Daclizumab

编者按 在2026年美国糖尿病协会科学年会（ADA2026）“超越HbA1c：早期1型糖尿病（T1DM）疾病进展的新检测方法”口头报告专题中，4项研究从不同维度挑战了传统认知。从重新定义临床试验终点指标，到挖掘细胞外囊泡的蛋白质组学信息；从揭示低龄儿童特有的代谢悖论，到将胰腺外分泌功能纳入风险分层——这些探索共同指向一个方向：T1DM的评估，正在从静态指标走向动态轨迹。 给β细胞衰退装上“计时器” 在T1DM免疫治疗试验中，研究者长期纠结于“治疗后C肽还剩多少”。然而，固定时间点的测量终究只是截取病程的一张快照，难以捕捉疾病演进的动态全貌。今年被选为ADA主席精选摘要的研究（编号：1020-OR）换了一种提问方式，把焦点从“剩余量”转向“持续时间”——即C肽下降到功能性丧失阈值，究竟需要多长时间？研究者将此定义为“至最小残余C肽时间”（TMRCP）。 研究团队采用非线性混合效应模型，对混合餐耐量试验中所有纵向C肽值进行建模，充分利用每次检测数据，并输出个体化TMRCP估计值。将该方法应用于TrialNet的6项随机对照试验共597例新发T1DM患者后，TMRCP成功识别出与原分析完全一致的3种有效治疗方案：利妥昔单抗组中位TMRCP为128天（安慰剂组84天，P=0.034），阿巴西普组为92天（安慰剂组70天，P=0.030），抗胸腺细胞球蛋白组为110天（安慰剂组53天，P=0.027）；同时也区分出3种被证实无效的方案（霉酚酸酯联合达利珠单抗、谷氨酸脱羧酶疫苗、卡那单抗），其TMRCP与安慰剂差异均不足4天。 这些结果说明，TMRCP不仅是一个统计学上稳健的终点，更是一个极具临床可解释性的指标。它不再拘泥于“治疗是否有效”的是非判断，而是直接回答一个患者和医生最关心的问题：“治疗能为患者争取多少时间？”——这个答案，更直观，也更有温度。 细胞外囊泡里的“缓解密码” 部分临床缓解（PCR）是T1DM病程中一个极为珍贵的窗口期——在发病后数月内，部分患者的β细胞功能会出现短暂恢复。若能提前识别这些可能缓解的患者，将极大助力免疫治疗的分层决策，实现更精准的个体化干预。 一项研究（编号：1021-OR）将目光投向了血浆中的细胞外囊泡（EVs）。这些纳米级囊泡由多种细胞分泌，携带蛋白质、核酸等生物活性分子，在细胞间通讯中扮演重要信使角色。研究者招募了12~18岁的新发青少年T1DM患者，分别于基线、发病后3个月（处于PCR期）及6个月时采集外周血，分离血浆EVs并进行高通量蛋白质组学检测（SomaScan 11K），同时匹配健康对照组进行比较。 结果显示，在10例T1DM患者中，有4例实现PCR。EVs蛋白谱分析揭示，胰腺特异性蛋白PRSS1和免疫球蛋白IgA重链（IGHA1/2）在T1DM组与健康对照组之间存在显著差异；进一步区分缓解状态时，未缓解者的PNLIP脂肪酶和IGHA1/2水平升高，而缓解者的FcγRIIIa（一种参与免疫调控的关键受体）升高（图1）。基于这些差异蛋白，研究者构建了随机森林分类模型，该模型在区分缓解组、非缓解组和对照组方面表现优异，ROC-AUC达0.96，准确率为0.9。 图1. 青少年T1DM患者中EV蛋白丰度的差异分析及其与PCR的关系 采用R环境下的limma包，对重复测量数据实施混合效应模型；*差异具有统计学意义（P<0.05） 综上，血浆EVs蛋白质组学可精准预测T1DM缓解可能性，其包含的胰腺来源和免疫来源双重特征，为开发标准化检测方法、对患者进行免疫治疗分层提供了有力支撑。 低龄儿童中的“代谢悖论” 在临床前T1DM研究中，一个反复被观察到却长期未获代谢机制解释的现象是：年龄越小的个体，从出现自身抗体到进展为临床糖尿病的时间越短。一项研究（编号：1022-OR）正是针对这一谜团展开探索。研究团队纳入来自4项TrialNet试验的620例临床前期T1DM受试者，中位随访3.2年。根据进展至临床糖尿病的时间，受试者被分为快速进展组（<2年）与缓慢进展组（≥2年），并在3个年龄层（<8岁、8~16岁、>16岁）中进行比较分析。 研究者采用口服最小模型，从口服葡萄糖耐量试验（OGTT）数据中分别计算β细胞反应性和胰岛素敏感性。此外，他们还引入胰岛素清除率，其估算方法为AUC C肽/胰岛素比值，该比值越高，提示肝脏对胰岛素的清除越活跃。 基线分析显示，各组间的代谢指标并无显著差异。然而，在最初12个月的变化轨迹中，低龄儿童呈现出一种矛盾图景：在所有年龄段的快速进展者中，β细胞反应性均呈现出更快速的下降，这符合既往预期。但一个独特现象仅出现在<8岁的快速进展者身上——该组个体同时表现出更高的胰岛素敏感性（P=0.048）和显著升高的胰岛素清除率（P=0.016）。这意味着，尽管胰腺仍在分泌胰岛素，但最终到达循环中的胰岛素浓度被进一步压低。这种“双重打击”在年龄≥8岁的个体中并未观察到显著差异。 上述发现揭示了一种仅属于低龄快速进展者的特殊代谢表型。它不仅从机制上解释了为何低龄儿童疾病进展更快，同时也提示，在评估这一人群的病程演变时，仅关注胰岛素分泌可能远远不够——胰岛素在抵达靶器官之前被清除的效率，同样影响血糖调控的最终结局。这一认识为临床前期T1DM的风险分层和干预策略提供了新的考量维度。 被忽视的“大胰腺”发出早期预警 胰岛仅占胰腺质量的3%，而占剩余97%的外分泌部分长期被忽视。外分泌腺泡负责分泌消化脂肪、蛋白质和碳水化合物的酶类，其在T1DM中是否受累、何时受累，以及能否作为疾病预测指标，此前一直缺乏系统的纵向研究。 一项基于TEDDY出生队列的研究（编号：1023-OR）填补了这一空白。研究者以粪便弹性蛋白酶-1（FE-1）作为外分泌功能的评估指标，设计了两个巢式病例对照队列：队列A纳入122例在4岁前进展至3期T1DM（临床糖尿病）的儿童，每例提供19份样本；队列B纳入104例在4岁前出现1期T1DM（单一自身抗体阳性）、但6岁前未出现血糖异常的儿童，每例提供23份样本，两组均设有匹配的健康对照。 结果呈现出鲜明的对比。在队列A中，病例组的FE-1从基线（中位月龄4个月）起即显著低于对照组（1241 μg/g vs. 1586 μg/g，P=0.004），且这一差距在1期（944 μg/g vs. 1238 μg/g，P=0.006）和3期（533 μg/g vs. 1383 μg/g，P<0.001）持续存在并不断扩大。与之形成对照的是，队列B中病例组与对照组在各时间点均未观察到FE-1的显著差异。 纵向轨迹分析进一步揭示了两组间的动态差异：队列A在进入1期和3期之前，FE-1即已出现显著下降（β=-0.0006，P<0.001）；队列B在1期之前亦有下降（β=-0.0003，P=0.001），但下降速度显著更慢（组间比较P<0.001）。此外，以谷氨酸脱羧酶（GAD）抗体为首个出现自身抗体的儿童，其FE-1降幅大于以微量胰岛素自身抗体（MIAA）为先者。在预测效能方面，单用FE-1的预测能力一般（AUC 0.57~0.62），但与首个出现的自身抗体联合后，预测3期进展的AUC提升至0.71，而单用抗体仅为0.64。 综上，早期且进行性FE-1下降有助于识别出具有临床T1DM早期进展风险的儿童，这一发现支持将外分泌功能生物标志物纳入预防阶段的危险分层体系。 结语 4项研究虽切入点各异，却汇入同一条主线：从“静态”转向“动态”。TMRCP将C肽从单次测定拓展为完整衰退曲线，让临床试验能回答“赢得多少时间”；EVs蛋白质组学揭示血液纳米信使可预测缓解，为分层提供工具；低龄儿童中胰岛素清除率升高的发现，暴露出长期被忽视的代谢变量；而FE-1则将视角延伸至占胰腺97%的外分泌部分，其下降速度或早于自身抗体发出预警。 这些发现共同勾勒出T1DM评估范式的迁移：从“有无”到“快慢”，从“数值”到“时序”，从胰岛本身走向全胰腺。对临床而言，这是一套更丰富、更精准的工具箱正在成型；对患者而言，则意味着更早预警、更细分层和更具针对性的干预窗口。 来源：Oral Presentation: Beyond A1C: New Ways to Measure Disease Progression in Early-Stage Type 1 Diabetes? (With ADA Presidents’ Select Abstract Presentation). Session Number: CT-OR16-1. 2026 American Diabetes Association Scientific Sessions. JUNE 5, 2026. 声明：本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。 最新《国际糖尿病》读者专属微信交流群建好了，快快加入吧！扫描左边《国际糖尿病》小助手二维码（微信号：guojitnb），回复“国际糖尿病读者”，ta会尽快拉您入群滴！ （来源：《国际糖尿病》编辑部） 版权声明 版权属《国际糖尿病》所有。欢迎个人转发分享。其他任何媒体、网站未经授权，禁止转载。

近年来，抗体类治疗药物的皮下吸收机制研究已取得显著进展，但人体皮下吸收行为的精准预测仍是尚未满足的临床需求。本研究是对2014年发表的《治疗性蛋白皮下吸收的药代动力学建模》综述的当代更新与拓展，重点聚焦过去十年该领域的显著进展，以抗体类治疗药物为核心。研究人员对FDA批准的皮下制剂临床群体药代动力学模型中用于描述吸收过程的方法学进行了叙述性分析，同时系统总结了皮下生理药代动力学模型、透明质酸酶辅助皮下递送模型、皮下注射部位与淋巴系统的物理模型及其他机制模型的发展成果。此外，本文还阐述了基于计算机模拟、体外实验及临床前与临床数据，用于预测人体皮下吸收的其他定量策略。本手稿为从事抗体类治疗药物及其他生物制剂研发、优化与临床转化的专业人员提供了重要工具。1.群体药代动力学模型 研究人员通过PubMed检索构建了FDA批准皮下给药的抗体、抗体片段及融合蛋白的临床群体药代动力学模型数据集。截至2025年9月，共有71种此类药物获批，其中53种为单克隆抗体（31种IgG1、12种IgG4、9种IgG2、1种IgG2/4）、5种双特异性抗体、3种抗体片段及10种融合蛋白。经筛选后最终纳入143个模型，覆盖56种药物，仍有15种药物无已发表的群体药代动力学模型。 吸收相模型结构以一级吸收速率常数ka为主（占86.0%），其中67个模型同时估算生物利用度F，56个模型未估算F。其余模型引入了吸收滞后时间Tlag（占7.0%，中位值1.77 h）、零级输入时长D（占2.8%，中位值3.16 h）、 transit隔室（用于alirocumab和dupilumab，分别设置1个和3个隔室）或多一级吸收过程。仅1个模型同时包含ka、D、Tlag与F，用于描述tralokinumab的特殊吸收行为，其Tlag（19.2 h）和D（138.6 h）远超其他药物中位值，并假设存在直接入血的零级过程与经淋巴系统的慢一级过程两条平行途径。 参数估算结果显示，ka范围为0.073~4.93 day-1，中位值0.284 day-1；F范围为33.4%~94%，中位值70.0%。ka的估算率为85.3%，F的估算率为50.3%；个体间变异BSV的估算频率ka（约75%）显著高于F（约50%）。15个模型纳入了ka或F与其他药动学参数的协方差项，最常见的是ka与系统清除率CL的负相关（6个模型），其次为ka与F的正相关（3个模型）。 协变量分析显示，仅13.3%的模型发现协变量显著影响F，14.0%的模型发现协变量显著影响ka。年龄是影响ka的最常见协变量，多数研究显示随年龄增长ka降低，但临床影响通常有限；F受年龄影响的报道仅见于emicizumab，77岁患者稳态暴露较30岁患者降低31%。疾病状态可降低ka或F，如类风湿关节炎、强直性脊柱炎、银屑病患者的吸收参数低于健康人群。体重指数BMI或体重与ka或F呈负相关，但5个模型未发现此关联。性别对吸收参数的影响较小，nivolumab的ka和F在女性中略低，但差异无临床意义。注射部位对多数药物吸收无显著影响，仅少数小规模研究观察到腹部注射的吸收速率和程度低于大腿注射。剂量仅对daclizumab和benralizumab的F有显著影响，呈现非线性关系。此外，抗药抗体ADA状态、FCGR3A基因多态性、基线白蛋白/血红蛋白水平、重组人透明质酸酶rHuPH20联用、药物稀释比例及制剂工艺也被证实为特定药物的吸收协变量。 研究人员同时指出当前临床群体药代动力学模型的局限性：同一药物的ka和F在不同模型中变异较大，可能源于采样方案、模型结构假设的差异；吸收相采样稀疏易导致flip-flop现象，静脉数据缺失会进一步加剧参数识别困难；个体内变异IOV极少被纳入模型；参数报告不规范问题突出，如ka单位误用、BSV表达方式不统一、模型结构描述模糊等。 2.皮下生理药代动力学模型 研究人员将皮下生理药代动力学模型定义为：在皮下注射部位和淋巴系统层面采用生理变量与过程描述吸收动力学的模型，排除仅用经验性ka和F连接吸收与系统处置的模型。通过对2013年至2025年文献的检索，共纳入11个原创性皮下生理药代动力学模型，按发表时间排序涵盖小鼠、猴及人类数据，研究对象包括单克隆抗体、聚乙二醇化肽、抗体片段等多种生物制剂。 皮下注射部位的建模差异主要体现在亚区划分：早期模型仅设单一间质室，后续模型逐步引入血管室、内皮/内体室、细胞室等结构，部分模型将内体室细分为多个pH依赖性亚区。药物跨室转运过程包括血管与间质间的对流、双向扩散（部分采用双孔模型）、FcRn介导的内吞回收与降解等。淋巴系统建模的结构异质性更高，可划分为1~3个隔室，分别模拟局部毛细血管、引流淋巴结及中枢淋巴池，部分模型针对解剖注射部位设置了差异化的淋巴生理参数。淋巴摄取普遍采用反射系数σ限制，早期模型沿用Garg和Balthasar提出的0.2固定值，近期模型开始将其设为药物依赖性估算参数。 吸收不完全的核心机制通过两类方式描述：一是非特异性预系统清除，早期模型将其设为皮下或淋巴室的固定清除项，后期模型将其发展为药物依赖性参数并与分子性质关联；二是FcRn介导的降解，即未结合FcRn的分子在内体室中被降解，该机制在多个模型中与内源性IgG竞争结合效应共同纳入，可解释剂量依赖性生物利用度的变化。 模型验证与应用方面，多数研究将皮下生理药代动力学模型与全身生理药代动力学模型偶联，依赖静脉给药数据支持参数估计，并通过敏感性分析和生理参数优化提升拟合优度。部分模型开展了吸收与降解过程的贡献模拟，如评估剂量、FcRn亲和力对生物利用度的影响，其模拟结果与大鼠皮下利妥昔单抗的实验数据具有一致性。研究人员同时指出，当前模型仍存在诸多不确定性：皮下注射部位的有效容积与形态缺乏统一标准，多数生理参数依赖假设而非直接测量，淋巴系统的过程描述尤其缺乏实验数据支持，预系统清除的定位与机制仍不明确。 3.透明质酸酶对皮下吸收影响的建模 重组人透明质酸酶rHuPH20可通过临时破坏皮下间质中的透明质酸支架，解决传统皮下给药的容积限制（通常仅1~2 mL），减少药物反流、注射疼痛与阻力，已被纳入多种上市抗体产品。动物实验显示rHuPH20可提高大分子药物的淋巴回收率与吸收速率，其效应具有剂量、给药时序与注射部位依赖性。 机制建模方面，研究人员基于透明质酸的内稳态平衡（零级合成、一级降解，半衰期15~20 h）与rHuPH20的酶促降解作用，构建了时间依赖性吸收模型：将rHuPH20的消除设为一级过程，其诱导的透明质酸降解速率与局部rHuPH20浓度相关，而西妥昔单抗的一级吸收速率常数ka则随剩余透明质酸浓度动态变化。该模型成功拟合了大鼠实验数据，模拟显示rHuPH20可使单抗ka升高约2倍，效应持续3~4天。临床研究则多采用简化策略，如nivolumab联用rHuPH20时ka升高2.15倍而F无显著变化；对10种单抗的汇总分析显示，联用rHuPH20平均使ka升高30%，F相似或略有升高。 4.物理模型 近5年出现的物理模型采用时空维度描述皮下注射后的基质物理变化与药物吸收过程，数学方程复杂且计算强度高，普遍依赖大量假设参数，与真实药动学数据的衔接仍有限。 模型核心是皮下注射部位的多物理场耦合：采用线弹性多孔介质、超弹性、孔隙黏弹性、多网络孔隙弹性等不同理论描述组织变形，部分模型纳入皮下脂肪、肌肉等多层结构，或聚焦纤维间隔、淋巴管等特定结构的力学特性。注射过程的模拟涵盖装置类型、注射流速、针头尺寸、注射深度等因素对组织形变与药物分布的影响。 药物输运过程通常耦合间质液流模型，结合扩散与对流两种机制，部分模型同时纳入血液与淋巴毛细血管摄取。药物相关参数主要涉及分子大小、扩散系数与毛细血管通透性，少数模型引入药物与细胞外基质的非特异性结合，但均未整合FcRn特异性结合与回收机制。预系统降解仅见于少数模型，分为游离药物与结合药物降解两种模式。 模型验证以间接对比为主，如叠加标记IgG或白蛋白在皮下部位的消退曲线、对比分子量与淋巴回收率的已知相关性，仅有两项研究尝试将物理模型与最小生理药代动力学模型偶联：一项研究通过物理模型输出的吸收时间曲线驱动淋巴室输入，成功重现白蛋白的静脉与皮下药时曲线；另一项研究将血液与淋巴局部室与全身处置模型连接，模拟了不同参数下的组织浓度分布，但尚未与临床观测数据开展直接比对。 5.其他皮下吸收药代动力学模型 除前述类别外，研究人员总结了若干针对性机制模型：①双途径吸收模型，在大鼠中同时模拟血液毛细血管与淋巴毛细血管摄取，结合淋巴再分布过程，成功拟合培化曲妥珠单抗与依那西普的血浆与淋巴浓度数据，显示淋巴途径贡献了依那西普皮下生物利用度的83%。②制剂效应模型，在小鼠中区分淋巴与血液吸收分数，发现制剂类型可改变淋巴节点内的药物交换速率。③肥胖效应模型，在遗传肥胖大鼠中证实皮下吸收速率常数与瘦体重占比成正比，解释了肥胖动物生物利用度降低的机制，并模拟显示需提高剂量或给药频次以维持稳态谷浓度。④注射部位差异模型，在小型猪中发现耳后注射的吸收特征与人类最接近，采用双平行一级吸收过程（快、慢吸收室共享降解速率常数）可更好拟合不同部位的吸收差异。⑤FcRn介导模型，在淋巴途径中整合内体回收与降解隔室，成功复现大鼠利妥昔单抗的剂量依赖性吸收与人类单抗的皮下药动学特征。⑥剂量依赖性模型，针对吸收参数随剂量变化的非线性行为，采用受体竞争性结合、双曲线函数或扩散维度解析等方法进行描述。 6.其他定量预测方法 研究人员将人体皮下吸收的定量预测方法按所需数据层级分为四类：①方法I（仅硅基数据）：基于单抗一级序列计算的电荷、疏水性、分子大小等属性，通过机器学习算法（如XGBoost决策树）预测ka，根均方误差RMSE为0.0023 h-1。②方法II（仅体外数据）：采用皮下注射部位模拟器SCISSOR系统，结合分子等电点pI、制剂pH、黏度等参数，可解释F变异的87%与ka变异的88%；微流控淋巴芯片模型显示淋巴转运速率与人体F高度相关（Pearson r=0.8929，排除异常值后）。③方法III（仅临床前体内数据）：非人灵长类动物的清除率CL可预测人体F（R2=0.343）与ka（R2=0.48）；采用两步法先通过猴CL推算人体全身处置参数，再结合人体ka几何均值模拟皮下浓度-时间曲线，对Cmax和Tmax的平均绝对预测误差最低；大鼠皮下生物利用度与人体中等相关（Spearman rho=0.63），但猴数据的相关性较弱。④方法IV（含人体体内数据）：人体线性清除率CL与F呈弱至中度负相关（R2=0.231~0.393）；基于人体静脉CL与单抗可变区pI的回归模型，预测准确率可达73%~82%；另有研究提出无需静脉数据，仅通过人体皮下浓度-时间曲线的消除相斜率估算CL，进而计算F，25种单抗的预测结果均在观测值的1.5倍范围内。 7.结论与未来展望 过去十年皮下抗体类治疗药物的数量快速增长，其开发面临吸收变异性大、生物利用度不完全、制剂与器械挑战等多重问题，模型引导的药物开发可为解决这些问题提供支撑。当前临床群体药代动力学模型仍以简单一级吸收为主，协变量分析的应用仍不充分；皮下生理药代动力学模型的复杂度持续提升，但生理参数的不确定性、预系统清除机制的模糊性限制了其外推价值；物理模型与定量预测方法虽取得进展，但预测准确性仍待提升，且缺乏大规模外部验证。 未来皮下吸收研究需整合多维度方法：通过临床前淋巴采样、淋巴结活检等实验数据部分验证生理模型假设；明确系统参数与药物依赖性参数的边界，提升模型跨药物适用性；结合体外稳定性、结合亲和力数据与临床前体内结果，构建统一的预系统清除量化框架。最终需建立融合生理机制、临床观测与分子特征的统一预测体系，以实现抗体类药物皮下吸收的机制性描述与精准预测，支持剂型优化、给药方案设计与临床转化。