管，导致局部缺氧，同时通过累及心包组织提高M2样巨噬细胞的表达，从而加剧SIR。相比之下，降主动脉夹层主要涉及腹腔动脉和肠系膜血管系统，通过肠道来源的内毒素易位优先加重肺损伤。此外，撕裂程度和真腔灌注状态共同形成了“缺血再灌注梯度”。总之，AAD诱导的ARDS的病理网络表现出显著的空间异质性和时间动态性，需要在未来的研究中建立多维分层研究框架。
5、临床转化与应用
主动脉夹层修复术的紧迫性和有限的术前优化窗口为AAD诱发的ARDS的围手术期管理带来了挑战。众所周知，无论ARDS状态如何，不可预测的主动脉破裂仍然是AAD患者最关键的威胁，手术干预仍然是主要的治疗方法。然而，由于特定的并发症（如肌钙蛋白异常升高）和医疗资源的限制，立即实施并不普遍可行。值得注意的是，AAD诱导的ARDS的患病率很高，加重了疾病的严重程度，并严重损害了术后恢复和长期预后。在狭窄的术前和术中时间窗口内，优先进行多学科评估和有针对性的干预对于实现AAD诱导的ARDS的早期诊断、精确的风险分层和有效的临床管理至关重要。据我们所知，目前还没有针对AAD诱导的ARDS的既定临床管理指南。
5.1 早期诊断和监测
目前，还没有推荐用于早期识别和诊断AAD诱导的ARDS的特定生物标志物。根据最新的ARDS指南，当满足以下条件时，应考虑诊断AAD诱导的ARDS：
（1）由AAD发作引起；
（2）AAD发作后1周内急性发作或低氧性呼吸衰竭恶化；
（3）使用PaO2/FiO2≤300 mmHg或脉搏血氧饱和度SpO2/FiO≤315来识别低氧血症；
（4） 肺水肿主要不是由心源性因素（如左心室功能障碍或主动脉瓣反流）或液体超负荷引起的；低氧血症/气体交换异常主要不是由肺不张引起的；
（5）胸部X光片和计算机断层扫描显示双侧浸润，或超声显示双侧B线和/或实变。
（6）排除标准为其他原因引起的ARDS和慢性肺部疾病加重。
除了诊断标准外，各种监测方法对于临床评估至关重要，包括呼吸状态（呼吸频率和深度）、脉搏血氧饱和度和/或动脉血气分析（PaO2/FiO2或SpO2/FiO2比值）、计算机断层扫描血管造影和非增强胸部CT（显示主动脉夹层和磨玻璃混浊的“双重体征”）以及心肺超声（评估心脏结构/功能和肺B线）。对现有文献的回顾表明，几种现成且具有成本效益的生物标志物显示出早期识别的希望。这些包括炎症标志物（如AAD%、CRP和IL-6）和血小板活化（MPV/血小板计数比）。尽管来自单中心、小规模研究的初步证据表明，一些生物标志物（如Ang II、MCP-1、MMP-9、HMGB1/RAGE、TF、PAI-1、TXB2和PGI2/TXB2比值）可能在识别患者和分层风险方面具有价值，但它们转化为常规临床筛查仍然受到标准化、成本和在更大的前瞻性队列中验证的挑战的限制。除此之外，AT1-R和VE-cadherin（包括pY685-VE-钙黏蛋白）等生物标志物虽然在临床前模型中与AAD诱导的肺损伤有机制联系，但代表了一个更为新兴的研究领域。从不同的方法学角度来看，来自急性肺损伤研究的血清代谢组学的最新进展为研究AAD诱导的肺损伤的发病机制和潜在预测因素提供了新的认知。
5.2 干预策略
5.2.1 呼吸辅助措施
对于患有ARDS的AAD患者，无创通气是最广泛使用的临床方法，主要目的是缓解患者的呼吸困难和改善氧合指数。临床医生可以根据患者的病情选择最合适的无创通气形式，包括鼻导管、面罩氧气治疗、文丘里面罩、高流量经鼻给氧治疗和无创正压通气（NIPPV）。最近一项排除心源性水肿患者的研究表明，术前NIPPV显著改善了术前低氧血症的AAD患者的预后，将ED死亡率从25.67%显著降低到8.33%（P=0.002）。它证实了3天和5天生存率的提高（分别为P=0.03和P=0.001），并确定NIPPV是针对3天（调整后的HR 0.102，P=0.03）和5天死亡率（调整后HR 0.057，P=0.005）的独立保护因素。此外，与常规氧气治疗相比，NIPPV组的ED插管率显著降低（2.78%，P=0.004），术后通气、ICU住院和住院时间显著缩短（均P<0.001）。值得注意的是，本研究采用单中心设计，这可能会引入选择偏倚，并保证未来通过多中心前瞻性研究进行验证。虽然俯卧位尚未在伴有ARDS的AAD中进行研究，但其潜在风险（如对血流动力学和插管部位的风险）需要严格的逐案考虑。当无创通气失败时，尽管存在潜在的血流动力学影响，但采用肺保护策略（低潮气量、有限的平台压、滴定的PEEP）的有创机械通气是必不可少的。对于最危重的患者，体外膜肺氧合可以被视为一种挽救性选择。然而，必要的全身抗凝治疗会给AAD患者带来很高的出血风险，因此需要进行严格的多学科评估，以平衡潜在的生存益处和危及生命的并发症。目前，这些先进策略的高质量证据仍然有限。
5.2.2 药物治疗
基于先前的研究证据，减少假腔负担和抑制炎症这两种途径的治疗靶向可能是AAD诱导的ARDS的有效干预靶点。最成熟的证据是在人体临床试验支持下的药物干预。例如，术前注射乌司他丁（300000 IU）与ST-AAD患者术后低氧血症的减少有关；而西维来司他已在某些地区被批准用于SIRS相关ARDS，已被证明可以改善这些患者的氧合并降低炎症生物标志物水平，其潜在益处正在一项正在进行的临床试验中进一步评估（NCT05874700）。此外，乌司他丁和西维来司他通过互补机制协同减轻SIRS，为药物干预提供了一种新的治疗模式。作为AAD医疗管理的基石，β受体阻滞剂可降低心率和血压，从而降低主动脉壁剪切应力。值得注意的是，Yusuke Jo等人证明，早期使用β受体阻滞剂（AAD发作后24小时内）可以减轻全身炎症，改善PaO2/FiO2比值。此外，恢复受损的肠屏障功能也可能有助于减轻AAD相关的SIR和肺损伤。然而，仍需要专门针对AAD术前ARDS的大规模随机对照研究，为这些治疗方法制定明确的治疗指南。
除了既定的临床干预措施外，临床前研究还揭示了几种潜在的药物，可以减轻AAD诱导的肺损伤。AT1-R阻断剂（缬沙坦）可减少巨噬细胞积聚并减轻肺损伤，而下游MMP抑制可减轻损伤而不改变巨噬细胞内流，这凸显了靶向上游AT1-R的治疗优势。Bindarit是一种MCP-1抑制剂，通过抑制hPMVEC中NF-κB介导的MCP-1的产生来缓解Ang II诱导的ALI，从而限制巨噬细胞的募集。此外，它通过调节Bax/Bcl-2比值和半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3激活直接保护这些细胞免于凋亡。在小鼠模型中，IL-22证实可以缓解Ang II诱导的ALI，进一步的细胞检测表明，这种保护作用是通过抑制JAK2/STAT3信号通路介导的，从而减少PMVEC的凋亡。在调节RNA水平上，MiR-145-5p通过靶向去整合素和金属蛋白酶17（ADAM17）并抑制AT1R/ADAM17通路，减少Ang II诱导的ACE2脱落和肺泡上皮细胞的炎症反应。除这些途径外，抑制HMGB1途径是一种新兴策略，在脓毒症和肠道I/R相关ALI的临床前模型中显示出疗效，代表了破坏AAD上游炎症级联的另一种潜在途径。必须强调的是，所有这些靶点的证据都来自动物模型和体外系统，这些模型和系统不能完全复制人类的病理生理学。这种转化空白需要未来的研究，优先在人类肺组织或更生理相关的动物模型中进行验证。研究组合方法（例如，共同靶向MCP-1和ADAM17）和评估基于miR-145-5p或IL-22的生物制剂等先进模式的转化潜力是关键的下一步（表1）。
表1 ：急性主动脉夹层诱导的急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征的候选疗法。MCP-1，单核细胞趋化蛋白-1；PMVECs，肺微血管内皮细胞；AT1-R，血管紧张素II 1型受体；ARBs、血管紧张素II受体阻滞剂；JAK2/STAT3、Janus激酶2/信号转导子和转录激活子3；ADAM17，一种去整合素和金属蛋白酶17；血管紧张素II；血管紧张素转换酶2。
6、结论
ARDS是一种常见的术前并发症，带给围手术期管理极大的挑战，阻碍患者康复。尽管研究兴趣日益浓厚，但强有力的证据仍然很少。这种稀缺性主要源于当前临床研究的局限性，这些研究通常是单中心的（一种可能引入选择偏倚和限制普遍性的设计）、回顾性的，样本量小，以及不一致的诊断标准（如ALI）的历史应用。基础研究也面临着挑战，经常依赖于简化模型。SIR和RAS激活已成为研究最广泛的机制，具有很高的临床转化潜力。尽管研究表明可能涉及血小板过活化驱动的炎症性肺损伤和肠道I/R驱动的肺损伤，但这些机制与AAD诱导的肺损伤之间的直接因果关系仍需进一步验证。关于机制相互作用，包括SIR、肠道屏障功能障碍和肺损伤的交互串扰、肠-肺轴信号传导以及内皮/免疫/上皮细胞相互作用，仍然存在关键的知识差距。未来的研究重点应放在通过综合多中心前瞻性队列研究和病理生理相关动物模型，描绘AAD诱导的ARDS的动态进化、核心机制、调控靶点和跨物种保守途径。此外，具有临床转化潜力的途径，如SIR、凝血-纤溶失衡和肠-肺轴信号传导，需要通过多组学综合分析进行严格验证。关键方法应包括连续的血清蛋白质组学和代谢组学分析、前瞻性血栓弹力图监测和肠道微生物组-代谢组图谱绘制。总的来说，这些努力将有助于阐明关键的监管机制，并为这种并发症的早期发现和有针对性的干预奠定理论基础。
原文地址：doi: 10.3389/fcvm.2025.1654456.
2026-02-12
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European Journal of Drug Metabolism and Pharmacokinetics. 2025 50:5 (409-418)缬更昔洛韦预防巨细胞病毒感染的目标达成情况Target attainment of valganciclovir prophylaxis against cytomegalovirusWenker S., Van Hasselt C., Moes D., Märtson A. British Journal of Clinical Pharmacology. 2025 91 Supplement 1 (8-9)胺碘酮对心脏手术后患者中阿哌沙班药物暴露的影响：一项群体药代动力学研究Effect of Amiodarone on Apixaban Exposure in Patients after Cardiac Surgery—A Population Pharmacokinetic StudyMorath B., Foerster K.I., Chiriac U., Zaradzki M., Hoppe-Tichy T., Schrey D., Burhenne J., Czock D., Karck M., Haefeli W.E., Wicha S.G. Clinical Pharmacokinetics. 2025 64:8 (1191-1201)非甾体抗炎药在山地超级越野跑者干血斑中的定量分析：PK模型对结果解读的贡献Quantitative analysis of nonsteroidal anti-inflammatory drugs in dried blood spot from mountain ultra-trail runners. Contribution of pharmacokinetic models for the interpretation of the resultsMashal M.S., Guitton J., Sallet P., Bourguignon L., Machon C. Drug Testing and Analysis. 2025 17:6 (825-833)比较不同胰岛素类型的疗效：健康受试者葡萄糖钳夹效应的PK-PD建模Comparing the Efficacy of Various Insulin Types: Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Modeling of Glucose Clamp Effects in Healthy VolunteersChang Y.C., Jusko W.J. Journal of Clinical Pharmacology. 2025 65:8 (999-1010)评估多重插补算法对PK模型性能的影响：一项基于模拟的研究Assessing the Impact of Multiple Imputation Algorithms on Pharmacokinetic Model Performance: A Simulation-Based StudyDuflot T., Fayette L., Konecki C., Seurat J., Feliu C., Scala-Bertola J., Djerada Z.AAPS Journal. 2025 27:4 Article Number 77量化影响常染色体显性肾小管间质肾病进展速度和严重程度的临床及遗传因素Quantifying clinical and genetic factors influencing rate and severity of autosomal dominant tubulointerstitial kidney disease progressionRamesh S.S., Rogge M., Kidd K.O., Williams A.H., Yoon D.Y., Roignot J., Blakeslee K., Bleyer A.J., Kim S. Journal of Pharmacokinetics and Pharmacodynamics. 2025 52:4 Article Number 41甲氨蝶呤的治疗药物监测、PopPK建模及在儿童急性淋巴细胞白血病患者高剂量给药的外部验证Therapeutic Drug Monitoring, Population Pharmacokinetics Models, and External Validation of High-Dose Methotrexate in Pediatric Acute Lymphoblastic LeukemiaMaximova N., Calabrò P.F., Cangialosi A., Di Paolo A. Chemotherapy. 2025 70:3 (109-118)危重症儿童尿液生物标志物与头孢吡肟治疗目标达成的关联研究Urinary Biomarkers and Attainment of Cefepime Therapeutic Targets in Critically Ill ChildrenDownes K.J., Sharova A., Amajor V., Gianchetti L., Himebauch A.S., Fitzgerald J.C., Zuppa A.F. Pediatric Infectious Disease Journal. 2025 44:8 (749-754)Andalusian马体内静脉注射对乙酰氨基酚及其代谢物后的群体药代动力学和临床评估研究Population pharmacokinetics and clinical evaluation of intravenous acetaminophen and its metabolites in Andalusian horses预测妊娠期间他克莫司的游离浓度Predicting Unbound Tacrolimus Concentrations during PregnancyLeino A., Wilson N.K., Kataria A.D., Hebert M.F. American Journal of Transplantation. 2025 25:8 Supplement 1 (S204-)AEROfen：一项 I 期临床、开放标签、随机交叉研究方案，通过PK模型评估健康受试者中雾化芬太尼的给药效率—比较面部与鼻内给药途径AEROfen: protocol for a phase I, open-label, randomised crossover study evaluating the efficiency of nebulised fentanyl in healthy volunteers - comparing facial versus intranasal administration via pharmacometric modellingFollet C., Dumont A., Roussel M., Gillibert A., Boedard C., Quillard M., Ruault S., Vallin F., Donnadieu N., Nunes Ferreira D., Pereira T., Joly L.-M., Lvovschi V., Duflot T. BMJ Open. 2025 15:7 Article Number e091125超越线性模型的浓度- QT 分析Beyond the linear model in concentration‑QT analysisGéraldine Cellière, Andreas Krause, Guillaume Bonnefois, Jonathan Chauvin. Journal of Pharmacokinetics and Pharmacodynamics. (2025) 52:311型干扰素介导的系统性红斑狼疮炎症的综合机制模型An Integrative Mechanistic Model of Type 1 IFN-Mediated Inflammation in Systemic Lupus ErythematosusVolkova A., Sokolov V., Tettamanti F., Verma M., Ugolkov Y., Peskov K., Tang W., Kimko H. CPT: Pharmacometrics and Systems Pharmacology. 2025 14:7 (1225-1235)PK/PD建模与蒙特卡洛模拟预测接受（缬）更昔洛韦治疗的儿科移植受者的巨细胞病毒载量Pharmacokinetic/Pharmacodynamic Modelling and Monte Carlo Simulations to Predict Cytomegalovirus Viral Load in Pediatric Transplant Recipients Treated with (val) GanciclovirKoloskoff K., Franck B., Benito S., Welzel J., Autmizguine J., Theoret Y., Briand A., Ovetchkine P., Woillard J.-B. Clinical Pharmacokinetics. 2025 64:7 (1061-1069)沙特阿拉伯儿童肝移植术后早期他克莫司药代动力学的一项回顾性分析A retrospective analysis of tacrolimus pharmacokinetic in Saudi paediatric patients in early post-liver transplantation periodAlghanem A., Joharji H., Garaween N., Alenazi H., Alsaleh N.A., Broering D., Alshagrani M., Alhassan F., Albassam A.A., Alsultan A., Alsmari A. Pediatrics and Neonatology. 2025 66:4 (368-374)利用纵向患者报告结局轨迹预测非小细胞肺癌生存期Leveraging Longitudinal Patient-Reported Outcome Trajectories to Predict Survival in Non–Small Cell Lung Cancer理解与优化剂量探索：从剂量模拟到剂量估算Understanding and Streamlining Dose Finding: From Dose Simulation to Dose EstimationBräm D., Bachmann F., Schropp J., Gotta V., Steffens B., van den Anker J., Pfister M., Koch G. Journal of Clinical Pharmacology. 2025 65:6 (731-741)基于模型的方法评估抗药物抗体对生物制剂药物暴露的影响：以 CD3 T 细胞双特异性抗体赛必妥单抗为例A Model-Based Approach to Evaluate Anti-Drug Antibody Impact on Drug Exposure With Biologics: A Case Example With the CD3 T-Cell Bispecific CibisatamabSanchez J., Pierrillas P.B., Frey N., Lotz G.P., Jönsson S., Friberg L.E., Frances N. CPT: Pharmacometrics and Systems Pharmacology. 2025 14:6 (1065-1076)基于治疗药物监测, 考察阿米卡星在教学医院患者中的群体药代动力学Therapeutic Drug Monitoring-Based Population Pharmacokinetics of Amikacin in Patients at a Teaching HospitalSteffens N.A., Zimmermann E.S., Azeredo F.J., Linden R., Finatto L.J., Hahn R.Z., Schwarzbold A.V., Pacheco L.S., Brucker N. Antibiotics. 2025 14:6 Article Number 531辅助靶点的药效学评估：低分子量 PBP7/8 对β-内酰胺类药物抗碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌活性的影响Pharmacodynamic Evaluation of Adjuvant Targets: Low Molecular Weight PBP7/8 Effects on β-Lactam Activity Against Carbapenem-Resistant Acinetobacter BaumanniiHo B.M., Jin J., Sanborn J.T., Nguyen T.D., Singh N., Cheng C., Nasief N.N., Carlino-MacDonald U., Tsuji B.T., Zhao Y., Chen L., Moya B., Russo T.A., Smith N.M.Pharmaceuticals. 2025 18:6 Article Number 918WS02.06 Elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor在 2 至 5 岁儿童中的药代动力学及行为障碍发生情况WS02.06Elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor pharmacokinetics and occurrence of behavioural disorders in children aged 2 to 5 years oldTruong N.H., Benaboud S., Chouchana L., Bonnel A.-S., Barboura M., Bouazza N., Gautier S., Rouillon S., Froelicher-Bournaud L., Bihouee T., Bui S., Treluyer J.-M., Gaudelus I.S., Foissac F., Modul-CF research group. Journal of Cystic Fibrosis. 2025 24 Supplement 1 (S5-)老年群体中皮下注射与静脉注射头孢曲松的药代动力学：PhASAge 研究Pharmacokinetics of Subcutaneous and Intravenous Ceftriaxone in an Older Population: The PhASAge StudyRoubaud-Baudron C., Fauchon H., Stanke-Labesque F.,et al. Open Forum Infectious Diseases. 2025 12:6 Article Number ofaf313感染后期植入的 SIV 前病毒存在于寿命较短的 CD4+ T 细胞中SIV proviruses seeded later in infection are harbored in short-lived CD4+ T cells一箭多雕：用于多适应症的肠溶型霉酚酸钠的PopPK模型及贝叶斯估算Killing several birds with one stone: A multi-indication population pharmacokinetic model and Bayesian estimator for enteric-coated mycophenolate sodiumFromage Y., Sayadi H., Koloskoff K., Marquet P., Labriffe M., Monchaud C., Woillard J.-B. British Journal of Clinical Pharmacology. 2025 91:5 (1396-1408)通过PopPL分析优化 1-3 级肥胖患者静脉注射利多卡因的给药方案Dosing optimisation of intravenous lidocaine in patients with class 1–3 obesity by population pharmacokinetic analysisTognolini A.R., Liu X., Pandey S., Roberts J.A., Wallis S.C., Jackson D., Eley V.A. Anaesthesia. 2025 80:5 (511-521)用于考察阿替洛尔与美托洛尔在营养不良大鼠体内吸收的迷你PBPK模型Minimal Physiologically-Based Pharmacokinetic Modeling of Atenolol and Metoprolol Absorption in Malnourished RatsKir F., Sahin S., Jusko W.J. European Journal of Drug Metabolism and Pharmacokinetics. 2025 50:3 (251-263) Article Number e115Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor在囊性纤维化儿科患者中的群体药代动力学研究Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor Population Pharmacokinetics in Pediatric Patients With Cystic FibrosisTruong N.H., Benaboud S., Bouazza N., Barboura M.,et al. Clinical and Translational Science. 2025 18:5 Article Number e70245比较妊娠妇女在惊厥前期使用 75 mg与 150 mg阿司匹林的效果Comparing 75mg vs 150mg aspirin in pregnancy women at risk of preeclampsiaVinogradov R., Kavanagh O.N., Kamali F., Robson S. American Journal of Obstetrics and Gynecology. 2025 232:5 (e189-e190)克林霉素与利福平联合用药的剂量及给药途径Dosing and route of administration of clindamycin given in combination with rifampicinMagréault S., Berrah R., Kerroumi Y., Mimram L., Salmon D., Goulenok T., de la Selle A., Lefort A., Marmor S., Helali N.H., Zeller V., Jullien V. Clinical Microbiology and Infection. 2025 31:5 (832-838)舒更葡糖或新斯的明逆转维库溴铵诱导犬神经肌肉阻滞的速度：随机临床试验与药理学建模Speed of reversal by sugammadex or neostigmine after vecuronium-induced neuromuscular block in dogs: Randomized clinical trial and pharmacological modelingMartin-Flores M., Lorenzutti A.M., Markmann A.D., Araos J., Campoy L. Veterinary Anaesthesia and Analgesia. 2025 52:3 (328-337)阿昔洛韦及其主要代谢产物 9-羧甲氧基甲基鸟嘌呤在早期肝移植受者中的群体药代动力学及伐昔洛韦的安全性评估Population pharmacokinetics of aciclovir and its major metabolite 9-carboxymethoxymethylguanine and safety profile of valaciclovir in early liver transplant recipientsKably B., Briard M., Francoz C., Roux O., Houhou N., Mackiewicz V., Peytavin G., Durand F., Lê M.P. Journal of Antimicrobial Chemotherapy. 2025 80:5 (1302-1308)一种用于治疗慢性乙型肝炎的衣壳蛋白装配调节剂作用的多尺度模型A multiscale model of the action of a capsid assembly modulator for the treatment of chronic hepatitis B左乙拉西坦药代动力学在真实世界中的患者间变异性Real-world interpatient variability in the pharmacokinetics of levetiracetamChykharivska A., Kagan L., Wagner M., Brunetti L. Fundamental and Clinical Pharmacology. 2025 39:2 Article Number e13059接受连续性肾脏替代治疗的危重患者是否需要调整头孢洛林给药剂量？基于回顾性数据的头孢洛林PopPK模型及目标达成概率分析的剂量模拟Do Critically Ill Patients Undergoing Continuous Renal Replacement Therapy Require Ceftaroline Dosage Adjustments? Ceftaroline PopPK Model and Dosage Simulations with the Probability of Target Attainment Analysis Based on Retrospective DataAdamiszak A., Pietrzkiewicz K., Bartkowska-Śniatkowska A., Smuszkiewicz P., Kusza K., Grześkowiak E., Bienert A. Antibiotics. 2025 14:4 Article Number 347胶质母细胞瘤患者中帕米帕利总药量及游离药量的PopPK建模：药物处置机制解析与给药方案优化Population Pharmacokinetic Modeling of Total and Unbound Pamiparib in Glioblastoma Patients: Insights into Drug Disposition and Dosing OptimizationWickramasinghe C., Kim S., Jiang Y., Bao X., Yue Y., Jiang J., Hong A., Sanai N., Li J. Pharmaceutics. 2025 17:4 Article Number 524美罗培南在严重细菌感染患者中的群体药动学与基于模型的给药方案优化Meropenem population pharmacokinetics and model-based dosing optimisation in patients with serious bacterial infectionMurínová I., Švidrnoch M., Gucký T., Rezáč D., Hlaváč J., Slanar O., Šíma M. European Journal of Hospital Pharmacy. 2024 31:3 (253-258)万古霉素在越南儿科患者治疗药物监测中的PopPK建模及中点浓度便捷采样Population Pharmacokinetic Modeling and Convenient Sampling of Midpoint Concentration for Therapeutic Drug Monitoring of Vancomycin in Vietnamese Pediatric PatientsHai L.B., Kien P.C., Dua N.T., Hao N.T., Hung V.M., Hai N.T., Le J., Huong N.T.L. Pharmaceutical Sciences Asia. 2024 51:3 (241-249)影响万古霉素谷浓度的因素：沙特非重症监护患者的PopPK模型Factors Affecting Vancomycin Trough Concentration; a Population Pharmacokinetic Model in Non-Critical Care Saudi PatientsOrvacabtagene Autoleucel, 一种自体 BCMA 导向的CAR-T 细胞产品在治疗复发/难治性多发性骨髓瘤患者中的PopPK研究Population Pharmacokinetics of Orvacabtagene Autoleucel, an Autologous BCMA-Directed Chimeric Antigen Receptor T-cell Product, in Patients with Relapsed/Refractory Multiple MyelomaHu H., Li Y., Piasecki J., Hosseyni D., Yan Z., Liu X., Ogasawara K., Zhou S., Cheng Y. Clinical Cancer Research. 2025 31:6 (1163-1171)建模分析表明，奈玛特韦-利托那韦治疗后出现的 SARS-CoV-2 病毒反弹，是由靶细胞得以保留与病毒清除不彻底共同导致的Modeling suggests SARS-CoV-2 rebound after nirmatrelvir-ritonavir treatment is driven by target cell preservation coupled with incomplete viral clearancePhan T., Ribeiro R.M., Edelstein G.E., Boucau J., et al.Journal of Virology. 2025 99:3用于癌症药物PK-PD建模与模拟的多器官芯片Multiorgan-on-a-chip for cancer drug pharmacokinetics-pharmacodynamics (PK-PD) modeling and simulationsMohammed A.E., Kurucaovalı F., Okvur D.P. Journal of Pharmacokinetics and Pharmacodynamics. 2025 52:1 Article Number 1NX210c多肽在健康老年受试者中的安全性、耐受性及PK-PD关系研究：一项随机、安慰剂对照、双盲、多剂量递增试验Safety, Tolerability and Pharmacokinetic-Pharmacodynamic Relationship of NX210c Peptide in Healthy Elderly Volunteers: Randomized, Placebo-Controlled, Double-Blind, Multiple Ascending Dose Study卡泊芬净在接受体外膜氧合治疗的危重患者中的PopPK研究——ASAP ECMO 研究Population pharmacokinetics of caspofungin in critically ill patients receiving extracorporeal membrane oxygenation—an ASAP ECMO studyAbdul-Aziz M.H., Diehl A., Liu X., Cheng V., Corley A., Gilder E., Levkovich B., McGuinness S., Ordonez J., Parke R., Pellegrino V., Wallis S.C., Fraser J.F., Shekar K., Roberts J.A. Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 2025 69:2肾功能不全患者中哌拉西林剂量调整：无论是否接受肾脏替代治疗, 均需增加达到目标暴露量Dosing of Piperacillin in Altered Renal Function with and without Renal Replacement Therapy for Required Increased ExpositionSurat G., Dohmann E., Scherf-Clavel O., Kurlbaum M., Hagel S. Open Forum Infectious Diseases2025 12 Supplement 1 (S798-)重症成人鲍曼不动杆菌感染患者口服米诺环素的PK模型Phamacokinetic Model of Oral Minocycline in Critically Ill Adult Patients with Acinetobacter baumannii InfectionKoumaki V., Athanassa Z., Valsami G., Papakyriakopoulou P., Saitani E.-M., Marques S., Manioudaki S., Sakagianni A., Dokoumatzidis A., Tsakris A. Open Forum Infectious Diseases. 2025 12 Supplement 1 (S801-)使用容积吸收微量采样法研究多器官功能障碍综合征危重患儿中的万古霉素群体药代动力学Vancomycin Population Pharmacokinetics Using Volumetric Absorptive Microsampling in Critically Ill Children with Multiple Organ Dysfunction SyndromeShiau J., Amajor V., Rhodes N.J., Zuppa A., Downes K.J., Takyi-Williams J., Wen B., Scheetz M.H. Open Forum Infectious Diseases. 2025 12 Supplement 1 (S788-S789)粒细胞集落刺激因子的群体PK-PD建模以优化 CD34+细胞采集的给药剂量与给药时机Population Pharmacokinetic–Pharmacodynamic Modeling of Granulocyte Colony-Stimulating Factor to Optimize Dosing and Timing for CD34+ Cell HarvestingXu Jiang, Jun Seok Cha, Byung Hak Jin, Choon Ok Kim, Dongwoo Chae. Clinical and Translational Science, 2025; 18:e70121基于PopPK模型，为接受血液透析的肥胖患者群体制定万古霉素负荷剂量个体化给药方案Vancomycin loading dose individualization in a population of obese patients undergoing haemodialysis based on population pharmacokinetic modelPolášková L., Hartinger J.M., Murínová I., Michálek P., Slanař O., Šíma M. Journal of Chemotherapy. 2025 37:2 (121-129)考虑个体间变异的低维神经常微分方程在 Monolix 和 NONMEM 中的实现Low-dimensional neural ordinary differential equations accounting for inter-individual variability implemented in Monolix and NONMEMBräm D.S., Steiert B., Pfister M., Steffens B., Koch G. CPT: Pharmacometrics and Systems Pharmacology. 2025 14:1 (5-16)瑞德西韦及其代谢物在健康受试者和肾功能不全患者中的药代动力学模拟Pharmacokinetic simulations for remdesivir and its metabolites in healthy subjects and patients with renal impairment群体PK/PD分析证实 SB16 与参比药物地舒单抗具有生物相似性Population pharmacokinetics/pharmacodynamics analysis confirming biosimilarity of SB16 to reference denosumab肠溶阿司匹林胶囊与片剂在健康受试者群体中的PK-PD研究Population Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Modeling of Enteric-Coated Aspirin Capsule and Tablet Formulations in Healthy Subjects结核病治疗中剂量精准的重要性The importance of getting the dose right in the treatment of tuberculosis瑞舒伐他汀和依折麦布联合用药导致肠肝循环的群体PK-PD研究Population Pharmacokinetics and Pharmacodynamics with Enterohepatic Recirculation of Co-Medication of Rosuvastatin and Ezetimibe在美国未感染 HIV 的成人中单独使用抗HIV-1 单克隆抗体 PGT121.414.LS，及与VRC07-523LS 联合给药的安全性、耐受性、药代动力学及中和活性研究（项目编号HVTN 136/HPTN 092）：一项首次人体、开放标签、随机对照的 1 期临床试验Safety, tolerability, pharmacokinetics, and neutralisation activities of the anti-HIV-1 monoclonal antibody PGT121.414.LS administered alone and in combination with VRC07-523LS in adults without HIV in the USA (HVTN 136/HPTN 092): a first-in-human, open-label, randomised controlled phase 1 trialEdupuganti S., Hurt C.B., Stephenson K.E., Huang Y., et al.The Lancet HIV. 2025 12:1 (e13-e25)恩诺沙星在治疗肉鸡大肠杆菌病中的PK、PD预测指标及蒙特卡洛模拟研究Pharmacokinetics, pharmacodynamic efficacy prediction indices, and Monte Carlo simulations of enrofloxacin for the treatment of colibacillosis in broiler chickens卡铂在犬类中的PopPK建模及其临床剂量调整Population pharmacokinetics modelling for clinical dose adjustment of carboplatin in dogsBéguin J., Mahfoudhi S., Uzel M., Rostang A., Ibish C., Ferran A.A., Pelligand L., Hulin A., Kohlhauer M. BMC Veterinary Research. 2024 20:1 Article Number 575Development of a Population Pharmacokinetic Gabapentin Model Leveraging Therapeutic Drug Monitoring ConcentrationsAl-Zubaydi F., Wassef A., Kagan L., Brunetti L. Pharmaceutics. 2024 16:12 Article Number 1514阿莫西林对犬类假中间葡萄球菌PK-PD评价Pharmacokinetics and Pharmacodynamics Evaluation of Amoxicillin Against Staphylococcus pseudintermedius in DogsJeong J.-S., Kim J.-W., Kim J.-H., Kim C.-Y., Chung E.-H., Boo S.-Y., Lee S.-H., Ko J.-W., Kim T.-W. Pathogens. 2024 13:12 Article Number 1121膳食和制剂对耐药性发育性及癫痫性脑病患儿体内大麻二酚全身暴露的影响Impact of food and formulation on cannabidiol systemic exposure in children with drug-resistant developmental and epileptic encephalopathiesBrstilo L., Reyes G., Ibarra M., Cáceres Guido P., Bressan I., Marin M.N., Delaven S.F., Agostini S., Pérez Montilla C., López M.E., Cresta A., García Bournissen F., Schaiquevich P., Caraballo R. Epilepsia. 2024 65 Supplement 1 (492-)基于模型荟萃分析建立复方口服避孕药突破性出血模型Development of breakthrough bleeding model of combined-oral contraceptives utilizing model-based meta-analysisChen H., Chun D., Lingineni K., Guzy S., Cristofoletti R., Hoechel J., Jiao T., Cicali B., Vozmediano V., Schmidt S. CPT: Pharmacometrics and Systems Pharmacology. 2024 13:11 (2016-2025)静脉注射免疫球蛋白在治疗各类免疫系统疾病患者中的PopPK模型Population Pharmacokinetic Model of Intravenous Immunoglobulin in Patients Treated for Various Immune System DisordersLee J.L., Mohamed Shah N., Makmor-Bakry M., Islahudin F., Alias H., Mohd Saffian S. Clinical Therapeutics. 2024 46:12 (e25-e37)持续输注哌拉西林/他唑巴坦可优化择期盆腔摘除术患者术中抗生素暴露水平Continuous infusion of piperacillin/tazobactam optimizes intraoperative antibiotic exposure in patients undergoing elective pelvic exenteration surgeryJackson D., Ulldemolins M., Liu X., Harris C., Tognolini A., Wallis S.C., Sumi C., Parker S.L., Eley V., Roberts J.A. Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 2024 68:12接受单倍体相合干细胞移植并采用移植后环磷酰胺/环孢素 A 为基础的移植物抗宿主病预防方案的患者中，霉酚酸暴露量降低—需加强剂量调整Lower Mycophenolic Acid Exposure in Patients Undergoing Haploidentical Stem Cell Transplantation with Post-Transplant Cyclophosphamide/ Cyclosporine a-Based GvHD Prophylaxis - Need for Dose IntensificationPai A.A., Panetta J.C., Bijukumar N., Renji R.M., A M., Jayaraman A., Karumathil S., Korula A., Selvarajan S., Srivastava A., Abraham A., Mathews V., George B., Kulkarni U., Balasubramanian P. Blood. 2024 144 Supplement 1 (2150-)不同剂量的甲氨蝶呤在类风湿关节炎患者中的PK-PD建模与模拟Pharmacokinetic-pharmacodynamic modelling and simulation of methotrexate dosing in patients with rheumatoid arthritis研究丙泊酚作为单一药物对 2-12 岁儿童双频谱指数峰值效应时间的影响Understanding time to peak effect of propofol as sole agent on bispectral index in children aged 2–12 yearsGavel G., Koch G., Terrier A., Atkinson A., Pfister M., Erb T. Paediatric Anaesthesia. 2024 34:10 (1019-1028)替扎帕林（一种皮下注射普通肝素的替代药物）用于重度及终末期肾功能不全患者的回顾性单中心观察性研究Tinzaparin, an alternative to subcutaneous unfractionated heparin, in patients with severe and end-stage renal impairment: a retrospective observational single-center study麦考酚酸酯在印度狼疮性肾炎患者群体中的PopPK及有限采样策略研究Population Pharmacokinetics and Limited Sampling Strategy of Mycophenolate Mofetil for Indian Patients With Lupus NephritisKoloskoff K., Panwar R., Rathi M., Mathew S., Sharma A., Marquet P., Benito S., Woillard J.-B., Pattanaik S. Therapeutic Drug Monitoring. 2024 46:5 (567-574)通过建模与模拟确定儿科重症监护室中美罗培南的最佳给药策略Identifying optimal dosing strategies for meropenem in the paediatric intensive care unit through modelling and simulation给药剂量是否得当？重症儿童患者中头孢吡肟的PopPK研究Are We Dosing Correctly? Population Pharmacokinetics of Cefepime in Critically Ill Pediatric PatientsRolsma S., Blackman M., Beck C., Dbouk A., Morovia F., Glover F., Ess G., Dohler K., Bridges B., Choi L., Creech C.B. Journal of the Pediatric Infectious Diseases Society. 2024 13 Supplement 4 (S9-S10)评估高加索健康受试者中与体重相关的协变量对利福平PK的影响Assessment of body mass-related covariates for rifampicin pharmacokinetics in healthy Caucasian volunteersBilal M., Ullah S., Jaehde U., Trueck C., Zaremba D., Wachall B., Wargenau M., Scheidel B., Wiesen M.H.J., Gazzaz M., Chen C., Büsker S., Fuhr U., Taubert M., Dokos C. European Journal of Clinical Pharmacology. 2024 80:9 (1271-1283)采用非线性混合效应模型对肥胖血液透析患者庆大霉素个体药代动力学参数进行估算Individual pharmacokinetic parameter estimation of gentamicin in an obese hemodialysis patient using non-linear mixed effect modelLee H., Yoon S., Chung J.Y. Translational and Clinical Pharmacology. 2024 32:3 (150-158)利用定量药理学评估患者友好的伊维菌素 CHILD-IVITAB 在体重≥15 kg 和 <15 kg 儿童中的给药剂量Pharmacometrics to Evaluate Dosing of the Patient-Friendly Ivermectin CHILD-IVITAB in Children ≥ 15 kg and <15 kgGolhen K., Buettcher M., Huwyler J., van den Anker J., Gotta V., Dao K., Rothuizen L.E., Kobylinski K., Pfister M. Pharmaceutics. 2024 16:9 Article Number 1186Elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor 药代动力学与 2 至 5 岁儿童行为障碍的发生情况的研究Elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor pharmacokinetics and occurance of behavioral disorders in children aged 2 to 5Truong N., Benaboud S., Chouchana L., Bonnel A., Barboura M., Bouazza N., Gautier S., Rouillon S., Froelicher-Bournaud L., Bihouee T., Bui S., Treluyer J., Sermet-Gaudelus I., Foissac F. Journal of Cystic Fibrosis. 2024 23 Supplement 2 (S277-S278)重症患者需增加头孢哌酮负荷剂量：一项采用PK建模评估推荐负荷剂量的回顾性研究Loading Dose of Ceftazidime Needs to Be Increased in Critically Ill Patients: A Retrospective Study to Evaluate Recommended Loading Dose with Pharmacokinetic ModellingLaunay M., Ollier E., Kably B., Le Louedec F., Thiery G., Lanoiselée J., Perinel-Ragey S. Antibiotics. 2024 13:8 Article Number 756达沙替尼在健康受试者中的PopPK研究Population Pharmacokinetics of Dasatinib in Healthy SubjectsHassouneh W.B., Al-Ghazawi M.A., Saleh M.I., Najib N. Pharmaceuticals. 2024 17:6 Article Number 671WS15.03 Elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor 在囊性纤维化儿科患者中的PopPK研究WS15.03 Elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor population pharmacokinetics in paediatric patients with cystic fibrosisTruong N.H., Benaboud S., Bardin E., et al. Journal of Cystic Fibrosis. 2024 23 Supplement 1 (S28-)慢性髓性白血病患者体重指数与血浆中伊马替尼浓度的关系，并采用PK引导的给药策略减轻其临床影响Relationship of body mass index and plasma imatinib levels in CML patients and mitigation of clinical impact using PK-guided dosing strategyMaroselli P., Fanciullino R., Colle J., Farnault L., Rocher P., Venton G., Costello R., Ciccolini J. Journal of Clinical Oncology. 2024 42:16 Supplement延长纳武利尤单抗给药间隔：在未筛选癌症患者中开展基于模型的模拟Extending the dosing intervals of nivolumab: model-based simulations in unselected cancer patientsPuszkiel A., Bianconi G., Pasquiers B., Balakirouchenane D., Arrondeau J., Boudou-Rouquette P., Bretagne M.-C., Salem J.-E., Declèves X., Vidal M., Kramkimel N., Guegan S., Aractingi S., Huillard O., Alexandre J., Wislez M., Goldwasser F., Blanchet B. British Journal of Cancer. 2024 130:11 (1866-1874)RPEM：随机蒙特卡洛参数期望最大化算法RPEM: Randomized Monte Carlo parametric expectation maximization algorithmChen R., Schumitzky A., Kryshchenko A., Nieforth K., Tomashevskiy M., Hu S., Garreau R., Otalvaro J., Yamada W., Neely M.N. CPT: Pharmacometrics and Systems Pharmacology. 2024 13:5 (759-780)肺移植受者进行伊沙康唑治疗药物监测的理论依据The Rationale for Therapeutic Drug Monitoring of Isavuconazole in a Lung Transplant RecipientZajacova A., Sima M., Havlin J., Klapkova E., Lischke R., Slanar O., Dvorackova E. 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2026-02-01
·重症资讯
摘要
急性胰腺炎（AP）是一种复杂的炎症性疾病，以起病急、进展快为特征，重症患者病死率高。近年来，全球急性胰腺炎发病率呈上升趋势，且存在显著地域差异。这一趋势不仅给医疗系统带来沉重负担，也严重影响患者身心健康。胆结石病、高甘油三酯血症和酒精滥用是其最常见病因，且病因分布具有地域特异性。本综述系统总结了急性胰腺炎的定义、分类现状，以及基于人工智能的临床评分系统、生物标志物和预测模型的最新进展—— 这些工具对风险分层和早期临床决策具有重要价值。此外，综述还探讨了急性胰腺炎的多层次病理生理机制，包括酶异常激活、钙超载、自噬受损、炎症反应及胰腺腺泡细胞的多种死亡形式。治疗方面，本文涵盖了疾病早期管理与晚期干预策略，简要评估了基于中医药的辅助治疗（包括生物活性单体、复方中药及外治疗法），并关注特殊人群的个体化治疗，以及纳米技术、细胞外囊泡介导干预等新兴治疗方向。这些见解为急性胰腺炎的诊断和管理提供了全面参考，同时为未来研究与创新指明了潜在方向。一、引言
急性胰腺炎是急诊科腹痛的常见病因之一，由多种因素导致胰腺酶异常激活，引发胰腺自我消化、水肿、出血甚至坏死。1579年，雅各布・奥伯托・温多内首次描述了急性胰腺炎的胰腺体征与形态；1652 年，丹麦解剖学家尼古拉斯・彼得斯・图尔普完成了其临床描述。此后数百年，相关研究进展缓慢，直至 19 世纪末 20 世纪初，解剖病理学的发展才推动了对该病的认知：1889 年，雷金纳德・H・菲茨将急性胰腺炎分为出血性、化脓性和坏疽性三类，描述了弥漫性脂肪坏死，并明确了胰腺脓肿、脾静脉血栓形成和胰腺假性囊肿等并发症；尼古拉斯・森强调了胰腺疾病的手术干预重要性，为后续实验研究和手术治疗奠定基础；1896 年，汉斯・基阿里提出胰蛋白酶介导的自我消化理论；20 世纪初，胆结石和酒精在发病机制中的作用被完全认可。此外，代谢、自身免疫、寄生虫、遗传和解剖等多种因素也被证实与急性胰腺炎相关，但仍有 10%~15% 的病例病因不明，归类为特发性急性胰腺炎。
1908年，柏林皇家大学病理学研究所的尤利乌斯・沃尔格穆特引入血清胰淀粉酶定量检测用于急性胰腺炎诊断；1984 年，基维萨里采用增强计算机断层扫描（CT）评估坏死性胰腺炎并明确坏死范围，此后 CT 成为急性胰腺炎诊断、分类和治疗反应监测的核心工具。1992 年亚特兰大会议制定了全球公认的急性胰腺炎分类和严重程度分级标准，并于 2012 年修订（图 1）。
尽管研究取得显著进展，急性胰腺炎的治疗管理已大幅改善，但约25% 的患者仍会进展为重症急性胰腺炎（SAP）。重症急性胰腺炎以全身性炎症反应综合征（SIRS）、多器官功能障碍综合征（MODS）等复杂病理改变为特征，病死率高达 30%~40%。目前，重症急性胰腺炎的临床管理以支持治疗和对症治疗为主，包括液体复苏、镇痛、抗生素治疗、肠内或肠外营养，以及针对病因的预防性干预。随着分子和遗传技术的发展，胰腺研究领域不断拓展，重新审视既往研究发现与经验至关重要。本综述简要概述了急性胰腺炎的病理生理学、临床表现、诊断方法、分子机制和当前治疗策略，旨在增进对该病的理解，为预防疾病进展的进一步研究和临床实践提供参考。二、流行病学与病因学（一）不同地区的患病率、发病率和病死率
全球流行病学数据显示，急性胰腺炎的总体发病率为33.74/10 万人年（95% 置信区间：23.33~48.81）。多项纵向研究表明，过去五十年来，全球急性胰腺炎发病率稳步上升，1961~2016 年的荟萃分析显示年增长率为 3.07%。这一趋势主要由两方面因素驱动：一是诊断标准的完善和影像学技术的进步（如修订版亚特兰大分类法在北美、欧洲和亚太地区的广泛采用，磁共振胰胆管造影、内镜超声等先进影像工具的普及）显著提高了疾病检出率；二是人群层面风险因素分布的变化。
急性胰腺炎发病率存在显著地域异质性：北美和西太平洋地区为高发区，美国发病率显著高于西太平洋地区，欧洲发病率相对较低；南美、非洲、东南亚和东地中海地区的高质量人群流行病学数据仍较匮乏。时间趋势上，北美和欧洲持续上升，亚洲相对稳定，南美和大洋洲呈上升态势。
欧洲17 国 1989~2015 年住院患者系统分析显示，急性胰腺炎发病率为 4.6~100/10 万人年，东欧、北欧和中欧（波兰、冰岛、德国、挪威、西班牙、英格兰东北部）发病率最高，且多数研究（除德国两项区域研究和丹麦一项早期研究外）显示欧洲急性胰腺炎发病率持续上升，中位年增长率为 2.3%。需注意的是，德国数据仅来自吕讷堡县，样本量有限且存在地域选择偏倚，可能无法代表全国真实发病率。丹麦全国人群队列研究（1988~2018 年）显示，男性急性胰腺炎发病率上升 29%（从 28.8 增至 37.0/10 万人年），女性增幅更显著（148%），最终男女发病率趋于一致；瑞典回顾性队列研究（1990~2013 年）显示，发病率从 25.2 增至 38.3/10 万人年。
澳大利亚卫生福利研究所的大规模人群研究显示，成人急性胰腺炎发病率从37.56 增至 52.09/10 万人年；北美（尤其是美国）近年发病率呈上升趋势；南美发病率逐步增加但增速较慢（如巴西一家三级医疗中心 2001~2019 年研究显示病例数从 255 例增至 277 例，研究者认为部分与转诊偏倚相关）。亚洲流行病学特征更具异质性：中国上海闸北区（81 万人口）研究显示，急性胰腺炎发病率从 2009 年的 30.5/10 万人增至 2014 年的 39.2/10 万人，年均增长率 5.1%；而乔丹・P・亚努齐等的荟萃分析（涵盖 1961~2016 年 44 项研究）显示，亚洲整体发病率相对稳定，年变化率仅 0.28%，这种差异可能与经济发达地区诊断能力和医疗可及性提升对疾病检出率的影响有关。
人群分布方面，急性胰腺炎发病率在男性和女性中无显著差异，但特殊人群呈现独特模式：儿童发病率快速上升（年均约5.44%），逐渐接近成人水平；妊娠期急性胰腺炎相对罕见，发病率估计为 1/1000~1/12000 次妊娠。这些差异可能反映了不同人群的风险因素暴露差异和诊断能力差异，在临床实践和公共卫生政策制定中需谨慎考量。（二）公共卫生意义：经济与社会影响
急性胰腺炎是胃肠道疾病住院的主要原因之一，给全球医疗系统带来沉重的临床和经济负担。例如，2021年美国仅急性胰腺炎相关住院人数就达 255130 人次，尽管诊断和治疗策略近年有所进步，但其相关病死率仍不容忽视（1.0/10 万人），2021 年导致 3441 人死亡。除直接经济负担外，急性胰腺炎还严重影响患者的社会功能和生活质量，长期住院和反复干预不仅造成生理伤害，还带来巨大心理压力。
新证据表明，即使是轻症急性胰腺炎（MAP）患者，长期患糖尿病的风险也是普通人群的至少两倍；首次发作急性胰腺炎的患者中，10%（复发病例中高达36%）可能发展为慢性胰腺炎。这些发现强调，评估急性胰腺炎的负担不仅要考虑其急性表现，还必须兼顾其长期健康后果。因此，未来临床和公共卫生工作应优先建立涵盖全病程和人群覆盖的急性胰腺炎综合登记系统，实现精细化分类、长期随访和高危人群早期识别（尤其是高发地区），从而制定更具针对性的预防、控制和资源分配策略。（三）急性胰腺炎的病因
急性胰腺炎的病因特征具有显著多样性和地域差异性，胆结石、高甘油三酯血症（HTG）和酒精滥用是三大主要病因，其中胆结石相关性胰腺炎在全球最为常见（图2）。
1.胆结石：通过两种主要机制诱发急性胰腺炎—— 一是嵌顿于胆总管或阻塞胰管，导致管内压力升高、胰液流出受阻；二是引发胆管炎症并累及胰腺。
2.酒精滥用：作为第二大主要病因，酒精性胰腺炎涉及胰腺外分泌系统腺泡细胞和导管细胞的复杂功能障碍。酒精对胰腺具有直接细胞毒性，其诱导急性胰腺炎的机制是多因素的：酒精代谢产物可促进酶合成、激活蛋白酶，导致胰腺组织局部自我消化；干扰胰液分泌，增加蛋白质沉淀并促进胰管内蛋白栓形成；促进胰腺内脂滴积累，激活参与脂质代谢的AMPK 信号通路，增强腺泡细胞自噬；通过上调抗凋亡蛋白抑制腺泡细胞凋亡，促进坏死；诱导低磷血症损害线粒体功能。尽管部分研究表明适度饮酒可能降低急性胰腺炎风险，但无法排除对照组酒精使用的潜在混杂效应，需更严格的对照研究明确这一关系。此外，吸烟是急性和复发性胰腺炎的独立风险因素，与酒精联合使用时风险进一步增加。
3.高甘油三酯血症：作为第三大主要病因，约15%~20% 的重度高甘油三酯血症患者（血清甘油三酯水平 > 1000mg/dL）会发生急性胰腺炎，且临床表现更严重，持续性多器官衰竭风险更高。目前尚无明确界定急性胰腺炎发病相关的血浆甘油三酯阈值，但风险随血清甘油三酯浓度升高而增加：当甘油三酯水平超过 11.3mM 时，风险约为 5%；超过 22.6mM 时，风险增至 10%~20%。甘油三酯本身对胰腺无直接毒性，但通过脂肪酶介导水解产生的游离脂肪酸可诱导胰腺炎症，上调促炎介质，损害腺泡细胞线粒体复合物形成，导致细胞内钙浓度病理性升高，并可聚集形成具有去污剂特性的胶束样结构，引发缺血和局部酸中毒，最终触发急性胰腺炎。
此外，多种药物可诱发急性胰腺炎（占比< 5%）；医源性损伤也是公认诱因，最常见于内镜逆行胰胆管造影（ERCP）等操作（风险约 10%），内镜超声（EUS）相关风险较低（<1%）；肥胖、2 型糖尿病等合并症常与胰腺炎风险增加相关；部分病因不明的病例归类为特发性胰腺炎。
病因特征的地域差异显著：地中海国家以胆结石相关性胰腺炎为主；南亚部分地区酒精性胰腺炎呈上升趋势；东欧和北欧部分地区胆结石和酒精相关性胰腺炎发病率相当或前者略高；罗马尼亚南部以男性患者为主，酒精是主要病因；北美仍以胆结石和酒精为主要病因；智利数据显示性别差异—— 女性以胆结石相关性胰腺炎常见，男性酒精性胰腺炎占 17% 且女性中罕见；大洋洲澳大利亚出生的年轻男性酒精性胰腺炎多见，老年女性则以胆结石相关性胰腺炎为主；印度酒精性胰腺炎占主导且主要限于男性；以色列南部胆结石相关性胰腺炎最常见，药物诱发型胰腺炎（主要与氢氯噻嗪和 GLP-1 受体激动剂相关）显著多于其他地区；东亚异质性明显 —— 中国以胆结石相关性胰腺炎为主，可能进展为重症脓毒症，酒精起次要作用，日本则以酒精为主要病因。
人群分布上，胆结石和酒精性胰腺炎的发病率在男女中大致相似，但年龄分布差异显著：胆结石相关性胰腺炎多见于老年人，酒精性胰腺炎多见于35~44 岁人群。混合病因（尤其是胆结石、高甘油三酯血症和酒精联合作用）的急性胰腺炎临床识别率稳步上升，尤其在合并脂肪肝和代谢异常的年轻人群中，但潜在病理机制仍不清楚。
特殊人群病因谱各具特点：儿童患者以胆道/ 梗阻因素、药物诱发和全身性疾病为主，其中儿童胆道梗阻常由胆汁淤积引起，与成人常见的胆结石或肿瘤病因存在本质差异，且地域差异显著（亚洲以胆结石病为主，迪拜和黎巴嫩儿童以特发性胰腺炎为主，大洋洲以创伤为主，欧洲和北美以特发性胰腺炎为主）；妊娠期急性胰腺炎以胆道疾病和高脂血症为主要病因，后者与妊娠期生理性高脂血症密切相关（血清甘油三酯水平可较孕前增加 2~3 倍）。三、临床特征与预后评估（一）定义、临床表现与诊断
急性胰腺炎是由多种病因引发的胰腺内胰酶过早激活导致的炎症性疾病。临床上，最突出的症状是突发、持续、剧烈的上腹部疼痛，约80%~95% 的患者以此为首发症状，疼痛常放射至背部，进食、饮水或仰卧时加重，常伴有恶心、呕吐和轻中度发热。体格检查中，腹胀和肠鸣音减弱较常见，而反跳痛（区分急性胰腺炎与其他急腹症的重要特征）相对罕见。详细病史采集应评估既往急性胰腺炎发作史、胆结石病史、酒精使用史、胰腺炎家族史，以及近期感染、创伤或药物暴露史 —— 这些因素是识别潜在病因的关键。
国际公认的急性胰腺炎诊断标准基于2012 年修订版亚特兰大分类法（RAC），需满足以下三项特征中的至少两项：（1）特征性腹痛；（2）血清脂肪酶或淀粉酶水平≥正常上限的 3 倍；（3）影像学（CT 或磁共振成像 [MRI]）特征性表现（图 2）。该诊断标准已得到国内外临床指南的广泛认可。
实验室检测方面，当前诊断策略日益倾向于血清脂肪酶而非传统的淀粉酶，因其敏感性和特异性更高。酶学升高反映了潜在病理变化：胰腺腺泡细胞损伤导致酶释放到间质空间，随后被吸收入血。值得注意的是，脂肪酶/ 淀粉酶比值有助于区分酒精性胰腺炎，转氨酶升高更提示胆道起源；尿胰蛋白酶原 - 2 检测具有很高的阴性预测值（高达 99%），在排除疾病方面具有独特优势。此外，血清免疫反应性胰蛋白酶、胰凝乳蛋白酶等新兴标志物虽具有理论潜力，但临床实用性仍需进一步研究验证。
影像学在急性胰腺炎的诊断和分期中起关键作用：腹部超声在早期评估中具有价值，可帮助识别胆结石等潜在病因，监测胰周液体积聚（PFCs），但肠气、肥胖等因素会显著限制其诊断效用；增强CT 是急性胰腺炎的首选影像学检查，具有出色的诊断敏感性和特异性，能清晰显示胰腺实质及周围结构；双能 CT、光谱 CT、减影 CT 和灌注 CT 等新技术在坏死早期检测方面优于传统 CT，但临床应用仍有限；MRI 虽使用频率低于 CT，但具有独特优势 —— 适用于碘对比剂过敏患者，便于胰周液体定性和胰管评估（尤其是疑似胰管破裂病例）。需注意的是，早期影像学可能低估坏死范围（病变尚未完全显现），因此确诊且病情稳定的患者不建议常规早期 CT 检查，MRI 和超声可作为部分病例的辅助工具，但通常不被视为一线影像学检查手段。
诊断实践中需关注以下关键点：临床研究层面，应基于腹痛发作时间而非住院时间准确记录疾病起病时间，并详细记录症状出现至首次医疗评估的间隔；实验室诊断层面，尽管淀粉酶和脂肪酶均为重要生物标志物，但脂肪酶半衰期更长，在晚期就诊患者诊断中更具优势，同时需注意消化性溃疡穿孔、肠梗阻等胃肠道疾病，以及肾功能不全、巨淀粉酶血症等非胃肠道疾病也可能导致胰腺酶轻度升高，因此酶轻度升高或临床表现不典型的患者需进行全面鉴别诊断；当临床高度怀疑急性胰腺炎但血清酶水平未达诊断阈值（尤其是晚期就诊患者），增强CT 或 MRI 等影像学检查对诊断至关重要；内镜超声（EUS）在检测胆道性胰腺炎（尤其是特发性病例）方面敏感性优于 CT、MRCP 等传统影像学工具，可在 60%~70% 的病例中识别微结石、胰管狭窄等潜在病因，荟萃分析显示 EUS 对特发性急性胰腺炎的诊断率为 60%，MRCP 为 24%，促胰液素增强 MRCP 为 43%，因此 EUS 应作为急性或复发性不明原因胰腺炎患者的首选诊断手段。（二）急性胰腺炎的分类
急性胰腺炎的临床病程通常分为早期（起病≤2周）和晚期（起病 > 2 周），两个阶段各有一个死亡高峰。疾病可从自限性轻症发展为以多器官功能障碍综合征为特征的重症。为规范临床实践，修订版亚特兰大分类法（RAC）和基于决定因素的分类系统已成为国际公认的疾病严重程度评估标准框架。
修订版亚特兰大分类法在马歇尔评分系统的基础上，定量评估呼吸、心血管和肾脏功能，根据器官衰竭持续时间（定义为> 48h）和局部并发症（如胰腺坏死、胰周积液）的存在，将急性胰腺炎分为三级：轻症（无器官衰竭或局部并发症）、中重症（短暂器官衰竭或局部并发症）（MSAP）和重症（持续性器官衰竭）。该分类不仅反映了急性胰腺炎的病理生理基础，也为临床干预提供了实用工具。进一步研究发现，急性胰腺炎的器官衰竭分为两类：早期原发性器官衰竭（72h 内发生，由全身性炎症引起）和晚期继发性器官衰竭（通常在 1 周后发生，常与感染性胰腺坏死相关）。早期衰竭的治疗窗口较窄（24~48h），晚期衰竭的干预可能持续数天至数周。
急性胰腺炎的并发症分为全身性并发症和局部并发症：全身性并发症指新发器官衰竭（涉及呼吸、心血管或肾脏系统）或原有合并症急性加重；局部并发症包括腹腔积液、假性囊肿、胰腺或胰周坏死。在所有并发症中，持续性器官衰竭（持续超过48h）是不良结局的最重要预测因子 —— 急性胰腺炎总体病死率约为 2%，而存在持续性器官衰竭时病死率显著增至约 30%。值得注意的是，早期死亡（第一周内）多归因于进行性加重的器官功能障碍，持续性器官衰竭与感染性胰腺坏死（IPN）并存时，死亡风险进一步升高。
病理形态学上，急性胰腺炎大致分为两类：坏死性（通常对应中重症病例）和间质性水肿性（多为轻症病例）。间质性水肿性是最常见类型，特征为胰腺弥漫性（偶尔局限性）肿大伴炎症水肿，增强CT 显示胰腺实质强化相对均匀，胰周脂肪呈模糊或轻度线性炎症改变，部分病例伴有腹腔积液，患者临床症状通常在 1 周内缓解，预后良好。坏死性胰腺炎虽仅占病例的 5%~10%，但临床后果严重，定义为弥漫性或局灶性无灌注区域超过 3cm 或累及胰腺体积的 30% 以上。进一步分析显示，约 45% 的坏死性胰腺炎仅涉及胰周坏死，45% 同时涉及胰腺和胰周坏死，孤立性胰腺实质坏死仅占约 5%。重要的是，即使是影像学显示胰腺实质正常的孤立性胰周坏死，其并发症发生率和干预需求仍显著高于间质性水肿性胰腺炎。
这些分类系统通过明确界定器官衰竭持续时间（持续性或短暂性）和局部并发症特征，为临床决策提供了宝贵指导，但这些方法主要适用于疾病晚期的严重程度评估，对早期预测或及时干预的效用有限。因此，早期评估疾病严重程度和预测结局至关重要，有助于及时治疗、预防进展为重症、降低病死率并改善患者预后。（三）急性胰腺炎的严重程度评估1. 临床评分系统
目前，急性胰腺炎严重程度的早期预测工具包括急性生理学与慢性健康状况评估Ⅱ（APACHEⅡ）、全身性炎症反应综合征（SIRS）、改良格拉斯哥评分等临床评分系统，以及 CT 严重程度指数（CTSI）、巴尔扎尔评分等影像学评估工具（图 2 和表 1）。
传统评分系统中，兰森标准（1974年）和格拉斯哥 - 伊姆里评分（1978 年）被视为第一代预测工具，虽具有疾病特异性，但需在入院 48h 内收集多项临床和实验室参数，应用繁琐复杂（如兰森标准包含 11 项指标，5 项入院时评估，6 项 48h 内评估，需医师反复评估计算）。1985 年推出的 APACHEⅡ 评分作为通用危重症评估工具，广泛用于急性胰腺炎严重程度评估，但依赖 12 项生理变量（包括体温、平均动脉压、心率、呼吸频率、氧合指数、动脉血 pH、血清钠、钾、肌酐、血细胞比容、白细胞计数和格拉斯哥昏迷量表评分），在非重症监护病房（ICU）环境中实用性有限。
20世纪 90 年代初，基于巴尔扎尔分级系统（A~E 级）和胰腺坏死范围的 CTSI 评分被引入，以改进急性胰腺炎严重程度的放射学评估；随后，改良 CTSI 通过纳入胰外并发症进一步提高了严重程度评估的准确性。1992 年提出的 SIRS 标准因其简便性和高敏感性受到关注，满足以下两项及以上标准即可诊断：体温 > 38℃或 <36℃；心率> 90 次 / 分；呼吸频率 > 20 次 / 分或 PaCO₂<32mmHg（1mmHg=0.133kPa）；白细胞总数 > 12×10⁹/L 或 < 4×10⁹/L，或未成熟中性粒细胞比例 > 10%。研究表明，急性胰腺炎起病 24h 内出现 SIRS 预测器官衰竭的敏感性为 85%，预测死亡风险的敏感性高达 100%；若 SIRS 持续超过 48h，其对不良预后的特异性显著提高，此类患者应考虑转入 ICU。此外，早期逆转 SIRS 和及时干预器官功能障碍对改善结局至关重要。尽管 SIRS 在预测早期器官衰竭和死亡方面具有敏感性，但对重症急性胰腺炎的特异性不足，更适合作为筛查工具而非诊断工具。
1994年开发的序贯器官衰竭评估（SOFA）评分包含 6 项器官功能指标（呼吸、凝血、肝脏、循环、中枢神经系统、肾脏），最初用于评估重症急性胰腺炎合并多器官功能障碍综合征，但对急性胰腺炎的疾病特异性有限。2007 年推出的胰腺炎结局预测（POP）评分包含 6 项参数，临床应用简便快捷，对胆道性急性胰腺炎的分层尤为有帮助，但临床验证仍有限。2008 年开发的急性胰腺炎床边严重程度指数（BISAP）旨在简化传统评分系统，依赖 5 项易于评估的变量（SIRS、精神状态改变、年龄、血尿素氮 [BUN]、胸腔积液），对住院病死率具有较强预测价值 ——BISAP 评分为 5 时病死率超过 20%，BISAP 评分≥3 与器官衰竭、持续性器官衰竭、胰腺坏死等不良结局密切相关，其简便性使其在急诊科和普通病房广泛应用。2009 年推出的无害性急性胰腺炎评分（HAPS）包含 3 项参数，专门用于识别不需要重症监护的患者。2017 年推出的胰腺炎活动评分系统（PASS）整合了客观指标（器官衰竭、SIRS）和主观指标（腹痛、吗啡使用、固体食物耐受能力），是死亡和器官衰竭的最佳预测因子，但临床应用数据仍有限。2020 年开发的中国简易评分系统（CSSS）在预测急性胰腺炎患者感染方面准确性最高，但相关评估研究仍较缺乏，需更大样本量的前瞻性研究验证。
各类评分系统的预测性能和临床实用性各有特点：格拉斯哥- 伊姆里评分作为急性胰腺炎特异性评分系统，具有较高的敏感性和特异性；兰森标准虽为最早的评分系统之一，但仍保留临床价值，尤其是其强调早期评估和动态监测，部分研究显示其预测性能与 BISAP 评分相当，敏感性更高但特异性较低；BISAP 评分在简便性和预测能力之间取得了良好平衡，被认为是评估急性胰腺炎患者死亡风险的可靠工具，尤其在医疗资源有限的基层医疗机构，可促进高危患者早期识别和及时转诊至三级医疗中心；SIRS 标准敏感性高但特异性相对较低（约 41%）；HAPS 和 BISAP 因其简便性和所需参数的可及性，更适合在急诊科和普通病房使用，其中 HAPS 计算简便，适合入院时常规使用，基于易获取的临床数据，在识别轻症急性胰腺炎方面具有独特价值，分流性能更优，是早期成本效益高的管理工具，有望成为临床参考标准；APACHEⅡ 评分因复杂性，更适用于 ICU 环境。
系统评价表明，APACHEⅡ评分和 BISAP 评分的预测性能相对较强；基于 CT 的评分系统（如巴尔扎尔评分、CTSI）提供客观定量指标，但严重病变的放射学征象往往滞后于临床症状 —— 多项研究表明，症状出现 72h 内进行的增强 CT 可能显著低估胰腺坏死范围或误判疾病严重程度（主要因炎症变化的动态进展），因此对于疑似中重症急性胰腺炎患者，通常建议延迟确定性 CT 评估至症状出现后 5~7 天，以获得更准确的放射学评估。此外，CT 评分系统和临床评分工具在疾病严重程度分层方面表现相似，但在指导早期治疗决策和预测最终临床结局方面均显示出有限效用，这种不一致性凸显了当前预测工具与及时临床干预之间的关键差距。
现有评分工具普遍存在计算复杂、时效性不足等局限性。值得注意的是，基于预测评分的早期干预（如营养支持、预防性抗生素使用）尚未显示出明确的临床获益。此外，当前评分系统虽能准确识别轻症病例，但预测中重症急性胰腺炎的能力有限，准确性约为50%。另一关键局限性是预测效用的延迟 —— 最佳评分时间点通常在症状出现后 48h 以上，此时重症急性胰腺炎的临床征象通常已显现，可能错失有效早期干预的窗口。这激发了对实时评估策略的关注，也凸显了对能够在住院早期可靠预测疾病进展的新型生物标志物的需求。总之，需认识到当前评分系统的固有局限性：这些工具更像是 “疾病严重程度的描述符” 而非真正的预测因子，倾向于反映而非预测临床轨迹；目前尚无高质量证据表明预测评分系统能显著改善患者结局，预测与干预之间仍存在持续差距。2. 生物标志物
生物标志物领域，血清肌酐和血细胞比容升高是液体丢失和血管内容量不足的指标，不仅有助于评估疾病严重程度，还可监测容量不足患者对静脉液体治疗的反应。近年来，血尿素氮（BUN）在预测重症急性胰腺炎严重程度和病死率方面显示出潜力—— 起病 24h 内血尿素氮升高已被确认为死亡的重要风险因素，与多器官衰竭和疾病严重进展密切相关。此外，中性粒细胞与淋巴细胞比值、血小板与淋巴细胞比值、红细胞分布宽度（RDW）等新型血液学指标也显示出相当的预测价值，亚戈迪奇・埃尤博维奇等提出红细胞分布宽度与血小板比值（RDW/PLT）可作为评估疾病严重程度的有价值生物标志物。C 反应蛋白（CRP）作为常用炎症标志物，入院 48h 内水平≥190mg/L 时，对重症急性胰腺炎的阳性预测值为 31.7%。白细胞介素 - 6（IL-6）、降钙素原等其他炎症标志物在重症急性胰腺炎患者中升高更显著且持续时间更长。重要的是，尽管血清淀粉酶和脂肪酶水平升高是关键诊断标准，但与疾病严重程度无关。
分子生物学的进展已识别出多种具有潜在预测价值的新型生物标志物，包括肝细胞生长因子、血管生成素- 2、白细胞介素 - 8（IL-8）、可溶性肿瘤坏死因子受体（TNFR）1A、激活素 A 等。此外，免疫检查点分子 B7-H5 的最新研究揭示了其在重症急性胰腺炎中的临床相关性 ——B7-H5 膜表达降低与血细胞比容、血尿素氮、肌酐、乳酸水平升高，以及兰森评分和 APACHEⅡ 评分增加等多项疾病严重程度指标显著负相关，提示先天免疫介导的 B7-H5 膜表达下调可能参与重症急性胰腺炎的免疫紊乱，B7-H5 有望成为预测生物标志物和潜在治疗靶点。同时，基因多态性分析为早期风险评估提供了新途径，例如一项涉及 424 名急性胰腺炎患者的欧洲多中心研究通过基因集富集分析，发现重症患者口腔微生物组中短链脂肪酸产生通路增强，提示潜在的新型生物标志物和治疗靶点。
专家日益强调，生物标志物应与已建立的评分系统结合解读，以提高预后准确性。例如，约10%~30% 的危重症患者可检测到有核红细胞，其与住院病死率升高密切相关；徐等报道，外周血有核红细胞的定性检测结合查尔森合并症指数和 APACHEⅡ 评分，可作为预测重症急性胰腺炎预后的有用工具，为高危患者的早期个体化治疗策略提供参考。尽管取得了这些进展，在入院后 24~48h 内准确预测疾病进展仍是一项重大临床挑战。3. 基于人工智能的预测模型与风险分层工具
急性胰腺炎的传统评分系统在准确预测疾病严重程度和临床结局方面存在固有局限性，这些缺陷在疾病早期尤为突出——预测准确性有限、时间适用性窄、鉴别能力不足，制约了其临床效用，可能延迟及时适当的管理策略实施。近年来，人工智能（尤其是机器学习）已成为应对这些挑战的有前景工具，通过识别高维临床数据中的复杂模式，机器学习模型在急性胰腺炎的风险分层和结局预测方面具有更强的能力。本节批判性概述了 2019 年至 2025 年 6 月发表的具有代表性的高影响力研究，总结了模型架构、性能指标、关键预测特征、临床应用的转化障碍以及该领域的潜在未来方向。
（1）机器学习算法与比较性能
多种机器学习算法已被探索并应用于急性胰腺炎的风险预测，涵盖逻辑回归、支持向量机、决策树等传统统计方法，随机森林、梯度提升机（如XGBoost）等更复杂的集成技术，以及人工神经网络、卷积神经网络（CNNs）等深度学习架构。其中，集成模型（尤其是随机森林和 XGBoost）在结构化表格临床数据集上表现持续优异 —— 随机森林模型因其能够建模非线性关系和复杂特征交互，以及稳健性和内置特征重要性指标而备受青睐；XGBoost 则因其计算效率和高预测准确性被广泛使用。例如，塔帕等利用美国大型数据库开发的 XGBoost 模型，预测需要 ICU 入院的重症急性胰腺炎的受试者工作特征曲线下面积（AUROC）为 0.921，显著优于 BISAP、HAPS 等传统评分系统；另一项可解释的 XGBoost 模型在预测急性胰腺炎患者 ICU 病死率方面表现出色，外部验证 AUROC 为 0.89，超过 APACHEⅣ 评分、SOFA 评分等已建立指标。
深度学习技术（尤其是卷积神经网络）在医学图像分析方面具有独特优势—— 结合腹部 CT 扫描和临床数据的卷积神经网络模型在急性胰腺炎严重程度分类方面准确性高，例如一种整合卷积神经网络衍生影像特征与临床变量的混合模型，在外部验证队列中预测重症急性胰腺炎的 AUROC 为 0.920，敏感性（90.3%）和特异性（82.9%）均较高，显著优于仅基于临床或影像数据的模型。此外，门控循环单元等深度学习模型在捕捉急性胰腺炎的时间进展方面显示出潜力，例如罗等将多任务门控循环单元应用于中国大型队列（n=13645），实时预测呼吸衰竭、循环衰竭、急性肾损伤等器官衰竭，模型对呼吸衰竭、循环衰竭、急性肾损伤的 AUROC 分别为 0.910、0.890 和 0.700，凸显了序列建模在动态临床决策支持中的价值。
系统评价和荟萃分析的结果进一步支持机器学习模型相对于传统评分系统的总体优势，主要归因于其改进的预测能力。越来越多的证据表明，基于集成学习或深度学习算法的人工智能模型在预测急性胰腺炎严重程度、器官衰竭、死亡等关键临床结局方面，鉴别性能（通常以AUROC 衡量）显著优于传统评分方法 —— 例如，近期一项荟萃分析报告，机器学习模型的平均 AUROC 为 0.88，而传统评分的典型范围为 0.74~0.77。（2）关键预测因素与数据处理
人工智能模型在急性胰腺炎中的应用不仅提高了预测准确性，还在识别疾病病理生理学中的关键预后因素方面做出了重要贡献。通过检查模型机制和应用可解释性技术，研究人员一致强调了多项与急性胰腺炎严重程度和不良结局密切相关的变量，从而更精确地确认和量化其预后价值。例如，江等利用沙普利可加性解释（SHAP）方法报告，血尿素氮的动态轨迹对模型预测ICU 病死率的贡献约为 35%，显著高于入院时的静态血尿素氮值 —— 这一发现不仅支持血尿素氮持续监测的临床相关性，还提示及时监测和管理肾功能及容量状态可能为改善结局提供治疗窗口。除血尿素氮动态变化外，经常被识别为重要预测因子的其他变量包括 C 反应蛋白、血清肌酐、白蛋白水平、SIRS 持续时间、患者年龄、血糖水平，以及胸腔积液、改良 CTSI 等影像学指标。肖等近期的研究识别出男性性别、改良 CTSI 评分、白细胞计数、门静脉病变四项重症急性胰腺炎合并左侧门静脉高压的独立风险因素，其预测列线图显示出优异的鉴别性能（曲线下面积范围为 0.95~0.98），可作为预防潜在致命出血并发症的有用临床工具。
除传统风险预测任务外，作为新兴人工智能工具的大型语言模型已开始在临床决策支持中展现独特潜力—— 结果显示，该模型区分轻症急性胰腺炎和重症急性胰腺炎的准确性为 82%~85%，其关于营养支持时机、抗生素使用、坏死组织引流指征等关键治疗决策的建议，与指南推荐的一致性率为 78%~85%。这一进展反映了人工智能应用从纯粹预测建模向协助临床医生提供标准化、循证护理的转变。
重要的是，严格的数据预处理（如适当处理缺失值、标准化连续变量、合理的特征工程）对于开发可靠的人工智能模型至关重要—— 这些步骤不仅保留输入数据的完整性、提高预测性能，还支持下游可解释性分析的有效性。此外，鉴于许多高性能机器学习模型（尤其是深度学习架构）固有的不透明性，可解释人工智能（XAI）技术的整合日益受到关注。沙普利可加性解释、局部可解释模型无关解释等模型无关可解释性方法，通过量化单个输入特征对特定预测或整体模型行为的影响，帮助解析这些复杂模型，将复杂的算法推理转化为具有临床意义的见解。可解释人工智能的使用不仅提高了透明度，还阐明了关键预测因子如何影响模型决策，从而增强临床医生的信任，并使人工智能驱动工具在实践中得到更明智的应用。（3）技术挑战与未来方向
尽管人工智能在急性胰腺炎风险分层和预后预测方面显示出巨大潜力，但将这些研究进展转化为广泛采用的临床工具仍面临挑战。主要障碍是现有模型普遍缺乏稳健的外部验证—— 克里泰利等指出，在近期 30 项关于急性胰腺炎机器学习模型的研究中，仅有少数经过严格的独立外部验证，超过 80% 的研究仅在内部数据集上验证，限制了其在不同临床环境中的通用性和适用性。另一个关键问题涉及模型可解释性 —— 许多高性能模型（尤其是采用深度学习等复杂算法的模型）表现为 “黑箱”，决策过程不易理解，这种不透明性可能阻碍临床医生的信任，因为医疗决策需要清晰合理的推理。此外，将人工智能模型整合到现有临床工作流程并证明其实际应用价值是重大障碍：技术层面，与异构电子健康记录系统的兼容性通常需要大量的数据映射、接口开发和系统协调，依赖实时数据输入（如连续生命体征）的模型也可能给现有 IT 基础设施带来压力；临床应用层面，需要仔细规划、全面培训，以及合理使用可解释人工智能策略来提高透明度和临床医生参与度。方法学严谨性同样重要 —— 近期部分研究未完全遵循国际报告标准（如 TRIPOD-AI），可能引入偏倚并影响可重复性。最后，缺乏完善的监管框架，以及对算法偏倚、数据隐私和责任的合理担忧，构成了人工智能在临床环境中广泛应用的重大伦理和法律障碍。
为促进人工智能在急性胰腺炎中的临床转化，未来工作应重点系统解决这些挑战：开展符合既定指南的大规模多中心前瞻性验证研究，评估降低死亡率、减少并发症、缩短住院时间等具有临床意义的结局；技术进步应强调开发本质上可解释的模型架构，在性能与透明度之间取得平衡，以培养临床医生的信任；此外，大型语言模型作为“临床助手” 的潜力值得深思，未来研究不仅应验证其预测能力，还应探索其更广泛的应用 —— 如整合患者数据、实时将临床决策与最新指南推荐对齐、生成个性化诊断和治疗建议；同时，开发稳健的验证协议和监管框架对于确保其安全性、可靠性和负责任的实施至关重要。最终，实现人工智能在急性胰腺炎管理中的全部潜力不仅需要严格的临床验证，还需要坚实的伦理基础，包括建立确保数据隐私、公平性和问责制的监管框架。通过这些综合努力，人工智能有望成为支持临床医生并改善急性胰腺炎患者结局的可靠实用工具。
未来，推进急性胰腺炎严重程度预测可能需要在以下关键领域取得突破：开发基于疾病病理生理学的动态预测模型；将多组学数据与人工智能驱动的分析相结合；建立将风险分层与个性化治疗（如靶向抗炎治疗）相结合的预测- 干预联动系统；开展多中心临床研究，评估新型预测工具对患者结局的实际影响。尽管如此，无论预测工具如何发展，经验丰富的临床医生的判断仍然至关重要 —— 尤其是在识别 SIRS 等早期预警信号和解读动态生理变化方面，临床直觉仍然不可替代。近期指南倡导 “三维评估策略”，结合临床表现（如持续性腹痛、呼吸困难）、实验室指标（如血尿素氮、肌酐变化）和评分系统（如 BISAP、格拉斯哥 - 伊姆里评分）进行更全面的评估，这种整合方法提高了预测准确性（尤其是识别中重症病例），同时保持了临床可行性，反映了当前急性胰腺炎严重程度评估的方向。此外，必须综合考虑多项关键风险因素，主要预警信号包括 SIRS 的存在、低血容量证据（如血尿素氮升高、血细胞比容升高）、肥胖、胸腔积液和 / 或肺部浸润、精神状态改变。因此，提高急性胰腺炎的诊断准确性和风险分层需要组建跨学科研究团队，整合胰腺疾病专家、影像与人工智能专家、生物标志物开发专家、流行病学家和生物信息学家的专业知识，此类协作平台对于创建针对不同临床人群的下一代预测模型至关重要。四、病理特征与多层次调控机制
胰腺是体内唯一同时包含外分泌和内分泌成分的器官：外分泌部分约占胰腺的90%，包括腺泡、中央腺泡和导管结构；内分泌部分主要由胰岛组成，约占胰腺组织的 1%~2%；其余部分由血管、淋巴管、神经和纤维结缔组织基质构成。急性胰腺炎主要与胰腺外分泌功能障碍相关。胰腺腺泡是高度极化的结构，由单层锥形腺泡细胞围绕中央管腔同心排列 —— 细胞顶端区域密集分布嗜酸性酶原颗粒（ZGs），基底外侧区域因细胞核和丰富的粗面内质网（ER）而呈嗜碱性（大量蛋白质合成在此发生）。无活性的消化酶由高尔基体包装成浓缩液泡，储存在腺泡细胞顶端的酶原颗粒中。这些无活性酶分泌到胰管后进入肠腔，被肠激酶激活，从而能够消化蛋白质、碳水化合物和脂质；同时，腺泡细胞分泌富含氯化钠的液体，促进酶的运输。导管结构形成胰管系统，表达碳酸酐酶，产生碳酸氢盐和水，这种液体不仅推动消化酶进入十二指肠，还中和胃酸。消化酶的协调合成、加工和分泌，以及液体和电解质的分泌，对于维持胰腺的完整性和功能至关重要。（一）溶酶体组织蛋白酶功能障碍
胰腺内消化酶（尤其是胰蛋白酶原）的过早激活是急性胰腺炎发病机制的核心。证据表明，溶酶体组织蛋白酶的异常激活（在胰蛋白酶原激活中起关键调节作用）可能是急性胰腺炎发作时腺泡细胞损伤的早期病理事件。溶酶体由磷脂双层膜包裹的酸性管腔组成，管腔内含有约50 种水解酶（包括蛋白酶、脂肪酶、核酸酶、糖苷酶、磷脂酶、磷酸酶和硫酸酯酶），这些酶在低 pH 值下发挥最佳功能。溶酶体膜内表面衬有致密的糖萼，保护膜免受溶酶体水解酶的降解，并有助于维持酸性环境的区室化 —— 这种区室化至关重要，因为溶酶体膜破裂可能导致多种水解酶释放到细胞质中，潜在引发胰蛋白酶原过早激活和急性胰腺炎启动。
1.组织蛋白酶B（CTSB）：在胰腺炎发作早期胰蛋白酶原激活中起关键作用—— 在胰腺炎诱导前给予大鼠组织蛋白酶 B 抑制剂 CA-074me，可显著减少胰腺内胰蛋白酶原激活。尽管 CA-074Me 已被证明能显著抑制酶级联反应，但由于其最佳干预窗口（理想情况下在疾病发作前或发作后 1 小时内）与实际临床场景不匹配（急性胰腺炎患者通常在出现明显症状后入院，此时往往错过早期干预的最佳时机），其在急性胰腺炎患者中的临床应用仍有限。然而，后续研究揭示，组织蛋白酶 B 不仅参与腺泡细胞内胰蛋白酶原激活，还参与浸润巨噬细胞内的胰蛋白酶原激活，通过 NF-κB 核转位和促炎介质产生加重胰腺炎。这些发现表明，组织蛋白酶 B 抑制剂可能同时作用于腺泡细胞和巨噬细胞驱动的炎症，针对组织蛋白酶 B 及其下游信号（如 NF-κB）的双靶点策略可能提供更全面的治疗方法（例如，红景天苷通过降低组织蛋白酶 B 和 NF-κB p65 的表达，减轻大鼠肺纤维化，为急性胰腺炎提供了潜在治疗途径）。此外，溶酶体组织蛋白酶 B 与酶原颗粒中胰蛋白酶原的共定位或融合似乎是急性胰腺炎发展的先决条件。一项研究进一步探索了这种共定位的下游后果，首次证明细胞质组织蛋白酶 B（而非胰蛋白酶）在急性胰腺炎中启动腺泡细胞死亡 —— 疾病进展过程中，共定位细胞器的内容物（包括溶酶体酶和消化酶原）释放到细胞质中，组织蛋白酶 B 激活细胞死亡途径。这些发现表明，胰蛋白酶的作用可能主要是促进组织蛋白酶 B 释放到细胞质中，这也解释了为何抑制组织蛋白酶 B 或胰蛋白酶均可防止腺泡细胞死亡。组织蛋白酶 B 通过激活 NLRP3 炎症小体，促进半胱天冬酶 - 1 介导的焦亡，加重急性胰腺炎，这一发现进一步支持了细胞质组织蛋白酶 B 触发凋亡的假设。因此，阻断组织蛋白酶 B 激活和释放的策略可以保护腺泡细胞并限制组织损伤，同时靶向 NLRP3 炎症小体可能增强这些保护作用，提示一种有前景的双靶点治疗方法（例如，番茄红素可能通过抑制组织蛋白酶 B/NLRP3 信号通路发挥治疗作用）。
2.组织蛋白酶L（CTSL）：组织蛋白酶B 激活胰蛋白酶原，而组织蛋白酶 L 使胰蛋白酶原失活。部分研究人员提出，急性胰腺炎的发病机制可能与组织蛋白酶 B 和组织蛋白酶 L 活性平衡相关，但在同时缺乏组织蛋白酶 B 和组织蛋白酶 L 的小鼠中，仅胰蛋白酶活性发生改变，雨蛙肽诱导的胰腺炎后的疾病严重程度和炎症反应无显著影响；此外，组织蛋白酶 L 缺陷小鼠的胰蛋白酶活性和胰腺凋亡均增加，但疾病严重程度反而降低。这些发现表明，组织蛋白酶 L 主要拮抗组织蛋白酶 B 介导的胰蛋白酶激活，但不直接影响急性胰腺炎结局 —— 因此，尽管抑制组织蛋白酶 B 似乎可减少胰蛋白酶激活并减轻疾病严重程度，但调节组织蛋白酶 L 活性可能无法带来类似的治疗益处。
3.组织蛋白酶D（CTSD）：作为天冬氨酸蛋白酶，在胰腺腺泡细胞和炎症细胞中均有表达。近期研究表明，组织蛋白酶D 通过直接激活组织蛋白酶 B 而非胰蛋白酶来调节急性胰腺炎 —— 尽管组织蛋白酶 D 缺陷在急性胰腺炎早期腺泡细胞依赖阶段的影响轻微且短暂，但在后期炎症驱动阶段的影响更为显著。这些发现表明，组织蛋白酶 D 不仅通过其在腺泡细胞中的作用，还通过其在炎症细胞中的作用促进急性胰腺炎进展。鉴于其参与炎症反应，选择性靶向组织蛋白酶 D 胞外域的强效小分子抑制剂 CTD-002，可能为减轻胰腺炎晚期炎症提供治疗潜力。
4.组织蛋白酶C（CTSC）：是一种广泛表达的胞外半胱氨酸蛋白酶，调节并激活多种溶酶体酶（包括组织蛋白酶B 和组织蛋白酶 D）。研究表明，组织蛋白酶 C 缺陷通过减少中性粒细胞浸润到胰腺，减轻胰腺炎严重程度，而非抑制腺泡细胞中酶原激活。新型吲哚酮衍生物 B22 抑制组织蛋白酶 C 活性，据报道可减少炎症和细胞因子水平，凸显组织蛋白酶 C 作为限制胰腺炎疾病进展的潜在治疗靶点。
总之，组织蛋白酶B、组织蛋白酶 L、组织蛋白酶 D 和组织蛋白酶 C 在急性胰腺炎发病机制中均发挥独特而重要的作用 —— 其中，组织蛋白酶 B 被认为是疾病启动的主要驱动因素，组织蛋白酶 D 和组织蛋白酶 C 在急性胰腺炎进展过程中促进炎症扩散。目前，溶酶体与酶原颗粒的共定位被认为是急性胰腺炎期间腺泡细胞中最早的病理事件之一。然而，齐尔克等利用 Rab7 敲除小鼠模型（Rab7 是参与溶酶体 - 囊泡融合的关键 GTP 酶）观察到，即使溶酶体 - 酶原颗粒融合被破坏，胰蛋白酶原激活仍然发生，胰腺损伤并未显著延迟。这些结果表明，“共定位假说” alone may not fully explain the morphological alterations of zymogens or the activation of zymogens.（二）钙信号传导
钙作为普遍存在的细胞内第二信使，主要储存于内质网/ 肌浆网和线粒体中，在调节胰腺液体和酶分泌中起关键作用。研究表明，细胞内钙水平超过正常时空范围，可导致腺泡细胞分泌功能障碍、胰腺酶过早激活、微循环障碍、氧化应激和线粒体功能障碍（图 3）—— 这些紊乱不仅是急性胰腺炎发病机制的关键促成因素，也是急性胰腺炎发作时腺泡细胞中最早的病理事件之一。
1.内质网与钙信号传导：内质网储存的钙释放是腺泡细胞钙超载的关键促成因素。内质网膜上存在两种类型的钙释放通道：肌醇1,4,5 - 三磷酸受体（IP₃Rs）和兰尼碱受体（RyRs）。肌醇 1,4,5 - 三磷酸受体介导生理浓度神经递质乙酰胆碱触发的顶端细胞质钙峰反应，而兰尼碱受体在生理水平胆囊收缩素刺激下，被烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸和环 ADP 核糖激活。正常情况下，生理范围内的乙酰胆碱和胆囊收缩素通过肌醇 1,4,5 - 三磷酸受体或烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸，诱导腺泡顶端颗粒区钙胞吐和细胞外胰蛋白酶原分泌，而不激活颗粒中储存的胰蛋白酶原。然而，胆汁酸、酒精等病理刺激超过一定浓度时，通过肌醇 1,4,5 - 三磷酸受体和兰尼碱受体引发内质网大量钙释放。细胞质钙持续升高使酶原颗粒（也充当钙储存库）不稳定，酶原颗粒可通过肌醇 1,4,5 - 三磷酸受体和环 ADP 核糖门控通道释放钙并允许钾内流，增加颗粒内 pH 值 —— 这一过程触发消化酶过早激活和酶原颗粒空泡化，随后激活的酶泄漏到细胞质中，导致细胞骨架破坏和质膜损伤。此外，内质网钙稳态破坏可能损害内质网蛋白质折叠，诱导内质网应激和未折叠蛋白反应，进而导致凋亡。内质网膜还含有瞬时受体电位通道 1 和基质相互作用分子，感知内质网钙耗竭 —— 当感知到内质网钙减少时，基质相互作用分子转移到质膜，与 Orai1 通道共定位，激活储存操作钙内流，以补充内质网钙储存。值得注意的是，Orai1 在腺泡细胞膜和血管内皮细胞腔面膜上均有表达 —— 抑制 Orai1 活性可减少胆汁酸或酒精诱导的基质相互作用分子依赖性细胞外钙内流，从而防止胰管分泌损伤，可能改善急性胰腺炎预后（例如，钙通道抑制剂 CM4620（Auxora，CalciMedica）选择性阻断 Orai1 通道，抑制钙内流，在动物模型中显著减少腺泡细胞损伤和炎症；Ⅱ 期临床试验也表明，CM4620 可缓解症状并降低 SIRS 发生率）。超微结构研究显示，大多数内质网围绕细胞核，延伸至质膜附近的顶端颗粒区。鉴于钙超载在腺泡细胞中的关键作用，靶向钙信号传导通路可能为急性胰腺炎提供治疗益处 —— 具体而言，抑制肌醇 1,4,5 - 三磷酸受体或兰尼碱受体通道可防止钙过度释放，减少消化酶激活和后续细胞损伤（例如，甲基黄嘌呤（尤其是咖啡因）抑制肌醇 1,4,5 - 三磷酸受体介导的钙释放，从而减少有毒的细胞内钙升高，减轻急性胰腺炎严重程度；安全性研究也报告了咖啡因在这一背景下的良好特性）。此外，尿石素 A 通过调节肌醇 1,4,5 - 三磷酸受体–VDAC1 通道，抑制重症急性胰腺炎中的程序性坏死，显示出治疗潜力。尽管肌醇 1,4,5 - 三磷酸受体 / 兰尼碱受体抑制剂和 Orai1 阻滞剂在急性胰腺炎中显示出相当大的治疗前景，但仍缺乏对其作用机制、药代动力学和安全性特征的系统评估，阻碍了其临床转化。此外，结合肌醇 1,4,5 - 三磷酸受体抑制剂和 Orai1 阻滞剂的双通道治疗策略可能值得探索，因为它同时靶向钙释放和内流，可能提高治疗效果。
2.线粒体与钙信号传导：线粒体作为另一个重要的钙储存库，在维持胰腺腺泡细胞胞质钙稳态中起重要作用。它们分布在分泌颗粒周围、质膜下方和细胞核附近，反映了其特殊的生理功能。生理刺激下，胞质钙增加被线粒体感知，线粒体通过线粒体钙单向转运体和线粒体钙摄取1 吸收钙 —— 这一摄取防止钙信号扩散到腺泡细胞基底外侧区域（细胞核所在位置），围绕颗粒的线粒体充当钙缓冲屏障，调节钙摄取终止，并通过线粒体钠 - 钙交换体去除钙。线粒体钙内流激活三羧酸循环，驱动 ATP 产生，为内质网钙重吸收以及肌浆网 / 内质网钙 ATP 酶和质膜钙 ATP 酶泵的排出提供所需能量。胆盐、脂肪酸、胆囊收缩素或其类似物等病理刺激诱导线粒体内膜去极化，降低膜电位并损害 ATP 产生 —— 这种功能障碍抑制颗粒附近线粒体的钙重吸收，降低其缓冲顶端细胞表面附近局部钙增加的能力，导致钙信号扩散到整个腺泡细胞；ATP 耗竭进一步降低肌浆网 / 内质网钙 ATP 酶和质膜钙 ATP 酶泵活性，损害细胞质钙清除，促成细胞内钙超载。线粒体钙长期超载触发线粒体通透性转换孔（mPTP）开放，导致膜通透性增加、膜电位丧失、线粒体肿胀、膜破裂和进一步 ATP 耗竭。这一级联反应（涉及 ATP 缺乏、钙超载和蛋白酶激活）导致腺泡细胞坏死并加重炎症反应。靶向线粒体功能障碍为减轻急性胰腺炎中钙超载和减少腺泡细胞坏死提供了潜在治疗途径 —— 旨在稳定线粒体膜电位、防止肿胀、增强 ATP 产生或通过线粒体钙单向转运体增强线粒体钙摄取的策略可能是有益的（例如，橄榄苦苷激活线粒体钙摄取，增加能量代谢，可能改善线粒体功能并减少急性胰腺炎中的细胞损伤；为防止线粒体钙超载，线粒体钙单向转运体抑制剂 Ru360 在体外和体内临床前模型中均显示出对胰腺组织的保护作用；此外，新型环孢素 A 衍生物通过抑制线粒体通透性转换孔，在急性胰腺炎动物模型中显示出明确的组织保护作用）。然而，其在胰腺炎中的临床数据仍有限，且大多数提出的治疗策略仍处于早期基础研究阶段，缺乏对其靶点特异性、毒性和临床转化潜力的系统评估。未来研究可能探索线粒体 - 钙信号传导串扰作为急性胰腺炎中的协同调节机制。
总之，病理刺激触发内质网大量钙释放并破坏线粒体功能，从而损害钙摄取并减少ATP 产生 —— 这些改变导致细胞内钙超载、细胞内 pH 升高、消化酶过早激活和腺泡细胞损伤，是急性胰腺炎发病机制的早期事件（图 3）。因此，恢复内质网和线粒体功能以稳定细胞内钙信号传导，可能是减轻急性胰腺炎炎症的有前景治疗方法。（三）自噬及其与细胞器的相互作用
自噬也被认为是急性胰腺炎发展的早期事件。作为高度保守的细胞过程，自噬在营养剥夺期间维持细胞稳态中起关键作用—— 在这一过程中，细胞质内受损、功能障碍或多余的细胞器，以及长寿蛋白质和脂质被输送到溶酶体，被溶酶体水解酶降解。根据底物递送至溶酶体的方式，自噬可分为三类：巨自噬、微自噬和分子伴侣介导的自噬。巨自噬似乎是正常外分泌胰腺和胰腺炎期间检测到的主要形式，以下简称为 “自噬”。根据降解机制，自噬可分为非选择性自噬和选择性自噬 —— 非选择性自噬通常由营养剥夺诱导，随机吞噬自噬体形成部位附近的细胞质成分；相比之下，选择性自噬特异性靶向被自噬蛋白识别的底物（如参与内质网吞噬的底物）。
图 4 自噬在急性胰腺炎中的调控机制
自噬的发生受多条信号通路及细胞器功能的精密调控。雷帕霉素靶蛋白复合物 1（mTORC1）被抑制后，会激活 UNC-51 样自噬激活激酶 1（ULK1）复合物（由 ULK1、自噬相关蛋白 13（Atg13）和 200kDa 黏着斑激酶家族相互作用蛋白（FIP200）组成），启动自噬体的形成；随后液泡分选蛋白 34（VPS34）复合物介导吞噬泡的成核过程。自噬体的延伸依赖于两个类泛素化结合系统，即自噬相关蛋白 12 - 自噬相关蛋白 5 - 自噬相关蛋白 16L1（ATG12–ATG5–ATG16L1）复合物与微管相关蛋白 1 轻链 3（LC3）脂化通路。内质网、线粒体和高尔基体提供的膜结构，是自噬体生物合成的重要膜来源。生理状态下，自噬体与溶酶体融合形成自噬溶酶体，实现细胞内成分的降解与循环利用。但在急性胰腺炎中，溶酶体组织蛋白酶（如组织蛋白酶 B（CTSB）、组织蛋白酶 L（CTSL））的调控异常或异常激活，会导致溶酶体相关膜蛋白 1/2（LAMP-1/2）降解，破坏自噬体 - 溶酶体的融合过程，进而引发自噬体积聚和细胞质空泡化；受损的溶酶体也可通过溶酶体自噬被选择性清除。亲环蛋白 D（CypD）介导的线粒体去极化及线粒体通透性转换孔（mPTP）开放，会减少三磷酸腺苷（ATP）的生成，进一步抑制自噬进程；此外，受损线粒体还会将线粒体 DNA（mtDNA）释放至细胞质中，mtDNA 作为损伤相关分子模式（DAMP）触发炎症信号级联反应，参与胰腺坏死和免疫激活过程。内质网应激以未折叠或错误折叠蛋白的蓄积为特征，会进一步阻碍自噬体膜的形成，加重细胞功能障碍。综上，上述各类细胞器功能异常会破坏自噬流的正常进程，是急性胰腺炎发生发展的关键病理机制。
近期研究发现，人类和动物实验性胰腺炎的一个持续且显著特征是腺泡细胞中大量空泡积累—— 这些空泡主要由自噬体和溶酶体组成，伴有 LC3-Ⅱ 和 p62 蛋白水平升高，LAMP-2 蛋白水平降低。研究表明，急性胰腺炎期间腺泡细胞中自噬被激活而溶酶体降解受损，导致空泡积累。在用于操纵自噬和建立胰腺炎模型的 GFP-LC3 转基因小鼠（过表达 LC3）中，胰腺中自噬空泡的数量和大小显著大于野生型小鼠，且与胰腺炎严重程度相关 —— 值得注意的是，这些转基因小鼠的肝脏、肺或脾脏中自噬几乎无变化，表明自噬紊乱与急性胰腺炎进展密切相关。腺泡细胞中的内质网、线粒体、溶酶体等细胞器在自噬启动和调节中起重要作用（图 4），这些细胞器功能障碍损害自噬流，促进胰腺炎发展。
1.溶酶体与自噬：溶酶体直接参与自噬。近期研究识别出溶酶体导致急性胰腺炎自噬功能障碍的三种机制：自噬体与溶酶体融合受损、溶酶体组织蛋白酶活性异常、溶酶体生物发生不足。溶酶体相关膜蛋白（LAMPs）是高度糖基化的跨膜蛋白，约占溶酶体膜蛋白的 70%，其高度糖基化结构和稳定的水解酶复合物保护溶酶体免受酸性水解酶降解，因此溶酶体的完整性和降解能力在很大程度上依赖于 LAMP-1 和 LAMP-2。然而，古科夫斯卡娅等在四种不同的非酒精性胰腺炎大鼠和小鼠模型中报告了 LAMP 降解，进一步证明这一过程由溶酶体组织蛋白酶介导 —— 一种可能的机制涉及组织蛋白酶成熟异常，改变其在胰腺炎期间溶酶体内的相互作用和定位，使组织蛋白酶能够水解 LAMP 蛋白。值得注意的是，LAMP 蛋白（尤其是 LAMP-2）对于溶酶体 - 自噬体融合至关重要 —— 在 LAMP-2 缺陷的小鼠胚胎成纤维细胞中，这种融合受损，但可通过外源性 LAMP-2a 给药恢复；LAMP 损伤导致的降解缺陷导致含有部分降解底物的自噬体积累；在 LAMP-2 缺陷小鼠中，溶酶体功能障碍导致腺泡细胞空泡化和自发性胰腺炎，特征为胰蛋白酶原激活和腺泡细胞死亡。因此，靶向 LAMP-1 和 LAMP-2 以恢复溶酶体完整性和功能，是急性胰腺炎的有前景治疗策略。此外，胰腺炎期间，腺泡细胞不仅表现出自噬体积累，还表现出溶酶体标志物与 LC3-Ⅱ 的共定位增加，表明自噬体与溶酶体融合虽未完全阻断，但可能部分受损。
自噬受损还与溶酶体蛋白酶组织蛋白酶L 和组织蛋白酶 B 之间的失衡相关 —— 具体而言，组织蛋白酶 B 介导的胰蛋白酶原激活增强，以及未成熟组织蛋白酶 L 导致的胰蛋白酶和胰蛋白酶原降解效率低下，可能促成胰腺内胰蛋白酶积累和胰腺炎进展（如组织蛋白酶功能障碍部分所述）。旨在恢复组织蛋白酶 B - 组织蛋白酶 L 平衡或促进组织蛋白酶 L 成熟的治疗策略，可能有助于减轻病理性胰蛋白酶激活并降低胰腺炎严重程度。转录因子 EB（TFEB）作为溶酶体生物发生和自噬的关键调节因子，通过影响溶酶体丰度和功能，日益被证实参与实验性胰腺炎，从而调节自噬活性。例如，王等分析了 GFP-LC3 转基因小鼠、腺泡细胞特异性 TFEB 敲除小鼠、TFEB/TFE3 双敲除小鼠和人类胰腺炎样本，报告雨蛙肽给药激活胰腺雷帕霉素机制靶蛋白（mTOR），增加磷酸化 TFEB 水平，加速 TFEB 降解，最终降低 TFEB 丰度和溶酶体数量 —— 这种溶酶体不足损害自噬，促成急性胰腺炎发病机制；值得注意的是，TFEB 核定位减少与人类胰腺炎密切相关；TFEB 缺失加重实验性急性胰腺炎，而 TFEB 过表达发挥保护作用；事实上，通过尾静脉注射腺病毒 TFEB 过表达，通过减少组织损伤、降低血清淀粉酶和脂肪酶水平、部分保留溶酶体蛋白，显著减轻酒精诱导的胰腺炎。此外，自噬相关基因或蛋白（如 ATG5、ATG7、LAMP2）的破坏可损害自噬体形成，导致自发性胰腺炎或慢性胰腺炎。总之，通过基因治疗、mTOR 抑制或增强自噬相关蛋白功能靶向 TFEB，可能是恢复自噬和减轻急性胰腺炎严重程度的有前景治疗方法。然而，急性胰腺炎进展过程中溶酶体相关分子的时间调节仍知之甚少，尤其是 LAMP-2 降解、组织蛋白酶 B / 组织蛋白酶 L 失衡和 TFEB 失调之间的阶段特异性关系尚未阐明。目前，相关研究仍处于基础科学层面，针对溶酶体 - 自噬系统的药物开发仍处于探索阶段。未来研究应进一步调查溶酶体 - 自噬轴在急性胰腺炎病理生理学中的关键作用，旨在为开发靶向治疗干预建立理论基础。值得注意的是，当自噬相关溶酶体受损或衰老时，它们自身可通过自噬降解，充当细胞的自我保护机制。
1.内质网应激与自噬：自噬体的主要膜来源之一是内质网，自噬体的启动和成熟均与内质网功能密切相关。当蛋白质合成超过内质网的折叠能力时，未折叠或错误折叠蛋白质积累，导致内质网应激—— 这种应激损害自噬体膜蛋白合成，间接破坏自噬过程，从而促成急性胰腺炎进展。这一发现与其他人在急性胰腺炎小鼠模型中观察到的内质网肿胀和内质网应激标志物表达增加一致。目前，某些化合物已被证明能稳定内质网对自噬膜形成的供应功能（例如，4 - 苯基丁酸酯可显著减少急性胰腺炎模型中的内质网应激，帮助维持有利的蛋白质折叠环境），但目前尚无其在急性胰腺炎中使用的临床数据。此外，内质网内钙稳态失调可促进多个自噬相关基因的转录激活。
通过自溶酶体选择性降解含有错误折叠蛋白质和脂质的内质网片段（称为内质网自噬），恢复自噬流能够显著减轻内质网应激并帮助恢复内质网功能。例如，在高脂饮食诱导的胰腺炎大鼠模型中，观察到自噬严重受损和未折叠蛋白质大量积累—— 当通过雷帕霉素等 mTOR 抑制剂或棕榈酸恢复自噬流时，内质网应激显著减少，从而防止高甘油三酯血症诱导的急性胰腺炎。比措等报告，内质网应激是急性胰腺炎期间自噬受损的下游病理后果 —— 在其研究中，在急性胰腺炎诱导前，向野生型小鼠腹腔内给予海藻糖两周，显著增加自噬活性并恢复自噬流，自噬的改善与内质网应激减少和急性胰腺炎严重程度显著减轻相关。然而，内质网应激与自噬之间的主次关系仍不清楚，未折叠蛋白反应在调节自噬和决定细胞命运中的独特作用尚未得到系统定义，调节自噬是否能减轻内质网应激也仍有待阐明。未来研究应旨在阐明自噬过程中未折叠蛋白反应通路的阶段特异性调节模式，并识别可能具有临床转化潜力的关键信号节点。
1.线粒体功能障碍与自噬：线粒体是双层膜包裹的细胞器，主要通过氧化磷酸化产生ATP，线粒体膜电位在维持线粒体功能中起关键作用。线粒体通透性转换孔是一种非选择性通道，允许水和分子量小于 1500Da 的溶质进入线粒体基质，但线粒体通透性转换孔持续开放可导致膜去极化、ATP 产生减少，最终线粒体功能障碍。亲环蛋白 D（CypD）是线粒体通透性转换孔开放的关键调节因子 —— 亲环蛋白 D 介导的线粒体通透性转换孔开放导致线粒体膜电位丧失和 ATP 合酶活性降低，从而损害自噬过程。例如，L - 精氨酸通过破坏大鼠和小鼠胰腺中的线粒体功能，显著降低 ATP 合酶活性并诱导线粒体钙超载，这些作用归因于亲环蛋白 D 介导的线粒体去极化。此外，自噬受损（被认为是线粒体功能障碍的下游事件）与内质网应激和脂质代谢紊乱相关，最终促成急性胰腺炎发展 —— 值得注意的是，这些病理变化在亲环蛋白 D 敲除小鼠中得到缓解。抑制亲环蛋白 D 或稳定线粒体膜电位的药物策略，可能有望预防或减轻急性胰腺炎中的线粒体功能障碍（例如，线粒体靶向抗氧化剂米托蒽醌甲磺酸盐在胰腺炎小鼠模型中显示出减少胰腺水肿和中性粒细胞浸润）。尽管已在人类人群中进行了多项临床试验，但目前缺乏针对急性胰腺炎的具体临床数据。
同样，自噬受损可能通过阻止受损线粒体清除而加重线粒体功能障碍，从而促成急性胰腺炎进展—— 自噬调节剂海藻糖已被证明能促进功能障碍线粒体清除，抑制异常胰蛋白酶原激活。正常情况下，功能障碍线粒体通过一种称为线粒体自噬的保护过程被选择性降解 —— 在此过程中，含有受损线粒体 DNA 的线粒体被隔离到自噬体中，线粒体 DNA 被 DNaseⅡ 降解。线粒体自噬破坏可能导致受损线粒体 DNA 积累或释放到细胞质中，其作为损伤相关分子模式（DAMP），激活参与胰腺坏死和炎症的炎症通路。此外，自噬受损延迟功能障碍线粒体清除，进一步加重线粒体功能障碍并减少 ATP 产生。自噬受损与线粒体功能障碍之间的这种相互关系形成恶性循环，放大急性胰腺炎病理。例如，在高脂血症诱导的急性胰腺炎小鼠模型中，观察到自噬流缺陷和线粒体功能障碍 —— 这些缺陷通过上调胰腺中 NLRP3 和 IL-1β 表达促进疾病进展；中药方剂泽泻汤通过抑制线粒体氧化应激、增强自噬流、促进线粒体自噬，减轻高脂血症诱导的急性胰腺炎。
总之，自噬、溶酶体、线粒体和内质网构成一个相互关联的网络，其中一个细胞器功能障碍可影响其他细胞器—— 例如，内质网应激可损害自噬，而缺陷自噬无法清除富含错误折叠蛋白的内质网，从而加剧内质网应激；同样，线粒体功能障碍减少 ATP 产生，限制自噬所需能量，进而损害线粒体自噬，导致线粒体 DNA 释放到细胞质中，触发炎症级联反应并加重线粒体损伤。这种反馈回路最终促成急性胰腺炎发病机制。（四）腺泡细胞死亡方式
急性胰腺炎过程中，腺泡细胞可能在不同刺激下发生多种形式的细胞死亡，包括凋亡、坏死、坏死性凋亡、焦亡和铁死亡（图5）—— 这些不同的细胞死亡方式代表了关键的晚期病理事件，可能影响疾病的临床轨迹。
1.凋亡：凋亡是一种生理性程序性细胞死亡，在维持组织稳态中起关键作用，特征为细胞皱缩、细胞器保留和染色质浓缩。在此过程中，腺泡细胞碎裂成膜结合的凋亡小体，被巨噬细胞有效清除—— 由于细胞内容物不释放，凋亡不引发炎症反应。已识别出三种主要的凋亡信号通路：线粒体通路、死亡受体通路和内质网通路。线粒体通路中，凋亡刺激增加线粒体外膜通透性，导致细胞色素 c 释放到细胞质中，细胞色素 c 随后与凋亡蛋白酶激活因子 - 1 结合，激活半胱天冬酶 - 9 并启动凋亡级联反应。死亡受体通路由肿瘤坏死因子受体（TNFR）超家族成员（包括 Fas/FasL、TRAILR/TRAIL、TNFR1/TNF）介导，配体结合触发前半胱天冬酶 - 8 自裂解为活性形式，启动下游半胱天冬酶激活和凋亡执行。内质网应激通过激活 p53/AIFM2、PERK 和 JNK 通路，促进腺泡细胞凋亡，从而加重急性胰腺炎进展。一项研究表明，重症急性胰腺炎期间发生胰腺腺泡细胞凋亡，在 24h 达到峰值后逐渐减少；静脉注射人胎盘间充质干细胞有效抑制腺泡凋亡，从而减轻急性胰腺炎。然而，部分研究人员认为，腺泡细胞凋亡可能在急性胰腺炎过程中发挥保护作用 —— 这种明显的矛盾可能反映了腺泡细胞凋亡程度和背景的差异：轻症急性胰腺炎中，凋亡占主导，可能发挥保护作用；而重症急性胰腺炎中，广泛坏死更为突出，凋亡有限。由于凋亡通常有助于控制炎症级联反应，重症急性胰腺炎中从坏死向凋亡的转变可能是一种有益的适应，减少疾病严重程度 —— 这也有助于解释为何在某些情况下增强凋亡能减轻急性胰腺炎病程。
2.坏死：细胞坏死是一种被动性细胞死亡，特征为广泛膜破裂和损伤相关分子模式释放，可引发强烈炎症反应，导致邻近组织坏死，从而扩大坏死区域并放大炎症。坏死性凋亡是一种受调节的坏死形式，是不依赖半胱天冬酶的细胞死亡机制，表现出坏死的典型特征（包括形态学改变、亚细胞变化和代谢功能障碍）。急性胰腺炎中，坏死性凋亡由受体相互作用丝氨酸/ 苏氨酸蛋白激酶（RIPKs）介导，尤其是 RIPK1-RIPK3 轴和混合谱系激酶结构域样蛋白（MLKL）—— 该通路中，RIPK3 磷酸化 MLKL，导致其寡聚化并转移到质膜，执行坏死性凋亡。坏死性凋亡被认为是一种更具侵袭性的细胞死亡形式，可能是急性胰腺炎中腺泡细胞死亡的主要模式 —— 研究表明，RIPK3 基因缺失或通过坏死抑制剂药物抑制 RIPK1/RIPK3 通路，可显著降低急性胰腺炎严重程度；值得注意的是，即使在胰腺炎发作后，坏死抑制剂仍然有效，提示其在限制胰腺损伤方面的治疗潜力。因此，靶向坏死性凋亡可能是治疗重症急性胰腺炎的有前景策略（例如，AMPK 的直接激活剂 AICAR，据报道可稳定前半胱天冬酶 - 8，增强 RIPK3 降解，抑制胰腺腺泡细胞坏死性凋亡，从而减轻疾病严重程度，并将肥胖小鼠的重症急性胰腺炎转化为轻症）。然而，布恩钱等利用 RIPK3⁻/⁻或 MLKL 小鼠建立急性胰腺炎模型，报告 RIPK3 和 MLKL 介导的坏死性凋亡在急性胰腺炎中发挥保护作用，警告不要随意使用坏死性凋亡抑制剂治疗 —— 这些发现凸显了坏死性凋亡在急性胰腺炎发病机制中的复杂性，强调需要进一步的机制研究。
3.焦亡：焦亡是一种高度炎症性的程序性细胞死亡，由模式识别受体调节，通过NLRP3 等炎症小体执行。半胱天冬酶 - 1 以及半胱天冬酶 - 4、-5、-11 切割底物 Gasdermin D，释放其 N 端片段 —— 该片段在质膜上形成孔道，导致细胞肿胀、膜破裂和促炎细胞质内容物释放。焦亡可通过经典通路（依赖半胱天冬酶 - 1）或非经典通路（由半胱天冬酶 - 4、-5、-11 介导）进行。在高脂血症诱导的急性胰腺炎模型中，M1 极化巨噬细胞通过分泌组织蛋白酶 S 激活经典半胱天冬酶 - 1 依赖通路，促成炎症和胰腺损伤 —— 抑制组织蛋白酶 S 显著减轻该模型中的症状。除组织蛋白酶 S 外，组织蛋白酶 B 也被证实通过激活 NLRP3 炎症小体，促进半胱天冬酶 - 1 介导的焦亡，进一步加重胰腺炎症。这些发现表明，溶酶体通路可能在调节急性胰腺炎期间腺泡细胞死亡中起关键作用，这一可能性值得进一步研究。
4.铁死亡：铁死亡是2012 年由哥伦比亚大学布伦特・R・斯托克韦尔博士首次提出的一种新型调节性细胞死亡，特征为代谢失调下游的铁依赖性脂质过氧化。机制上，铁死亡涉及谷胱甘肽耗竭、谷胱甘肽过氧化物酶 4 活性降低，以及随之而来的脂质过氧化物清除失败 —— 结果，Fe²⁺催化脂质氧化，导致活性氧（ROS）积累并触发铁死亡。新证据表明，铁死亡促成急性胰腺炎发病机制 —— 核因子红细胞 2 相关因子 2 激活已被证明上调谷胱甘肽过氧化物酶 4 和铁蛋白表达，从而抑制腺泡细胞铁死亡，减轻急性胰腺炎中的胰腺损伤。值得注意的是，NADPH 依赖性氧化还原系统被认为是铁死亡的核心调节因子 —— 在腺泡细胞特异性异柠檬酸脱氢酶 2 缺失的模型中，观察到显著的铁蛋白积累和胰腺损伤；相反，辅酶 Q10 通过激活 IDH2-NADPH 通路，减轻铁死亡和铁蛋白积累，从而在急性胰腺炎中发挥保护作用。
重要的是，同一类型的细胞死亡在急性胰腺炎的不同病程阶段、甚至不同严重程度下，可能产生截然相反的生物学效应。例如，轻症急性胰腺炎中适度诱导腺泡细胞凋亡有助于控制炎症反应，而在重症急性胰腺炎中，则应尽可能阻止细胞坏死的发生。已有不同研究证实，坏死性凋亡兼具促炎与保护双重作用，这表明其调控机制复杂且具有时空依赖性。同样，铁死亡与氧化应激密切相关，干预其上游的核因子 E2 相关因子 2 / 谷胱甘肽过氧化物酶 4 信号通路或还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸代谢通路，有望成为新的治疗策略。在焦亡方面，溶酶体酶（如组织蛋白酶 B / 组织蛋白酶 S）可激活核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白 3 炎症小体，这一过程可能成为腺泡细胞与巨噬细胞间炎症放大环的关键连接点。内质网应激在急性胰腺炎胰腺腺泡细胞多种死亡方式的调控中发挥重要作用。例如，内质网应激可通过激活 p53 / 凋亡诱导因子线粒体 2 轴和蛋白激酶 R 样内质网激酶 - 氨基末端激酶通路促进腺泡细胞凋亡，通过激活蛋白激酶 R 样内质网激酶通路诱导半胱天冬酶 1 依赖性焦亡，还可通过促进组织蛋白酶 B 的成熟、激活蛋白激酶 Cα- 氨基末端激酶 - c-Jun 信号级联反应，触发胰腺腺泡细胞发生坏死性凋亡。基于上述机制，靶向内质网应激相关通路以调控腺泡细胞死亡，或可成为改善急性胰腺炎病理进程的潜在有效治疗策略。（五）炎症反应
急性胰腺炎早期损伤阶段，胰腺实质细胞会释放损伤相关分子模式（DAMPs）、白细胞介素- 6（IL-6）、肿瘤坏死因子 α（TNF-α）、白细胞介素 - 1β（IL-1β）等促炎细胞因子，以及白细胞介素 - 8（IL-8）、单核细胞趋化蛋白 - 1（MCP-1）等趋化因子。随着疾病进展，炎症介质通过激活 NF-κB 等信号通路、募集中性粒细胞和巨噬细胞等免疫细胞，进一步放大局部和全身性炎症反应，而这些免疫细胞是疾病预后的关键驱动因素（图 6）。重要的是，这一高炎症阶段常伴随代偿性抗炎反应综合征，导致免疫抑制状态，可能促进继发性胰腺坏死的发生。因此，深入理解急性胰腺炎炎症的调控机制，识别炎症级联反应中的关键靶点，有助于优化胰腺微环境，改善患者预后。1. 促炎细胞因子的作用
•IL-6：作为gp130 配体家族成员，通过经典通路和转信号通路（与可溶性受体结合）转导信号，最终激活 JAK/STAT 通路。临床研究显示，IL-6 水平在急性胰腺炎起病 24~48h 达峰，重症患者显著高于轻症患者，可作为早期预测和严重程度鉴别生物标志物，且与急性坏死性积液、胸腔积液等早期并发症密切相关。IL-6 通过上调 ICAM-1、VCAM-1 等黏附分子表达促进中性粒细胞浸润，推动 M1 型巨噬细胞极化，参与全身性炎症和远隔器官损伤。托珠单抗（IL-6 受体拮抗剂）理论上可减轻其促炎作用，但尚未在急性胰腺炎中开展临床试验，且系统性阻断可能影响组织修复和免疫稳态，增加感染风险。
•TNF-α：通过TNFR1 和 TNFR2 介导生物效应，可溶性 TNF-α 激活 TNFR1，触发凋亡或 NF-κB/MAPK 通路，促进炎症和组织水肿。急性胰腺炎早期，受损腺泡细胞释放的 TNF-α 通过将黄嘌呤脱氢酶转化为黄嘌呤氧化酶加重氧化应激，增加毛细血管内皮通透性，上调选择素、ICAM-1 等黏附分子表达，促进白细胞浸润；胰腺酶还可激活驻留巨噬细胞进一步诱导 TNF-α 产生，形成炎症放大环路。XPro1595（选择性抑制可溶性 TNF-α）在雨蛙肽诱导的胰腺炎小鼠模型中显著改善胰腺病理；英夫利昔单抗（抗 TNF-α 单克隆抗体）在动物模型中降低胰腺炎严重程度和病死率，目前正在进行临床试验（RAPID I），但缺乏高质量人体临床证据，且可能增加感染风险。
•IL-1β：作为无菌损伤中的核心效应细胞因子，前体形式经DAMPs 通过 Toll 样受体 9 诱导，再由半胱天冬酶 - 1 切割激活。通过促进中性粒细胞浸润、刺激其他促炎因子和趋化因子产生，介导胰腺及远隔器官损伤，其血清水平与胸腔积液相关，但基因多态性与疾病易感性无显著关联，目前尚无临床应用 IL-1β 抑制剂治疗急性胰腺炎的报道。2. 趋化因子的作用
趋化因子是小分子可溶性蛋白（8~10kDa），分为C-X-C 和 C-C 亚家族，分别主要靶向中性粒细胞和单核细胞，通过介导炎症细胞黏附、整合素激活和跨内皮迁移参与急性胰腺炎发病机制。
•CXCL8（IL-8）：由腺泡细胞、胰腺导管细胞等分泌，是急性胰腺炎患者血清中早期可检测到的趋化因子，通过CXCR1 和 CXCR2 受体激活并募集中性粒细胞，促进炎症级联反应。IL-8-251T/A 多态性可能增加疾病易感性，其血清水平与重症患者的肾衰、呼吸衰竭等并发症相关，与 IL-6 联合对重症急性胰腺炎有良好预测价值。谷氨酰胺可通过下调 IL-8 介导的促炎因子产生减轻重症急性胰腺炎，但 CXCR1/2 拮抗剂、抗 CXCL8 抗体尚未在急性胰腺炎中开展临床研究，且其短暂过表达可能具有保护作用，需明确干预人群和时机。
•MCP-1：由TNF-α、脂多糖等诱导产生，大鼠腺泡细胞可独立分泌，雨蛙肽等可直接诱导其表达，是急性胰腺炎早期炎症介质（胰腺导管注射牛磺胆酸钠后 6h 血浆水平即显著升高）。入院时血清 MCP-1 水平与重症风险密切相关，尿 MCP-1 可作为潜在预测生物标志物；MCP-1-2518 AA 基因型可能对急性胰腺炎具有保护作用，G 等位基因频率较高者易感性增加。抑制 MCP-1 活性（如显性负突变质粒、bindarit 等抑制剂）可减轻重症急性胰腺炎严重程度和并发症，硝苯地平通过下调其表达改善重症患者血脑屏障功能，但 MCP-1 存在冗余性，靶向策略需结合患者合并症调整。3. 固有免疫细胞的作用
•巨噬细胞：是急性胰腺炎早期炎症中胰腺内最丰富的免疫细胞，可极化为M1 型（分泌 NO、ROS、TNF-α 等，促进免疫激活和组织损伤）和 M2 型（分泌 IL-10、精氨酸酶 - 1 等，参与组织修复和纤维化）。急性胰腺炎早期，坏死腺泡细胞释放的 DAMPs、CXCL10 等趋化因子促进巨噬细胞 M1 极化，腺泡细胞还通过 miR-24-3p 调控 MARCH3/NLRP3 轴，促进腹腔巨噬细胞 M1 极化和焦亡；埃索美拉唑、吡非尼酮等可通过抑制巨噬细胞激活、减少促炎因子释放发挥保护作用。M1 型肺泡巨噬细胞还参与胰腺炎相关肺损伤，靶向 M1 极化或抑制其炎症介质释放（如西马 imod）有望改善炎症微环境。
•中性粒细胞：占循环白细胞的60%~70%，是最早被募集到胰腺损伤部位的免疫细胞，激活后释放由组蛋白、中性粒细胞弹性蛋白酶等组成的中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）。过度且失调的 NET 形成可通过激活腺泡细胞内胰蛋白酶原加重胰腺损伤，还可迁移至肺部，通过释放 NETs 和基质金属蛋白酶破坏肺泡毛细血管，参与急性肺损伤（ALI）。DNase I（降解 NETs）、西维来司他（中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂）在动物模型或急性呼吸窘迫综合征患者中显示出潜在益处，但尚未广泛应用于急性胰腺炎临床实践。4. 适应性免疫细胞的作用
•B 细胞：源于骨髓多能干细胞，抗原刺激后分化为浆细胞分泌免疫球蛋白。急性胰腺炎患者外周血B 细胞水平低于健康人群，中重症患者总 B 细胞比例高于轻症患者，其频率与 CRP 水平、住院时间正相关，可作为早期严重程度评估和治疗反应评价的潜在标志物。
•T 细胞：主要为CD4⁺T 细胞，源于胸腺，急性胰腺炎早期循环 CD4⁺、CD8⁺T 细胞数量显著减少，且与腹腔间隔室综合征风险相关。CD4⁺T 细胞可分化为 Th1、Th17 等亚型，释放 IFN-γ、IL-17 等细胞因子，加重炎症反应；调节性 T 细胞（Tregs）可通过破坏十二指肠屏障、促进细菌易位参与感染性胰腺坏死，丁酸盐可通过促进 Tregs 分化减轻肠道损伤，但完全耗竭 Tregs 可能并非最佳策略，尼古丁可通过增强 CD4⁺CD25⁺Tregs 的免疫调节功能减轻重症急性胰腺炎。目前尚无针对 T 细胞的靶向治疗应用于临床，需进一步明确其募集、激活、亚型平衡的调控策略。
综上，急性胰腺炎早期病理阶段，酶异常激活、钙超载和自噬受损是驱动疾病进展的三大核心机制，腺泡细胞死亡方式的差异直接影响临床严重程度。炎症反应不仅参与早期局部胰腺炎症，还是后续多器官功能障碍综合征（MODS）发生的关键环节。尽管基础研究显示靶向这些病理过程可减轻胰腺水肿、炎症和器官功能障碍，但多数策略仍局限于细胞或动物模型，缺乏大规模临床验证。鉴于腺泡细胞的非再生性和坏死的进行性，识别延缓或阻止腺泡细胞坏死的有效治疗策略，对阻断疾病恶化、改善预后具有重要临床意义。未来研究应关注腺泡微环境（如渗透压、pH、电解质稳态）对细胞功能的影响，聚焦腺泡分泌囊泡稳定性和膜融合动力学，阐明其在酶异常激活中的作用，为阻断下游炎症级联反应提供新靶点。五、治疗策略
急性胰腺炎病程可分为早期和晚期（相互重叠），对应两个死亡高峰：早期以全身性炎症反应综合征（SIRS）和器官功能障碍为特征，局部并发症虽可能发生但并非严重程度主要决定因素；晚期以持续性SIRS、器官功能障碍和严重局部并发症为特征。治疗方面，早期策略包括液体复苏、镇痛、营养支持、病因治疗和早期并发症对症处理；晚期需重点干预胰腺假性囊肿、感染性胰腺坏死（IPN）、包裹性坏死（WON）、出血、胃肠瘘等严重局部并发症（图 7 和表 3）。
（一）急性胰腺炎的早期治疗1. 液体复苏急性胰腺炎患者常因血管内血容量不足出现体液缺乏，该症状由胰腺、胰周及全身水肿，呕吐，经口进食减少以及局部炎症反应共同引发。这种低血容量状态会导致组织灌注不足，进而增加患者的发病风险与死亡风险 90,176,361。研究证实，早期液体复苏能显著改善组织灌注情况，多个权威机构发布的临床指南均建议，一旦确诊急性胰腺炎，应立即启动液体复苏。临床需通过监测生命体征、尿量以及血尿素氮、血细胞比容水平，评估患者的血管内血容量状态 176,361。此外，治疗期间需反复评估患者的血流动力学状态，这对于指导液体管理、及时发现液体过负荷引发的组织水肿或器官功能障碍等潜在并发症至关重要。
急性胰腺炎液体复苏的主要补液选择包括晶体液和胶体液，其中乳酸林格氏液与生理盐水应用最为广泛。多项研究表明，相较于生理盐水，乳酸林格氏液具有显著优势，如降低疾病严重程度、减少重症监护室入院率、缩短住院时长。这些获益可能与其电解质成分更接近血浆生理状态，且有望减轻全身炎症反应综合征相关 175,362。例如，一项纳入三项随机对照试验的荟萃分析显示，在初始复苏阶段使用乳酸林格氏液，可降低患者发生全身炎症反应综合征的风险 363,364。羟乙基淀粉等胶体液虽理论上可通过胶体渗透压扩充血管内血容量，还可能改善低白蛋白血症，但临床数据并未证实其对重症监护室中的急性胰腺炎或脓毒症患者存在获益。因此，美国胃肠病学会明确建议避免使用羟乙基淀粉 365,366。同样，基于现有证据，美国胃肠病学院推荐使用乳酸林格氏液，并强调其潜在的抗炎作用 92,363,364,367。但需注意，无论使用何种补液类型，过量补液均可能增加患者发生腹腔间隔室综合征、脓毒症以及需要机械通气的风险 368,369。目前正在开展的 WATERLAND 试验预计于 2026 年完成，该试验将通过对比不同晶体液的临床结局，为临床提供更高质量的循证依据 370。
在急性胰腺炎的液体管理中，平衡补液速度与并发症风险始终是一项长期挑战，核心问题在于如何在优化组织灌注的同时，最大限度降低医源性液体过负荷的风险 371。一项纳入 249 例患者的多中心随机试验 ——WATERFALL 试验，其最新研究结果为临床提供了重要启示。该试验将受试者随机分为积极复苏组和适度复苏组：积极复苏组先予以 20 mL/kg 液体快速冲击输注，后续以 3 mL/kg/h 的速度维持补液；适度复苏组的低血容量患者先予以 10 mL/kg 液体冲击输注，后续以 1.5 mL/kg/h 的速度维持补液。中期分析结果显示，两组患者中至重度胰腺炎的发生率无显著差异；但积极复苏组患者发生液体过负荷的风险显著升高，中位住院时长也明显延长，出于安全考量，该试验已提前终止 371,372。上述研究结果与早期相关研究结论一致，即无节制的大量液体复苏会显著增加患者需要机械通气、发生腹腔间隔室综合征以及死亡的风险 368。此外，若在 48 小时内强行将患者血细胞比容降至 35% 以下，会导致脓毒症的发生率和 28 天死亡率翻倍 373。近期一项荟萃分析进一步印证了上述担忧，研究显示积极复苏策略与患者器官衰竭、急性肺损伤及急性肾损伤的发生率升高显著相关，其潜在机制包括毛细血管渗漏加重、炎症介质扩散增加、腹腔压力升高并进而引发高血压 374,375。同时，对于既往存在肾功能不全或心力衰竭的患者，实施积极液体复苏会增加其容量过负荷风险，可能表现为肺水肿、缺氧或腹内高压 373。基于现有证据，当前临床指南推荐采用个体化、目标导向的适度复苏方案：对于低血容量患者，先予以 10 mL/kg 液体快速输注，后续以 1.5 mL/kg/h 的速度维持补液；且至少每 6 小时重新评估一次补液方案，并根据临床指标（心率＜120 次 / 分、平均动脉压 65~85 mmHg、尿量＞0.5 mL/kg/h）、生化指标（血细胞比容＜44%）及影像学检查结果进行调整 371,373,376。此外，最新研究数据提醒，临床应避免过度依赖血细胞比容等实验室指标，也不应刻板执行固定的输注方案；相反，需通过心率、平均动脉压、尿量等指标实时评估患者的灌注状态，以此指导液体管理，在保证组织充分氧合与降低液体过负荷风险之间实现平衡 175,372,373。
本节系统综述了当前急性胰腺炎液体复苏中晶体液选择与输注速度的研究进展，强调了个体化、目标导向治疗的重要性。但临床实践中仍存在多个尚未解决的问题：第一，尽管多项研究证实乳酸林格氏液相较生理盐水具有更优的抗炎效果和更稳定的电解质调节作用，但其在肝功能不全、乳酸代谢障碍等特定人群中的安全性尚未得到全面评估，此类患者的补液类型选择需格外谨慎；第二，尽管 WATERFALL 等试验强调了避免过度复苏的重要性，但 “适度复苏” 的下限仍缺乏明确界定，目前对于轻中度急性胰腺炎患者，或早期灌注状态相对稳定的患者是否需要快速补液，尚未形成统一共识；此外，真正的个体化、目标导向复苏策略在临床实施中仍面临诸多挑战，包括该策略的实施主观性强、高度依赖临床经验，缺乏标准化的量化指标，且中心静脉压、乳酸水平、床旁超声等灌注监测手段在胰腺炎患者中的验证数据不足。为弥补上述研究空白，未来应开展更大规模的、按患者表型（如肥胖、高甘油三酯血症性急性胰腺炎）分层的前瞻性研究，以更清晰地明确不同表型患者对不同补液类型的反应性及最佳输注速度；同时，应开发整合生物标志物和影像学检查的容量反应性早期预测模型，在保证组织充分灌注的前提下，最大限度减少补液相关的医源性并发症。最终目标是建立精准的液体复苏体系，提升急性胰腺炎患者液体管理的安全性与有效性。
2. 镇痛治疗
急性胰腺炎患者的剧烈腹痛不仅会引发焦虑、躁动等情绪反应，还可能通过激活交感神经导致血管收缩、组织灌注进一步恶化，甚至加重炎症反应，因此及时、有效的镇痛是早期治疗的关键环节。临床需遵循“阶梯镇痛” 原则，优先选择对胰腺功能影响小、不良反应可控的药物，同时避免使用可能加重病情的药物。
•非甾体抗炎药（NSAIDs）：作为轻度至中度腹痛的一线选择，通过抑制环氧合酶（COX）减少前列腺素合成，发挥镇痛、抗炎作用。布洛芬、双氯芬酸等口服制剂适用于轻症患者，重症或无法口服者可选用酮咯酸氨丁三醇静脉注射。需注意，NSAIDs 可能损伤胃肠道黏膜（尤其在胰腺炎应激状态下），且可能影响肾功能，用药期间需监测尿量、肾功能及胃肠道症状，避免与糖皮质激素联用。对 NSAIDs 过敏、有活动性消化道溃疡或肾功能不全的患者禁用。
•阿片类药物：用于NSAIDs 镇痛效果不佳或重度腹痛患者，通过激动中枢阿片受体发挥强效镇痛作用。常用药物包括吗啡、芬太尼、哌替啶等，其中芬太尼因起效快、半衰期短、对心血管系统影响小，更适用于重症患者的静脉镇痛。需警惕阿片类药物的不良反应：吗啡可能引起 Oddi 括约肌痉挛，加重胰液排出受阻，临床可联合使用山莨菪碱等抗胆碱能药物缓解；此外，还可能导致呼吸抑制、恶心呕吐、便秘等，用药期间需监测呼吸频率、意识状态，必要时使用纳洛酮拮抗。哌替啶代谢产物去甲哌替啶具有神经毒性，不宜长期或大剂量使用。
•其他镇痛方式：对药物镇痛效果不佳或无法耐受药物的患者，可考虑超声引导下腹腔神经丛阻滞，通过局部注射局麻药阻断疼痛传导，适用于重症急性胰腺炎或慢性复发性胰腺炎急性发作的患者。该方法创伤小、起效快，但需由经验丰富的医师操作，避免损伤周围血管或神经。
镇痛治疗期间需动态评估疼痛程度（采用数字评分法NRS 或视觉模拟评分法 VAS），根据评分调整药物剂量或方案，目标是将疼痛评分控制在 3 分以下，同时最大限度减少不良反应。3. 营养支持
急性胰腺炎患者的营养支持需兼顾“减轻胰腺分泌负担” 与 “维持机体营养需求”，避免因营养不良导致免疫功能下降、组织修复延迟，同时防止过早进食诱发腹痛加重或病情反复。临床需根据疾病严重程度、肠道功能状态制定个体化营养支持方案，遵循 “尽早肠内营养、优先经口进食” 的原则。
•营养支持时机：轻症急性胰腺炎患者若腹痛缓解、肠鸣音恢复、无恶心呕吐，可在入院24~48h 内尝试经口少量流质饮食（如米汤、菜汤），逐步过渡至半流质、软食；中重症患者需先评估肠道功能，若肠道蠕动存在（肠鸣音正常或偶闻）、无肠梗阻表现，可在入院 48~72h 内启动肠内营养；重症患者若合并肠麻痹、肠梗阻或严重器官功能障碍，需先给予肠外营养，待肠道功能恢复后逐步转为肠内营养。
•肠内营养（EN）：作为首选营养支持方式，通过维护肠道黏膜屏障完整性、减少肠道细菌易位，降低感染性并发症风险。首选经鼻空肠管输注短肽型或氨基酸型肠内营养制剂（如百普力、维沃），这类制剂无需胰腺分泌大量消化酶即可吸收，可减轻胰腺负担。输注初期需低速（20~30mL/h）、低浓度启动，逐步增加速率和浓度，根据患者耐受情况调整（无腹痛加重、腹泻、腹胀即可）。若经鼻空肠管输注困难或患者无法耐受，可尝试经口进食低脂肪、易消化的食物（如粥、蒸蛋羹），避免高脂、高蛋白、辛辣刺激食物。
•肠外营养（PN）：用于肠道功能完全丧失或肠内营养无法满足需求的患者，通过中心静脉或外周静脉输注葡萄糖、脂肪乳、氨基酸、维生素及矿物质等营养成分，维持机体能量及营养供应。需注意：脂肪乳的选择需优先考虑中链甘油三酯（MCT）含量高的制剂（如力能 MCT），因 MCT 无需胰脂肪酶消化即可吸收，对胰腺刺激小；避免过量输注葡萄糖（每日摄入量≤5g/kg），防止高血糖（胰腺炎患者常合并应激性高血糖），必要时联合胰岛素调控血糖；长期肠外营养需监测肝功能、血脂、电解质，避免出现脂肪肝、电解质紊乱等并发症。
营养支持期间需定期评估患者营养状况（监测体重、血清白蛋白、前白蛋白、血红蛋白等指标），根据营养指标调整营养制剂种类及摄入量，目标是维持氮平衡，避免营养不良或过度营养。4. 病因治疗
针对急性胰腺炎的病因进行针对性治疗，是阻止病情进展、预防复发的核心措施，需在明确病因后尽早启动。
•胆结石相关性胰腺炎：胆结石是全球最常见的病因，治疗核心是去除结石、解除胆道梗阻。对于胆源性急性胰腺炎合并胆管梗阻（表现为黄疸、胆管扩张、肝功能异常）的患者，需在入院24~72h 内进行内镜逆行胰胆管造影（ERCP）+ 内镜下括约肌切开术（EST）+ 取石或支架置入术，快速解除梗阻，降低重症风险。无梗阻的胆结石患者，可在胰腺炎病情稳定后（通常为出院后 4~6 周）行腹腔镜胆囊切除术，避免复发；对于高龄、基础疾病多无法耐受手术的患者，可选择胆囊穿刺引流或药物溶石治疗（如熊去氧胆酸）。
•酒精性胰腺炎：立即严格戒酒是治疗的关键，同时需给予维生素B 族（尤其是维生素 B1）、叶酸等补充（长期饮酒者常存在营养缺乏）。酒精性胰腺炎患者复发风险与饮酒量密切相关，临床需加强患者教育，告知戒酒的重要性，必要时联合心理干预或药物辅助戒酒（如纳曲酮）。
•高甘油三酯血症相关性胰腺炎：目标是快速降低血清甘油三酯水平（理想目标6mmol/L），常用措施包括：① 饮食控制：严格限制脂肪摄入（每日脂肪摄入量 0g），避免高糖食物（防止糖异生导致甘油三酯合成增加）；② 药物治疗：首选贝特类药物（如非诺贝特、苯扎贝特），通过激活过氧化物酶体增殖物激活受体 α（PPARα），促进甘油三酯分解，用药期间需监测肝功能、肌酸激酶（CK），避免与他汀类药物联用（增加肌损伤风险）；③ 血液净化：对于血清甘油三酯水平极高（>22.6mmol/L）或药物治疗效果不佳的重症患者，可采用血浆置换或双重滤过血浆置换，快速清除血液中甘油三酯及相关毒性物质。
•药物诱发的胰腺炎：立即停用可疑药物（如磺胺类抗生素、噻嗪类利尿剂、GLP-1 受体激动剂、某些抗肿瘤药物等），多数患者在停药后病情可自行缓解，无需特殊针对性治疗，但若停药后病情仍进展，需按重症急性胰腺炎常规治疗。
•特发性胰腺炎：对于病因不明的患者，需进一步通过内镜超声（EUS）、磁共振胰胆管造影（MRCP）等检查排查潜在病因（如微结石、胰管狭窄、自身免疫性疾病、遗传因素等），在明确病因前给予对症支持治疗，同时密切监测病情变化。（二）急性胰腺炎的晚期治疗
急性胰腺炎晚期（起病> 2 周）的治疗重点是处理局部并发症和全身性并发症，同时促进组织修复、预防复发，治疗方案需根据并发症类型、患者病情严重程度个体化制定。1. 局部并发症的治疗
急性胰腺炎的局部并发症主要包括胰腺假性囊肿、急性坏死性积液、感染性胰腺坏死（IPN）、包裹性坏死（WON），其中感染性胰腺坏死是晚期最严重的并发症，病死率较高，需重点关注。
•胰腺假性囊肿：由胰液外渗、周围组织包裹形成，囊壁无上皮细胞，多在起病后4 周左右形成。治疗方案取决于囊肿大小、症状及是否合并并发症：① 无症状、直径囊肿，可定期复查影像学（每 3~6 个月），多数可自行吸收；② 直径≥6cm、有压迫症状（如压迫胃肠道导致恶心呕吐、进食困难，压迫胆管导致黄疸）或合并感染、出血的囊肿，需进行干预。常用干预方式包括超声引导下穿刺引流（适用于囊肿单房、位置表浅者）、内镜下囊肿胃吻合术或囊肿十二指肠吻合术（适用于囊肿与胃肠道壁粘连紧密者），手术治疗（如囊肿切除术、外引流术）适用于穿刺或内镜治疗失败、囊肿破裂出血的患者。
•急性坏死性积液与包裹性坏死：急性坏死性积液多在起病后1~4 周出现，表现为胰腺及胰周的液性暗区伴坏死组织；包裹性坏死多在起病 4 周后形成，坏死组织被纤维组织包裹，形成边界清晰的肿块。两者的治疗原则：① 无菌性坏死：若患者无感染症状（发热、寒战、白细胞升高），可采取保守治疗，包括营养支持、对症治疗，定期复查影像学评估坏死组织吸收情况；部分患者可通过内镜下坏死组织清除术促进恢复；② 感染性坏死：需立即启动抗感染治疗，同时尽快清除坏死组织。抗感染治疗首选碳青霉烯类抗生素（如亚胺培南、美罗培南），覆盖革兰氏阴性菌、革兰氏阳性菌及厌氧菌，根据细菌培养及药敏试验结果调整抗生素；坏死组织清除可采用 “分步、微创” 策略，包括超声或 CT 引导下穿刺引流、内镜下经胃或经十二指肠坏死组织清除术，对于微创治疗失败或合并大出血、肠瘘的患者，需行开腹手术（如胰腺坏死组织清除术 + 腹腔引流术）。2. 全身性并发症的治疗
急性胰腺炎晚期的全身性并发症主要包括多器官功能障碍综合征（MODS）、感染性休克、腹腔间隔室综合征（ACS）等，需采取综合治疗措施，重点是维护器官功能、控制感染、纠正病理生理紊乱。
•多器官功能障碍综合征（MODS）：是晚期主要的死亡原因，需针对受累器官进行支持治疗：① 急性呼吸窘迫综合征（ARDS）：给予无创或有创机械通气（采用肺保护通气策略，潮气量 6~8mL/kg），必要时联合俯卧位通气、体外膜肺氧合（ECMO）；② 急性肾损伤（AKI）：若出现少尿、无尿、血肌酐持续升高，需及时给予肾脏替代治疗（如血液透析、腹膜透析），维持水电解质及酸碱平衡；③ 心功能障碍：给予强心、利尿、扩血管治疗，维持血流动力学稳定，避免使用对心肌有抑制作用的药物；④ 肝功能障碍：给予保肝药物（如多烯磷脂酰胆碱、谷胱甘肽），纠正低蛋白血症，预防肝性脑病。
•感染性休克：多由感染性胰腺坏死扩散引起，治疗核心是“液体复苏 + 抗感染 + 血管活性药物支持”。立即给予晶体液复苏（如乳酸林格氏液），必要时联合白蛋白提高胶体渗透压；尽早使用广谱抗生素，待细菌培养结果回报后调整为针对性抗生素；若液体复苏后平均动脉压仍 < 65mmHg，需使用血管活性药物（如去甲肾上腺素、多巴胺）维持血压，同时监测中心静脉压（CVP）、平均动脉压（MAP）、尿量等指标，指导治疗调整。
•腹腔间隔室综合征（ACS）：因胰腺及胰周严重水肿、腹腔内积液、肠麻痹等导致腹腔内压力（IAP）持续升高（≥20mmHg），压迫腹腔内器官及血管，导致组织灌注不足。治疗措施包括：① 保守治疗：禁食水、胃肠减压、导泻（如乳果糖、聚乙二醇）减少肠道内容物；限制液体入量，避免液体超负荷；使用利尿剂促进腹水排出；② 微创治疗：超声引导下腹腔穿刺引流，快速排出腹腔内积液，降低腹腔压力；③ 手术治疗：若保守或微创治疗后腹腔压力仍持续升高，或出现器官功能障碍（如肾功能不全、呼吸衰竭），需行腹腔开放术，缓解腹腔压力，待病情稳定后再行腹腔关闭术。3. 中医药辅助治疗
中医药在急性胰腺炎的治疗中具有独特优势，尤其在缓解症状、促进炎症吸收、减少并发症方面，可作为中西医结合治疗的重要组成部分，需在辨证论治的基础上使用。
•中药内服：根据急性胰腺炎的中医证型（如肝郁气滞、肝胆湿热、脾胃实热等），选用相应方剂：① 肝郁气滞型：表现为上腹部胀痛、嗳气频繁、情绪不畅，选用柴胡疏肝散加减（柴胡、白芍、枳壳、香附等），疏肝理气、和胃止痛；② 肝胆湿热型：表现为上腹部剧痛、发热、黄疸、口苦，选用龙胆泻肝汤合茵陈蒿汤加减（龙胆草、黄芩、茵陈、栀子等），清热利湿、疏肝利胆；③ 脾胃实热型：表现为上腹部灼痛、腹胀、便秘、高热，选用大承气汤加减（大黄、芒硝、厚朴、枳实等），通腑泻热、行气止痛。此外，中成药如清胰利胆颗粒、胰胆炎合剂等也可根据病情选用。
•中药外治：① 中药灌肠：选用大黄、芒硝、厚朴等中药煎剂灌肠，通过肠道排出毒素、减轻腹胀，适用于合并肠麻痹、便秘的患者；② 中药外敷：将金黄膏、青黛膏等外敷于上腹部，通过皮肤渗透发挥清热解毒、活血化瘀、止痛消肿的作用，适用于腹痛、腹胀明显的患者；③ 针灸治疗：选取足三里、中脘、内关、太冲等穴位，采用针刺或艾灸，缓解腹痛、恶心呕吐等症状，调节胃肠功能。
中医药治疗需在专业中医师指导下进行，避免自行用药，同时需密切监测患者病情变化，若病情加重需及时转为西医常规治疗。
4. 特殊人群的个体化治疗
•儿童急性胰腺炎：儿童病因与成人不同，以胆道梗阻、药物诱发、全身性疾病（如系统性红斑狼疮）为主，治疗需兼顾病因治疗与生长发育需求。液体复苏需根据年龄、体重精准计算补液量，避免过量或不足；营养支持优先选择肠内营养，制剂需满足儿童营养需求（如富含生长发育所需的蛋白质、维生素）；镇痛药物需根据年龄调整剂量，避免使用对儿童神经系统有影响的药物。
•妊娠期急性胰腺炎：以胆道疾病、高脂血症为主要病因，治疗需平衡母体与胎儿安全。液体复苏首选乳酸林格氏液，避免使用可能影响胎儿的药物（如某些喹诺酮类抗生素、四环素类抗生素）；镇痛可选用吗啡（联合山莨菪碱缓解Oddi 括约肌痉挛），避免使用哌替啶（代谢产物可能影响胎儿）；若病情严重危及母体生命，需及时终止妊娠后按重症急性胰腺炎治疗。
•老年急性胰腺炎：老年患者基础疾病多（如高血压、糖尿病、冠心病），器官功能储备差，病情进展快、并发症发生率高，治疗需更加谨慎。液体复苏需监测心功能，避免液体超负荷导致心力衰竭；抗感染治疗需选择肾毒性小的抗生素，同时监测肾功能；营养支持需兼顾老年患者消化功能特点，选择易消化、高营养密度的制剂；需加强基础疾病管理，避免基础疾病急性加重。（三）新兴治疗方向
随着对急性胰腺炎发病机制的深入研究，一些新兴治疗策略已进入基础研究或早期临床试验阶段，为重症急性胰腺炎的治疗提供了新的思路。1. 靶向分子机制的药物治疗
•钙信号通路抑制剂：针对钙超载这一核心机制，Orai1 通道抑制剂 CM4620（Auxora）在 Ⅱ 期临床试验中显示，可减少重症急性胰腺炎患者的 SIRS 发生率，缓解症状，目前正在进行 Ⅲ 期临床试验；肌醇 1,4,5 - 三磷酸受体（IP₃R）抑制剂咖啡因，在动物模型中显示可减轻胰腺损伤，其安全性已得到验证，有望用于临床。
•炎症通路抑制剂：针对NF-κB、NLRP3 炎症小体等关键炎症通路，研发中的抑制剂如 MCC950（NLRP3 炎症小体抑制剂），在动物模型中可显著减轻胰腺炎症和器官损伤；IL-6 受体拮抗剂托珠单抗、TNF-α 抑制剂英夫利昔单抗等生物制剂，虽尚未在急性胰腺炎中开展大规模临床试验，但基础研究显示具有潜在治疗价值。
•自噬调节剂：通过调节自噬改善胰腺腺泡细胞功能，雷帕霉素（mTOR 抑制剂）可促进自噬，在动物模型中减轻急性胰腺炎严重程度；海藻糖通过恢复自噬流，减少内质网应激，有望成为临床治疗药物。2. 纳米技术介导的靶向治疗
纳米技术可通过构建纳米载体（如脂质体、纳米粒、胶束），将药物、基因等治疗剂靶向递送至胰腺组织，提高局部药物浓度，减少全身不良反应。例如，将组织蛋白酶B 抑制剂、NF-κB 抑制剂等负载于靶向胰腺腺泡细胞的纳米载体中，可精准作用于病变部位，增强治疗效果；此外，纳米载体还可用于递送 siRNA，沉默与急性胰腺炎发病相关的基因（如 RIPK3、NLRP3），抑制疾病进展。目前，纳米技术介导的治疗仍处于基础研究阶段，需进一步解决靶向效率、生物安全性等问题。3. 细胞外囊泡介导的干预
细胞外囊泡（EVs）是细胞分泌的纳米级囊泡，包含蛋白质、核酸、脂质等生物活性物质，可作为细胞间信号传递的载体。研究发现，间充质干细胞来源的EVs（MSC-EVs）可通过传递抗炎因子、调节免疫细胞功能、促进组织修复，在动物模型中显著减轻急性胰腺炎的炎症反应和器官损伤；此外，工程化改造的 EVs 可负载治疗药物或基因，增强靶向治疗效果。目前，MSC-EVs 已进入早期临床试验阶段，有望成为重症急性胰腺炎的新型治疗手段。六、总结与展望
急性胰腺炎是一种由多病因触发、多机制参与、多器官受累的复杂消化系统急症，其病理生理过程以胰腺腺泡细胞损伤为起点，经酶异常激活、钙超载、自噬受损等核心机制放大，最终引发局部炎症反应与全身性炎症瀑布，严重时可导致多器官功能障碍综合征，甚至死亡。近年来，随着对疾病发病机制的深入探索，临床治疗已从传统的“禁食、抑酶、补液” 模式，逐步转向 “个体化病因治疗、精准化器官支持、微创化并发症干预” 的综合治疗体系，显著改善了患者预后。（一）临床治疗现状总结
1.早期治疗核心：以液体复苏、镇痛、营养支持和病因治疗为四大支柱。液体复苏强调“适度、个体化、目标导向”，首选乳酸林格氏液，避免过度输注导致的并发症；镇痛遵循 “阶梯原则”，优先使用 NSAIDs，重症患者可选用芬太尼等阿片类药物，必要时联合神经阻滞；营养支持倡导 “尽早肠内营养”，通过鼻空肠管输注短肽型制剂，维护肠道屏障功能；病因治疗需针对性去除胆结石、酒精、高甘油三酯等诱因，其中 ERCP 可快速解除胆源性梗阻，贝特类药物与血液净化可有效控制高脂血症相关性胰腺炎。
2.晚期治疗重点：聚焦局部与全身性并发症的精准干预。感染性胰腺坏死采用“抗感染 + 分步微创清除坏死组织” 策略，优先选择碳青霉烯类抗生素，结合超声 / CT 引导下穿刺引流或内镜下坏死组织清除术，降低手术创伤；多器官功能障碍综合征需针对性给予呼吸、肾脏、心脏等器官支持，必要时联用 ECMO 或肾脏替代治疗；腹腔间隔室综合征以 “减压” 为核心，保守治疗无效时需及时行腹腔开放术。
3.特殊人群与辅助治疗：儿童、妊娠期、老年患者需兼顾病因治疗与特殊生理需求，避免使用影响生长发育或胎儿安全的药物；中医药通过辨证论治，采用中药内服、灌肠、外敷及针灸等方式，可有效缓解症状、促进炎症吸收，作为中西医结合治疗的重要补充。（二）未解决的临床问题
尽管临床治疗取得显著进展，急性胰腺炎仍面临诸多挑战：①重症急性胰腺炎早期预测手段有限，现有生物标志物（如 IL-6、CRP）的特异性与敏感性不足，难以精准识别高危患者；② 针对核心病理机制的靶向药物（如钙信号抑制剂、炎症小体抑制剂）仍处于临床试验阶段，缺乏成熟的临床应用证据；③ 感染性胰腺坏死的抗感染治疗存在抗生素滥用风险，细菌耐药性问题日益突出；④ 部分特殊病因（如特发性胰腺炎、自身免疫性胰腺炎）的诊断与治疗仍缺乏统一标准；⑤ 患者出院后长期管理不足，复发率较高，尤其是酒精性与高脂血症相关性胰腺炎。（三）未来研究方向与展望
1.发病机制研究：需进一步阐明腺泡细胞损伤的始动因素与调控网络，重点关注细胞内钙信号通路、内质网应激、细胞焦亡等新兴机制，挖掘潜在治疗靶点；深入探索肠道菌群失衡、肠道黏膜屏障破坏与胰腺炎症的相互作用，为“肠 - 胰轴” 靶向干预提供理论依据。
2.诊断技术革新：开发高特异性、高敏感性的早期预警生物标志物（如microRNA、细胞外囊泡相关分子），结合人工智能算法与影像学特征，构建重症急性胰腺炎风险预测模型，实现疾病严重程度的精准分级与预后评估；优化内镜超声、MRCP 等检查技术，提高特发性胰腺炎潜在病因的检出率。
3.治疗策略创新：推进靶向分子药物的临床试验，如Orai1 通道抑制剂、NLRP3 炎症小体抑制剂等，探索其在重症急性胰腺炎中的疗效与安全性；完善微创治疗技术，开发更精准的内镜下坏死组织清除设备，减少手术创伤；探索细胞治疗与基因治疗的应用前景，如间充质干细胞来源的细胞外囊泡，通过调节免疫功能、促进组织修复，为重症患者提供新型治疗手段。
4.长期管理与预防：建立急性胰腺炎患者出院后长期随访体系，加强病因干预（如戒酒指导、血脂管理、胆囊切除术随访），降低疾病复发率；开展人群层面的预防研究，针对胆结石、肥胖、高脂血症等高危因素，制定早期干预策略，实现疾病的一级预防。
总之，急性胰腺炎的治疗与研究已进入“精准医学” 时代，未来需通过基础研究与临床实践的深度融合，进一步完善疾病的诊断与治疗体系，开发新型靶向药物与微创技术，同时加强长期管理与预防，最终实现 “早发现、早干预、少复发、低死亡” 的目标，为患者带来更大获益。
100 项与 西维来司钠 相关的药物交易
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批准上市
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| 适应症 | 国家/地区 | 公司 | 日期 |
|---|---|---|---|
| 急性肺损伤 | 日本 | 2002-04-11 | |
| 急性肺损伤 | 日本 | 2002-04-11 | |
| 全身炎症反应综合征 | 日本 | 2002-04-11 |
未上市
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| 适应症 | 最高研发状态 | 国家/地区 | 公司 | 日期 |
|---|---|---|---|---|
| 社区获得性肺炎 | 临床2期 | 日本 | 2006-12-01 | |
| 呼吸衰竭 | 临床2期 | 日本 | 2006-12-01 | |
| 成人呼吸窘迫综合征 | 临床2期 | 美国 | 2001-08-01 | |
| 成人呼吸窘迫综合征 | 临床2期 | 澳大利亚 | 2001-08-01 | |
| 成人呼吸窘迫综合征 | 临床2期 | 比利时 | 2001-08-01 | |
| 成人呼吸窘迫综合征 | 临床2期 | 加拿大 | 2001-08-01 | |
| 成人呼吸窘迫综合征 | 临床2期 | 新西兰 | 2001-08-01 | |
| 成人呼吸窘迫综合征 | 临床2期 | 西班牙 | 2001-08-01 | |
| 炎症 | 临床1期 | 中国 | 2021-01-11 |
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| 研究 | 分期 | 人群特征 | 评价人数 | 分组 | 结果 | 评价 | 发布日期 |
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N/A | - | 120 | Group A | 簾壓遞鏇襯壓窪鑰觸鬱(遞醖鏇範顧鹽網築糧鹹) = 鏇鹹鹽鹽網廠顧糧築鬱 鹹夢蓋廠壓網繭衊鹹夢 (膚淵獵艱遞網繭膚壓簾 ) | 积极 | 2008-10-01 | |
(Group B) | 簾壓遞鏇襯壓窪鑰觸鬱(遞醖鏇範顧鹽網築糧鹹) = 顧蓋齋壓鑰廠衊糧淵糧 鹹夢蓋廠壓網繭衊鹹夢 (膚淵獵艱遞網繭膚壓簾 ) 更多 |
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