Daclizumab

近年来，抗体类治疗药物的皮下吸收机制研究已取得显著进展，但人体皮下吸收行为的精准预测仍是尚未满足的临床需求。本研究是对2014年发表的《治疗性蛋白皮下吸收的药代动力学建模》综述的当代更新与拓展，重点聚焦过去十年该领域的显著进展，以抗体类治疗药物为核心。研究人员对FDA批准的皮下制剂临床群体药代动力学模型中用于描述吸收过程的方法学进行了叙述性分析，同时系统总结了皮下生理药代动力学模型、透明质酸酶辅助皮下递送模型、皮下注射部位与淋巴系统的物理模型及其他机制模型的发展成果。此外，本文还阐述了基于计算机模拟、体外实验及临床前与临床数据，用于预测人体皮下吸收的其他定量策略。本手稿为从事抗体类治疗药物及其他生物制剂研发、优化与临床转化的专业人员提供了重要工具。1.群体药代动力学模型 研究人员通过PubMed检索构建了FDA批准皮下给药的抗体、抗体片段及融合蛋白的临床群体药代动力学模型数据集。截至2025年9月，共有71种此类药物获批，其中53种为单克隆抗体（31种IgG1、12种IgG4、9种IgG2、1种IgG2/4）、5种双特异性抗体、3种抗体片段及10种融合蛋白。经筛选后最终纳入143个模型，覆盖56种药物，仍有15种药物无已发表的群体药代动力学模型。 吸收相模型结构以一级吸收速率常数ka为主（占86.0%），其中67个模型同时估算生物利用度F，56个模型未估算F。其余模型引入了吸收滞后时间Tlag（占7.0%，中位值1.77 h）、零级输入时长D（占2.8%，中位值3.16 h）、 transit隔室（用于alirocumab和dupilumab，分别设置1个和3个隔室）或多一级吸收过程。仅1个模型同时包含ka、D、Tlag与F，用于描述tralokinumab的特殊吸收行为，其Tlag（19.2 h）和D（138.6 h）远超其他药物中位值，并假设存在直接入血的零级过程与经淋巴系统的慢一级过程两条平行途径。 参数估算结果显示，ka范围为0.073~4.93 day-1，中位值0.284 day-1；F范围为33.4%~94%，中位值70.0%。ka的估算率为85.3%，F的估算率为50.3%；个体间变异BSV的估算频率ka（约75%）显著高于F（约50%）。15个模型纳入了ka或F与其他药动学参数的协方差项，最常见的是ka与系统清除率CL的负相关（6个模型），其次为ka与F的正相关（3个模型）。 协变量分析显示，仅13.3%的模型发现协变量显著影响F，14.0%的模型发现协变量显著影响ka。年龄是影响ka的最常见协变量，多数研究显示随年龄增长ka降低，但临床影响通常有限；F受年龄影响的报道仅见于emicizumab，77岁患者稳态暴露较30岁患者降低31%。疾病状态可降低ka或F，如类风湿关节炎、强直性脊柱炎、银屑病患者的吸收参数低于健康人群。体重指数BMI或体重与ka或F呈负相关，但5个模型未发现此关联。性别对吸收参数的影响较小，nivolumab的ka和F在女性中略低，但差异无临床意义。注射部位对多数药物吸收无显著影响，仅少数小规模研究观察到腹部注射的吸收速率和程度低于大腿注射。剂量仅对daclizumab和benralizumab的F有显著影响，呈现非线性关系。此外，抗药抗体ADA状态、FCGR3A基因多态性、基线白蛋白/血红蛋白水平、重组人透明质酸酶rHuPH20联用、药物稀释比例及制剂工艺也被证实为特定药物的吸收协变量。 研究人员同时指出当前临床群体药代动力学模型的局限性：同一药物的ka和F在不同模型中变异较大，可能源于采样方案、模型结构假设的差异；吸收相采样稀疏易导致flip-flop现象，静脉数据缺失会进一步加剧参数识别困难；个体内变异IOV极少被纳入模型；参数报告不规范问题突出，如ka单位误用、BSV表达方式不统一、模型结构描述模糊等。 2.皮下生理药代动力学模型 研究人员将皮下生理药代动力学模型定义为：在皮下注射部位和淋巴系统层面采用生理变量与过程描述吸收动力学的模型，排除仅用经验性ka和F连接吸收与系统处置的模型。通过对2013年至2025年文献的检索，共纳入11个原创性皮下生理药代动力学模型，按发表时间排序涵盖小鼠、猴及人类数据，研究对象包括单克隆抗体、聚乙二醇化肽、抗体片段等多种生物制剂。 皮下注射部位的建模差异主要体现在亚区划分：早期模型仅设单一间质室，后续模型逐步引入血管室、内皮/内体室、细胞室等结构，部分模型将内体室细分为多个pH依赖性亚区。药物跨室转运过程包括血管与间质间的对流、双向扩散（部分采用双孔模型）、FcRn介导的内吞回收与降解等。淋巴系统建模的结构异质性更高，可划分为1~3个隔室，分别模拟局部毛细血管、引流淋巴结及中枢淋巴池，部分模型针对解剖注射部位设置了差异化的淋巴生理参数。淋巴摄取普遍采用反射系数σ限制，早期模型沿用Garg和Balthasar提出的0.2固定值，近期模型开始将其设为药物依赖性估算参数。 吸收不完全的核心机制通过两类方式描述：一是非特异性预系统清除，早期模型将其设为皮下或淋巴室的固定清除项，后期模型将其发展为药物依赖性参数并与分子性质关联；二是FcRn介导的降解，即未结合FcRn的分子在内体室中被降解，该机制在多个模型中与内源性IgG竞争结合效应共同纳入，可解释剂量依赖性生物利用度的变化。 模型验证与应用方面，多数研究将皮下生理药代动力学模型与全身生理药代动力学模型偶联，依赖静脉给药数据支持参数估计，并通过敏感性分析和生理参数优化提升拟合优度。部分模型开展了吸收与降解过程的贡献模拟，如评估剂量、FcRn亲和力对生物利用度的影响，其模拟结果与大鼠皮下利妥昔单抗的实验数据具有一致性。研究人员同时指出，当前模型仍存在诸多不确定性：皮下注射部位的有效容积与形态缺乏统一标准，多数生理参数依赖假设而非直接测量，淋巴系统的过程描述尤其缺乏实验数据支持，预系统清除的定位与机制仍不明确。 3.透明质酸酶对皮下吸收影响的建模 重组人透明质酸酶rHuPH20可通过临时破坏皮下间质中的透明质酸支架，解决传统皮下给药的容积限制（通常仅1~2 mL），减少药物反流、注射疼痛与阻力，已被纳入多种上市抗体产品。动物实验显示rHuPH20可提高大分子药物的淋巴回收率与吸收速率，其效应具有剂量、给药时序与注射部位依赖性。 机制建模方面，研究人员基于透明质酸的内稳态平衡（零级合成、一级降解，半衰期15~20 h）与rHuPH20的酶促降解作用，构建了时间依赖性吸收模型：将rHuPH20的消除设为一级过程，其诱导的透明质酸降解速率与局部rHuPH20浓度相关，而西妥昔单抗的一级吸收速率常数ka则随剩余透明质酸浓度动态变化。该模型成功拟合了大鼠实验数据，模拟显示rHuPH20可使单抗ka升高约2倍，效应持续3~4天。临床研究则多采用简化策略，如nivolumab联用rHuPH20时ka升高2.15倍而F无显著变化；对10种单抗的汇总分析显示，联用rHuPH20平均使ka升高30%，F相似或略有升高。 4.物理模型 近5年出现的物理模型采用时空维度描述皮下注射后的基质物理变化与药物吸收过程，数学方程复杂且计算强度高，普遍依赖大量假设参数，与真实药动学数据的衔接仍有限。 模型核心是皮下注射部位的多物理场耦合：采用线弹性多孔介质、超弹性、孔隙黏弹性、多网络孔隙弹性等不同理论描述组织变形，部分模型纳入皮下脂肪、肌肉等多层结构，或聚焦纤维间隔、淋巴管等特定结构的力学特性。注射过程的模拟涵盖装置类型、注射流速、针头尺寸、注射深度等因素对组织形变与药物分布的影响。 药物输运过程通常耦合间质液流模型，结合扩散与对流两种机制，部分模型同时纳入血液与淋巴毛细血管摄取。药物相关参数主要涉及分子大小、扩散系数与毛细血管通透性，少数模型引入药物与细胞外基质的非特异性结合，但均未整合FcRn特异性结合与回收机制。预系统降解仅见于少数模型，分为游离药物与结合药物降解两种模式。 模型验证以间接对比为主，如叠加标记IgG或白蛋白在皮下部位的消退曲线、对比分子量与淋巴回收率的已知相关性，仅有两项研究尝试将物理模型与最小生理药代动力学模型偶联：一项研究通过物理模型输出的吸收时间曲线驱动淋巴室输入，成功重现白蛋白的静脉与皮下药时曲线；另一项研究将血液与淋巴局部室与全身处置模型连接，模拟了不同参数下的组织浓度分布，但尚未与临床观测数据开展直接比对。 5.其他皮下吸收药代动力学模型 除前述类别外，研究人员总结了若干针对性机制模型：①双途径吸收模型，在大鼠中同时模拟血液毛细血管与淋巴毛细血管摄取，结合淋巴再分布过程，成功拟合培化曲妥珠单抗与依那西普的血浆与淋巴浓度数据，显示淋巴途径贡献了依那西普皮下生物利用度的83%。②制剂效应模型，在小鼠中区分淋巴与血液吸收分数，发现制剂类型可改变淋巴节点内的药物交换速率。③肥胖效应模型，在遗传肥胖大鼠中证实皮下吸收速率常数与瘦体重占比成正比，解释了肥胖动物生物利用度降低的机制，并模拟显示需提高剂量或给药频次以维持稳态谷浓度。④注射部位差异模型，在小型猪中发现耳后注射的吸收特征与人类最接近，采用双平行一级吸收过程（快、慢吸收室共享降解速率常数）可更好拟合不同部位的吸收差异。⑤FcRn介导模型，在淋巴途径中整合内体回收与降解隔室，成功复现大鼠利妥昔单抗的剂量依赖性吸收与人类单抗的皮下药动学特征。⑥剂量依赖性模型，针对吸收参数随剂量变化的非线性行为，采用受体竞争性结合、双曲线函数或扩散维度解析等方法进行描述。 6.其他定量预测方法 研究人员将人体皮下吸收的定量预测方法按所需数据层级分为四类：①方法I（仅硅基数据）：基于单抗一级序列计算的电荷、疏水性、分子大小等属性，通过机器学习算法（如XGBoost决策树）预测ka，根均方误差RMSE为0.0023 h-1。②方法II（仅体外数据）：采用皮下注射部位模拟器SCISSOR系统，结合分子等电点pI、制剂pH、黏度等参数，可解释F变异的87%与ka变异的88%；微流控淋巴芯片模型显示淋巴转运速率与人体F高度相关（Pearson r=0.8929，排除异常值后）。③方法III（仅临床前体内数据）：非人灵长类动物的清除率CL可预测人体F（R2=0.343）与ka（R2=0.48）；采用两步法先通过猴CL推算人体全身处置参数，再结合人体ka几何均值模拟皮下浓度-时间曲线，对Cmax和Tmax的平均绝对预测误差最低；大鼠皮下生物利用度与人体中等相关（Spearman rho=0.63），但猴数据的相关性较弱。④方法IV（含人体体内数据）：人体线性清除率CL与F呈弱至中度负相关（R2=0.231~0.393）；基于人体静脉CL与单抗可变区pI的回归模型，预测准确率可达73%~82%；另有研究提出无需静脉数据，仅通过人体皮下浓度-时间曲线的消除相斜率估算CL，进而计算F，25种单抗的预测结果均在观测值的1.5倍范围内。 7.结论与未来展望 过去十年皮下抗体类治疗药物的数量快速增长，其开发面临吸收变异性大、生物利用度不完全、制剂与器械挑战等多重问题，模型引导的药物开发可为解决这些问题提供支撑。当前临床群体药代动力学模型仍以简单一级吸收为主，协变量分析的应用仍不充分；皮下生理药代动力学模型的复杂度持续提升，但生理参数的不确定性、预系统清除机制的模糊性限制了其外推价值；物理模型与定量预测方法虽取得进展，但预测准确性仍待提升，且缺乏大规模外部验证。 未来皮下吸收研究需整合多维度方法：通过临床前淋巴采样、淋巴结活检等实验数据部分验证生理模型假设；明确系统参数与药物依赖性参数的边界，提升模型跨药物适用性；结合体外稳定性、结合亲和力数据与临床前体内结果，构建统一的预系统清除量化框架。最终需建立融合生理机制、临床观测与分子特征的统一预测体系，以实现抗体类药物皮下吸收的机制性描述与精准预测，支持剂型优化、给药方案设计与临床转化。