Afamelanotide Acetate

药物与药物靶点蛋白类别 识别药物干预的最佳分子靶点是发现和开发新药的基础基石。这一初始步骤至关重要，因为它深刻影响着药物开发的后续路径，显著影响制药行业内的损耗率和整体研发（R&D）生产力。战略性选择药物靶点被广泛认为是影响研发成败的最关键因素之一。对2015年至2024年间美国FDA批准的465种药物的分析显示，主要的蛋白家族继续主导着药物靶点领域。其中，酶类（17%）、激酶（16%）、G蛋白偶联受体（GPCRs，12%）、转运蛋白（4%）和核受体（3.7%）是主要的靶点类别。这突出表明当前药物发现集中于慢性病和危及生命的疾病，特别是孤儿病适应症。 定义和分配疗效靶点与疾病的复杂性 绝大多数药物是拮抗剂，仅有少数例外，如激动剂药物（例如亮丙瑞林、setmelanotide、vibegron、特利加压素、lasmiditan、siponimod、afamelanotide和bremelanotide）以及模拟内源性激素和神经递质的药物（例如血管紧张素II、肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺、加压素和组胺）。药物的作用可能比完全激动和拮抗的简单二分法更为复杂。一些药物是部分激动剂（例如brexpiprazole），其作用方式更为精细。准确界定药物的主要分子靶点并确定其与特定疾病的相关性，是理解药物作用和进行分类的关键。 加速审评路径对药物靶点和治疗领域的影响 美国FDA的加速审评路径是重要的监管工具，能使新药快速进入市场。该机构于1992年建立了加速批准和优先审评计划，随后分别于1997年和2012年设立了快速通道和突破性疗法认定。加速批准计划是为应对HIV/AIDS危机而启动的，旨在加快急需药物的可及性。快速通道和突破性疗法认定也旨在促进针对严重疾病和未满足医疗需求的药物开发。分析显示，FDA的加速审评程序显著增加了新疗法的可及性（67%），尤其是在肿瘤学领域，80%至100%的药物利用了至少一种加速路径。超过70%的加速批准涉及多种路径。优先审评成为最常见的批准类型，而加速批准的使用频率最低。这些发现说明了监管效率与创新之间的紧密联系。 首创药物：治疗学的范式转变 FDA-CDER批准新药的方式基于新分子实体（NMEs，化学新药）的新药申请（NDAs）或新治疗性生物制品（生物疗法）的生物制品许可申请（BLAs）。NMEs包括小分子和生物大分子。低分子量（约900道尔顿）的小分子药物在靶点亲和力与选择性、药代动力学特性、成本和患者依从性方面具有独特优势。在审查期间，共有332种（71.4%）NMEs获得批准。其中，41%被指定为首创（FIC）药物，这意味着它们具有全新的作用机制。FIC药物的批准趋势反映了药物创新的重大转变，特别是在肿瘤学、罕见病和某些慢性病领域。 新治疗性生物制品的批准 生物制品或生物疗法在全球范围内，尤其是通过FDA的CDER，获得批准的比例不断上升，这清楚地表明其应用日益广泛。这些通过BLAs获得的批准证明了FDA对这些创新疗法安全性和有效性的信心。历史上，Kung等人（1979）在《科学》杂志上发表了一篇里程碑式的论文，描述了针对特定T细胞抗原的三种新型单克隆抗体（命名为OKT1、OKT3和OKT4）的创建。此后，生物制品的开发取得了长足进步。在2015年至2024年期间，共有133种（28.6%）生物制品获得批准。这些生物制品包括单克隆抗体、治疗性蛋白质、疫苗、细胞和基因疗法等，代表了药物开发模式的重要扩展。 按疾病领域划分的药物批准 全球疾病负担已从传染性、孕产妇、围产期和营养性疾病转变为一系列非传染性疾病（NCDs）。近年来，这些疾病在高收入富裕人群，特别是具有西方生活方式的工业化国家中变得普遍。现在，它们已蔓延到中等收入和低收入国家。这种变化的主要原因包括全球化、西方生活方式的采纳、人口老龄化以及风险因素的变化。对FDA批准药物的分析揭示了针对主要非传染性疾病的显著趋势：心血管疾病（8.6%）、癌症（29%）、呼吸系统疾病（4.3%）和糖尿病（3%）。这表明制药行业的研究重点与全球健康需求保持一致。 多年来药物批准出现了哪些趋势？ 过去十年，制药行业在药物发现和开发方面发生了显著变化，2015年至2024年间的药物批准趋势体现了这一点。这一时期标志着医学向新领域的转变，由技术进步和对以患者为中心的方法的日益重视所驱动。从2015年到2024年，药物创新和批准继续由主要蛋白家族主导。然而，最近的趋势显示了对非标准靶点（如核酸、表观遗传靶点）的探索增加，以及更多样化的治疗模式（如寡核苷酸疗法、基因和细胞疗法）的使用。药物批准的数量也保持相对较高水平，年平均批准46.5个药物，其中2018年（59个批准）和2023年（55个批准）是高峰期。这些年份也见证了生物制品批准数量的增加，例如2018年批准的59种药物中有17种是生物制品。 定义各组成部分 药物、其靶点类别、治疗领域和疾病之间的关系是现代药理学不可或缺的一部分，并且显著影响FDA药物发现和批准过程的策略和结果。药物通过与特定分子靶点（如GPCRs、离子通道、酶、转运蛋白和核受体）相互作用发挥其治疗作用。靶点类别的选择通常由特定疾病的病理生理学决定，表明靶点类别与疾病之间存在内在联系。同时，一种药物可能被批准用于多个治疗领域或疾病，这增加了另一层复杂性。理解这些相互关联的组成部分——药物、靶点类别、治疗领域和疾病——对于描绘药物发现格局和预测未来趋势至关重要。本综述采用的“四重模型”旨在探索这些复杂的关系，提供对药物开发趋势和创新的整体理解。 结论性评述与未来方向 对2015-2024年间美国FDA批准的465种药物的分析揭示出，当前药物创新 strongly 聚焦于特定的蛋白家族和与主要非传染性疾病相关的靶点。这种聚焦不仅满足了关键的全球健康需求，也凸显了改善对较不常见和被忽视疾病研究的机遇。很大比例的批准针对孤儿病，孤儿药指定疗法已成为年度批准的重要组成部分。加速审评路径在促进创新疗法，尤其是针对严重疾病的疗法方面发挥了关键作用。展望未来，药物发现可能会继续扩展到新的靶点类别和治疗模式，如基因编辑和个性化医疗。监管科学也需要不断发展，以安全有效地整合这些进步。持续分析批准趋势对于指导研发投资和优化监管政策，以应对未来的健康挑战至关重要。

一、题目与背景信息 一项评价ICP-332在非节段型白癜风受试者中有效性和安全性的随机、双盲、安慰剂平行对照的II/III期适应性设计多中心临床试验 【适应症】：非节段型白癜风 二、临床试验信息 【患者获益】 1.迅速帮助患友找到合适的新药临床机会 2.临床期间无需承担相关的检查费用 3.为患友就近安排大三甲医院 4.由临床医院的专业医疗团队跟踪全程患友诊疗 5.患友获得临床补助：6400-8000（具体以中心知情为准） 【临床周期】 52周；18次访视 24周双盲期后安慰剂组转药物组治疗28周 【试验分组】 试验药 1 中文通用名:ICP-332；英文通用名:ICP-332；商品名称:NA 剂型:片剂；规格:40mg；用法用量:口服，每日一次；用药时程:52周   对照药 1 中文通用名:安慰剂；英文通用名:Placebo；商品名称:NA 剂型:片剂；规格:40mg/片；用法用量:口服，每日一次；用药时程:II期24周； III期52周  【入选标准】 1 年龄≥18岁和≤75岁的男性或女性受试者（II期部分）。年龄≥12岁和≤75岁的男性或女性受试者，青少年受试者体重需≥40公斤（III期部分）  2 合格受试者必须在筛选和基线时符合下述所有条件：a.临床诊断为非节段型白癜风至少3个月。b.受累BSA≥5%。c.面部受累BSA≥0.5%。d.F-VASI≥0.5且T-VASI在5-50之间。e.活动性或稳定性非节段型白癜风。  3 如受试者因白癜风以外的任何原因正在接受伴随用药，则必须接受稳定的给药方案。受试者必须愿意在研究期间维持稳定的用药方案。  4 受试者须同意从筛选至末次随访访视期间停止所有其他白癜风治疗。  5 筛选访视时所有女性受试者的血清妊娠试验阴性，基线访视时所有生育能力的女性受试者的尿液妊娠试验均在首次给药前为阴性。有生育能力的女性（WOCBP）受试者、男性受试者必须同意在本研究期间及在末次使用试验用药品后规定时间内采取一种补充性屏障式避孕方法联合一种高效避孕方法。  6 在开始任何筛选或研究特定程序之前，受试者必须自愿签署知情同意书。 【排除标准】 1 具有以下任一白癜风相关的医学疾病和其他皮肤疾病/状况：a.受试者患有不符合入选标准2中所述活动性或稳定性白癜风标准的其他类型白癜风。b.目前有其他活动性色素减退。 c.筛选或基线访视时，存在研究者认为会干扰白癜风评估或治疗应答评估的活动性炎症性皮肤病或皮肤病表现。d.白癜风导致的面部皮损面积中超过33%区域出现白发，或白癜风导致的总体皮损面积超过33%区域出现白发。e.首次给药前4周内需要系统性抗生素、抗病毒药、抗寄生虫药、抗原虫药或抗真菌药治疗的活动性急性或慢性皮肤感染。f.筛选前6个月内出现自发且研究者判断显著的色素沉着。  2 当前或既往的感染史，包括：a.在筛选期或第1天给药前合并带状疱疹感染或既往有严重带状疱疹或严重单纯疱疹感染史，包括但不限于任何播散性带状疱疹或播散性单纯疱疹、多皮区带状疱疹、疱疹脑炎、眼部疱疹或复发性带状疱疹。b. 已知侵袭性感染史。c.患有慢性复发性感染和/或活动性病毒感染，根据研究者临床评估受试者不适合参加本研究。d.已知的免疫缺陷综合症。e.有活动性或潜伏性或治疗不充分的结核分枝杆菌（TB）感染证据。f.活动性HBV、HCV或HIV、梅毒感染。  3 活动性HBV、HCV或HIV、梅毒感染。  4 潜在的医学疾病或问题，包括但不限于以下：a.临床相关或显着的心电图异常，包括使用Fridericia校正公式校正的QT间期（QTcF）>450毫秒的心电图。b.中度至重度充血性心力衰竭病史（纽约心脏协会III级或IV级）、近期（过去6个月内）脑血管意外、心肌梗塞、深静脉血栓栓塞、动脉栓塞、肺静脉栓塞或冠状动脉支架置入术等有血栓风险因素者，或难以控制的高血压（确认的收缩压>160 mmHg或舒张压>100 mmHg）。c.受试者之前曾接受过器官移植。d.胃肠道穿孔、憩室炎或根据研究者的判断胃肠道穿孔风险显着增加的病史。e.可能干扰药物吸收的疾病，包括但不限于短肠综合征。f.筛选前5年内患任何恶性肿瘤的受试者（注：完全切除的皮肤基底细胞或鳞状细胞癌，或经治疗无复发证据的原位宫颈癌除外）。g.既往有栓塞、血栓形成或静脉炎病史。  5 除白癜风外，任何临床重大疾病史或有临床意义的循环系统异常、内分泌系统异常、神经系统疾病或血液系统疾病、免疫系统疾病、精神疾病及代谢异常不稳定等病史者；有临床意义定义为研究者认为参与研究会使受试者的安全性造成风险或研究期间疾病/病症加重时会影响有效性或安全性分析。  6 既往接受过针对白癜风任何以下治疗：a.脱色素疗法（如莫诺苯宗等）。b.既往系统性包含JAK1靶点的抑制剂治疗失败。c.黑素细胞移植治疗或其他手术治疗。  7 接受了以下概述的时间范围内指定的任何以下治疗方案。a. 研究药物首次给药前的12周内：在研究药物首次给药前12周或5个清除半衰期内（以较长者为准），使用其他生物制剂；JAK或TYK2抑制剂；b. 研究药物首次给药前的8周内：在研究药物首剂给药前8周或5个清除半衰期内（以较长者为准），参与其他涉及研究药物的研究；光疗。c. 在研究药物首次给药前的4周内：在研究药物首剂给药前4周或5个清除半衰期内（以较长者为准），使用口服免疫抑制剂（例如环孢素A [CsA，t1/2约6-20小时]、硫唑嘌呤[AZA，t1/2约3-4小时]、甲氨蝶呤[MTX，t1/2约10-13小时]、霉酚酸酯[cellcept]和霉酚酸钠[Myfortic，t1/2约16小时]等）、全身性皮质类固醇（t1/2约0.5-5小时）、干扰素γ（t1/2约9小时）、4型磷酸二酯酶（PDE4）-抑制剂（t1/2约6-9小时）；黑素细胞刺激剂（如阿法诺肽）；含二羟基丙酮的药物；增加皮肤对紫外线（UV）/可见光敏感性或影响皮肤色素沉着的任何其他全身治疗，例如四环素类药物、甲氧补骨脂素；对白癜风有明确已知效果的或为治疗白癜风所处方的，或明确对肝肾功能有影响的中药/中成药；在基线访视前4周内接种任何活疫苗或减毒活疫苗，或在研究参与期间（包括最后一剂研究药物后至少4周）预计需要接种活疫苗或减毒活疫苗；在基线访视前1周内接种任何灭活疫苗或在研究治疗期间及最后一剂研究药物后至少1周内预计需要接种灭活疫苗。d.在研究药物首次给药前的1周内：使用可能影响白癜风的局部治疗（例如，皮质类固醇、钙调神经磷酸酶抑制剂、磷酸二酯酶4型抑制剂、维A酸类药物或维生素D3衍生物）；抑酸药或抗酸药。  8 末次使用强效CYP3A抑制剂或诱导剂（西药、中药、膳食补充剂）距离首次试验用药时间不足5个清除半衰期（如有明确半衰期数据）或28天，或者计划在参与本研究期间同时服用具有强效CYP3A抑制作用或诱导作用的药物、膳食补充剂或食物（如葡萄柚或葡萄柚汁等）。  9 在基线访视前的6个月内有药物或酒精滥用史者（根据研究者的判断）。  10 在研究药物首次给药（基线访视）前的筛选期内，实验室值满足以下标准：a. 血清天冬氨酸转氨酶（AST）>2×ULN。b. 血清丙氨酸转氨酶（ALT）>2×ULN。c. 总胆红素≥1.2×ULN。d. 成人受试者通过肾脏疾病饮食改良（MDRD）公式或青少年受试者通过Schwartz公式估算的肾小球滤过率（GFR）< 40 mL/min/1.73 m2。e. 总白细胞计数（WBC）<2.5×109/L。f. 中性粒细胞绝对计数（ANC）<1.5×109/L。g. 血小板计数<100×109/L。h. 绝对淋巴细胞计数<0.8×109/L。i. 血红蛋白<10 g/dL。j. 纤维蛋白原<正常值下限（LLN）。k.肌酸磷酸激酶（CPK）>正常值上限。l.促甲状腺激素（TSH）超出正常参考范围，和游离甲状腺素（FT4）或游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）超出正常参考范围。 11 怀孕女性受试者、哺乳女性受试者。  12 对研究药物和/或其他同类产品过敏或成分敏感的受试者。  13 既往有任何严重或复发性自杀行为史，或在筛选期或基线时在哥伦比亚自杀严重程度评定量表（C-SSRS）中的自杀意念问题4或5的回答为“是”，或过去5年内有自杀行为史，即对于C-SSRS自杀行为（过去5年内）的任一问题回复是“是”。  14 研究者出于任何原因考虑到受试者不适合参与本研究。  参与流程: 1.3个月前确诊非节段型白癜风病历; 2.近期清晰的全身皮损照片； 3.既往用药资料 三、参研中心 1.复旦大学附属华山医院 2.南阳市第一人民医院 3.荆州市中心医院 4.重庆市中医院 5.杭州市第三人民医院 6.苏州市立医院 7.河北医科大学第二医院 8.连云港市第一人民医院 9.山东大学齐鲁医院 10.皖南医学院第一附属医院 11.成都市第二人民医院 12.温州医科大学附属第一医院 13.南昌大学第一附属医院 14.江西省皮肤病专科医院 15.上海市皮肤病医院 16.武汉市中西医洁合医院市第-医院 17.北京大学第三医院 18.新乡医学院第一附属医院 19.中南大学湘雅医院 20.重庆医科大学附属第一医院 21.福建医科大学附属协和医院 22.昆明医科大学第一附属医院 23.山东第一医科大学附属皮肤病医院 24.中南大学湘雅二医院 25.南方医科大学皮肤病医院 26.中国医学科学院皮肤病医院 27.陕西省人民医院 28.中山大学孙逸仙纪念医院 29.宁波市第一医院 30.四川省人民医院 31.浙江大学医学院附属第四医院 32.吉林大学第一医院 参与临床试验，获取国际前沿新药免费使用机会！更有一线专家团队为你的治疗保驾护航！ 【雨露招募】目前有、脂肪肝、银屑病、特应性皮炎、类风湿性关节炎、强直、高血压、高血脂、糖尿病、贫血、阿尔茨海默症、溃疡性结肠炎、红斑狼疮、哮喘、青光眼、黄斑变性、慢阻肺、间质性肺病、肺纤维化......等慢病临床试验正在招募患者！ 扫描下方二维码，添加微信完成报名，请备注所患疾病、所在省份城市；审核通过就近安排大三甲医院参与临床试验。 【重要提示】文章信息仅供参考，具体治疗谨遵医嘱！ 临床招募：林老师（19290137703）同微信