Afamelanotide Acetate

—— 解读 Nature Reviews Drug  Discovery 重磅综述《The evolving landscape of drug targets》 2000年6月，人类基因组工作草图发布。彼时很多人断言：新药研发的黄金时代要来了。 25年过去了，预言兑现了多少？ 最近，Nature Reviews Drug Discovery 刊出重磅综述《The evolving landscape of drug targets》，Halip、Avram、Overington、Oprea 等多国学者联合，基于 DrugCentral 数据库，系统盘点了截至2025年6月 FDA、EMA、PMDA 三大监管机构批准的全部药物及其作用靶点，画出了一张25年药物靶点"全家福"。 今天，用一篇文章 + 文献全部图片，带你把这张图彻底看懂。 一、先看总账：686个靶点，撑起1702个药 先说核心数字（截至2025年6月）：全球获批药物共 1702 个，作用靶点共 686 个生物大分子。其中小分子占 79%，生物药占 19%，放射配体、无机盐等其他类型占 2%。 686 个靶点里，人源蛋白占 90%（610 个），剩下 10%（76 个）来自病毒、细菌、真菌和寄生虫。 这组数字怎么来的？作者的统计口径很讲究，三条规则值得注意： ① 只认"直接作用靶点"。像凡德他尼，过去被标注 25 个 MoA 激酶，现在只保留 3 个真正介导疗效的； ② 大蛋白复合物合并计数。线粒体复合物 I（50 个亚基）、电压门控钾通道（40 个亚基）等 7 个超过 5 亚基的复合物都按 1 个靶点算，避免靶点数量"虚胖"； ③ 病原体靶点按物种去重。比如 β-内酰胺酶抑制剂阿维巴坦，不再枚举 1300 多个菌株特异条目。 按同样口径回算 2017 年那版经典分析，是 544 个靶点（483 人源 + 61 病原体）——对比今天，靶点版图仍在明显扩张。 【图1解读】Fig. 1 当前药物靶点格局。a：610 个人源靶点按 IUPHAR 分类——酶最多（209 个，34%），其后是 GPCR（101，17%）、离子通道（92，15%）、催化受体（73，12%）；转运体 23 个（4%）、核激素受体 19 个（3%）；"其他蛋白"51 个、内源肽 42 个。右上小图：76 个非人源靶点中细菌（32，41%）与病毒（27，35%）占大头，寄生虫 13 个、真菌 6 个。b：不同药物类型的"靶点口味"差异明显——小分子最爱酶（191 个，37%），98% 的离子通道靶点由小分子调节；GPCR 靶点数仅 74，却被 358 个小分子药物调节，是历史上"最畅销"的靶点类；核受体（19/19）与转运体（21/23）几乎被小分子垄断。生物药则偏爱催化受体（49 个，25%）与"其他靶点"（47 个），尤其擅长拦截内源肽——43 个内源肽靶点中 40 个已被 64 个生物药覆盖；其他药物类型（放射配体、无机盐等）共作用 36 个蛋白，过半是酶和 GPCR。 二、2000年前后：靶点版图大洗牌 作者把 2000 年（人类基因组草图发布）作为分水岭。2000 年以来，新药共引入 312 个新 MoA 靶点，比 2000 年前的 375 个增长 84%。几组对比非常刺眼： · 内源肽靶点暴涨 7.2 倍——背后是抗体药物的崛起（贝伐珠单抗拦截 VEGF-A 就是典型打法）； · 催化受体靶点翻倍——肿瘤激酶战场功不可没； · 离子通道 83→91、核激素受体 18→19，25 年几乎原地踏步； · GPCR 从"历史上最成功靶点类"（2000 年前近 29% 的药物打它）滑落到新靶点占比仅约 13%，可成药成员接近饱和。 另一个标志性变化：2000 年前，靶点被小分子与生物药调节的比例是 6:1；2000 年后骤降到 1.35:1，两者平分秋色。小分子与生物药共享的靶点也从 14 个涨到 24 个。 生物药也有"够不着"的地方：核受体——0 个生物药（蛋白躲在胞浆/胞核里）；离子通道 25 年只批了 1 个生物药（2004 年镇痛肽 ziconotide）；转运体也只有 1 个（2020 年抗丁肝的 bulevirtide）。而 2000 年后获批的 57 个生物药在打内源肽——小分子这边只有 voxelotor 一个孤例（结合血红蛋白 α 治疗镰刀型贫血）。 【图2解读】Fig. 2 药物类型、靶点与效价的跨时期分布。a：2000 年前（左）与 2000 年后（右）引入的靶点家族对比，柱形为药物数（红=小分子、蓝=生物药），黑圈数字为 MoA 靶点数，百分比为该家族占同期新靶点的比例。2000 年前酶和离子通道为主（GPCR 60 个靶点对应 300 个药）；2000 年后酶仍居首（97 个新靶点，31.9%），催化受体（49）、其他蛋白（66）和内源肽（36，其中 35 个由生物药贡献）显著崛起。b：小分子效价箱线图——985 个药物、415 个靶点、1625 对药物-靶点相互作用，总平均效价 7.7（-log10[M]，约 50 nM）；2000 年后批准药物平均效价 8.2，显著高于 2000 年前的 7.4（Brunner–Munzel 检验 p<0.05，酶、其他蛋白、催化受体、GPCR、转运体等各组均显著），激酶抑制剂平均高达 8.4。一句话：现代药物不只是变多，还变得更精准、更"锋利"。 三、25年批准曲线：一路爬坡 2000–2024 年，FDA+EMA+PMDA 共批准 1091 个药，其中 826 个（76%）作用机制（MoA）明确。年均批准数从 2000–2004 年的 40 个涨到 2020–2024 年的 59 个；2020 年（73 个）和 2021 年（62 个）是历史峰值——新冠红利；2003、2005、2010 年则是低谷（不足 30 个）。 有意思的是，"有明确 MoA 靶点"的药物占比 25 年间稳定在 76%（s.d.=7.6%）——基于明确靶点的药物发现范式占比没变，绝对量在涨。 新靶点引入速度：平均每年 12 个（s.d.=5）。2010 年后，内源肽和"其他蛋白"（主要是人细胞表面/免疫蛋白）两类猛增，把整体速度推到每年 15 个。 【图3解读】Fig. 3 2000–2024 年药物批准与新靶点趋势。a：蓝线为每年批准药物数（括号内为 MoA 明确的药物数），红线为当年新引入的 MoA 靶点数（括号内为非人源靶点占比）。可见 2008 年（67 个新靶点）、2014 年（68 个）等峰值年份；非人源靶点占比在 2003（28%）、2009（33%）、2012（33%）、2016（31%）等年份较高，反映抗感染药物的脉冲式获批。b：各靶点家族的累计新靶点数——酶（蓝圈）一骑绝尘，25 年逼近 100 个；其他蛋白（黄方块）与内源肽（棕星）2010 年后斜率明显变陡；离子通道、转运体、核激素受体几乎贴地，GPCR 明显放缓、接近饱和；唯一重新加速的是近年来的转运体。 四、首发与跟随：EGFR 25年"卷"出14个药 一个新靶点首发上市后，往往引来一串跟随者。25 年里最"卷"的两个靶点都是催化受体： · EGFR：2002 年吉非替尼 （日本首批）首发，至今 14 个获批药物——10 个小分子 TKI（从吉非替尼到 2024 年的 lazertinib）+ 4 个抗体（西妥昔单抗、帕尼单抗、necitumumab、amivantamab ）； · VEGFR2：2005 年索拉非尼首发，已有 13 个药（12 小分子 + 1 抗体）。 其他高频跟随靶点：KIT（10 个药）、JAK1/JAK2（各 9 个）、SLC5A2（8 个）、CFTR（7 个）、ALK（7 个）、PD-1（7 个）、TTR（6 个）、MET（6 个）……靶点一旦验证成功，药企立刻蜂拥而上。 【图4解读】Fig. 4 2000–2024 年靶点首发与跟随药物全景图。对角线上的图标 = 每年首发的新靶点（图标形状代表蛋白家族：圆=内源肽、叉=其他蛋白、方块叉=GPCR、三角=催化受体、星=酶、加号=转运体、倒三角=离子通道），顶部第一行数字 = 当年新靶点数。对角线上方 = 这些靶点后续的跟随药物（图标大小代表数量），顶部第二行数字 = 该年首发靶点累计引来的跟随药总数（如 2002 年首发 EGFR，累计 36 个跟随药）。对角线下方 = 跟随药物 >5 个的热门靶点标注，如 EGFR（14）、VEGFR2（13）、KIT（10）、JAK1（9）、JAK2（9）、CFTR（7）、SLC5A2（8）、PDCD1（7）、ALK（7）等。颜色（紫→绿）代表距首发的时间。这张图直观呈现两条规律：① 2010 年后首发药物明显增多；② 成功靶点的"跟随效应"极强。 五、生物药追平小分子：2023年的历史性交叉 小分子独霸天下的时代结束了。对比年度批准数：生物药（mAb、ADC、寡核苷酸、酶、融合蛋白、肽类）在 2023 年追平小分子；按目前趋势，未来几年生物药年度批准数将反超。增长主力是 mAb 和 ADC——2014 年起，mAb/ADC 占到每年生物药批准数的 50–70%。 第三根支柱正在崛起：寡核苷酸药物。目前已有 22 个获批，包括 7 个 siRNA（patisiran、givosiran、inclisiran、lumasiran、nedosiran、vutrisiran、fitusiran）、RNase H 降解/空间阻断型 ASO（fomivirsen、mipomersen、volanesorsen、tofersen、inotersen、eplontersen）、剪接调节型 ASO（nusinersen、eteplirsen、golodirsen、viltolarsen、casimersen）、2 个适配体（pegaptanib、avacincaptad pegol），以及 CpG 佐剂 HepB-CpG 和混合寡核苷酸 defibrotide。它们靠 mRNA 降解、剪接调控、基因沉默等机制，攻克了传统药物"够不着"的蛋白和 RNA 转录本。 【图5解读】Fig. 5 2000–2024 年获批药物模态趋势。a：每年批准药物按类型的百分比——小分子（红）从约 70% 震荡下行至 58%；生物药（蓝）从 17% 一路爬升到 36%，2023 年（49.1%）首次反超小分子（47.2%），完成历史性交叉；其他模态（黄）维持个位数。b：生物药按子类拆分——mAb/ADC（红）2014 年后放量，2021 年达峰值 18 个；siRNA/ASO（蓝）2016 年起常态化每年 1–4 个；肽类（紫）保持小体量；蛋白/酶/融合蛋白（青）波动中稳定输出。 六、疾病版图：肿瘤是主战场，神经领域小分子天下 把 1526 个药（90% 的数据集）映射到 WHO ATC 的 14 个一级治疗类别，覆盖 656 个靶点（96%）。由于一个药可有多个 ATC 代码，这张图也体现了药物跨适应症的"多面性"。 【图6解读】Fig. 6 桑基图 ：左列 = 蛋白靶点家族，中列 = 14 个 ATC 一级治疗类别（括号内为靶点数），右列 = 药物类型（小分子/生物药/其他），流带宽度与数量成正比。三个关键信息：① 抗肿瘤及免疫调节剂（L）是最大治疗领域——210 个靶点、322 个药；70% 的催化受体和一半的内源肽都用于肿瘤/免疫；生物药在此占 42%，与小分子（57%）几乎分庭抗礼。② 神经系统（N）第二大——122 个靶点、260 个药，94% 是小分子，主打离子通道和 GPCR。③ 心血管（C）第三——105 个靶点、187 个药，靶点类型更多元（GPCR、酶、离子通道并重）。此外，生物药在激素类（H）占 54% 的药物、61% 的靶点——肽类激素与生物药平台天然适配。整体看，45% 的生物药都用于血液/肿瘤/免疫领域；激酶抑制剂中 78%（94/120）为抗癌药（ATC L01），覆盖 49 个激酶（占全部已成药激酶的 73%）。 七、地缘格局：美国说了算？ 三大监管机构的"存在感"差距巨大：2000 年以来 FDA 批准了 750 个 MoA 明确的药物，EMA 466 个，PMDA 347 个；但三机构全部批准的药只占 27%。去重后共 845 个独特药物，其中超过 80%（616 个）由美国首发。 FDA 首批药物中，44%（269 个）在分析期内从未在 EMA 或 PMDA 获批；其余 348 个中，67% 在美国上市一年内获 EMA 批准、38% 获 PMDA 批准。激酶抑制剂 83%（105 个）由 FDA 首批。靶点创新更集中：312 个新靶点中 78% 由 FDA 批准的药物首次验证，EMA、PMDA 各占 11%；26 个非人源（病原体）新靶点中 21 个（81%）FDA 首证；唯一例外是转运体——7 个新靶点 FDA 只占 3 个。 【图7解读】Fig. 7 2000 年至 2025 年 6 月三大监管机构批准新药及其靶点的重叠韦恩图。a 药物层面：三家均批准的核心药物池为 224 个；FDA 独有 270 个，远多于 EMA 独有（203）和 PMDA 独有（55）；FDA∩PMDA 54 个、FDA∩EMA 26 个、EMA∩PMDA 14 个。b 靶点层面：三家共享靶点 234 个，FDA 独有靶点 102 个——靶点首发权高度集中于美国。 【表1解读】Table 1 2000 年至 2025 年 6 月各监管机构首次上市药物数：FDA 共 617 个（小分子 402、生物药 200、其他 15），EMA 123 个，PMDA 106 个——美国首发的体量约为 EMA 的 5 倍、PMDA 的 6 倍。 八、研发周期：生物药比小分子快近一半 用 CAS 登记号近似"化合物首次公开"时间，作者测算了从披露到批准的周期： · 小分子：中位 11 年（80% 在 18 年内）； · 生物药：中位 6 年（80% 在 10 年内）——mAb、RNA 类、替代蛋白普遍 5–6 年获批，得益于更高的靶点特异性、更可预测的药理学，以及监管框架的适配； · 肽类例外：平均约 12 年，和小分子相当； · first-in-class 新靶点药物：平均 10 年，80% 在 15 年内——验证全新机制，靶点生物学和临床获益都要从零建立。 极端案例两端分化：elexacaftor（2019）和 4 个新冠抗体（2020）当年披露当年获批；也有压箱底 50 年的——clascoterone 和 nifurtimox 约 1970 年登记、约 50 年后才获批；afamelanotide 1981 年登记、2014 年才批。 【Box2图解读】化合物登记到上市的时间动态。a：按 CAS 登记年份的药物数量分布——小分子 1983 年后放量，生物药 1995 年后起量。b：从登记到首次批准的年数分布——小分子（红）拖尾很长，生物药（蓝）集中在 0–10 年。c：每个药物的"披露年 vs 批准年"散点（按模态着色）——mAb/ADC（红圆点）与 siRNA/ASO（十字）集中在近年且间隔更短；肽类（紫三角）披露早、批准晚、跨度大。整体：生物药中位 6 年 vs 小分子 11 年，而 first-in-class 药物无论模态，周期都相对一致（约 10 年）。 九、中国力量：数量追上来了，靶点创新还在路上 综述专门用 Box 3 讨论了中国。对比 2019–2023 年：NMPA 批准 256 个新药，比 FDA 多 5.4%，比 EMA 多 34%，比 PMDA 多 37%——数量上已不落下风。 但拆开看靶点创新：216 个药（复方拆分后）中，63 个是三大机构都没批过的"中国独有"，共引入 6 个新靶点： · Aponermin（2023，多发性骨髓瘤）——TRAIL 受体 TNFRSF10A/TNFRSF10B； · 泰它西普 Telitacicept（2021，系统性红斑狼疮）——TNFSF13（APRIL）； · 西格列他钠 Chiglitazar（2021，2型糖尿病）——PPARδ； · 多扎格列艾汀 Dorzagliatin（2022，2型糖尿病）——葡萄糖激酶 GCK； · Ormutivimab（2022，狂犬病）——狂犬病毒 G 蛋白。 同期美国引入 59 个新靶点、日本 12 个、欧洲 11 个。另一项肿瘤药分析（2015–2021）更扎心：FDA 批准的 90 个肿瘤药 32% 是 first-in-class，中国为 0。 好消息也有两条：美国已批准的药在华获批滞后时间已缩短到 4 年以内；2025 年的 Target Watch 系列已首次把 NMPA 纳入分析——首个组织蛋白酶 L（cathepsin L）靶向药和破伤风毒素靶向药都来自中国。差距在缩小，方向在变好。 十、细胞与基因治疗：14个"独占"靶点 本文把细胞与基因治疗（CGT）单独拎出来——因为它们打的靶点，传统药物根本碰不了。目前获批 CGT 独占 14 个靶点（如 Lenmeldy/ARSA、Luxturna/RPE65、Roctavian/F8、Casgevy/BCL11A、Zynteglo/HBB、Tecelra/MAGEA4、Skysona/ABCD1 等），分三类逻辑： ① 基因替代：ARSA、ABCD1、F8、RPE65、HBB、WAS、OTOF、COL7A1——缺啥补啥；很多要突破血脑/血视网膜屏障，或要求终生、谱系限制性表达； ② 基因编辑：BCL11A——CRISPR 敲掉胎儿血红蛋白的转录抑制子，治疗镰刀型贫血（Casgevy）； ③ 免疫定向/局部细胞因子：MAGEA4（TCR-T 细胞）、ACPP（树突细胞疫苗）、CSF2/IFNA2/CNTF（溶瘤病毒、腺病毒、包囊细胞局部递送）。 这些靶点的共同点：胞内定位、免疫豁免区、或需要持续表达——小分子、抗体、寡核苷酸三不支持。这正是 CGT 的独特生态位。 十一、写在最后：下一个25年 25 年前我们以为基因组测完，靶点就应有尽有；25 年后才发现，真正稀缺的从来不是靶点清单，而是把靶点变成药的技术。下一个黄金靶点，也许不在基因组的某个角落，而在某种新模态的能力边界上。 文献出处：Halip L, Avram S, Overington JP, Al-Lazikani B, Curpan R, Sirimulla S, Pushechnikov A, Beccari AR, Savchuck N, Oprea TI. The evolving landscape of drug targets. Nature Reviews Drug Discovery, 2026. DOI: 10.1038/s41573-026-01530-3

点击蓝字 关注我们 越来越多的少见驱动基因变异被发现，亟需新的治疗药物和社会关注。单个靶点突变发生率低，但总体占有量大，已知少见驱动基因变异覆盖约 20% 中国NSCLC患者。 KRAS G12C 以靶向为基准的加与减 1 KRAS G12C抑制剂的作用机制 1、KRAS G12C突变在Switch-II区域引入了一个半胱氨酸残基，为共价抑制剂提供了独特的结合位点； 2、共价抑制剂与该半胱氨酸（C12）形成共价键，将KRAS锁定在非活性的GDP结合状态； 3、阻断KRAS与GTP结合，抑制下游MAPK通路信号传导，从而阻滞细胞周期、抑制肿瘤增殖。 2 靶向时代 目前已有六款KRAS G12C抑制剂附条件获批后线治疗。 KRAS G12C抑制剂用于经治NSCLC患者国内外数据概览。 国内可及KRASG12C变构抑制剂安全性总结。 更多KRAS G12C抑制剂用于经治KRAS G12C突变晚期NSCLC数据披露。 3 特殊人群 阿达格拉西布在老年患者中具有一定的疗效，但在体力状况评分较差的患者中疗效有限。 4 联合免疫 Calderasib联合帕博利珠单抗 TPS为1%-49%的参与者中，ORR 为55%，中位 PFS 为25个月，≥50%PFS NR。 单药Calderasib一线治疗组（Arms 1 + 3）中位PFS为8.3m,联合帕博利珠单抗一线治疗组（Arms 2）中位PFS为28.9m。 接受Calderasib联合帕博利珠单抗治疗的患者中，3级丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高或天冬氨酸氨基转移酶（AST）升高的发生率该比例为8%。 RET 晚期长期获益，开始迈入早期 RET抑制剂的作用机制 1、特异性结合RET酪氨酸激酶，抑制其自身磷酸化； 2、同步下调下游RAS、PI3K等增殖相关信号分子； 3、阻断肿瘤细胞生存/侵袭核心通路，诱导凋亡。 AcceleRET-Lung研究： 普拉替尼 vs 化疗±帕博利珠单抗一线治疗RET融合晚期III期研究 研究设计：一项国际、多中心、随机对照、Ⅲ期临床研究。223 名意向治疗（ITT）患者被随机分配至普拉替尼（n=110）或标准治疗（SOC，n=113）。普拉替尼组和SOC组的基线特征相似，但整体来讲基线特征较差    1）脑转移患者比例达到27%；2）有吸烟史患者比例约为40%；3）IVB+IV期患者比例达到70%，整体患者预后不佳。 AcceleRET-Lung研究： 普拉替尼 vs 化疗+帕博利珠单抗HR0.51 PFS 18.7 PFS:普拉替尼对比K+化疗 降低49%的疾病进展或死亡风险，在意向帕博利珠单抗治疗的患者中，中位无进展生存期（PFS）普拉替尼组（n=73）：18.7（8.6, 30.2）个月SOC（n=74）：7.2（5.1, 10.9）个月（HR: 0.51）； ORR/mDOR普拉替尼组vs SOC ：65.5% vs 41.6%/20.6(17.2, 31.8) vs. 9.7(7.6, 15.9)，HR值0.48 (0.28, 0.80)，P值0.0043，达到显著统计学差异。 新药持续研发： 索特替尼一线治疗RET融合阳性晚期NSCLC 研究设计：一项开放标签、单臂、多中心、III期临床研究。 索特替尼一线治疗RET融合阳性晚期NSCLC 最常见的TEAE为腹泻64.6%，高血压54.2%，ALT升高53.1%，AST升高52.1%，高胆红素血症46.9%等，最常见的≥3级TEAE为高血压22.9%，腹泻16.7%，AST升高6.3%，ALT升高5.2%。无因治疗相关不良事件导致的治疗中止，无因治疗相关不良事件导致的死亡。 LIBRETTO-432： 塞普替尼 vs 安慰剂术后辅助治疗IB-IIIA期RET融合阳性NSCLC 研究设计：一项国际多中心，随机，双盲，Ⅲ期临床研究。 LIBRETTO-432： 塞普替尼 vs 安慰剂术后辅助治疗IB-IIIA期RET融合阳性NSCLC 用药安全性： 以塞普替尼为主要方案的真实世界安全性分析 共纳入47例 NSCLC，6例甲状腺癌患者。乳糜性渗出（CE）是最常见的 LPAE ，共6例（11%），其中4例发生于胸腔，2例发生于腹腔。 乳糜胸和乳糜性腹水对于治疗期间新出现的积液，需保持高度警惕。 BRAF 双靶联合 1 BRAF抑制剂的作用机制 1、RAF家族共有ARAF、BRAF和CRAF三个成员，是经典的MAPK信号通路中的关键因子。 2、当BRAF抑制剂与BRAF结合时，虽然该BRAF分子的活性被抑制，但是二聚体中的另一个成员与抑制剂的亲和力由于变构反应而降低，反而导致了其激活，令Vemurafenib无法达到抑制效果。 3、同时抑制MEK可以阻止RAF抑制剂因为ERK重新激活所致的耐药，因此BRAF-MEK抑制剂联合治疗是BRAF突变肿瘤的理想治疗方案。 2 PHAROS II期研究: 恩考芬尼联合比美替尼治疗BRAFV600E  突变型转移性非小细胞肺癌患者 3 OcEAN II: 恩考芬尼联合比美替尼方案 在中国BRAFV600E 突变转移性 非小细胞肺癌疗效结果 在不区分中国患者一二线使用的情况下：恩考芬尼联合比美替尼方案在中国BRAFV600E 突变转移性非小细胞肺癌患者中位PFS 13.8个月，中位OS 27.9个月。 HER2：从突变走向过表达 1 晚期肺癌中的HER2变异 （突变、扩增和过表达） 2 HORIZON-Lung研究： 瑞康曲妥珠单抗在国内获批用于 经治HER2突变NSCLC HORIZON-Lung研究：一项多中心、开放标签的Ⅱ期研究，旨在评估SHR-A1811（瑞康曲妥珠单抗）在既往接受过治疗的HER2突变NSCLC患者中的疗效和安全性（中位随访14.2个月时的研究结果更新） 3 宗艾替尼一线治疗HER2突变晚期NSCLC ORR 76%，≥3 级TRAE19% 宗艾替尼治疗一线HER2 TKD突变NSCLC，经BICR确认的ORR为76%，DCR为96%，mPFS为14.4个月，mDoR为15.6个月； 中位至客观缓解时间为1.4个月(95%CI，1.1-6.9)。 4 宗艾替尼在伴活动性、 未接受治疗的脑转移患者中 显示出颅内抗肿瘤活性 宗艾替尼治疗HER2 TKD突变伴脑转移晚期NSCLC，ORR为47%，mPFS为8.2个月； 对于无脑部放疗史且经确认存在可测量颅内病灶的患者 ，宗艾替尼治疗的ORR为59%，mPFS未达到。 5 SOHO-O1： Sevabertinib（BAY 2927088） 在晚期HER2突变型非小细胞肺癌患者中 的安全性与疗效更新 6 区分人群： 新型靶向HER2 NSCLC 治疗方案 不良反应谱不同 7 DESTINY-Lung03研究： T-DXd 联合Volrustomig 一线HER2 过表达非小细胞肺癌 开始启动 DESTINY-Lung03(NCT04686305)是一项1b期、开放标签、剂量递增(第1部分)、剂量扩展(第2-4部分)*和剂量确认(第3和5部分)研究，旨在评估T-DXd单药或联合免疫治疗和/或化疗，用于不可切除的局部晚期或转移性HER2-OE(IHC 3+或IHC 2+)†NSCLC中的疗效。 MET：过表达曙光初现 MET抑制剂的作用机制 1、MET扩增：基因拷贝数增加导致c-MET蛋白过表达，常见于EGFR靶向治疗耐药后的NSCLC患者。 2、MET外显子14跳跃突变（METex14）：基因剪接异常引发受体持续激活，占NSCLC病例的3%-4%。 3、HGF/c-MET信号轴过度激活：与肿瘤微环境相互作用，促进转移和耐药性。 LUMINOSITY事后分析:  既往治疗模式对Teliso-V治疗c-Met过表达且EGFR野生型NSCLC的影响 截至 2024 年 2 月 21 日，在 LUMINOSITY 研究中，共有 168 例 c-Met 蛋白过表达且 EGFR 野生型 NSCLC患者接受了 ≥1 剂 Teliso-V 治疗，其中 127 例患者曾接受过全身抗癌治疗，并被纳入本次事后分析； 根据其既往接受的系统性抗癌治疗情况，评估了疗效和安全性结果。 AcceleRET-Lung研究： 普拉替尼 vs 化疗+帕博利珠单抗HR0.51 PFS 18.7 PFS:普拉替尼对比K+化疗 降低49%的疾病进展或死亡风险，在意向帕博利珠单抗治疗的患者中，中位无进展生存期（PFS）普拉替尼组（n=73）：18.7（8.6, 30.2）个月SOC（n=74）：7.2（5.1, 10.9）个月（HR: 0.51）； ORR/mDOR普拉替尼组vs SOC ：65.5% vs 41.6%/20.6(17.2, 31.8) vs. 9.7(7.6, 15.9)，HR值0.48 (0.28, 0.80)，P值0.0043，达到显著统计学差异。 无论既往接受何种类型的治疗模式，均观察到Teliso-V的临床疗效，总体人群ORR为30.7%，mPFS 5.9个月，mOS 14.7个月。 Teliso-V治疗经治c-Met过表达EGFR野生型NSCLC，总体≥3级TRAE 28%。 在纳入本次事后分析的 127 例患者中，TRAEs发生率为80%，≥3级TRAE发生率为28%，未报告导致死亡的TRAEs； 在所有发生率≥10%的治疗相关不良事件（TRAE）中，最常见的包括：周围神经病变、周围水肿、疲乏、转氨酶升高、食欲下降和视力模糊； 周围神经病变 SMQ发生率为43%，其中≥3级发生率为10%，以既往接受Pt、MT-I或c-Met-I治疗的患者为主。 ▣ 总结 >>> NSCLC罕见靶点 靶向治疗不断突破，实现了跨越式发展，但仍有诸多问题与挑战有待进一步探索。 KRAS G12C：KRAS G12C抑制剂或成为二线标准治疗；一线联合成为趋势，关注联合免疫治疗后续获益； RET：RET抑制剂已经为RET+NSCLC标准治疗并开始走向早期，长期获益同时仍需关注乳糜胸等不良反应； BRAF: 恩考芬尼联合比美替尼证明中国人群获益，临床迎来治疗新选择； HER2：ADC vs TKI 组合； MET：MET抑制剂过表达领域探索初露曙光。 作者：杨咏 声明：本文由“肿瘤界”整理与汇编，欢迎分享转载，如需使用本文内容，请务必注明出处。 来源：上海市肺科医院胸外科 原标题：【业务学习】NSCLC少见基因靶点流行病学数据显示“罕见患者并不少见”，治疗不容忽视 编辑：Lagertha 审核：阿希雅