Fingolimod Hydrochloride

为打造全球ADC/RDC未来产业高地，成都医学城拟于2024年4月18日-19日举办首届未来XDC新药大会！大会以“共创偶联药物产业未来”为主题，由同写意策划，安排一场主论坛和九场主题论坛，邀请“政、产、学、研、金、媒”各领域专家，通过“成果发布、主题演讲、热点对话、表彰颁奖、展览展示”五位一体的多元化的组织形式，迸发更多XDC产业新科技、新业态、新模式，构建XDC产业全新生态，触摸医药产业未来脉动。上周，继中国第一款出海成功的创新药泽布替尼十亿美元级别年销售额成绩不出意外地公布后，另一则关于该药的消息流出，在中国医药界泛起微小涟漪：百济神州宣布，在新泽西分别对山德士以及MSN提起专利侵权诉讼。这是对于这两家药企向FDA提交泽布替尼仿制药上市申请（又称简略新药申请，Abbreviated New Drug Application,  ANDA）、并挑战泽布替尼专利的回应。从中国制药界的视角去看，在美国市场，我们长期居于仿制药生产者地位，在ADNA诉讼中往往作为挑战专利无效的被告出现。如2022年，在美国与诺华就多发性硬化症药物芬戈莫德的ANDA诉讼中，来自中国的东阳光是被告的仿制药企，而后胜诉，挑战原研专利成功。而在中国的专利链接体系（2021年国家药监局、国家知识产权局已发布《药品专利纠纷早期解决机制实施办法(试行)》），中国仿制药企作为被告的案例更是不胜枚举。如豪森、科伦、万邦、中美华东、正大天晴联席申请勃林格殷格翰恩格列净化合物专利无效而被告，豪森联手石药欧意申请舒尼替尼核心化合物专利无效而被告等。第一次，这是中国药企作为原研药企角色，主动对仿制药企发起诉讼，宣布要对仿制药企的专利挑战予以反击，而且是发生在美国市场。看起来，这样的先例只能由泽布替尼开启。目前中国有4款原研创新药在美国成功上市，除了传奇/强生的CAR-T西达基奥伦赛在2021年成功上市之外，还有两款均在2023年方才获批。而百济的BTK抑制剂泽布替尼，作为中国第一款出海美国成功的创新药，早在2019年就在美获批上市，此后适应证不断扩大、销售额节节攀升，于日前宣布达到了年销售额十亿美元的里程碑，2023年全球售出13亿美元。汉坤律师事务所顾泱律师指出，自1984年哈奇-维克斯曼法案（Hatch Waxman Act）颁布之后，ANDA诉讼在美国制药界非常常见，是对于仿制药企、原研药企都有好处的一项制度。在业内人士看来，具备全球化基因的百济神州，专利布局十分成熟，泽布替尼的成绩也已不需要靠仿制药企的动作来证明。专利被挑战，对于百济不过是“香槟问题”：早已尽最大可能做好了准备，不管输赢都有能力承担。1主流制药界的常规事件：仿制药试图挑战原研药专利山德士和MSN均是美国有名的仿制药企。根据百济的公告，这两家药企此前在FDA提交了ANDA申请，寻求FDA批准泽布替尼仿制药上市销售，并在ANDA申请中提交了IV段专利声明，挑战泽布替尼部分橙皮书专利无效/不可执行/不侵权，而百济宣布提起专利侵权诉讼。这里需要厘清几个概念，方能理解百济起诉这两家仿制药企的实质：表面上看，是百济主动发起了对这两家仿制药企的侵权诉讼；实际上，是山德士和MSN先发起了专利无效挑战，而百济的诉讼是根据专利链接制度进入了原研药企的反击阶段。所谓ANDA，是与NDA的新药上市申请（New Drug Application）对应的一种药品注册申请路径，可以理解为是仿制药专用，一般不需要提交完整的临床前以及临床数据，但需要证明其与原研药之间具有生物等效性，流程较原研药申请更为简略。橙皮书（Orange Book），指的是FDA的原研药专利状况登记名册，用于审查、批准相应的仿制药。专利链接制度，指的是仿制药在提交ANDA申请时，必须要对相应的原研药橙皮书专利状态作出说明，可勾选状态有四种：I段的没有专利列出，II段的有专利但已过期，III段的有专利但本申请不寻求在专利有效期内上市，IV段的所登记专利为无效专利、不可执行或仿制药不侵权，即挑战原研药该专利。一旦仿制药企勾选提交IV段专利声明，就会触发接下来的流程机制：仿制药企需要在20天内正式通知原研药企该消息，原研药企则在接到通知后45天内决定是否起诉，也就是百济此案中目前所处的阶段。如果不起诉，则任仿制药通过ANDA路径上市。具体到这次的百济起诉山德士及MSN案，根据百济的公告，两家药企并未挑战泽布替尼核心的物质成分专利，仿制药至少要等到2034年泽布替尼的核心专利过期后方能上市。也就是说，仿制药企打算绕开的是泽布替尼别的非核心专利（其专利期有可能比核心专利更长）。而可以登记在橙皮书中的专利类型包括化合物（活性成分）专利（也即核心的物质成分专利）、制剂/组合物专利和方法/用途专利。而接下来的流程，根据专利律师们的经验，短则数月，长则可能达到七八年。一旦原研药企选择起诉，该仿制药就进入30个月的遏制期无法上市。以30个月为期，仿制药胜诉、败诉、和解都有可能；而若30个月后专利诉讼仍未分出胜负，FDA也可以批准ANDA率先上市，但若最终原研药企胜诉，仿制药企仍要承担产品上市后侵权赔偿的责任。顾泱指出，ANDA制度是在仿制药上市前就开展的专利争夺战，其设定的流程，对于仿制药企、原研药企都有好处：对于仿制药企而言，可以提高药品上市前的研发确定性，并以30个月为期，加快了药品上市的进程，一定程度上使其免受漫长专利保护战的纠结；对于原研药企而言，仿制药企挑战其专利则触发起诉/不起诉程序，降低了其对仿制药企的起诉成本。需要注意的是，ANDA制度只用于小分子化学药，生物仿制药的审评有更为复杂的流程，一般专利战会在药品上市后方才打响。都是关于泽布替尼的专利争议，此次百济诉山德士、MSN案，与2023年6月艾伯维诉百济神州案，仍有性质上的根本不同。这一次，仿制药是想在上市之前挑战泽布替尼的部分专利无效，是仿制药与原研药之间的博弈；而上一次，艾伯维是在伊布替尼的一个新应证获批后，立刻起诉已上市数年的泽布替尼侵权，是原研药与原研药之间的对决。2百济的“香槟问题”原研药企专利被挑战从不是件好事，意味其药品有提前被仿制药蚕食市场份额的风险。然而在外界看来，这次百济诉在美仿制药企，不免有些扬眉吐气的意义——来自中国的创新药，终于也被美国的药企“抄”上了，而我们这次要起诉他们。而若除开这层意义，有药品专利界人士却认为，此事稀松平常，放在美国主流制药界是平常事一桩。就如同融资、扩张、招聘等举动一样，药品专利布局是正常的经营动作，输赢肯定会对公司造成影响，但一时间并不会造成生死存亡的重大问题。美国有专利延长和分化制度，律师为原研药企不停撰写专利、为仿制药企找到原研药的专利漏洞，已是非常成熟的做法，“这是他们的工作，他们就靠这个吃饭的”。实际上，“为原研药企写专利”在业内几乎已被公认为“不如为仿制药企找漏洞”赚钱，“一单能有几千万美金”。双方在写专利、找漏洞之间不断互动博弈。而ANDA制度便是为了一定程度上加快专利争夺战得出定论的进度，使仿制药能更早上市。业内人士提到，对于百济而言，泽布替尼被仿制，说明该药物的市场前景仍被看好，销售成绩在美国制药界看来可能将不止“1年10亿美元”。泽布替尼在2017年选择启动与艾伯维伊布替尼的头对头实验、在2019年于美国上市后，其适应证拓展，一路成长为全球最有实力的BTK抑制剂，无论是临床还是销售层面都已超越了伊布替尼；而百济神州，也在泽布替尼的成绩之上成长为一家全球性的biopharma。中国人王晓冬与外籍的欧雷强联手，一个是美国科学院院士，一个是业界经验丰富的全球顶级CRO创始人，二者共同为百济神州打造了“中国二级市场融资机遇+全球化布局”的成长路径。在美国业界看来，百济身上的“中国本土色彩”已不明显，其与美国主流制药界的其他中型biotech无异。而对于中国药企而言，其创新研发实力被认可，在泽布替尼被仿制之前，也早已是一个全球性的共识：这两年，中国一举成为创新药管线license out的最大“出口国”，ADC、GLP-1、双抗、CAR-T……有着质高价优的美名，pharma们采购管线时，中国已是绕不开的市场，全球研发中心的地位已毋庸置疑。更何况，百济有非常强大的专利和法务团队。北京君都上海律师事务所生命科学与健康医疗法律部律师张文波评价，百济宣布要起诉仿制药企之举，在舆论上有利于掌握主动地位，其表述、流程做法都体现了其专利团队的专业性。另一位专利律师指出，“泽布替尼的橙皮书中列明了多件专利，说明前期专利设立和保护工作做得还是不错的”。从公开资料来看，张文波认为，包括泽布替尼在内，百济的几款上市药物专利名目繁多，有较为清晰的专利布局思路；有延展性，体现百济将不断完善其专利布局，以应对未来仿制药的挑战。还有消息称，百济目前的法务团队有上百人，先前的总法律顾问Scott Samuels 曾是一位美国律所的合伙人，任职5年左右，2022年中已离职。而新的总法Chan Lee是一位华裔，曾在辉瑞、赛诺菲等美国知名pharma任职，有丰富的处理专利诉讼的经验。这一场非核心专利的争夺战，是进阶biopharma的派对上无伤大雅的“香槟问题”，在外界看来，或许也确是庆贺中国医药新里程碑的举杯一刻。3结果会如何？如果百济的公告描述准确，山德士和MSN并未挑战泽布替尼的核心专利，那么在核心专利在2034年过期之前，山德士和MSN的泽布替尼仿制药应该不会上市销售。而在那之后，山德士和MSN的泽布替尼仿制药是能够立刻上市、还是要等泽布替尼的其他非核心专利过期后才能上市，就要看此案的最终结果了。业内判断，山德士和MSN在美国是非常知名的仿制药企，尤其山德士，在专利挑战方面有极其丰富的经验。因此，这次挑战泽布替尼的专利，理论上是有一定的成功可能性。“仿制药生产者在将其产品投放市场前，对于原研药专利布局其实是很清楚的，决定放手一搏是进行了充分‘风险-成本-收益’分析后的决定。”仿制药企有非常强的动力去挑战原研药专利、动摇原研药垄断的根基，“肢解原研药专利的目的就是为了要模仿它，尽快让自己的药上市，拖这么多年也在所不惜。”张文波称，一些大型仿制药企甚至可能会集两三百人的团队之力，专门去攻击一个药物的专利。张文波介绍，美国的药品专利诉讼案非常复杂，即便过了30个月的遏制期，官司仍可能持续，长至七八年，“直接打到专利过期都是很常见的”。专利无效理由所对应的法条多、证据复杂，有一定的主观性，“双方都是拿着放大镜对专利进行检阅，尤其是仿制药发起方”。而不同级别法院的判决发生反转也是常有之事，“药品专利诉讼经常打到最高法院”。张文波提醒，美国的专利法系统具有其独特性，与司法制度、专利制度、药品保护制度、药品申请制度紧密联系，形成药品的“司法环”，体系复杂，“和其他绝大部分国家的制度都不太相同”。而中国的专利法是在上世纪80年代才逐步建立，且从欧洲学来的专利体系与美国体系有差别，比如中国系统没有太多的专利分化和延展空间。因此，虽然中国在2021年起也有了专利链接制度，但创新药企出海仍要特别注意中美专利制度的差别，提前做专利布局，稳扎稳打、不断完善，当作企业的系统化流程来管理，“这样别人来挑战你的时候也不会太慌张”。“中国药企若想在美国或任何一个市场有效保护其原研药，必须拥有或控制相关市场所在国家或地区的强有力的专利组合。”业内人士表示，随着中国药企创新性的提升、或license in的IP逐渐开花结果，中国药企在美国专利维权的情况会逐渐增多。但愿到时都能是如百济此案一般的“香槟问题”。参考文献：[1] 丁锦希, 韩蓓蓓. 中美药品专利链接制度比较研究[J]. 中国医药工业杂志, 2008: 39(12)[2]彡氜, 30个月，仅正大天晴！药品专利链接制度实施，仿制药企为何不买单？更多优质内容，欢迎关注↓↓↓

笔者根据美国FDA官网的公开信息，解读2023年获FDA药物评估和研究中心（CDER）批准上市的小分子药物，并总结了每个药物的分子结构、靶点/机制、研发公司，制作成图表。以下文字内容大多参考自FDA官方的药物说明书和分子结构图底下的参考资料。部分的数据除非特别引用，一般是参考维基百科和药企官方公告。小分子药物结构、机制与适应症汇总此前已介绍了上半年获批的小分子药物，请查看这篇文章：【一图看懂】2023上半年获FDA批准的小分子新药及药物设计思路10/12/2023: Velsipity (etrasimod)基本信息：Etrasimod是由Pfizer开发的1-磷酸鞘氨醇（S1P）受体调节剂，以高亲和力与S1P受体1、4和5结合，用于治疗成人中重度活动性溃疡性结肠炎（UC）。Etrasimod部分地、可逆地阻断淋巴细胞从淋巴器官流出的能力，减少外周血中淋巴细胞的数量。UC是一种自身免疫性疾病，影响北美和欧洲约380万人，症状包括出血和慢性腹泻、腹痛和失禁等。分子设计思路：首先通过内部HTS确定磺酰胺1是S1P1受体（EC50 = 6.7 nM）的有效激动剂。但芳基磺酰胺类似物在口服给药后不能有效降低小鼠的淋巴细胞计数。分别用吲唑和1,2,4-恶二唑取代苯环和磺酰胺，得到体内potency提高的分子2。随后，i）在吲唑环上引入酸性侧链，模拟S1P中发现的磷酸盐残基；ii）用二氢吲哚替换吲唑类环；iii）用氰基替换苯环的其中一个三氟甲氧基，发现二氢吲哚3在淋巴细胞降低实验中产生最大反应，将其作为lead。3对心脏表达的S1P3亚型的选择性（S1P3的激动会导致啮齿类动物心动过缓）非常好，且半衰期相对上市药物Fingolimod缩短明显（长达6-9天，停药后外周淋巴细胞水平恢复正常需要1-2个月），符合最初的优化目标。遗憾的是静脉输注24小时后，在大鼠大脑和脑脊液中检测不到4。提高CNS渗透性（可通过直接作用于星形胶质细胞上表达的S1P1来减少神经炎症）是进一步优化的重点。用甲氧基替换1,2,4-恶二唑linker，并对苯环的取代基进行优化得到上市药物Etrasimod，其相对于4得到改善的CNS暴露，脑-血浆（B/P）比率为1.9。图1. Etrasimod的药物设计。10/26/2023: Agamree (vamorolone)基本信息：Vamorolone是由Santhera开发的是糖皮质激素受体的部分激动剂（皮质类固醇），用于治疗2岁及以上的杜氏肌营养不良症 (DMD) 患者。美国的DMD患者约有11,000-13,000人，目前的标准治疗是皮质类固醇（尽管其存在严重的不良事件），大约70%的患者同时接受皮质类固醇治疗。DMD是最常见的肌营养不良症，是一种X连锁隐性遗传病（几乎只影响男性），其特征是DMD基因（人类基因组中最大的基因）发生突变，并且编码的肌营养不良蛋白丢失。DMD的特点是肌肉功能退化。患有这种罕见的致命疾病的患者会慢慢失去行走能力并出现呼吸衰竭，平均预期寿命低于30岁。分子设计思路：Vamorolone显然是皮质醇（氢化可的松）和泼尼松龙（1,2-脱氢皮质醇）的衍生物，结构上少了羟基，多了双键和甲基。Vamorolone多出来的双键已被证明可以去除与糖皮质激素受体的分子接触位点，并导致“解离”特性，即反式激活活性相对丧失，但保留反式抑制活性。反式激活引发了GR介导的药物活性的许多安全问题，而反式抑制则提高了抗炎功效。图2. Vamorolone的药物设计。11/8/2023: Fruzaqla (fruquintinib)基本信息： Fruquintinib（呋喹替尼）是由和黄医药开发（2023年1月以11.3亿美元授权给武田制药）的一款口服的高选择性、强效的VEGFR-1/2/3（IC50分别为33、35和0.5 nM，对其它激酶选择性较好）抑制剂，用于治疗既往接受过氟嘧啶、奥沙利铂和伊立替康治疗的转移性结直肠癌患者，包括既往接受过抗VEGF治疗和/或抗EGFR治疗（RAS野生型）的患者。在美国，2023年将诊断出约153,000例新发CRC病例，占所有新发癌症病例的7.8%。大约70%的CRC患者无论是在诊断时还是治疗后都会出现转移性疾病。分子设计思路：此前已有多款VEGFR抑制剂上市，其中市场表现最好的是Lenvatinib。如图3所示，呋喹替尼和Lenvatinib还是有不少相似之处。呋喹替尼主要改动的地方在杂环上多了一个N，以及用呋喃环替换了苯环上原有的极性侧链。图3. 部分上市的VEGFR抑制剂。11/15/2023: Defencath (taurolidine, heparin)基本信息：Defencath是由CorMedix开发的是牛磺罗定（taurolidine，噻二嗪类抗菌剂）和肝素（抗凝剂）的组合，用于降低通过中心静脉导管（CVC）接受血液透析 (HD) 的成年肾衰竭患者导管相关血流感染 (CRBSI) 的发生率。CRBSI在CVC患者中很常见。大约80%开始血液透析的患者将插入CVC以建立血管通路。每年使用CVC等血管内装置的患者会发生约250,000例CRBSI，导致约1/4的感染患者死亡。血液透析中的 CRBSI由多种病原体引起，其中许多病原体具有抗生素耐药性。分子设计思路：没找到牛磺罗定的药物发现文章。牛磺罗定源自内源性氨基酸衍生物牛磺酸。牛磺罗定在体内代谢为牛磺酸酰胺，最终生成牛磺酸和水，释放羟甲基，与细菌细胞壁中的胞壁蛋白以及内毒素和外毒素的氨基和羟基发生化学反应。该反应使细菌细胞壁的内毒素以及复杂的多糖和脂多糖成分变性，并使敏感的外毒素失活。图4. 牛磺罗定的抗菌机制。来源：PLoS ONE 2010, 5(1): e8927.11/15/2023: Augtyro (repotrectinib)基本信息：Repotrectinib是由BMS开发（2022年41亿美元收购Turning Point获得）的酪氨酸蛋白激酶（ROS1）抑制剂，用于治疗局部晚期或转移性ROS1阳性NSCLC成年患者。Repotrectinib是原癌基因ROS1和TRKA、TRKB和TRKC的抑制剂。包含ROS1结构域的融合蛋白可以通过下游信号通路的过度激活来驱动致瘤潜力，从而导致不受限制的细胞增殖。ROS1融合发生在约1-2%的NSCLC患者中。ROS1阳性肿瘤患者的平均年龄为50岁，往往比普通肺癌患者更年轻，其中女性多于男性，并且可能几乎没有吸烟史。ROS1阳性肺癌往往具有侵袭性，通常可扩散至大脑。分子设计思路：由于TRK激酶结构域的二次突变，总是会产生获得性耐药。TRKA中最常见的突变为G595R和G667C，分子模型表明， G595R突变引入了larotrectinib羟基吡咯烷基团的空间位阻（图5）。同样， G667C突变增加了larotrectinib的二氟苯基的空间位阻。为了克服上述耐药突变，开发了两种大环化合物LOXO-195和TPX-0005（即Repotrectinib），与larotrectinib的骨架相比，引入更大的构象刚性，并避免与R595和C667的空间clash。图5. Repotrectinib的药物设计。来源：J. Med. Chem. 2020, 63, 10726–10741.11/16/2023: Truqap (capivasertib)基本信息：Capivasertib是由阿斯利康开发的丝氨酸/苏氨酸激酶AKT（AKT1-3）的ATP竞争性抑制剂，与氟维司群联合用于治疗患有激素受体（HR）阳性、HER2阴性、患有一种或多种PIK3CA/AKT1/PTEN改变的局部晚期或转移性乳腺癌成年患者。PI3K-Akt-mTOR通路是人类癌症中最常失调的信号通路之一，已被证明可以介导对细胞毒性、抗激素和靶向治疗的耐药性。Akt是该信号通路中的关键节点。2020年，全球有超过200万患者被诊断患有乳腺癌，近685,000 死亡。HR阳性乳腺癌是最常见的乳腺癌亚型，超过65%的肿瘤是HR阳性且HER2低或阴性。PIK3CA、AKT1和PTEN突变影响高达50%的晚期HR阳性乳腺癌患者。分子设计思路：高通量的fragment虚拟筛选将氮杂吲哚1鉴定为PKB（即Akt）的ATP竞争性配体。该片段通过SBDD优化为6-苯基嘌呤2。用哌啶取代2中的苯基并引入4-氨基得到3（碱性胺与Glu和Asn分别形成盐桥和氢键）。为了与P-loop的亲脂口袋相互作用，引入芳香族基团，得到氯苯基取代的分子4。当用4-氯苄基替换4-氯苯基，得到的分子5对PKA的选择性提高至约30倍。但5具有高体内清除率和低口服生物利用度，需要进一步优化。尝试了不同位置的SAR，发现通过简单地在5的4-氨基哌啶引入4-酰胺（调整了pKa/溶解度），即可得到PK显著提高的分子6。然而，分子6对ROCK2激酶的选择性仅为5倍（ROCK2抑制剂已被证明可显著降低血压并导致心率和心肌收缩力增加），且对hERG的IC50达到5 μM。突破点在于苄基的α-碳取代，首先用碱性侧链取代，发现携带碱性基团的侧链会导致高清除率和低口服生物利用度；随后引入的中性尤其是含羟基（改善hERG抑制活性的常见策略）的侧链则显著提高了对ROCK2和hERG的选择性，最终得到上市药物Capivasertib。图6. Capivasertib的药物设计。11/27/2023: Ogsiveo (nirogacestat)基本信息：nirogacestat是由SpringWorks Therapeutics开发的口服γ分泌酶抑制剂，用于治疗需要全身治疗的进展性硬纤维瘤成年患者。硬纤维瘤是局部侵袭性和侵袭性软组织肿瘤，可导致严重的发病率。此外，当重要结构受到影响时，硬纤维瘤可能会危及生命。虽然硬纤维瘤不会转移，但现有的超适应症全身治疗通常难以治愈，并且手术切除后复发率高达77%。分子设计思路：没找到nirogacestat的药物发现文章。查阅文献nirogacestat应该是参考二肽类似物DAPT（Aβ IC50 = 20 nM）优化而来。图7.nirogacestat的药物设计。12/5/2023: Fabhalta (iptacopan)基本信息：旁路途径（AP）是补体激活的放大环，是各种人类疾病的促成因素，包括年龄相关性黄斑变性（AMD），阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）等。AP的补体系统成分包括蛋白酶因子B (FB)和蛋白酶因子D (FD)等。FB是一种类胰蛋白酶丝氨酸蛋白酶，主要在肝脏和巨噬细胞产生，以潜伏形式在人体血液中循环。通过抑制FB可以阻断AP放大循环，用于治疗多种补体介导的疾病。Iptacopan是由诺华研发的FB抑制剂，用于治疗PNH。Iptacopan与补体旁路途径的FB结合，调节C3的裂解、下游效应子的产生以及末端途径的扩增。在PNH中，血管内溶血 (IVH) 由下游膜攻击复合物 (MAC) 介导，而血管外溶血 (EVH) 由C3b调理作用促进。Iptacopan在补体级联的替代途径中发挥近端作用，控制C3b介导的EVH和末端补体介导的IVH。分子设计思路：通过高通量筛选鉴定出氨基咪唑啉1（IC50 = 6.6 μM，SPR Kd = 10 μM)片段。考虑到萘环骨架不容易进行SAR，且萘基的非极性性质可能会使与相对极性的S1口袋很难产生positive的相互作用，用相对极性的吲哚环取代萘环。同时，用不同碱度的胺来替换咪唑啉，发现哌啶衍生物18的IC50为50 μM。18的结构简单（MW = 242.4），加上哌啶的C-2和C-4方便衍生化，从而提供新的SAR位点：1）在哌啶的2位引入苯基得到化合物19，其共晶结构显示哌啶的C-4位能够生长到S3口袋中；2）在哌啶的C-4位引入-OMe得到的21可以显著提高效力，还表现出α2c受体结合亲和力的显著降低 (IC50 = 11 μM)。值得一提的是，当21的苯基换为羟基，得到的哌啶29相比21效力提高了2倍。29与FB的共晶揭示了羟基和结晶缓冲液中的硫酸根离子之间的相互作用，与Arg192、Val218和Asn220B形成了复杂的氢键网络。为了进一步提高potency，尝试通过在哌啶的C-2位置引入极性官能团来模拟这种相互作用。重新评估了29和19与FB结合的晶体结构，发现19中苯环的对位位置完美，可以将取代基放入硫酸盐占据的空间中。在苯环对位连上羧酸，得到的35相比29的potency提高了近100倍。此外，酸的添加消除了hERG和肾上腺素能受体活性，但35在不同物种间存在功能活性差异。猜测填充S3口袋应该会增强对抗人类酶的效力，也可能导致小鼠效力随之增加。最后，在哌啶的C-4处用乙氧基替换甲氧基能更深地扩展到S3口袋，用吲哚C-5甲氧基替换甲基提供了更大程度的眼部AP抑制，最终得到上市药物iptacopan。图8. Iptacopan的药物设计。