A Phase 3, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study of LY4064809 Combined With a CDK4/6 Inhibitor and Endocrine Therapy in Adults With HR+, HER2-Advanced Breast Cancer With a PIK3CA Mutation Who Received No Prior Treatment for Advanced Breast Cancer (PIKALO-2)

The purpose of the study is to assess the efficacy and safety of the addition of LY4064809 to other anti-cancer drugs as first treatment for advanced hormone receptor-positive (HR+)/human epidermal growth factor receptor 2-negative (HER2-) breast cancer. Participants can remain in the study as long as the drug is helping the cancer without unbearable side effects.

开始日期2025-12-22

申办/合作机构

Eli Lilly & Co.

[+1]

NCT07247357

/ Active, not recruiting临床1期

A Phase 1, Open-Label Study of the Pharmacokinetics of LY4064809 in Healthy Adult Chinese Participants

The main purpose of this study is to measure how much LY4064809 gets into the bloodstream and how long it takes the body to eliminate it in healthy participants. It also looks at safety and tolerability in healthy participants. The study drug will be administered orally. The study will last approximately 21 days, excluding screening.

开始日期2025-10-24

申办/合作机构

Eli Lilly & Co.

[+1]

NCT06991179

/ Completed临床1期

A Phase 1, Open-Label Study to Evaluate the Effects of Food and Multiple-Doses of Esomeprazole on the Pharmacokinetics of a Single Oral Dose of LY4064809 in Healthy Adult Participants

The purpose of this study is to evaluate the safety and effect of food on LY4064809 and the safety and effect of stomach changes by a proton pump inhibitor (PPI) esomeprazole, under fasted conditions in healthy adult participants. Blood tests will be performed to investigate how the body processes the study drug and how the study drug affects the body.

开始日期2025-05-20

申办/合作机构

Scorpion Therapeutics, Inc.

100 项与 Tersolisib 相关的临床结果

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100 项与 Tersolisib 相关的转化医学

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100 项与 Tersolisib 相关的专利（医药）

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项与 Tersolisib 相关的文献（医药）

2025-08-19·Annual Review of Pharmacology and Toxicology

Structural Insights into the Development of Inhibitors Against Cancer-Specific Mutations of PI3Kα

Review

作者: Liu, Xiao ; Chen, Yan ; Feng, Wenbo ; Zhou, Qingtong ; Han, Wei ; Chen, Yanyan ; Wang, Ming-Wei

Phosphoinositide 3-kinase alpha (PI3Kα) is a pivotal regulator of cell growth, proliferation, and survival. Dysregulation of the PI3K/AKT/mTOR pathway, driven predominantly by PIK3CA mutations (e.g., H1047R, E542K, and E545K), is a hallmark of many cancers. Advances in structural, biochemical, and computational studies have elucidated mutation-specific conformational changes of PI3Kα. While early pan- and isoform-selective PI3K inhibitors (alpelisib) show clinical utility, their intrinsic toxicity and resistance to treatment persist. Recent breakthroughs include the emergence of allosteric inhibitors (RLY-2608 and STX-478) that exploit mutation-induced cryptic pockets to achieve mutant selectivity as well as covalent inhibitors and degraders (inavolisib) that enhance specificity, aiming at decoupling antitumor activity from metabolic dysfunction. This review synthesizes current progress in PI3Kα inhibitor development, emphasizing structural characteristics, clinical challenges, and emerging strategies. Addressing challenges to increase mutant selectivity, exploring conformational modulation, uncovering new mechanisms of action, and implementing personalized therapies are key future directions for PI3Kα-targeted drug discovery.

2025-08-10·BRITISH JOURNAL OF CANCER

Multi-node inhibition targeting mTORC1, mTORC2 and PI3Kα potently inhibits the PI3K/AKT/mTOR pathway in endometrial and breast cancer models

Article

作者: Cantley, Lewis C ; Mukherjee, Siddhartha ; Maddocks, Oliver D K ; Goncalves, Marcus D ; Tyrakis, Petros A ; Kampjut, Domen ; Lindström, H Jonathan G ; Hopkins, Benjamin D ; Chirnomas, Deborah ; Steele, Georgina F

Abstract:

Background:

While PI3K/AKT/mTOR signalling plays a critical role in cancer, targeting this pathway with single node inhibitors has limited efficacy due to several known factors such as pathway feedback reactivation, co-occurring pathway mutations, and systemic glucose dysregulation leading to hyperinsulinemia. While multi-node inhibition approaches have shown promising clinical efficacy, they require further mechanistic characterisation.

Methods:

Using models of endometrial and breast cancer, we evaluated the efficacy of a multi-node PI3K/AKT/mTOR pathway inhibitor approach utilising the dual mTORC1/mTORC2 inhibitor sapanisertib, PI3Kα inhibitor serabelisib and an insulin-supressing diet. Pathway signalling inhibition versus a range of single-node inhibitors was measured via S6, AKT and 4E-BP1 phosphorylation.

Results:

The serabelisib-sapanisertib combination more effectively suppressed PI3K/AKT/mTOR pathway signalling, particularly 4E-BP1, than single-node inhibitors, including alpelisib, capivasertib, inavolisib, everolimus and mutant-specific PI3K inhibitors RLY-2608 and STX-478. Serabelisib plus sapanisertib combined effectively with a range of other therapeutics, such as chemotherapies, hormone targeted therapies and CDK4/6 inhibitors. In xenograft models, sapanisertib, serabelisib plus paclitaxel/insulin supressing diet achieved complete inhibition of tumour growth/tumour regression.

Conclusion:

Multi-node PI3K/AKT/mTOR pathway inhibition with serabelisib, sapanisertib and ISD is highly effective in preclinical models of endometrial and breast cancer, supporting continued clinical development in these and other solid tumours.

2024-12-01·Computational and Structural Biotechnology Journal

Free energy landscape of the PI3Kα C-terminal activation

Article

作者: Burke, John E ; Papadourakis, Michail ; Cournia, Zoe ; Kotzampasi, Danai Maria ; Burke, John E.

The gene PIK3CA, encoding the catalytic subunit p110α of PI3Kα, is the second most frequently mutated gene in cancer, with the highest frequency oncogenic mutants occurring in the C-terminus of the kinase domain. The C-terminus has a dual function in regulating the kinase, playing a putative auto-inhibitory role for kinase activity and being absolutely essential for binding to the cell membrane. However, the molecular mechanisms by which these C-terminal oncogenic mutations cause PI3Kα overactivation remain unclear. To understand how a spectrum of C-terminal mutations of PI3Kα alter kinase activity compared to the WT, we perform unbiased and biased Molecular Dynamics simulations of several C-terminal mutants and report the free energy landscapes for the C-terminal "closed-to-open" transition in the WT, H1047R, G1049R, M1043L and N1068KLKR mutants. Results are consistent with HDX-MS experimental data and provide a molecular explanation why H1047R and G1049R reorient the C-terminus with a different mechanism compared to the WT and M1043L and N1068KLKR mutants. Moreover, we show that in the H1047R mutant, the cavity, where the allosteric ligands STX-478 and RLY-2608 bind, is more accessible contrary to the WT. This study provides insights into the molecular mechanisms underlying activation of oncogenic PI3Kα by C-terminal mutations and represents a valuable resource for continued efforts in the development of mutant selective inhibitors as therapeutics.

项与 Tersolisib 相关的新闻（医药）

2025-12-28

·同写意

2025乳腺癌治疗盘点：治疗格局的演进与重构

2025年，乳腺癌的治疗领域正经历着一场深刻的革命。ADC药物完成从后线治疗向一线阵地的跨越，口服靶向药为耐药困境带来突破，曾被视作“最难攻克的堡垒”的三阴性乳腺癌，也因ADC的出现迎来破局曙光。每一次技术迭代、每一项疗法创新正在重构乳腺癌的治疗格局，也为全球患者注入前所未有的生存希望。 TONACEA 01 上市新药 1月，阿斯利康与第一三共联合开发的TROP2靶向ADC药物德达博妥单抗（Datopotamab Deruxtecan，Dato-DXd）获得FDA批准，用于治疗既往接受过内分泌治疗和化疗的HR阳性、HER2阴性不可切除或转移性乳腺癌成人患者。 9月，礼来公司的口服选择性雌激素受体降解剂Inluriyo（Imlunestrant）获FDA批准，用于治疗ER+、HER2-、ESR1突变，且在至少接受过一线内分泌治疗后疾病仍发生进展的晚期或转移性乳腺癌成人患者。据估计，约50%的ER+/HER2-转移性乳腺癌患者在使用芳香化酶抑制剂后会出现ESR1突变，且常导致耐药。Inluriyo能够结合、阻断并促进这些受体的降解，从而有助于延缓疾病进展。III期EMBER-3临床试验结果显示，在ESR1突变患者中，与标准内分泌治疗相比，Inluriyo将疾病进展或死亡风险降低了38%，中位无进展生存期（PFS）达到5.5个月，对照组为3.8个月。Inluriyo每日一次的口服给药方式，极大提升了治疗便捷性。 12月，ADC药物向乳腺癌一线治疗迈出关键一步。第一三共和阿斯利康宣布，FDA已批准德曲妥珠单抗（Enhertu）联合帕妥珠单抗，用于不可切除或转移性HER2阳性成人乳腺癌患者的一线治疗。这标志着ADC药物正式跻身HER2+乳腺癌一线治疗梯队，具有重要意义。此次获批基于DESTINY-Breast09研究的数据，联合方案中位PFS长达40.7个月，对照组为26.9个月，联合治疗组将疾病进展或死亡风险降低了44%，且确认的客观缓解率（ORR）高达87%。同样在12月，中国本土创新力量再添重磅成果。正大天晴研发的全球首个CDK2/4/6抑制剂库莫西利在中国获批上市，联合氟维司群，用于既往接受内分泌经治的HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌患者。《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌指南（2025版）》等已将CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗列为HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗方案，但临床实践中耐药问题成为难题。库莫西利作为新一代三重CDK抑制剂，对CDK2、CDK4、CDK6激酶有不同程度的抑制效果且对CDK4激酶具有较强选择性，既能有效延缓CDK4/6抑制剂耐药，又能减轻骨髓抑制风险。CULMINATE-1研究数据显示，库莫西利联合氟维司群组的mPFS达16.62个月，较氟维司群组显著延长9.16个月，联合治疗组疾病进展或死亡风险降低64%；ITT人群确认的ORR达到40.21%，远超对照组的12.12%，成为同类研究中该数值唯一超过40%的药物，让更多耐药患者实现了疾病缓解。 TONACEA 02 关键的后期管线 2025年，多项关键后期管线临床试验数据的公布，进一步丰富了乳腺癌精准治疗的循证医学证据，部分研究有望改变现有治疗标准。在HR+/HER2-领域，Celcuity公司公布的Gedatolisib的VIKTORIA-1研究结果令人瞩目。结果显示，在PI3KCA野生型、HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中，Gedatolisib+氟维司群+哌柏西利三联疗法组中位PFS达到9.3个月，Gedatolisib+氟维司群二联疗法组中位PFS为7.4个月，而氟维司群单药组仅为2.0个月；三联方案将疾病进展或死亡风险降低76%。这一结果表明，Gedatolisib联合疗法有望成为HR+/HER2-/PIK3CA野生型晚期乳腺癌患者二线治疗的新标准。 Gedatolisib是一种新型强效、可逆的泛PI3K/mTOR双重抑制剂，具有高度选择性的多靶点抑制特性。相较于单一异构体选择性PI3K抑制剂或mTOR单靶点抑制剂，该药物能通过阻断PAM通路的多节点补偿机制，有效延缓耐药性发生。礼来进一步夯实了其口服SERD药物在ESR1突变乳腺癌人群中的治疗价值。12月，礼来公布了口服雌激素受体拮抗剂Imlunestrant III期EMBER-3临床试验最新结果，该研究纳入既往接受过芳香化酶抑制剂（AI）联合或不联合CDK4/6抑制剂治疗后进展的ER+/HER2-晚期乳腺癌患者，结果显示，在携带ESR1突变的患者中，Imlunestrant单药治疗显示出有临床意义的疾病进展或死亡风险降低（38%）；在所有患者中，Imlunestrant联合阿贝西利，相比Imlunestrant单药可降低疾病进展或死亡风险达41%。在HER2+亚型领域，在2025年圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）上公布的III期HER2CLIMB-05研究结果，为HER2+转移性乳腺癌的一线维持治疗模式带来了变革性突破。当前，HER2+转移性乳腺癌的一线标准治疗为“诱导+维持”方案，即紫杉类化疗联合曲妥珠单抗+帕妥珠单抗（HP）诱导治疗后，以HP维持治疗，但多数患者仍会在维持阶段出现疾病进展。HER2CLIMB-05研究旨在探索在HP维持治疗基础上联合口服小分子药物Tucatinib（妥卡替尼）的疗效，结果显示，在标准双靶（HP）维持治疗基础上，加入口服小分子药物Tucatinib，可将中位PFS从16.3个月显著延长至24.9个月，疾病进展风险降低36%。这标志着HER2+晚期乳腺癌一线治疗进入了一个新阶段，在标准双靶向维持治疗中加入Tucatinib进行“去化疗”的联合维持方案，能够为患者带来显著的额外生存获益，且获益不受脑转移状态影响，具有广泛的临床意义。然而，创新之路并非一帆风顺，2025年乳腺癌领域也见证了重要管线的挫折。 Vepdegestrant是一款可口服、靶向ER的蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）。2025年3月，Arvinas公布了Vepdegestrant的III期VERITAC-2研究结果，结果显示，该药物未能达到ITT（总体意向治疗）人群的主要终点，导致公司股价大跌，且该药物的开发策略也大幅收缩，Arvinas取消Vepdegestrant针对ER+/HER2-乳腺癌的两项III期临床试验，仅针对ESR1突变亚组提交上市申请。 Vepdegestrant是全球首个进入关键III期临床试验的PROTAC分子，曾被寄予厚望。然而，本次在乳腺癌领域的失利，暴露了PROTAC技术在实际应用中的挑战。这也预示了，PROTAC赛道的长期技术潜力与市场前景仍具想象空间，但其技术可行性、临床转化能力及商业化落地能力，仍需依托更多临床试验的持续验证。 TONACEA 03 新靶点与新机制探索辉瑞率先将KAT6抑制剂列为乳腺癌领域的重点布局方向。KAT6是组蛋白乙酰转移酶MYST家族的核心成员，其异常高表达与ER+/HER2-乳腺癌的发生发展密切相关，尤其在CDK4/6抑制剂耐药患者中具有显著的治疗潜力。辉瑞的PF-07248144是一款针对2L及以上的HR+乳腺癌的KAT6抑制剂，早期数据已显示出该候选药物对CDK4/6抑制剂疗法经治HR+乳腺癌的治疗潜力。2025年7月，辉瑞注册了PF-07248144+氟维司群联合治疗HR+/HER2-乳腺癌的III期临床试验。国内方面，康辰药业于2025年8月公告，其自主研发的KAT6抑制剂KC1086完成I期临床研究首例受试者入组，该品种在多种小鼠移植瘤CDX/PDX模型中展现出优异的体内药效，尤其在ER+/HER2-乳腺癌药效模型中表现突出。在素有“最难治”之称的三阴性乳腺癌（TNBC）领域，以TROP2为靶点的ADC药物取得了突破性进展。 TNBC一线治疗取得突破性进展。2025年ASCO大会上公布的ASCENT-04/KEYNOTE-D19研究显示，戈沙妥珠单抗（SG）联合帕博利珠单抗，一线治疗PD-L1阳性TNBC患者，疗效显著优于传统化疗+免疫方案，中位PFS从7.8个月提升至11.2个月，降低了35%的疾病进展风险。这首次证实了ADC联合免疫方案可一线应用于TNBC，为PD-L1阳性患者提供了新的标准治疗选择。对于不适合免疫治疗的TNBC患者，2025年的数据同样带来了曙光。戈沙妥珠单抗单药的III期ASCENT-03研究，以及德达博妥单抗（Dato-DXd）的III期TROPION-Breast02研究，带来了重要突破。其中，TROPION-Breast02研究结果显示，对于无法接受免疫治疗的局部复发无法手术或转移性三阴性乳腺癌患者，与化疗相比，Dato-DXd一线治疗的中位PFS达到10.8个月，化疗组为5.6个月；中位OS接近2年（23.7个月），且同时达到PFS与OS双重主要终点，安全性可控。这一结果支持Dato-DXd作为不适合接受免疫治疗的局部复发性不可手术或转移性TNBC患者的一线新标准治疗，直击免疫治疗无法覆盖的临床痛点。 TONACEA 04 重要BD交易 2025年1月13日，礼来公司宣布计划以最高25亿美元收购Scorpion Therapeutics，核心目标是下一代选择性PI3Kα抑制剂STX-478。目前，PI3K抑制剂领域已有诺华的阿培利司（全球首款获批用于PIK3CA突变型HR+/HER2-晚期乳腺癌的靶向药）和罗氏的伊那利塞（2024年10月获FDA批准用于一线治疗HR+/HER2-/PIK3CA突变转移性乳腺癌）等产品布局。 STX-478通过选择性靶向癌细胞而非健康细胞中的PI3Kα途径，克服了目前靶向PI3Kα途径的药物的关键局限性，有望通过更深入的途径抑制和提高耐受性实现更好的疾病控制。2025年9月，礼来已启动LY4064809（STX-478）与其他抗癌药物联合用于治疗PI3KCA基因改变晚期乳腺癌患者的III期临床。 11月，来凯医药与齐鲁制药达成协议，授予后者其AKT强效抑制剂LAE002在中国地区的独家商业化权益。LAE002是一种强效AKT抑制剂，能同时抑制AKT1、AKT2及AKT3三种亚型，目前其针对HR+/HER2-乳腺癌的III期临床试验（AFFIRM-205）正在按计划招募受试者，并计划于2026年提交新药上市申请。 — 结语 — 2025年，乳腺癌治疗领域展现出前所未有的蓬勃生机与深入进展。从ADC药物成功进军一线，到口服SERD精准狙击ESR1突变；从双靶点、多靶点抑制剂挑战耐药困局，到KAT6等全新机制探索未来，再到巨头资本通过BD交易重塑竞争格局。当然，前路仍有挑战，例如如何进一步优化治疗序列、管理联合治疗的毒性、降低治疗成本并提高可及性等。但毋庸置疑的是，2025年所取得的这些成就，已为乳腺癌治疗的下一个十年奠定了坚实的基石。

抗体药物偶联物CSCO会议上市批准临床3期临床结果

2025-12-07

·汇聚南药

【JMC】中国药科大学杨鹏教授团队——结构导向设计高选择性PI3Kα抑制剂：克服代谢紊乱并展现强效抗乳腺癌活性

杨鹏教授近日，中国药科大学杨鹏教授团队在《Journal of Medicinal Chemistry》上报道了一种通过骨架杂交和系统优化设计的新型PI3Kα选择性抑制剂A32。该化合物不仅对PI3Kα表现出卓越的抑制活性（IC₅₀ = 2.5 nM）和超高选择性（对I类PI3K亚型/mTOR的选择性 > 400倍），还通过双重机制——抑制PI3Kα激酶活性并选择性降解H1047R突变型p110α蛋白——在体外和体内模型中显示出强效抗肿瘤活性。尤为重要的是，A32在治疗剂量下显著降低了代谢毒性风险（如高血糖），优于已上市药物Alpelisib，展现出优异的临床转化潜力。研究背景：PI3Kα靶向治疗的挑战与机遇靶点重要性：PI3Kα是PIK3CA突变乳腺癌（尤其HR+/HER2-亚型）的关键驱动因子，其异常激活导致AKT/mTOR信号通路持续活化，促进肿瘤增殖、生存和代谢重编程。临床瓶颈：尽管Alpelisib等PI3Kα抑制剂已获批上市，但其剂量限制性毒性（如严重高血糖、皮疹和腹泻）严重制约了临床应用。这主要源于其对野生型PI3Kα的抑制，干扰了胰岛素信号通路。近年来，突变选择性变构抑制剂（如STX-478、RLY-2608）虽提升了安全性，但其对野生型PI3Kα扩增的疗效有限，且临床获益仍需验证。图1。代表性PI3K抑制剂的化学结构。药物设计与优化策略本研究通过结构导向的骨架杂交策略，成功设计出兼具高活性、高选择性及代谢安全性的PI3Kα抑制剂A32，其创新性在于首次实现了对H1047R突变蛋白的选择性降解与激酶抑制的协同作用。 1. 初始策略：骨架杂交与骨架迁跃设计思路：团队分析了Alpelisib（基于2-氨基噻唑）和Copanlisib（三环结构）的结合模式，发现三环核可通过构象约束增强与PI3Kα口袋的结合力。通过将Copanlisib的咪唑并吡啶环与Alpelisib的溶剂导向基团整合，设计了新型骨架SC1。因SC1的嘧啶环在碱性条件下不稳定，团队通过电子等排策略（将嘧啶环氮原子替换为氧原子并引入饱和亚甲基以降低刚性）得到稳定骨架SC2。图2. 基于骨架杂化策略的PI3Kα选择性抑制剂新骨架设计。(A) 通过骨架迁跃设计PI3Kα选择性抑制剂。(B) Copanlisib在PI3Kα ATP口袋中的预测结合模式（PDB: 4JPS）。(C) Alpelisib在PI3Kα ATP口袋中的晶体结构（PDB: 4JPS）。(D) 通过DS2021模拟的SC2在PI3Kα ATP口袋中的结合模式（PDB: 4JPS），绿色箭头指示SC2引入基团的潜在结合口袋。 SC2与PI3Kα的对接模型显示，其5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]氧杂䓬环的氧原子与铰链区Val851骨架NH形成氢键，而(S)-2-氰基丙酰胺基团与Gln859侧链及Ser854骨架羰基形成三元氢键网络，奠定了选择性的结构基础。 2. 系统的构效关系优化团队通过三阶段优化（表1-3），逐步提升化合物活性与选择性：第一阶段（A1-A7）：验证吡唑、噁唑、吡啶等芳环取代基的影响，发现吡唑3/4位取代基增大会降低活性，吡啶2/3位氮与异丙基取代使活性翻倍；噻吩取代（A5）活性骤降；间位氮吡啶A6（IC50=404nM）活性最佳，提示芳环氮原子具有与亲和口袋特定残基相互作用的潜力。第二阶段（A8-A26）：系统评估取代基位置与大小。结果显示，小体积基团（甲基A8、氨基A11）在对位/间位均表现优异；间位小基团如醛基A15（IC50=30.5 nM）和苄醇A20（IC50=77.9 nM）活性显著优于大体积基团取代。邻位及多取代（A21-A26）则因空间位阻导致活性完全丧失（IC50>10 μM）。其中醛基衍生物A15（IC₅₀ = 30.5 nM）被选为优化起点。第三阶段（A27-A36）：采用环融合策略提升活性。该系列活性普遍优于单环化合物：芳香环融合化合物（如A31、A32）活性远优于饱和杂环融合物。值得注意的是，苯并噁唑环甲基取代物（A30, IC50=1277 nM）活性较A32急剧下降，可能因A32的亲水性氨基作为氢键供体与蛋白口袋关键残基形成更强相互作用，而A30的脂性甲基缺乏此能力。与此一致，氢键供体化合物A32和A33的活性显著高于氢键受体类似物A34。此外，合成的"Sprout Rings"型化合物A35和A36因空间位阻过大导致活性不佳。 3. 化合物A32的结合模式与选择性机制基于PI3Kα激酶抑制活性谱，化合物A32展现出作为先导候选物的潜力，其在酶水平表现出强效抑制活性，并对乳腺癌细胞具有显著抗增殖效果。结合模式分析：A32的苯并咪唑并恶嗪环深入铰链区，其氧原子与Val851骨架NH氢键结合；(S)-2-氰基丙酰胺基团与Gln859/Ser854形成氢键网络；2-氨基苯并噁唑基团则延伸至核糖口袋，与Lys802、Ser774和Ala775形成额外氢键，实现多点高亲和力结合。图3. A32在PI3Kα ATP结合口袋（PDB: 8EXV）中的预测结合模式。氢键相互作用以绿色虚线表示。选择性验证：激酶谱测试显示，A32在1 μM浓度下对84种激酶中仅抑制PDGFRα（56%）和MAP3K19（50%），对PI3Kβ/δ/γ的抑制率均<30%，对mTOR抑制率仅9%，证实其>400倍的选择性。先导化合物A32的优异特性 1. 高效性与双重作用机制体外活性：A32对PIK3CA突变乳腺癌细胞T47D（H1047R）和MCF7（E545K）的IC₅₀分别为157 nM和373 nM，显著抑制PI3K/AKT/mTOR通路磷酸化，并诱导G1期周期阻滞。突变蛋白降解：A32在T47D细胞中浓度依赖性降解H1047R突变型PI3Kα蛋白，而对野生型或E545K突变型降解作用较弱，该降解作用可被蛋白酶体抑制剂MG132逆转。抗迁移与克隆形成抑制：A32有效抑制细胞迁移和克隆形成，且效果优于Alpelisib。 2. 体内抗肿瘤疗效与安全性体内疗效：在T47D异种移植模型中，A32（100 mg/kg, p.o.）的肿瘤生长抑制率（TGI）达70.7%，优于Alpelisib（58.6%），且无显著体重下降或器官毒性。机制验证：肿瘤组织Western blot显示A32剂量依赖性抑制p-AKT并诱导PI3Kα降解，Ki67表达下调证实其抗增殖作用。代谢安全性：口服葡萄糖耐量试验（OGTT）中，A32（50 mg/kg）未引起显著高血糖，而Alpelisib同等剂量下血糖波动剧烈。急性毒性试验中，A32即使高达1500 mg/kg仍无异常。 3. 药代动力学优势 A32在大鼠中表现出良好的药代动力学特征：口服生物利用度达21.3%，半衰期4.52 h，分布容积适中（10.04 L/kg），支持每日一次给药。总结与展望本研究通过结构导向的骨架杂交策略，成功开发出新型PI3Kα抑制剂A32，其核心突破在于兼具激酶抑制与突变蛋白降解的双重机制。A32不仅表现出皮摩尔级活性（IC₅₀ = 2.5 nM）和>400倍的选择性，还通过精准靶向H1047R突变蛋白，在体内模型中实现70.7%的肿瘤抑制率，同时显著降低高血糖风险。相较于Alpelisib，A32在保持高效力的同时提升了代谢安全性，解决了PI3Kα靶向治疗的核心瓶颈。其优异的药代动力学特征和双重作用机制使其成为PIK3CA突变乳腺癌极具潜力的候选药物，为联合治疗及耐药性管理提供了新方向。原文链接：https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.5c02352 喜欢我们文章的朋友点个“在看”和“赞”吧，不然微信推送规则改变，有可能每天都会错过我们哦~ 免责声明 “汇聚南药”公众号所转载文章来源于其他公众号平台，主要目的在于分享行业相关知识，传递当前最新资讯。图片、文章版权均属于原作者所有，如有侵权，请在留言栏及时告知，我们会在24小时内删除相关信息。信息来源：MedChem Reader 往期推荐本平台不对转载文章的观点负责，文章所包含内容的准确性、可靠性或完整性提供任何明示暗示的保证。

申请上市引进/卖出临床研究

2025-12-07

·药化杂谈

来凯的PI3Kα抑制剂是如何突破专利的

来凯公开了一篇PI3Kα抑制剂专利WO2025247348A1，对礼来25亿美元收购的STX-478进行了专利突破，突破策略是将STX-478六并五元环改为五并六元环，代表性化合物如下。但是仔细看看来凯的专利WO2025247348A1，最早的优先权是2024年5月30日，但是Scoprion Therapeutics公开于2024年4月11日的专利WO2024077036的权利要求如下，似乎是将来凯的专利包进去了，不知来凯能否获得专利权，尽管该公司化合物与Scoprion Therapeutics公司的实施例无重叠。你认为来凯的化合物具有专利权吗？

并购专利到期专利无效

100 项与 Tersolisib 相关的药物交易

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研发状态

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
PIK3CA突变/HR阳性/HER2阴性乳腺癌	临床3期	美国	Eli Lilly & Co.	2026-01-09
PIK3CA突变/HR阳性/HER2阴性乳腺癌	临床3期	中国	Eli Lilly & Co.	2026-01-09
晚期乳腺癌	临床3期	美国	Eli Lilly & Co.	2025-12-22
晚期乳腺癌	临床3期	中国	Eli Lilly & Co.	2025-12-22
晚期乳腺癌	临床3期	日本	Eli Lilly & Co.	2025-12-22
晚期乳腺癌	临床3期	阿根廷	Eli Lilly & Co.	2025-12-22
晚期乳腺癌	临床3期	澳大利亚	Eli Lilly & Co.	2025-12-22
晚期乳腺癌	临床3期	比利时	Eli Lilly & Co.	2025-12-22
晚期乳腺癌	临床3期	巴西	Eli Lilly & Co.	2025-12-22
晚期乳腺癌	临床3期	加拿大	Eli Lilly & Co.	2025-12-22

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT05768139 (PIKALO-1, ESMO2025)	临床1/2期	晚期恶性实体瘤 PIK3CA mutations \| HR+ \| HER2-	204	LY4064809 (LY) + fulvestrant (fulv)	積壓鬱繭襯衊廠範簾廠(鹽夢鏇鬱鹹範鑰膚窪膚) = 築廠醖夢糧憲繭製願鑰鹹鬱積鹽醖衊繭醖鬱醖 (壓憲衊壓鹹築遞衊繭餘 ) 更多	积极	2025-10-17
				LY4064809 (LY) + fulvestrant (fulv) + CDK4/6i	積壓鬱繭襯衊廠範簾廠(鹽夢鏇鬱鹹範鑰膚窪膚) = 選齋餘繭製膚衊醖觸膚鹹鬱積鹽醖衊繭醖鬱醖 (壓憲衊壓鹹築遞衊繭餘 ) 更多
NCT05768139 (ESMO2024) 人工标引	临床1/2期	晚期恶性实体瘤 PI3Kαm	61	STX-478	鬱網蓋壓簾構簾簾鹹製(鏇遞遞壓鑰壓憲鏇積糧) = 襯夢簾選襯憲壓餘鏇膚窪築艱鹽憲廠選願顧艱 (窪鬱構衊鹹網壓觸繭艱 ) 更多	积极	2024-09-15
				STX-478 (HR+/HER2- BC)	膚衊願糧構齋獵夢觸齋(觸鹹餘憲鏇艱鬱鹽鹽鏇) = 顧鬱憲醖憲襯選憲淵廠遞鬱積獵簾餘憲願積憲 (蓋築膚憲憲構膚齋構窪 )