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2025年，生物制药行业在一次次充满希望的临床试验中迎来沉重打击。从癌症到神经退行性疾病，从代谢领域到血液罕见病，多家明星药企先后宣告关键研究失败。这些挫折不仅意味着数十亿资金的蒸发，更折射出药物研发背后复杂的作用机制、苛刻的临床终点与患者异质性带来的重重挑战。 表2025生物制药5大失败临床试验 临床折戟 2025 年，生物制药领域再一次被临床试验失败的阴云所笼罩。从癌症免疫治疗到神经退行性疾病药物研发，多个备受瞩目的项目纷纷折戟，这些失败不仅让药企前期的巨额投入付诸东流，也引发了整个行业对研发策略和临床设计的深刻反思。 以 TIGIT 单抗的研发历程为例，众多药企在此靶点上投入了大量资源，却几乎全军覆没。罗氏作为布局 TIGIT 最早的药企，围绕其 TIGIT 抗体 tiragolumab 开展了超过 10 项 2 期或 3 期临床研究，投入估计高达60 亿美元 ，然而临床失败却接连发生。2020 年 ASCO大会上，罗氏公布的 tiragolumab 联合 PD-L1 使晚期肺癌患者无进展生存期翻倍的数据，曾点燃行业热情，可随后在小细胞肺癌和非小细胞肺癌的 III 期试验均未达到主要终点，2025 年罗氏宣布终止 tiragolumab 所有剩余临床试验 。同样，iTeos 与 GSK 合作研发的 Belrestotug，在去年 ESMO 会议上公布的 II 期临床试验数据曾令人振奋，非小细胞肺癌患者的客观缓解率达 60%，循环肿瘤 DNA 水平最高可降低 97%。但 2025 年 5 月披露的后续数据显示，该药物在关键次要终点 “无进展生存期” 上未实现临床意义上的改善，头颈癌 II 期试验的疗效也未达预期，最终导致 GSK 终止合作，iTeos 陷入经营危机并被收购 。 这些失败案例背后，靶点机制理解不足或许是一大关键因素。TIGIT 虽被视为 “下一代 PD - 1”，免疫抑制机制与 PD - 1 有相似性且在多种实体瘤中广泛表达，理论上与 PD - 1/PD - L1联用可协同抗肿瘤。但从临床结果来看，无论是单药还是联合治疗，效果都不尽人意。从机制上深入探究，TIGIT 与 PD - 1 在耗竭 T 细胞中高度共表达，通路存在交叉与互补，临床前模型中双重阻断可增强 T 细胞功能、提高肿瘤浸润淋巴细胞数量，然而在真实世界大规模临床中，联合治疗在总生存期（OS）层面并未显著超越 PD - 1，TIGIT更像是辅助角色，这表明我们对其在人体复杂免疫系统中的作用机制可能还存在认知偏差。 生物标志物选择偏差也可能在其中起到了不良影响。在临床试验中，准确选择生物标志物对于筛选合适患者、预测药物疗效至关重要。在 TIGIT 单抗相关试验里，或许未能精准找到能真正预测药物响应的生物标志物，导致入组患者对药物的反应难以达到预期，使得试验结果大打折扣。就好比在茫茫大海中航行，若没有精准的导航（准确的生物标志物），船只（临床试验）很容易偏离方向，难以抵达成功的彼岸。 终点指标设置不合理同样不容忽视。在 TIGIT 单抗试验中，像无进展生存期等终点指标未能真实反映药物对患者生存质量和长期预后的影响。若终点指标本身不能有效衡量药物的核心价值，即便试验结果看似符合指标要求，也可能无法转化为患者的实际获益，这样的试验无疑是失败的。 从动物模型到人体试验的转化鸿沟，也是 TIGIT 单抗研发失败不可忽视的因素。在临床前研究中，基于动物模型得到的结果往往较为乐观，可一旦进入人体试验，情况却截然不同。这是因为动物和人类在生理结构、免疫系统等方面存在差异，动物模型无法完全模拟人体的复杂环境，这就导致在动物身上有效的药物，在人体中可能无法达到预期效果，TIGIT 单抗在动物模型中展现出良好的抗肿瘤活性，但在人体临床试验中却屡屡受挫。 再看诺和诺德的 GLP - 1 药物司美格鲁肽在阿尔茨海默病适应症的临床试验。在 III 期 EVOKE 和 EVOKE + 研究中，尽管司美格鲁肽使疾病生物标志物得到改善，但却未对阿尔茨海默病产生具有临床意义的疗效。这一失败案例中，除了对阿尔茨海默病这一复杂疾病的发病机制理解尚不够深入外，临床设计细节同样存在问题。例如，患者分层可能不够精准，未能充分考虑到阿尔茨海默病患者在遗传背景、疾病阶段、症状表现等方面的异质性，导致纳入试验的患者对药物的反应不一致，掩盖了药物的真实疗效；随访时长或许也不够，阿尔茨海默病是一种慢性进行性疾病，短期的观察可能无法捕捉到药物对疾病长期进展的影响，从而得出不准确的结论。 资本震荡 临床试验失败犹如一场强烈的风暴，对生物制药企业的命运产生了巨大的冲击，引发了一系列连锁反应，从融资、合作、股价到公司运营，无一幸免。 以 iTeos 为例，TIGIT 单抗 Belrestotug 临床开发失败后，GSK 终止合作，这对于 iTeos 来说，犹如釜底抽薪。iTeos 失去了重要的资金来源和研发支持，陷入了严重的财务困境。短短两周后，公司就决定逐步停止运营，其员工数量从 173 人迅速减少，资产也被出售，直到被 Concentra Biosciences 收购。在这个过程中，iTeos 的股价大幅下跌，市值蒸发，投资者遭受了巨大损失。这一事件也让市场对TIGIT 靶点的研发前景产生了严重的质疑，导致相关企业的融资难度增加，整个 TIGIT 单抗研发领域陷入了低迷。 Alector 在痴呆症药物latozinemab 研发失败后，也面临着严峻的挑战。与 GSK 合作的终止，使得公司失去了重要的资金支持和市场渠道。为了节省资金并确保其他研发管线的持续推进，Alector 不得不解雇近一半的员工。这不仅对公司的研发能力和创新活力造成了沉重打击，也影响了公司的声誉和市场信心。尽管 Alector 仍与 GSK 保持着另一款药物 nivisnebart 的合作，但此次失败无疑给双方的合作蒙上了一层阴影，未来的研发之路充满了不确定性。 辉瑞在镰状细胞贫血疗法 III 期试验失败后，同样受到了巨大的冲击。首先，公司不得不计提 2.6 亿美元的减值损失，这直接影响了公司的财务报表和盈利能力。其次，这次失败引发了市场对辉瑞业务拓展能力的质疑，尤其是对其 2022 年以 54 亿美元收购全球血液治疗公司（GBT）的决策产生了严重的怀疑。Starboard Value 曾称辉瑞收购 GBT 的决策是失败的，这也导致辉瑞的股价受到影响，投资者信心下降。此外，辉瑞还将GBT 交易的核心资产 —— 镰状细胞贫血药物 Oxbryta撤出市场，这进一步削弱了公司在该领域的竞争力。 对于 Biotech 企业来说，一次重大的临床失败可能意味着公司的生死存亡。由于这类企业通常依赖于少数几个研发项目，一旦项目失败，很容易出现融资断裂的情况。投资者在看到失败的结果后，往往会对企业的未来失去信心，不再愿意提供资金支持。同时，合作方也可能会因为风险考虑而选择终止合作，这使得 Biotech 企业在资金和研发资源上都陷入了困境。为了应对这种情况，Biotech 企业往往需要进行战略调整，重新评估研发管线，集中资源发展最有潜力的项目。有些企业还会选择出售资产，以获取资金来维持运营。在人员方面，裁员也是常见的手段，通过减少员工数量来降低成本。 大药企虽然拥有更丰富的资源和更广泛的管线，但临床失败同样会对其产生重要影响。为了对冲风险，大药企通常会采取管线多元化策略，同时开展多个不同领域、不同靶点的研发项目，以降低单个项目失败带来的损失。大药企还会通过收购来补充自己的研发管线，获取新的技术和产品。默克集团以 35 亿美元收购美国癌症生物技术公司 Springworks Therapeutics，以丰富其在癌症治疗领域的产品线；阿斯利康收购专注于靶向 α 粒子疗法研发的 Fusion，以加强其在核药领域的布局。 研发重构 神经疾病领域的研发困境，无疑是生物制药行业当前面临的巨大挑战之一。以阿尔茨海默病为例，过去几十年间，众多药企投入大量资源进行药物研发，却屡战屡败。据统计，自 2001 年以来，有超过 200 个临床试验以失败告终 。强生 / 辉瑞的单抗药物 bapineuzumab、罗氏的 gantenerumab、礼来的 Solanezumab 等，这些知名药企的重磅产品在 III 期临床试验中纷纷折戟，使得阿尔茨海默病药物研发领域一度被阴霾所笼罩。同样，在精神分裂症药物研发方面，百时美施贵宝的 Cobenfy 在 III 期ARISE 临床试验中失败，也让该领域的研发前景变得扑朔迷离。 面对这些 “硬骨头” 适应症，行业开始重新评估研发策略。过去，研发往往集中在单一靶点或通路，然而神经疾病的发病机制极为复杂，涉及多个基因、蛋白质和细胞通路的相互作用。以阿尔茨海默病为例，其发病机制不仅与 β 淀粉样蛋白的沉积和 Tau 蛋白的过度磷酸化有关，还涉及神经炎症、氧化应激、线粒体功能障碍等多个方面。传统的研发策略可能过于片面，无法全面干预疾病的进程。因此，未来的研发或许需要更加注重多靶点、多通路的联合治疗，以更全面地针对疾病的发病机制。 为了提升试验效率与成功率，行业也在积极探索新的方法和技术。真实世界证据（RWE）的应用逐渐受到重视。RWE 是基于真实世界数据（RWD）产生的，它可以更好地反映药物在实际用药人群中的效果，弥补随机对照试验（RCT）在研究实施过程以及研究结果推广至真实医疗环境的局限性。 适应性临床试验也是一种具有潜力的新趋势。与传统的固定设计临床试验不同，适应性临床试验允许在试验过程中根据预先设定的规则，对试验设计的某些方面进行调整，如样本量、剂量、入选标准等。这种设计能够更好地适应试验过程中出现的新信息，提高试验的效率和成功率。如果在试验早期发现某个剂量组的不良反应过高，就可以及时调整剂量，避免更多受试者暴露在不必要的风险中；或者根据中期数据分析结果，提前终止无效的试验组，将资源集中在更有希望的组，从而节省时间和成本。 在追逐热点的同时，行业也逐渐意识到回归疾病本质与患者实际需求的重要性。医疗的最终目的是为了治疗疾病、改善患者的生活质量，因此研发应该围绕患者的实际需求展开。在设计临床试验时，除了关注传统的终点指标，如生存率、缓解率等，还应更加注重患者报告结局（PRO），包括患者的生活质量、症状体验、功能状态等方面。这样才能确保研发出来的药物真正能够满足患者的需求，为患者带来实际的益处。 最后 每一次临床失败，都是医药探索路上沉重的注脚，却也成为迭代认知、调整航向的契机。2025年的五大挫折，不仅警示着科学的不确定性，更呼唤更稳健的研发体系、更开放的失败文化，以及更理性的资本支持。或许唯有真正敬畏疾病复杂性、坚持以患者为中心的临床价值，才能在这场与未知的漫长博弈中，走得更稳、更远。 参考来源：公开资料整理 立即扫码加入药事纵横交流群

iStock, Alexandros Michailidis The patient, who died on December 14, was originally enrolled in a Phase III study in 2022 and transitioned into an extension phase in 2023. A patient taking Pfizer’s approved hemophilia A therapy Hympavzi has died, the New York pharma disclosed Monday . The patient had been participating in a long-term follow up clinical trial featuring Hympavzi, which was approved in October 2024 for patients with hemophilia A or B without inhibitors. Pfizer revealed the death in a letter to patient communities. The death occurred on December 14 . The patient was originally enrolled in a Phase III study that occurred in 2022 and transitioned into an extension phase in 2023. They continued to receive Hympavzi as a prophylaxis plus recombinant factor VIIa to prevent bleeding after a minor surgery. The patient experienced serious adverse events including a stroke and bleeding in the brain. Pfizer said it is working with the data monitoring committee to gather information about the death. The company noted co-existing medical conditions and other medications the patient was taking at the time. Hympavzi was approved in the U.S. in October 2024 as a once-weekly subcutaneous prophylactic injection for hemophilia A or B. It has since been granted authorization in Europe. The therapy is an IgG1 monoclonal antibody that targets the Kunitz domain 2 of the tissue factor pathway inhibitor protein, which prevents blood clotting. This mechanism of action allows Hympavzi to enhance coagulation in hemophilia patients. Earlier this year, Pfizer discontinued the hemophilia gene therapy Beqvez in all global markets, citing low patient interest and a shift to Hympavzi. Pfizer partnered with Sangamo Therapeutics on Beqvez. In September 2024, Pfizer pulled the sickle cell disease therapy Oxbryta from the market after new data showed a higher risk of death and complications in patients who received it.