RD-0605

近些年来，自身免疫疾病的热度毋庸置疑，其中B细胞清除机制更是烈火烹油。如果说2024年是TCE之年，2025年则是invivo CAR-T之年，MNC动辄豪掷数以十亿计的真金白银，誓要守护未来自免治疗的旗帜。 记得去年笔者在基金内部讨论这个领域时，经常产生的疑惑在于“为什么CAR-T被Schett验证之后大家要一窝蜂去买TCE”；到了今年，这个疑惑演变成了“为什么一窝蜂买完了TCE又要回头去一窝蜂搞invivo CAR-T”……面对这种挠头的局面，笔者作为外行又不可能给出机制孰优孰劣的说辞，只能化简就繁，从各家能拿出的临床数据入手，看看CAR-T和TCE决战紫禁之巅到底打出个什么结果了？ （须做说明的是，目前B细胞清除机制的这些药物几乎全都在早期临床、甚至IIT，跨试验对比数据至多只有示意性意义；此外，虽然有少数管线尝试了多种自身免疫疾病，但本文只重点选取了针对交集最多的SLE适应症结果进行对比分析。） 1 自体CAR-T 上帝说CAR-T能治自身免疫疾病，于是便有了George Schett大神。在George教授几乎是以一己之力奠定B细胞清除机制在自免的天胡开局之后，三四年时间过去了，向身后看去似乎依然一骑绝尘，跟进的CD19 CAR-T们非但难以重现炸裂的有效性、甚至连细胞治疗惯有的CRS和ICANS风险都难以回避，只能寄希望于几家中国公司的双靶点CAR-T排列组合。 1.1 Dr. Schett：MB-CART19.1（CD19 CAR-T） 作为开山祖师爷，Schett教授主导的CASTLE系列试验，无疑给全行业立下了“开局即巅峰”的丰碑。在10例SLE患者中有9例达到Doris缓解，B细胞清除中位时间达到120天，CAR-T峰值中位数达到120 cells/uL，所有患者均实现免疫抑制剂停用，且没有三级以上CRS或任何ICANS。目前工业界的CAR-T或其他机制，都还没有真正超越这样漂亮的临床结果。 1.2 Cabaletta：CABA-201（CD19 CAR-T） Cabaletta应该是最早正经用CAR-T冲击自免疾病的Biotech，一口气推了Myositis、SLE、SSc、gMG、MS、PV等一系列适应症。在初步公布的SLE结果中，4例接受治疗半年以上患者中有3例实现Doris缓解，B细胞清除中位时间超过50天，此外在SSc试验中还验证了淋巴结内深度的B细胞清除；所有患者中，CRS仅有1级，但有1例LN患者发生了4级ICANS和4级全血细胞减少。 1.3 药明巨诺：Relma-cel（CD19 CAR-T） 作为国产CAR-T的先驱者之一，药明巨诺在自免方向的尝试较早。在最初8例患者中实现了5例Doris缓解，B细胞清除维持至少5周时间，CAR-T峰值中位数93 cells/uL、CAR基因峰值中位数6.5E4 copies/ugDNA；目前所有CRS均为1级，但有1例患者出现2级ICANS。 1.4 亘喜/AZ：GC-012F（CD19xBCMA FasT CAR-T） 亘喜是最早被MNC整体收购的细胞治疗公司（甚至一度也是整个中国Biotech被收购的标杆），AZ买了自然就是看重冲击自免的预期。在IIT的10例患者中有7例实现Doris缓解，B细胞清除中位时间84天，CAR基因峰值2E4 copies/ugDNA；CRS全部为1/2级，没有ICANS，不过3级以上血液毒性发生率够高的。考虑到该试验较重的基线，应该说药效是比较亮眼的，不过这次ACR与半年前EULAR好像也没多少新东西，年初就启动的大手笔150例注册临床才更值得期待。 1.5 西比曼：C-CAR-168（CD20xBCMA CAR-T） 西比曼是另一家早早就抱上J&J大腿的中国公司，不过这个双靶CAR-T似乎并不在合作范围内。目前已治疗超过半年的4例患者中有2例实现Doris缓解，B细胞清除时间约2月，CAR基因峰值约1E5 copies/ugDNA；CRS均为1/2级，没有ICANS。 1.6 Autolus：Obe-cel（CD20xBCMA CAR-T） Obe-cel作为已获批血液瘤的品种也继续向自免延伸，在治疗半年以上的6例患者中有5例实现Doris缓解，B细胞清除中位时间居然高达6月，CAR基因峰值9E4 copies/ugDNA；CRS全部为1级，没有ICANS。这应该是目前注册临床中最接近Schett的数据。 1.7 雅科生物：CD19xBCMA CAR-T 这个似乎连代号都不容易查到的管线，不声不响摸出了一篇Nat Med。15例患者中有12例实现了Doris缓解，B细胞清除时间约2月、特别是有3例患者进行了PBMC和BMMC的测序证实了深度的B细胞清除，CAR基因峰值100-500 copies/uL（分别对应CD19和BCMA）；所有CRS均为1级，没有ICANS。不过雅科似乎近年在一堆子刊上发了不少文章，注册临床的声音却仙踪难觅。 2 异体CAR-T 犹记得小甜甜invivo CAR-T现身之前，牛夫人UCAR-T才是下一代细胞治疗的希望之星，资本在寒冬中又兴趣寥寥，让这个方向的发展大打折扣。即使近期涌现出北恒和邦耀等亮眼的中国IIT数据，但UCAR-T原本最重要的成本优势，在invivo面前似乎可能遭遇降维打击，好像临床表现显得依旧意兴阑珊。 2.1 北恒生物：CTA-313（CD19xBCMA UCAR-T） 北恒毫无争议是今年ACR上最靓的仔，数据漂亮不说，而且展现形式从容大方，全不似一个小公司的IIT。在14例患者中有6例实现Doris缓解、不过可惜的是高剂量组只有1/4反而偏低，B细胞清除中位时间超过6周、且重建后naive细胞占绝大多数，CAR基因峰值1E6 copies/ugDNA；仅5例发生CRS且全部为1级，高剂量组反而完全没有CRS。 2.2 邦耀生物：BRL-303（CD19 UCAR-T） 虽然只有4例数据，邦耀也可圈可点，毕竟4例全都Doris缓解实属不易，B细胞清除也达到1月，CAR峰值1E4 copies/ugDNA、CAR-T峰值75 cells/uL；CRS只有1级，没有ICANS。 2.3 Fate：FT-819（iPSC来源CD19 UCAR-T） 邪修版本的Fate，基本上算是废特了。试图减少清淋、甚至不清淋，然而无论是SLEDAI-2K评分、还是B细胞清除，都并不理想。 2.4 Cartesian：Decartes-08（mRNA转染BCMA UCAR-T） 另一大邪修Cartesian在笛卡尔的名号加持下，居然还算有模有样。在相对较轻的基线背景下，治疗超过3月的3例患者中有2例实现Doris缓解，也没有3级以上不良反应。 3 体内CAR-T 火归火，invivo CAR-T玩家们普遍刚进入IIT，真正能拿出来临床数据者寥寥无几。而在为数不多的这些数据中，似乎带来的更多不是星辰大海的信心、而是满脸懵逼的困惑…… 3.1 虹信生物：HN-2301（tLNP CD19 invivo CAR-T） 我当然理解早期探索的珍贵，但面对这篇顶着中国invivo CAR-T领跑者之名高居NEJM上的文章，依然表达十分的不李姐：论转染效率，不同患者之间异质性太大不稳定；论B细胞清除，也完全谈不上干净；论SLEDAI-2K评分降低，不说Doris缓解吧，基本是聊胜于无，而且是在多个患者基线就已经很低的情况下……只能说我们应该向前瞻的研究者和伟大的受试者们致敬。 3.2 EsoBiotec：ESO-T01（LVV BCMA invivo CAR-T） Eso是最早发表IIT结果（虽然是治疗MM）的invivo CAR-T公司之一，据称也因此率先被AZ纳入麾下。不过先驱一定带着更多的疑点，例如不同患者之间针对T细胞亚群转染效率的巨大异质性，CAR-T数量峰值偏低，以及瘆人的3级CRS和ICANS，特别是输注后的高热、低血压血氧、以至意识模糊（还记得会上听梅恒主任讲到几个医生被迫4小时轮班盯守的惊心动魄），都还值得持续关注。 4 TCE 去年全球各大药企们一窝蜂往TCE上砸钱，豪掷近百亿美元几乎到了“应买尽买”的程度，然而转眼一年多过去，好像连个水漂都没见着，尤其是被下了重注的那几个分子，既无IIT结果公布、又无自免的注册临床进展。至于已经浮出水面的这些临床结果，与一众CAR-T相比还是略显单薄，至少与当初MNC的热情似乎极不相称。 4.1 天劢源和：A-319（CD19xCD3双抗） 天劢源和的IIT数据，在TCE里算是最亮眼：治疗九个月以上的10例患者中有4例实现Doris缓解，B细胞清除至少6周（虽然给药就持续了4周）；没有3级以上CRS或ICANS，但有1例因不良反应而脱落。它的问题不在于数据不好，而在于这样的数据早在去年ACR就有雏形（6例），且注册临床迟迟不见下文，生生把优等生搁在半路上了。 4.2 惠和生物：CC-312（CD19xCD28xCD3三抗） 增加CD28第二信号无疑是个勇敢的举措，然而惠和这个分子似乎并没有达到设计的初衷。低剂量5ug组B细胞清除都不干净，高剂量10ug组也做不到SLEDAI-2K归零，只能说是有药效、但不多。 4.3 Roche：Mosunetuzumab（CD20xCD3双抗） 罗氏旗下已经获批的Mosunetuzumab，在自免的早期尝试也并不算成功。priming dose剂量几乎没什么效果自不必说，15/45mg两个目标剂量虽然看到一定的B细胞清除，但爬到60mg似乎清除得反而不干净了，SLEDAI-2K评分的下降也只是聊胜于无。 5 其他 抛开CAR-T与TCE之争，也有超出三界外、不在五行中的玩家。 5.1 宜明昂科：IMM-0306（CD47xCD20双抗） CD47“钉子户”宜明昂科如今也算找到了出口，B细胞清除持续12周相当亮眼，但15例患者中无一实现Doris缓解还是有点无奈。 5.2 恩瑞恺诺：KN-5501（CD19 UCAR-NK） 最开始看到恩瑞恺诺这个临床结果是非常惊艳的，18例患者中有13例实现Doris缓解，B细胞清除时间1月；只有1级CRS，没有ICANS。然而，经大佬提醒，似乎作为一个通用细胞治疗，它需要的donor数量有点略多了，加之恩瑞恺诺的IND拖了快两年才于近期获批，多少会引发一些猜想。 完整数据以及所有看过的文献都放在知识星球了，看官大佬们欢迎支持取用~