Fingolimod Hydrochloride

摘要：蚊媒病毒性关节炎是一类由蚊子传播的病毒感染引发的肌肉骨骼系统疾病，其中基孔肯雅病毒、登革病毒和寨卡病毒是主要致病病毒。本文将从这三种病毒的基本特性、临床特征、诊断方法、治疗策略、预防措施以及未来研究方向等方面进行详细阐述，重点解析基孔肯雅病毒感染所致关节炎的不同阶段表现及应对方案，旨在为临床医生和普通读者提供全面且易懂的蚊媒病毒性关节炎相关知识。扫描右方二维码，请注明“公司-研究方向”，添加后符合要求，方可一起来学习《Chikungunya Virus》，期待您的加入！一、蚊媒病毒性关节炎概述蚊媒病毒是一类以节肢动物为传播媒介的病毒，在自然界中通过节肢动物和脊椎动物宿主循环存续，人类只是偶然宿主。当人类感染这类病毒后，可能引发多种疾病，其中肌肉骨骼系统疾病较为常见，给诊断和治疗带来诸多挑战。基孔肯雅病毒（CHIKV）、登革病毒和寨卡病毒是导致人类蚊媒病毒性关节炎综合征的主要病毒。基孔肯雅病毒属于披膜病毒科甲病毒属，而登革病毒和寨卡病毒则属于黄病毒科。与基孔肯雅病毒不同，目前针对登革病毒和寨卡病毒引发的关节炎，尚无明确的特殊治疗方法，治疗主要以对症处理为主。蚊子作为这些病毒的主要传播媒介，其生存环境与人类居住地邻近，使得这些病毒感染具有重要的流行病学意义。随着全球旅行、移民的增加以及由此导致的蚊子分布变化，一些原本未受这些病毒影响的地区也可能出现相关感染病例。二、主要致病病毒及其特性（一）基孔肯雅病毒（CHIKV）病毒特性：基孔肯雅病毒是一种单链 RNA 病毒，是全球范围内蚊媒病毒性关节炎综合征的主要致病原因。已发现三种可导致人类严重疾病的毒株，分别是亚洲株、西非株和东/中/南非株。该病毒对肌肉骨骼系统的组织具有亲和力，会侵袭关节滑膜和肌纤维，从而在急性感染期引发明显的肌肉骨骼症状。流行病学：基孔肯雅热主要流行于热带和亚热带国家。但由于全球气候变化以及洲际旅行的增多，其地理界限已被打破。世界上许多地区，如非洲、南美和亚洲的多个国家，都曾爆发过基孔肯雅病毒感染疫情，在流行地区的拥挤区域，零星爆发也较为常见。该病毒感染的多种长期后遗症会导致残疾和生活质量下降，对社会造成显著影响。传播途径：埃及伊蚊和白纹伊蚊是基孔肯雅病毒的主要传播媒介。这些蚊子的自然栖息地靠近人类住所，通常在积水处繁殖。病毒通过受感染蚊子在吸血时，从其唾液腺进入人体血液循环。进入人体后，病毒会被真皮内的局部巨噬细胞、成纤维细胞、树突状细胞以及内皮细胞吞噬，随后到达区域淋巴结并在那里进行复制。并且，病毒对滑膜组织有趋向性，会在滑膜细胞和成纤维细胞中复制。（二）登革病毒病毒特性：登革病毒属于黄病毒科，其引发的登革热与基孔肯雅热有两个主要区别。一方面，登革病毒感染没有慢性后遗症；另一方面，其并发症如出血热和休克综合征可能致命，而基孔肯雅病毒感染虽会导致严重发病，但极少致命。传播媒介：埃及伊蚊是登革病毒的主要传播媒介，在一些地理区域，白纹伊蚊、波利尼西亚伊蚊和库克伊蚊等也可传播该病毒。临床特征：在急性感染期，登革病毒感染的常见症状包括高热、肌肉和关节疼痛、皮疹以及胃炎。由于炎症超出关节的解剖边界，关节和肌肉可能会出现肿胀，但检查时不会发现明显的滑膜炎。急性症状通常在 7-10 天内自行缓解，但也可能出现并发症，如肾衰、肝衰、脑膜炎、脑炎和呼吸窘迫等，这些并发症需要在重症监护环境下进行专门治疗。肌肉骨骼症状通常在 10 天内消退，部分患者可能持续更长时间，表现为疲劳、肌肉痉挛和非特异性疼痛，且这些症状全天无明显变化，早晨不会出现像炎症性关节炎那样的僵硬加重情况。（三）寨卡病毒病毒特性：寨卡病毒同样属于黄病毒科，感染后会引起轻度发热和肌肉骨骼症状，同时伴有明显的结膜充血。该病毒感染所致疾病通常为自限性，持续约 1 周。但极少数情况下，可能会出现神经系统并发症，如格林 - 巴利综合征、脑膜炎和脑炎。传播媒介：埃及伊蚊和白纹伊蚊是全球范围内寨卡病毒的主要传播媒介，此外，按蚊和曼蚊等其他蚊种也逐渐被证实可传播该病毒。临床特征：寨卡病毒感染的临床症状与轻度登革热相似，难以区分。与登革病毒感染类似，如果肌肉骨骼症状持续时间较长或关节存在持续炎症的临床证据，应考虑其他诊断，包括炎症性关节炎。炎症标志物持续升高并不常见，若出现则提示存在其他病因。（四）其他蚊媒病毒除了上述三种主要病毒外，还有一些蚊媒病毒引发的疾病也会导致肌肉骨骼症状，但这些疾病主要局限于特定地理区域，如罗斯河病毒、奥尼永 - 尼永病毒、马亚罗病毒和巴玛森林病毒等。辛德毕斯病毒由于其致病病毒的洲际传播，分布更为广泛。罗斯河病毒可能导致约 50% 的患者出现慢性炎症性关节炎，大关节和小关节可能呈对称性受累，但单关节受累、关节侵蚀以及炎症标志物持续升高较为罕见，若出现这些情况需评估其他病因。巴玛森林病毒会引发更广泛的皮疹，症状通常为自限性，皮疹一般在 2 周内消退，关节痛则持续约 1 个月，若皮疹持续超过 1 个月，应寻找其他诊断。对于这些病毒引发的关节炎，目前均无明确的特殊治疗方法，主要采取对症治疗。表1. 常见具有肌肉骨骼受累的蚊媒病毒性疾病的临床特征、病毒属和传播媒介三、基孔肯雅病毒感染的临床特征基孔肯雅病毒感染的临床特征可根据不同阶段的临床表现分为急性（发病最初 3 周）、亚急性（3-12 周）和慢性（>12 周）三个阶段。（一）急性阶段急性基孔肯雅病毒感染可分为发热期和无热期。发热期以高热伴寒战、严重虚脱、厌食、恶心、呕吐和皮疹为主要表现，关节和肌肉疼痛是最突出的症状，且极为剧烈，“基孔肯雅” 一词的含义就是 “弯曲的”，形象地描述了这种疼痛导致的肢体弯曲状态。发热通常在 7-10 天内消退，但在无热期，疲劳和关节疼痛仍会持续。有基础疾病的患者，如患有炎症性或退行性关节炎、糖尿病、慢性肾病或心脏病等，在急性阶段更易出现严重的肌肉骨骼症状。此外，急性阶段还可能出现一些罕见的关节外表现，如贝尔氏麻痹、视神经炎、病毒性脑炎、格林 - 巴利综合征和心肌炎等。（二）亚急性阶段亚急性阶段从感染后 21 天持续到 3 个月。在这一阶段，临床上观察到两种关节炎模式：一种是自限性的，类似于反应性关节炎；另一种是关节炎症持续时间较长，可能进展为明显的、类似类风湿关节炎的基孔肯雅热后关节炎。在自限性模式中，最常见的临床表现是对称性多关节炎，通常可自行缓解。而在另一种模式中，关节炎症不消退，会逐渐发展。两种模式下，临床上均可观察到关节滑膜炎，此外，还可能出现滑囊炎、腱鞘炎、腕管综合征以及肌肉平面的压痛点等。单关节炎和少关节炎（分别累及 4 个及以下关节）是相对不太常见的临床表型。值得注意的是，有些患者急性感染症状较轻，但慢性后遗症却较为严重。由于急性阶段症状轻微可能未被察觉，这类患者的诊断可能会面临困难。（三）慢性阶段在基孔肯雅病毒感染的慢性阶段，会出现多种肌肉骨骼表现，最常见的是累及四肢或中轴骨骼的关节炎，且伴有明显的晨僵。此外，还可能出现其他自身免疫性和非自身免疫性表现，从而引发肌肉骨骼症状。约 25%-34% 的基孔肯雅病毒感染患者会发展为慢性炎症性关节炎，大多数患者会出现临床上可察觉的滑膜炎，部分患者还可能出现类似类风湿关节炎的放射性侵蚀。但也有部分基孔肯雅热后慢性关节炎患者在临床检查中未发现滑膜炎，这类患者可能被误诊为纤维肌痛，因为他们也可能伴有明显的疲劳。超声检查对这类患者有重要价值，若发现滑膜炎 / 腱鞘炎或阳性彩色多普勒信号，可证实存在亚临床炎症。慢性阶段的关节炎根据关节受累模式可分为多种类型，如对称性多关节炎（类似类风湿关节炎）、外周单关节炎或少关节炎（类似未分化脊柱关节病）、中轴症状（类似中轴脊柱关节病）等。基孔肯雅病毒感染还可能诱发银屑病，并伴随典型的肌肉骨骼症状，极少数情况下，肌炎或血管炎可能成为主要临床表现。纤维肌痛在该阶段患者中也较为常见，表现为疼痛广泛分布超出关节解剖边界、存在 “压痛点”、明显疲劳和心境恶劣等。由于许多患者的自身抗体检测结果与观察到的临床模式不相符，因此识别关节受累模式对于基孔肯雅热后关节炎的诊断尤为重要。表 2. 基孔肯雅病毒感染不同阶段的临床特征表3. 基孔肯雅病毒相关慢性肌肉骨骼综合征及其对应疾病发展为慢性基孔肯雅病毒相关关节炎的预测因素包括女性（男女比例为 3:1）、年龄较大、急性感染时存在合并症以及急性阶段临床症状严重等。此外，血清中基孔肯雅病毒 IgM 抗体的长期持续存在也与慢性基孔肯雅病毒关节炎相关。已有炎症性关节炎的患者在感染基孔肯雅病毒后，可能会出现关节炎发作。一项近期的荟萃分析显示，基孔肯雅病毒感染的死亡率相对较低（0.3%），年龄 > 65 岁是唯一的主要危险因素。基孔肯雅热后关节炎综合征与相应的炎症性关节炎的一个重要区别是，前者没有关节外表现，如类风湿皮下结节、肺结节、间质性肺病、葡萄膜炎和环状龟头炎等在基孔肯雅热相关关节炎中均不会出现。在有慢性肌肉骨骼症状的患者中，6.1% 的患者在临床或超声检查中无炎症迹象，这类患者是基孔肯雅病毒感染后遗症导致的纤维肌痛患者。在实际临床中，这类患者的诊断和治疗存在困难。由于有基孔肯雅病毒感染史，他们的肌肉骨骼症状可能会被反复使用非甾体抗炎药和皮质类固醇治疗，但往往无效。治疗效果不佳会增加患者的焦虑，进而加重纤维肌痛症状。因此，临床医生需要高度怀疑并进行有针对性的评估才能诊断纤维肌痛，但目前关于基孔肯雅病毒感染后纤维肌痛的数据较为缺乏。表 4. 发展为慢性基孔肯雅病毒相关关节炎的预测因素此外，已有报道显示基孔肯雅病毒感染后可能出现罕见的炎症性肌炎和皮肤血管炎病例，且原有银屑病可能在感染后发作，并伴随银屑病关节炎。四、诊断方法基孔肯雅病毒感染的诊断具有挑战性，且在疾病的不同阶段诊断方法有所不同。在急性阶段，诊断目的是确认基孔肯雅病毒感染；在亚急性和慢性阶段，诊断则需达到两个目的，一是确定当前肌肉骨骼症状出现前存在基孔肯雅病毒感染的时间序列，二是对关节炎类型进行分类并评估关节和关节周围结构的受累程度，其中最重要的是区分自身免疫性炎症性疾病和纤维肌痛，而纤维肌痛尚无特异性检查方法。（一）基孔肯雅病毒感染的诊断急性基孔肯雅病毒感染的诊断通过检测血清中的基孔肯雅病毒抗体或通过 RT-PCR 检测病毒 RNA 来实现。急性基孔肯雅病毒感染的流行病学定义需要临床和实验室证据，即急性发热伴关节痛持续至少 48 小时，且检测到基孔肯雅病毒 IgM 和 IgG 抗体或通过 RT-PCR 检测到病毒 RNA。基孔肯雅病毒 IgM 抗体在感染后第 5 天至第 21 天可在血清中检测到，IgG 抗体在感染后第 7 天左右出现，并可长期检测到。血清中 IgM 的存在提示近期感染，但在流行地区，由于人群中可能存在持续的低水平感染，这一区分可能较为困难。抗体滴度的上升趋势可提示近期感染。病毒 RNA 在感染初始 7 天内可在血清中检测到，1 周后由于宿主免疫反应清除受感染细胞，病毒 RNA 则无法检测到。病毒血症出现在初始 7 天的发热期，此时可通过 RT-PCR 检测病毒 RNA（紫色曲线）。基孔肯雅病毒 IgM 抗体在感染后第 5 天至第 21 天可在血清中检测到，提示急性感染（红色曲线）。但在流行地区，由于可能存在持续的低水平感染，IgM 抗体可能长期检测到（红色曲线突破）。IgG 抗体在感染后第 7 天左右出现，并可长期检测到（绿色曲线）图 2. 基孔肯雅病毒感染不同阶段的诊断。（二）登革病毒或细小病毒感染的检测由于登革病毒与基孔肯雅病毒的栖息地、传播媒介和宿主相似，社区中登革病毒感染常与基孔肯雅病毒感染并存，且两种疾病的临床特征相似。通过血清学检测或检测非结构蛋白 1 抗原来诊断登革病毒感染。细小病毒 B19 是引起病毒性关节炎的常见原因，其症状与基孔肯雅病毒关节炎相似，可通过 ELISA 检测 IgM 抗体进行诊断。（三）基孔肯雅热后慢性关节炎的分类检查检测自身抗体有助于对基孔肯雅热后慢性关节炎综合征进行分类。对于对称性多关节炎患者，可检测类风湿因子（RF）和抗环瓜氨酸肽（抗 - CCP）抗体。留尼汪岛的一项研究显示，57% 的类似典型类风湿关节炎的对称性多关节炎患者 RF 滴度显著，28% 的患者抗 - CCP 阳性，但目前尚不清楚这些患者是原本就有阳性抗体，基孔肯雅病毒感染触发了关节炎，还是抗体阳性是感染引起的免疫异常所致。对于有中轴症状、银屑病、附着点炎或指（趾）炎的患者，可检测 HLA-B27。怀疑有肌炎和结缔组织病的患者则需要检测抗核抗体（ANA）。（四）其他支持诊断的检查急性基孔肯雅病毒感染会导致多项血液学和生化指标异常，常见的有轻度贫血、白细胞减少、血小板减少、转氨酶升高以及血清 IL-6 水平升高等。急性感染期血沉（ESR）和 C 反应蛋白（CRP）几乎都会升高，慢性阶段有活动性关节炎的患者 ESR 和 CRP 水平也会升高。表 5. 基孔肯雅病毒感染的检查五、治疗策略基孔肯雅病毒感染的治疗因疾病阶段不同而有所差异，法国和巴西已发布关于急性基孔肯雅病毒感染及其慢性后遗症管理的指南。（一）急性阶段急性阶段治疗的主要目标是缓解发热和疼痛。疾病初始发热期药物相关不良反应的风险较高，因此在治疗症状和预防医源性并发症时需非常谨慎，只能谨慎使用有限的药物。一旦发热消退，可更广泛地使用药物来控制肌肉骨骼的体征和症状。发热、恶心和呕吐可使用对乙酰氨基酚、质子泵抑制剂以及多巴胺拮抗剂或 5 - 羟色胺受体拮抗剂等止吐药治疗。对乙酰氨基酚对疼痛的控制效果中等，曲马多可用于这些患者。但在排除登革热之前，应限制非甾体抗炎药（NSAIDs）的使用，因为在登革热感染时使用非甾体抗炎药可能导致雷氏综合征（急性中毒性肝炎），还可能引发危及生命的出血表现。在流行地区，登革热合并感染并不少见，且并非总能排除，因此在基孔肯雅病毒感染的急性发热期使用非甾体抗炎药需格外谨慎。发热消退后，可放心使用非甾体抗炎药。在急性阶段的发热期和无热期，均应限制糖皮质激素的使用，因为这可能增加病毒持续存在的风险，而且短期使用糖皮质激素停药后，关节痛可能会明显反弹。急性阶段不建议使用改善病情抗风湿药（DMARDs）。表 6. 用于基孔肯雅病毒感染急性阶段肌肉骨骼表现的药物（二）亚急性阶段如果亚急性阶段肌肉骨骼症状持续存在，可使用非甾体抗炎药或短期糖皮质激素治疗。可使用口服泼尼松龙（等效剂量 0.3-0.5mg/kg 体重），快速减量，疗程最多 4 周；也可使用注射用甲泼尼龙 Depot 制剂，1-1.5mg/kg 体重，每周肌内注射 1 次，连续 4 周，这种方法可降低糖皮质激素的累积剂量，且由于需要医护人员注射，可减少滥用的可能性。短期使用糖皮质激素后，可能需要短期使用非甾体抗炎药以防止关节炎反弹。大多数患者通过这些治疗方案可康复并达到无药缓解。表 7. 用于基孔肯雅病毒感染亚急性阶段肌肉骨骼表现的药物（三）慢性阶段慢性阶段的治疗目标是缓解疼痛和炎症，预防僵硬、关节损伤和肌肉张力丧失，以及限制炎症过程的长期后果。治疗方法因肌肉骨骼综合征的类型而异。对于大多数患者，中等剂量糖皮质激素（根据临床反应快速减量）联合改善病情抗风湿药有效。研究表明，甲氨蝶呤（MTX）、柳氮磺吡啶（SSZ）和羟氯喹（HCQ）三联疗法对类似类风湿关节炎的多关节炎有效，甲氨蝶呤和羟氯喹是首选的初始改善病情抗风湿药联合用药。对于疗效不佳或药物不耐受的患者，可使用来氟米特（LEF）和托法替尼。部分难治性患者可能需要生物改善病情抗风湿药，肿瘤坏死因子（TNF）-α 抑制剂是一线选择。对于难治性关节炎、附着点炎或腕管综合征，可关节内或软组织注射糖皮质激素。柳氮磺吡啶和肿瘤坏死因子 -α 抑制剂可用于基孔肯雅热后关节炎的中轴脊柱关节病类型。一项回顾性研究显示，甲氨蝶呤和 / 或来氟米特联合地塞米松治疗 4 周，可显著改善关节炎症状，且停药 5 个月后临床改善仍持续。这可能是短期地塞米松治疗单独起效，因为甲氨蝶呤和来氟米特需要数周才能发挥免疫调节作用。对于基孔肯雅热后纤维肌痛，普瑞巴林和度洛西汀是首选治疗药物，对于难治性神经病理性症状患者，可使用氟西汀和阿米替林。许多慢性关节炎患者可能需要长期治疗，但关于治疗减量的数据不足，对于持续缓解的患者可尝试减量。在缺乏针对慢性基孔肯雅病毒关节炎的特定评估工具的情况下，可使用类风湿关节炎的标准疾病活动度评估工具，如含血沉或 C 反应蛋白的 28 关节疾病活动度评分，来判断患者是否处于缓解期。如果已有风湿病的患者感染基孔肯雅病毒，在急性病毒感染期间无需停用正在使用的改善病情抗风湿药。总体而言，基孔肯雅病毒感染及其并发症的管理仍有待完善。目前尚无抗病毒药物可在初始阶段控制感染，从而预防长期免疫介导的并发症。而且，用于预测发展为慢性肌肉骨骼综合征的临床和实验室参数特异性较低，这导致要么对可能自行缓解的患者过度治疗，要么对进展为慢性关节炎的患者治疗不足。由于缺乏具体指南和治疗方案，许多患者使用改善病情抗风湿药后并未获得相应益处，且对于有慢性后遗症的患者，改善病情抗风湿药的治疗持续时间、减量和停药方案也不明确，主要由治疗医生自行决定。因此，迫切需要相关指南来解决上述问题。表 8. 用于基孔肯雅病毒感染慢性阶段肌肉骨骼表现的药物六、预防措施从流行病学角度，在病毒感染人类之前，控制媒介繁殖是控制疾病的重要方面。消除积水区域至关重要，因为这些地方是蚊子的滋生地，蚊子的幼虫到蛹再到成虫的发育过程也在积水中进行。在积水区域使用杀虫剂 / 杀幼虫剂可杀死正在发育的幼虫，也可直接对成蚊使用杀虫剂。此外，作为自我保护措施，预防蚊虫叮咬也可防止感染，例如穿着长袖衣物、在暴露的身体部位涂抹避蚊胺等驱蚊剂。七、未来研究方向2023 年 11 月，美国食品药品监督管理局批准了一种减毒活疫苗（IXCHIQ），用于预防 18 岁及以上有较高暴露风险或重症风险的旅行者感染基孔肯雅病毒。在一项随机前瞻性试验中，该疫苗被证明是有效且安全的。已有多种治疗急性基孔肯雅病毒感染的药物在临床前和动物研究中进行了尝试，但均未在人类中证明具有足够的疗效和安全性。基于基孔肯雅病毒相关慢性关节炎的免疫机制，多种靶向治疗方法可能具有重要的治疗意义。芬戈莫德是一种 1 - 磷酸鞘氨醇受体激动剂，存在于 CD4+T 淋巴细胞上。动物研究表明，它可抑制 CD4+T 细胞向关节内浸润，从而减轻炎症。Bindarit 通过靶向单核细胞趋化蛋白或 C-C 趋化因子受体 2 型，可抑制基孔肯雅病毒诱导的小鼠骨丢失。戊糖多硫酸钠是一种糖胺聚糖，有助于降低 IL-6、IL-9、GM-CSF 和单核细胞趋化蛋白 - 1 等促炎细胞因子的循环水平，在感染基孔肯雅病毒的小鼠中，给予戊糖多硫酸钠后，组织学显示关节炎症减轻。abatacept（一种 T 细胞共刺激抑制剂）联合抗基孔肯雅病毒中和抗体的治疗在动物研究中显示出良好前景。羟氯喹的疗效已得到验证，并尝试将其用于对抗冠状病毒等其他病毒。苏拉明是一种抗锥虫病药物，其衍生物已被证明可抑制基孔肯雅病毒的复制。利巴韦林（一种核苷类似物）在样本量不足的人体研究中显示出一定益处。米卡芬净是一种抗真菌药物，已被证明可抑制基孔肯雅病毒复制。伊维菌素是一种抗寄生虫药物，除已知的对蚊子有杀虫作用外，还被认为具有抗病毒活性。非结构蛋白 1 和 2（分别为 nsP1 和 nsP2）在基孔肯雅病毒的毒力和复制中起重要作用，开发 nsP1 和 nsP2 抑制剂似乎是一个有吸引力的研究方向。八、总结其他蚊媒病毒性关节炎不会留下后遗症，仅需对症治疗，而基孔肯雅病毒感染由于其慢性感染后肌肉骨骼后果，在全球范围内引起了重大的流行病学关注。慢性阶段的炎症负担可能严重到需要长期使用免疫调节剂治疗。由于慢性阶段临床表现多样，且许多患者自身免疫标志物为阴性，诊断和治疗都面临挑战。未来的研究需要解决基孔肯雅病毒相关肌肉骨骼综合征中的各种未满足需求。首先，需要开发可预测慢性炎症阶段发展的生物标志物，以识别需要接受免疫调节剂治疗的患者。其次，评估生物改善病情抗风湿药和小分子药物（如 Janus 激酶抑制剂）在难治性慢性疾病患者中的作用的研究将非常有帮助。第三，需要基于证据的标准化指南，涵盖诊断和治疗等各个方面的管理。第四，需要研发有效的抗基孔肯雅病毒药物，以控制疾病及其长期免疫介导的后果。最后，由于预防基孔肯雅病毒感染是预防疾病长期慢性并发症的唯一有效方法，控制媒介和接种基孔肯雅病毒疫苗是有前景的策略，但仍有很长的路要走。识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观不本站。