mRNA-2416

扫描上方二维码 填写相关信息完成报名 来源 《中国药科大学学报》2025年 作者 于晶，杨振军 北京大学药学院 摘要 癌症发病率与死亡率攀升，传统疗法局限性凸显，亟需更精准的免疫治疗方法。mRNA疫苗因其在抗原设计、生产和安全性上的优势，成为癌症免疫治疗领域的研究热点。本文综述了mRNA癌症疫苗的分子设计优化（如核苷修饰、UTR和ORF优化以增效和稳定）、关键抗原类型（包括病毒抗原、肿瘤相关抗原TAA、肿瘤特异性抗原TSA/新抗原及免疫调节因子）、递送系统以及临床研究进展。该类疫苗通过在体内表达特定抗原，激活免疫系统以识别和清除癌细胞。目前已有多种mRNA疫苗进入临床试验，常联用免疫检查点抑制剂等。尽管具有很好的应用前景，但仍面临mRNA不稳定性、靶向递送困难、免疫耐受和肿瘤逃逸等挑战，未来需在抗原预测、靶向递送载体及联合用药上持续突破。 关键词 mRNA疫苗；新肿瘤抗原；癌症免疫治疗；免疫检查点抑制剂；个体化治疗 正文 近年来癌症新发病例数和相关死亡人数呈显著上升趋势，造成全球重大公共卫生危机。由于生物医学的不断进步，治疗癌症的方法越来越多。根据其类型和分期以及患者的具体情况，选择合适的治疗方法可以明显延长生存时间，提高生活质量。手术和化疗及放疗等常规方法一直是癌症治疗的首选，局限性和不良副作用明显，亟需采用针对性更精确、危害更小的免疫治疗方法。 癌症免疫治疗是一种利用人体先天免疫系统来应对癌症的方法，旨在增强宿主的抗肿瘤免疫力并改变肿瘤的抑制性微环境。在过去十年中，应用创新的治疗性癌症疫苗显示出广阔的前景。其旨在将癌症特异性抗原引入患者的免疫系统，引发针对癌细胞的特异性免疫反应，建立持久的抗肿瘤记忆，并最大限度地减少不良事件。根据疫苗的肿瘤抗原可分以下类型：肽/蛋白质疫苗、全肿瘤疫苗、基于细胞的疫苗、基于病毒/细菌的疫苗以及基于核酸的疫苗。 基于mRNA的核酸肿瘤疫苗代表了疫苗技术的重大进步，为抗原设计提供了灵活性和精确性，通过编码肿瘤抗原来引发针对癌症的有效免疫反应，促使免疫系统识别并消除显示这些抗原的癌细胞，并可以在体外快速大量生产。相较于传统疫苗（如DNA疫苗），mRNA疫苗生产快速、成本较低并能量产，不整合宿主基因组，具有更好的安全性和免疫激活效果。mRNA表达的瞬时性确保抗原刺激是暂时的，有效降低慢性炎症或自身免疫反应的可能性。此外，mRNA疫苗的快速设计和合成能够快速应对不断变化的肿瘤挑战，包括根据个体患者的独特肿瘤特征定制疫苗，标志着向个性化癌症治疗迈出了重大一步。 尽管mRNA癌症疫苗显示出相当大的前景，但其更广泛的应用受到一些挑战，包括mRNA固有的不稳定性、对高效和靶向递送系统的需求、免疫耐受的可能性以及肿瘤细胞的免疫逃逸。而这正是当前研究工作的重点。 本文深入探讨了mRNA疫苗在肿瘤治疗领域的开发和应用，聚焦其在肿瘤免疫调控中的独特优势，系统阐述其分子设计原理、抗原分类策略、药物递送系统及临床研究进展。 1 mRNA疫苗 为预防各类传染性疾病，疫苗通过将病原体的特定抗原经过减毒或灭活处理后接种至体内，刺激机体对该种病原体产生获得性免疫。目前常用的疫苗类型包括灭活疫苗、减毒活疫苗、亚单位疫苗、重组蛋白疫苗等。以上技术路线的共同点在于其直接含有对应抗原的结构片段或完整病原个体，诱导机体产生相应的免疫应答。与前述的传统疫苗技术路线不同，mRNA疫苗（也称RNA疫苗）不携带任何来自病原体本身的成分，利用体外合成的信使核糖核酸分子，通过递送至人体细胞并在胞质内翻译表达特定蛋白，从而调控生物功能或诱导免疫反应。其核心逻辑是通过“遗传信息携带 → 递送 → 蛋白表达”路径实现对疾病的预防或治疗。 mRNA疫苗经肌内注射接种至体内后，抗原mRNA需要由肌肉组织的毛细血管群入血，随后被抗原呈递细胞（主要是树突状细胞）摄取并内化。 在内体中的mRNA需要从中逃逸出来才能被核糖体翻译出抗原蛋白，再经过细胞内的消化，将完整的抗原蛋白降解为肽段，通过MHCI或MHCII分子分别呈递至CD8+或CD4+T细胞，同时完整的抗原也可直接呈递至B细胞刺激并激活体液免疫。此外，当外来的mRNA被抗原呈递细胞摄取并识别后，也可直接激活Toll样受体（包括TLR3、TLR4、TLR8）产生I型干扰素，并被自身的干扰素α受体识别，进一步促进抗原摄取，即实现了mRNA疫苗的自身佐剂效应，因此mRNA疫苗也不需要额外添加佐剂。值得注意的是，这种免疫原性调控实际上是一把双刃剑，因为在某些情况下，I型IFN通路的激活会驱动APC的激活和成熟，促进抗原呈递，并引发强大的适应性免疫反应。然而，过量IFN产生会导致树突状细胞凋亡，并且天然RNA本身触发的先天免疫感应会抑制抗原表达。 2 mRNA分子设计优化 mRNA疫苗的优势还在于其抗原设计和生产周期均较短，因为其不需要体外大规模培养病原体即可进行抗原mRNA序列的设计、筛选和修饰过程。与内源性mRNA一致，体外转录（IVT）mRNA也包含5个部分：5'-端帽子（cap）结构、5'-非翻译区（UTR）、编码蛋白质的开放阅读框（ORF）、3'-UTR和Poly(A)尾。IVT以无细胞的方式进行，使用DNA模板（如线性质粒），该模板含有该过程所需的RNA聚合酶（例如T7、T3或SP6噬菌体RNA聚合酶）的引物结合位点，并至少应包含目标蛋白质mRNA的ORF、5'-和3'-UTR。随后在体外通过加帽酶、poly(A)聚合酶等作用，分别在5'-和3'-两端加帽和连接poly(A)序列形成完整的疫苗mRNA。 真核细胞中的经典5'-帽结构是倒置的N7-甲基鸟苷（m7G），通过5',5'-三磷酸桥共转录添加到mRNA的第1个核苷酸上。5'-帽是一个保护结构，使其免受核酸外切酶降解，增加稳定性和翻译功效，并降低其免疫原性。体外转录mRNA的帽子策略主要包括酶法和化学法。一种使用转录本RNA作为模板，然后进行3个连续的酶促步骤，通过鸟嘌呤-N7-甲基转移酶活性修饰鸟苷帽的N7胶。另一种在体外转录过程中使用修饰的帽类似物，例如抗反向帽类似物（ARCA）和CleanCap试剂AG（5'-m7G通过5',5'-三磷酸键连接到AG序列）。生产COVID-19 mRNA疫苗，Moderna使用3种连续酶方法，而BioNtech/Pfizer使用共转录加帽方法。 除了5'-末端加帽外，mRNA序列中天然核苷被修饰的对应物[如假尿嘧啶（Ψ）和1-甲基假尿嘧啶（m1Ψ)]取代，在降低其被先天免疫传感器（如TLR7）识别方面起着关键作用。此外，改变mRNA结构中的核苷（例如5mC或Ψ）可以显著减少先天免疫激活并增加mRNA的翻译能力。因以上突破性发现，科学家Katalin Karikó博士和Drew Weissman博士获得2023年诺贝尔生理学或医学奖。该修饰不仅降低了mRNA的免疫原性，还改善了其翻译谱，有助于编码蛋白质更持久地表达。 5'-UTR和3'-UTR位于编码区两侧，含有影响mRNA稳定性、翻译和定位的各种调节序列。可以通过掺入来自高度稳定基因的序列或添加结合位点来稳定蛋白质，从而提高mRNA稳定性和翻译效率。以上优化有助于保护mRNA免受细胞核酸酶的快速降解。此外，Poly(A)尾是基因表达的主要调控因子，可与5'-端的m7G帽协同作用，调控mRNA翻译和稳定性。较长的尾部通常与增强的翻译能力和增加的mRNA分子半衰期相关。通过质粒模板转录生成的均一的Poly(A)尾（≥120 nt）可显著提高mRNA稳定性。对比酶法加尾，质粒法使表达量差异缩小至5%以内。 其次，优化ORF密码子以提高翻译效率和稳定性。由于密码子的简并性——多个不同的三碱基对密码子可以编码相同的氨基酸——是ORF设计的关键方面之一，因此引入密码子最优性的概念，即核糖体对密码子的不均匀解码率，来代表翻译效率的衡量标准，它对mRNA稳定性具有广泛而强大的影响。一种常见的策略是根据宿主细胞中相应转移RNA(tRNA)的丰度确定出该环境中最优密码子，并替换掉ORF中的非最优密码子，可显著提高mRNA稳定性、翻译速度和蛋白质产量。编码区中反义密码子与最优密码子使用频率相符程度可以用密码子适应指数（CAI）进行量化，CAI>0.85既可避免稀有密码子阻滞（翻译速度提升62%），又能保留自然免疫原性（TLR7激活强度维持40%）。已批准的mRNA疫苗，如BNT-162b2和mRNA-1273，具有优化的ORF，CAI超过0.9。此外还要精准控制GC含量，AI算法（如LinearDesign）优化后的ORF序列，使GC含量控制在45%-55%，降低二级结构ΔG至-50 kcal/mol以下，体内表达持续时间延长。 最后一步是微调局部序列以避免出现特定的序列/结构基序（环、发夹、连接和假结等），从而延长mRNA细胞内寿命并提高翻译保真度。此类局部结构会激活核糖核酸内切酶降解mRNA、降低核糖体移动速率甚至停滞并有潜在的翻译平移移码风险。据报道，COVID-19的mRNA疫苗在临床应用中会产生不需要的蛋白质。 mRNA疫苗的序列设计通常涉及多个目标，单个序列无法实现所有目标。例如，最大化结构稳定性通常与最优密码子选择相冲突。只需要在尽可能的条件下，平衡相互竞争的设计目标。总的来说，对mRNA结构的合理修饰确保疫苗不仅保持稳定，不易降解，而且在蛋白质翻译方面保持高效，这对于引发强大而有效的免疫反应至关重要。这种量身定制的mRNA疫苗设计方法对于充分利用其预防疾病和治疗包括癌症在内的各种疾病的潜力至关重要。 3 mRNA癌症疫苗分类 3.1 编码病毒抗原的mRNA基础癌症疫苗 在肿瘤免疫治疗领域，基于mRNA技术的病毒相关癌症疫苗研发展现出巨大的临床应用潜力。这类疫苗主要针对与病毒密切相关的恶性肿瘤，包括但不限于人乳头瘤病毒(HPV)相关的宫颈癌、乙型肝炎病毒(HBV)相关的肝细胞癌、Epstein-Barr病毒(EBV)相关的鼻咽癌等。与这些病毒导致约13%的癌症。与传统预防性疫苗不同，mRNA疫苗通过编码特定病毒抗原，能够有效激活机体免疫系统，诱导产生针对表达病毒抗原的肿瘤细胞的特异性免疫应答，从而实现治疗目的。该创新治疗策略不仅突破了传统疫苗的局限性，更为肿瘤免疫治疗开辟了新的研究方向，具有重要的临床转化价值。例如，针对HPV相关恶性肿瘤的疫苗包括VB10.16、VGX-3100、GX-188E和pNGVL4a CRTE6E7L2、pNGVL4aSig/E7(detox)/HSP70(PVX-2)/pBI-11WT1、BNT113和pBI-11。EBV是第一种被发现可导致人类癌症的病毒，它与各种淋巴瘤和上皮癌有关。目前，Westgene开发的WGC-043靶向EBV相关抗原，用于EBV癌症治疗(NCT05714748)。另一种针对乙型肝炎病毒(HBV)的肝细胞癌mRNA候选疫苗也处于早期开发阶段(NCT05738447)。 3.2 编码肿瘤抗原的mRNA疫苗 3.2.1 肿瘤相关抗原(TAA) TAA并非肿瘤细胞所独有，也可能存在于健康组织和细胞中，尤其是在胚胎组织中，但其在肿瘤中的表达显著升高。与传统的化疗或放疗相比，基于TAAs的mRNA疫苗具有显著优势：其可根据患者个体化TAAs表达谱进行定制化设计，不仅提高了治疗的特异性，还显著降低了系统性不良反应。这种个体化治疗策略代表了肿瘤治疗领域的重大突破，为精准医疗提供了新的技术路径。 然而，TAAs作为非突变自身抗原的特性也给mRNA疫苗的研发带来了挑战。首先，并非所有发现的TAA都会诱导抗肿瘤免疫反应，并可能导致免疫耐受；其次，TAAs在正常组织中的低水平表达可能引发脱靶效应；此外，在TAAs表达水平低或发生突变的肿瘤中，疫苗疗效可能受限。针对这些挑战，研究者已提出多种优化策略，包括：将癌症抗原与免疫刺激性分子共递送以增强免疫激活；调控肿瘤微环境以改善免疫应答；以及将疫苗与传统治疗手段（如化疗或放疗）联合应用。以BNT111为例，该疫苗针对NY-ESO-1、MAGE-A3、酪氨酸酶和TPTE四种常见TAAs，在I期临床试验(NCT02410733)中显示出良好的免疫原性，超过90%的皮肤黑色素瘤患者产生了新的或增强的抗原特异性免疫反应。目前，BNT111与抗PD-1抗体Cemipilimab(Regeneron Inc.)联合应用的II期临床试验(BNT111-01, NCT04526899)正在进行中，旨在评估其对PD-1治疗耐药的晚期黑色素瘤患者的治疗效果。 3.2.2 肿瘤特异性抗原(TSAs) TSA是肿瘤细胞中驱动基因突变而产生的特有抗原，在正常组织和细胞中不存在。其特异性避免了靶向TAA时伴随的耐受性和自身免疫问题。例如在Kirsten大鼠肉瘤病毒(KRAS)、肿瘤蛋白p53(TP53)或Wilm肿瘤抑制基因1(WT1)中发现的新抗原。例如，针对KRAS G12D、G12V、G13D或G12C突变mRNA-5671(V491)(NCT03948763)，还有另一种针对G12C、G12D或G12V的mRNA候选疫苗(NCT05202561)。SLATE-001是Gritstone Bio开发的一种mRNA-LNP疫苗，靶向多种TSA，包括TP53和KRAS。 TSA mRNA疫苗代表了一种高度个性化的方法，为每个人的肿瘤抗原量身定制每种疫苗。结合免疫检查点抑制剂，这些疫苗为长期以来对医学科学具有挑战性的疾病治疗提供了新的途径。 3.3 编码免疫调节因子的mRNA疫苗 细胞因子是先天免疫和适应性免疫的重要调节因子，对调节免疫细胞间的细胞间通信至关重要，能够有效地传递免疫信号，并协调针对目标抗原的强大免疫反应。通过mRNA传递细胞因子可以有效重塑肿瘤微环境(TME)并增强肿瘤对各种免疫疗法的敏感性。例如，mRNA-2752是一种编码3种免疫调节因子的mRNA疫苗，目前正在进行I期和II期临床试验，以评估其安全性和耐受性，既可以作为独立治疗，也可以与固定剂量的durvalumab(阿斯利康公司生产的抗PD-L1抗体)联合用于晚期恶性肿瘤患者。负载IL-12 mRNA的可吸入外泌体促进了IFNγ介导的免疫激活、全身免疫和免疫记忆，最终抑制了肺肿瘤并增强了对肿瘤再造的抵抗力。除了细胞因子外，肿瘤免疫治疗还涉及mRNA编码的共刺激配体和受体。mRNA可用于暂时激活有效的炎症信号，它们通常与其他免疫治疗（如检查点阻断调节剂）一起给药，以增强体液和细胞反应。 4 mRNA肿瘤疫苗递送系统 mRNA相对分子质量大，亲水性强，生物活性是小分子药物的上千倍，工业生产比较容易。但自身的单链结构致使其极为不稳定，易被降解，自身携带负电荷，穿过表面同为负电荷的细胞膜递送亦是难题。所以需要特殊的修饰或包裹递送系统才能实现mRNA的胞内表达，改变mRNA胞内的生物分布、细胞靶向和摄取机制，促进mRNA的递送，发挥疫苗的效果。mRNA癌症疫苗的物理递送方法有很多，但均有较明显的缺点。如电穿孔和激光微穿孔，具有很高的免疫原性和有效性，但可能会引起不适，需要专门的设备，或者穿透深度有限。无针注射和超声介导的给药等非侵入性选项为患者提供了更舒适的体验，但面临其自身的局限性，例如穿透深度和设备要求。病毒载体介导的递送提供了较高的转染效率，但引起了与免疫应答和毒性相关的担忧。纳米材料颗粒高度稳定并提供有针对性的递送，但需要优化尺寸和电荷。总体而言，每种递送方法都呈现出免疫原性、有效性、安全性和稳定性的独特平衡，强调了该领域持续研究和开发的必要性。 随着两款mRNA疫苗被批准用于接种预防新冠病毒，载mRNA的脂质纳米粒(lipid nanoparticle, LNP)是目前最热门的递送技术，除了含有带负电荷的mRNA外，另有4种成分：可电离的阳离子磷脂（ionizable lipids），中性辅助磷脂，胆固醇，聚乙二醇修饰的磷脂（PEGylated lipid）。脂质纳米粒中辅料的作用与该类辅料在脂质体中的作用类似：中性辅助磷脂一般为饱和磷脂，可提高阳离子脂质体的相变温度，支持层状脂质双层结构的形成并稳定其结构排列；胆固醇有较强的膜融合性，促进mRNA胞内摄入和胞质进入；PEG化磷脂位于脂质纳米粒表面，改善其亲水性，避免被免疫系统快速清除，防止颗粒聚集，增加稳定性。最关键的辅料是可电离阳离子磷脂，它是mRNA递送和转染效率的决定性因素。尽管两款mRNA疫苗都显示了更强的保护能力，但主要由阳离子脂材所引起的不良反应也较传统的疫苗类型更严重。其中接种SpikeVax疫苗的受试者超过80%均出现了局部不良反应，绝大多数为疼痛，另有部分局部肿胀、红疹的报告，超过60%的受试者有头痛、疲劳等症状；83%的接种Comirnaty的16~55岁受试者在接种第二针后报告有注射部位的不良反应，头痛、疲劳等全身性不良反应发生率也在50%以上。各类不良反应的发生率及严重程度均在接种第二针后更高。 本课题组设计合成了核苷（酸）脂材（DNCA等），一类由碱基或核苷（酸）头部、连接基团和脂质尾链组成的两亲性分子，其头部能够通过氢键、π-π堆积作用与核酸碱基结合并自组装形成纳米颗粒或胶束，其联合胱氨酸骨架肽类脂材（CLD）等，能够体内靶向递送反义核酸，siRNA以及环二核苷酸治疗肝癌、胰腺癌及肺癌等，具有广阔的应用前景（图3）。与军事医学科学院王升启课题组合作，水溶液中适宜温度下超声，实现了DNCA和CLD封装COVID-19 mRNA-1096及转染入胞，脂材与mRNA的单核苷酸摩尔比约为0.9:0.5:1（N/P比约为7:1）。上述制剂经肌内注射后，在小鼠体内检测到了理想的中和抗体滴度和长期的Th1偏向SARS-CoV-2特异性细胞免疫，诱导了很强的适应性免疫反应，接种小鼠状态良好，未观察到明显的不良反应，表明DNCA/CLD是一种良好的新型mRNA递送系统。 其他递送系统还包括聚合物纳米颗粒（PNP）、基于肽的载体、阳离子纳米乳液（CNE）和外泌体等。PNP与LNP相似，因为多链体也可以带正电，并通过与mRNA的静电相互作用转染mRNA。早期常用的聚合物输送材料包括聚乙烯亚胺（PEI）、多聚-L-赖氨酸（PLL）和聚酰胺-胺（PAMAM），但与其高阳离子电荷密度相关的细胞毒性问题和降解问题限制了其进一步应用。除了前面描述的递送载体外，肽还可用于mRNA递送，因为某些带正电荷的氨基酸能够通过静电相互作用吸附mRNA，并且细胞穿透肽（CPP）能够快速内化穿过生物膜。改变肽中带电氨基/磷酸基团的比例可以调节粒径，从而改变包封效率，而调节肽的质量比（如鱼精蛋白与mRNA）可以改变蛋白质表达和细胞因子分泌水平。CNE是油相在水相中的分散体，由植物或半合成来源的油核组成，由阳离子表面活性剂稳定，但尚未得出一致的毒性结论。此外，天然外泌体的低免疫原性优势使其成为潜在替代方案。 5 mRNA癌症疫苗临床研究进展 第一种使用mRNA转染树突状细胞（DC）的治疗性癌症疫苗标志着基于mRNA的癌症疫苗在临床试验中的开始，目前为止已有超过50项mRNA肿瘤疫苗进入临床试验阶段，处于I期和II期阶段，旨在评估疫苗的安全性、耐受性和有效性，主要用于治疗实体瘤和血液系统恶性肿瘤。由于不同肿瘤各具特性，单一疫苗疗法常常效果有限，因此联合免疫治疗成为了目前的主流策略。 将mRNA疫苗与免疫检查点抑制剂如PD-1/PD-L1和CTLA-4抑制剂联合使用，可刺激抗肿瘤反应，延长患者生存期，协同发挥抗肿瘤作用。此外，mRNA疫苗还可与放疗、化疗和手术切除等方法联合使用。 编码一种或多种肿瘤相关抗原的mRNA疫苗在临床试验中显示出良好的治疗效果。例如，BioNTech开发的BNT系列疫苗，在治疗黑色素瘤等疾病时，单药或联合使用PD-1抑制剂，能使部分患者病情缓解和稳定。不过，TAA存在免疫耐受性高、易突变等问题，限制了疫苗的疗效。 随着新抗原筛选方案的完善，有效解决了上述问题，因此编码肿瘤特异性抗原的mRNA疫苗，尤其是个性化新抗原mRNA疫苗成为研究的新热点。Moderna与Merck联合开发的mRNA-4157/V940是一种新型mRNA个性化癌症疫苗，包含一个编码多达34个新抗原的合成mRNA，正在作为个体化疫苗进行测试，用于实体瘤患者术后治疗，包括黑色素瘤、膀胱癌和非小细胞肺癌（NSCLC）。mRNA-4157(NCT03897881)与帕博利珠单抗联用在黑色素瘤II期试验中可将复发可能降低44%。 除了编码特异性抗原或肿瘤相关抗原的疫苗外，还有一些疫苗的mRNA编码免疫调节因子，可以激活T细胞免疫反应，改变抑制性的肿瘤微环境。例如，Moderna研发的mRNA-2752，编码3种免疫调节因子（OX40L/IL-23/IL-36γ），目前正处于第一和第二阶段临床试验中，用于治疗复发/难治性实体瘤或淋巴瘤患者（NCT03739931）。此外，mRNA-2416编码OX40L的mRNA，单独或与静脉注射PD-L1抑制剂durvalumab联合，用于治疗淋巴瘤和转移性卵巢癌(NCT03323398)。 6 结论和展望 数十年的研究极大地加深了对癌症疫苗的理解，而设计最佳疫苗仍然是一个微妙的过程。这个过程需要仔细考虑抗原选择、辅助剂掺入、给药方法、与其他疗法的结合以及确定合适的患者群体。 目前许多癌症疫苗已进入临床评估阶段，已经证明其能够引发强烈的免疫反应。然而，尽管取得了一些早期成功，但大多数研究尚未在大型III期临床试验中取得持久的反应或显著的疗效，这为未来的发展带来了机遇和挑战。在临床前研究中，合适的动物模型至关重要，但常用的小鼠模型由于人类免疫系统的复杂性存在局限性，人源化小鼠模型也存在成熟人类先天细胞谱系发育不完全和HLA表达受限等问题。目前，患者来源的肿瘤异种移植(PDX)模型和3D类器官模型被认为是更有前景的临床前模型。 较高的肿瘤负荷会对免疫治疗的有效性产生负面影响，这可以归因于晚期的免疫抑制性TME，它抑制了免疫系统产生强烈和持续反应的能力。这可能部分解释了癌症疫苗在晚期或不可切除肿瘤患者中的成功有限，在这些患者中，TME对有效治疗构成了重大障碍。单细胞测序和高分辨率成像等先进技术使人们对TME有了更深入的了解，为疫苗与癌细胞之间的相互作用提供了新的见解。这些工具通过更精确地靶向癌细胞和增强免疫反应，为优化疫苗设计提供了潜力。疫苗功效的评估主要集中在适应性免疫反应上，特别是抗原特异性CD8+T细胞的激活。然而，临床结果仍然是成功的决定性指标。 抗原预测平台的突破性进展提高了个性化疫苗的能力，但需要进一步开发以提高新表位的质量，以最大限度地发挥其作用。此外，为了应对肿瘤耐药性的众多机制，需要联合使用不同的肿瘤疫苗、免疫检查点抑制剂和传统癌症疗法（化疗和放疗）。然而，需要仔细确定每种成分的时间、顺序和剂量，并根据个体患者量身定制，以确保成功。 随着该领域的不断发展，许多创新平台、佐剂、递送系统和联合策略正在开发中，应对当前的挑战。例如个性化疫苗的高成本和优化患者特定的治疗方案，对于确保癌症疫苗在临床环境中充分发挥其潜力至关重要。此外，STING激动剂常用于激活固有免疫以增强抗肿瘤T细胞应答的疗法，并且我们的研究发现使用胞苷脂材/阳离子脂材包装新型STING激动剂cGAMP衍生物(FGA-di-pS-2)，能够诱导肿瘤细胞免疫原性细胞死亡，导致全肿瘤相关抗原的暴露和呈递，重编程肿瘤TME，刺激抗肿瘤免疫，显著抑制肿瘤生长和提高荷瘤小鼠生存率。其与mRNA疫苗共递送是一种非常有前景的联合策略，能够有效促进小鼠体内HPV16阳性TC-1肿瘤的消退并产生长期免疫记忆。这些创新将推动下一代癌症疫苗的发展，在不久的将来为癌症患者带来变革性的好处。 协会近期活动 2026活动计划 2026 Annual Plan 关于协会： 中国生化制药工业协会（China Biochemical Pharmaceutical Industry Association），是由中华人民共和国原商业部组建（1991），中华人民共和国民政部登记注册。目前拥有单位会员近500余家，由副会长单位、常务理事单位、理事单位和普通会员单位组成。单位会员主要涵盖生化生物药品生产等多种经济类型的骨干企业（集团）及其相关设备、仪器企业。协会成立了由院士、科研院所、大专院校、研究机构及企业技术人才 600多位专家组成的专家委员会，其中院士专家 40 余位。 党的工作领导机关：中央社会工作部 独立社团法人资格的全国性非营利性行业社团组织，也是国内唯一的生化生物制药工业行业一级协会。 工作联系主要单位：国家药品监督管理局 中英文简称：中生药协 CBPIA 核心分支机构： ◆ 多肽分会（2019年成立） ◆ 糖类药物分会（2020年成立） ◆ 重组药物分会（2023年成立） ◆ 血浆蛋白分会（2025年成立） ◆ 核酸分会（筹备中） ◆ 脂质分会（筹备中） 生化药品概念： 生化药品是指从生物体分离、纯化以及用化学合成、微生物合成或现代技术所得到的用于预防、治疗和诊断疾病的物质。 两个基本特点： ◆ 生物体中的基本生化成分或类似物 ◆ 均具有生物活性或生理功能 生化药品主要来源于生物体的四类基本有机物质： ◆ 蛋白质类药物：主要包括蛋白质、酶、多肽、抗体、氨基酸及其衍生物、重组疫苗、细胞与基因治疗、血浆蛋白等； ◆ 糖类药物：主要包括多糖、寡糖、单糖等； ◆ 核酸药物：主要包括核酸、核苷、核苷酸、腺苷及其衍生物等； ◆ 脂质药物：油脂(油、脂肪)和类脂(磷脂、固醇类)总称，主要包括不饱和脂肪酸、多烯酸乙酯、磷脂、胆固醇、胆酸、挥发油、天然色素及辅酶等。 入会咨询： 固定电话：010-67046276 电子邮箱：chinabpiahyb@163.com

点击蓝字，关注我们 OX40（CD134/TNFRSF4/Txgp1）是肿瘤坏死因子受体超家族中的重要分子，能够增强T细胞功能并介导机体抗肿瘤免疫效应，在肿瘤免疫治疗与生物医学研究中具备重要的研究价值。 一、OX40的分子结构与共刺激信号机制 OX40是一种I型跨膜糖蛋白，主要表达在活化T细胞表面，并在CD4+T细胞上表达水平更高，初始T细胞不表达OX40，它的表达依赖于T细胞受体与抗原结合以及CD28共刺激信号的双重调控，一般在细胞活化后48-72小时达到表达高峰，这一表达特征确保了OX40/OX40L信号通路在免疫应答后期激活，并对已启动的免疫反应发挥维持与增强作用。 图1 OX40-OX40L相互作用模型 OX40L作为一种配体，主要表达于活化抗原呈递细胞表面，启动OX40/OX40L信号通路的信号传导。OX40L三聚体与三个OX40蛋白结合后，可招募TRAFs到TNFRSF4编码受体的胞内区域，进一步激活NF-κB、PI3K/AKT和NFAT等下游的信号通路。这些通路的激活带来了几个关键结果： 上调抗凋亡蛋白的表达，延长效应T细胞的存活时间 促进细胞因子的分泌，增强T细胞的效应功能 抑制调节性T细胞的免疫抑制功能，通过双重调控机制显著增强机体抗肿瘤免疫应答水平 二、OX40激动剂在癌症免疫治疗中的应用 基于其强大的共刺激功能，开发OX40激动剂成为癌症免疫治疗的热门方向。 核心作用机制：激动剂抗体模拟天然配体OX40L，激活OX40信号，增强T细胞增殖、存活与效应功能。 重塑免疫微环境：通过增强效应T细胞活性并抑制调节性T细胞功能，将免疫抑制性的“冷肿瘤”转化为炎性的“热肿瘤”。 联合治疗潜力：临床前研究表明，OX40激动剂与免疫检查点抑制剂联合，可产生协同效应，显著提升抗肿瘤效果。 大量临床前研究证实OX40激动剂具有重要应用价值，在多种小鼠肿瘤模型中，使用OX40激动性抗体或OX40L融合蛋白均可观察到肿瘤的缩小以及宿主生存时间的延长，这类治疗能够促进肿瘤反应性CD4+和CD8+T细胞的增殖。 大量临床前研究证实OX40激动剂具有重要应用价值，在多种小鼠肿瘤模型中，使用OX40激动性抗体或OX40L融合蛋白均可观察到肿瘤的缩小以及宿主生存时间的延长，这类治疗能够促进肿瘤反应性CD4+和CD8+T细胞的增殖。 此外，OX40激动剂与CTLA-4或PD-1抑制剂联合使用可对免疫治疗不敏感的肿瘤产生明显抑制作用。在联合方案中，OX40/OX40L通路激活对维持T细胞增殖与效应功能具有关键作用，并可有效逆转肿瘤微环境的免疫抑制状态。 图2 OX40 激动剂 cFc-OX40L 增强放疗诱导的抗肿瘤免疫应答 三、临床转化现状与FDA审批进展 临床前研究显示，OX40激动剂具备良好的应用前景，但该类药物在临床转化过程中仍存在许多问题，目前尚无OX40靶向药物获得美国FDA正式批准，然而，多项临床研究正在持续开展，用于评价药物安全性与治疗效果。 1 单药治疗的局限性 虽然OX40激动剂的单药治疗在早期临床试验中安全性良好，且具备一定免疫活性，但客观缓解率还是整体偏低。晚期实体瘤患者的Ⅰ期临床研究显示，仅观察到少量的病例出现部分缓解，治疗效果远未达到预期水平。这种情况可能与肿瘤浸润T细胞数量不足、抗体亲和力较低以及肿瘤微环境结构复杂相关。 2 联合治疗的希望 鉴于单药疗效有限，当前研究人员的研究重点正在转向联合治疗。多项I/II期临床试验正在验证OX40激动剂与PD-1抑制剂或CTLA-4抑制剂联用的临床价值。早期的研究数据显示，联合治疗的安全性整体可控，但是疗效提升仍存在较大的瓶颈。这意味着，CD134基因编码受体功能复杂，仅通过全身激活难以逆转肿瘤免疫逃逸。 图3 抗OX40与aCTLA-4或aPD-1/aPD-L1联合使用 3 新型药物形式的涌现 科研人员为突破现有研究局限，现在已经在探索开发多种新型药物。 双特异性抗体ATOR-1015能同时靶向OX40和CTLA-4，可在肿瘤微环境中激活T细胞并清除调节性T细胞。 双特异性抗体FS120靶向OX40和4-1BB，通过促进受体超簇集强化信号传导。 基于mRNA的疗法，编码OX40L的mRNA-2416和mRNA-2752可通过瘤内注射，实现局部、可控地免疫激活调控OX40/OX40L信号通路。 四、OX40表达的临床意义与挑战 1 作为生物标志物的潜力 研究表明，肿瘤浸润淋巴细胞上OX40的表达水平与患者预后相关。结直肠癌中，FOXP3+调节性T细胞浸润常提示着较好预后，共表达CD30与OX40的调节性T细胞亚群与患者总生存期延长密切相关，这意味着，对OX40基因表达的精细分析可用于筛选适合OX40激动剂治疗的患病人群。 2 跨物种研究的价值 犬类是人类癌症研究的理想大动物模型，其OX40分子结构与人类OX40具有高度同源性，科研人员已研发出犬源特异性OX40激动剂，并在犬骨肉瘤模型中观察到肿瘤浸润淋巴细胞存在OX40高表达。此类研究可为宠物犬提供新型治疗方案，同时为人类OX40激动剂的临床前药效评价及安全性验证提供贴合临床实际的研究模型。 尽管道路曲折，但OX40作为共刺激信号通路中的关键分子，在癌症免疫治疗中的潜力不容忽视。我们相信，随着研究人员对OX40的深入探索，靶向OX40的治疗策略终将跨越障碍，为癌症患者带来切实的临床获益。 卡梅德生物凭借深厚的技术积累，致力于为全球科研与工业客户提供关键支持。我们可提供高质量的蛋白表达与纯化服务，以确保OX40等复杂跨膜蛋白的正确折叠与生物活性；同时提供从抗原设计、动物免疫到筛选的全流程一站式定制抗体开发解决方案，助力您的创新研究跨越障碍，早日为患者带来切实的临床获益。 OX40（CD134/TNFRSF4/Txgp1）靶点相关产品如下： Protein Catalog Number Product Name Sequence Expression System KMP2291 Human CD134 Protein, mFc Tag Leu29-Ala216 HEK293 KMP2302 Human CD134 Protein, Fc Tag, Avi Tag Leu29-Ala216 HEK293 KMP2343 Mouse CD134 Protein, His Tag Val20-Pro211 HEK293 Antibody Catalog Number Product Name Immunogen Application PA13492 Rabbit Anti-Human TNFRSF4 pAb A synthetic peptide corresponding to a sequence within a.a. 100-200 of human OX40 (NP_003318.1). WB PA15769 Rabbit Anti-Human TNFRSF4 pAb Recombinant fusion protein containing a sequence corresponding to a.a. 29-214 of human OX40 (NP_003318.1). WB 更多产品可访问<卡梅德生物官网>查看 Deng J, Zhao S, Zhang X, Jia K, Wang H, Zhou C, He Y. OX40 (CD134) and OX40 ligand, important immune checkpoints in cancer. Onco Targets Ther. 2019 Sep 6;12:7347-7353. Ruiz D, Haynes C, Marable J, Pundkar C, Nance RL, Bedi D, Agarwal P, Suryawanshi AS, Mishra A, Smith BF, Sandey M. Development of OX40 agonists for canine cancer immunotherapy. iScience. 2022 Sep 20;25(10):105158. Yadav R, Redmond WL. Current Clinical Trial Landscape of OX40 Agonists. Curr Oncol Rep. 2022 Jul;24(7):951-960. Lam JH, Hong M, Koo SL, Chua CWL, Lim KL, Wee F, Wan WK, Leow WQ, Yeo JG, Tan IBH, Yeong J, Lim TKH, Lim TS. CD30+OX40+ Treg is associated with improved overall survival in colorectal cancer. Cancer Immunol Immunother. 2021 Aug;70(8):2353-2365. Chu Y, Li R, Qian L, Liu F, Xu R, Meng F, Ke Y, Shao J, Yu L, Liu Q, Liu B. Tumor eradicated by combination of imiquimod and OX40 agonist for in situ vaccination. Cancer Sci. 2021 Nov;112(11):4490-4500. 关于我们 卡梅德生物科技（天津）有限公司自2014年成立以来，致力于成为卓越的药物抗体发现及相关配套服务的提供商。天津卡梅德科技发展有限公司隶属于卡梅德生物科技（天津）有限公司的子公司，在卡梅德生物的带领下，天津卡梅德科技发展以技术研发为核心，为全球科学家和研究机构提供高品质的CRO（合同研究组织）服务，旨在推动医药科技的发展和创新。作为一家高新技术企业，公司已通过国家专利试点单位认定及实验室ISO9001:2015质量管理体系认证，拥有30余项专利技术和多项注册商标。与国内外上千家医院、科研院校、生物医药企业建立合作，并提供近千项技术服务。公司以蛋白平台、抗体平台、抗体发现平台、细胞生物学平台、分子生物学平台这5大平台为核心，拥有近20个技术服务平台。在持续提供专业技术服务的同时，卡梅德始终秉持诚信、创新与卓越的核心价值观。不断推进技术研发与流程优化，为客户提供高效可靠的解决方案，在生物医药领域不断突破创新，为人类健康事业贡献力量。 点击阅读原文，查看更多... 求点赞 求分享 求喜欢