Fexinidazole

过去一年，全球健康领域面临严峻挑战：传统援助大幅削减、药企转向高利润领域、地缘政治冲突、气候危机加剧…… 尤其在卫生系统脆弱地区，艾滋病（儿童）、登革热等“被忽视疾病”的流行或暴发使得患者承受多重打击。 “被忽视疾病”患者的健康需求亟需被满足。对此，DNDi在2025年与合作伙伴携手探索，寻找更加安全、有效且可负担的治疗方案。 今天，我们想带你走进DNDi的2025年——四段孕育创新与合作的旅程。它们或许没有电影般的跌宕起伏，却藏着全球健康公平最真实的答案：当创新扎根泥土，当合作跨越边界，那些被忽视的生命，终将被看见、被治愈。 01 ASAP-0017445：一场开放科学+AI赋能的探索 当前，全球尚无一款可应对未来大流行的广谱抗冠状病毒药物。经独立专家评审后，首款通过众包、开放科学开发且起源于人工智能（AI）的广谱抗冠状病毒药物——ASAP-0017445正式被DNDi提名作为临床前候选药物。 [图源：DNDi] ASAP-0017445分子的主链设计凝聚了全球智慧：来自全球的数百名研究人员提供了1.8万多份方案，后经“人工智能驱动型结构化抗病毒平台”（ASAP）联盟优化。 它是一种主蛋白酶抑制剂，对新冠病毒（SARS-CoV-2）、中东呼吸综合征冠状病毒（MERS-CoV）等具有大流行潜力的病毒均显示良好活性。 该项目旨在提供有效、负担得起、全球可及的药物，避免中低收入国家在未来的大流行中再次陷入药物获取难的困境。该药物没有专利费用，可直接仿制。 DNDi药物发现项目负责人Peter Sjö表示：“与下一次大流行来袭时我们由于毫无准备而可能遭受的损失相比，开发一种抗病毒药物的成本极低。”接下来，团队将合成足量临床前候选药，为I期临床试验做准备。 了解更多关于DNDi的大流行应对工作，请点击这里。 02 拉维达韦：泰国丙肝患者的“南南合作”福音 在全球范围内，丙肝给个人、家庭及公共卫生系统带来重大的经济负担和社会代价。由于患者获取治疗受高价限制等原因，全球仅20%确诊的患者获得治疗。尽管泰国已制定了到2030年消除丙肝的目标，但该病当前仍是泰国的重大公共卫生挑战。 基于此，泰国政府制药组织（GPO）、埃及Pharco制药公司与DNDi签署谅解备忘录（MoU），支持拉维达韦（ravidasvir）在泰国注册，从而作为丙肝新联合疗法的一部分，以确保全国患者都能获得治疗。 从左至右：DNDi研发总监Laurent Fraisse博士； Pharco制药公司首席执行总监Yasser Fayed； Pharco制药公司首席执行官Sherine Hassan Abbas Helmy博士；GPO总经理Mingkwan Suphannaphong； DNDi病毒性疾病项目总监Isabela Ribeiro博士； DNDi执行主任Luis Pizarro。[图源：DNDi] GPO总经理Mingkwan Suphannaphong 博士指出：“今日签署谅解备忘录不仅意味着技术合作，更是我们共建可持续医疗体系的共同宣言。在泰国，仍有超80万丙肝患者在等待获得可负担且有效的治疗，我们必须迅速且共同行动。” 了解更多关于拉维达韦研发背后的故事，请点击这里。 03 欧盟2000万欧元加速登革热新药研发 受气候变化和全球化影响，登革热快速蔓延（包括在欧洲）。全球39亿人面临风险，且自2021年以来病例数几乎每年翻一番。然而，仍未有特效的治疗手段。 面对登革热的威胁，欧盟委员会卫生应急准备与响应局（DG HERA）宣布投资2000万欧元用于推进至少两种有效且可负担的新型登革热治疗药物的研发，从而减轻感染的严重程度并降低传播风险。 该药物研发项目由DNDi负责实施，团队将在高负担国家（巴西、印度、泰国和马来西亚）开展两项后期临床试验，以测试候选药物的有效性。此外，该项目还将梳理和建立工业伙伴关系，支持创建临床中心网络等。 DNDi执行主任Luis Pizarro指出：“登革热是全球人类健康面临的最严峻威胁之一。我们欢迎欧盟的重大资助，它将支持科学研究并为患者带来亟需的药物。这是一项对数百万人更健康、更具韧性未来的投资——既惠及当下受登革热重创的社区，也造福未来几年可能受影响的地区。” 了解更多关于DNDi登革热项目研究进展，请点击这里。 04 单克隆抗体：DNDi携手SII攻坚登革热新疗法 DNDi与全球最大的疫苗制造商印度血清研究所（SII）签署了谅解备忘录（MoU），旨在加速开发针对登革热四种血清型的单克隆抗体疗法，并确保该药物在中低收入国家（LMICs）可及且患者能负担得起。  左边为DNDi登革热项目负责人André Siquiera博士，右边为印度血清研究所公司秘书 Sunder Lata A Kavitkar女士。[图源：DNDi] 印度血清研究所执行主任Prasad Kulkarni博士表示：“与DNDi的合作将对巴西及东南亚其他潜在登革热流行国家的登革热单克隆抗体临床开发起到关键推动作用，我们的核心目标是让治疗变得可负担且可及。” 目前，SII已经通过临床前研究和I期及II期临床试验展现了该潜在治疗的有效性和安全性，并正在印度开展III期临床试验。 DNDi将和SII合作，在其它登革热流行国家开展III期临床试验。在这些DNDi主导的其它国家临床试验中，SII将提供技术支持。此外，SII还将负责生产、研发及临床供给的满足。登革热联盟也将在中低收入国家的注册和商业化战略中提供支持，并牵头推进公平获取相关的政策倡导活动。 从AI赋能的实验室，到流行国家的临床试验中心，再到制药伙伴的生产车间，DNDi每一步都在朝着 “最好的科学 为了最被忽视的病人”的初心迈进。从开放科学到南南合作，再到公私合作伙伴关系，DNDi不断探索创新的合作机制，以应对挑战。 尽管2025年我们与合作伙伴携手取得了突破，但抗击被忽视疾病的战斗远未结束…… 2026年，我们希望有更多的研究伙伴、企业伙伴和政府伙伴加入，让“被忽视疾病”患者被看见，让他们的健康需求被满足，让“健康公平”照亮世界的每一个角落！ 关于DNDi 被忽视疾病药物研发倡议组织（DNDi）是一个以病患需求为出发点的非营利性药物研发组织。DNDi主要为被忽视的疾病患者研发新的治疗方法，其中包括昏睡病、南美锥虫病、利什曼病、淋巴丝虫病、足菌肿、儿童艾滋病/艾滋病以及丙型肝炎的治疗方法。DNDi同时也在协调ANTICOV临床试验，为非洲的轻度至中度新冠肺炎（COVID-19）患者寻找治疗方法。 自2003年成立以来，DNDi迄今已交付了13种全新的治疗方案，其中包括用于治疗利什曼病的新药物组合、两种固定剂量的抗疟药，首次成功研发的新化学实体药物非昔硝唑（fexinidazole）用于治疗昏睡病，以及通过南南合作研发的丙肝药物拉维达韦（ravidasvir），旨在为全球丙肝患者提供可负担的药物选择。 *点击下方图片，了解更多有关DNDi的介绍。

点击上方蓝字 关注我们 早研早知道 药物研发周期长、风险高、成本高，2021 年全球生物制药行业研发投入达2760 亿美元，单个药物从启动到上市平均成本约11 亿美元，且 FDA 每年仅批准 30-50 个新药（约 70% 为小分子药）。 “低剂量、每日一次给药、低血浆蛋白结合、无药物药物相互作用”等长久以来作为筛选候选药物（DC）的“理想标准”，然而过于依赖“常规”，可能会淘汰潜在有效但特征特殊的药物。 近期（Nov. 18)，来自 Jnana Therapeutics 的研发高级副总裁 Dean G. Brown 通过分析 2020-2024 年 FDA 批准的104 种 小分子口服药（包括口服环肽），在 J. Med. Chem. 发文，明确其剂量方案、药代动力学及安全性特征范围，为药物研发提供参考，揭开现代口服药物的真实面貌，打破关于“理想药物”的诸多刻板印象，避免过度规定 DC 标准。 01 药物研发：一场昂贵且高风险的持久战 药物研发是一条漫长、昂贵且充满风险的征途。 大多数研发项目的最终宿命是走向失败，每年仅少量化合物成功获批。 然而，在这个漫长的征途中，每个环节都涉及巨大投入。如下图对每个阶段的投入进行了定性的区分展示。 因此，对于这样一个高投入、高风险行业，早期决策尤其重要：能够尽早识别无法逾越的风险，比如机制毒性或靶点无效等，可避免将资源浪费在注定失败的后期临床试验上。那么“失败”无疑也是一种“胜利”。 大型制药公司通常的做法是，从项目组合的角度看待其它项目，对比个项目条件，采用“基于损耗的模型”，优先推进那些在技术、临床、和商业化方面成功概率更高的项目。 在这个过程中，团队往往会设立一系列 “继续/停止”决策点。 在化学方面，这些决策通常基于体外实验数据，如靶点效力、溶解度、体外清除率、渗透性、次级药理学（如hERG抑制）和计算机安全评估等。 在生物方面，这些决策往往基于化合物的细胞功能活性、动物中的疗效、或者将靶点结合与体内药效学（PD）或疗效反应联系起来。 如果这些早期风险可控，项目才会进入更复杂、更昂贵的阶段，如在多种动物中进行药代动力学（PK）评估（如口服生物利用度、体内清除率的证明）和临床前毒理学研究，以及最终的良好实验室规范毒理学研究。 然而，一个关键问题始终萦绕：如何判断一个早期化合物离成为候选药物还有多远？  为此，团队通常会制定一套“开发候选标准”，详细列出所需的体内PK特性、药效学反应、疾病模型疗效、体内安全边际、脱靶药理、化学合成放大风险、知识产权以及预测的人体剂量等。这些标准最终指向 “治疗产品概况” ，即对未来产品标签的长期愿景。 其中，预测的人体剂量、和暴露量是连接早期优化与最终产品愿景的核心工具。 所需剂量本质上综合了药效、吸收、系统暴露、清除和分布等多种类药特性。剂量过高或过频会带来患者依从性差、吞咽困难和制剂难度大等问题。 此外，多项研究已将较高日剂量与潜在安全风险（如药物性肝损伤）联系起来。 我们总是希望开发的候选药物（DC）达到一个理想的标准，即：低剂量、每日一次（QD） 给药、低血浆蛋白结合（PPB)、无药物-药物相互作用（DDI）。 那么，近年真正获批的口服药物，究竟呈现出怎样的剂量与药代动力学特征？它们是否符合我们设定的“理想标准”？ 02 2020-2024 年新药全景图：数据说话 2.1 近5年间FDA获批小分子药物总览 如下图，2020-2024年 FDA 批准了104 个小分子口服药（含联合用药和口服环肽），其中，每年分别获批了22个、24个、12个、25个、21个。 下图中从： （1）剂量方案：频率、日剂量； （2）人体药代参数：Cmax、AUC、VD、CL、t1/2、PPB、生物利用度； （3）安全性：黑框警告、禁忌症、QT警告； （4）DDI （5）活性代谢物，等五个数据维度进行每个药物的刨析。 分析的逻辑如下：对比普通药物与 首创药物（FIC）/孤儿药认定（ODD）的特征差异，归纳“非理想”但获批的药物案例，如高剂量、高CL、低生物利用度，等。 上下滚动查看104种获批口服药物 2.2 小分子口服药物 “画像” （1）剂量方案特征 这里有两个值得关注的特征：给药频率分布、日剂量特征 给药频率分布如下图： 每日一次（QD）：占比67%，为主流给药频率； 每日两次（BID）：占比28%，第二常见频率，多为特殊适应症药物； 每日三次（TID）：占比4%，占比较低 超过每日一次，占比1%，仅一例特例，Tovorafenib，每周一次，用于胶质瘤。 此外，还有一项有趣的发现：首创药物（FIC）和孤儿药（ODD）更倾向于使用每日两次或三次的方案。 FIC 药物 如上图a，共 42 个，其中50% 采用 BID/TID 给药，显著高于非 FIC 药物（19%），原因是企业优先推动新机制药物上市，暂不追求优化给药频率（FIC 平均占据 60% 市场份额）。 ODD 药物 如上图b，共59 个，41% 采用 BID/TID 给药，高于非 ODD 药物（20%），原因是罕见病患者需求迫切，“快速上市” 优先级高于 “理想给药频率”。 日剂量特征：跨度巨大，中位数137 mg 对于日剂量揭示巨大的差异： 所有药物（包括复方成分）的中位日剂量为137 mg，平均剂量高达450 mg。 如果排除疗程短于14天、按周给药或有用药假期的药物，中位日剂量为106 mg，平均441 mg。 进一步分析发现： a. 首创药物的中位日剂量（200 mg）高于非首创药物（122 mg）。 b. 孤儿药的中位日剂量（200 mg）显著高于非孤儿药（50 mg）。 （2）药代动力学特征：参数范围宽广 上表中总结了这些获批药物在人体内的关键PK参数。 由于多数药物是QD给药，其中位半衰期较长（14.8小时）符合预期。 但数据集中也包含了一些具有极高暴露量、高清除率和短半衰期的获批药物。 血浆蛋白结合（PPD）率：普遍极高 血浆蛋白结合率是影响药物分布和活性的关键参数，而分析显示： 58% 的药物的PPB ≥ 95%。 其中，29% 的药物的PPB > 99%。 只有不到18% 的药物的PPB低于70%。 这意味着，大多数新药在血液中与蛋白紧密结合，真正起作用的游离药物比例很低。这提醒药物化学家在早期评估中，需要关注游离药物浓度，而非总药物浓度。 口服生物利用度（F）：并非都需要很高 口服生物利用度是决定口服剂量的关键。在能获取数据的32个例子中，生物利用度分布很广： 极端案例如Xanomeline，由于广泛的首过代谢，其口服生物利用度仅约1%。 其他案例如Relugolix（12%）、Nitrogacestat（19%）和Sotagliflozin（25%），也显示出相对较低的生物利用度。 这说明，即使是低生物利用度的化合物，只要能通过调整剂量达到有效的暴露水平，也有可能成功获批。 03 安全性与相互作用：不容忽视的标签信息 3.1 黑框警告、禁忌症、即QT警告 a. 22% 的获批药物带有黑框警告（FDA最严重的警告级别）。 b. 42% 的药物在标签中列出了禁忌症。 c. 16% 的药物有关于QT间期延长的警告。 按治疗领域细分，虽然心血管、自身免疫和肾脏药物的黑框警告比例似乎更高，但由于各领域药物总数不同，难以得出确切结论。 常见的黑框警告涉及心血管风险（包括QT延长和尖端扭转型室速）、胚胎-胎儿毒性、自杀意念以及严重感染。 3.2 代谢与药物-药物相互作用 主要代谢酶：134个分析对象中（含母药、联合用药成分、活性代谢物），46% 的化合物主要由 CYP3A4 代谢，其次是 CYP2C8（8%）、CYP2C9（6%）和 CYP1A2（6%）。 DDI警告：药物-药物相互作用非常普遍。 CYP3A4诱导剂相关的警告最多（占药物的60%）。 CYP3A4抑制剂相关的警告占46%。 CYP3A4底物相关的警告占29%。 此外，与P-gp（22%）和BCRP（12%）底物相关的DDI也较为常见。 这清晰地表明，具有显著DDI潜力的化合物仍然可以获得批准，尤其是在患者需求未得到满足的领域。 3.3 活性代谢物：常见的“副产品” 在104种药物中，至少有14种被报告具有活性代谢物。活性代谢物可能作用于同一靶点或其它受体，从而贡献药效或带来副作用。 N-脱烷基化是产生活性代谢物的常见途径。 Selumetinib：其N-去甲基代谢物的效力高于母药，贡献了21-35%的药理活性。 Ripretinib、Mobocertinib、Infigratinib等也通过类似途径产生活性代谢物。 其他代谢途径产生的活性代谢物也不少见，例如Fexinidazole的硫氧化代谢物、Avacopan的芳环羟化代谢物等。 一个特别复杂的案例是Ozanimod，它通过多条代谢途径（包括醛脱氢酶、CYP3A4、肠道菌群还原代谢等）生成多种活性代谢物，形成了一个复杂的代谢网络。理解这一通路对于其获批至关重要。 04 启示：打破教条、科学预测 基于以上分析，文中也为药物化学从业人员和发现团队提出了两条指导原则。 4.1 指导原则1： 候选药物开发，莫过于刻板而扼杀创新 设定严格的DC标准在逻辑上是为了降低项目风险，但有时也可能将具有潜力的创新药物拒之门外。 （1）日剂量标准：早期研究将高日剂量（≥50 mg）与更高的DILI风险关联。然而，在这次本分析中： 32%的获批药物日剂量≤50 mg。 39%的获批药物日剂量>300 mg。 首创药和孤儿药的中位日剂量恰恰更高（200 mg）。 高剂量药物会带来生产、制剂和患者耐受方面的挑战，但当疗效和需求明确时，这些挑战是可以克服的。 （2）PK参数标准：许多获批药物具有“非典型”的PK特征。 高清除率/低生物利用度：例如Xanomeline（清除率1950 L/h，生物利用度1%）、Ozanimod（清除率192 L/h）、Ganaxolone（清除率430 L/h）。 这些案例证明，即使PK特性看似不理想，只要能实现治疗目标，药物依然可能成功。 （3）安全性与DDI容忍度： 许多获批药物带有QT警告、禁忌症和显著的DDI风险。这类档案对于后来者或用于多合并症的常见病可能缺乏商业竞争力，但对于无药可用的患者群体，其获益风险比是可以接受的。 因此，药物发现应避免被过于死板的“理想药物”清单所束缚，需根据未满足的临床需求、靶点生物学和整体获益风险来权衡决策。 高剂量、低生物利用度、高清除率、BID/TID给药、DDI风险等并非“致命缺陷”；过度筛选可能导致潜在有效药物被过早淘汰，尤其在无其他治疗选择的疾病领域。 4.2 指导原则2： 人体PK、剂量预测的能力是化学家该有的 “必备技能” 面对“这永远成不了药！”的质疑，化学家最好的回应是用数据和预测来武装自己。 掌握早期人体 PK 和剂量预测的方法至关重要。 预测所需的关键参数： （1）预测的人体清除率：可通过异速缩放（从临床前物种数据推算）或体外-体内相关性（如使用人肝微粒体数据校正）进行估算。 （2）所需靶点占位水平：需要了解达到疗效所需的游离药物浓度（如IC50， IC90）。这对于剂量预测至关重要。 （3）吸收与分布：口服生物利用度和分布容积。早期动物体内实验比体外模型更能准确预测生物利用度。分布容积可通过物种间缩放结合蛋白结合率校正来估算。 现有工具如下： （1）简单的一室模型可作为初步估算。 （2）Johnson & Johnson 团队报道了一种在分子设计阶段即可使用的剂量预测工具。 （3）Molmatinf 的“药物化学工具包” 和疟疾药物风险基金的计算化学工具都提供了免费的在线剂量预测功能。 掌握这些工具，能使化学家在结构优化中有的放矢，理解结构变化如何影响最终的预测人体剂量。 4.3 关于 “类药性化学结构” 的再思考 分析中也发现了一些在传统观念中可能视为： “有风险”、或 “不常见” 的化学结构，它们却成功出现在了获批药物的结构中。 （1）乙炔基，如：Futibatinib, Lenacapavir, Crinecerfont （2）苯乙烯基，如：Palovarotene, Elafibranor （3）N-O键（羟肟酸、肟），如：Givinostat, Arimoclomol, Selumetinib （4）芳香溴，如：Selumetinib, Lonafarnib, Ripretinib, Aprocitentan （5）硝基，如：Nifurtimox（作用机制所需）, Opicapone （6）N-氧化物，如：Fexinidazole, Arimoclomol 这些例子提醒我们，对某些官能团的偏见可能源于个别失败案例的经验。 结构“非理想”≠不可成药，关键在于科学评估与结构优化能力。 通过深入理解其潜在的 ADME 问题，并在不同的化学骨架背景下巧妙地进行性质调控，许多所谓的 “问题” 结构是可以被成功驾驭的。 05 总结 与 展望：创新永无止境 这篇分析为药物化学从业人员提供了一个宝贵的参考指导，揭示了近年来获批口服药物的真实多样性。这些药物在PK特性、剂量、给药频率和安全性警告方面表现出广泛的范围，无法用一套刻板的 “理想参数” 来定义。 我们必须警惕，避免实施过于死板的开发候选标准，这些标准表面上是为了降低未来昂贵研究的风险，实则可能阻碍那些能够满足患者需求的、有意义的创新药物的进展。 此外，数据也显示：在2020-2024年批准的104个小分子药物中，42个是首创药物，59个具有孤儿药资格。这凸显了药物发现工作者在强大阻力下推动新想法的卓越创新和突破，这些努力正在直接改善患者的生命。 医药行业永远会存在 “这永远成不了药！” 与 “为什么不试试？” 之间的激烈辩论。 但希望有了翔实的数据和预测安全人体剂量的能力作为支撑，未来能有更多药物被成功开发，造福那些等待希望的患者。 往期回顾 如果时尚有轮回，那么药物研发呢？15年了，是逃离“Flatland”还是回归？单一会打脸，终要走向综合评估！ 2025-03-26 JMC：把握药物研发方向造福人类，看药物化学如何推动全球可持续发展目标（SDGs） 2025-03-22 JMC：赛诺菲发文公开药物研发先导化合物优化阶段如何决策，看92名赛诺菲研究人员的集体智慧PK人工智能，人类胜！ 2025-03-13 JMC：不仅是生物等排体，用富含sp3的三维饱和桥联双环配对对取代苯环对生物转化、代谢稳定性和其他ADME谱的影响 2025-10-04 超越“五规则”（bRo5）的口服活性药物汇总【高清大图版】 2025-03-18 口服蛋白水解靶向嵌合体汇总，基于性质的优化 2024-11-12 J Med Chem | 阿斯利康揭示蛋白水解靶向嵌合体降解剂（PROTACs）口服生物利用度设计的黄金规则 2024-08-07 bRo5口服药物的“理化空间” 2023-11-20 参考文献： DOI: 10.1021/acs.jmedchem.5c02863