Efficacy Study of Maximally Complete TURBT Followed by Combination Therapy with Disitamab Vedotin, Tislelizumab, and Epirubicin Intravesical Instillation for Bladder-Preserving Treatment in Muscle-Invasive Bladder Cancer

开始日期2026-06-01

申办/合作机构

中山大学附属第一医院

NCT03631407

/ Completed临床2期

A Phase 2 Trial to Evaluate the Safety and Efficacy of Vicriviroc (MK-7690) in Combination With Pembrolizumab (MK-3475) in Participants With Advanced/Metastatic Microsatellite Stable (MSS) Colorectal Cancer (CRC)

This trial will evaluate the safety and efficacy of vicriviroc (MK-7690) at 2 dose levels in combination with pembrolizumab (MK-3475) in participants with advanced/metastatic microsatellite stable (MSS) colorectal cancer (CRC).

开始日期2018-09-24

申办/合作机构

Merck Sharp & Dohme Corp.

NCT00766597

/ Completed临床1/2期IIT

Phase I/II Open-Label Study to Evaluate the PK, Safety, Tolerability and Antiviral Activity of Vicriviroc, a Novel CCR5 Antagonist in Combination Regimens in HIV-Infected ART Experienced Children and Adolescents

Complications with current HIV antiretroviral therapy have left many children and adolescents with limited therapeutic options due to drug resistance. The purpose of this study is to test the effectiveness and safety of Vicriviroc (VCV), an HIV entry inhibitor and CCR5 co-receptor antagonist.

开始日期2009-08-01

申办/合作机构

National Institute of Allergy & Infectious Diseases

[+1]

100 项与 Vicriviroc 相关的临床结果

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100 项与 Vicriviroc 相关的转化医学

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100 项与 Vicriviroc 相关的专利（医药）

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134

项与 Vicriviroc 相关的文献（医药）

2024-10-01·Advanced biology

Effects of Hawthorn Flavonoids on Intestinal Microbial Community and Metabolic Phenotype in Obese Rats

Article

作者: Zhou, Qiao ; Yang, Shuo ; Lv, Chang ; Zhu, Juanjuan ; Dai, Yanpeng ; Shi, Dianhua ; Xu, Xiaoxiao ; Zhou, Qian ; Bi, Yu

Abstract:

Obesity (OB) is a prevalent metabolic disorder. With the advancement of the economy, the prevention and treatment of obesity is a big problem for the global community. The methods to lose weight include exercise, diet, medicine, and surgery. Compared with other methods, diet regulation is safer and more effective. Hawthorn fruit has the effect of reducing weight, but the mechanism of effectiveness are not clear. In this study, obesity model rats are used to conduct scientific pharmacological research on hawthorn flavonoids. Hawthorn flavonoids can effectively improve the body weight, lipid accumulation, and lipid levels of obese rats. The contents of the colon of rats are analyzed using 16S rDNA sequencing technology. The intestinal microflora in obese rats changed significantly after flavonoids treatment, and they tended to be the control group. Based on liquid chromatography‐mass spectrometry, serum metabolomics showed that the metabolites in the serum changed significantly, after hawthorn flavonoids treatment. Hawthorn flavonoids are especially involved in the biological processes of grade bile acid biosynthesis, histidine metabolism, and lipid metabolism. Pearson correlation analysis showed that the disorder of intestinal microorganisms is connected to changes in serum metabolites. These findings give a new idea about how hawthorn flavonoids help with obesity.

2024-09-01·Clinical Colorectal Cancer

Safety and Efficacy of Vicriviroc (MK-7690) in Combination With Pembrolizumab in Patients With Advanced or Metastatic Microsatellite Stable Colorectal Cancer

Article

作者: Xiaofu Zhu ; Leah Suttner ; Lucas Wong ; Alberto Bessudo ; Vincent Giranda ; Sunil Sharma ; Fang Liu ; James A. Reeves ; Abdul Mustajeeb Haseeb ; Manash Chatterjee

BACKGROUND:

Pembrolizumab, a monoclonal antibody against PD-1, has shown limited efficacy in patients with microsatellite stable or mismatch repair proficient (MSS/pMMR) metastatic colorectal cancer (CRC). We evaluated vicriviroc (small-molecule C-C motif chemokine ligand 5 antagonist) plus pembrolizumab in patients with advanced or metastatic MSS/pMMR CRC.

PATIENTS AND METHODS:

This open-label, phase 2 trial (NCT03631407) enrolled adults with histologically confirmed, locally advanced, unresectable or metastatic CRC that was MSS per local assessment. All patients had received previous treatment with standard therapies. Patients were randomized 1:1 to vicriviroc 150 mg orally once daily plus pembrolizumab 200 mg intravenously every 3 weeks or vicriviroc 250 mg orally once daily plus pembrolizumab 200 mg intravenously every 3 weeks for up to 35 cycles (2 years). Primary endpoints were the objective response rate (ORR) as assessed by the investigator per RECIST v1.1, dose-limiting toxicities (DLTs), adverse events (AEs), and discontinuations due to AEs.

RESULTS:

Forty patients were enrolled and treated. ORR was 5% (95% CI, 0.1%-24.9%) in both treatment groups. There were no complete responses; 1 patient in each treatment group experienced a partial response. No patient in the vicriviroc 150 mg plus pembrolizumab group experienced a DLT. Two patients in the vicriviroc 250 mg plus pembrolizumab group experienced DLTs (1 grade 4 encephalopathy and 1 grade 4 pneumonitis).

CONCLUSION:

The combination of vicriviroc at doses of 150 or 250 mg plus pembrolizumab 200 mg showed limited antitumor activity in patients with advanced or metastatic MSS/pMMR CRC. Toxicity with the combination was manageable.

2023-01-01·Vitamins and hormones

Structural dynamics of chemokine receptors

Article

作者: Miao, Yinglong ; Akhter, Sana ; Pawnikar, Shristi

Membrane proteins such as G protein-coupled receptors (GPCRs) are involved in awide range of physiological and pathological cellular processes. Binding of extracellular signals to GPCRs, including hormones, neurotransmitters, peptides and proteins, can activate intracellular signaling cascades via G protein interaction. Chemokine receptors are key GPCRs implicated in cancers, immune responses, cell migration and inflammation. Specifically, the CCR5 and CXCR4 chemokine receptors serve as important therapeutic targets against Human Immunodeficiency virus (HIV) entry into human cells. Maraviroc and Vicriviroc, two clinically used HIV entry inhibitors, are antagonists of the CCR5 receptor. These drugs block HIV entry, but ultimately resistance develops, due to emergence of viruses that can utilize the CXCR4 co-receptor. Unfortunately, development of chemokine receptor antagonists as selective drugs of HIV infection has been greatly hindered as their target orthosteric site is conserved among different receptor subtypes. Accordingly, it is important to understand the structural dynamics of these receptors to develop more effective therapeutics. In this chapter, we describe the latest advances in studies of these two key chemokine receptors with respect to their structures, dynamics and function.

项与 Vicriviroc 相关的新闻（医药）

2026-05-21

·中国临床试验注册中心

最大限度的TURBT术后使用维迪西妥单抗联合替雷利珠单抗和表柔比星膀胱灌注治疗肌层浸润性膀胱癌保留膀胱治疗的疗效研究

注册号： Registration number： ChiCTR2600125129 最近更新日期： Date of Last Refreshed on： 2026-05-21 15:25:21 注册时间： Date of Registration： 2026-05-21 00:00:00 注册号状态：预注册Registration Status： Prospective registration注册题目：最大限度的TURBT术后使用维迪西妥单抗联合替雷利珠单抗和表柔比星膀胱灌注治疗肌层浸润性膀胱癌保留膀胱治疗的疗效研究Public title： Efficacy Study of Maximally Complete TURBT Followed by Combination Therapy with Disitamab Vedotin, Tislelizumab, and Epirubicin Intravesical Instillation for Bladder-Preserving Treatment in Muscle-Invasive Bladder Cancer注册题目简写：English Acronym：研究课题的正式科学名称：最大限度的TURBT术后使用维迪西妥单抗联合替雷利珠单抗和表柔比星膀胱灌注治疗肌层浸润性膀胱癌保留膀胱治疗的疗效研究Scientific title： Efficacy Study of Maximally Complete TURBT Followed by Combination Therapy with Disitamab Vedotin, Tislelizumab, and Epirubicin Intravesical Instillation for Bladder-Preserving Treatment in Muscle-Invasive Bladder Cancer研究课题代号(代码)： Study subject ID：在二级注册机构或其它机构的注册号： The registration number of the Partner Registry or other register：申请注册联系人：王宗任研究负责人：陈俊星 Applicant： Wang Zongren Study leader： Chen Junxing 申请注册联系人电话： Applicant telephone： +86 135 6011 8554 研究负责人电话： Study leader's telephone： +86 133 1289 2966申请注册联系人传真： Applicant Fax：研究负责人传真： Study leader's fax：申请注册联系人电子邮件： Applicant E-mail： wangzr27@mail.sysu.edu.cn 研究负责人电子邮件： Study leader's E-mail： chenjunx@mail.sysu.edu.cn申请单位网址(自愿提供)： Applicant website(voluntary supply)：研究负责人网址(自愿提供)： Study leader's website(voluntary supply)：申请注册联系人通讯地址：中国广东省广州市越秀区中山二路58号研究负责人通讯地址：中国广东省广州市越秀区中山二路58号Applicant address： 58 Zhongshan 2nd Road, Yuexiu District, Guangzhou, Guangdong, China Study leader's address： 58 Zhongshan 2nd Road, Yuexiu District, Guangzhou, Guangdong, China申请注册联系人邮政编码： Applicant postcode： 510080 研究负责人邮政编码： Study leader's postcode： 510080申请人所在单位：中山大学附属第一医院Applicant's institution： The First Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University研究负责人所在单位：中山大学附属第一医院Affiliation of the Leader： The First Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University是否获伦理委员会批准：是Approved by ethic committee： Yes伦理委员会批件文号： Approved No. of ethic committee：伦理临[2025]870 号伦理委员会批件附件： Approved file of Ethical Committee：查看附件View批准本研究的伦理委员会名称：中山大学附属第一医院临床科研和实验动物伦理委员会Name of the ethic committee： EC for Clinical Research and Animal Trials of the First Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University伦理委员会批准日期： Date of approved by ethic committee： 2026-02-09 00:00:00伦理委员会联系人：陈湛勇Contact Name of the ethic committee： Chen Zanyong伦理委员会联系地址：中国广东省广州市越秀区中山二路58号Contact Address of the ethic committee： 58 Zhongshan 2nd Road, Yuexiu District, Guangzhou, Guangdong, China伦理委员会联系人电话： Contact phone of the ethic committee： +86 20 8733 4871 伦理委员会联系人邮箱： Contact email of the ethic committee：研究实施负责（组长）单位：中山大学附属第一医院Primary sponsor： The First Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University研究实施负责（组长）单位地址：中国广东省广州市越秀区中山二路58号Primary sponsor's address： 58 Zhongshan 2nd Road, Yuexiu District, Guangzhou, Guangdong, China试验主办单位(项目批准或申办者)： Secondary sponsor：国家：中国省(直辖市)：广东市(区县)：广州 Country： China Province： Guangdong City：单位(医院)：中山大学附属第一医院具体地址：中国广东省广州市越秀区中山二路58号 Institution hospital： The First Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University Address： 58 Zhongshan 2nd Road, Yuexiu District, Guangzhou, Guangdong, China经费或物资来源：荣昌生物制药(烟台)股份有限公司Source(s) of funding： Rongchang Biopharmaceutical (Yantai) Co., Ltd.研究疾病：膀胱癌 Target disease： Bladder Cancer研究疾病代码：Target disease code：研究类型：干预性研究Study type： Interventional study研究所处阶段： II期临床试验 Study phase： 2研究设计：单臂 Study design： Single arm 研究目的：主要研究目的评估维迪西妥单抗联合替雷利珠单抗和表柔比星膀胱灌注治疗的联合方案作为肌层浸润性膀胱癌保留膀胱治疗的临床完全缓解率。次要研究目的评估维迪西妥单抗联合替雷利珠单抗和表柔比星膀胱灌注治疗的联合方案治疗肌层浸润性膀胱癌的 2 年保膀胱成功率、2 年无进展生存时间、总生存时间、治疗安全性。 Objectives of Study： Primary Objective To evaluate the clinical complete response rate of the combination regimen of disitamab vedotin plus tislelizumab and intravesical epirubicin as bladder-preserving therapy for muscle-invasive bladder cancer. Secondary Objectives To evaluate the 2-year bladder-preservation success rate, 2-year progression-free survival, overall survival, and treatment safety of the combination regimen of disitamab vedotin plus tislelizumab and intravesical epirubicin in the treatment of muscle-invasive bladder cancer.药物成份或治疗方案详述： Description for medicine or protocol of treatment in detail：纳入标准：Inclusion criteria排除标准： 1.患者存在任何活动性、已知或可疑自身免疫疾病。允许入组处于稳定状态，不需要全身免疫抑制剂治疗的患者。 2.给予药物前 14 天内，需要使用皮质类固醇或者其他免疫抑制剂进行系统治疗的患者。 3.患者符合本研究的所有纳入标准前的 6 个月内接受过 HER2 靶向治疗、免疫治疗或者化疗。 4.以前用过抗 PD-1 抗体、抗 PD-L1 抗体、抗 PD-L2 抗体或抗 CTLA-4 抗体治疗（或作用于 T 细胞协同刺激或检查点同路的任何其他抗体）。 5.给予药物前的 6 个月内出现以下任何症状者：心肌梗死、严重/不稳定性心绞痛、有症状的充血性心力衰竭、脑血管意外或肺栓塞。 6.高度怀疑有间质性肺炎的患者；或可能会干扰可疑的药物相关肺毒性的检测或处理的患者。 7.需要同时治疗的其他活动性恶性肿瘤，包括上尿路尿路上皮癌。 8.在入组前 4 周之内或计划在研究期间接受减毒活疫苗。 9.已知异体器官移植史和异体造血干细胞移植史。 10.活动性肺结核的患者 11.有在任何抗 PD-1 或抗 PD-L1 抗体临床试验中由于 PD-L1 阴性状态而被排除经历的患者。 12.已知有人类免疫缺陷病毒（HIV）检查阳性病史或已知有获得性免疫缺陷综合征。 13.未经治疗的活动性肺炎（乙肝：HBsAg 阳性且 HBCDNA>=500IU/mL；丙肝：HCVRNA 阳性且肝功能异常者）；合并乙肝及丙肝共同感染。 14.患有>=2 级周围神经病变的患者。 15.已知对 PD-1 单抗/维迪西妥单抗及其组分过敏者。 16.对其他单克隆抗体发生过重度过敏反应。 17.对输液发生过过敏或不耐受。 18.经研究者判断，患者有其他可能导致本研究被迫中途终止的因素，如其他的疾病或严重的实验室检查异常或伴有其他会影响到患者的安全，或试验资料及样本收集的家庭或社会等因素。Exclusion criteria： 1.Patients with any active, known, or suspected autoimmune disease. Patients in a stable state who do not require systemic immunosuppressive therapy are permitted to be enrolled. 2.Patients requiring systemic treatment with corticosteroids or other immunosuppressive agents within 14 days prior to study drug administration. 3.Patients who have received HER2-targeted therapy, immunotherapy, or chemotherapy within 6 months prior to meeting all inclusion criteria for this study. 4.Previous treatment with anti-PD-1 antibodies, anti-PD-L1 antibodies, anti-PD-L2 antibodies, or anti-CTLA-4 antibodies (or any other antibody targeting T-cell co-stimulation or checkpoint pathways). 5.Occurrence of any of the following within 6 months prior to study drug administration: myocardial infarction, severe/unstable angina pectoris, symptomatic congestive heart failure, cerebrovascular accident, or pulmonary embolism. 6.Patients with a high suspicion of interstitial lung disease; or those who may interfere with the detection or management of suspected drug-related pulmonary toxicity. 7.Other active malignancies requiring concurrent treatment, including upper tract urothelial carcinoma. 8.Receipt of a live attenuated vaccine within 4 weeks prior to enrollment or planned during the study period. 9.Known history of allogeneic organ transplantation or allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. 10.Patients with active pulmonary tuberculosis. 11.Patients who were previously excluded from any anti-PD-1 or anti-PD-L1 antibody clinical trial due to PD-L1 negative status. 12.Known history of a positive human immunodeficiency virus (HIV) test or known acquired immunodeficiency syndrome. 13.Untreated active hepatitis (Hepatitis B: HBsAg positive and HBV DNA >= 500 IU/mL; Hepatitis C: HCV RNA positive with abnormal liver function); co-infection with Hepatitis B and Hepatitis C. 14.Patients with peripheral neuropathy >= Grade 2. 15.Known allergy to PD-1 monoclonal antibodies/disitamab vedotin or their components. 16.History of severe allergic reactions to other monoclonal antibodies. 17.History of allergy or intolerance to infusions. 18.Judged by the investigator that the patient has other factors that may lead to premature termination of this study, such as other diseases or severe laboratory abnormalities, or family or social factors that may affect patient safety or the collection of trial data and samples.研究实施时间： Study execute time：从 From 2026-06-01 00:00:00至 To 2029-09-30 00:00:00 征募观察对象时间： Recruiting time：从 From 2026-06-01 00:00:00 至 To 2027-09-30 00:00:00干预措施： Interventions：组别：试验组样本量： 34 Group： Trial group Sample size：干预措施：维迪西妥单抗 2mg/kg iv.drip（每 2 周 1 次）、替雷利珠单抗 200mg iv.drip（每 3 周 1 次），同时予以标准表柔比星灌注方案（50mg/次，每周 1 次共 8 周，每月 1 次共 10 次），16 周时间的治疗周期。若达到临床完全缓解（cCR），患者愿意继续保留膀胱治疗，则维持替雷利珠单抗及表柔比星膀胱灌注至总治疗时间达 1 年。干预措施代码： Intervention： Vicriviroc 2mg/kg iv.drip (once every 2 weeks), Tislelizumab 200mg iv.drip (once every 3 weeks), combined with standard epirubicin instillation regimen (50mg per dose, once weekly for 8 weeks, once monthly for 10 times), a treatment cycle of 16 weeks. If clinical complete response (cCR) is achieved and the patient wishes to continue bladder-preserving therapy, maintain Tislelizumab and epirubicin bladder instillation until total treatment duration reaches 1 year. Intervention code：研究实施地点： Countries of recruitment and research settings：国家：中国省(直辖市)：广东市(区县)： Country： China Province： Guangdong City：单位(医院)：中山大学附属第一医院单位级别：三甲 Institution hospital： The First Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University Level of the institution： Tertiary A测量指标： Outcomes：指标中文名：临床完全缓解率指标类型：主要指标 Outcome： The clinical complete response rate Type： Primary indicator 测量时间点：测量方法： Measure time point of outcome： Measure method：指标中文名：膀胱完整无疾病生存率(BIDFS) 指标类型：次要指标 Outcome： Bladder Intact Disease-Free Survival Type： Secondary indicator 测量时间点：测量方法： Measure time point of outcome： Measure method：指标中文名：无事件生存率指标类型：次要指标 Outcome： Event-Free Survival Rate Type： Secondary indicator 测量时间点：测量方法： Measure time point of outcome： Measure method：指标中文名：总生存率指标类型：次要指标 Outcome： Overall Survival Rate Type： Secondary indicator 测量时间点：测量方法： Measure time point of outcome： Measure method：采集人体标本： Collecting sample(s) from participants：标本中文名：膀胱肿瘤组织组织： Sample Name： Bladder tumor tissue Tissue：人体标本去向使用后销毁说明 Fate of sample： Destruction after use Note：标本中文名：血液组织： Sample Name： Blood Tissue：人体标本去向使用后销毁说明 Fate of sample： Destruction after use Note：标本中文名：尿液组织： Sample Name： Urine Tissue：人体标本去向使用后销毁说明 Fate of sample： Destruction after use Note：征募研究对象情况： Recruiting status：尚未开始 Not yet recruiting 年龄范围： Participant age：最小 Min age 18 岁 years 最大 Max age NA 岁 years性别：男女均可 Gender： Both随机方法（请说明由何人用什么方法产生随机序列）：无Randomization Procedure (please state who generates the random number sequence and by what method)： Not applicable是否公开试验完成后的统计结果: Calculated Results after the Study Completed public access: 公开/Public盲法：无Blinding： None试验完成后的统计结果（上传文件）：点击下载Calculated Results after the Study Completed(upload file)： download是否共享原始数据： IPD sharing 是Yes共享原始数据的方式（说明：请填入公开原始数据日期和方式，如采用网络平台，需填该网络平台名称和网址）：研究结束后半年；国家生物信息中心(https://www.cncb.ac.cn/)The way of sharing IPD”(include metadata and protocol, If use web-based public database, please provide the url)： Six months after the completion of the research; China National Center for Bioinformation (https://www.cncb.ac.cn/)数据采集和管理（说明：数据采集和管理由两部分组成，一为病例记录表(Case Record Form, CRF)，二为电子采集和管理系统(Electronic Data Capture, EDC)，如ResMan即为一种基于互联网的EDC：使用电子采集和管理系统（EDC）和病例记录表（CRF）Data collection and Management (A standard data collection and management system include a CRF and an electronic data capture： Use Electronic Collection and Management System (EDC) and Case Record Form (CRF)数据与安全监察委员会： Data and Safety Monitoring Committee：暂未确定/Not yet注册人： Name of Registration： 2026-05-21 15:25:11

临床研究临床结果

2025-12-26

·小药说药

肿瘤免疫治疗中的趋化因子

-01- 引言趋化因子是负责免疫细胞运输和淋巴组织发育的细胞因子亚家族。目前，据报道有50种不同的趋化因子，根据其主要蛋白质结构的前两个半胱氨酸（C）残基的位置，可分为四大类，即C、CC、CXC和CX3C趋化因子。每个免疫细胞亚群都有不同的趋化因子受体表达模式，这使得它们对趋化因子有不同的反应，并根据每个环境的特殊需要迁移。在癌症中，它们在免疫细胞迁移到肿瘤中的模式中起着关键作用，从而形成肿瘤微环境的免疫特征，通常朝向促肿瘤形成状态。此外，趋化因子可以直接靶向肿瘤微环境中的非免疫细胞，包括肿瘤细胞、基质细胞和血管内皮细胞。因此，趋化因子参与多种癌症发展过程，如血管生成、转移、癌细胞增殖、干性和侵袭性，是疾病进展的关键决定因素，对患者预后和治疗反应有很大影响。由于它们在癌细胞和免疫浸润细胞中重要的调节功能，使得趋化因子配体及其受体成为非常强大的治疗靶点。 -02- 一、趋化因子在肿瘤免疫中的作用免疫逃避和免疫抑制细胞的募集趋化因子在引导免疫细胞迁移中起着至关重要的作用，而免疫细胞迁移是启动和传递有效的抗肿瘤免疫反应所必需的。TME中的趋化因子分泌通常会发生改变，异常的趋化因子分布可促进免疫抑制的促肿瘤细胞（即Treg细胞、MDSC和TAM）分化和浸润到肿瘤中。 Treg细胞的趋化因子受体CCR4的表达高于其他CD4+T细胞，其响应CCL22，一种由TAM和原发肿瘤细胞产生的趋化因子。除了CCR4外，Treg细胞还可以表达其他能够介导其浸润TME的趋化因子受体，如CCR5或CCR10，其配体CCL28存在于TME的缺氧区域。巨噬细胞主要通过CCL2–CCR2信号通路招募到TME中。CCL2的肿瘤表达与许多肿瘤中TAM的数量相关，并且通常与患者预后不良相关。与Treg细胞一样，TAM也可以抑制肿瘤相关抗原（TAA）特异性CD8+T细胞活化。与TAM非常相似，髓源性抑制细胞（MDSC）也可以通过CCL2–CCR2信号被招募到TEM中。此外，诱导单核细胞向肿瘤募集的其他趋化因子还有CCL5、CCL7、CCL15、CXCL8和CXCL12。浆细胞样树突状细胞（pDC）是一种罕见的免疫细胞，也能抑制抗肿瘤免疫反应。肿瘤和基质细胞产生CXCL12，它是趋化因子受体CXCR4的配体，由pDCs表达。因此，CXCL12是pDC进入TME的关键分子。此外，CXCL12还对pDC发挥保护作用，防止其发生凋亡，延长其免疫抑制作用。肿瘤生长与进展一些研究表明，趋化因子信号系统通过不同的机制参与肿瘤生长和进展。癌细胞表达的趋化因子受体与肿瘤相关成纤维细胞、肿瘤细胞和TME浸润性免疫细胞分泌的各自配体之间的相互作用可直接激活PI3K/AKT和ERK 1/2等信号通路，导致癌细胞增殖。肿瘤细胞上趋化因子受体的病理性过度表达和TME中趋化因子配体的分泌可加剧这些效应。此外，趋化因子可以通过在肿瘤细胞中产生促凋亡和抗凋亡蛋白之间的失衡，例如下调Bcl-2表达或抑制caspase-3和caspase-9激活来维持癌细胞存活，从而避免肿瘤细胞凋亡。某些免疫细胞的趋化因子募集也有助于肿瘤的发生。分泌IL-22的T辅助细胞（TH22）是TME中常见的免疫细胞亚群，已被证明通过多种途径支持肿瘤发生，特别是在结肠癌中。它们表达趋化因子受体CCR6，并向TME中存在的配体CCL20迁移，在那里它们能够通过细胞因子表达增加肿瘤细胞的干性和致瘤潜能。血管生成趋化因子及其各自的受体被认为是肿瘤血管系统的关键调节因子，在肿瘤血管生成中具有双重作用。根据N端是否存在ELR（Glu-Leu-Arg）基序，CXC趋化因子可分为两类：ELR+趋化因子和ELR−趋化因子。通过激活CXCR1和CXCR2发挥作用的ELR+CXC趋化因子，包括CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL5、CXCL6、CXCL7和CXCL8，具有血管生成作用。相反，ELR−CXC趋化因子，如CXCL4、CXCL9、CXCL10、CXCL11和CXCL14被认为是血管生成抑制剂。趋化因子可以通过直接与内皮细胞上的趋化因子受体相互作用作为肿瘤血管生成介质，从而改善迁移和增殖以及内皮细胞存活。此外，趋化因子还可能通过促进TME中产生血管生成因子的白细胞的募集间接发挥作用，从而增强血管生成。趋化因子还可以与其他血管生成促进剂协同作用，如血管内皮生长因子（VEGF）。另一方面，趋化因子还具有抑制肿瘤血管生成和内皮细胞增殖的活性。例如，CXCL4和CXCL10是具有血管抑制特性的趋化因子，包括抑制由成纤维细胞生长因子和VEGF诱导的血管生成以及阻止内皮细胞趋化性和增殖。此外，CXCL9、CXCL10和CXCL11与表达CXCR3的免疫细胞的相互作用可能招募具有血管抑制功能的细胞。促进转移大量研究证实了趋化因子系统在肿瘤转移中的关键作用。据报道，癌细胞上的趋化因子受体表达可以确定其转移的部位。这些转移部位产生的特异性趋化因子可以促进循环癌细胞迁移到“转移前生态位”，这为转移细胞的生长提供了有利的环境。多种趋化因子和趋化因子受体与转移有关，CXCL12/CXCR4轴代表了这一现象的关键因素，在不同的肿瘤中已证实其参与肿瘤转移。参与癌症转移的其他趋化因子的例子有CCR7，它通过与转移部位分泌的CCL19和CCL21配体相互作用，介导癌细胞向淋巴器官的迁移；CCL28是CCR3/CCR10的配体，与乳腺癌生长和转移扩散相关；CCR10/CCL27信号支持转移扩散期间黑色素瘤细胞的粘附和存活，CXCR5/CXCL13相互作用似乎支持前列腺癌的骨转移。 -03- 二、趋化因子的靶向治疗目前，临床已批准的靶向趋化因子的药物包括：抗CCR4抗体（Mogamulizumab）和CXCR4拮抗剂（Plerixafor，AMD3100），用于血液恶性肿瘤。此外，还有更多的针对不同趋化因子受体-配体轴作为癌症治疗策略的多种努力，这些治疗策略目前已表现出巨大的潜力，正处于临床开发中。 CCR1 CCR1在几种类型的癌症中过表达，并与免疫抑制细胞浸润和转移增加有关。以CCR1为靶点的大多数治疗益处来源于减少MDSC浸润，最终抑制肿瘤生长和转移。选择性CCR1拮抗剂CCX721能够通过阻断破骨细胞减少多发性骨髓瘤（MM）骨病小鼠模型中的肿瘤负担和溶骨性病变。另一项研究报告称，使用受体拮抗剂BL5923抑制CCR1可抑制未成熟髓样细胞的募集，减少转移性结肠癌，显著延长结肠癌肝转移小鼠的生存期。CCR1拮抗剂CCX9588与抗PD-L1抗体的组合已被证明是一种很有前途的治疗方法，因为它通过抑制原位乳腺癌小鼠模型中的原发肿瘤生长和肺转移产生协同抗肿瘤作用。最近，在卵巢癌的小鼠模型中，小分子CCR1抑制剂UCB35625也能够减少细胞向大网膜的迁移，而大网膜是此类癌症的优先转移部位。总的来说，这些结果表明，以CCR1为靶点是一种可行的治疗策略，可以限制转移并延缓疾病进展。 CCR2，CCL2 已证明CCL2/CCR2轴能够将免疫抑制细胞（如MDSC和促进转移的单核细胞）招募到TME中，阻断CCL2/CCR2轴已在几种恶性肿瘤中显示出抗肿瘤作用。一些研究集中于CCR2抑制剂对胰腺癌的治疗，使用口服CCR2抑制剂PF-04136309，通过在体内小鼠模型中抑制CCR2信号来靶向TAM，可提高化疗疗效、阻断转移和增加抗肿瘤T细胞反应。在转移性胰腺导管腺癌的Ib/II期试验（NCT02732938）中，该分子与Abraxane（nab紫杉醇）和吉西他滨联合使用获得了良好的结果。另一项II期临床试验评估了CCR2抑制剂与常规化疗方案FOLFIRINOX（FX）联合应用于边缘可切除或局部晚期胰腺导管腺癌患者，证实了该疗法的安全性和耐受性。值得注意的是，使用小分子CCX872抑制CCR2提高了在胰腺癌小鼠模型中抗PD-1/ PD-L1免疫疗法的治疗效果。另一项评估CCR2拮抗剂RDC018对肝细胞癌的临床前研究显示，其抑制了肿瘤生长和转移，减少了术后复发，延长了生存期。 CCL2是受体CCR2的主要配体，阻断CCL2通过增强放疗的效果和预防转移在临床前研究中显示出抗肿瘤活性。然而，抗CCL2的单抗carlumab（CNTO 888）在实体瘤（NCT00992186）和转移性前列腺癌（NCT00537368）的1期和2期临床试验中，由于其无法降低CCL2血清水平，未能证明临床益处。 CCR4 CCR4除了是调节性T细胞的主要趋化因子受体，还在几种T细胞恶性肿瘤中过表达。抗CCR4抗体Mogamulizumab最初用于治疗难治性霍奇金淋巴瘤，目前在日本用于治疗复发性成人T细胞白血病，并在皮肤T细胞淋巴瘤的III期临床试验中成功提高了无进展生存率和生活质量。 Mogamulizumab是一种人源化单克隆抗体，具有一个去岩藻糖基化的Fc区域，以增强效应细胞结合，能够通过抗体依赖性细胞毒性（ADCC）诱导恶性T细胞消除。两项独立临床试验表明，Mogamulizumab可单独或与抗PD-1抗体Nivolumab联合安全用于晚期或转移性实体瘤的治疗。目前，还有一些其他的CCR4疗法正在开发中，包括抗CCR4 CAR-T细胞，已证明其对几种T细胞恶性肿瘤有效，以及小分子CCR4拮抗剂，能够通过防止Treg诱导提高抗癌疫苗的效力。 CCR5 抗CCR5的人源化单克隆抗体leronlimab和小分子CCR5抑制剂maraviroc和vicriviroc在几种恶性肿瘤中均显示出有希望的结果。这三种药物均能阻断免疫缺陷小鼠体内人乳腺癌异种移植物的转移，并能增强DNA损伤化疗药物对细胞的杀伤作用。Maraviroc和vicriviroc还能够在前列腺癌小鼠模型中减少全身、骨骼和大脑中的细胞转移，而Maraviroc在结直肠癌模型中限制癌相关成纤维细胞的聚集，导致肿瘤生长减少。此外，maraviroc在一项临床试验（MARACON）中显示了有希望的结果，该试验降低了对标准化疗无效的结直肠癌患者的肿瘤细胞生长，而另外两项临床试验分别评估了Pembrolizumab与maraviroc或Vicriviroc对难治性微卫星稳定结直肠癌的联合抑制作用，结果显示，延长了疾病稳定时间，生存率高于预期。目前正在对CCR5+转移性癌症患者进行其他临床试验，以评估CCR5拮抗剂与其它药物的组合。 CCR7 CCR7中和疗法在许多临床前模型中显示了有希望的结果。在前列腺癌、乳腺癌和结直肠癌模型中，通过siRNA或miRNA沉默CCR7基因表达导致转移和肿瘤生长减少。抗CCR7单克隆抗体在T细胞淋巴细胞白血病异种移植小鼠模型中显示出诱导肿瘤细胞死亡，并减少或避免中枢神经系统疾病的能力，而单链抗CCR7抗体在体外模型中成功阻止T细胞急性淋巴细胞白血病细胞通过血脑屏障。 CXCR2 CXCR2–CXCLs轴是一个重要的趋化因子，CXCR2–CXCLs轴促进肿瘤进展的机制很多，但最显著的是与中性粒细胞募集到TME和促进血管生成有关。 CXCR2的中和在各种临床前癌症模型中显示出了有希望的结果，通常作为联合治疗的一部分来规避化疗耐药性。在黑色素瘤模型中，CXCR2抑制剂Navarixin与MAPK抑制具有协同作用，而抑制剂SB225002改善了卵巢肿瘤模型中索拉非尼的抗血管生成治疗。CXCR1和CXCR2抑制剂Reparixin与5-氟尿嘧啶联合使用时，也能够改善胃癌模型中的肿瘤细胞凋亡并减少肿瘤体积。AZ13381758是一种CXCR2的小分子抑制剂，与吉西他滨联合使用时，能够减少胰腺导管腺癌模型的转移并显著延长寿命。目前，七种CXCR2抑制剂正在多项临床试验中进行研究，其中四种用于治疗转移性恶性肿瘤。其中包括用于治疗前列腺癌（2期）、头颈部鳞状细胞癌（1b/2期）和胰腺导管癌（1b/2期）的AZD5069/AZD9150；Reparixin用于治疗乳腺癌（2期）；Navarixin用于治疗前列腺癌和非小细胞癌（2期）；SX-682用于治疗III期和IV期黑色素瘤（1期）。 CXCR4 鉴于CXCR4与多种恶性肿瘤的生长和扩散具有无可争议的临床相关性，在过去十年中，已经开发出许多CXCR4靶向的肽和非肽拮抗剂。 CXCR4拮抗剂，如AMD3100和AMD3465，通过介导来自骨髓环境的肿瘤细胞的转运，增强了传统疗法的临床疗效。复发性AML患者的I/II期研究（NCT00512252）提供的数据显示，CXCR4/CXCL12轴阻断的体内疗效与令人鼓舞的缓解率之间的相关性。人源化CXCR4抗体PF-06747143在包括NHL、AML和MM在内的多种血液肿瘤模型中显示出强烈的抗肿瘤作用。在急性髓系淋巴瘤患者中进行了一项I期试验（NCT02954653），评估其安全性和耐受性，但由于主办方的原因，该试验不幸终止。最近，另一种抗CXCR4抗体ulocuplumab（BMS-936564）的Ib/II期试验（NCT01359657）证实，阻断CXCR4–CXCL12轴是安全的，并且与来那度胺和地塞米松联合治疗复发性/难治性骨髓瘤患者具有较高的应答率。 CXCR4抑制剂在实体瘤中也被证明具有重要的抗癌潜力。目前有几项临床试验正在评估CXCR4拮抗剂对胶质母细胞瘤患者的临床益处。一项I/II期试验（NCT01977677）研究了plerixafor在替莫唑胺和放射治疗后的副作用和最佳剂量，结果显示，plerixafor未观察到剂量限制性毒性，并且似乎在RT后抑制CXCL4介导的血管生成，增强了放射治疗的效果。除脑肿瘤外，AMD3465还能够预防体内乳腺癌生长和转移，而新型环肽CXCR4拮抗剂LY2510924在各种实体瘤和转移性乳腺癌临床前模型中显示出抗肿瘤活性。LY2510924在一期试验（NCT02737072）中进行试验，耐受性良好。对于HER2阴性转移性乳腺癌患者，CXCR4拮抗剂balixafortide作为单一疗法以及与其他药物联合使用的I期试验（NCT01837095）取得了有希望的初步结果。值得注意的是，CXCR4抑制也被证明能促进强烈的抗肿瘤T细胞反应。卵巢癌临床前模型中的CXCR4阻断能显著增加T细胞介导的抗肿瘤免疫反应，使AMD3100治疗的小鼠具有显著的生存优势。BPRCX807是一种选择性和有效的CXCR4拮抗剂，最近在肝细胞癌小鼠模型的体外和体内试验中显示了良好的效果。 -04- 结语趋化因子是一大类协调免疫细胞运输的趋向性的细胞因子。鉴于趋化因子在肿瘤免疫反应和肿瘤生物学中发挥着的多方面作用，趋化因子网络已成为潜在的免疫治疗靶点。趋化因子受体及其配体之间存在非常复杂的相互作用，为了引入新一代基于趋化因子调节的免疫肿瘤治疗策略，迫切需要深入了解肿瘤微环境生物学以及更好的预测性临床模型。尽管面临挑战，大量针对不同趋化因子信号通路的趋化因子受体抑制剂目前正在临床前研究和临床试验中进行评估，并且与常规化疗或免疫检查点疗法结合使用时，显示出有希望的结果。因此，可以预测，在不久的将来，趋化因子受体抑制剂将用于调节TME的组成并优化患者的免疫反应，为肿瘤患者带来希望。参考资料： 1.Chemokine-Directed Tumor MicroenvironmentModulation in Cancer Immunotherapy. Int J Mol Sci. 2021 Sep; 22(18): 9804. 公众号已建立“小药说药专业交流群”微信行业交流群以及读者交流群，扫描下方小编二维码加入，入行业群请主动告知姓名、工作单位和职务。

2025-03-27

·小药说药

肿瘤免疫治疗中的趋化因子：解码微环境中的“导航信号”

-01- 引言趋化因子是负责免疫细胞运输和淋巴组织发育的细胞因子亚家族。目前，据报道有50种不同的趋化因子，根据其主要蛋白质结构的前两个半胱氨酸（C）残基的位置，可分为四大类，即C、CC、CXC和CX3C趋化因子。每个免疫细胞亚群都有不同的趋化因子受体表达模式，这使得它们对趋化因子有不同的反应，并根据每个环境的特殊需要迁移。在癌症中，它们在免疫细胞迁移到肿瘤中的模式中起着关键作用，从而形成肿瘤微环境的免疫特征，通常朝向促肿瘤形成状态。此外，趋化因子可以直接靶向肿瘤微环境中的非免疫细胞，包括肿瘤细胞、基质细胞和血管内皮细胞。因此，趋化因子参与多种癌症发展过程，如血管生成、转移、癌细胞增殖、干性和侵袭性，是疾病进展的关键决定因素，对患者预后和治疗反应有很大影响。由于它们在癌细胞和免疫浸润细胞中重要的调节功能，使得趋化因子配体及其受体成为非常强大的治疗靶点。 -02- 一、趋化因子在肿瘤免疫中的作用免疫逃避和免疫抑制细胞的募集趋化因子在引导免疫细胞迁移中起着至关重要的作用，而免疫细胞迁移是启动和传递有效的抗肿瘤免疫反应所必需的。TME中的趋化因子分泌通常会发生改变，异常的趋化因子分布可促进免疫抑制的促肿瘤细胞（即Treg细胞、MDSC和TAM）分化和浸润到肿瘤中。 Treg细胞的趋化因子受体CCR4的表达高于其他CD4+T细胞，其响应CCL22，一种由TAM和原发肿瘤细胞产生的趋化因子。除了CCR4外，Treg细胞还可以表达其他能够介导其浸润TME的趋化因子受体，如CCR5或CCR10，其配体CCL28存在于TME的缺氧区域。巨噬细胞主要通过CCL2–CCR2信号通路招募到TME中。CCL2的肿瘤表达与许多肿瘤中TAM的数量相关，并且通常与患者预后不良相关。与Treg细胞一样，TAM也可以抑制肿瘤相关抗原（TAA）特异性CD8+T细胞活化。与TAM非常相似，髓源性抑制细胞（MDSC）也可以通过CCL2–CCR2信号被招募到TEM中。此外，诱导单核细胞向肿瘤募集的其他趋化因子还有CCL5、CCL7、CCL15、CXCL8和CXCL12。浆细胞样树突状细胞（pDC）是一种罕见的免疫细胞，也能抑制抗肿瘤免疫反应。肿瘤和基质细胞产生CXCL12，它是趋化因子受体CXCR4的配体，由pDCs表达。因此，CXCL12是pDC进入TME的关键分子。此外，CXCL12还对pDC发挥保护作用，防止其发生凋亡，延长其免疫抑制作用。肿瘤生长与进展一些研究表明，趋化因子信号系统通过不同的机制参与肿瘤生长和进展。癌细胞表达的趋化因子受体与肿瘤相关成纤维细胞、肿瘤细胞和TME浸润性免疫细胞分泌的各自配体之间的相互作用可直接激活PI3K/AKT和ERK 1/2等信号通路，导致癌细胞增殖。肿瘤细胞上趋化因子受体的病理性过度表达和TME中趋化因子配体的分泌可加剧这些效应。此外，趋化因子可以通过在肿瘤细胞中产生促凋亡和抗凋亡蛋白之间的失衡，例如下调Bcl-2表达或抑制caspase-3和caspase-9激活来维持癌细胞存活，从而避免肿瘤细胞凋亡。某些免疫细胞的趋化因子募集也有助于肿瘤的发生。分泌IL-22的T辅助细胞（TH22）是TME中常见的免疫细胞亚群，已被证明通过多种途径支持肿瘤发生，特别是在结肠癌中。它们表达趋化因子受体CCR6，并向TME中存在的配体CCL20迁移，在那里它们能够通过细胞因子表达增加肿瘤细胞的干性和致瘤潜能。血管生成趋化因子及其各自的受体被认为是肿瘤血管系统的关键调节因子，在肿瘤血管生成中具有双重作用。根据N端是否存在ELR（Glu-Leu-Arg）基序，CXC趋化因子可分为两类：ELR+趋化因子和ELR−趋化因子。通过激活CXCR1和CXCR2发挥作用的ELR+CXC趋化因子，包括CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL5、CXCL6、CXCL7和CXCL8，具有血管生成作用。相反，ELR−CXC趋化因子，如CXCL4、CXCL9、CXCL10、CXCL11和CXCL14被认为是血管生成抑制剂。趋化因子可以通过直接与内皮细胞上的趋化因子受体相互作用作为肿瘤血管生成介质，从而改善迁移和增殖以及内皮细胞存活。此外，趋化因子还可能通过促进TME中产生血管生成因子的白细胞的募集间接发挥作用，从而增强血管生成。趋化因子还可以与其他血管生成促进剂协同作用，如血管内皮生长因子（VEGF）。另一方面，趋化因子还具有抑制肿瘤血管生成和内皮细胞增殖的活性。例如，CXCL4和CXCL10是具有血管抑制特性的趋化因子，包括抑制由成纤维细胞生长因子和VEGF诱导的血管生成以及阻止内皮细胞趋化性和增殖。此外，CXCL9、CXCL10和CXCL11与表达CXCR3的免疫细胞的相互作用可能招募具有血管抑制功能的细胞。促进转移大量研究证实了趋化因子系统在肿瘤转移中的关键作用。据报道，癌细胞上的趋化因子受体表达可以确定其转移的部位。这些转移部位产生的特异性趋化因子可以促进循环癌细胞迁移到“转移前生态位”，这为转移细胞的生长提供了有利的环境。多种趋化因子和趋化因子受体与转移有关，CXCL12/CXCR4轴代表了这一现象的关键因素，在不同的肿瘤中已证实其参与肿瘤转移。参与癌症转移的其他趋化因子的例子有CCR7，它通过与转移部位分泌的CCL19和CCL21配体相互作用，介导癌细胞向淋巴器官的迁移；CCL28是CCR3/CCR10的配体，与乳腺癌生长和转移扩散相关；CCR10/CCL27信号支持转移扩散期间黑色素瘤细胞的粘附和存活，CXCR5/CXCL13相互作用似乎支持前列腺癌的骨转移。 -03- 二、趋化因子的靶向治疗目前，临床已批准的靶向趋化因子的药物包括：抗CCR4抗体（Mogamulizumab）和CXCR4拮抗剂（Plerixafor，AMD3100），用于血液恶性肿瘤。此外，还有更多的针对不同趋化因子受体-配体轴作为癌症治疗策略的多种努力，这些治疗策略目前已表现出巨大的潜力，正处于临床开发中。 CCR1 CCR1在几种类型的癌症中过表达，并与免疫抑制细胞浸润和转移增加有关。以CCR1为靶点的大多数治疗益处来源于减少MDSC浸润，最终抑制肿瘤生长和转移。选择性CCR1拮抗剂CCX721能够通过阻断破骨细胞减少多发性骨髓瘤（MM）骨病小鼠模型中的肿瘤负担和溶骨性病变。另一项研究报告称，使用受体拮抗剂BL5923抑制CCR1可抑制未成熟髓样细胞的募集，减少转移性结肠癌，显著延长结肠癌肝转移小鼠的生存期。CCR1拮抗剂CCX9588与抗PD-L1抗体的组合已被证明是一种很有前途的治疗方法，因为它通过抑制原位乳腺癌小鼠模型中的原发肿瘤生长和肺转移产生协同抗肿瘤作用。最近，在卵巢癌的小鼠模型中，小分子CCR1抑制剂UCB35625也能够减少细胞向大网膜的迁移，而大网膜是此类癌症的优先转移部位。总的来说，这些结果表明，以CCR1为靶点是一种可行的治疗策略，可以限制转移并延缓疾病进展。 CCR2，CCL2 已证明CCL2/CCR2轴能够将免疫抑制细胞（如MDSC和促进转移的单核细胞）招募到TME中，阻断CCL2/CCR2轴已在几种恶性肿瘤中显示出抗肿瘤作用。一些研究集中于CCR2抑制剂对胰腺癌的治疗，使用口服CCR2抑制剂PF-04136309，通过在体内小鼠模型中抑制CCR2信号来靶向TAM，可提高化疗疗效、阻断转移和增加抗肿瘤T细胞反应。在转移性胰腺导管腺癌的Ib/II期试验（NCT02732938）中，该分子与Abraxane（nab紫杉醇）和吉西他滨联合使用获得了良好的结果。另一项II期临床试验评估了CCR2抑制剂与常规化疗方案FOLFIRINOX（FX）联合应用于边缘可切除或局部晚期胰腺导管腺癌患者，证实了该疗法的安全性和耐受性。值得注意的是，使用小分子CCX872抑制CCR2提高了在胰腺癌小鼠模型中抗PD-1/ PD-L1免疫疗法的治疗效果。另一项评估CCR2拮抗剂RDC018对肝细胞癌的临床前研究显示，其抑制了肿瘤生长和转移，减少了术后复发，延长了生存期。 CCL2是受体CCR2的主要配体，阻断CCL2通过增强放疗的效果和预防转移在临床前研究中显示出抗肿瘤活性。然而，抗CCL2的单抗carlumab（CNTO 888）在实体瘤（NCT00992186）和转移性前列腺癌（NCT00537368）的1期和2期临床试验中，由于其无法降低CCL2血清水平，未能证明临床益处。 CCR4 CCR4除了是调节性T细胞的主要趋化因子受体，还在几种T细胞恶性肿瘤中过表达。抗CCR4抗体Mogamulizumab最初用于治疗难治性霍奇金淋巴瘤，目前在日本用于治疗复发性成人T细胞白血病，并在皮肤T细胞淋巴瘤的III期临床试验中成功提高了无进展生存率和生活质量。 Mogamulizumab是一种人源化单克隆抗体，具有一个去岩藻糖基化的Fc区域，以增强效应细胞结合，能够通过抗体依赖性细胞毒性（ADCC）诱导恶性T细胞消除。两项独立临床试验表明，Mogamulizumab可单独或与抗PD-1抗体Nivolumab联合安全用于晚期或转移性实体瘤的治疗。目前，还有一些其他的CCR4疗法正在开发中，包括抗CCR4 CAR-T细胞，已证明其对几种T细胞恶性肿瘤有效，以及小分子CCR4拮抗剂，能够通过防止Treg诱导提高抗癌疫苗的效力。 CCR5 抗CCR5的人源化单克隆抗体leronlimab和小分子CCR5抑制剂maraviroc和vicriviroc在几种恶性肿瘤中均显示出有希望的结果。这三种药物均能阻断免疫缺陷小鼠体内人乳腺癌异种移植物的转移，并能增强DNA损伤化疗药物对细胞的杀伤作用。Maraviroc和vicriviroc还能够在前列腺癌小鼠模型中减少全身、骨骼和大脑中的细胞转移，而Maraviroc在结直肠癌模型中限制癌相关成纤维细胞的聚集，导致肿瘤生长减少。此外，maraviroc在一项临床试验（MARACON）中显示了有希望的结果，该试验降低了对标准化疗无效的结直肠癌患者的肿瘤细胞生长，而另外两项临床试验分别评估了Pembrolizumab与maraviroc或Vicriviroc对难治性微卫星稳定结直肠癌的联合抑制作用，结果显示，延长了疾病稳定时间，生存率高于预期。目前正在对CCR5+转移性癌症患者进行其他临床试验，以评估CCR5拮抗剂与其它药物的组合。 CCR7 CCR7中和疗法在许多临床前模型中显示了有希望的结果。在前列腺癌、乳腺癌和结直肠癌模型中，通过siRNA或miRNA沉默CCR7基因表达导致转移和肿瘤生长减少。抗CCR7单克隆抗体在T细胞淋巴细胞白血病异种移植小鼠模型中显示出诱导肿瘤细胞死亡，并减少或避免中枢神经系统疾病的能力，而单链抗CCR7抗体在体外模型中成功阻止T细胞急性淋巴细胞白血病细胞通过血脑屏障。 CXCR2 CXCR2–CXCLs轴是一个重要的趋化因子，CXCR2–CXCLs轴促进肿瘤进展的机制很多，但最显著的是与中性粒细胞募集到TME和促进血管生成有关。 CXCR2的中和在各种临床前癌症模型中显示出了有希望的结果，通常作为联合治疗的一部分来规避化疗耐药性。在黑色素瘤模型中，CXCR2抑制剂Navarixin与MAPK抑制具有协同作用，而抑制剂SB225002改善了卵巢肿瘤模型中索拉非尼的抗血管生成治疗。CXCR1和CXCR2抑制剂Reparixin与5-氟尿嘧啶联合使用时，也能够改善胃癌模型中的肿瘤细胞凋亡并减少肿瘤体积。AZ13381758是一种CXCR2的小分子抑制剂，与吉西他滨联合使用时，能够减少胰腺导管腺癌模型的转移并显著延长寿命。目前，七种CXCR2抑制剂正在多项临床试验中进行研究，其中四种用于治疗转移性恶性肿瘤。其中包括用于治疗前列腺癌（2期）、头颈部鳞状细胞癌（1b/2期）和胰腺导管癌（1b/2期）的AZD5069/AZD9150；Reparixin用于治疗乳腺癌（2期）；Navarixin用于治疗前列腺癌和非小细胞癌（2期）；SX-682用于治疗III期和IV期黑色素瘤（1期）。 CXCR4 鉴于CXCR4与多种恶性肿瘤的生长和扩散具有无可争议的临床相关性，在过去十年中，已经开发出许多CXCR4靶向的肽和非肽拮抗剂。 CXCR4拮抗剂，如AMD3100和AMD3465，通过介导来自骨髓环境的肿瘤细胞的转运，增强了传统疗法的临床疗效。复发性AML患者的I/II期研究（NCT00512252）提供的数据显示，CXCR4/CXCL12轴阻断的体内疗效与令人鼓舞的缓解率之间的相关性。人源化CXCR4抗体PF-06747143在包括NHL、AML和MM在内的多种血液肿瘤模型中显示出强烈的抗肿瘤作用。在急性髓系淋巴瘤患者中进行了一项I期试验（NCT02954653），评估其安全性和耐受性，但由于主办方的原因，该试验不幸终止。最近，另一种抗CXCR4抗体ulocuplumab（BMS-936564）的Ib/II期试验（NCT01359657）证实，阻断CXCR4–CXCL12轴是安全的，并且与来那度胺和地塞米松联合治疗复发性/难治性骨髓瘤患者具有较高的应答率。 CXCR4抑制剂在实体瘤中也被证明具有重要的抗癌潜力。目前有几项临床试验正在评估CXCR4拮抗剂对胶质母细胞瘤患者的临床益处。一项I/II期试验（NCT01977677）研究了plerixafor在替莫唑胺和放射治疗后的副作用和最佳剂量，结果显示，plerixafor未观察到剂量限制性毒性，并且似乎在RT后抑制CXCL4介导的血管生成，增强了放射治疗的效果。除脑肿瘤外，AMD3465还能够预防体内乳腺癌生长和转移，而新型环肽CXCR4拮抗剂LY2510924在各种实体瘤和转移性乳腺癌临床前模型中显示出抗肿瘤活性。LY2510924在一期试验（NCT02737072）中进行试验，耐受性良好。对于HER2阴性转移性乳腺癌患者，CXCR4拮抗剂balixafortide作为单一疗法以及与其他药物联合使用的I期试验（NCT01837095）取得了有希望的初步结果。值得注意的是，CXCR4抑制也被证明能促进强烈的抗肿瘤T细胞反应。卵巢癌临床前模型中的CXCR4阻断能显著增加T细胞介导的抗肿瘤免疫反应，使AMD3100治疗的小鼠具有显著的生存优势。BPRCX807是一种选择性和有效的CXCR4拮抗剂，最近在肝细胞癌小鼠模型的体外和体内试验中显示了良好的效果。 -04- 结语趋化因子是一大类协调免疫细胞运输的趋向性的细胞因子。鉴于趋化因子在肿瘤免疫反应和肿瘤生物学中发挥着的多方面作用，趋化因子网络已成为潜在的免疫治疗靶点。趋化因子受体及其配体之间存在非常复杂的相互作用，为了引入新一代基于趋化因子调节的免疫肿瘤治疗策略，迫切需要深入了解肿瘤微环境生物学以及更好的预测性临床模型。尽管面临挑战，大量针对不同趋化因子信号通路的趋化因子受体抑制剂目前正在临床前研究和临床试验中进行评估，并且与常规化疗或免疫检查点疗法结合使用时，显示出有希望的结果。因此，可以预测，在不久的将来，趋化因子受体抑制剂将用于调节TME的组成并优化患者的免疫反应，为肿瘤患者带来希望。参考资料： 1.Chemokine-Directed Tumor MicroenvironmentModulation in Cancer Immunotherapy. Int J Mol Sci. 2021 Sep; 22(18): 9804. 公众号内回复“ADC”或扫描下方图片中的二维码免费下载《抗体偶联药物：从基础到临床》的PDF格式电子书！公众号已建立“小药说药专业交流群”微信行业交流群以及读者交流群，扫描下方小编二维码加入，入行业群请主动告知姓名、工作单位和职务。

免疫疗法

100 项与 Vicriviroc 相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D06297	Vicriviroc	-	DB06652

研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
HIV感染	临床3期	美国	Merck & Co., Inc.	2010-05-05
获得性免疫缺陷综合征	临床3期	-	Merck Sharp & Dohme Corp.	2005-09-01
结直肠癌	临床2期	美国	Merck & Co., Inc.	2018-09-24
转移性微卫星稳定结直肠癌	临床2期	美国	Merck Sharp & Dohme Corp.	2018-09-24
转移性微卫星稳定结直肠癌	临床2期	加拿大	Merck Sharp & Dohme Corp.	2018-09-24

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT03631407 (phase 2 trial, Pubmed \| Clin Colorectal Cancer)	临床2期	转移性微卫星稳定结直肠癌 MSS \| pMMR	40	Vicriviroc 150 mg + Pembrolizumab 200 mg	壓鹽鬱顧簾蓋範鏇襯繭(遞艱製選構觸鏇艱觸醖) = 願顧網鬱願鬱鹹鹹簾窪齋簾廠顧顧願膚選網鏇 (鏇餘築網淵淵網繭艱鹹, 0.1% ~ 24.9%)	不佳	2024-09-01
				Vicriviroc 250 mg + Pembrolizumab 200 mg	壓鹽鬱顧簾蓋範鏇襯繭(遞艱製選構觸鏇艱觸醖) = 積築選網憲醖淵齋願齋齋簾廠顧顧願膚選網鏇 (鏇餘築網淵淵網繭艱鹹, 0.1% ~ 24.9%)
NCT03631407 (7690-046 \| phase 2 trial \| MK-7690-046, CTgov)	临床2期	转移性微卫星稳定结直肠癌	41	Vicriviroc+Pembrolizumab (Vicriviroc QD at Dose Level 1 (150 mg) + Pembrolizumab (200 mg))	積遞鹽觸選獵顧獵觸齋 = 繭願製選製範構糧觸鑰糧鏇願簾顧窪網鹹廠夢 (蓋夢製選遞齋廠選遞膚, 鹹糧窪淵齋構願構積選 ~ 襯鬱範衊遞廠鏇淵餘範) 更多	-	2022-06-07
				Vicriviroc+Pembrolizumab (Vicriviroc QD at Dose Level 2 (250 mg) + Pembrolizumab (200 mg))	積遞鹽觸選獵顧獵觸齋 = 選淵淵廠淵構選選遞鹹糧鏇願簾顧窪網鹹廠夢 (蓋夢製選遞齋廠選遞膚, 齋鑰淵醖廠淵網鏇網憲 ~ 艱齋淵蓋遞築範醖顧醖) 更多
NCT00243230 (MK-7690-020 \| VICTOR-E1 \| P03672, CTgov)	临床2期	HIV感染	116	Vicriviroc (Double-Blind Period - Vicriviroc 30 mg Plus an ART Regimen)	網範積憲範築觸夢簾網(鹹壓簾夢獵積鑰餘膚糧) = 鏇獵鏇糧簾鹹鹽夢鹽製壓蓋淵淵鹹顧膚簾選築 (鏇膚齋鹽淵網窪鹽鑰選, 0.88) 更多	-	2021-06-08
				Vicriviroc (Double-Blind Period - Vicriviroc 20 mg Plus an ART Regimen)	網範積憲範築觸夢簾網(鹹壓簾夢獵積鑰餘膚糧) = 憲範憲襯齋鬱網夢蓋簾壓蓋淵淵鹹顧膚簾選築 (鏇膚齋鹽淵網窪鹽鑰選, 0.89) 更多
NCT00686829 (A5211 \| P04100, CTgov)	临床2期	HIV感染	79	Vicriviroc maleate	餘衊鏇遞壓願艱膚願餘 = 鬱壓憲糧膚淵蓋築簾選憲遞膚膚積積廠鑰齋選 (蓋壓襯鏇壓衊積獵餘蓋, 衊壓膚壓鹽鏇願網簾醖 ~ 艱鹹夢壓選範艱構糧築) 更多	-	2020-12-03
NCT00766597 (CTgov)	临床1/2期	HIV感染	9	Vicriviroc	範廠願襯顧積選窪壓鹹 = 衊蓋遞鹽網築顧觸鹹獵範鬱蓋遞艱製範襯繭選 (繭夢窪醖鏇選獵糧蓋簾, 積窪鹽築壓襯廠獵齋鑰 ~ 糧膚廠簾鑰憲壓衊遞鹹) 更多	-	2016-02-01
NCT00474370 \| NCT00523211 (VICTOR-E3, VICTOR-E4, Pubmed \| J Infect)	临床3期	HIV感染	-	Vicriviroc 30 mg QD	築餘遞鬱願糧獵繭鹹鬱(構糧遞醖鏇鬱鹹繭構製) = 製構鏇獵獵衊積鑰獵糧願醖網鑰築夢顧壓憲鹹 (衊簾廠淵鏇鑰構構範蓋 ) 更多	不佳	2012-10-01
				Placebo	築餘遞鬱願糧獵繭鹹鬱(構糧遞醖鏇鬱鹹繭構製) = 夢鬱繭齋構簾願憲淵憲願醖網鑰築夢顧壓憲鹹 (衊簾廠淵鏇鑰構構範蓋 ) 更多
NCT00474370 \| NCT00523211 (VICTOR-E3, VICTOR-E4, Pubmed \| J Infect)	临床3期	HIV感染	-	Vicriviroc 30 mg QD	窪壓襯膚窪膚鏇製襯繭(築夢鹹壓觸築鏇積膚襯) = 鹽壓觸範製顧鏇範憲築積淵製繭鹽遞鹹齋齋築 (製獵遞積鹹淵獵廠鬱繭 ) 更多	不佳	2012-10-01
				Placebo	窪壓襯膚窪膚鏇製襯繭(築夢鹹壓觸築鏇積膚襯) = 鬱餘網範窪選鹹襯簾鬱積淵製繭鹽遞鹹齋齋築 (製獵遞積鹹淵獵廠鬱繭 ) 更多
NCT00686829 (A5211, Pubmed \| HIV Clin Trials)	临床2期	周围神经系统疾病	118	Vicriviroc (pooled doses)	製築築顧觸蓋鬱襯壓淵(鏇構壓艱範獵糧憲範顧): OR = 1.52 (95% CI, 0.59 ~ 3.9), P-Value = 0.39	不佳	2010-02-28
				Placebo
NCT00243230 (Pubmed \| J Infect Dis)	临床2期	CCR5-tropic HIV	-	Vicriviroc 30 mg	顧選遞膚膚夢網範壓壓(糧網餘構壓糧願簾鏇襯) = 範築餘鏇鹹膚鬱鑰艱製網顧鹽鬱鏇醖網網鑰簾 (齋製膚鬱獵膚糧獵繭餘 )	-	2010-02-15
				Vicriviroc 20 mg	顧選遞膚膚夢網範壓壓(糧網餘構壓糧願簾鏇襯) = 鏇積鏇衊獵夢醖鏇醖蓋網顧鹽鬱鏇醖網網鑰簾 (齋製膚鬱獵膚糧獵繭餘 )
IAS2008	N/A	-	79	Vicriviroc 15 mg	築鹹淵醖遞窪淵築顧獵(蓋夢觸築繭鹹醖蓋壓艱) = Hodgkin´s disease (previously reported in Gulick, JID 2007) 簾淵鑰夢製簾積淵淵醖 (鹽獵壓製壓鑰鏇衊憲觸 ) 更多	-	2008-01-01