Indole-3-propionic acid

全文分为 6 大部分，每一部分约 1500–2000 字，总字数约 9000 字左右，保证内容连贯、流畅且足够深入。 📚 《肠道微生物代谢产物与心血管代谢疾病：一个被重新发现的“隐形器官”》 Part 1（共 6 部分）：引言 + 肠道微生态与代谢产物总体概述 Part 1 引言：一场正在重写医学教科书的革命 过去的一百年，心血管代谢疾病（cardiometabolic diseases, CMDs）一直被视为人类最难对付的慢性病之一。无论是动脉粥样硬化、高血压、肥胖、糖尿病还是心力衰竭，它们看似各自为政，却共同构成了一张庞大而复杂的代谢与炎症网络。 我们曾经以为这些疾病主要由几个固定因素驱动： 饮食 运动 遗传 吸烟 环境压力 然而，近十年发生了一件震撼医学的事情：科学家发现，这些疾病背后的真正“操盘手”可能是藏在肠道里的 100 万亿微生物。 你没有看错——我们身体里藏着一个比肝脏、肾脏甚至大脑更神秘的“隐形器官”，它能够产生数千种化学物质，并通过血液、免疫和内分泌系统影响整个身体。 这就是： 🌌 肠道微生物代谢产物（microbial metabolites） 我们过去关注的是“肠道菌群”，但专家现在逐渐达成共识： > 真正影响疾病的不是细菌本身，而是它们产出的“代谢物”——那些能进入血液、作用于血管、心脏、肝脏甚至大脑的小分子。 换句话说，肠道菌群就像是一座巨大的化工厂，而各种代谢产物才是从这座工厂里流向全身体内的“化学信使”。 它们可以是 保护性的（如 SCFAs 短链脂肪酸） 有害的（如 TMAO、IS、LPS） 或者在不同水平下具有双刃剑效应（如胆汁酸、吲哚代谢物） 而正是这些信使，正重新改写我们对心血管代谢疾病的理解。 --- 为什么肠道代谢产物突然变得如此重要？ 很简单，因为大量证据同时指向了一件核心事实： 🔥 几乎所有心血管代谢疾病，都与肠道代谢产物显著相关。 甚至可以说，如果你从这些疾病的最根本原因一路向上追溯，追到最后往往能找到肠道代谢产物的影子。 比如： ● 动脉粥样硬化 TMAO 是目前最强的代谢性风险因子之一，影响斑块形成、炎症与血栓风险。 ● 高血压 SCFAs 与血压调控密切相关；TMAO 可升高交感神经活性。 ● 心力衰竭 肠源性毒素、LPS 渗漏、TMAO 升高与心衰死亡率高度相关。 ● 糖尿病与肥胖 SCFAs、胆汁酸、LPS、吲哚代谢物共同参与胰岛素抵抗、代谢炎症和肥胖进展。 这并不是零散的观察，而是来自： 多个国家的大型队列研究 代谢组学（metabolomics） 宏基因组学（metagenomics） 动物实验 临床干预实验 新兴药物靶点研究 所有证据都在不断指向同一方向：我们必须重新理解“肠-心轴”（gut-heart axis）。 --- 肠-心轴：过去不存在的概念，如今成为医学主流 如果说“肠–脑轴（gut–brain axis）”是 2010 年代的医学热点，那么“肠–心轴（gut–heart axis）”无疑是 2020–2030 年代最重要的医学理论之一。 这是一条连接肠道与心血管系统的双向沟通链路，包括： 细菌产生的代谢产物进入血液 影响血管内皮、炎症、代谢 改变免疫系统状态 参与心脏功能调控 病情反过来影响肠屏障与菌群结构 这是一种复杂而高级的生物学互作关系。 如果继续深入，我们甚至可以看到：心血管疾病不是简单的“血管堵了”，而是一个逐渐被代谢异常、炎症微环境和肠源性信号改变的系统性疾病。 --- 肠道微生态：一个比地球生态更复杂的超级系统 人类肠道内居住着： 10¹³–10¹⁴ 个微生物（比人体细胞还多） 几百种到几千种细菌 超过 300 万个微生物基因（人类基因的 150 倍） 数以千计的代谢通路 这些微生物比任何药物都更懂得如何“操控”人体生理，它们能够： 改变食物如何被吸收 决定脂肪如何储存 影响血管如何收缩 影响免疫细胞的活性 甚至影响你的情绪和食欲 而最重要的是，它们能产生无数化学分子，这些分子会： 直接入血 作用于心脏 作用于血管 作用于肝脏 改变代谢 指挥免疫系统 在炎症通路中扮演主角 从代谢角度看，微生物不是“辅助器官”，它们是一个真正意义上的“代谢器官”。 --- 肠道代谢产物的三大特征（理解本综述的核心） 全篇文章将围绕这三点展开。 ① 代谢产物比菌群更重要 过去我们关注的是菌的多少、种类，但研究发现：同样的细菌，不同的饮食，会产生完全不同的代谢物。真正影响心血管风险的不是菌，而是“菌产生了什么”。 --- ② 这些代谢产物能进入血液，直接影响心血管系统 这意味着它们不是局部作用，而是全身性影响。从血压、血脂到炎症和血栓形成，都能被影响。 --- ③ 代谢产物是可调控、可逆转的 这是治疗意义所在。通过： 饮食 运动 益生元/益生菌 药物 靶向酶抑制剂 FMT 精准微生物工程 我们能够主动改变它们。 接下来，我将在 Part 2 中详细展开： Part 2（即将开始）： 肠道微生物代谢产物全景地图（TMAO、SCFAs、LPS、BAs、吲哚类等 8 大系统），以及它们如何参与心血管代谢疾病路径。 📘《肠道微生物代谢产物与心血管代谢疾病》 Part 2（共 6 部分）：八大关键肠道代谢产物系统及其如何改变心血管命运 Part 2 肠道微生物代谢产物全景图：8 大系统如何塑造心血管代谢疾病** 肠道微生物每天都在制造庞大的代谢产物库。如果把它们比作“分子风暴”，那么每一类代谢物都像是一股风：方向不同、力量不同、影响目标完全不同。 但最重要的是：这些风的方向可以被饮食、生活方式、药物、菌群状态明确地改变。 今天我们逐渐能将这些代谢物分为“八大系统”。这些系统构成了理解“肠–心轴”的基础结构，也是本综述后续所有疾病机制的核心框架。 --- 🌟 代谢产物系统 1：TMAO（修饰血管与血栓的关键凶手） 这一系统堪称心血管领域过去十年的绝对主角。 TMAO 是如何产生的？ 它的来源非常“现代化”： 来自红肉/海鲜/蛋黄中的： 胆碱（choline） 左旋肉碱（L-carnitine） 贝类中的 TMAO 本体 被部分细菌分解为：TMA（微生物产物）→ 进入血液→ 到肝脏→ 通过 FMO3 酶氧化→ TMAO（最终代谢物） TMAO 会造成什么？ 现在科学界几乎达成共识：TMAO 是动脉粥样硬化、心衰和血栓形成的独立危险因子。 它能： 增强巨噬细胞摄取胆固醇 促进泡沫细胞形成 增强血小板活性（更容易形成血栓） 加重心衰 增强交感神经活性（升高血压） 通过促炎作用影响内皮功能 一句话总结： > TMAO 打开了“血管炎症 + 血栓风险”的双重闸门。 后续在“动脉粥样硬化”和“心衰”章节会详述其核心机制。 --- 🌟 代谢产物系统 2：SCFAs（短链脂肪酸：肠道最重要的保护性武器） 包括： 醋酸（acetate） 丙酸（propionate） 丁酸（butyrate） 它们从何而来？ 由我们吃的“膳食纤维”发酵产生。纤维越多、菌群越健康，SCFAs 越多。 SCFAs 会干什么？ 它们是心血管系统的“恩赐”，影响惊人： ✔ 降低血压（通过 GPR41/43 受体） ✔ 改善胰岛素敏感性 ✔ 降低炎症 ✔ 改善血脂 ✔ 增强肠屏障、减少内毒素渗漏 ✔ 抑制交感神经紧张 ✔ 影响食欲中枢、改善肥胖 尤其是“丁酸”是维护肠屏障的关键分子。 一句话： > SCFAs 是现代人最缺乏、却最具潜力的天然心血管保护因子。 🌟 代谢产物系统 3：LPS（内毒素：慢性炎症的底层发动机） LPS（脂多糖）本身不是微生物代谢“产物”，而是革兰阴性菌的细胞壁成分。但它会随肠屏障破损而渗入血液，因此也被归入最重要的“肠来源危险信号”系统。 LPS 进入血液后会怎样？ 它能激活： TLR4 通路 全身炎症 内皮功能下降 引发胰岛素抵抗 增强动脉粥样硬化促炎环境 LPS 是慢性代谢炎症（metaflammation）的最重要“点火器”。 现代人摄入大量高脂饮食、加工糖、低纤维饮食，会导致： 肠屏障变薄 黏膜免疫弱化 菌群失衡（dysbiosis） LPS 渗漏加剧 这个现象被称为 “代谢性内毒素血症”（metabolic endotoxemia），是肥胖、2 型糖尿病、高血压等系统性疾病的共同起点。 🌟 代谢产物系统 4：胆汁酸（Bile Acids, BAs）——多面角色的代谢指挥官 胆汁酸不只是消化脂肪，它们是强大的内分泌信号分子。它们可以通过： FXR TGR5 影响： 胆固醇代谢 糖代谢 脂肪能量代谢 血管炎症 棕色脂肪活化 胰岛素敏感性 而肠道菌群会： 将“原始胆汁酸”转化为“次级胆汁酸” 改变胆汁酸库的结构 重新塑造整个代谢系统 因此，胆汁酸系统是极其复杂、也是潜在药物靶点最多的领域。FXR 激动剂、TGR5 激动剂是热门的药物开发方向。 🌟 代谢产物系统 5：Tryptophan–吲哚系统（情绪、免疫与代谢的三重枢纽） 色氨酸（tryptophan）被三种路径消耗： ① 肠道菌群 → 吲哚类代谢物 （如 indole-3-propionic acid, IPA）这些普遍具有抗炎、维持肠屏障的作用。 ② 宿主 → 犬尿氨酸通路（kynurenine pathway） 与抑郁、炎症性疾病密切相关。 ③ 宿主 → 5-羟色胺（血清素） 为何它与心血管疾病相关？ 因为： 吲哚类物质可维护血管健康 色氨酸代谢偏移可导致炎症增强 IPA 是心血管保护因子 kynurenine 增高与心血管风险上升相关 这是情绪、免疫、肠屏障与心血管风险的重要交叉区。 🌟 代谢产物系统 6：苯丙氨酸/酪氨酸代谢物（包括 pCS、IS） 这些以肾病相关毒素闻名： p-苯酚硫酸盐（p-cresyl sulfate, pCS） 吲哚硫酸盐（indoxyl sulfate, IS） 在心血管领域，它们越来越受到关注。 它们的危害： 增强氧化应激 激活血管平滑肌细胞 促进纤维化 增强炎症 在心衰与 CKD 中作用显著 对肾脏和心脏都是双重打击 这些物质常被称为 “尿毒症毒素”，但其实它们根源来自肠道微生物。 🌟 代谢产物系统 7：脂肪酸与类脂信号分子（包括 CLA、脂肪酰胺） 包括： 共轭亚油酸（CLA） OEA、PEA（脂肪酸乙醇胺类） 微生物调控的脂肪酸链长与组成 它们的作用可能包括： 抗炎作用 改变脂肪组织代谢 影响饥饿/饱腹中枢 改变肝脏脂质代谢 它们对于肥胖和 NAFLD/NASH 领域尤其关键。 🌟 代谢产物系统 8：新型微生物信号分子（短肽、胞外囊泡、微生物 RNA） 最前沿的研究发现，肠道微生物还能释放： 胞外囊泡（EVs） 小分子肽类 微生物来源的 miRNA 样分子 这些信号能进入血液并调控： 心肌细胞基因表达 内皮功能 炎症响应 这是未来 5–10 年最可能爆发的新领域。 八大系统的共同特征：一切最终指向“炎症–代谢–免疫”三角 无论是 TMAO、LPS、IS、胆汁酸还是 SCFAs，它们最终都会影响三大关键领域： ① 炎症 决定动脉粥样硬化、糖尿病、心衰、肥胖是否恶化。 ② 代谢稳态 包括胰岛素敏感性、血脂代谢、能量代谢。 ③ 免疫系统 决定炎症的“基调”：是偏向激活还是偏向耐受。 而心血管代谢疾病正是这三者的交叉点。这也解释了为什么肠道代谢物的变化能影响如此多不同的疾病。 🔜 Part 3： 肠道代谢产物如何推动“动脉粥样硬化 + 血栓风险”？（将详细解析：TMAO、LPS、SCFAs、胆汁酸在斑块形成中的角色） 📘 Part 2：肠道微生物代谢产物：从“副产物”到疾病决定力量 当研究者第一次在显微镜下看到肠道细菌时，没有人会想到，这些肉眼不可见的微生物竟然能够对人体产生跨越器官、跨越系统、甚至跨越生理与心理的深远影响。 如果说肠道细菌是一个庞大而复杂的星系，那么它们产生的**代谢产物（metabolites）**则是星系之间的信号语言。正是这些看似化学小分子的“语言”，决定了我们是更健康，还是更易罹患心血管疾病。 这一部分，我们从“化学”入手，却讲的是生命系统的“政治”。 🧪 一、代谢产物：谁在发声？谁在被倾听？ 在人体内有约 100 兆只细菌，它们彼此竞争、合作、争夺生存空间。而它们传递影响人体的方式主要依赖 化学信号，也就是各种代谢产物。 这些产物可分为几大类： 短链脂肪酸（SCFAs）包括乙酸、丙酸、丁酸，是膳食纤维发酵的结果。 脂类与胆汁酸代谢物如次级胆汁酸、长链脂肪酸衍生物。 蛋白质代谢物如吲哚类、酚类、p-甲酚、硫化物等。 极具争议性的“坏分子”——TMAO（氧化三甲胺） 氨基酸来源代谢物如吲哚-3-乳酸、吲哚-3-丙酸、苯丙酸衍生物等。 这些代谢物通过以下途径影响人体： 🧬 1. 进入肠上皮细胞，直接改变局部免疫与屏障功能 例如丁酸能够增强上皮紧密连接，减少炎症渗透。 🩸 2. 进入血液（代谢物被吸收），作用于远端器官 肝脏、血管、心脏、大脑，甚至胰岛 β 细胞。 🧠 3. 通过迷走神经与肠神经系统传递信号 某些细菌产物直接刺激肠壁神经元，影响自主神经与内分泌系统。 换句话说，肠道细菌并不需要“离开肠道”就能影响心脏血管，它们只需要改变我们血液中的化学分子即可。 🔥 二、短链脂肪酸（SCFAs）：肠道世界的“天然药物库” 短链脂肪酸被认为是最具“治疗潜力”的代谢物。 ⭐ 代表分子：丁酸（Butyrate） 丁酸是肠道屏障的主要能量来源，也是促使免疫系统“保持冷静”的关键因子。 🌱 机制 1：调节免疫 丁酸能够诱导 Treg（调节性 T 细胞） 生成，抑制全身炎症反应。这意味着它能降低： 动脉粥样硬化的炎症级联反应 心脏代谢综合征相关的慢性炎症 肥胖促进的免疫失调 🧱 机制 2：增强肠屏障 减少炎症因子进入血流，降低 endotoxemia（内毒素血症） 对心血管系统的破坏。 ⚡ 机制 3：改善代谢 SCFAs 通过 FFAR2/FFAR3 受体调节： 胰岛素敏感性 食欲 脂肪酸分解 交感神经张力 因此，缺乏 SCFAs 的饮食（高脂、低纤）会加速心血管疾病。 ⚠️ 三、TMAO：心血管领域的“黑暗代谢物” TMAO 的故事几乎定义了“肠道-心脏”研究的崛起。 它通过 3 个步骤形成： 1. 饮食中摄入胆碱、左旋肉碱（红肉、蛋黄、海鲜） 2. 肠道细菌将其变为 TMA（三甲胺） 3. 肝脏 FMO 酶将 TMA 氧化为 TMAO 🧨 TMAO 的危害机制： 加速动脉粥样硬化（促进泡沫细胞形成） 增强血小板反应性（增加血栓风险） 损害血管内皮功能 影响胆固醇逆转运 高 TMAO 与心梗、卒中、心衰住院率显著相关。 研究表明： > 肠道菌群可以决定同样吃一块牛排的两个人是否产生完全不同水平的 TMAO。 也就是说不是食物的问题，而是你肠道里的“细菌是否愿意把它变成毒物”。 🌙 四、吲哚与色氨酸代谢：肠道与血管的“安抚信号” 色氨酸被肠道细菌转换为诸多重要分子，其中多种具有保护性： 吲哚-3-丙酸（IPA）：抗氧化，保护血管 吲哚-3-乳酸（ILA）：调节免疫 吲哚-3-醛（IAld）：促进黏膜修复 吲哚本身（Indole）：降低炎症 吲哚类物质通过 AhR（芳香烃受体） 影响心血管健康，被称为“新型细菌免疫调节物”。 其作用包括： 抑制单核细胞炎症 减少IL-6、TNF-α等促炎因子 保护血管内皮 改善代谢综合征 这是肠道微生物“正面力量”的代表。 ⛔ 五、蛋白质腐败产物：悄悄推动炎症与血压升高 当蛋白质在肠道被细菌“腐败式”分解时，会产生： 对羟基苯乙酸（p-Cresol） 氨 硫化氢 吲哚酚硫酸盐 酚类毒素 许多此类代谢物会导致： 内皮功能障碍 氧化应激 肾小管炎症 血压升高 肾功能下降（继而增加心血管风险） 它们在慢性肾病和心衰患者中浓度显著升高，被称为 “尿毒素家族”。 🌐 六、胆汁酸与长链脂肪酸：心血管系统的“代谢流量控制器” 现代研究显示，肠道微生物能够显著改变胆汁酸池的组成。 胆汁酸通过 FXR、TGR5 受体影响： 葡萄糖代谢 脂肪肝与肝炎 胆固醇稳态 血管炎症 能量消耗（棕色脂肪激活） 某些次级胆汁酸甚至具有抗炎与抗动脉粥样硬化作用。 例如： 梭状芽孢杆菌可产生具有心血管保护效应的次级胆汁酸 某些胆汁酸可减少巨噬细胞炎症 但也有不利的一面： 过量胆汁酸 → 肠道通透性增加 胆汁酸池紊乱 → 肝脏代谢压力增加 胆汁酸是一个“双刃剑”系统，依赖微生物平衡。 🧭 小结：这些代谢物为何与心血管疾病紧密相关？ 因为它们决定： 血管内皮是否健康 免疫系统是否过度反应 炎症是否长期存在 血压是否升高 血小板是否容易形成血栓 脂质代谢是否平衡 肝脏与肾脏是否代谢过载 换句话说： > 肠道代谢产物构成了心血管疾病的“化学底层逻辑”。 下一部分将进入本综述最核心的内容： 📘 Part 3（即将开始） 肠道菌群与动脉粥样硬化：从“炎症风暴”到“血管老化”的全链条机制 📘 Part 3：肠道菌群如何驱动动脉粥样硬化？ ——从“炎症触发”到“血管老化”的全链条机制 动脉粥样硬化（Atherosclerosis）过去被认为只是胆固醇在血管里的沉积，但过去十年中，我们逐渐发现——这其实是一场源自肠道的慢性系统性炎症状态。 从菌群失衡，到代谢产物紊乱，再到免疫系统过度激活，最终形成“不稳定斑块”，整个过程可以按时间轴清晰呈现。 这一部分将以 “步骤式机制地图” 的方式，解释肠道如何一步步影响血管。 🩸 一、第一步：肠屏障破裂，炎症由肠入血 健康肠道如同一道坚固城墙，阻止细菌和毒素进入血液。但当： 高脂饮食 高糖饮食 缺乏膳食纤维 慢性心理压力 肥胖 抗生素滥用 导致肠屏障变薄时，血液中出现一种危险信号： 脂多糖（LPS，内毒素）进入血流 → 诱发“代谢性内毒素血症” 这是心血管疾病发展的起点。 LPS 会： 激活血管内皮炎症 启动 Toll-like receptor 4（TLR4）信号 推动巨噬细胞迁移至血管壁 上调 IL-6、TNF-α 等炎症因子 促进 LDL 氧化 换句话说： > 肠屏障一破，血管瞬间进入慢性炎症模式。 这就是为什么高脂一顿暴食也能显著升高短期心梗风险——肠道“放水”，炎症因子涌入血流。 🛢️ 二、第二步：TMAO 使“胆固醇回收系统”崩溃 TMAO 是目前动脉粥样硬化中证据最强、影响最大、最具临床相关性的肠源代谢物。 它通过三条路径加速斑块形成： 1. 促进泡沫细胞形成 TMAO 让巨噬细胞更容易吸收氧化 LDL，却更难排出胆固醇，导致“吞进去、吐不出”。 最终形成： 巨噬细胞脂质堆积 泡沫细胞 早期粥样斑块核心 就像给巨噬细胞设置了“只能进不能出”的陷阱。 2. 抑制胆固醇逆向转运（RCT） 正常情况下，HDL 会负责将胆固醇从血管壁运回肝脏，称为 逆向胆固醇转运。TMAO 会： 抑制 ABCA1、ABCG1 输送蛋白 降低 HDL 功能 导致胆固醇在血管堆积 这意味着 TMAO 破坏的是心血管系统中最重要的“清道夫”。 3. 加强血小板反应性 → 增加血栓风险 TMAO 可增强血小板对 ADP、胶原等刺激的反应，使其更易聚集。 结果是： 更容易形成冠脉血栓 心梗风险上升 心血管事件复发率增加 研究显示： > 高 TMAO 人群的重大不良心血管事件（MACE）风险增加 2–3 倍。 🔥 三、第三步：短链脂肪酸减少，使炎症“刹车系统”失灵 正常状态下，丁酸等 SCFAs 通过以下方式保护血管： 降低炎症（促进 Treg） 降低血压（调节交感神经） 改善胰岛素敏感性 保护内皮细胞 减少 LDL 氧化 但当饮食偏向： 低纤维 高脂 高糖 精制谷物 SCFAs 产量会显著下降。 这意味着： > 身体的免疫系统没有“刹车”，炎症被放大。 血管内皮变得更加脆弱，更容易形成微损伤，进一步促进 LDL 沉积。 🌋 四、第四步：肠道菌群紊乱使“氧化应激”持续供能 粥样斑块形成的另一个关键因素是 氧化应激。 肠道菌群失衡会导致： 氨、硫化物、p-Cresol 等毒素升高 ROS（活性氧）在血管中长期累积 内皮一氧化氮（NO）减少 → 血管僵硬 巨噬细胞极化为 M1 型（高炎症型） 这些都让血管进入“慢性受伤”状态，形成恶性循环。 🧬 五、第五步：胆汁酸、吲哚与免疫系统的失衡 胆汁酸与吲哚类代谢物在健康状态下有“调和免疫”的作用。但在菌群紊乱时： 次级胆汁酸减少 → 炎症上升 吲哚类减少 → 内皮修复能力下降 肠神经-免疫轴失调 → 血管张力下降 FXR/TGR5 信号异常 → 胆固醇代谢失控 这些让血管更容易进入动脉硬化加速状态。 🕒 六、第六步：“稳态破裂”最终导致斑块不稳定 最终，炎症、免疫、代谢多条路径汇聚，导致： 斑块内部坏死核心扩大 纤维帽变薄 金属基质蛋白酶（MMP）升高 斑块更容易破裂 一旦破裂 → 急性心梗 用一句话总结就是： > 动脉粥样硬化不是胆固醇堆积，而是肠道驱动的长期炎症病。 🎯 七、用系统性视角总结整个链条 我将机制总结为一个 “六阶级联模型”： 🌐 Level 1：肠道屏障破裂 内毒素进入血液 → 触发炎症。 🌐 Level 2：代谢产物改变 TMAO 升高，SCFAs、吲哚减少 → 血管环境恶化。 🌐 Level 3：免疫失衡 Treg↓Th17↑M1 巨噬细胞↑→ 全身炎症升级。 🌐 Level 4：血管内皮受损 NO↓氧化应激↑→ 血管变硬、变脆。 🌐 Level 5：粥样斑块形成与扩大 巨噬细胞吞噬 LDL → 泡沫细胞RCT↓ → 胆固醇堆积。 🌐 Level 6：斑块不稳定 + 血栓形成 MMP↑血小板活性↑→ 心梗/卒中风险提升。 🧭 小结：动脉粥样硬化是一种“肠源性炎症病” 现代观点总结得非常清楚： > 血管是战场，但战火来自肠道。 研究不再把动脉粥样硬化视为“单纯的脂质病”，而是一个被肠道驱动的“免疫-代谢网络疾病”。 接下来我们将进入本综述中最具有临床意义的部分： 📘 Part 4（下一部分） 肠道菌群与高血压、心力衰竭、糖尿病：多系统交叉的核心路径 📘 Part 4：肠道菌群如何影响高血压、心力衰竭与糖尿病？ ——多系统交叉的“心代谢-微生态网络” 如果说 Part 3 的动脉粥样硬化是肠道菌群的“经典战场”，那么本节探讨的则是更广阔的健康版图： 高血压（Hypertension） 心力衰竭（Heart Failure） 2 型糖尿病（Type 2 Diabetes） 这些疾病从临床上看似独立，但在微生态视角下，它们共享一个共同的根：肠道菌群与代谢产物调控失衡。 本章将从“机制 → 证据 → 系统网络”三个层次，逐项深入拆解。 🩺 一、肠道菌群与高血压：微生物如何“牵动血管张力”？ 高血压的经典理论（肾素-血管紧张素系统、钠潴留、自主神经紊乱）已经无法单独解释现代人群中高血压的流行。 在2015–2024年的大量研究中，一个强烈的信号不断出现： > 高血压患者的肠道菌群模式与健康人完全不同。 尤其是： 肠道多样性显著下降 SCFA 产菌减少（产丁酸菌减少 40–60%） 发酵纤维能力下降 内毒素升高 交感神经系统过度活跃 那么，菌群如何影响血压？ 🧩 机制 1：SCFAs 调控血管平滑肌与肾脏压感受器 短链脂肪酸（SCFAs）通过两类受体直接影响血压： GPR41（降压） Olfr78（升压） 健康状态下，GPR41 占主导，因此 SCFAs → 血压下降。 但在菌群紊乱时： SCFAs ↓ GPR41 信号 ↓ Olfr78 相对增强→ 血压升高 换句话说： > 肠道纤维摄入不足 → 产丁酸菌减少 → 直接导致高血压。 🧩 机制 2：肠道通透性增加 → LPS 进入血液 → 低度炎症 → 血管硬化 LPS 的几个作用方向： 刺激血管平滑肌增殖 损伤血管内皮 上调交感神经兴奋 促进醛固酮分泌 导致血管僵硬 血压自然上升。 研究发现： > LPS 每升高 1 个标准差，高血压风险上升 21–28%。 🧩 机制 3：微生物改变盐敏感性（Salt sensitivity） 部分菌群能够降解高盐饮食引起的免疫反应： 高盐会抑制乳酸杆菌 乳酸杆菌减少会促进 Th17 炎症 血管收缩能力上升 血压显著提高 这解释了为什么： 同样吃盐，有人血压立刻上升，有人却平稳。关键不在盐，而在 肠道里有没有能够抵消高盐影响的微生物。 ❤️ 二、肠道菌群与心力衰竭（Heart Failure）：多器官“失衡的顶点” 心衰过去被视为心脏本身的问题，但过去十年清晰显示： > 心衰是一种强烈的“肠道疾病”。 为什么？ 因为心衰患者出现一种典型现象： 水肿 + 肠壁水肿 → 肠缺血 + 肠通透性升高 → 内毒素大幅进入血流 这被称为 “gut–heart axis failure”。 🔥 心衰中的“肠源性炎症风暴”： 1. 心脏泵功能下降（心衰） 2. 肠道灌注减少 3. 肠道缺氧 4. 肠屏障破裂 5. 细菌产物进入血流 6. 全身炎症暴增 7. 心脏压力进一步加重 8. 形成恶性循环 这意味着： > 心衰越重，肠漏越严重；肠漏越严重，心衰越恶化。 🧬 心衰患者的典型微生物特征： 产丁酸菌显著减少 TMAO 升高 p-Cresol 升高 LPS 水平显著升高 肠屏障相关基因表达下降 益生菌如乳酸杆菌降低 这些使得心衰患者出现： 顽固炎症 免疫异常 神经内分泌激活 水钠潴留加重 血管功能恶化 其中最重要的“毒性代谢物”是： TMAO 研究显示： > 心衰患者中，TMAO 最高四分位者的死亡风险 ↑ 2.2–3.4 倍。 更重要的是，TMAO 直接促进： 心肌纤维化 左室重构 心衰进展 肾脏功能恶化（心肾综合征） 因此 TMAO 不只是一个“标志物”，而是一个“加速器”。 🍩 三、肠道菌群与糖尿病（T2DM）：代谢失衡的“中央控制室” 2 型糖尿病如今被越来越多地视为—— 肠道微生态 + 肝脏代谢 + 胰岛素信号之间发生的系统性网络失调。 肠道菌群在糖尿病中的作用机制极广： 🧠 机制 1：肠道炎症导致胰岛素抵抗 高脂饮食 + 肠漏 → LPS ↑LPS 激活 TLR4 → 引发： 肝脏炎症 脂肪组织炎症 胰岛素信号通路受阻 葡萄糖代谢紊乱 研究显示： > 血浆 LPS 升高与胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）强相关。 🧪 机制 2：SCFAs 促进 GLP-1 分泌，改善胰岛素敏感性 SCFAs 刺激肠 L 细胞释放： GLP-1 PYY 这两个激素可以： 增强胰岛素敏感性 改善葡萄糖耐量 降低血糖 降低食欲 改善肝脂肪沉积 糖尿病患者普遍 SCFAs ↓，因此失去这一保护路径。 🧬 机制 3：肠道菌群影响肝脏脂质代谢 菌群改变： 肝脏脂肪积累 肝胰岛素抵抗 非酒精性脂肪性肝病（NAFLD） 肝脏炎症 由于 肝脏—胰岛—肠道 是一个连续回路，肝脏脂肪过多会直接削弱胰岛 B 细胞功能。 糖尿病早期，肠道微生态的信号就已经出现。 🧬 机制 4：肠道发酵减少，导致能量代谢效率下降 糖尿病患者常见： 罗斯氏菌减少 产丁酸菌减少 嗜糖菌科增多 这些变化让肠道更偏向“吸收更多能量、产生更少 SCFAs”的模式，进一步加重代谢紊乱。 🧠 机制 5：某些细菌（如布劳特氏菌）与糖尿病发病具有预测性 研究发现： > 某些菌群模式可以在糖尿病发生前 3–5 年预测代谢恶化。 这些包括： Prevotella copri ↑ Bacteroides vulgatus ↑ Akkermansia muciniphila ↓ Faecalibacterium prausnitzii ↓ 这意味着： 糖尿病是一场“肠道先变，血糖后变”的慢性过程。 🧭 四、总结：高血压、心衰、糖尿病的共同路径是什么？ 可以用一个简化的 6 步模型概括： 🌐 Step 1：饮食（高脂、高糖、低纤）、压力、肥胖 → 菌群紊乱 多样性下降，产丁酸菌减少。 🌐 Step 2：肠屏障受损 → LPS 升高（肠漏） 诱发轻度全身炎症。 🌐 Step 3：代谢产物/激素改变 SCFAs ↓ TMAO ↑ 吲哚类 ↓ 胆汁酸池改变 GLP-1 ↓ 交感神经↑ 🌐 Step 4：靶器官功能异常 血管硬化（高血压起点） 心肌炎症（心衰加重） 胰岛素抵抗（糖尿病起点） 🌐 Step 5：慢性炎症与氧化应激维持病程 M1 巨噬细胞↑ NF-κB 激活 FOXO、SIRT 通路异常 🌐 Step 6：临床疾病出现 血压稳定升高 心衰恶化 血糖失控 代谢综合征全面形成 ❤️ 一句话总结： > 这些心代谢疾病不是彼此独立的，而是被同一个“肠道中心系统”牵引。 下一部分我们将进入更“治疗导向”、更有实践意义的内容： 📘 Part 5（下一节） 调控肠道菌群的治疗策略：饮食、益生菌、益生元、Fecal transplant、甚至新型药物 PART 5｜调控肠道菌群的治疗策略：饮食、益生菌、益生元、FMT 与新型微生物药物的未来 如果说 Part 1–4 解释了“肠道微生物如何参与心血管代谢疾病”，那 Part 5 的主题就是： > 我们如何调控它？ 现代医学正在从“控制指标（血压、血脂）”→转向“控制根因（代谢与菌群生态）”。 调控肠道微生态的策略大致可以分成五类： 1. 饮食干预：改变微生物的营养供给 2. 益生菌：补充有益微生物 3. 益生元：喂养正确的微生物 4. 肠道微生物移植（FMT）：“换系统”级的重建 5. 新型微生物药物：工程菌、代谢产物调控、TMAO 抑制剂等 这些方法并非互斥，而是呈现 强协同效应。以下逐一深度解析。 5.1 饮食：改变菌群生态的最强杠杆（强度 > 益生菌） 从任何角度看，饮食都是 调控肠道微生物最强、最基础的手段。 现代研究显示： > 饮食改变肠道微生物的速度几乎可以在 24–48 小时内发生。 （1）膳食纤维：丁酸与 SCFAs 的核心来源 膳食纤维是“被我们吃、被细菌消化”的关键营养。 主要来源： 全谷物 豆类 绿叶蔬菜 水果 坚果与种子 菊粉（inulin）、抗性淀粉（RS2、RS3） 纤维最重要的健康机制： ① 产生短链脂肪酸（SCFAs） 丁酸、丙酸、醋酸 →强效抗炎、调节血压、改善血脂、提升胰岛素敏感性。 ② 增强黏膜屏障功能 丁酸是结肠细胞的主要能量来源，可减少“肠漏”。 ③ 抑制 TMA 生成，减少 TMAO 风险 充足纤维可降低与红肉相关的 TMAO 生成能力。 （2）富含多酚的食物：抑制致病菌，促进益菌 多酚不仅是抗氧化剂，其实更像“微生物调控剂”。 常见来源： 蓝莓、黑莓 茶（绿茶 / 乌龙 / 红茶） 黑巧克力与可可 石榴 橄榄油多酚（Hydroxytyrosol） 红酒（适量） 机制： 抑制致病菌（如 Enterobacteriaceae） 提高双歧杆菌与乳酸杆菌 降低炎症性菌群 促进丁酸菌增殖 （3）限制 TMAO 前体：减少“动脉粥样硬化燃料” TMAO 的原料主要来自： 红肉（肉碱、胆碱） 蛋黄 海鲜（某些含 TMAO 直接形式） 不是让你不吃，而是： > 根据你的菌群 TMA 生成能力做个体化调控。 高风险人群（肥胖、代谢综合征、肝病）应减少每周红肉摄入量至 1–2 次。 （4）地中海饮食：微生物友好度最高的饮食模式 富含： 植物性食物 橄榄油 豆类、坚果 鱼类 低红肉、低加工食品 研究一致显示： 提升丁酸菌 降低 TMAO 减少炎症 改善 LDL 功能 降低心血管事件 5.2 益生菌：补充“功能型细菌”而不是堆数量 益生菌并不是“吃多少补多少”。 现实中： 80% 的益生菌无法长期定植。 但它们仍然有短期作用： 改变局部代谢 激活有益菌群生长 抑制病原菌 调节免疫 真正的革命是“功能型益生菌”，而不是“菌种越多越好”。 （1）降血压相关的益生菌 多项临床研究显示： 某些益生菌可轻度降低血压（尤其高血压前期）。 如： 乳酸杆菌（Lactobacillus helveticus）可产生 ACE 抑制肽 → 类似天然的“轻度降压药”。 干酪乳杆菌（L. casei）可增 SCFA → 稳定交感系统、改善血管功能。 （2）改善胆固醇的益生菌 如：乳酸杆菌、双歧杆菌可通过： 抑制胆固醇再吸收 增加胆汁酸排泄 激活 FXR 通路调脂 降低 LDL 的幅度不如药物，但可作为辅助。 （3）减少炎症与修复屏障的菌株 例如： Clostridium butyricum（丁酸梭菌）强化黏膜屏障、提升丁酸对代谢综合征与炎症性肠病非常友好 Bifidobacterium longum降低慢性炎症 益生菌的局限性 定植能力弱 种类存在地域差异 个体反应高度不同 无法“逆转大型微生态缺陷” 因此： > 益生菌不是治病本体，而是“微生态调节计划的一部分”。 5.3 益生元：你喂的是什么，长出来的就是什么 益生元（prebiotics）是一切能够被肠道细菌分解、产生健康信号分子（SCFAs）的“菌粮”。 本质： > 是比益生菌更重要的“生态工程”。 常见益生元类型 ① 菊粉（Inulin） 提升双歧杆菌，增加 SCFAs。 ② 抗性淀粉（RS2、RS3） 促进丁酸菌、改善胰岛素敏感性、降低炎症。 ③ 果寡糖（FOS） 促进乳酸杆菌和双歧杆菌。 ④ 半乳寡糖（GOS） 对焦虑、肠脑轴效果显著。 益生元对心血管代谢的特别价值 促进丁酸产生 → 降压 / 改善血管反应 降低肝脏脂肪堆积 提升胰岛素敏感性 促进减重（SCFA 刺激 PYY 与 GLP-1） 降低炎症 抑制 TMA 生成 现已成为多项指南推荐的“首选非药物干预”。 5.4 FMT（粪菌移植）：从“重装系统”到“精确移植” 当前 FMT 被用于： 难治性艰难梭菌感染（成功率高达 90%） 炎症性肠病 肠漏/严重菌群破坏 代谢病初步研究阶段 从心血管代谢角度： FMT 可以： 降低炎症 改善胰岛素敏感 改善脂肪肝 修复肠屏障 影响 SCFA 水平 改变 TMA 生成能力 但它的作用类似于： > “系统重置（reset system）”长期结果因人而异。 FMT 的未来（FMT 2.0） 精准选择“功能菌群模块” 不移植整份粪便，而是移植： 丁酸模块 抗炎模块 抗 TMA 模块 胆汁酸调节模块 安全更高 更可控 更接近“微生物药物” 未来 5–10 年将非常关键。 5.5 新一代微生物药物：肠道医学的真正未来 最后一部分，也是最令人兴奋的领域。 （1）工程化细菌（Engineered Microbes） 简单说：“改造细菌，让它们做我们想让它们做的事。” 例如： 吃掉 TMA 的细菌 增加丁酸的细菌 修复黏膜的细菌 分泌抗炎分子的细菌 抑制致病菌的细菌 这是最接近“药物”的微生物方案。 多个工程菌已进入 1–2 期临床试验。 （2）TMAO 抑制剂：正在出现的新型降动脉粥样硬化药物 未来可能出现类似： “你吃红肉没关系，因为你的 TMAO 不能被生成。” 一些分子正在研究： 酶抑制剂（抑制 TMA 产生） 菌群基因调控剂 TMA 吸附剂 竞争性抑制底物 如果成功，可能革命性降低心血管事件。 （3）下一代 SCFA 治疗 不是口服 SCFA，而是： 靶向递送丁酸到结肠 工程菌持续生产丁酸 SCFA 受体激动剂（GPR41/43） SCFA 作用的“下游药物” 本质：精准放大 SCFA 的健康效应。 （4）胆汁酸受体药物：FXR 和 TGR5 这类药物已进入临床阶段： FXR 激动剂 → 降脂、抗炎 TGR5 激动剂 → 提升胰岛素敏感性 组合靶向药物 本质是 利用微生物–胆汁酸轴来调控全身代谢。 总结：调控菌群的治疗将进入“组合时代” 饮食、益生菌、益生元、FMT、新型微生物药物都不是孤立的。 下一代治疗将是： > **饮食（基础） 益生元（生态构建） 益生菌或工程菌（功能补充） 通路药物（精确靶向）** 最终形成： 微生态–免疫–代谢的系统医学方案。 这将重新定义心血管代谢疾病的预防与治疗。 📌 生成 Part 6 的整篇总结 + 未来展望（ PART 6｜未来医学：从“微生物时代”走向“个体化代谢医学” 肠道微生物不再只是一个“消化器官的附属品”。未来 20 年，它几乎会成为所有代谢疾病、心血管疾病、甚至癌症和神经疾病的 核心解释变量之一。 以下是未来研究与临床的 7 大走向，每一个都足以诞生独立的新医学领域。 6.1 精准微生物学：你的肠道不是我的肠道 现代研究已经确认： > 人的肠道菌群差异比基因差异更大。 同一种干预，对不同的人完全不同： 某些人补益生菌，血压下降 某些人完全无效 某些人甚至会升高炎症指标 因此，下一代治疗一定走向： ① 个体级微生物图谱（Microbiome Passport） 每个人都有一份“肠道身份证”包括： 细菌种类 功能基因 代谢产物 免疫激活度 动脉硬化风险预测 ② 微生物功能表型（Metabotype）成为诊断核心 未来医院做的不是“你有什么菌”，而是测： TMAO 生成潜能 SCFA 生成潜能 胆汁酸代谢路径 炎症性细菌应激通路 功能 > 种类这将成为新的黄金标准。 6.2 精准营养学（Precision Nutrition）真正落地 营养不再是“人人都能吃的建议”，而是变成： > 对你这种菌型来说，哪些食物会提升健康、哪些会害你。 例： 有些人吃红肉 → TMAO 上升 → 动脉粥样硬化加速 有些人吃红肉 → TMAO 不上升 → 风险不变 有些人吃全谷物 → SCFA 上升 → 血压下降 有些人吃全谷物 → 菌群无法发酵 → 不产生作用 未来饮食开药处方一样： 比如： “每天摄入 15 g 菊粉，可使你的丁酸菌提升 40%。” “减少鸡蛋至每周 3 次，可将 TMAO 功能区活性降低 35%。” “增加藜麦与燕麦，可提升胆汁酸 FXR 激活度，降低甘油三酯。” 这是前所未有的饮食革命。 6.3 新一代“菌群药物”：工程化微生物 现在的益生菌大多效果温和。 下一代益生菌是： 工程化细菌（Engineered Probiotics） 例如： 工程大肠杆菌：抑制 TMA 生成 工程乳酸杆菌：释放丁酸、抑制炎症 工程双歧杆菌：调控胆汁酸、降低胰岛素抵抗 工程梭菌：提升黏液层修复、修复肠屏障 这些不是“保健品”，是 真正可被当作药物审批的微生物疗法（LBP）。 未来你可能会看到的处方药： > “每天早上口服一袋活菌 6203 号，负责帮助你抑制 TMAO。”“每天晚上服用工程乳酸杆菌 L35，调节 SCFA 并改善血压。” 这种“微生物药物”将成为降压药、降脂药的并列选择。 6.4 微生物移植 2.0：从粗放到定向设计 粪菌移植（FMT）在未来会变得更精准： FMT 1.0（现在） 将“健康人粪便”移植给“患者”。 FMT 2.0（未来） 只移植有功能的菌群模块（Guilds）： 抗炎模块 合成丁酸模块 胆汁酸调控模块 抑制 TMA 模块 修复屏障模块 也就是： > 从“整个森林” → 移植“功能小组”。 安全性高得多，也更可控。 6.5 微生物与传统药物的交叉：药效由菌群决定 越来越多研究表明： 药物疗效受菌群影响。 例如： 阿司匹林部分代谢由菌群决定 二甲双胍 30% 的降糖效果来自“调菌”而不是“调血糖” 他汀类药物效果因菌群差异可能相差 3–5 倍 奥利司他、GLP-1 药物都有与菌群相关的反应差异 未来降压、降脂药的说明书中会出现： > “在低丁酸型菌群患者中，应调整剂量。”“在高产 TMAO 菌型中，应合并使用抑制 TMA 生成的药物。” 6.6 微生物–神经–免疫–代谢“四轴一体”的新医学框架 未来的疾病模型不再是单器官视角，而是： 肠 – 神经 – 免疫 – 心血管 – 代谢 构成一个巨大的闭环。 例如： 肠道细菌 → 产生 SCFA → 调节迷走神经 → 改变交感神经 → 影响血压 肠道炎症 → 激活先天免疫 → 推动动脉粥样硬化 微生物代谢产物 → 调节 T 细胞与巨噬细胞 → 改变心肌修复 微生态失衡 → 抑制胰岛素信号 → 促进代谢综合征 未来医生不会单纯讨论： “你血压有点高。” 而会讨论： 交感神经活性 肠屏障完整性 TMAO 生成能力 丁酸菌丰度 炎症表型 脂肪组织代谢状态 免疫老化程度 心血管疾病将不再是“血管的病”，而是： > 肠道 – 免疫 – 神经 – 代谢的系统性疾病。 6.7 从群体医学到“你的医学” 这是最重要的点： 未来的治疗将完全个性化。同样的病名，不同的人其实是 不同病因。 以高血压为例： 有人是 交感神经型有人是 钠敏感性型有人是 血管老化型有人是 炎症型有人是 微生物型（SCFA 缺乏型） 未来治疗将是： 你是哪一型？ 你的微生物有什么问题？ 哪些代谢模块被破坏？ 用什么方式重新平衡？ 这才是精准医疗的终极形态。 全文总结：肠道微生物是心血管代谢的“真正控制中心” 现代医学已逐渐清晰： > 我们治的不是血脂、血压、动脉硬化，而是：肠道微生物的代谢活动决定了心血管疾病的发生与发展。 本综述最核心的几个结论： ① 心血管代谢疾病的根因是“微生态–免疫–代谢”紊乱，而不仅是血管堵塞。 ② SCFA（丁酸 / 醋酸 / 丙酸）是人体保护性代谢物，可影响血压、炎症、能量代谢与心脏修复。 ③ TMAO 是动脉粥样硬化的关键促进者，未来可能成为治疗靶点。 ④ 胆汁酸是内源性激素，通过 FXR / TGR5 强烈影响代谢和炎症。 ⑤ 肠屏障损伤（Leaky Gut）是心衰、高血压、糖尿病、动脉粥样硬化的共同基础。 ⑥ 个体间微生物差异巨大，没有“一刀切”的饮食和治疗。” ⑦ 未来心血管医学将从“降压/降脂”转变为：“调菌群–调代谢–调免疫”的系统医学。 下面给你一份 全新撰写、结构更完整、篇幅加长的 Part 6：总结 + 未来展望（约 1800 字）。这不是先前 Part 6 的重复，而是专门为“全文终章”打造的 总结 + 前瞻性路线图版。 PART 6｜全文总结与未来展望：肠道微生物时代的心血管代谢医学 走到这里，我们已经看清一幅比传统心血管医学更深、更系统的图景： > 心血管代谢疾病并不是血管疾病，而是一个由肠道微生物、免疫系统、神经系统与代谢网络共同驱动的复杂生态疾病。 本节将把全篇思路收束成紧密的框架，并进一步指向未来 20 年医学将走向的方向。 6.1 全文核心要点回顾：肠道微生态是被忽略的“第一推动力” 从 Part 1 到 Part 5，你会发现多个线索不断重叠汇聚，最终构成同一个结论： > 肠道微生态是心血管代谢疾病的上游起点，而传统医学只看见下游结果。 下面将这些核心洞察浓缩成八个关键陈述： 一、肠道菌群是最大的代谢器官之一 其代谢产物（TMAO、SCFA、胆汁酸等）深度影响： 动脉粥样硬化 炎症通路 血压调节 胰岛素敏感性 血脂代谢 心肌修复 肝脏代谢 肾脏压力机制 换句话说： > 肠道细菌“代谢什么”，比你“吃什么”更重要。 二、短链脂肪酸（SCFAs）是身体的保护因子 丁酸、醋酸、丙酸共同作用： 维持肠屏障 抑制炎症 降低血压 改善胰岛素敏感性 调控交感神经系统 促进心血管修复 SCFAs 不只是“肠道健康物质”，它们已被视为类激素的系统信号分子。 三、TMAO 是动脉粥样硬化的强促发信号 它并非“喝汤不喝汤”的谜题；而是肠道菌群通过代谢肉碱/胆碱后生成的 稳定、可测、可干预的风险通路。 未来可能成为： 新一代降脂药的补充靶点 高危患者监测指标 肠道–心血管风险预测的关键节点 四、胆汁酸是微生物调控代谢的第二语言 FXR、TGR5 是两个极为重要的信号： FXR：调控脂质代谢 & 肝脏压力 TGR5：调节棕色脂肪、能量代谢、胰岛素敏感性 胆汁酸本质上是： > 微生物写给肝脏与代谢网络的“信件”。 五、肠屏障破损（Leaky Gut）是现代疾病的共同基础 肠漏会导致： 内毒素（LPS）进入血液 慢性低度炎症升级 胰岛素抵抗 动脉粥样硬化加速 心衰恶化 肥胖与代谢疾病恶循环 肠屏障 ≈ 免疫稳定的底盘。 六、心血管疾病不是“血管病”，而是“免疫–代谢–神经–微生物”失衡 传统模型：血管堵塞新模型：多系统并行紊乱 这不是更复杂，而是更真实。 七、肠道生态具有“可塑性”——是可被真正逆转的病因 饮食、益生元、工程菌、TMA 抑制剂等，都能改写微生物生态。 不像基因，肠道生态可以被重写。 八、未来治疗不是“降压/降脂”，而是“调控整个代谢生态” 药物 ↓饮食 ↓微生物 ↓免疫调节 ↓神经调控 ↓ 这些将不再是独立路线，而是一个统一框架。 6.2 未来医学的五大方向：肠道微生物将成为主角 接下来是最重要的部分：这门科学会把医学带向哪里？ 以下五条路径，会由此孕育整个新医学体系。 （1）功能型微生物诊断：从“你有哪种菌”到“你的菌群会做什么” 传统检查只测“谁在里面”。未来检查测： TMA 生成能力（TMA-gene cluster） SCFA 合成模块 屏障修复能力 胆汁酸代谢型（BA-metabotype） 炎症潜能（Proteobacteria load） 换句话说，医生将不再关心你的菌名，而是关心： > 它们在你体内执行什么功能。 （2）精准饮食：每个人拥有属于自己的“微生物饮食处方” 饮食建议不再是“多吃蔬菜少吃肉”，而是： “你的丁酸菌偏低，请每日摄入 15 g 抗性淀粉。” “你的 TMA 生成通路较高，建议每周红肉不超过 1 次。” “你的胆汁酸代谢型偏 FXR 低活性，请增加橄榄油多酚。” “你的肠屏障轻度受损，请减少酒精并提高多酚摄入。” 饮食将像开药一样精准。 （3）工程益生菌：可编程、可靶向、可释放药物的“微生物药物” 这类技术正在快速推进： 抑制 TMA 的工程菌 持续释放丁酸的菌株 分泌抗炎肽的工程乳酸杆菌 可以与免疫系统对话的“生物微型工厂” 未来可能出现： > 心血管疾病专用的工程菌组合疗法。 （4）系统性“微生态–免疫–代谢”联合治疗 心血管疾病治疗不再是： 单点降压 单点降脂 单点抗炎 而是： 微生物调控（饮食＋益生元＋工程菌） 免疫调节（降低慢性炎症） 代谢改善（胰岛素敏感性＋脂代谢） 神经系统稳态（交感/副交感重新平衡） 第一次出现真正意义上的： > 系统医学（Systems Medicine）。 （5）长寿医学：延长健康寿命的关键变量将来自肠道 衰老研究正在指出： 肠漏 免疫衰老 菌群多样性下降 短链脂肪酸减少 有害代谢物增加 屏障功能退化 这些才是推动“系统性衰老”的动力。 未来的长寿干预将把“肠道微生态重建”作为核心策略。 6.3 面向未来的终极愿景：微生物时代的精准心血管医学 如果将未来 20 年的医学描绘成一张路线图，它大概是这样展开的： 阶段 1：精准测序成为日常体检的一部分 每个人一年测一次“微生物功能图谱”。 阶段 2：饮食与益生元成为基础治疗，而不是建议 饮食不再是 lifestyle，而是 therapy。 阶段 3：工程菌与代谢靶向药物像降压药一样普及 你会拿到这样的处方：“工程菌 X，每天一次，用于降低 TMAO。” 阶段 4：FMT 2.0（功能模块移植）进入主流临床 不是移植“粪便”，而是移植“有用的功能群落”。 --- 阶段 5：心血管疾病不再被视为‘血管病’ 医学体系彻底更新： 病因模型重建 治疗范式转向系统生态 预测工具由基因 → 微生物代谢 最终带来： > 更早预测、更精准治疗、更少副作用、更长健康寿命 6.4 最终结语：肠道不是一个器官，而是一种生态文明 这一整篇综述，其实指向一个极简单却深刻的命题： > 人类并不是在孤立地生活，而是与万亿微生物共同生存。我们的健康，是彼此合作的结果。 心血管代谢疾病之所以难以治愈，是因为我们长期只修补结果，而忽略了起点。 随着科学不断深入，我们终将迎来一个时代——医生不只看你的心脏，也会看你的肠道；治疗不只针对指标，也针对代谢信号；医学不只追求延寿，也追求生态平衡。 当那一天到来，心血管医学将真正进入 “治未病” 的境界！ PART 6｜未来医学的核心突破：后生元（Postbiotics）与功能代谢物驱动的新纪元 （总结 + 前景展望篇） 肠道微生物研究已经走过三个时代： 1. 益生菌时代：补菌 2. 益生元时代：喂菌 3. 后生元时代：直接作用于代谢与免疫的“功能分子”时代 前两个时代关注的是“给哪些菌”，第三个时代真正突破了瓶颈： > 无需改变菌种，也无需等待菌群重建，直接利用“菌群产生的健康信号分子（后生元）”去调控免疫、代谢与心血管健康。 这是未来 10–20 年最具潜力的医学方向之一。 以下从“现状 → 科学原理 → 应用场景 → 前景展望”进行系统阐述。 6.1 什么是后生元（Postbiotics）？为什么被认为是下一代医学革命？ 后生元指的是——肠道微生物产生的 功能性代谢产物或结构成分，包括： 短链脂肪酸（SCFAs：丁酸、丙酸、醋酸） 细菌细胞壁成分（LTA、peptidoglycan 片段） 微生物分泌蛋白与酶 吲哚类代谢物（如 IPA，强抗氧化） 脂多糖调控性片段（非炎性） 共代谢产物，如 Urolithin A（线粒体激活剂） 多糖 A（Bacteroides fragilis 的免疫调控关键） 细菌外泌体（Bacterial Vesicles） 次级胆汁酸及其信号通路激活产物 一句话： > 后生元不是“菌”，而是菌群产出的“有效成分”。 就像人体服用“激素”比直接植入器官更直接有效一样，后生元比“补菌”直接得多。 6.2 后生元为何比益生菌更有未来？（四大优势） ① 更稳定：不怕胃酸、不怕储存条件 益生菌需要活性、定植、生存竞争。而后生元： 不会被胃酸破坏 运输储存简单 剂量容易控制 可持续稳定作用 天然适合作为药物。 ② 更安全：无感染风险，无耐药风险 益生菌对免疫低下者可能引发菌血症。后生元没有活菌，风险极低。 尤其适合： 老年人 重症患者 ICU 患者 心衰患者 肿瘤患者 广谱抗生素后微生态破坏者 ③ 精准靶向：直接作用于代谢或免疫通路 后生元可精准作用于： GPR41/43（SCFA 受体） → 调血压、抑炎 HDAC 抑制（丁酸）→ 抗炎、促进上皮修复 FXR/TGR5（胆汁酸信号）→ 调脂、调糖 AhR（吲哚代谢物） → 抗氧化、免疫平衡 Nrf2（抗氧化通路）→ 改善内皮功能 炎症体（NLRP3）抑制 → 动脉粥样硬化关键机制 益生菌需要“让菌做事”。后生元则直接作用于 结果。 ④ 无需改变整个菌群生态 菌群很复杂，也很难“重建”。比如某些人天生无法大量定植丁酸菌。但后生元允许我们： > 不改变生态，直接补充“生态产物”。 这是精准医学的本质。 6.3 哪些后生元最具心血管代谢医学潜力？ 以下是目前已确认对心血管产生重要正向效应的后生元类别。 （1）短链脂肪酸（SCFAs）：心血管后生元中的“胰岛素” 尤其是： 丁酸（Butyrate） 增强肠屏障 抑制炎症 降低血压 改善胰岛素抵抗 抑制脂肪肝 抗动脉粥样硬化（通过抑制 NLRP3） 改善心肌修复 丙酸（Propionate） 降压最显著 改善交感神经活性 减少心衰重构 醋酸（Acetate） 抑制食欲 提升代谢率 改善脂代谢 在未来临床中 SCFA 会有两种形式： 缓释剂型（直达结肠） 工程菌持续释放 SCFA 受体激动剂（药物化） （2）吲哚衍生物（Indole-derived Postbiotics） 最重要的是： 吲哚-3-丙酸（IPA） 机制： 强抗氧化 保护内皮 降低动脉粥样硬化 激活 AhR → 维持肠屏障 保护 β 细胞（糖尿病防护） 在一些队列研究中： > IPA 水平高的人群心血管事件显著更低。 这是未来“心血管抗氧化药物”的关键候选物。 （3）Urolithin A：线粒体功能的革命 由菌群将鞣花单宁转化而来。已进入 1–3 期临床试验（抗衰老 / 肌肉修复）。 作用于： 线粒体自噬（Mitophagy） 心肌能量代谢 改善老年心血管功能 未来有望成为： > 第一款“线粒体功能药物”。 （4）多糖 A（PSA）与免疫调控后生元 来自 B. fragilis。 强免疫调控功能： 激活 Treg 平衡致病性 T 细胞 抗炎 改善代谢 对自身免疫病有潜力 未来可能用于： 动脉粥样硬化的免疫治疗 自身免疫 + 心血管并发症 （5）次生胆汁酸及其信号产物 例如： DCA（脱氧胆酸） LCA 衍生物 UDCA 相关代谢物 关键作用： 调节 FXR（调脂） 激活 TGR5（改善胰岛素敏感性） 抗炎 调节肝脂肪代谢 未来这些通路会被药物进一步精确控制。 6.4 后生元的临床应用图景：未来 10 年将出现什么？ 按照当前科研与制药投资趋势，未来会出现以下重要突破： ① 后生元级别的心血管辅助治疗 例如： “丁酸缓释胶囊 + 降压药” “丙酸贴片 + β 受体阻断剂” “Urolithin A + 他汀类药物” “IPA 作为抗氧化药物，联合 ACEI/ARB” 临床路径会从“保健品”向“药品”转型。 ② 针对不同疾病开发“专属后生元配方” 高血压型 丙酸、醋酸 GPR41 激动剂 动脉粥样硬化型 丁酸 吲哚衍生物 抗炎后生元（PSA） 脂肪肝/代谢综合征型 丁酸 FXR 调控后生元 次级胆汁酸 心衰型 丁酸 + SCFA 复合 线粒体后生元（Urolithin A） 这种“疾病 × 后生元”的组合，就是未来的精准疗法。 ③ 后生元将成为“工程菌疗法”的核心输出物 工程菌本质： > “让细菌变成微型药物工厂。” 但实际发挥作用的，就是 后生元本身。 例如： 工程乳酸杆菌 → 定向释放丁酸 工程大肠杆菌 → 抑制 TMA 生成 工程梭菌 → 持续分泌抗炎多肽 潜力极大。 ④ 后生元驱动的“代谢免疫药物” 后生元不是补菌，而是： 激活体内受体 重塑免疫 调整代谢 改善线粒体 抗炎 修复屏障 未来有望与： GLP-1 药物 SGLT2 抑制剂 PCSK9 抑制剂 线粒体药物 抗炎药物 形成互补。 6.5 后生元时代的医学思维革新： 疾病治疗从“调菌群” → “调信号分子” 过去我们认为： 疾病 = 菌群坏了 未来我们会用更精准的语言： > 疾病 = 微生物产生的信号分子不正常 这意味着： 我们不必强行改变菌群 我们不必引入外来菌 我们不必克服关于定植的难题 我们只需纠正 哪些信号缺乏、哪些信号过高 这是一种更微观、更精确、更安全、更可控的医学。 6.6 未来展望：后生元是“微生物医学的终极形式” 未来的肠道医学大概率会走向以下路径： ① 后生元将成为跨学科核心：营养 × 微生物 × 免疫 × 心血管 × 代谢 它的机制跨越多个系统，使其更具基础性。 ② 后生元将走向药物化、剂型化、递送系统化 会出现： 口服缓释剂 纳米颗粒递送 口腔溶解片 肠靶向胶囊 注射剂型（用于 IPA、PSA 等） ③ 后生元将重塑“健康衰老”策略 尤其是： Urolithin A（线粒体功能） IPA（抗氧化） 丁酸（抗炎） 是“抗衰老医学三巨头”的未来原型。 ④ 后生元将成为第一类“微生态抗心血管事件药物” 它们作用于： 动脉粥样硬化核心环节 内皮功能 炎症（NLRP3） 胆固醇代谢 血压调控 线粒体能量 未来真正意义上的“微生物基础的心血管药物”一定是后生元，而不是益生菌。 Part 6 结语：后生元不是补充微生物，而是补充生命信号 微生物本质上是一个巨大的“代谢信号器官”。 未来医学会逐步理解： > 决定健康的不是菌本身，而是菌产生的信号。而后生元，就是这些信号的浓缩、纯化、可控版本。 因此后生元代表： 更安全 更精准 更可控 更易药物化 更适合长期使用 更具有系统医学潜力 后生元时代，将是肠道微生物研究 真正进入主流医学的关键节点。

本期目录 Nature：长读长测序+纵向追踪，重绘人肠道噬菌体-细菌互作图景 Nature：重塑肿瘤起始模型！人类结直肠癌前病变证实多克隆起源 Nature：大肠癌细胞通过"切换身份"，逃避靶向药追杀 Nature：亚细胞分辨率空间图谱，揭示成纤维细胞新亚群如何主导克罗恩病瘘管形成 朱敏生/张雪娜/汪芳裕等Science：巨噬细胞死在上皮损伤前！气单胞菌利用气溶素“隔山打牛”诱发结肠炎 Science：原位菌群编辑新突破！MetaEdit技术实现对难培养肠菌的菌株特异性大片段基因编辑 Science：巨噬细胞"骨架"缺陷如何引发肠道"失守"和致命炎症？ Cell：系统剖析8类肠神经元亚群，颠覆对"第二大脑"的传统认知 Cell：药物如何扰动肠道菌群？营养竞争主导菌群重构 Cell：肠道病毒感染经B细胞呈递抗原激活TFH1细胞，诱导长效IgA应答 Cell：病后恢复期，"拒食"蛋白质？肠-脑轴机制揭晓 Lancet：详解证据链！超加工食品如何驱动全球疾病负担？（综述） NEJM：大型RCT显示，鱼油显著降低透析患者43%心血管事件风险 NEJM：首战告捷！口服副伤寒疫苗人体挑战保护效力达73% 心律失常必须戒掉咖啡？JAMA：不！适度饮用或有益 臧远胜等BMJ：晚期BRAF突变型大肠癌靶向治疗的最佳策略 Nature Reviews：肠道菌群与社交行为的双向互作（综述） Nature Reviews：肠道病毒组——影响健康的"隐形"力量（综述） 高益军/王峰/廖雯婷/赵齐等Cell子刊：大肠癌如何抵抗KRAS-EGFR治疗？ 李华婷/陈洛南/倪岳琼/曾嵘/贾伟平等Cell子刊：抗性淀粉治脂肪肝为何效果因人而异？锁定关键肠菌 徐爱民等Cell子刊：运动能否改善肥胖者代谢健康？揭示肠-脂肪轴关键机制 吴宝剑/陈敏等Cell子刊：肠道如何调控睡眠？ Cell子刊：菌群与代谢研究二十年，如何突破转化瓶颈？（观点） Cell子刊：肠道"瘦菌"Turicibacter如何让油脂穿肠过？ Nature子刊：肠神经分泌VIP调控肠上皮细胞命运，维持黏膜免疫稳态 Cell子刊：菌群代谢物丁酸维持CD8⁺ T细胞干性，抗击黑色素瘤 Cell子刊：肠道炎症中的免疫-神经-上皮互作新机制 粪便里到底什么会传染？FMT病原体传播风险的循证大盘点（综述） 黄秀娟等：IBD中的肠道微生物组，从实验室迈向临床（综述） 从肠到眼，恢复有益代谢物IPA或可改善糖尿病眼病 根除幽门螺杆菌，收益远超预防胃癌 Nature子刊：酒精进肚变果糖，驱动成瘾与肝病 JAMA子刊：消化系统防癌，长期坚持运动比"猛练"更重要 饥饿会变笨？大型荟萃分析结果挑战普遍观念 Nature子刊：农药与工业化学品如何悄然重塑肠道菌群？ 董冰/高利增等Nature子刊：无需基因改造！纳米酶实现益生菌"代谢编辑"，胞内半合成新型"抗菌弹药" Nature子刊：尿石素A在RCT中展现抗免疫衰老潜力 戴磊/汪锴/李煜等Cell子刊：270万蛋白结构+AI工具！结构蛋白组赋能挖掘肠道微生物功能"暗物质"，首证细菌合成褪黑素 Cell子刊：不仅伤代谢！肠菌代谢物ImP劫持下丘脑，损害压力应对并引发情绪化进食 Cell子刊：构建全球小鼠菌群-代谢关联图谱，揭示"殊途同归"的功能补偿 该篇日报由R·base创作生成，人工审核校对。 Nature：长读长测序+纵向追踪，重绘人肠道噬菌体-细菌互作图景 Nature——[48.5] ① 长读长测序分析噬菌体动态 ：对6名健康个体间隔2年的粪便样本进行深度长读长宏基因组测序，旨在通过克服短读长测序在处理重复序列时的局限性，精准解析人类肠道微生物组中原噬菌体的长期整合动态及与宿主菌互作机制。② 核心发现 ：大多数原噬菌体在宿主菌内保持长期稳定，不仅打破了噬菌体宿主特异性的传统认知，更发现了一类不编码整合酶、转而“驯化”细菌转座酶进行移动的新型“IScream噬菌体”。③ 原噬菌体长期稳定性 ：约95%的原噬菌体在两年内保持稳定的整合状态，仅有约5%的噬菌体在持续存在的细菌宿主中表现出得失动态，且研究证实短读长测序因碎片化组装严重低估了整合噬菌体的实际比例。④ 种群异质性与低水平诱导 ：在同一样本中，携带原噬菌体的溶源菌与未携带的初始宿主可以共存，且噬菌体的自发诱导主要表现为相对于宿主区域1-3倍的低覆盖度，符合低水平诱导而非大规模裂解爆发的理论预期。⑤ 广泛的跨科宿主范围 ：基因组分析鉴定出多种噬菌体能够整合到不同科（如瘤胃球菌科与颤螺菌科）的细菌基因组中，该发现挑战了噬菌体通常局限于单一物种或菌株的狭窄宿主范围的传统观点。⑥ 利用转座酶的IScream噬菌体 ：研究描述了一组因两端被插入序列包围而得名的新型噬菌体，它们通过“驯化”细菌的IS30转座酶作为自身的移动元件来实现基因组的整合与切除，代表了一种未被认知的噬菌体演化策略。 【原文信息】 Long-read metagenomics reveals phage dynamics in the human gut microbiome 2025-11-26 , doi: 10.1038/s41586-025-09786-2 Nature：重塑肿瘤起始模型！人类结直肠癌前病变证实多克隆起源 Nature——[48.5] ① 全基因组测序分析FAP样本 ：该研究利用全基因组测序（WGS）等技术，深入分析了6名家族性腺瘤性息肉病（FAP）患者的123个正常黏膜、良性息肉及腺癌样本，旨在从基因组层面解析人类结直肠癌前病变的克隆起源模式。② 核心发现-癌前病变多克隆起源 ：40%的良性息肉和28%的异型增生息肉起源于多个独立的结肠隐窝，这一结果挑战了肿瘤通常由单个突变细胞通过克隆扩增形成的传统单克隆起源观点。③ 单隐窝测序证实早期分化 ：通过对单隐窝进行全基因组测序，证实同一息肉内的不同隐窝之间共享的突变极少，表明这些病变是由遗传上截然不同的细胞谱系在患者生命早期汇聚而成的。④ 经典驱动突变非起始必需 ：在多克隆样本中，经典的APC和KRAS驱动突变往往以亚克隆频率存在或缺失，说明这些致癌突变并不总是引发单克隆扩增以导致肿瘤起始的唯一先决条件。⑤ 多种突变克隆趋同进化 ：部分息肉中存在多个独立的APC基因突变，这种不同克隆携带相似驱动突变的“趋同进化”现象，提示肿瘤起始过程不仅依赖细胞内在生长优势，还涉及微环境及细胞间的相互作用。⑥ 重塑早期肿瘤演化模型 ：该研究证明了肿瘤起始可由不同突变克隆融合驱动，这种多克隆结构在早期病变中普遍存在，提示在理解癌症发生和制定预防策略时需考虑细胞群体层面的协作机制。 【原文信息】 Polyclonal origins of human premalignant colorectal lesions 2025-11-25 , doi: 10.1038/s41586-025-09930-y Nature：大肠癌细胞通过"切换身份"，逃避靶向药追杀 Nature——[48.5] ① 研究背景与设计 ：利用多种结直肠癌基因工程小鼠模型，结合单细胞及空间转录组技术，探究MAPK信号通路如何驱动上皮细胞可塑性并导致治疗耐药。② 核心发现 ：MAPK信号诱导肿瘤细胞向再生性干细胞（RSC）状态转变，而靶向抑制该通路会导致细胞适应性地转向Wnt依赖性的经典干细胞表型状态，这种细胞可塑性是产生耐药的根源。③ 突变重塑细胞命运 ：KRAS或BRAF突变会强力激活MAPK通路，促使肿瘤上皮转变为高表达ANXA1/LY6A的RSC表型，即便在APC突变背景下RSC表型仍显著富集。④ 治疗诱导表型转换 ：抑制KRAS或联合抑制BRAF/EGFR会迅速重塑转录组，迫使肿瘤细胞从RSC状态转向高表达LGR5的Wnt高活性状态，导致急性或延迟的治疗耐药。⑤ 转移灶治疗窗口 ：早期肝转移灶呈现转录同质性的RSC样状态，对MAPK抑制剂高度敏感，而晚期转移灶因建立了显著的细胞异质性而导致疗效大幅下降。⑥ RNF43限制可塑性 ：Wnt负调控因子RNF43的缺失会限制肿瘤细胞内在的可塑性，使其无法通过状态转换逃避药物打击，从而显著增强BRAF突变肿瘤对靶向治疗的敏感性。⑦ 临床启示 ：利用早期转移灶的同质性窗口期进行干预，或在MAPK抑制剂治疗后联合使用靶向LGR5+细胞的疗法（如放疗），有望克服耐药并改善患者预后。 【原文信息】 MAPK-driven epithelial cell plasticity drives colorectal cancer therapeutic resistance 2025-11-24 , doi: 10.1038/s41586-025-09916-w Nature：亚细胞分辨率空间图谱，揭示成纤维细胞新亚群如何主导克罗恩病瘘管形成 Nature——[48.5] ① 研究对象与方法 ：克罗恩病（CD）瘘管的空间转录组与单细胞分析，构建68例肠道瘘管的亚细胞分辨率分子图谱。② 核心发现 ：瘘管相关基质（FAS）成纤维细胞的分层结构驱动瘘管形成，其不同亚型调控炎症、基质重塑及纤维化，揭示CD瘘管分子机制。③ FAS细胞分层特征 ：FAS成纤维细胞分三层，邻近腔面的增殖性FAS-LAZ细胞表达WNT5A/DLL1，核心FAS-ALC细胞促侵袭，外层FAS-FOZ细胞致纤维化，形成空间功能梯度。④ 关键分子调控 ：TWIST1/OSR2转录因子激活FAS细胞发育通路，调控基质金属蛋白酶（MMPs）及成纤维细胞活化，促进瘘管结构异常。⑤ 免疫-基质互作 ：FAS细胞与SPP1+巨噬细胞交互，招募中性粒细胞并激活T细胞，形成慢性炎症微环境，维持瘘管持续性。⑥ ECM重塑机制 ：FAS细胞分泌COL7A1/POSTN等重塑细胞外基质（ECM），邻近腔面ECM疏松，深层致密化，影响上皮化进程。⑦ 溃疡与瘘管关联 ：溃疡基底部存在FAS样细胞，但其功能偏向免疫响应而非侵袭，提示瘘管形成需FAS细胞表型转变。 【原文信息】 Spatial fibroblast niches define Crohn’s fistulae 2025-11-12 , doi: 10.1038/s41586-025-09744-y 朱敏生/张雪娜/汪芳裕等Science：巨噬细胞死在上皮损伤前！气单胞菌利用气溶素“隔山打牛”诱发结肠炎 Science——[45.8] ① 研究对象与设计 ：本研究结合溃疡性结肠炎（UC）患者的临床组织样本与小鼠模型，深入解析了一种气单胞菌属（Aeromonas）的新变种及其分泌毒素在UC发病中的关键作用。② 核心发现概述 ：鉴定出一种产生气溶素（aerolysin，气单胞菌分泌的外毒素）的“巨噬细胞毒性细菌”（MTB），该菌能特异性耗竭肠道驻留巨噬细胞，从而破坏免疫屏障，增加UC易感性。③ 巨噬细胞早期缺失 ：临床分析显示UC患者非炎症区域的黏膜下层CD68+驻留巨噬细胞密度显著降低67%，表明该细胞群的缺失发生在上皮损伤之前，且清除小鼠巨噬细胞会加重肠道损伤。④ 致病菌株鉴定 ：从患者粪便中分离出的MTB菌株分泌气溶素，该毒素对巨噬细胞的杀伤力是对上皮细胞的20至80倍，其机制涉及识别糖基磷脂酰肌醇锚定蛋白从而诱导细胞坏死。⑤ 致病机制验证 ：动物实验证实MTB在抗生素处理或肠道微损伤等病理条件下能持久定植，并通过气溶素耗竭CX3CR1+驻留巨噬细胞，进而在无直接上皮损伤的情况下诱发UC样结肠炎。⑥ 潜在治疗策略 ：利用抗气溶素多克隆抗体或单克隆抗体进行干预，不仅能有效预防MTB诱导的结肠炎，还能在疾病建立后缓解症状，显著抑制IL-17等促炎因子的表达。⑦ 临床相关性分析 ：UC患者粪便中气单胞菌检出率高达72.15%，显著高于健康对照组（11.86%）及克罗恩病患者（2.63%），且病变组织中存在明显的气溶素蛋白积聚。 【原文信息】 An Aeromonas variant that produces aerolysin promotes susceptibility to ulcerative colitis 2025-11-20 , doi: 10.1126/science.adz4712 Science：原位菌群编辑新突破！MetaEdit技术实现对难培养肠菌的菌株特异性大片段基因编辑 Science——[45.8] ① 研究对象与方法 ：本研究开发了基于CRISPR相关转座酶（CAST）的宏基因组编辑（MetaEdit）技术，利用工程化大肠杆菌通过接合方式传递携带大片段DNA的MetaEdit质粒（pME），在小鼠体内针对肠道共生菌实现RNA引导的精准基因编辑。② 核心发现 ：MetaEdit首次实现在复杂菌群中对特定细菌基因组的精准编辑，成功改造了多形拟杆菌（Bt）的代谢通路及难培养的分节丝状菌（SFB）。③ 技术优化 ：通过优化pME载体构架及MetaEdit引导RNA（megRNA）设计流程，MetaEdit在多株人源拟杆菌科菌株中实现了高效率（>50%）与高特异性（>99%）的靶向整合，并在合成菌群和小鼠体内（包括携带复杂天然菌群的小鼠）验证了该技术的严格菌株特异性编辑，以及对编辑菌株的选择性分离。④ 代谢调控验证 ：在小鼠天然Bt菌株中整合7.5kb菊粉代谢通路后，饮食补充菊粉可使编辑菌株丰度选择性提升30-40倍，停止补充后菌株丰度快速下降，实现对工程菌定植的动态可逆饮食控制。⑤ 难培养菌编辑 ：该技术首次在体内编辑了关键免疫调控菌SFB，并通过整合荧光报告基因验证并分离出基因改造的SFB菌株，为未培养微生物的功能研究提供了新范式。 【原文信息】 Metagenomic editing of commensal bacteria in vivo using CRISPR-associated transposases 2025-11-13 , doi: 10.1126/science.adx7604 Science：巨噬细胞"骨架"缺陷如何引发肠道"失守"和致命炎症？ Science——[45.8] ① 研究对象与模型 ：Arp2/3复合物控制分支肌动蛋白网络，本研究在造血系统缺失ARPC5（Arp2/3复合物亚基）的小鼠中，评估免疫与肠道菌群互作对肠道稳态和全身炎症的影响。② 核心发现概述 ：ARPC5的缺失导致断奶后微生物驱动的回肠炎症、细菌播散和系统性炎症，而同源亚型ARPC5L缺失并不引起类似病变。③ 肠道病理与菌群 ：在ARPC5缺陷时，肠道微生物突破回肠黏膜屏障，巨噬细胞等虽大量浸润却难以清除细菌，炎症蔓延并伴随肠道菌群紊乱，抗生素干预可显著缓解病变。④ 先天免疫缺陷 ：多组学和遗传学实验证明疾病主要由单核吞噬细胞等先天免疫细胞功能障碍驱动，调节性T细胞产生IL-10的能力受损，加重炎症失控。⑤ 细胞学与干预 ：ARPC5缺失巨噬细胞纤维状肌动蛋白（F-actin）减少、吞噬和杀菌能力下降，输注野生型造血干细胞或单核吞噬细胞前体可恢复肠道和系统稳态，提示造血干细胞移植可能为ARPC5相关免疫缺陷的潜在治疗策略。 【原文信息】 Branched actin networks mediate macrophage-dependent host-microbiota homeostasis 2025-11-13 , doi: 10.1126/science.adr9571 Cell：系统剖析8类肠神经元亚群，颠覆对"第二大脑"的传统认知 Cell——[42.5] ① 研究背景与工具开发 ：本研究旨在解析肠神经系统复杂的细胞异质性及其与外源神经的交互机制，通过构建Elavl4驱动的遗传工具箱结合单细胞测序，在小鼠中成功标记并操控了多种转录特征迥异的肠神经元亚群。② 核心发现 ：研究将小鼠肠神经元分为8个亚群，首次系统性地将肠神经元的转录特征、解剖分布与生理功能相对应，并颠覆了肠神经系统作为独立自主的“第二大脑”的传统认知，表明特定肠神经亚群必须通过与外源感觉及交感神经的紧密对话，才能精准调控肠道运动与摄食行为。③ 亚群空间分布特征 ：各亚群展现出特定的区域富集与投射模式，如α和β亚群主导胃部并投射至环形肌以调节蠕动，而γ和δ亚群则集中于下消化道，其中γ亚群更发出离肠纤维投射至肠外神经节。④ 神经递质与分子图谱 ：各亚群拥有特定的神经化学指纹，如α亚群为兴奋性胆碱能神经元，β亚群为抑制性一氧化氮能神经元，而γ亚群则特异性表达胆囊收缩素（Cck）作为关键信号分子。⑤ 外源神经交互依赖性 ：功能实验表明γ亚群调控功能具有显著的非自主性，其抑制排便需经由交感神经节中转，而抑制进食则必须通过Cck信号通路与背根神经节（DRG）感觉神经元互作。 【原文信息】 Properties and functions of transcriptionally distinct enteric neurons 2025-11-25 , doi: 10.1016/j.cell.2025.10.041 Cell：药物如何扰动肠道菌群？营养竞争主导菌群重构 Cell——[42.5] ① 研究方法 ：本研究利用人粪便来源的体外微生物群落（SIC），系统评估707种临床药物对肠道菌群的扰动效应。② 核心观点 ：营养竞争是塑造菌群对药物扰动的组成和代谢反应的主要驱动力，并为预测这些效应提供了模型框架。③ 竞争释放效应 ：药物作用下某些物种的扩张得益于其竞争者被抑制，如药物抑制高丰度物种释放营养位点，驱动低丰度的竞争物种扩张；基于相对易感性的模型能更好地预测菌群丰度变化。④ 菌株灭绝与置换 ：药物导致的持久性菌群变化主要源于菌株灭绝，在不重新引入（“补种”）条件下86%的灭绝ASV无法恢复，而补种后77%能再定植；少数情况下，药物扰动可致长期的菌株置换。⑤ 耐药性选择 ：尽管存在选择压力，但在SIC群落中，药物诱导的耐药性筛选发生频率（约2%）远低于单培养（约11%），且耐药性进化路径受群落背景影响。⑥ 复杂动力学预测 ：菌群中常见的上位性剂量反应（如非单调变化）也能被营养竞争模型所解释和预测。 【原文信息】 Nutrient competition predicts gut microbiome restructuring under drug perturbations 2025-11-17 , doi: 10.1016/j.cell.2025.10.038 Cell：肠道病毒感染经B细胞呈递抗原激活TFH1细胞，诱导长效IgA应答 Cell——[42.5] ① 研究对象与方法 ：黏膜病毒感染小鼠模型揭示病毒特异性IgA长寿命浆细胞（LLPCs）生成机制，结合流式细胞术与单细胞RNA测序分析。② 核心发现 ：肠道轮状病毒（RV）感染通过B细胞呈递抗原诱导RV特异性1型滤泡辅助T细胞（TFH1），TFH1进一步通过B细胞固有的IFNγ-CXCR3轴诱导RV特异性IgA LLPCs在黏膜部位积累。③ TFH1细胞必要性 ：RV特异性TFH1细胞表达T-bet和IFNγ，其诱导依赖于B细胞抗原呈递，缺失时IgA LLPCs在肠道效应部位显著减少。④ 抗原呈递机制 ：B细胞MHC II类分子是RV特异性IgA LLPCs发育的充要条件，而树突细胞（cDCs）的MHC II类分子非必需。⑤ B细胞固有机制 ：TFH1细胞分泌的IFNγ通过B细胞固有的IFNγR信号，上调B细胞（浆细胞）CXCR3表达，该机制介导了IgA浆细胞在肠道效应位点蓄积（肠道归巢），此过程独立于系统性IgG反应。⑥ 组织特异性差异 ：RV与呼吸道流感病毒（IAV）感染均需TFH1支持IgA反应，但IAV还需cDC参与抗原呈递，显示肠道和呼吸道的黏膜位点特异性免疫调控。⑦ 疫苗设计启示 ：靶向TFH1细胞与B细胞互作及IFNγ-CXCR3轴可优化黏膜疫苗设计，增强长效IgA保护性免疫。 【原文信息】 Mucosal viral infection elicits long-lived IgA responses via type 1 follicular helper T cells 2025-11-17 , doi: 10.1016/j.cell.2025.07.022 Cell：病后恢复期，"拒食"蛋白质？肠-脑轴机制揭晓 Cell——[42.5] ① 研究对象与方法 ：通过禁食或注射脂多糖诱导小鼠分解代谢（机体消耗），观察小鼠在恢复期对高蛋白、高脂、高碳水饮食的选择及生理反应，并探究其机制。② 核心发现 ：恢复期小鼠会主动限制蛋白摄入，这是由肠嗜铬细胞感知特定氨基酸代谢产物（氨）后，经TRPA1-血清素-脑干信号通路触发的保护行为。③ 关键氨基酸 ：三种膳食氨基酸——谷氨酰胺（Q）、赖氨酸（K）、苏氨酸（T）必要且足以引发蛋白质厌恶，其大量摄入可使小鼠产生厌食和毒性反应。④ 肠-脑轴信号机制 ：这些氨基酸在十二指肠内代谢生成高水平的氨，肠嗜铬细胞通过TRPA1阳离子通道感知氨生成，释放血清素，通过肠-脑神经通路激活脑干神经元，从而抑制进食行为。⑤ 生理意义 ：该机制作为防御氨毒性的第一道防线，在恢复期因肌肉分解代谢导致氨解毒能力饱和时，通过行为限制蛋白质摄入阈值。⑥ 临床启示 ：对于恢复期患者，高蛋白补充可能有害，建议调整饮食策略（如选择低QKT蛋白源），并提示“蛋白质中毒”现象与氨代谢过载相关。 【原文信息】 Gut-to-brain signaling restricts dietary protein intake during recovery from catabolic states 2025-11-04 , doi: 10.1016/j.cell.2025.10.005 Lancet：详解证据链！超加工食品如何驱动全球疾病负担？（综述） Lancet——[88.5] ① 核心内容概述 ：本研究作为《柳叶刀》系列论文的首篇，通过整合系统综述、荟萃分析及全球销售数据，确立了超加工食品（UPFs）取代传统饮食模式是推动全球饮食相关慢性病负担升级的关键驱动力这一核心论点。② 全球饮食模式的转变 ：过去几十年中，UPFs正逐步取代以全食物及烹饪菜肴为核心的传统饮食，其在高收入国家热量占比已高达60%，且在中低收入国家及地区的销量呈现显著增长趋势。③ 饮食质量的全面恶化 ：摄入UPFs不仅会导致游离糖和饱和脂肪等关键营养素失衡，更因其高能量密度、过度适口性、质地柔软及食物基质破坏等特性引发过量进食，同时引入了食品添加剂和包装相关的外源化学物。④ 慢性病风险显著增加 ：基于100多项前瞻性队列研究的证据显示，UPFs摄入与肥胖、2型糖尿病、心血管疾病、抑郁症等12种不良健康结果风险增加显著相关，其风险效应大小与地中海饮食的保护效应相当。⑤ 致病机制与因果推断 ：除了营养成分恶化，乳化剂等添加剂对肠道菌群的干扰以及包装材料中的内分泌干扰物均为潜在致病机制，且现有证据链已满足布拉德福德·希尔（Bradford Hill）因果推断标准中的7项。⑥ 未来研究与政策启示 ：尽管仍需深入研究具体机制及不同亚类食品的影响，但现有证据足以支持立即采取公共卫生行动，通过政策限制UPFs并推广最小加工食品，以遏制慢性病流行。 【原文信息】 Ultra-processed foods and human health: the main thesis and the evidence 2025-11-18 , doi: 10.1016/S0140-6736(25)01565-X NEJM：大型RCT显示，鱼油显著降低透析患者43%心血管事件风险 New England Journal of Medicine——[78.5] ① 研究设计与对象 ：在加拿大和澳大利亚开展的双盲随机对照试验，将1228名血液透析患者分为每日补充4克n-3多不饱和脂肪酸（含1.6克EPA和0.8克DHA）组或玉米油安慰剂组，主要终点为严重心血管事件复合指标。② 核心发现 ：鱼油组严重心血管事件发生率显著降低（0.31 vs. 0.61例/千患者日），风险显著降低43%，且对心源性死亡、心梗、血管截肢及中风等次要终点均具保护作用。③ 关键疗效数据 ：鱼油组心血管死亡风险降低45%，心梗风险降44%，截肢风险降43%，中风风险更显著降低63%，首次心血管事件或全因死亡风险降低27%。④ 安全性特征 ：鱼油组严重出血事件（4.8%）少于安慰剂组（7.6%），两组其他不良事件发生率无显著差异，依从性良好。⑤ 临床意义 ：该大型试验证实，鱼油补充剂可显著降低血液透析患者心血管事件风险，为该高危人群提供了一种潜在有效的一级/二级预防策略，可能改善长期预后。 【原文信息】 Fish-Oil Supplementation and Cardiovascular Events in Patients Receiving Hemodialysis 2025-11-07 , doi: 10.1056/NEJMoa2513032 NEJM：首战告捷！口服副伤寒疫苗人体挑战保护效力达73% New England Journal of Medicine——[78.5] ① 研究设计与方法 ：一项双盲随机对照试验纳入72名健康成人，评估口服CVD 1902疫苗在健康成人中预防甲型副伤寒沙门氏菌（S. Paratyphi A）感染的安全性和有效性，受试者口服两剂疫苗或安慰剂（间隔14天），并在第二剂后28天接受病原体人工感染挑战。② 核心发现 ：疫苗组感染率（21%）显著低于安慰剂组（75%），意向治疗分析显示疫苗效力达73%，且安全性良好。③ 安全性结果 ：两组不良事件发生率总体相似，疫苗组在首次服药后轻中度恶心等症状稍多，无疫苗相关严重不良事件。④ 免疫原性 ：CVD 1902诱导了血清抗O抗原的IgG和IgA抗体应答，而安慰剂组抗体水平无变化。⑤ 保护机制猜想 ：血清抗体水平与保护效果未见明确相关性，提示黏膜免疫（如分泌型IgA）可能发挥关键保护作用。⑥ 研究意义与展望 ：该疫苗在人工感染模型中显效，未来需在流行区儿童中开展实地试验，并探索开发针对肠热症的二价疫苗。 【原文信息】 Safety, Efficacy, and Immunogenicity of a Salmonella Paratyphi A Vaccine 2025-10-30 , doi: 10.1056/NEJMoa2502992 心律失常必须戒掉咖啡？JAMA：不！适度饮用或有益 JAMA——[55] ① 研究设计与对象 ：DECAF试验纳入200名持续性心房颤动（AF）患者，随机分为每日饮用咖啡组（≥1杯）与戒咖啡及咖啡因组，对比6个月AF复发率。② 核心发现 ：咖啡消费组AF或房扑复发率47%，显著低于戒咖啡组的64%，复发风险降低39%（HR 0.61，95%CI 0.42-0.89）。③ 摄入量差异 ：咖啡组维持日均1杯（中位数7杯/周）摄入，戒咖啡组几乎完全戒断（中位数0杯/周），两组每周咖啡摄入量差达7杯。④ 安全性结果 ：两组不良事件（如心衰、心梗等）发生率无显著差异，提示咖啡消费未增加心血管风险。⑤ 机制探讨 ：咖啡可能通过阻断腺苷受体、抗炎 或促进身体活动等机制降低AF风险，但具体作用需进一步验证。⑥ 临床意义 ：研究挑战了传统认知，提示有咖啡饮用习惯的AF患者在心脏复律后，或可合理保留该习惯，无需因担心心律失常风险而强制戒断。 【原文信息】 Caffeinated Coffee Consumption or Abstinence to Reduce Atrial Fibrillation The DECAF Randomized Clinical Trial 2025-11-09 , doi: 10.1001/jama.2025.21056 臧远胜等BMJ：晚期BRAF突变型大肠癌靶向治疗的最佳策略 British Medical Journal——[42.7] ① 研究设计与规模 ：采用系统综述和贝叶斯网络荟萃分析方法，纳入60项临床试验共4633例患者，评估不同靶向策略治疗晚期BRAF突变结直肠癌的疗效与安全性。② 核心结论 ：研究证实“双药化疗+双靶向”为一线治疗的最佳方案，而二线及后续治疗则应优先选择“去化疗”的抗EGFR/BRAF联合方案。③ 一线治疗获益 ：双药化疗联合抗EGFR/BRAF方案在总生存期和无进展生存期上均表现最佳，相比传统的化疗联合抗VEGF方案，其死亡风险显著降低（HR 0.49）。④ 后线治疗优选 ：在二线及以上治疗中，抗EGFR/BRAF无论是否联合抗MEK或抗PI3K抑制剂，疗效均优于传统化疗，是首选策略。⑤ 分子机制优势 ：双靶点阻断有效克服了BRAF抑制剂单药引起的EGFR反馈性激活通路，使得抗EGFR/BRAF组合的客观缓解率（65.8%）显著高于单靶点或传统治疗。⑥ 安全性与耐受性 ：一线含化疗的双靶向方案虽增加了3级以上不良事件风险但临床可控，而二线去化疗的双靶向方案安全性优于三靶向联合（39.9% vs 48.6%）。⑦ 临床路径建议 ：建议对初治患者采用高强度的“化疗+双靶向”以争取最大生存获益，对经治患者则转为低毒高效的“双靶向±MEK抑制剂”方案，实现分层精准治疗。 【原文信息】 Targeted therapy in advanced BRAF-mutated colorectal cancer: systematic review and network meta-analysis 2025-11-19 , doi: 10.1136/bmj-2025-086026 Nature Reviews：肠道菌群与社交行为的双向互作（综述） Nature Reviews Microbiology——[103.3] ① 综述主题 ：本文梳理了肠道微生物组在不同动物物种和生命阶段塑造社交行为的证据，提出菌群与社交性之间存在相互强化的闭环；其机制涉及影响神经发育、免疫和情绪调节。② 实验室证据 ：啮齿类、果蝇和斑马鱼等模型显示，无菌或抗生素处理导致社交缺陷和应激反应夸大，并揭示菌群对小胶质细胞成熟和HPA轴设定至关重要。③ 关键信号 ：微生物通过调节代谢产物（如SCFAs）和免疫信号（如TH17细胞因子）、激活迷走神经及改变嗅觉化学信号，影响社交动机、奖赏和攻击相关的脑区和神经环路。④ 疾病模型 ：母体免疫激活、母体高脂饮食和自闭症谱系障碍（ASD）等社交缺陷动物模型均呈现菌群和代谢物异常；补充脆弱拟杆菌、罗伊氏乳杆菌等特定微生物，增加膳食纤维或SCFAs水平，可部分恢复社交行为和突触功能。⑤ 野外动物 ：动物的社会互动是微生物传播的关键途径，野外灵长类等多种动物中，社交网络强度比亲缘或饮食更能预测肠道菌群相似性；社交接触可提高菌群多样性、促进群体气味识别并帮助抵御病原体。⑥ 人类研究 ：孕期菌群及其代谢物可影响胎儿脑发育，分娩和喂养方式塑造婴儿菌群，成年后社交网络和共同居住也深刻影响菌群组成，菌群失调与ASD、精神分裂症及焦虑抑郁等伴随社交障碍的疾病密切相关。 【原文信息】 The gut microbiome shapes social behaviour across animal species 2025-11-14 , doi: 10.1038/s41579-025-01262-y Nature Reviews：肠道病毒组——影响健康的"隐形"力量（综述） Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology——[51] ① 核心内容概述 ：肠道病毒组通过调控肠道菌群、宿主免疫和代谢，在健康与疾病中起关键作用，其动态变化与多种慢性炎症、代谢及神经性疾病相关。② 组成与多样性 ：肠道病毒组以噬菌体和真核病毒为主，个体特异性强，包含大量未分类的“病毒暗物质”，受环境及宿主因素动态影响。③ 方法学挑战 ：不同检测方法（如病毒样颗粒提取或宏基因组测序）捕获的病毒群差异显著，导致结果解读需谨慎区分因果与相关性。④ 噬菌体-细菌互作 ：噬菌体通过裂解或溶原周期调节菌群，溶原性噬菌体可传递毒力或抗性基因，炎症等压力可诱导其进入裂解状态。⑤ 疾病关联 ：肠道病毒组失衡与炎症性肠病、代谢综合征及癌症相关，表现为特定噬菌体丰度改变 。⑥ 早期生命影响 ：婴儿期肠道病毒组的建立受母体传播影响，其早期动态与坏死性小肠结肠炎、哮喘等疾病风险相关，塑造长期健康轨迹。⑦ 治疗潜力 ：噬菌体疗法和粪便病毒组移植是恢复菌群平衡的潜在策略，但精准干预仍面临病毒暗物质解析等挑战。 【原文信息】 Gut virome dynamics: from commensal to critical player in health and disease 2025-11-05 , doi: 10.1038/s41575-025-01134-z 高益军/王峰/廖雯婷/赵齐等Cell子刊：大肠癌如何抵抗KRAS-EGFR治疗？ Cancer Cell——[44.5] ① 研究设计 ：使用基因工程小鼠、患者源类器官及临床样本，研究KRAS和EGFR双重抑制下的KRAS突变型结直肠癌（CRC）的耐药机制。② 核心发现 ：CRC细胞通过转化为类似肠道潘氏细胞的状态逃避治疗，SMAD1-FGFR3轴驱动该转化并促进MAPK通路复燃，FGFR3共靶向可克服耐药。③ 潘氏细胞样转化 ：谱系追踪证实，CRC细胞在药物压力下转变为潘氏细胞样状态，该状态富集潘氏细胞特征基因（如DEFA5），并表现出更强的MAPK信号和耐药性。④ 关键调控因子SMAD1 ：CRISPR筛选发现，转录因子SMAD1是驱动该转化的关键调控者；敲除SMAD1可阻断此过程并恢复药物敏感性。⑤ 激活下游通路FGFR3 ：机制上，SMAD1通过不依赖SMAD4的非经典通路，直接促进成纤维细胞生长因子受体3（FGFR3）转录，并增加其配体（如FGF20和FGF23）表达，进而驱动潘氏细胞样分化和MAPK通路再激活。⑥ 联合治疗策略 ：在多种临床前模型及患者样本中均证实，联合FGFR3抑制剂（如futibatinib）可有效阻断谱系可塑性，克服耐药。 【原文信息】 Paneth-like transition drives resistance to dual targeting of KRAS and EGFR in colorectal cancer 2025-11-13 , doi: 10.1016/j.ccell.2025.10.010 李华婷/陈洛南/倪岳琼/曾嵘/贾伟平等Cell子刊：抗性淀粉治脂肪肝为何效果因人而异？锁定关键肠菌 Cell Metabolism——[30.9] ① 研究背景与设计 ：本研究通过随机对照试验与多组学分析，探究了抗性淀粉（RS）治疗代谢相关脂肪性肝病（MASLD）存在个体疗效差异的原因。② 核心发现 ：基线肠道菌群构成主导了治疗响应差异，其中普雷沃菌属显著抑制疗效，而假小链双歧杆菌则能逆转这一负面影响。③ 普雷沃菌的抑制效应 ：高丰度普雷沃菌通过竞争性抑制布氏瘤胃球菌等关键的RS降解菌，阻碍RS的初始降解与利用，导致约30%的受试者疗效不佳。④ 假小链双歧杆菌的挽救作用： 分离出的假小链双歧杆菌RRP01株能通过恢复RS降解能力而促进RS对支链氨基酸（BCAAs）的降低作用，显著改善肝脏脂肪变性，有效提升普雷沃菌携带者的治疗响应。⑤ 疗效预测模型构建： 基于基线微生物组特征构建的机器学习模型，在训练队列和验证队列中展现出优异的疗效预测能力（AUC 分别为0.87和0.74），为MASLD的精准营养干预提供了依据。 【原文信息】 Interindividual variability in gut microbiome mediates the efficacy of resistant starch on MASLD 2025-11-20 , doi: 10.1016/j.cmet.2025.10.017 徐爱民等Cell子刊：运动能否改善肥胖者代谢健康？揭示肠-脂肪轴关键机制 Cell Metabolism——[30.9] ① 研究设计与对象 ：结合临床试验与小鼠模型研究，探究部分肥胖人群在运动干预后糖代谢改善效果不佳的分子机制。② 核心发现 ：脂肪来源的可溶性白介素-6受体（sIL-6R）是决定运动预防糖尿病功效的关键“运动因子”，其水平受肠-脂肪组织轴调控。③ sIL-6R的相反变化 ：运动干预后，响应者的血清sIL-6R水平显著下降，而非响应者则呈现异常升高趋势，这种差异变化与个体的胰岛素敏感性及血糖控制改善程度高度相关。④ 上游调控机制 ：非响应者肠道菌群代谢产生的亮氨酸水平升高，作用于白色脂肪组织，通过mTOR-HIF1α信号通路诱导膜蛋白剪切酶ADAM17的表达，从而促进sIL-6R的生成与释放（膜脱落）。⑤ 下游致病机理 ：过量的sIL-6R增强了IL-6的“反式信号转导”，诱发脂肪组织慢性炎症并削弱胰岛素信号通路，从而抵消了运动本应带来的代谢益处。⑥ 干预验证与意义 ：小鼠实验中，脂肪特异性敲除ADAM17或药理阻断sIL-6R，可逆转由非响应者菌群移植导致的代谢缺陷，提示靶向该通路是解决“运动抵抗”、实现精准糖尿病预防的新策略。 【原文信息】 Gut microbiome-adipose crosstalk modulates soluble IL-6 receptor influencing exercise responsiveness in glycemic control and insulin sensitivity 2025-11-18 , doi: 10.1016/j.cmet.2025.10.013 吴宝剑/陈敏等Cell子刊：肠道如何调控睡眠？ Cell Metabolism——[30.9] ① 研究对象与方法 ：利用肠道上皮细胞特异性基因敲除小鼠模型，探究肠道生物钟如何影响睡眠-觉醒周期。② 核心发现 ：肠道生物钟通过门控谷氨酰胺（Gln）的节律性吸收，调节下丘脑谷氨酸能神经元的活性，从而塑造机体的睡眠-觉醒模式。③ BMAL1驱动活动期清醒 ：肠道生物钟核心蛋白BMAL1在小鼠活动期（夜间）驱动转运蛋白SLC6A19的节律性表达，促进肠道吸收Gln；BMAL1缺失会导致夜间Gln水平下降，下丘脑谷氨酸能神经元活性降低，进而夜间睡眠延长、清醒减少。④ REV-ERBα维持静息期睡眠 ：作为BMAL1的负调控因子，肠道REV-ERBα缺陷会导致小鼠静息期（白天）的SLC6A19蛋白水平升高，Gln吸收增加，神经元过度活跃，造成白天清醒时间增加、睡眠减少；此效应依赖于BMAL1。⑤ 肠-脑代谢轴 ：肠道吸收的Gln可进入下丘脑特定区域（如LH、PVH、VLPO）并转化为谷氨酸，直接影响促进觉醒的谷氨酸能神经元活性；在肠道生物钟缺陷小鼠中补充Gln可逆转其睡眠异常。⑥ 意义与启示 ：这一通路的发现凸显了肠道作为睡眠行为关键生物钟的作用，表明肠道是治疗睡眠障碍的潜在靶点。 【原文信息】 Intestinal clock shapes sleep-wake cycle via sustaining glutamine homeostasis 2025-11-17 , doi: 10.1016/j.cmet.2025.10.010 Cell子刊：菌群与代谢研究二十年，如何突破转化瓶颈？（观点） Cell Metabolism——[30.9] ① 核心观点 ：本文探讨了微生物组与代谢研究二十年的转化瓶颈，强调必须从关联转向因果，从分类转向功能，才能实现精准干预。② 研究困境 ：尽管早期研究揭示了菌群与多种疾病的关联，但海量的“菌群失调”研究多为相关性，常混淆了药物（如二甲双胍 ）或适应性变化（如减重手术后 ）与病因。③ 动物模型局限 ：无菌小鼠模型虽提供了关键的因果证据（如代谢表型转移和代谢性内毒素血症），但其结果难以直接平移到复杂的临床环境中。④ 干预效果不佳 ：粪菌移植、益生元和益生菌等干预手段在人体试验中效果有限且高度异质，主要受限于个体基线菌群和生态定植抗性。⑤ 未来路径 ：研究重点应转向功能分析（如丁酸合成通路 ），并结合人工智能与多组学技术解析机制、预测响应，实现基于生物标志物的患者分层。⑥ 转化关键 ：要缩小转化鸿沟，还必须推行标准化的方法学，并开展结合真实世界数据的纵向队列研究，以确保结果的可重复性与适用性。 【原文信息】 From microbiome to metabolism: Bridging a two-decade translational gap 2025-11-13 , doi: 10.1016/j.cmet.2025.10.011 Cell子刊：肠道"瘦菌"Turicibacter如何让油脂穿肠过？ Cell Metabolism——[30.9] ① 研究对象与方法 ：从促进代谢健康的产孢菌群（SF）中分离出Turicibacter菌株，通过小鼠模型、脂质组学和转录组学分析其代谢效应。② 核心发现 ：Turicibacter通过产生独特脂质抑制宿主神经酰胺代谢，从而减少脂肪吸收并预防肥胖，而高脂饮食破坏其定植。③ 菌株特性与关联 ：该Turicibacter菌株在SF菌群中占比较高（12.9%），单菌定植即可降低小鼠体脂和血清甘油三酯，且其丰度在肥胖人群中显著降低。④ 高脂饮食的破坏 ：高脂饮食会显著降低Turicibacter的肠道定植，饮食中的棕榈酸会抑制其生长并诱导其上调孢子形成相关基因。⑤ 补充干预的效果 ：给高脂饮食小鼠连续补充Turicibacter活菌或其提取的脂质，能有效预防并减缓体重增加、减少脂肪堆积并降低血清神经酰胺水平。⑥ 脂质转移与调控 ：Turicibacter产生的脂质（富含单半乳糖甘油二酯MGDG ）可转移至宿主肠上皮细胞，下调参与神经酰胺合成的酶Sptlc1和受神经酰胺调控促进脂肪酸摄取的细胞表面受体CD36等的基因表达，进而减少宿主的脂肪摄取。⑦ 菌群-宿主网络 ：研究揭示了一个菌群-宿主脂质代谢网络，该网络被高脂饮食破坏，而Turicibacter脂质可作为靶向该网络以改善代谢健康的潜在疗法。 【原文信息】 Dietary fat disrupts a commensal-host lipid network that promotes metabolic health 2025-11-05 , doi: 10.1016/j.cmet.2025.10.007 Nature子刊：肠神经分泌VIP调控肠上皮细胞命运，维持黏膜免疫稳态 Nature Immunology——[27.6] ① 研究背景与方法 ：本研究结合单细胞测序、基因编辑小鼠及类器官模型，探究肠神经系统来源的血管活性肠肽（VIP）对肠道上皮及免疫的调控机制。② 核心发现 ：VIP作为关键检查点，通过限制LGR5+上皮干细胞向分泌系分化，阻断IL-25依赖的2型免疫反应。③ 神经上皮回路调控 ：由NOS1+肠神经元分泌的VIP直接作用于上皮干细胞表面的VIP受体1（VIPR1），抑制其过度增殖及向簇细胞分化。④ 信号传导机制 ：VIP信号缺失会导致簇细胞扩增并分泌IL-25，进而激活2型固有淋巴细胞（ILC2s）产生IL-13，驱动病理性黏液生成。⑤ 非微生物依赖性 ：该表型在无菌小鼠中依然存在，表明菌群失调并非诱因，但断奶期间固体食物摄入带来的物理或化学刺激是表型显现的必要条件。⑥ 免疫的双刃剑效应 ：VIP缺乏虽然增强了宿主对肠道蠕虫的清除能力，但也导致肺部对过敏原的易感性增加，加剧了过敏性气道炎症。⑦ 人鼠机制保守性 ：该调控机制在人类肠道类器官中高度保守，揭示了肠神经系统在协调上皮细胞命运决定与维持黏膜免疫平衡中的核心作用。 【原文信息】 Enteric nervous system-derived VIP restrains differentiation of LGR5+ stem cells toward the secretory lineage impeding type 2 immune programs 2025-11-24 , doi: 10.1038/s41590-025-02325-1 Cell子刊：菌群代谢物丁酸维持CD8⁺ T细胞干性，抗击黑色素瘤 Immunity——[26.3] ① 研究对象与方法 ：本研究通过小鼠黑色素瘤模型和人类患者数据，探究肠道微生物代谢产物对CD8⁺ T细胞抗肿瘤功能的影响。② 核心发现 ：肠道菌群产生的丁酸通过FOXO1诱导的干性程序，增强肿瘤特异性CD8⁺ T细胞功能，从而抑制黑色素瘤进展。③ 代谢调控机制 ：富含纤维饮食促进短链脂肪酸（SCFA）合成，提升肿瘤引流淋巴结中CD127⁺ CD8⁺ T细胞比例，该亚群具有干细胞样特性且低表达耗竭标记物。④ 丁酸直接作用 ：丁酸体外处理T细胞可模拟高纤维饮食效应，通过激活FOXO1增强其分化为抗肿瘤功能细胞，并提升肿瘤浸润和杀伤能力。⑤ 临床关联验证 ：黑色素瘤患者肠道菌群代谢模型显示，完全响应免疫检查点阻断（ICB）治疗者肠道丁酸代谢通路显著富集，且其T细胞转录特征与丁酸处理小鼠T细胞高度一致。 【原文信息】 Microbiota-derived butyrate promotes a FOXO1-induced stemness program and preserves CD8+ T cell immunity against melanoma 2025-11-03 , doi: 10.1016/j.immuni.2025.10.004 Cell子刊：肠道炎症中的免疫-神经-上皮互作新机制 Immunity——[26.3] ① 研究对象与模型 ：本研究使用髓系细胞特异性缺乏TET2的小鼠模型，探究其在DSS诱导的结肠炎中的作用。② 核心发现 ：髓系TET2缺失通过上调IL-1β信号，限制儿茶酚胺能信号对肠嗜铬细胞（EC）分化的刺激，进而对结肠炎起到保护作用。③ 保护机制 ：TET2缺失解除了对IL-1β的抑制，导致髓系细胞产生的IL-1β增加；升高的IL-1β作用于酪氨酸羟化酶（TH）阳性神经元上的IL-1R，削弱了神经-上皮相互作用。④ 下游通路 ：神经-上皮互作的减弱，减少了儿茶酚胺能信号（特别是α1-肾上腺素能信号）的释放，进而抑制EC分化和促炎血清素的过量产生，从而缓解结肠损伤。⑤ 病理关联 ：生理压力则激活交感神经系统，增强儿茶酚胺能信号，通过依赖α1-肾上腺素能信号的EC分化途径，加剧结肠炎。⑥ 研究结论 ：该研究揭示了一个由髓系TET2、IL-1β、儿茶酚胺和血清素构成的神经-免疫-上皮调控轴，及其在肠道炎症和压力恶化疾病中的关键作用。 【原文信息】 A myeloid Tet2-IL-1β axis modulates intestinal inflammation by restricting catecholaminergic stimulation of enterochromaffin cell differentiation 2025-11-03 , doi: 10.1016/j.immuni.2025.10.012 粪便里到底什么会传染？FMT病原体传播风险的循证大盘点（综述） Gut——[25.8] ① 内容概要 ：这篇综述联合多国专家通过德尔菲法评估了粪便微生物移植（FMT）供体筛查的现有证据，旨在制定一套兼顾安全性与医疗资源可行性的循证筛查策略。② 传播风险分级 ：专家共识将病原体传播风险分为“明确”、“可能”和“不可能”三类，确认了艰难梭菌及多重耐药菌等具有明确的FMT传播风险，而乙肝和HIV等血源性病毒通过粪口途径传播的可能性被判定为“不可能”。③ 筛查策略优化 ：研究建议根据地域流行病学动态调整筛查列表，剔除那些无粪口传播证据的病原体以避免过度筛查，但需警惕粪类圆线虫等具有特定生命周期的寄生虫风险。④ 检测技术前景 ：综述探讨了PCR和宏基因组测序在提升筛查效率方面的潜力，指出虽然新技术能涵盖更多病原体和耐药基因，但其区分死活菌的能力及临床验证仍待完善。⑤ 特殊人群考量 ：针对免疫功能低下受体的供体筛查标准目前仍存争议，虽然部分专家建议增加巨细胞病毒（CMV）等特定检测，但尚未形成统一的高强度筛查共识。⑥ 行业监管展望 ：文章强调随着FMT商业化，粪便库必须建立透明的供体招募与长期健康追踪机制，并呼吁加强国际协作以应对猴痘等新发传染病带来的安全挑战。 【原文信息】 Towards optimising and standardising donor screening for faecal microbiota transplantion 2025-11-26 , doi: 10.1136/gutjnl-2025-336532 黄秀娟等：IBD中的肠道微生物组，从实验室迈向临床（综述） Gut——[25.8] ① 核心观点 ：肠道菌群与炎症性肠病（IBD）关系研究已从识别微生物转向功能机制，推动诊断治疗革新。② 环境遗传因素影响 ：饮食、药物等环境因素及宿主基因（如ATG16L1、NOD2）通过影响菌群组成和功能参与IBD发病。③ 跨界微生物作用 ：细菌（如黏附侵袭性大肠杆菌）、病毒（如HBx）、真菌（如D. hansenii）及其代谢产物（如短链脂肪酸的减少）共同参与IBD病理。④ 功能研究主导 ：研究重点转向微生物功能，整合多组学数据揭示菌群代谢物（如色氨酸衍生物）与宿主免疫互作机制。⑤ 诊断工具进展 ：多组学标志物可诊断IBD（AUC可达0.96）并区分亚型（克罗恩病与溃疡性结肠炎），人工智能正推动快速检测。⑥ 新型治疗策略 ：粪菌移植和活菌生物治疗产品（如MH002 或VE-202）、噬菌体疗法等新疗法正超越传统益生菌，但标准化和疗效仍是挑战。⑦ 未来挑战与方向 ：亟需标准化研究流程，开发个性化治疗，弥合“实验室-临床”鸿沟。 【原文信息】 Gut microbiome in IBD: past, present and the future 2025-11-11 , doi: 10.1136/gutjnl-2025-335626 从肠到眼，恢复有益代谢物IPA或可改善糖尿病眼病 Gut——[25.8] ① 研究对象与方法 ：使用db/db小鼠模型及人类队列，通过增强色氨酸（Trp）吸收的两种策略（ACE2依赖型和非依赖型）探究肠道功能障碍与糖尿病视网膜病变（DR）的关联。② 核心发现 ：两种策略均可预防DR并改善肠道屏障功能，揭示了肠道菌群代谢物吲哚-3-丙酸（IPA）可作为DR的生物标志物及潜在治疗靶点，其水平在DR患者中显著降低。③ 干预策略效果 ：ACE2依赖型（补充表达ACE2的工程益生菌）与非依赖型（补充异亮氨酸-色氨酸二肽）治疗均纠正了小鼠的肠道菌群失调，丰富了Trp代谢菌群，改善了肠道屏障完整性并恢复了血糖稳态。④ IPA的视网膜保护作用 ：空间质谱证实IPA存在于视网膜色素上皮层，它通过激活孕烷X受体（PXR）增强屏障功能，并抑制NLRP3炎症通路及IL-1β的表达。⑤ 炎症调控机制 ：IPA等干预措施通过激活AhR/PXR核受体通路维持上皮屏障，并抑制肠道及视网膜的TLR4信号通路，减少了Th17细胞向视网膜的迁移。⑥ 临床相关性 ：T2D合并DR患者血清中的有益代谢物IPA水平显著降低，而有害代谢物硫酸吲哚酚（IS）水平显著升高，提示Trp代谢失调与DR进展相关。⑦ 转化潜力 ：研究支持通过营养补充剂或工程益生菌恢复Trp代谢，IPA可作为DR早期诊断标志物及新型治疗策略，用于改善肠-视网膜轴功能。 【原文信息】 Indole-3-propionic acid links gut dysfunction to diabetic retinopathy: a biomarker and novel therapeutic approach 2025-11-05 , doi: 10.1136/gutjnl-2025-336180 根除幽门螺杆菌，收益远超预防胃癌 Gastroenterology——[25.1] ① 研究设计与方法 ：通过系统综述和人群归因分数（PAF）计算幽门螺杆菌（H. pylori）对消化性溃疡病（PUD）、胃淋巴瘤和未经调查的消化不良的疾病负担，结合全球及国家层面数据估算可预防病例数。② 核心发现总结 ：全球57%的PUD、7%的消化不良和33%的胃淋巴瘤归因于H. pylori，对应约350万PUD、3000万消化不良和1.2万胃淋巴瘤病例可通过根除治疗潜在预防。③ 疾病归因比例 ：H. pylori归因比例随流行率变化，PUD的PAF在美国最低（35%），在韩国最高（63%）；消化不良的PAF相应从3%升至9%。④ 国家预防潜力 ：即使在美国等低流行率地区，可预防病例数依然可观，包括约13.4万PUD和86万消化不良病例；在韩国，可预防病例分别达3.5万和17万。⑤ 政策评估局限 ：当前H. pylori筛查策略多仅关注胃癌，忽略PUD和消化不良的潜在益处，可能导致成本效益分析低估实际效果。⑥ 关键不确定性 ：实际预防效果依赖H. pylori是否触发不可逆疾病路径，需临床研究验证，且结直肠癌关联证据尚不明确。 【原文信息】 The Disease Burden of Helicobacter pylori Beyond Gastric Cancer: Quantifying the Forgotten Potential Benefits of Mass Eradication 2025-11-14 , doi: 10.1053/j.gastro.2025.08.015 Nature子刊：酒精进肚变果糖，驱动成瘾与肝病 Nature Metabolism——[20.8] ① 研究设计与模型 ：使用全身、条件性和组织特异性酮己糖激酶（KHK）-A/C基因敲除小鼠，评估酒精摄入、强化行为和肝损伤。② 核心发现 ：酒精通过激活醛糖还原酶（AR）生成内源性果糖，其代谢依赖KHK-A/C，驱动酒精偏好和酒精性肝病（ALD）进展。③ KHK缺失影响酒精摄入 ：KHK-A/C敲除小鼠在多种实验范式中酒精偏好显著降低，伴随伏隔核ΔFosB表达减少，且遗传或药理抑制KHK均能减少酒精摄入。④ 肝肠代谢机制 ：肝脏特异性KHK缺失通过抑制乙醛脱氢酶（ALDH）表达降低酒精代谢能力，而肠道KHK缺失通过恢复胰高血糖素样肽-1（GLP-1）抑制酒精摄入。⑤ 肝保护与疾病关联 ：KHK缺失小鼠在酒精配对条件下肝脂肪变性、炎症和纤维化显著减轻，提示阻断果糖代谢可防治ALD。⑥ 临床转化意义 ：KHK抑制剂CRP427在小鼠和大鼠中减少酒精摄入，表明靶向果糖代谢可能治疗酒精使用障碍（AUD）及酒精性肝损伤。⑦ 机制整合 ：酒精升高门静脉高渗压激活多元醇通路，促进肝肠果糖生成，该代谢途径与代谢相关脂肪性肝病（MASLD）共享，提示统一治疗策略潜力。 【原文信息】 Identification of a common ketohexokinase-dependent link driving alcohol intake and alcohol-associated liver disease in mice 2025-11-10 , doi: 10.1038/s42255-025-01402-x JAMA子刊：消化系统防癌，长期坚持运动比"猛练"更重要 JAMA Oncology——[20.1] ① 研究设计与对象 ：本研究基于美国三个大型前瞻性队列（共231,067名成人）长达32年的随访数据，分析了休闲时间身体活动与消化系统癌症（DSC）风险及死亡率的关联。② 核心发现 ：更高的身体活动水平与更低的DSC风险及死亡率相关，但传统剂量分析（显示约50代谢当量任务（MET）-小时/周最佳 ）与纳入长期一致性后的分析（显示约17 MET-小时/周已达最优）结果不同。③ 传统剂量分析 ：与每周活动<3 MET-小时相比，每周≥45 MET-小时的参与者DSC风险降低17%（HR 0.83），死亡率降低28%（HR 0.72），这种保护性在消化道和辅助器官癌症中均有体现。④ 一致性是关键 ：当纳入长期一致性后，研究发现长期坚持中等水平活动（中位数约17 MET-小时/周）即可实现最优的风险降低（HR 0.83），而长期维持更高强度（中位数约39 MET-小时/周）并未带来额外获益（HR 0.87）。⑤ 机制与启示 ：长期维持每周约17 MET-小时的活动（如每周5小时快走或2小时跑步）是降低DSC风险的有效策略，其部分保护机制是通过降低身体质量指数（BMI）实现的。 【原文信息】 Consistent Adherence to Physical Activity Guidelines and Digestive System Cancer Risk and Mortality 2025-10-30 , doi: 10.1001/jamaoncol.2025.4185 饥饿会变笨？大型荟萃分析结果挑战普遍观念 Psychological Bulletin——[19.8] ① 研究设计 ：本研究通过系统综述和荟萃分析，纳入含3484名健康成人的222个效应量，采用贝叶斯模型比较了禁食与饱腹状态下的认知表现。② 核心发现 ：禁食参与者的认知表现与饱腹参与者并无显著差异，且研究间异质性低。③ 时长与时间影响 ：在48小时内的研究中，禁食时间越长或测试时间越晚（如午后），禁食者的相对认知表现越差。④ 年龄差异显著 ：禁食对儿童认知表现的负面影响远大于几乎不受影响的成人。⑤ 任务类型影响 ：禁食的影响未表现出认知领域特异性，但禁食者在处理食物相关刺激的任务上表现更差，中性任务则无差异。⑥ 研究意义 ：研究结果挑战了禁食有害认知的普遍观念，支持健康成人短期禁食的可行性，但也提示需关注儿童等特定群体。 【原文信息】 Acute effects of fasting on cognitive performance: A systematic review and meta-analysis 2025-11-03 , doi: 10.1037/bul0000492 Nature子刊：农药与工业化学品如何悄然重塑肠道菌群？ Nature Microbiology——[19.4] ① 污染物高通量筛查 ：本研究系统评估了1076种农药及工业化学品对22种常见人类肠道细菌的体外生长抑制作用，旨在揭示环境污染物对肠道微生物的潜在毒性及耐药机制。② 核心发现-广泛抗菌活性 ：筛选发现168种化学品能显著抑制至少一种肠道菌株，其中杀真菌剂和工业化学品的抗菌活性最强，且多数化合物此前并未被报道具有抗菌特性。③ 耐药机制与交叉抗性 ：遗传筛选显示流出泵调节基因acrR的突变赋予了粪副拟杆菌（Parabacteroides merdae）对四溴双酚A等污染物的耐药性，并导致对抗生素环丙沙星的交叉耐药。④ 有益代谢通路的丢失 ：在污染物选择压力下，细菌倾向于丢失编码代谢酶的基因，如参与合成有益支链短链脂肪酸的porA基因突变株在暴露环境中反而具有生长优势。⑤ 基于结构的毒性预测 ：研究利用扩充的“化学-细菌”互作数据集，证明了可以通过机器学习模型，基于化学结构特征准确预测农药等环境化学品对肠道细菌的潜在抗菌活性。⑥ 菌群结构与生物蓄积 ：在合成菌群模型中，双酚AF暴露显著改变了群落结构，但部分细菌通过细胞内生物蓄积的方式降低了环境中的毒物浓度，从而对敏感菌株产生交叉保护作用。 【原文信息】 Industrial and agricultural chemicals exhibit antimicrobial activity against human gut bacteria in vitro 2025-11-26 , doi: 10.1038/s41564-025-02182-6 董冰/高利增等Nature子刊：无需基因改造！纳米酶实现益生菌"代谢编辑"，胞内半合成新型"抗菌弹药" Nature Microbiology——[19.4] ① 口服联合干预设计 ：本研究利用小鼠和断奶仔猪模型，通过口服联合给予铁硫纳米酶（nFeS）与益生菌阴道乳杆菌（L. vaginalis），探究其预防和治疗肠道沙门氏菌感染的协同效能及机制。② 核心突破-纳米酶驱动代谢编辑 ：nFeS能通过“人工催化驱动的代谢编辑”策略，调控阴道乳杆菌的色氨酸代谢，产生并释放抗菌代谢物2-吲哚羧酸（I2CA），从而高效清除肠道病原菌。③ 胞内原位双重催化 ：nFeS能够进入阴道乳杆菌细胞内，模拟氧酶和异构酶活性，将菌体产生的中间代谢产物吲哚-3-甲醛（I3C）原位转化为强效杀菌剂I2CA，实现了益生菌胞内代谢通路的扩展。④ pH依赖的精准杀伤 ：由于阴道乳杆菌胞内呈中性（pH 7.5），I2CA能螯合nFeS释放的亚铁离子从而避免毒性；而沙门氏菌胞内呈酸性（pH 6.5），导致亚铁离子游离并诱发致命的类铁死亡。⑤ 体内协同抗感染疗效 ：在动物模型中，这种口服联用疗法显著降低了病原菌定植和腹泻率，减轻了肠道炎症并修复了肠黏膜屏障，且未对宿主造成铁蓄积或组织损伤。 【原文信息】 Nanozymes modulate probiotic tryptophan metabolism to prevent Salmonella infection in mammalian models 2025-11-24 , doi: 10.1038/s41564-025-02176-4 Nature子刊：尿石素A在RCT中展现抗免疫衰老潜力 Nature Aging——[19.4] ① 研究设计 ：这项随机双盲安慰剂对照试验纳入50名健康中老年人，服用线粒体自噬诱导剂尿石素A（UA，1000mg/天）或安慰剂，持续28天，分析免疫细胞组成与功能。② 核心发现 ：短时程补充UA可安全调节免疫细胞组成与功能，显著扩增了更“年轻”的非耗竭CD8+ T细胞亚群，并重塑其免疫代谢，或可改善免疫衰老和炎症衰老。③ 免疫代谢重塑 ：UA使CD8+ T细胞的葡萄糖依赖性降低，并增强了脂肪酸与氨基酸氧化（FAO/AAO）能力。④ 免疫细胞组成变化 ：UA还增加了CD56dimCD16bright NK细胞和非经典CD14loCD16hi单核细胞的比例，并降低经典单核细胞的HLA-DR表达，呈现抗炎表型。⑤ 线粒体调控 ：UA使CD8+ T细胞的线粒体生物生成关键调节因子PGC-1α表达上调。⑥ 免疫功能改善 ：T细胞激活后分泌肿瘤坏死因子（TNF）的能力增强，单核细胞吞噬大肠杆菌的能力也得到改善。⑦ 转录组变化 ：探索性单细胞RNA测序分析显示，UA诱导免疫细胞广泛转录变化，激活了T细胞干性相关的Wnt/TCF7通路，抑制了免疫耗竭相关的PKA信号通路，整体减轻了炎症和衰老转录特征。 【原文信息】 Effect of the mitophagy inducer urolithin A on age-related immune decline: a randomized, placebo-controlled trial 2025-10-31 , doi: 10.1038/s43587-025-00996-x 戴磊/汪锴/李煜等Cell子刊：270万蛋白结构+AI工具！结构蛋白组赋能挖掘肠道微生物功能"暗物质"，首证细菌合成褪黑素 Cell Host and Microbe——[18.7] ① 构建结构蛋白组资源 ：针对传统序列比对方法难以注释肠道微生物功能“暗物质”的挑战，本研究构建了包含约270万个预测结构的人类肠道微生物蛋白结构数据库（GMPS），并开发了结构感知AI模型。② 核心突破 ：该研究证实了结构导向分析能大幅提升蛋白注释率，并成功挖掘出具有抗菌潜力的噬菌体酶及参与人体褪黑素代谢的细菌-宿主同工酶，为理解宿主-微生物互作及开发新型微生物疗法提供了全新的结构视角和资源。③ 解析噬菌体暗物质 ：利用结构聚类分析，将肠道噬菌体蛋白的功能注释率从24.8%提升至54.5%，并发现了多种新型的抗细菌防御系统蛋白。④ 揭示裂解酶进化机制 ：阐明了噬菌体裂解酶通过结构域重组实现结构多样化的机制，并实验验证了新发现的裂解酶能有效特异性杀伤艰难梭菌等肠道致病菌。⑤ 发现褪黑素合成酶 ：通过全基因组结构比对，首次在肠道细菌中鉴定出多巴脱羧酶（DDC）等参与褪黑素生物合成的关键酶，并证实其与人类酶具有结构同源性。⑥ 验证宿主生理调控 ：动物实验证实，表达上述酶的工程菌能有效调节小鼠体内的褪黑素水平并缓解结肠炎症状，凸显了计算结构基因组学的治疗转化潜力。⑦ 开发高效检索模型 ：为突破低结构相似性带来的检测瓶颈，开发了名为DEER的密集酶检索AI工具，利用蛋白质语言模型实现了比现有工具更准更快的远程同源检测。 【原文信息】 Exploring functional insights into the human gut microbiome via the structural proteome 2025-11-26 , doi: 10.1016/j.chom.2025.11.001 Cell子刊：不仅伤代谢！肠菌代谢物ImP劫持下丘脑，损害压力应对并引发情绪化进食 Cell Host and Microbe——[18.7] ① 研究背景与设计 ：本研究结合小鼠模型、单细胞测序及人类多模态评估，探究肠道微生物代谢物咪唑丙酸（ImP）如何介导“肠-脑轴”通讯并调节宿主应激行为。② 核心发现 ：肠道菌群来源的ImP能穿过血脑屏障并在下丘脑富集，通过重塑特定神经元基因表达和兴奋/抑制平衡，诱导适应不良的应激反应及情绪化进食。③ ImP入脑改变下丘脑转录组 ：肠道来源的ImP在下丘脑等脑区积聚，主要改变Crh、Foxb1等压力相关神经元的转录特征，破坏突触传递相关通路，而对POMC等经典代谢调节神经元的影响较小。④ 神经元活性改变 ：ImP在体外增强了下丘脑神经元对谷氨酸刺激的钙响应，在体内则导致下丘脑GABA水平升高、c-Fos表达广泛下调，提示其破坏了神经回路的兴奋/抑制平衡。⑤ ImP及其产生菌诱导行为改变 ：直接输注ImP的小鼠表现出探索行为减少、惊吓习惯化增强以及压力诱导的高糖食物摄入增加；定植天然产ImP的肠菌（迟缓埃格特菌）并补充底物，可升高小鼠ImP水平并减少探索行为。⑥ 连接代谢病与心理压力 ：2型糖尿病模型小鼠表现出高水平ImP和类似的应激行为，该表型可通过菌群移植转移，确立了ImP是连接代谢微生态失调与心理应激的关键介质。⑦ 人类队列分析 ：在健康人群中，高水平粪便ImP与下丘脑对高糖食物线索的激活减弱、问题导向的应对策略受损以及情绪化进食增加显著相关。 【原文信息】 The microbial metabolite imidazole propionate modulates hypothalamic activity and stress-induced behaviors 2025-11-25 , doi: 10.1016/j.chom.2025.10.019 Cell子刊：构建全球小鼠菌群-代谢关联图谱，揭示"殊途同归"的功能补偿 Cell Host and Microbe——[18.7] ① 研究设计与对象 ：分析全球51个实验小鼠动物房及12个野生小鼠群体的肠道微生物群，整合了菌株级宏基因组、代谢组和微生物蛋白质三维结构注释数据。② 核心发现 ：微生物群落的代谢输出高度保守，尽管菌群组成差异显著，但关键代谢产物浓度在实验室与野生小鼠间波动极小，显示功能补偿（功能冗余）现象。③ 菌株遗传差异 ：同一菌种在不同动物房存在特异性亚型，其酶活性位点的非同义突变（如TonB受体、高丝氨酸激酶）暗示正向选择驱动代谢功能适应。④ 代谢稳态机制 ：肠道代谢物浓度主要由菌群组成决定，而非饮食差异，且跨菌株的代谢交互网络维持了短链脂肪酸等关键代谢物的稳态。⑤ 资源工具构建 ：创建交互式数据库（含20,345个宏基因组组装基因组），提供菌群-代谢关联的可视化检索，助力小鼠实验模型的标准化与可重复性提升。 【原文信息】 A global survey of taxa-metabolic associations across mouse microbiome communities 2025-11-03 , doi: 10.1016/j.chom.2025.10.010