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作者：陈卫衡 来源：北京中医药大学第三附属医院骨伤中心 　　　中医骨伤治疗与运动康复智能化教育部工程研究中心 股骨头坏死（Osteonecrosis of the femoral head，ONFH）具有极高的患病率和致残率，造成巨大的社会经济负担。ONFH的患病率不断上升，而患者群体正趋于年轻化。一旦股骨头塌陷，治疗将变得困难，通常需要进行髋关节置换术，这对年轻患者并非理想选择。因此，在ONFH早期阶段进行保髋治疗尤为重要。本文全面回顾了治疗ONFH的保髋策略，包括非手术治疗和手术治疗，不仅为临床医生选择治疗ONFH的合适策略提供重要参考，也为未来开发ONFH治疗方法的基础研究提供一定的指导。 引言 作为一种高度血管化的组织，骨骼的生长、重塑和再生依赖于其血管系统。股骨头供血系统的破坏导致股骨头坏死，也称为缺血性坏死。ONFH是一种在治疗管理上面临巨大挑战的疾病，其特点是临床致残率极高。除放射性骨坏死外，血流受损导致的局部缺血是ONFH发病机制中的最终常见途径。在ONFH的早期阶段，由于缺血和缺氧发生组织损伤，导致骨细胞死亡和股骨头内部结构恶化。随着疾病进展，股骨头形状和结构发生改变而导致塌陷，最终引发骨关节炎。当坏死区域位于负重区时，股骨头的塌陷可能会加速。ONFH有多种病因，主要分为创伤性和非创伤性。皮质类固醇使用和过量酒精摄入与80%以上的ONFH病例相关。风险因素常相互作用，共同促成ONFH的发展（图1）。 图1 股骨头坏死的病理变化和风险因素 ONFH的患病率正在增加，尽管尚不清楚这是真实增长还是由于认知提高和诊断技术进步所致。ONFH是SARS的主要后遗症之一，同样，COVID-19后导致ONFH也陆续发现。统计数据显示，男性ONFH的发病率约为女性的3倍，双侧ONFH发生率高达75%。亚洲人群更容易发生缺血性坏死；在中国，每年新发病例估计在75000至150000例之间，约有812万患者患有非创伤性骨坏死。日本和韩国的全国性调查报道年患病率超过10000例。在美国，每年新发ONFH病例估计在20000至30000例之间，主要影响20-40岁的年轻人。 ONFH致残率高，若未及时治疗，可迅速进展至股骨头塌陷。全髋关节置换术（Total hip arthroplasty，THA）是治疗ONFH最常用的外科手术。然而，年轻患者通常不愿接受THA。对于接受THA的患者，假体有限的使用寿命可能需要进行多次更换和翻修手术。据预测，从2005年到2030年，THA翻修将增加137%。这不仅使患者承受反复的身体创伤和经济负担，还可能因延迟诊断和干预而导致残疾，进一步加剧社会和家庭负担。因此，开发和应用保髋技术治疗ONFH的趋势日益增长。 尽管已有关于ONFH保髋治疗的类似综述文章（见附录表S1），但①其中大多数仅关注个别治疗方法，没有涵盖所有保髋方法的全面综述；②不同保髋方法之间的比较很少，使得选择特定技术变得困难；③中医药在很大程度上被忽视；④保髋方法的发展趋势仍不清楚。本文全面总结了治疗ONFH的临床和临床前保髋策略，包括非手术治疗（如生物物理疗法、药物疗法和中医药）和手术治疗（如基础手术和再生技术）（图2）。这些治疗方法设计了适当的治疗策略，以针对ONFH的特定发病机制（图3）。同时，本文还比较了每种疗法的优缺点。由于近年来中医药的临床应用逐渐增加，我们详细介绍了这种治疗方法，包括中草药和针灸。此外，本文还总结了关于保髋治疗的临床前和临床研究趋势。本综述旨在为临床医生选择治疗ONFH的合适策略提供重要参考，并为未来的基础研究提供见解。 图2 股骨头坏死的保髋治疗策略 图3 各种治疗方式采用不同的治疗策略以针对ONFH的特定发病机制 非手术治疗 非手术治疗主要用于早期ONFH，此时病灶小，股骨头尚未塌陷，且具有较好的修复潜力。非手术治疗主要分为三类：生物物理疗法、药物疗法和中医药治疗。这些疗法旨在改善股骨头内的血供和骨形成。 生物物理疗法包括保护性负重、高压氧、脉冲电磁场和体外冲击波疗法。除保护性负重对其治疗ONFH的效果仍存在争议外，其他方法在ONFH早期已显示出改善髋关节功能和缓解疼痛的效果。药物疗法主要包括双膦酸盐、抗凝剂、降脂药和血管扩张剂。其中，双膦酸盐在临床实践中应用最广泛。然而，其疗效受到质疑。近年来，中医药因其副作用较少且适用于ONFH治疗的整个病程而日益普及。 非手术治疗在应用时需要严格遵守适应证（表1），并可以积极延迟股骨头坏死、塌陷或对THA的需求。然而，由于其疗效有限，非手术治疗通常与其他治疗方式联合使用。尽管有其局限性，非手术疗法仍被广泛用于经济困难、不愿手术或无法手术的患者，因为其在延迟股骨头塌陷方面发挥着积极作用。不同的非手术保髋治疗各有其优缺点（表2），在临床应用时应予以考虑。 表1 各种非手术疗法的适应证、禁忌证和副作用 表2 髋关节保留非手术治疗的比较 1、生物物理疗法 （1）保护性负重 站立或行走可能在坏死区域诱发高应力，使其易发生骨小梁微骨折并导致股骨头塌陷（图3和表1）。保护性负重可有效缓解疼痛并延迟股骨头塌陷的时间（表2）。一项早期研究表明，在接受非负重治疗后，仅22.7%的患者获得满意的临床结果（HHS评分＞80分），且完全负重、部分负重和非负重组之间的成功率无显著差异。其他研究也发现该疗法对预防ONFH进展无效。然而，一项涉及813名患者（1025个髋关节）的meta分析显示，保护性负重在全髋关节置换率、塌陷率、HHS和VAS评分方面均可取得满意结果。目前，保护性负重与其他手术疗法结合使用，在临床实践中很少单独使用。此外，该疗法已用作Legg-Calvé-Perthes病（LCPD）儿童的辅助治疗，降低了股骨头畸形的概率。 从骨力学生物学和沃尔夫定律的角度来看，通过保护性负重减少机械负荷会增加骨吸收，可能加速新月征的形成并增加股骨头塌陷的风险。相反，从生物力学角度看，非负重减少了作用于股骨头的机械力，可能降低其塌陷风险。因此，保护性负重的作用在ONFH中仍是矛盾的，需要进一步的机制研究。 （2）高压氧疗法 高压氧疗法（HBOT）是一种治疗方式，涉及在超过1个大气压（101.325kPa）的压力下吸入高浓度氧气。其疗效通过增强活性氧和活性氮的产生、促进细胞生长和调节炎症反应获得（图3和表1）。因此，血管化和缺血后组织存活率得到显著改善（表2）。目前，大多数关于HBOT的临床研究均在亚洲人群中进行。一项涉及305例对照病例和318例HBOT病例的meta分析显示，HBOT组的成功率是对照组的4.95倍，表明HBOT在股骨头塌陷前减轻局部炎症方面具有巨大潜力。因此，HBOT可作为一种替代性的非侵入性治疗选择。尽管许多研究表明HBOT可显著改善患者症状和生活质量，但其成本高昂、服务可用性有限，且未在全球范围内获得批准。 （3）脉冲电磁疗法 脉冲电磁疗法（PEMF）因其对促进骨形成和保护关节软骨的积极作用，已被认为是预防或延迟骨坏死进展的一种方式（表2）。PEMF治疗的一个可能机制是通过逆压电效应诱导机械应力，从而诱导成骨以及软骨细胞形成（图3和表1）。动物实验表明，PEMF是治疗类固醇导致的ONFH的有效物理疗法，它能保护脂肪生成和成骨之间的平衡。无论是单独使用还是与其他治疗联合使用，PEMF都具有诸多益处，包括疼痛缓解和增强骨修复。作为一种独立的治疗程序，PEMF也有效，髋关节存活率在80.2%至88.57%之间。早期Ficat分期对PEMF的反应最佳，临床结果和影像学参数均观察到有所改善。因此，PEMF可能在早期缺血性坏死的治疗中发挥作用。然而，目前关于PEMF的临床研究有限，仍需进一步研究。 （4）体外冲击波疗法 体外冲击波疗法（ESWT）是早期ONFH的一种非手术治疗选择（表1）。ESWT起源于体外冲击波碎石术。最初认为ESWT的效果是由于骨骼中的微骨折，但后来证实它是通过增加成骨细胞的增殖和分化来刺激骨形成（图3）。多项临床试验和meta分析表明，ESWT可显著改善HHS，降低VAS评分，有效缓解ONFH引起的关节疼痛，改善髋关节功能，并缓解早期的骨髓水肿症状（表2）。由于冲击波能量的衰减效应，发散式ESWT治疗病变的效果较差，而聚焦和高能量ESWT能获得更好的治疗效果。一些研究表明，对于治疗早期ONFH，ESWT比髓芯减压（CD）和植骨术更有效。基于现有证据，ESWT作为一种在ONFH早期增强髋关节功能和缓解疼痛的治疗方法显示出广阔前景。 2、药物疗法 （1）双膦酸盐 双膦酸盐是ONFH药物治疗的热门选择，通过抑制破骨细胞活性和改善股骨头骨密度发挥作用，从而预防或延迟股骨头塌陷（图3和表2）。它们已被建议用于临床治疗早期ONFH。在早期的临床实验中，双膦酸盐显示出良好的骨修复能力，延迟了股骨头塌陷，并被认为是ONFH的首选药物，无论患者处于哪个阶段。然而，在后续的研究中，双膦酸盐的疗效受到质疑。一项meta分析显示，与安慰剂相比，双膦酸盐在治疗ONFH方面并未提供更好的临床结果，甚至报道了严重的不良反应（表1）。其他对照实验和meta分析也发现了类似的结果。尽管双膦酸盐在动物模型中能显著改善骨重塑结果，但在ONFH治疗的临床研究中未观察到显著疗效。需要进一步的研究来解决动物研究和临床研究结果不一致的问题。 （2）抗凝剂 原发性ONFH通常与遗传因素相关，例如高凝状态、低纤溶或血管生成相关问题。抗凝治疗可缓解血栓蔓延并促进其溶解，减少股骨头缺血状况，并缓解由于血管阻塞导致的股骨头内压力升高（图3和表2）。依诺肝素已被证明能显著预防原发性ONFH中髋关节塌陷的进展。另一方面，华法林仅能预防有症状的ONFH，而不能预防皮质类固醇导致的无症状ONFH（表1）。近年来关于抗凝治疗的临床数据有限，大多数数据来自近20年前的实验。在一项涉及218个髋关节的meta分析中，Guo等人表明抗凝剂对塌陷前的原发性ONFH（Ficat Ⅰ期或Ⅱ期）有积极作用，但它们不能提供针对由激素、酒精或其他因素引起的继发性ONFH的保护。因此，抗凝剂单独治疗继发性ONFH的疗效有待进一步研究。 （3）降脂药 糖皮质激素增加骨髓中的脂肪含量和骨坏死风险。他汀类药物是最有效的降脂药物。他汀类药物通过抑制某些炎症介质、调节软骨稳态、促进骨形成和增加骨密度来预防ONFH（图3和表2）。由家族性高脂血症引起的ONFH可用降脂药治疗。在284名同时接受高剂量类固醇和他汀类药物的患者中，仅3例（1%）发生骨坏死（平均随访期7.5年，最短5年）；这一发病率远低于接受高剂量类固醇患者通常报告的3-20%。动物实验表明辛伐他汀有益于预防类固醇诱导的ONFH。此外，普伐他汀被认为能增加股骨头的毛细血管密度，是预防ONFH的有效药物。然而，长期使用他汀类药物可能损害肝脏（表1）。关于他汀类药物治疗ONFH的临床研究仅有一项（51个髋关节）；其余均为动物实验。因此，他汀类药物在ONFH治疗中的作用有待进一步研究。 （4）血管扩张剂 血管扩张剂通过促进血管舒张来降低血压和改善局部循环（图3和表2）。伊洛前列素是一种市售的前列环素I2（PGI2）类似物，具有抗血栓形成、血管舒张和抗增殖作用。伊洛前列素已被证明能有效消除骨髓水肿和缓解疼痛症状，使其成为治疗早期骨坏死的可行选择。在一项涉及190例病例的meta分析中，静脉注射伊洛前列素改善了90.7%的骨髓水肿综合征病例（表1）。目前，涉及血管扩张剂的临床研究包括患有骨髓水肿和股骨头坏死的患者，但未明确区分这两类患者。通常，骨髓水肿患者在保护性负重3至8个月后可自行恢复。如果不区分这两类患者，可能导致高估ONFH的治疗率。 3、中医药 从中医角度看，股骨头坏死被认为是一种血瘀证。早期，坏死由痰瘀互结（非创伤性）或气滞血瘀（创伤性）引起。中期主要由经络痹阻所致。晚期则由肝肾亏虚引起。在中国，治疗ONFH最常用的方案是外科手术、中医药或药物与中药的联合治疗。中医治疗的优势在于其与多种治疗方法联合以及对早中期ONFH的良好疗效。在过去十年中，中医一直被推荐作为ONFH的主要非手术治疗方法之一。中医治疗主要包括中药、针刺与艾灸、针刀和软膏按摩等。 （1）中药 中药主要源自天然药物及其加工产品，其中大部分是草药。中药常作为手术或药物疗法的辅助治疗。与手术方法或药物疗法不同，中药治疗利用具有特定功能的草药，例如活血补肾的组合，或化瘀止痛的组合。研究表明，中药可以预防股骨头塌陷并延迟THA的时间。中药联合其他疗法可能提高ONFH的治疗效果（表1和表2）。除了研究不同中药组合对治疗ONFH的效果外，许多研究现已开始关注中药的具体成分和治疗机制。 中药治疗在中国历史悠久，相关文章大多以中文发表，形成了集中的研究体系。中医治疗ONFH的主要方剂分类如下：对于气滞血瘀证，需行气活血，化瘀止痛，可用桃红四物汤。对于痰瘀阻滞证，需改善血液高凝状态，疏通血管，改善脂代谢紊乱，可用苓桂术甘汤和桃红四物汤。对于经络痹阻证，治疗旨在改善骨脂代谢、免疫炎症和血液循环以促进关节恢复，可用补阳还五汤加减。对于肾气虚证，治疗涉及补益肝肾，促进气血运行，左归丸适用于此证（图3）。 （2）针刺与艾灸 针刺与艾灸是一种源自中国的独特治疗方式。针灸疗法的特点是不依靠服药来治疗疾病，而是通过在患者身体的特定部位针刺神经引起局部反应，或利用火的温热刺激局部灸灼。前者称为针法，后者称为灸法。研究表明，针灸具有通经活络、调和气血、滋养脏腑的作用（表1和表2）。 针灸可以针对环跳、承扶、承山、血海、太冲等穴位，可分为两组进行交替针灸治疗。一项涉及630名受试者的meta分析表明，针对早中期ONFH的针灸疗法是一种有效且相对安全的干预措施，提高了有效率、优良率和HHS，同时降低了不良反应的发生率。在临床实践中，针灸干预可与常规治疗相结合，以提高治疗早中期ONFH的疗效。与中药类似，针灸也是中国的传统治疗方法之一。因此，大多数相关文献以中文发表。需要其他机构的进一步研究来证实其疗效。 手术治疗 保髋手术的目的是清除坏死区域，以延迟甚至阻止坏死的进展。尽管保髋手术和THA都是外科干预措施，但两者之间存在明显区别。保髋手术旨在保留患者自身的髋关节，而THA旨在通过植入人工关节来替换受损的髋关节。近年来，再生医学已成为一个流行的概念，推动了各种手术方法的发展。与非手术治疗相比，手术干预可以提供更直接的结果（如清除坏死骨组织），因此在改善髋关节功能和提供更好的长期结果方面更有效。然而，手术治疗由于其侵入性而带来一定风险，包括与麻醉、感染和术后并发症相关的风险，尤其是对老年患者。本文对不同手术保髋治疗的优缺点进行了全面比较（表3）。 表3 髋关节保留手术方法的比较 1、基础手术 基础手术指的是基于解剖、切除、缝合和固定的外科方法。在ONFH的治疗中，主要有两种手术：髓心减压（CD）和截骨术。这两种手术方法具有简单的原理，并在临床实践中广泛应用。 （1）髓芯减压 髓芯减压旨在通过降低股骨头内压力并促进血管和骨组织的再生来阻止ONFH的进展（图3）。该方法自1962年开始使用，已成为一个有60多年历史的老牌方法，并且已被证明在治疗早期ONFH方面优于非手术治疗。CD有两种手术方式：一种是传统的单钻孔，直径为8-12毫米；另一种是多钻孔，直径为3-4毫米（图4）。从生物力学角度看，与单钻孔相比，多钻孔形成蜂窝状的隧道结构，可以保留一些支撑结构并防止术后局部塌陷。多钻孔治疗早期ONFH的成功率为68.6–78.6%，与单钻孔相似。然而，研究表明多钻孔后THA的风险增加。CD的并发症可能包括股骨头塌陷、术后感染和进展为晚期ONFH。CD对治疗坏死区域小于30%的股骨头坏死最有效，对于晚期股骨头坏死，应谨慎使用（表3）。CD常与间充质干细胞联合治疗ONFH，可显著提高其治疗率。一项对32项研究涉及2441个髋关节的系统回顾表明，单独CD的成功率为57%，联合自体骨的成功率为74%，联合间充质干细胞（MSCs）的成功率为81%。 图4 髓芯减压的两种手术方式。A：单钻孔。B：多钻孔 （2）截骨术 截骨术的原理是通过改变股骨颈的角度来重新分布股骨头上的负荷，将坏死病灶从负重状态转变为非负重状态（图3）。截骨技术包括内翻或外翻截骨、经股骨转子旋转截骨以及通过外科脱位入路进行的股骨颈基底旋转截骨。 经转子旋转截骨术在日本普遍应用，而在欧洲更常进行股骨转子间屈曲-内翻或伸展-外翻变体。一项对1069个髋关节的meta分析发现，亚洲患者行经转子旋转截骨术的存活率高于非亚洲患者（68% VS 41%），总存活率为58%。然而，这些手术会对股骨头的血供造成严重损害，导致预后不确定（表3）。截骨术的并发症可能包括患者腿部缩短、ONFH进行性塌陷、骨不连和畸形愈合。如果截骨术失败，进行人工关节置换相对具有挑战性。 值得注意的是，截骨术显著改善了90%的晚期ONFH患者的功能活动。虽然术后可能出现一些并发症，但它们通常不影响手术疗效或患者的生活质量。总体而言，截骨术为晚期股骨头坏死患者提供了一种良好的保髋方法。 2、再生技术 再生疗法在此指的是植入具有成骨能力的材料，包括骨组织、间充质干细胞和生物材料，以恢复坏死股骨头的正常功能。 （1）非血管化植骨 非血管化植骨已被证明是治疗ONFH的有效方法。其基本原理涉及从股骨头中清除坏死骨并用移植材料替换。这个过程阻断了骨坏死的病理进展，有效降低了股骨头内压力，并在促进新骨形成的同时提供机械支撑。移植材料可取自自体髂骨、腓骨或一些人造材料（图3）。植入这些移植物的技术包括Phemister技术、灯泡技术和活板门技术（图5）。这三种外科技术也可用于血管化植骨。 Phemister技术使用CD通道将移植骨放置在受影响区域（图5A）。该技术在早期报告中显示临床成功，但其长期结果一般，如后期研究所表明。其在ARCO ⅡC和ⅢA期ONFH中的疗效也较差。Phemister技术微创且操作简单，该不需要打开关节囊。然而，要完全清除坏死骨非常困难，并且不能有效重建塌陷的股骨头。 活板门植骨技术于1965年首次引入，通过前路或后外侧入路执行，进行开放性关节切开术并安全脱位股骨头（图5B）。在直接可视化下，在坏死区域上方的股骨头软骨上创建一个窗口，用于清创骨坏死病灶并植入骨移植物。其优势在于在直接可视化下彻底清除病灶，同时也能处理骨折或游离的软骨帽。然而，该手术可能对未塌陷的股骨头造成医源性软骨损伤。该技术在患有塌陷后骨坏死和大范围病灶的患者中效果更优。 灯泡技术，也称为“软骨下开窗术”，涉及在股骨颈和关节软骨交界处创建一个皮质窗口，然后清除坏死骨（图5C）。该技术使外科医生能够直接可视化股骨头内的坏死区域并进行精确的手术干预。与Phemister技术相比，该手术的较大切口使其更具侵入性且技术要求更高。与活板门技术相比，该技术在动脉血供支持下不损伤暴露的股骨颈。该方法不需要打开关节囊，手术创伤小，但缺点在于难以完全清除死骨，并且无法有效重建塌陷的股骨头。灯泡技术弥补了活板门技术在软骨损伤方面的缺点，同时确保了坏死区域的充分清除。 研究表明，非血管化植骨后转为THA的比率为21%，其中Phemister、活板门和灯泡技术的转换率分别为24%、19%和15%。非血管化骨移植对青少年更有效，当患者年龄超过37岁时失败率增加。并发症可能包括术后功能限制、移植骨未存活、骨重建不完全、移植骨吸收和骨不连。该治疗相对易于操作且临床疗效可接受，但移植材料在ONFH的早中期缺乏营养血管，可能导致植入的骨块再次坏死和吸收（表3）。 图5 治疗股骨头坏死的植骨植入技术。A：Phemister技术，利用髓芯减压通道放置移植骨。B：活门板技术，通过关节软骨上的窗口或活板门进行植骨。C：灯泡技术，通过在股骨颈或股骨头-颈交界处制作的窗口进行植骨 （2）血管化植骨 恢复坏死病灶的血液供应对于成功治疗ONFH非常重要。血管化植骨具有完整的血供和成骨潜力（如带血管的髂嵴骨移植、血管化腓骨移植），可以改善坏死区域的骨愈合，并提供可行的结构支撑以防止关节软骨塌陷（图3）。通常建议对FicatⅠ-Ⅲ期ONFH进行血管化植骨。与CD或非血管化植骨相比，血管化植骨显示影像学进展更慢、塌陷率更低、THA转换率更低。该方法对30岁以下的青少年更有效，可用于治疗严重骨坏死。两种最常用的带蒂自体骨瓣来自腓骨和髂骨。作为一种松质骨，髂骨在组织学上与股骨头更相似，而腓骨包含更多的皮质骨。此外，使用髂骨可以避免一些并发症。然而，与接受腓骨移植的患者相比，接受髂骨移植的患者术后往往经历更多疼痛并留下更多手术出血。 血管化植骨需要更复杂的手术、更长的手术时间和对手术人员更高的要求。患者的恢复时间可能延长，需要在保护性负重下3至6个月。并发症可能包括感染、移植物坏死和股骨近端骨折风险增加。此外，潜在的取骨区并发症，包括拇长屈肌挛缩、腓神经损伤、踝关节不稳定和步态改变，其患病率可能接近13%-20%（表3）。 （3）间充质干细胞移植 随着生物技术的发展，越来越多的研究集中在使用间充质干细胞治疗ONFH。MSC疗法通过促进骨再生和修复以及改善血供，有助于减缓或停止坏死过程并防止股骨头塌陷。自2002年首次报道自体浓缩骨髓移植以来，大量研究探索了各种类型的细胞疗法。一些研究声称，干细胞植入与传统的CD方法基本取得了相似的结果。然而，越来越多的研究，包括临床和基础研究，已证实干细胞疗法在ONFH中的有效性。该疗法通常与CD联合使用，可以减少疾病进展和CD后的THA转换率。它已被证明比其他疗法更有效，特别是在塌陷前（Ⅰ-Ⅱ期）ONFH患者中。 生长因子在各种生理过程中起着重要作用，这对于维持正常的生物学功能和组织稳态至关重要。生长因子的表达水平和功能状态直接影响股骨头的血供和骨组织的修复能力。目前，基因工程已被引入作为增强MSCs在早期ONFH治疗中再生能力的一种有吸引力的策略。MSCs可以减少衰老细胞的数量并下调上述衰老相关基因，从而抑制股骨头塌陷。 然而，干细胞疗法在实际应用中仍存在许多未解决的问题和挑战，如患者选择、标准化流程、安全性评估以及移植细胞在体内的命运。MSCs确实具有良好的增殖和分化能力，但确保植入细胞分化的稳定性仍然是一个重要问题。目前，临床使用的大多数间充质干细胞是从患者自身提取的，这是一个痛苦的过程。此外，老年患者或患有系统性疾病患者的MSC功能可能受损，使得无法完成自体提取（表3）。寻找自体提取的替代解决方案也是一个重要的挑战。需要进一步的研究来确定理想的细胞来源、适当的移植方法以及最佳的移植细胞数量。 （4）钽棒 多孔钽支架因其卓越的耐腐蚀性、生物相容性、骨整合性和骨传导性，已被开发并临床用作骨科应用的优质可植入生物材料。此外，这些支架的仿生多孔结构和机械性能与人类骨组织相匹配。多孔钽由于其高孔隙率和相互连通的孔结构，允许精细的骨长入和新骨形成，这有利于成骨细胞的粘附、增殖和矿化。同时，钽棒具有足够的机械强度，为即将塌陷的股骨头软骨下骨提供足够的机械支撑，从而避免过早塌陷。尽管有许多优点，但这种手术治疗的关节保留效果并不令人满意。一些研究报告的髋关节存活率仅为52.9%。钽棒植入的并发症包括复发性髋痛、钽棒移位、骨吸收和局部反应，以及股骨颈骨折。由于骨长入其多孔结构，将棒与骨分离变得困难，增加了THA期间出现并发症的可能性。结果，这种治疗方式已失宠（表3）。 （5）组织工程 组织工程结合了细胞生物学、生物材料科学和生物工程领域的先进技术，旨在快速修复受损组织。骨组织工程通过将生物材料、干细胞和生物活性因子引入存在骨缺损的区域来治疗ONFH，其中基于生物材料的支架不仅在模拟细胞外基质方面发挥着重要作用，而且还充当生物活性细胞和分子的递送系统。在选择和设计用于治疗ONFH的生物材料时，需要考虑许多因素，其中最根本的是生物相容性和力学性能。生物材料必须具有令人满意的生物相容性和成骨特性，这在重建坏死的股骨头中起着重要作用（表3）。此外，生物材料需要具有良好的力学性能并具有空间填充性，以提供足够的软骨下支撑。目前，在动物实验和临床应用中最广泛使用的生物材料包括生物陶瓷、聚合物（天然或合成）和金属。 生物陶瓷具有优异的生物相容性和骨诱导性。从生物陶瓷释放的生物活性离子，包括Ca²⁺、PO₄³⁻和Mg²⁺，具有诱导骨再生的潜力（表4）。生物陶瓷被认为是治疗ONFH的有希望的候选材料。 天然聚合物是一类源自生物来源的聚合物生物材料。这些聚合物具有优异的生物相容性和可忽略的免疫反应性，使其安全植入人体。然而，由于其较差的机械性能，它们通常与其他硬质材料结合使用。在天然聚合物中，胶原蛋白、明胶水凝胶和丝素蛋白是最常探索的用于修复ONFH的生物材料。 金属具有良好的生物力学性能，并能提供足够的软骨下支撑。可降解材料特别有前景，因为它们可以避免二次手术移除的需要。增材制造和拓扑优化技术的最新进展为通过调整金属的外部和内部结构来调节金属的机械性能，提供了前所未有的机会。迄今为止，镁（表5）和钛（表6）是修复ONFH最广泛探索的金属。 此外，生物支架可以与其他方法结合用于治疗ONFH，例如MSCs、生物活性分子和动静脉袢。尽管这些生物支架很有前景，但其治疗效率和长期结果仍然不清楚，需要进一步的大规模临床研究。 表4 过去十年中生物陶瓷治疗ONFH的研究 表5 过去十年中镁及镁合金治疗ONFH的研究 表6 过去十年中钛及钛合金治疗ONFH的研究 总结与结论 ONFH具有高发病率和致残率，并施加了巨大的社会经济负担。ONFH的患病率正在增加，并且ONFH患者群体越来越年轻化。THA仍然是治疗ONFH最常用的外科手术，但它不是年轻患者的最佳选择。随着年轻ONFH患者数量的增加，保髋手术的使用正在逐渐增加。患者的目标已从仅仅延迟THA转变为保留自身的髋关节。因此，开发有效治疗ONFH的保髋治疗尤为紧迫。对当前可用的保髋治疗进行全面综述在此背景下非常有用。 保髋策略有两种类型：非手术治疗和手术治疗。在非手术治疗中，双膦酸盐、中医药和体外冲击波是临床实践中最常用的方法（图6）。尽管双膦酸盐疗效差且副作用严重，但在临床实践中仍普遍使用。传统中药，包括中草药，已被越来越多地应用，因为其可以减轻疼痛并减缓ONFH进展。体外冲击波疗法在临床实践中的使用逐渐增加，因为它能有效缓解ONFH引起的关节疼痛并改善髋关节功能。与非手术治疗相比，关于ONFH手术治疗的研究规模更大且不断增长（图6和图7）。手术疗法比非手术治疗更有效，并且年轻人术后往往恢复得更快。使用间充质干细胞治疗ONFH的策略在过去十年中研究最多（图7）。它们通过促进骨再生和修复、改善血供以及利用抗炎和免疫调节机制，有助于减缓或阻止坏死过程，并防止股骨头塌陷。MSCs大多与髓芯减压联合使用，这在过去十年中也得到了广泛研究（图7）。随着生物制剂的快速发展，细胞疗法可能成为外科治疗的下一个焦点。 图6 过去三十年中发表的关于治疗股骨头坏死的每种保髋治疗的文章数量（根据Web of Science） 图7 近10年与股骨头坏死治疗相关文献的关键词共现图，显示了不同研究主题的数量和发展趋势 总体而言，非手术治疗可以在一定程度上减缓ONFH的进展并延迟关节置换的需要。然而，它们通常无法完全治愈疾病，除非坏死区域很小（＜10%），这可能是由于ONFH的发病机制尚不清楚以及各种治疗方法的机制尚未揭示。因此，未来需要更多的基础研究。相比之下，手术治疗旨在通过清除坏死组织并用新组织替换来逆转坏死的负面结果，因此显得更有前景。当前，手术治疗中的一个新兴领域是再生医学，它可以促进骨和血管的生成，并尽可能地将髋关节功能恢复到坏死前水平。然而，需要更多的研究来优化那些手术疗法，然后才能成功地转化为临床实践。 点击下方图片阅读原文 作者简介 陈卫衡 “中医骨伤治疗与运动康复智能化”教育部工程研究中心主任，北京中医药大学骨伤科研究所所长，北京中医药大学第三附属医院骨伤中心学术带头人。新世纪百千万人才工程国家级人选，国务院特殊津贴专家，国家卫健委突出贡献中青年专家，国家科学技术进步二等奖获得者。 国家药典委员会中医专专业委员会副主任委员，中国中药协会骨伤科药物研究专业委员会主任委员，中国中医药研究促进会骨伤科学分会会长，中华中医药学会骨病防治交叉研究与成果转化平台主任委员等。 从事骨伤科疾病的临床、科研和教学工作30多年，擅长运用中西医结合方法治疗多种骨伤科疑难疾病，在国内外牵头制定了膝骨关节炎、股骨头坏死10多个诊疗标准和指南。 声明：此文内容及图片由供稿单位提供，仅供学习交流，不代表骨科在线观点。

撰文 | Qi免疫治疗是近年来癌症治疗领域的重大突破，尤其是针对PD-1/PD-L1等免疫检查点的抑制剂（ICIs），已在多种癌症中展现出显著疗效。然而，约70%的患者对ICIs无反应或产生耐药性，这促使科学家深入探索T细胞耗竭（T cell exhaustion, Tex）的分子机制，以寻找新的治疗靶点。CD8+ T细胞是抗肿瘤免疫的核心效应细胞，但在慢性感染或肿瘤微环境（TME）中，持续的抗原刺激和免疫抑制信号会导致其功能逐渐丧失，表现为增殖能力下降、效应分子（如IFN-γ、颗粒酶）分泌减少及抑制性受体（如PD-1、TIM-3）表达上调。这种耗竭状态限制了免疫治疗的疗效。近年研究发现，代谢重编程是T细胞耗竭的关键驱动因素，尤其是氧化应激和线粒体功能障碍【1, 2】。然而，具体的调控机制尚不完全清楚。2025年6月27日，来自美国Van Andel研究所的Russell G. Jones团队在Nature Immunology杂志上发表了文章The prostacyclin receptor PTGIR is a NRF2-dependent regulator of CD8+ T cell exhaustion，通过转录组分析发现终末耗竭的CD8+ T细胞中NRF2通路显著激活，虽能增强谷胱甘肽合成，却加速了T细胞耗竭。进一步机制研究表明，NRF2直接上调PTGIR的表达，而PTGIR信号通过抑制T细胞代谢（如氧化磷酸化和糖酵解）和效应功能（如IFN-γ分泌），促进耗竭相关基因（如TOX、PD-L1）的表达。在慢性感染和肿瘤模型中，沉默PTGIR可显著增强CD8+ T细胞的抗肿瘤活性。这一发现揭示了PTGIR作为NRF2依赖的新型免疫检查点，为克服T细胞耗竭提供了潜在靶点。该团队首先通过meta分析公共RNA-seq数据，发现耗竭性T细胞（Tex）中NRF2（核因子E2相关因子2）通路显著富集。为验证NRF2的作用，他们构建了T细胞特异性Keap1敲除小鼠（Cd4-Cre; Keap1fl/fl，以下简称为Keap1−/−），证实KEAP1缺失导致NRF2靶基因（如Nqo1、Gclc）表达上调。在慢性LCMV感染模型中，Keap1−/−小鼠的抗原特异性CD8+ T细胞扩增显著减少，并更快表达PD-1和TIM-3，且Keap1−/−T细胞在肿瘤模型中表现出更差的抗肿瘤效果，提示NRF2过度激活促进耗竭。通过RNA-seq分析，他们发现Keap1−/− T细胞中Ptgir（编码PTGIR）表达显著上调，染色质免疫沉淀（ChIP-seq）证实NRF2直接结合Ptgir启动子，有趣的是，PTGIR的表达与T细胞耗竭程度呈正相关。为验证PTGIR的功能，他们在OT-I T细胞中过表达PTGIR，发现其抗肿瘤能力显著下降，相反，在Keap1−/− T细胞中敲除NRF2可降低PTGIR表达并恢复效应功能。这些结果表明，PTGIR是NRF2下游的关键效应分子。通过转录组和代谢分析，该团队发现PTGIR激动剂（iloprost）处理可显著抑制T细胞的增殖和代谢，同时上调耗竭相关基因。此外，iloprost还抑制了IFN-γ和TNF-α的分泌，进一步证实PTGIR信号的免疫抑制作用。在体内实验中，沉默PTGIR显著提升了CD8+ T细胞的扩增和效应功能。在MC38和B16肿瘤模型中，PTGIR敲低的OT-I T细胞表现出更强的肿瘤控制能力，且TILs中耗竭标志物（PD-1、TOX）减少，这些结果支持PTGIR作为潜在的免疫治疗靶点。综上，这项工作揭示了NRF2-PTGIR轴在CD8+ T细胞耗竭中的核心作用，未来研究可进一步探索以下方向，比如开发PTGIR特异性抑制剂或联合PD-1阻断剂，分析患者TILs中NRF2/PTGIR表达与免疫治疗响应的相关性等，为改善癌症免疫治疗提供新策略。原文链接：https://doi.org/10.1038/s41590-025-02185-9制版人： 十一参考文献1. Scharping, N. E. et al. Mitochondrial stress induced by continuous stimulation under hypoxia rapidly drives T cell exhaustion. Nat. Immunol. 22, 205–215 (2021). 2. Vardhana, S. A. et al. Impaired mitochondrial oxidative phosphorylation limits the self-renewal of T cells exposed to persistent antigen. Nat. Immunol. 21, 1022–1033 (2020).学术合作组织（*排名不分先后）战略合作伙伴（*排名不分先后）·转载须知【原创文章】BioArt原创文章，欢迎个人转发分享，未经允许禁止转载，所刊登的所有作品的著作权均为BioArt所拥有。BioArt保留所有法定权利，违者必究。BioArtMedPlants人才招聘近期直播推荐