Voxelotor

-01- 引言 自二十一世纪以来，药物发现领域经历了深刻的变革，其驱动力来自于遗传学、基因组学和蛋白质组学的进步，以及自动化技术、数据科学的发展，还有治疗模式从合成小分子和天然产物衍生物向更多元化方向的拓展。这一转型推动了药物靶点景观的扩张，使得许多此前缺乏药物治疗方案的疾病获得了治疗可能。这里系统梳理了过去25年间药物靶点的演变趋势，包括靶点的数量与类型变化、药物模式的多元化发展、治疗领域的分布特征，以及全球药物创新格局的重塑。 -02- 一、当前药物靶点景观 截至2025年6月，当前药物靶点景观包含686种由1,702种药物调控的生物分子，其中79%为小分子药物，19%为生物制品，2%为其他模式。人源生物分子占所有药物靶点的90%（n=610），其余10%（n=76）分布在病毒、细菌、真菌和寄生虫病原体中。 在人源靶点中，酶是最丰富的类别（n=209）。酶、G蛋白偶联受体（GPCR）、离子通道和催化受体这四个主要组别构成了所有人源药物靶点的78%（n=475）。较小的靶点组别包括转运蛋白（n=23，占4%）和核激素受体（n=19，占3%）。 在病原体靶点中，三分之二是细菌（n=32）和病毒（n=27）蛋白。值得注意的是，一些药物靶点在物种间是保守的，从而能够实现广谱抗微生物活性。例如，二氢叶酸还原酶（DHFR）被甲氧苄啶（抗菌）、乙胺嘧啶（抗寄生虫）和曲美曲沙（抗真菌）靶向，展示了单一酶靶点如何在多种病原体类型中被治疗性利用。 不同药物模式对蛋白靶点组别表现出明显的偏好性。小分子药物最常靶向的蛋白组别是酶（n=191，占酶MoA靶点的91%），其次是离子通道（n=90，占离子通道MoA靶点的98%）和"其他蛋白"类别（n=82，其中67个为病原体靶点）。尽管GPCR在靶点数量上排名第四（n=74），但它们被最大数量的小分子药物（n=358）所调控，反映出这一历史上成功的靶点类别经过了广泛的化学优化。核受体（全部19个核受体）和转运蛋白（23个蛋白成员中的21个）几乎完全由小分子药物靶向。 生物制品则呈现出明显不同的靶点特征。催化受体（n=49）构成最大组别，其次是多样的"其他靶点"类别（n=47），其中包括淋巴细胞抗原（HLA、CD、BCR和TCR）和病原体蛋白（主要是病毒蛋白）。值得注意的是，生物制品已成为内源性肽类的高效调节剂。目前，64种已批准的生物制品靶向43种内源性肽靶点中的40种，包括生长因子、白细胞介素和其他细胞因子，展示了基于抗体的治疗药物在拦截可溶性信号介质方面的卓越效用。 -03- 二、药物靶点的历史演变 2000年人类基因组第一份工作草图的完成标志着现代药物发现的转折点，使得系统性的靶点识别和验证成为可能。对比2000年前后批准的药物靶点，可以揭示靶点景观的重要变化。自2000年以来，引入了312个新的MoA靶点的药物获得批准，较2000年前批准的375个MoA靶点增长了84%。 在2000年前的靶点中，酶和离子通道是最大的组别，其次是GPCR和病原体靶点（60种"其他蛋白"中的49种）。2000年后的新靶点中，最大的组别是酶、催化受体和其他蛋白（非传统和病原体蛋白靶点），共同构成这一时期新靶点的70%。 酶在2000年后继续保持其作为最常被靶向的蛋白组别的地位，其中蛋白激酶作为高度成功的药物靶点在过去25年中崛起，尤其是在肿瘤学领域。在2001年BCR-ABL激酶抑制剂伊马替尼的突破性批准基础上，许多与癌症相关的其他激酶被作为靶点，如RAF、MEK和CDK4/6，通常伴随多代抑制剂以应对治疗耐药性。JAK家族的激酶也成为免疫性疾病成功的靶点。截至2025年，已有136种获批的激酶抑制剂（78%为小分子），靶向67种不同的激酶。在IUPHAR分类系统中，37个人源激酶靶点被归类为酶，28个为催化受体，而两个病毒激酶被归类为"其他蛋白"。 催化受体激酶位于细胞表面，既可被小分子（通常进入细胞内催化结构域）也可被生物制品（结合胞外区域）靶向，已成为癌症治疗的热门靶点。在这一组别中，12种细胞表面激酶被生物制品靶向（n=28种药物，主要是单克隆抗体和肽类），而25种被小分子靶向（n=53）。一个突出的例子是表皮生长因子受体（EGFR），它既是十种小分子药物的MoA靶点，从2002年批准的开创性EGFR激酶抑制剂吉非替尼到2024年批准的最新成员拉泽替尼，也是四种单克隆抗体（西妥昔单抗、帕尼单抗、耐昔妥珠单抗和阿米万他单抗）的靶点。另一个主要例子是HER2，它于1998年首次被单克隆抗体曲妥珠单抗靶向，此后已被六种小分子激酶抑制剂、四种单克隆抗体和两种抗体药物偶联物（ADC）靶向。 最显著的转变包括内源性肽靶点数量增加了7.2倍，催化受体靶点在过去25年中增加了2倍。相比之下，离子通道和核激素受体的新治疗靶点扩张最小：核激素受体靶点总数从18个增加到19个，离子通道靶点从83个增加到91个。值得注意的是，GPCR——历史上基于靶向它们的药物数量（2000年前约29%的药物）最成功的药物靶点类别——在2000年后引入的新靶点比例中排名第四（约13%），在2000年后引入的靶向GPCR的药物比例中排名第三（约21%）。 在单克隆抗体技术进步的推动下，生物制品重塑了过去25年的药物靶点景观。2000年前的靶点主要由小分子调控，与生物制品的比例为6:1（330个靶点由小分子调控，54个由生物制品靶向），而2000年后引入的靶点比例急剧转变为1.35:1（188个靶点由小分子调控，140个由生物制品靶向），反映了两类药物类型在靶点分布上更加相似。自2000年以来，小分子和生物制品共有的药物靶点数量几乎翻了一番，从14个增加到24个。 值得注意的是，生物制品使得胞外和细胞表面蛋白——特别是内源性肽——作为药物靶点的开发成为可能。在2000年以来批准的生物制品中，57种调控内源性肽，而小分子中只有一种——voxelotor，结合血红蛋白α亚基用于治疗镰状细胞病。 然而，生物制品在靶向某些靶点类别时仍面临限制。尽管已探索了离子通道，但迄今只有一种此类药物获批：齐考诺肽，一种电压依赖性N型钙通道α1B亚基的肽抑制剂，于2004年获批用于疼痛管理。由于细胞进入限制，单克隆抗体等生物制品在靶向转运蛋白（功能结合位点位于胞内结构域）和核激素受体方面仍是次优平台。目前只有一种生物制品靶向转运蛋白：bulevirtide，一种作用于钠/胆汁酸共转运蛋白（SLC10A1）的肽，于2020年获批用于治疗丁型肝炎病毒感染。没有生物制品获批靶向核激素受体，这与该家族成员的胞质/核内亚细胞定位一致，因此超出了经典单克隆抗体相互作用范围。 -04- 三、年度批准趋势与靶点创新 在2000年至2024年间，FDA、EMA和PMDA共批准了1,091种药物，其中826种（76%）具有明确定义靶点的良好表征的MoA。年度药物批准总体呈上升趋势，从2000-2004年的平均40种（标准差=8.6）增加到2020-2024年的59种（标准差=8.3）。这一增长既得益于可成药靶点的扩张，也得益于具有明确MoA的成熟药物类别的发展。年度之间存在显著波动，COVID-19大流行的前两年（2020年和2021年）是批准高峰年，分别批准了73种和62种新药。相比之下，2003年、2005年和2010年批准的药物不到30种。 在整个四分之一世纪中，具有明确MoA靶点的药物比例始终保持一致，为76%（标准差=7.6%）。 2000年至2024年间新引入的药物靶点分析揭示了309种新生物分子，以每年平均12种（标准差=5）的速度出现。从蛋白功能类别来看，酶在新靶点中保持主导地位，年复一年稳步增长，部分由新的激酶靶点驱动。催化受体（主要是激酶）也以一致的速度增长。 内源性肽和"其他蛋白"类别这两组靶点从约2010年起呈现急剧增长，帮助将整体靶点创新率加速至每年15种（标准差=5）新靶点。内源性肽靶点的激增由单克隆抗体治疗药物的批准驱动。非常规药物靶点（"其他蛋白"）的近期扩张主要由人细胞表面/免疫学蛋白推动。 相比之下，过去十年中引入新的GPCR药物靶点的速度有所放缓，表明容易可成药的家族成员已接近饱和。离子通道、转运蛋白，尤其是核激素受体在此期间也产生了极少的新验证药物靶点。值得注意的是，转运蛋白在最近几年显示出新的兴趣迹象。 2010年后具有新MoA靶点的药物批准加速可归因于多个因素，包括人类基因组计划的完成、对可成药激酶组的系统探索（借助结构生物学和化学生物学筛选工具的发展），以及生物制品药物技术的成熟。这些进步不仅反映在新MoA靶点的出现上，也反映在已建立MoA的逐步重用上，促进了靶向相同蛋白的药物类别的增长。被药物靶向最多的两个靶点是两种催化受体：EGFR（2002年由吉非替尼推出；14种获批抑制剂，其中10种是小分子，4种是单克隆抗体）和血管内皮生长因子受体2（VEGFR2）（2005年由索拉非尼推出；13种获批抑制剂，其中12种是小分子，1种是单克隆抗体）。 药物模式也出现了重要趋势。尽管小分子在历史上主导了制药批准，但二十一世纪见证了生物制品的急剧崛起。比较年度批准量，生物制品（单克隆抗体、ADC、寡核苷酸、酶、融合蛋白和肽）在2023年达到持平。如果当前趋势持续，生物制品可能在未来几年内超过小分子的年度批准率。这一扩张迄今主要由单克隆抗体和ADC驱动，特别是自2014年以来，它们开始占所有生物制品批准的50-70%。 近年来，经过数十年的发展挑战，寡核苷酸治疗药物如反义寡核苷酸（ASO）和小干扰RNA（siRNA）现在已在现代药典中确立了稳固地位，并代表生物制品景观中不断增长的部分。它们的MoA包括序列特异性mRNA降解、剪接调节和转录后基因沉默，使得能够靶向以前不可成药的蛋白质和RNA转录本，为遗传性疾病、代谢性疾病和其他常规方法难以治疗的疾病提供治疗选择。 目前已有22种寡核苷酸药物获得监管批准，代表了几种机制上不同的类别。七种siRNA治疗药物——利用RNA干扰途径实现序列特异性mRNA降解——已获批准：patisiran、givosiran、inclisiran、lumasiran、nedosiran、vutrisiran和fitusiran。通过RNase H介导的降解或特定mRNA的立体阻断发挥作用的获批ASO是另一个重要类别，包括fomivirsen、mipomersen、volanesorsen、tofersen、inotersen和eplontersen。其他获批的ASO调节前体mRNA剪接以恢复功能性蛋白产生，包括nusinersen、eteplirsen、golodirsen、viltolarsen和casimersen。两种获批的适体——pegaptanib和avacincaptad pegol——折叠成复杂的三维结构并以类似于单克隆抗体的方式阻断蛋白功能。 -05- 四、全球创新格局 药物批准动态在三大监管机构之间存在显著差异。自2000年以来，FDA已批准750种具有明确定义MoA蛋白的药物，而EMA为466种，PMDA为347种。令人惊讶的是，这些药物中只有27%获得了所有三个机构的批准。这些共同代表845种独特药物，其中超过80%（n=616）在美国获得首次批准。 在FDA首次批准的药物中，44%（n=269）在分析的时间范围内未获得EMA或PMDA的上市授权。在其余最终在其他地区获批的348种FDA首发药物中，67%在上市一年内获得EMA批准，38%获得PMDA批准。美国在新药批准中的领先地位在激酶抑制剂方面尤为明显，这是现代靶向治疗的标志：83%（n=105）的首次监管批准来自FDA。 美国市场的突出地位延伸至靶点创新。自2000年以来引入的312个新MoA药物靶点中，78%首先通过FDA批准的药物得到验证，而EMA和PMDA首发批准的药物各贡献了11%的新靶点。在年度基础上，FDA批准占新引入MoA靶点的60-100%。在大多数蛋白家族中，FDA批准推动了靶点扩张，在每个类别中引入了约70%的新MoA靶点。转运蛋白是一个值得注意的例外：在7个新转运蛋白靶点中，FDA引入了3个（43%），而EMA和PMDA分别贡献了3个和2个。这些发现强调了美国市场在塑造当代治疗靶点景观中的主导作用，得益于强大的监管基础设施、对生物医学研究的大量投资以及加速药物开发和监管审查的创新激励政策。 对2019年至2023年间中国国家药品监督管理局（NMPA）与其他地区监管机构的新药批准比较分析显示，NMPA批准了256种新药，比FDA多5.4%，比EMA多34%，比PMDA多37%。在2019-2023年间中国批准且未被FDA、EMA或PMDA批准的63种药物中，共同引入了六个新靶点。 然而，在这五年期间，中国的靶点创新落后于其他地区，美国引6- 结语 对2000年至2025年药物靶点的全面分析揭示了蛋白可成药性的根本性转变景观。新靶点的扩张表明，可成药蛋白质组远远超出了主导二十世纪药理学的经典受体、酶和离子通道范式。这一扩张由多种力量驱动：支持合理靶点识别的基因组学和结构生物学进步、使激酶等关键家族靶点具有选择性和效力的小分子药物发现进展、基于抗体的治疗平台的成熟，以及能够接触以前难以处理的靶点的RNA-based模式的出现。 几个关键趋势可能塑造靶点景观演变的下一阶段。新兴模式，包括靶向蛋白降解剂如PROTAC（蛋白水解靶向嵌合体）、分子胶、大环药物、肽-药物偶联物和CRISPR-based治疗药物，有望接触历史上被认为不可成药的靶点。人工智能驱动的发现可能加速靶点识别和验证。多组学数据集的整合可能缩短first-in-class药物平均10年的时间线并提高临床成功率。最终，这一不断演变的景观有潜力为复杂和未满足的医疗需求提供变革性治疗。 参考资料： The evolving landscape of drug targets. Nat Rev Drug Discov. 2026 Sep 21. 药渡媒体商务合作 媒体公关 | 新闻&会议发稿 张经理：18600036371（微信同号） 点击下方“药渡”，关注更多精彩内容 免责声明 “药渡”公众号所转载该篇文章来源于其他公众号平台，主要目的在于分享行业相关知识，传递当前最新资讯。图片、文章版权均属于原作者所有，如有侵权，请及时告知，我们会海之中~点这里，千万不要错过药渡的最新消息哦！👇👇👇

点击蓝字 ↑ 关注药学观澜 近日，罗马尼亚科学院化学研究所Sorin Avram、美国新墨西哥大学Tudor I. Oprea等人在期刊Nature Reviews Drug Discovery上发表了一篇题为"The evolving landscape of drug targets"的研究论文。该综述基于DrugCentral数据库及2018–2025年"Target Watch"系列数据，对FDA、EMA和PMDA批准药物的机制性靶标进行了迄今最全面的量化梳理：截至2025年6月，已有1702个获批药物作用于686个生物分子靶标，其中人源靶标占90%（610个），酶（209个）、GPCR、离子通道和催化受体四大类仍占据人源靶标的78%。研究揭示了2000年人类基因组草图发布以来药物发现格局的深刻变革：25年间新增312个机制性靶标（较此前增长84%），内源性肽类靶标数量激增7.2倍，催化受体靶标翻倍，蛋白激酶抑制剂已达136个（靶向67种激酶）；生物制品的崛起尤为瞩目，其与小分子药物的靶标之比从6:1逆转为1.35:1，并于2023年在年度获批数量上与小分子药物持平。此外，作者还分析了不同模态药物的开发周期（首创药物平均约10年，生物制品中位开发时间仅6年，显著短于小分子的11年）以及FDA在靶标创新中的主导地位（78%的新靶标经FDA获批药物首次验证）。该研究系统界定了当前"可成药蛋白质组"的边界与演化趋势，为小分子、生物制品与RNA疗法的差异化布局、先导化合物筛选及"难成药"靶标攻关提供了关键的数据参照与方向指引，对药物化学与新药研发具有重要的指导价值。 Introduction 通过药物发挥获批治疗活性的分子靶标通常被称为疗效靶标或作用机制（MoA）靶标，理解这些靶标的特征对发现首创（first-in-class）药物、明确改进现有疗法的机会以及评估治疗进展的基准具有重要意义，因此界定药物靶标的定义并追踪其动态变化十分必要——随着每年新靶标药物的获批，药物靶标格局也在不断演变。2006年一项里程碑研究鉴定出324个分子药物靶标，其中58个为非人源；2017年发表的后续分析报道疗效靶标数量翻倍，达到667个人源和189个非人源生物分子，但这一增长部分源于两项研究对药物靶标定义的差异。本综述采用经过修订的靶标定义方法，以避免因电压门控钾通道等大分子蛋白复合物而造成靶标计数的不合理虚增（靶标定义复杂性的深入讨论见Santos等人的工作）。近年来药物获批数量屡创年度新高，本文基于2018至2025年间发表的"Target Watch"系列文章的见解，考察了美国FDA、欧盟EMA和日本PMDA批准药物的MoA靶标、药物类型（定义见文中方框1）及治疗领域的最新趋势；值得注意的是，2000年人类基因组计划首个工作草图的完成标志着药物发现的转折时刻，使系统性的靶标识别与验证成为可能，因此作者将这些进展置于过去25年的更大背景中进行审视。 Results ①药物靶标的当前格局 为保证靶标指认框架的严格与统一，本研究仅采用DrugCentral数据库（与Pharos共享靶标信息，二者均为美国国立卫生研究院2014年发起的"照亮可成药基因组"项目所建资源）中的数据，靶标来源于药品审评文件及科学文献，并剔除了不直接与药物相互作用以介导其治疗活性的蛋白（例如凡德他尼此前注释有25个MoA激酶靶标，现仅注释3个）；为避免计数偏差，含5个以上亚基的大型蛋白复合物被归并为单一代表性靶标（如含50个亚基的线粒体复合物Ⅰ和40个亚基的电压门控钾通道二者即占人源疗效靶标的15%，人源与非人源共8个此类复合物被合并统计），病原体靶标则按物种变体归并为独立实体。基于这一修订框架，截至2025年6月的当前药物靶标格局共包含由1,702个药物调控的686个生物分子（小分子占79%、生物制品占19%、其他类型占2%），其中人源生物分子占90%（610个），其余10%（76个）分布于病毒、细菌、真菌和寄生虫病原体（人源与病原体靶标比例分别对应2017年数据按同口径修订后的483个和61个）。在人源靶标中，酶数量最多（209个），酶、G蛋白偶联受体（GPCR）、离子通道和催化受体四大类合计占所有人源药物靶标的78%（475个），转运体（23个）和核激素受体（19个）占比较小；病原体靶标中三分之二为细菌（32个）和病毒（27个）蛋白，部分靶标跨物种保守而可实现广谱抗微生物作用，如二氢叶酸还原酶（DHFR）即可被甲氧苄啶（抗菌）、乙胺嘧啶（抗寄生虫）和三甲曲沙（抗真菌）共同靶向。不同药物类型偏好的蛋白类别差异明显：小分子药物最常靶向酶（191个，占酶MoA靶标的91%），其次为离子通道（90个，占98%）和"其他蛋白"（82个，其中67个为病原体靶标）；GPCR虽按靶标数量仅列第四（74个），却是小分子药物数量最多的靶标类别（358个）；核激素受体（全部19个）和转运体（23个中的21个）几乎仅由小分子药物靶向。生物制品的靶标谱则截然不同：催化受体数量最多（49个），其次为"其他靶标"（47个，按IUPHAR分类包括淋巴细胞抗原及以病毒为主的病原体蛋白）；迄今64个获批生物制品靶向43个内源性肽类靶标中的40个（涵盖生长因子、白细胞介素等细胞因子），凸显抗体类药物拦截可溶性信号介质的突出效用。放射性配体、无机盐等其他药物类型共靶向36个蛋白，其中过半为酶和GPCR。 ②二十一世纪的趋势分析 以人类基因组草图为时间基准 2000年人类基因组首个工作草图的发布是现代药物发现的关键进展，使系统性的靶标识别与验证成为可能。作者以该时间点为基准比较两个时代的药物发现趋势，但也指出，从新颖靶标鉴定到首个药物获批可能需十年以上，故其影响不会立即显现——世纪之交基于遗传数据的开创性工作已结出成果，如2001年获批的伊马替尼将慢性髓性白血病从致命疾病变为可管理疾病。该时间跨度分析涵盖三个互补视角：2000年前后靶标的比较分析、药物效力趋势考察，以及获批数量与靶标引入的逐年追踪。 主要转变之一：新靶标数量与结构变化 2000年前后获批药物的靶标对比揭示了格局的重要转变。2000年以来获批的药物新增了312个MoA靶标，较2000年前的375个增长84%；为简化讨论，该部分仅聚焦于合计占全部药物97%（1,649个）和全部靶标98%（671个）的小分子与生物制品。2000年前的靶标中，酶和离子通道为最大群体，其次是GPCR和病原体靶标（"其他蛋白"60个中的49个）；而2000年后引入的新靶标中，酶、催化受体和"其他蛋白"（非传统及病原体蛋白靶标）为最大群体，合计占该时期新靶标的70%。 酶类主导地位的背后推手：蛋白激酶 酶在2000年后仍保持最受靶向蛋白类别的地位，其中一个贡献趋势是蛋白激酶在过去25年（尤其肿瘤领域）崛起为高度成功的药物靶标。继2001年BCR-ABL激酶抑制剂伊马替尼获批的突破之后，RAF、MEK、CDK4/6等更多与癌症相关的激酶被靶向，且常需多代抑制剂以应对治疗耐药；JAK家族等激酶也成为免疫疾病领域成功的药物靶标。截至2025年，已有136个获批激酶抑制剂（78%为小分子）靶向67种不同激酶；按IUPHAR分类，37个人源激酶靶标归为酶、28个归为催化受体，另有两个病毒激酶归为"其他蛋白"。位于细胞表面的催化受体激酶既可被小分子（通常作用于胞内催化结构域）也可被生物制品（结合胞外区域）靶向，已成为癌症治疗的热门靶标：12个细胞表面激酶被生物制品靶向（28个药物，以单抗和肽类为主），25个被小分子靶向（53个药物），部分兼被两种模态靶向。典型例子是EGFR（HER1）——2002年首个EGFR激酶抑制剂吉非替尼获批，至2024年已有拉泽替尼等共10个小分子药物及西妥昔单抗、帕尼单抗、耐昔妥珠单抗和埃万妥单抗4个单抗以其为MoA靶标；另一范例是HER2，1998年曲妥珠单抗率先靶向，此后又有6个小分子激酶抑制剂、4个单抗和2个抗体偶联药物（ADC）获批。 最显著转变与生物制品重塑格局 过去25年最引人注目的转变是内源性肽类靶标数量增长7.2倍、催化受体靶标增长2倍；相反，离子通道和核激素受体作为新型治疗靶标的扩展极为有限——核激素受体靶标总数仅从18个增至19个，离子通道靶标从83个增至91个。值得注意，GPCR按药物数量计历史上是最成功的靶标类别（2000年前约占29%的药物），但按2000年后新引入靶标占比仅列第四（约13%），按2000年后GPCR靶向药物总体占比列第三（约21%）。尤其借助单抗技术的进步，生物制品在过去25年深刻重塑了药物靶标格局：2000年前的靶标主要由小分子调控，小分子与生物制品的靶标之比为6:1（330个对54个），而2000年后引入靶标的该比例骤变为1.35:1（188个对140个），反映两类药物之间的靶标分布已大为接近；同时被小分子和生物制品共同靶向的药物靶标数量自2000年以来几乎翻倍，从14个增至24个。 生物制品拓展的靶标空间及其边界 生物制品使胞外和细胞表面蛋白、尤其是内源性肽类成为可成药的靶标：2000年以来获批的生物制品中有57个调控内源性肽类，相比之下小分子仅有一例，即voxelotor（结合血红蛋白α亚基治疗镰状细胞病）。不过生物制品对离子通道虽有探索，迄今仅获批一个药物——齐考诺肽（肽类抑制剂，作用于电压依赖性N型钙通道α1B亚基CACNA1B，2004年获批用于疼痛管理）。由于细胞可及性限制，单抗等生物制品仍非靶向转运体（功能结合位点位于胞内结构域）和核激素受体的理想平台：目前仅一个生物制品靶向转运体，即bulevirtide（肽类，作用于钠/胆汁酸共转运体SLC10A1，2020年获批治疗丁型肝炎病毒感染）；核激素受体则无任何获批生物制品，这与该家族成员完全位于胞质/胞内的亚细胞定位一致，超出了经典单抗的作用范围。 小分子药物体外效力分析 除靶标分布的转变外，考察小分子药物的效力可反映现代药物发现工作的质量与精准度。作者分析了1,625对药物–靶标相互作用的体外效力数据，涵盖2025年6月前获批的985个小分子药物和415个MoA靶标。总体平均效力为7.7（标准差1.6，以–log₁₀[M]表示），对应约50 nM；2000年后获批药物的效力显著高于此前（8.2，标准差1.3 对 7.4，标准差1.7）。激酶抑制剂尤为突出，平均效力达8.4（标准差1.0），并在很大程度上支撑了酶和催化受体靶标效力的整体提升；事实上，酶、催化受体、GPCR、转运体和"其他蛋白"类别在2000年后均被效力显著更高的药物靶向（Brunner–Munzel检验，p<0.05）。这一更高效力趋势反映了现代药物化学中基于结构的药物设计、高通量筛选技术以及对靶标生物学更深入理解的进步。 2000–2024年的逐年演变 2000至2024年间，FDA、EMA和PMDA共批准1,091个药物，其中826个（76%）具有明确表征的MoA和清晰定义的靶标。年度获批数量总体上升，从2000–2004年的平均40个（标准差8.6）增至2020–2024年的平均59个（标准差8.3），这一增长由可成药靶标的扩展和已确立MoA的成熟药物类别的增长共同支撑。年度间波动显著：新冠大流行最初两年（2020、2021年）为获批高峰，分别达73个和62个（不论MoA是否阐明），而2003、2005和2010年获批药物均不足30个。整个25年间，具有明确MoA靶标的药物比例始终稳定在76%（标准差7.6%），与早期分析一致，表明以选定明确MoA靶标为起点的成功药物发现项目所占比例大体未变。 新靶标引入的节奏与类别差异 2000至2024年间共引入309个新生物分子靶标，年均约12个（标准差5）。从蛋白功能类别看，酶仍是新靶标中的主导类别，逐年保持稳步且可观的增长，部分由新激酶靶标驱动；以激酶为主的催化受体也保持了一致的增速。相反，过去十年GPCR作为药物靶标的新引入节奏已放缓，提示易成药家族成员已接近饱和；离子通道、转运体（尤其核激素受体）在此期间产生的新验证靶标也极少，不过转运体近年出现重获关注的迹象。内源性肽类和"其他蛋白"两类靶标自2010年前后起快速增长，将总体靶标创新速率推高至2024年为止的年均15个（标准差5）：内源性肽类靶标的激增由单抗治疗药物的获批驱动（如前所述），而"其他蛋白"这类非常规靶标的近期扩张则主要由人细胞表面/免疫学蛋白推动。 2010年后加速的归因与被靶向最多的靶标 2010年后具有新颖MoA靶标药物获批的加速可归因于多个因素，包括人类基因组计划的完成、对可成药激酶组的系统探索（得益于结构生物学和化学生物学筛选工具的进步）以及生物制品底层技术的成熟。这些进步不仅体现在新MoA靶标的涌现，也体现在既有MoA的渐进式复用上，推动了靶向同一蛋白的药物类别的增长。被药物靶向最多的两个靶标均为催化受体：EGFR（2002年由吉非替尼首启，现有14个获批抑制剂，其中10个小分子、4个单抗）和VEGFR2（2005年由索拉非尼首启，现有13个获批抑制剂，其中12个小分子、1个单抗）。 获批药物类型的趋势 小分子药物历史上长期主导药品获批，而21世纪见证了生物制品的急剧崛起。比较年度获批数量，生物制品（单抗、ADC、寡核苷酸、酶、融合蛋白和肽类）于2023年与小分子药物达到持平；若当前趋势延续，生物制品的年获批率有望在未来几年内超过小分子。迄今这一扩张主要由单抗和ADC驱动——2014年以来二者已占全部生物制品获批的50–70%。 ③治疗领域 为理解上述创新在治疗层面的影响，作者将1,526个药物（占数据集的90%）映射至世界卫生组织解剖学治疗学化学分类（ATC）一级分类的14个治疗领域，这些药物调控656个MoA蛋白靶标（占本研究全部疗效靶标的96%）；桑基图（图6）显示由于单个药物可跨多个适应症被赋予多个ATC编码，蛋白靶标和药物在各治疗领域间呈重叠分布，这反映了多数药物存在有意的多药理学或获批后拓展新适应症的治疗多效性。抗肿瘤药和免疫调节剂（ATC L类）是靶标数量（210个）和获批药物数量（322个）均最多的治疗领域，由酶、催化受体和"其他蛋白"主导；值得注意的是，所有人源催化受体靶标中的70%以及内源性肽类靶标的一半均服务于该领域，印证了生长因子和细胞因子信号传导在癌症和免疫疾病中的核心作用。生物制品在该领域渗透率极高，占ATC L类获批药物的42%，与占57%的小分子药物几乎平分秋色，且全部获批生物制品的45%指向血液、肿瘤或免疫疾病——这反映了抗体治疗药物适合靶向免疫检查点、肿瘤抗原和细胞因子等对小分子而言远难成药的胞外蛋白；生物制品还在系统性激素制剂（ATC H类）中占主导地位（占该领域药物的54%、靶标的61%），这与肽类激素和生物制品平台之间固有的匹配性（可直接替代或拮抗内源性激素）不无关系。按靶标数量计，神经系统药物（ATC N类）为第二大治疗领域，122个蛋白被260个药物调控，其中94%为小分子，主要由介导神经精神疾病中神经递质信号传导和膜兴奋性的离子通道和GPCR构成；心血管疾病药物（ATC C类）列第三，有105个蛋白靶标和187个获批药物，其调控的靶标类别更为多样，以GPCR、酶和离子通道最为普遍，体现了心血管病理生理（涵盖血流动力学调节、血栓形成、脂质代谢和心脏电生理）的多因素性质。此外，激酶抑制剂在肿瘤治疗中表现出突出效用：在120个被赋予ATC编码的激酶抑制剂中，94个（78%，含72个小分子）获批用于癌症治疗（ATC L01），靶向49种激酶（占全部药物化激酶的73%，包括25个催化受体和24个酶）。 ④全球市场的创新 本节从监管获批的地理分布与时间线角度考察了创新的地理格局，指出从新化合物发现到获批上市是一个横跨多个阶段、受到高度监管的复杂过程（典型路径为基于靶标的药物发现、苗头化合物识别与先导优化、临床前评价、Ⅰ–Ⅲ期临床试验及监管机构审评），而监管框架、开发周期和创新的地理集中度共同影响着哪些靶标获得验证及新药以多快速度惠及患者。不同模态药物的披露到获批时间差异显著：2000年后获批的小分子药物从CAS登记号赋予到首次获批的中位时间约为11年（80%在18年内获批），而生物制品的开发周期明显更短（80%在首次披露后10年内获批），这可能与其更高的靶标特异性和更可预测的药理学特性以及监管框架对这类药物的适应性调整有关；对2000年以来获批的引入新颖疗效靶标的首创药物而言，从首次公开披露到获批平均需10年（80%在15年内，其中小分子为15年、生物制品为11年），此类药物因需从零确立靶标生物学和临床获益而承担额外的验证负担。三大监管机构的获批动态差异明显：2000年以来FDA共批准750个具有明确MoA蛋白靶标的药物，远多于EMA的466个和PMDA的347个，且仅27%的药物同时获得三家机构批准；在FDA率先获批的药物中，44%（269个）在分析时间范围内未获EMA或PMDA授权，而在其余348个最终于美国以外获批的药物中，67%在上市后1年内获EMA批准、38%在1年内获PMDA批准， kinase抑制剂的美国领先地位尤为突出（83%，105个率先由FDA获批）。靶标创新方面同样集中于美国：2000年以来引入的312个新MoA靶标中，78%通过FDA获批药物首次获得验证，EMA和PMDA各占11%；按年度计FDA获批药物贡献了每年新引入MoA靶标的60–100%，且多数蛋白家族中约70%的新MoA靶标由FDA驱动，转运体是唯一例外（7个新转运体靶标中FDA引入3个占43%，EMA和PMDA分别贡献3个和2个）；此外，26个该时期引入的病原体（非人源）靶标中21个（81%）由FDA获批药物率先验证，几乎全部经FDA通道产生。上述美国市场的主导地位反映了监管基础设施、生物医学研究投入与创新激励政策之间的协同效应，以及市场优先级布局和审批时机的策略考量。本节方框还指出，美国、日本和欧盟以外地区的新药获批（尤其是中国）正受到日益关注：2019–2023年间中国NMPA共批准256个新药，较FDA多5.4%、较EMA多34%、较PMDA多37%，但其中63个截至2025年6月未获FDA/EMA/PMDA批准的药物仅合计引入6个新靶标，率先在中国上市的艾贝格司亭α、舒格利单抗、斯鲁利单抗和恩沙替尼均非其靶点的首创药物；这5年间美国引入59个新药靶标，日本12个，欧洲11个；2015–2021年肿瘤药分析亦显示FDA批准的90个肿瘤药中32%为first-in-class，而中国获批者中无一为first-in-class，不过在中国获批的美国原产药物与美国获批的时间差已缩短至4年以内。 ⑤中国的药物靶标创新：获批数量领先，但首创靶标贡献有限 本文在"全球市场的创新"部分指出，美国、日本和欧盟以外地区的新药获批——尤其是中国——正受到日益关注，并专门以方框形式汇总了2019至2023年间的中国药物靶标创新数据：基于Yan等人对中国国家药品监督管理局（NMPA）与美、日、欧监管机构新药批准的比较分析，NMPA在这5年间共批准256个新药，比FDA多5.4%、比EMA多34%、比PMDA多37%。作者随后对这些药物进行了靶标创新性评估：将组合疗法拆分为单药后共得216个在中国获批的药物，其中63个截至2025年6月未获FDA、EMA或PMDA批准，这63个药物合计仅引入了6个新靶标，即TNFRSF10A和TNFRSF10B（death receptor 4/5，APONermin，2023年，多发性黑色素瘤）、TNFSF13（APRIL，泰它西普，2021年，系统性红斑狼疮）、PPAR-δ（西格列他，2021年，2型糖尿病）、GCK（葡萄糖激酶，多格列艾汀，2022年，2型糖尿病）和RABV-G蛋白（奥木替韦单抗，2022年，狂犬病）；在其余同时获其他监管机构批准的药物中，24个缺乏明确疗效靶标，最终得到127个在中国及至少一个其他辖区获批且有明确MoA靶标的药物，其中艾贝格司亭α、舒格利单抗、斯鲁利单抗和恩沙替尼虽率先在中国上市，但均非其靶点的first-in-class药物。总体而言，这5年间中国的靶标创新落后于其他区域：美国引入了59个新药靶标，日本12个，欧洲11个；这与2015–2021年肿瘤药物获批的独立分析结果一致——FDA批准的90个肿瘤药中32%为first-in-class，而中国获批者中无一为first-in-class。另一方面，许多最初在美国获批的药物随后在中国获批，且与美国获批的时间差已缩短至4年以内。此外作者还提到，在本综述修订期间，Target Watch系列2025年最新一篇文章首次将NMPA获批药物纳入分析，其中包括首批靶向组织蛋白酶L和破伤风毒素的药物。综合来看，论文对中国药物创新的定位是：获批数量增长迅速、与全球首发的时间差不断缩小，但在首创性靶标验证和first-in-class药物方面仍明显落后于美国、日本和欧洲。 Conclusions 对2000至2025年间药物靶标的综合分析揭示，蛋白质可成药性的格局已发生根本性转变：新型靶标的持续扩展表明，可成药蛋白质组的边界已远超主导二十世纪药理学的经典受体、酶和离子通道范式，其驱动力包括支持理性靶标识别的基因组学与结构生物学进步、使激酶等关键家族实现选择性与效力提升的小分子药物发现技术、抗体治疗平台的成熟，以及能够作用于既往难处理靶标的RNA类模态的涌现。作者认为，生物制品的崛起是现代药物发现中影响最为深远的转变：2000年后的靶标分布显示，抗体治疗药物已成功将胞外信号蛋白（尤其是内源性肽类和催化受体）变为可成药靶标，但仍受制于细胞可及性障碍——蛋白类生物制品擅长靶向细胞表面和分泌蛋白，小分子则对胞内和膜嵌入靶标（胞内酶、核激素受体、离子通道和转运体）保持独特优势，而RNA疗法已崛起为第三大支柱，可对两者均难触及的部分靶标实现序列特异性调控；生物制品中位约6年（对小分子为11年）的更快开发周期，也有其更高靶标特异性、更可预测的药理学特性以及监管框架适配性作为支撑。与此同时，创新药物监管获批的地理集中度依然显著，多数引入新MoA靶标的first-in-class药物在美国获批，这一领先地位源于监管基础设施、研究投入与商业激励之间的协同效应。年度获批数量和靶标多样性的持续增长提示扩张仍在继续，但某些靶标类别已现平台期，提示尽管可成药蛋白质组不断扩展，根本性极限可能正在逼近——这些极限究竟代表生物学约束还是技术边界，将决定制药创新的下一个时代。展望未来，作者指出数项关键趋势有望塑造下一阶段格局：蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）、分子胶、大环药物、肽-药物偶联物和基于CRISPR的治疗等新兴模态有望触及历史上被视为"不可成药"的靶标；人工智能驱动的发现可加速靶标识别与验证；多组学数据集的整合或可缩短首创药物平均10年的开发周期并提高临床成功率。总体而言，该综述描绘了一个正朝着更精准、更高效力、更多样化模态转型的动态药物发现生态系统，其近年展现出高度适应性，针对未成药靶标及既往"不可成药"靶标的新模态开发节奏正在加快；未来的研发应在利用这一不断扩展的靶标空间的同时，着力应对药物递送、安全性和患者分层等挑战——这将成为通向个性化医学的门户，而对靶标内/脱靶构效关系与毒理学知识的积累、共享和理解（尤其在与经验证的人工智能技术结合时）将日益指导更新、更安全治疗药物的设计，最终使这一不断演变的格局有望为复杂疾病和未满足的临床需求带来变革性疗法。 文献详细全面信息请跳转原文阅读： https://doi.org/10.1038/s41573-026-01530-3 说   明 欢迎合理转载，请写明来源于【药学观澜】，本公众号内容系基于文献阅读提炼总结，疏漏与谬误在所难免，恳请不吝批评指正。标记【原创】指原创编译，是出于便于传播目的，著作权归出版社与作者所有。 投稿，合作，宣传等请联系后台 分享让更多人看看