Cretostimogene Grenadenorepvec

2024年8月21日，乐普生物发布2024半年报：截至2024年6月30日止六个月，公司收入1.33亿元（人民币），主要来自普佑恒(普特利单抗注射液)的销售收入；普佑恒收入约为9480万元，较2023年同期增长115.4%。 除此以外，公司行政开支3080万元，较2023年同期减少21.1%；研发开支约人民币2.17亿元，较2023年同期减少6.6%，具体细节支出如下： 截至2024年6月30日，现金及现金等价物约人民币5.14亿元，相较于2023年年底（12月31日）增加8760万元。 一 公司简介 乐普生物是一家立足中国、面向全球的聚焦于肿瘤治疗领域（尤其是靶向治疗及免疫治疗）的创新型生物制药企业，致力于通过先进的ADC技术开发平台开发创新型ADC，开发出更优化、更创新的药物，更好地服务于癌症患者的未被满足的临床需求；并与公司已上市PD-1单抗普特利单抗开发IO+ADC 联用疗法，充分发挥管线协同作用。此外，公司还通过合作引进溶瘤病毒产品，建立了丰富且差异化管线。 二 技术平台 乐普生物的生物药研发能力包括三个针对不同生物疗法的专门平台，包括ADC技术平台、抗体发现平台、具备先进工艺的分析开发平台。此体系为发现及开发下一代ADC及免疫肿瘤候选药物的可靠基础性技术解决方案。 1、ADC技术平台 公司拥有完全一体化的ADC技术平台，涵盖ADC的研究、开发和制造的全过程。乐普生物的ADC平台的主要功能包括(i)抗体、链接体及有效载荷的工艺开发；(ii)先进的偶联技术；(iii)实现对DAR进行精确控制的优化技术；(iv)抗体、链接体及有效载荷的优质分析及评估；及(v)符合cGMP标准的ADC DS及DP制造及质量控制。 其中，Hi-TOPi为乐普生物建立的新一代ADC技术平台，其设计特点包括：Linker在血液循环中高度稳定，在肿瘤细胞中高效释放毒素；Payload为新型TOP1抑制剂，具有更高的活性，因其并非Pgp的底物，因此具有克服耐药性的潜力；在临床前多种肿瘤PDX模型和CDX模型中表现出优异的疗效与安全性。 目前，公司已开发出四种处于临床阶段的ADC候选药物及一种与一名第三方透过合营企业共同开发的候选药物。乐普生物领先的ADC产品MRG003及MRG002已在临床研究中显示出良好的疗效及安全性。 2、抗体发现平台 公司创建了10^11级的天然全人源化抗体库。平台的体外筛选体系将借助噬菌体展示技术，克服依赖动物免疫系统产生抗体的局限性。相比传统杂交瘤技术通常需要4-6个月的筛选过程，平台的体外筛选技术可以大幅缩短创新候选药物的开发周期至4-6周。 此外，公司还利用纳米抗体和scFv等蛋白结合域，构建了三特异性抗体T细胞连接器平台，用以解决T细胞实体瘤响应率不足的问题。TOPAbody作为新一代T cell engager平台，其设计特点为同时启动TCR信号和共刺激途径，T细胞激动活性局限于肿瘤微环境中，避免潜在的外周免疫激活引起的毒性作用。 3、分析开发平台 该平台具备抗体及ADC工艺的分析开发平台支撑最具成本效益的批量生产能力。包括以下主要功能：(i)构建符合GMP的细胞库；(ii)可改进产品纯化的分离及纯化工艺；及(iii)抗体生物药特征的分析方法及检测技术。 利用乐普生物具备工艺的分析开发平台，公司优化了自有管线产品HX008及LP002的生产工艺，在临床研究中已显示前景广阔的安全性及疗效。 三 交易合作 公司致力于通过内部研发与战略合作相结合的方式，辅助搭建自身技术平台的同时，持续开发市场差异化管线，加强自主生产能力，在中国通过专业的销售及营销团队，在国际通过合作开展管线产品的商业化。 2022年3月，乐普创一生物和百奥赛图宣布达成合作协议，乐普创一将利用其具有差异化优势的T细胞连接器平台，结合百奥赛图通过其自主开发的类TCR抗体技术平台筛选针对双方约定靶点的全人抗体序列，共同开发针对胞内肿瘤相关抗原的创新性抗体药物。 2023年12月，双方合作开发针对胞内靶点的三特异性T细胞连接器取得里程碑式进展。在合作达成以来短短的一年时间里，双方已筛选到靶向WT1/HLA-A02的T细胞连接器-WT1xCD3x4-1BB三抗，针对对多种血液瘤和实体瘤均表现出优异的抗肿瘤活性，具有同类首创，及同类最优的开发潜质。 2023年2月，康诺亚生物和乐普生物共同宣布，与阿斯利康就CMG901达成全球独家授权协议。根据协议条款，由康诺亚和乐普生物合资设立的KYM Biosciences（简称“KYM”）将获得6300万美元的预付款和超过11亿美元的潜在额外研发和销售相关的里程碑付款，以及高达低双位数的分层特许权使用费；阿斯利康将获得 CMG901 研究、开发、注册、生产和商业化的独家全球许可。 四 公司管线及产品介绍 目前，乐普生物的产品管线覆盖三大领域，分别为免疫治疗、ADC靶向治疗和溶瘤病毒药物，包含1种商业化阶段候选药物；7种临床阶段候选药物（包括6种靶向疗法，1种免疫治疗药物）。 1、普特利单抗 普特利单抗是一款靶向PD-1单抗，已于2022 年获批治疗MSI-H/dMMR 实体瘤和黑色素瘤。该药物创新性地采用抗体工程技术，于Fc区引入三重突变，提高FcRn的结合亲和力，从而大幅延长其半衰期，显示出振奋人心的临床疗效及良好的患者依从性。 与已上市或进入III期临床试验的所有抗PD-1抗体相比，普特利单抗的半衰期均值为21.8（单次给药）及38.2天（稳态）。此外，普特利单抗差异化识别PD-1的关键表位N58，结合后可使得免疫细胞的PD-1表达下降，以及降低其与肿瘤细胞PD-L1的结合能力，进而发挥信号阻断作用。 公司旨在通过将自主研发的PD-1 单抗与丰富的ADC 候选药物联用，在IO+ADC 浪潮中充分兑现管线价值；目前，公司已启动两项IO+ADC 联用临床I/II 期研究，探索MRG003+普特利单抗在头颈鳞癌和鼻咽癌、MRG002+普特利单抗治疗HER2+尿路上皮癌中的疗效。此外，还在开展溶瘤病毒CG0070与普特利单抗联合治疗BCG无应答NMIBC患者的相关试验。 2、MRG003 MRG003是一种由EGFR靶向单抗与强效的微管抑制有效载荷MMAE分子通过vc链接体偶联而成的ADC，其以高亲和力特异性地结合肿瘤细胞表面的EGFR，通过内吞进入肿瘤细胞后释放强效的有效载荷，从而导致肿瘤细胞死亡。此前，该药物用于治疗晚期鼻咽癌（NPC）获得美国食品和药物监督管理局（FDA）授予快速通道资格（FTD）和突破性治疗药物（BTD）认定、并获CDE授予BTD认定。 在针对NPC 的IIa 期研究中，既往经至少一线含铂方案和PD-1/L1 抑制剂治疗失败或不耐受的患者分别接受MRG0032.0mg/kg（n=30）或2.3mg/kg（n=31）治疗。主要研究终点是按照RECIST 1.1 标准评估的ORR，次要研究终点包括DCR、DoR、PFS 和安全性。结果显示：截至2023 年3 月15 日，2.0mg/kg 剂量组共有28 例患者可评估，ORR 为39.3%，DCR为71.4%，mDoR 为6.8 个月，mPFS 为7.3 个月。2.3mg/kg剂量组共有29 例患者可评估，ORR 为55.2%，DCR 为86.2%，mDoR 为6.8 个月，mPFS 未成熟。 在安全性上，大多数常见的治疗相关不良事件（TRAEs）包括皮疹（49.2%）、瘙痒（41.0%）、贫血（34.4%）和脱发（31.1%）；根据CTCAE 5.0 标准，大多数TRAEs 为1 级或2 级。治疗相关的严重不良事件（SAE）的发生率为11.5%（7/61）。由于TRAEs 的剂量降低发生率为13.1%（8/61），3 名患者停止了治疗（4.9%）。未观察到与治疗相关的死亡事件。 目前，MRG003 针对NPC的注册性IIb 期临床已完成入组，预计将于2024 年下半年申报上市；针对头颈鳞癌（HNSCC）的III 期临床正在进行中；针对NPC 及HNSCC 适应症在美国获批IND。 此外，公司探索MRG003与普特利单抗联用治疗实体瘤的III期试验，且已完成I期试验；截至2024年1月30日，I期研究中的ORR及DCR分别53.8%及84.7%；其中在至少接受一次肿瘤评估的NPC及HNSCC患者中，ORR分别为77.8%及60%，DCR分别为100%及80%。 3、MRG004A MRG004A是一种组织因子（TF）靶向并通过定点偶联获得的创新ADC药物。TF 是一种跨膜糖蛋白，在血管分布密集的器官中大量表达，如脑、肺、胎盘、心脏和肾脏。肿瘤细胞中多种信号通路诱导TF 表达，并参与肿瘤细胞的增殖、存活、迁移以及肿瘤血管生成。MRG004A 采取差异化设计，选择高TF 亲和力的人源化抗TF 单抗实现快速内化，1 个小时内即可观测到MRG004 发生内化，对凝血的影响最小。 MRG004A已获得FDA授予孤儿药资格认定和快速通道资格；临床前研究试验中，在多个TNBC、卵巢癌及PDAC的CDX 与PDX 模型中观察到MRG004A 体内抗肿瘤活性。目前，该药物正在美国及中国进行I/II期临床研究，并已在胰腺癌、三阴乳腺癌及宫颈癌等适应症中观察到抗肿瘤活性信号。 4、MRG002 MRG002是一种创新性HER2靶向ADC药物，用于治疗胃癌及胃食管结合部腺癌（G/GEJ癌），此前获FDA孤儿药资格认定。与曲妥珠单抗相比，由于MRG002其抗体成分MAB802可促进岩藻糖基化，从而降低抗体Fc区的ADCC活性。MAB802通过缬氨酸-瓜氨酸（vc）蛋白酶可裂解连接物与一甲基澳瑞他汀E（MMAE，一种高效抗微管剂）的共价连接。 临床前研究结果表明，与T-DM1相比，在体外和体内动物研究中，MRG002对HER2阳性胃癌活性均有所提高。 5、MRG006A MRG006A是一款靶向GPC3的ADC候选药物；GPC3在多种实体肿瘤中高表达，而在成人正常组织中含量极少，因此有望成为多种实体瘤的治疗靶点。在成人组织中，GPC3只低表达于心脏、肺脏、肾脏和卵巢，极少量表达于骨骼肌、胰腺、小肠和结肠。与此同时，GPC3在肿瘤组织中的表达具有差异性：在肝细胞瘤（HCC）、非小细胞肺癌、睾丸和卵巢卵黄囊瘤、恶性黑色素瘤、卵巢透明细胞癌(OCCA)、特殊型胃癌(GC)、ESCC、睾丸生殖细胞瘤、结肠癌、肾横纹肌样瘤中为高表达，然而在卵巢癌、胆管癌、GC和间皮瘤中表达下调，被认为是这些肿瘤的抑制基因。 临床前研究中，MRGO06A在多种CDX模型及HCC PDX模型中展现出强大的剂量依赖性的对肿瘤的生长抑制作用；同时，在探索性毒理研究中，MRGO06A亦表现出良好的耐受性。相床前数据已于2024年4月在AACR年会上呈现。目前，该药物已于2024年7月获得IND批准，目前正在进行I期床研究，而该研究已于2024年8月实现首例患者入组。 6、CG0070 CG0070是治疗经BCG治疗无应答的膀胱癌的溶瘤腺病毒，现由公司的美国合作伙伴CG Oncology在美国开展III期临床研究。公司从CG Oncology许可引进了CG0070，获授在大中华地区（包括中国内地、香港及澳门）进行开发、制造和商业化的权利。2023年12月，CG0070获美国FDA授予FTD及BTD。 在国外，截至2024年4月，已完成患者入组，并观察到患者的CR率为75.2%及无膀胱切除生存率为92.4%，上述中期数据已在2024年美国泌尿外科协会(AUA)年会上以口头汇报形式呈现。在国内，截至2024年6月，公司正进行I期临床试验，已完成Ia期患者入组。 7、CTM012 CTM012是一种具有同类最优潜力的新一代T细胞激动性抗体，于报告期内已进入IND申报研究阶段；计划将于2024年申报IND。 8、CMG901 CMG901是一种靶向CLDN18.2的靶向ADC，为中国及美国首个获得IND批准的CLDN18.2靶向ADC。该药物由乐普与康诺亚透过合营企业KYM共同开发，目前正在开发用于治疗晚期实体瘤。2024年5月，CMG901治疗晚期GC/GEJ的I期临床研究最新数据在2024年ASCO年会上以口头汇报形式呈现，截至2024年2月，2.2 mg/kg的剂量组中的患者ORR为48%。在上述剂量组中，CMG901的耐受性良好，mPFS为4.8个月，mOS为11.8个月。就许可协议而言，AstraZeneca一直在进行多项关于CMG901治疗晚期实体瘤的临床研究。公司于2024年3月在药物临床试验登记与信息公示平台上，发布了一项国际多中心I期研究，将CMG901单药治疗作为二线或二线以上治疗晚期或转移性CLDN18.2表达胃及胃食管连接部腺癌患者的方案，且首例患者于2024年4月接受首次给药。 参考资料 1、公司官网 2、华创证券、太平洋证券 3、医药笔记 药渡媒体商务合作 媒体公关 | 新闻&会议发稿 张经理：18600036371（微信同号） 点击下方“药渡“，关注更多精彩内容 免责声明 “药渡”公众号所转载该篇文章来源于其他公众号平台，主要目的在于分享行业相关知识，传递当前最新资讯。图片、文章版权均属于原作者所有，如有侵权，请及时告知，我们会在24小时内删除相关信息。 微信公众号的推送规则又双叒叕改啦，如果您不点个“在看”或者没设为"星标"，我们可能就消散在茫茫文海之中~点这里，千万不要错过药渡的最新消息哦！👇👇👇

创新药企生存压力已大到怀疑人生。 其实，细微的积极信号正涌现，从传统BigPharma到新兴Biotech，2024H1或Q2创新药院内外销售额普遍呈现环比复苏之势。即使在竞争激烈的PD-1领域，乐普生物普特利单抗2024H1销售收入环比增长65%，同比增长115%。 CDMO是ADC景气度的风向标，业绩大超预期，药明合联却被砸到怀疑人生，ADC还行不行？ADC作为精准化疗，从一线到后线替代传统化疗的逻辑不变，IO+ADC联合疗法将成为实体瘤的一线治疗手段，目前化疗是前线靶向/免疫治疗后广泛采用的末线治疗手段，ADC也有针对多类瘤种的单药后线治疗潜力。 寒风猎猎，曙光未灭。 从ADC代表企业乐普生物中报看，韧性犹存，2024H1货币资金余额5.14亿元，比年初增加0.88亿元，加上背靠乐普医疗，并不存在现金流焦虑。 国产ADC商业化爆发阶段即将到来，乐普生物是国内少数依靠自有产品即可搭建IO+ADC联合疗法的创新药企，而且ADC技术平台全面焕新，部分FIC或BIC潜力管线是未来国际化的种子。 01  造血能力越来越强 国内未盈利生物科技按造血方式可分为两类。一类是单纯依靠对外BD，一旦收获巨额首付款，从投资机构到科学家团队全员上岸，但交易权、定价权在MNC手中，存在高度不确定性，无BD，将饿死；另一类是内需造血+对外BD两条腿走路，内需解决生存问题，BD抬高估值天花板。 乐普生物属于第二类。 PD-1普特利单抗2024H1收入9480万元，同比增长115%，处于快速爬坡阶段。更大的后劲在于IO+ADC联合疗法、IO+溶瘤病毒联合疗法。 MRG003预计下半年报产，有望成为首款国产EGFR靶向ADC。 MRG003（EGFR ADC）已经拿下FDA孤儿药资格认证（ODD）、快速通道资格（FTD）、突破性疗法认定（BTD）的大满贯，海外商业化潜力获得背书。MRG003在国内获CDE授予BTD，有望成为二线鼻咽癌治疗金标准，预计R/M NPC（鼻咽癌）适应症今年下半年在国内申报NDA，明年有望商业化。 MRG003+普特利单抗正进行II期试验并观察到良好的数据，将在今年12月ESMO亚洲年会上读出。此前在I期研究中的ORR及DCR分别为53.8%及84.7%，在II期至少接受一次肿瘤评估的NPC及HNSCC患者中，ORR分别为77.8%及60%，DCR分别为100%及80%。 MRG002临近商业化，IO+ADC联用策略提供差异化竞争优势。 MRG002（HER2 ADC）身处国内非常内卷的靶点，但单药差异化布局的适应症为存在肝转移的HER2阳性乳腺癌，属于严重未满足的临床需求，MRG002+普特利单抗治疗HER2表达实体瘤进入II期试验，并于治疗UC（尿路上皮癌）中观察到良好的初步数据，也将在今年9月ESMO会议上读出。 国内溶瘤病毒疗法，乐普生物布局最领先，成药性最高。 溶瘤病毒因其独特抗肿瘤机制，联合化疗或免疫疗法疗效显著，目前全球在研溶瘤病毒疗法的临床试验联合治疗占比近一半，溶瘤病毒+PD-1联用是一个重要的发展方向。 CG0070是治疗经BCG治疗无应答的膀胱癌（NMIBC）患者的溶瘤腺病毒，目前由美国合作伙伴CG Oncology进行MRCT III期临床研究，已取得良好的中期数据，患者的完全缓解率为75.2%及无膀胱切除生存率为92.4%，与K药联用也取得良好的临床数据。 CG0070正在国内开展单药治疗NMIBC临床试验。CG0070已获得FDA授予FTD及BTD，在海外合作伙伴取得突破性进展后，乐普生物在国内的桥接试验也将快速推进。 CDMO是2024年新增的造血来源，预计全年收入达到4600万元。 2024H1，CDMO服务确认收入约1,780万元，是基于公司北京产线的富余产能和具有丰富经验的CMC团队提供受托CDMO服务而取得的收入。根据公司披露的公开信息，预计2024全年服务金额约为4600万元。 02  出海种子越来越多 乐普生物的BD能力已得到初步验证，与康诺亚共同开发的CMG901（Cluadin18.2 ADC）是被MNC引进的中国管线资产中少数能够推进到全球III期临床阶段的。 阿斯利康在Cluadin18.2靶点共布局4条管线（涉及DC、双抗、CAR-T），目前进度最快、成药可能性最高的当属CMG901。从这个层面讲，CMG901贡献的不止于首付款，11.25亿美元里程碑付款、两位数的分成特许权使用费，有可能大部分会兑现。2024H1，乐普生物从阿斯利康收到2070万元里程碑付款和技术服务收入。 ADC药物经过持续更新迭代，疗效不断优化，第三代ADC药物在靶点、抗体、连接子、有效载荷以及偶联方式方面均有突破。 乐普生物立于前沿技术的潮头，创新ADC平台Hi-TOPi孕育的早期管线资产MRG006A具有FIC潜力、MRG007具有BIC潜力，自然也具有国际化潜力。 MRG006A是国内首款GPC3 ADC，DAR 值为 8。GPC3在多种恶性实体肿瘤中特异性高表达（肝细胞癌、鳞状非小细胞肺癌、食管鳞状细胞癌），在正常组织几乎不表达，是理想的广谱抗癌ADC靶点。但经过10余年研发，ADC成药性却难以突破，而乐普生物MRG006A今年7月在国内获得IND批准，I期临床研究于8月实现首例患者入组，据2024 AACR年会数据，MRG006A表现出良好的内吞活性和GPC3结合力，在多个不同GPC3表达水平的肝癌CDX模型和PDX模型中均表现出强大且剂量依赖的抗肿瘤功能，同时在食蟹猴毒理实验中表现出良好的耐受性，由此可见公司稳扎稳打的研发实力。 MRG007也是今年新披露的创新ADC分子，用于治疗实体瘤，已观察到良好的临床前研究数据，正在高效推进到临床研究阶段。 TCE（T细胞衔接器）双抗最近火爆出圈，适应症以血液瘤为主，而乐普生物的T细胞衔接器平台TOPAbody已开发出TCE三抗CTM012（DLL3/CD3/4-1BB），有望在实体瘤领域取得突破。 TCE双抗治疗机理为将T细胞定向到肿瘤细胞，有效发挥T细胞的肿瘤杀伤作用，不经过抗原呈递细胞，杀伤机制更为直接。 大药大事件。强生对其两款TCE双抗Talquetamab（GPRC5D/CD3）和Teclistamab（BCMA/CD3）预期销售额均接近50亿美元；罗氏、安进陆续开展TCE双抗在自免适应症的临床试验，有可能打开自免疾病广阔空间；默沙东以7亿美元首付款收购同润生物针对血液瘤的TCE早期管线CN201（CD19/CD3）。 乐普生物TCE技术平台同时启动TCR信号和共刺激途径，旨在释放T细胞的全部潜能，开发出的TCE抗体具有特异性更优的结合活性、更持久的T细胞激活能力，在安全性上可显著减少细胞因子风暴的风险。 CTM012计划于今年内申报IND。 基于TCE双抗的原理，化疗在一定程度上可改善肿瘤外部免疫细胞的浸润，后续化疗、ADC（新型化疗）均有和TCE双抗或多抗联用的潜力，以提高实体瘤疗效。 乐普生物是全球前三管线（包括MRG003、CMG901、MRG004A、MRG001、MRG006A）最多的国内ADC Biotech，显示出在自研能力、商业化能力、BD能力上均衡发展的雏形，可持续关注。 在ADC领域，本土相比MNC已具有局部技术优势，必将跑出一批Biotech幸存者。 对ADC产业链的持续高景气应有信心。