Nalmefene Hydrochloride

2.慢性瘙痒全身对症治疗 2.1  抗组胺药 抗组胺药是皮肤科运用最广泛的系统性止痒药。大多数用于瘙痒的抗组胺药属于H1型。第一代抗组胺药，如扑尔敏、氯马斯汀（克敏停）、氯苯那敏（扑尔敏）、赛庚啶、苯海拉明、羟嗪、异丙嗪，不仅能结合H1受体，也能结合毒蕈碱、α-肾上腺素、多巴胺和血清素受体，且有中枢镇静作用。由于其副作用，目前镇静类抗组织胺药应用有限。第二代抗组胺药物如西替利嗪、氯雷他定、咪唑斯汀、司他斯汀、依巴斯汀、奥洛他定以及第三代抗组胺药左西替利嗪、地氯雷他定、非索非那定和卢帕他定等，对非组胺受体也有最低限度的活性，镇静作用小，与第一代相比作用持续时间较长。在与肥大细胞脱颗粒增加相关疾病如荨麻疹或肥大细胞增多症的治疗中，非镇静H1受体拮抗剂能提供有效的止痒作用。然而，荨麻疹所需缓解瘙痒的剂量往往高达标注剂量的四倍。高剂量的第二代抗组胺药其催眠的副作用也有所增强，这也可能有助于提高其疗效。 第二第三代抗组胺药的非组胺性抗炎作用在后续具体疾病诊治中还会进一步讨论。 系统性H1-抗组胺药往往也用于抗AD瘙痒，但只有镇静的抗组胺药能显示出一些效果，其作用主要是通过改善睡眠来获得。羟嗪（安太乐）是最常用的第一代抗组胺剂，表现出镇静、抗焦虑和止痒活性。在成人患者，建议作为止痒剂的用量为75–100毫克/天。在儿童，有效剂量为1–2.5毫克/公斤/天。在一项对照研究中，羟嗪可使引起瘙痒所需组胺的量增加750倍，而赛庚啶和苯海拉明分别可增加五倍和十倍。此外，羟嗪降低组胺诱导瘙痒的作用比抗精神病药物（如氨砜噻吨、氯丙嗪、甲硫哒嗪）更有效。 此外，抗组胺药物作为一线药物广泛用于与各种全身性疾病相关CP的临床治疗,如慢性肾功能衰竭、胆汁淤积、造血系统疾病、甲状腺疾病。然而，抗组胺药常规剂量在内科疾病瘙痒的治疗中还没有证据证明是有效的。 虽然在人类已明确H2-受体在瘙痒中起到一个小角色的作用，但H2-受体拮抗剂单独应用没有止痒效果。在一些小型试验中,结合H1和H2受体拮抗剂用于瘙痒的治疗所取得的结果是矛盾的。据报道，结合H1抗组胺剂和白三烯拮抗剂，可缓解慢性荨麻疹的瘙痒。 除了H1和H2受体拮抗剂外，最近发现的H3和H4组胺受体和他们参与瘙痒和炎症反应的过程，燃起了人们对抗组胺药的新的希望。特别是H4受体，首次克隆于2000年，已发现其参与过敏性炎症和影响肥大细胞、嗜酸性粒细胞、单核细胞、树突细胞和T细胞的功能。 在小鼠试验中，证明了组胺H4受体激动剂是诱发瘙痒的，并且不依赖肥大细胞和其他造血细胞。表明H4 受体介导的瘙痒是直接作用于周围神经的结果。已证明H4受体拮抗剂在瘙痒、哮喘和过敏性鼻炎模型中是有效的。H4受体拮抗剂也能够抑制P物质引起的瘙痒，而组胺H1受体拮抗剂对这种瘙痒无效。H4受体拮抗剂对瘙痒和Th2细胞介导的炎症的影响突出了它对特应性皮炎（AD）治疗潜力。临床研究目前正在进行中，这种新形式的止痒治疗有望在不久的将来可用。 总之，抗组胺药治疗荨麻疹CP是有效的。抗组胺药在AD瘙痒和不同来源的CP有一定的价值。非镇静作用的抗组胺药对AD、PV和其它不同原因的CP止痒作用证据不足。为改善睡眠，有镇静作用的抗组胺药可以建议在晚睡前应用。羟嗪是大多数医生试图控制CP的首选，但因其镇静作用，在老年人瘙痒的治疗中可能是禁忌的。新一代H4受体拮抗剂可以期待。 2.2  肥大细胞抑制剂 酮替芬是一种肥大细胞稳定剂，在个别与CKD相关皮肤瘙痒的患者显示止痒作用。两例与CKD相关的瘙痒和霍奇金淋巴瘤使用肥大细胞稳定剂色甘酸二钠表现出明显的止痒作用。但没有足够的证据推荐系统使用肥大细胞稳定剂治疗慢性瘙痒。 2.3  糖皮质激素 在慢性瘙痒，没有调查是否有单独使用系统糖皮质激素疗效的研究。临床经验上，在荨麻疹或药疹的治疗中，静脉注射糖皮质激素，瘙痒大约在30分钟内停止。同样，在AD、变应性接触性皮炎、出汗不良和大疱性类天疱疮，也观察到瘙痒快速缓解，这可以解释为糖皮质激素的抗炎效价高。因此，虽然全身糖皮质激素不应作为长期治疗的止痒药，在严重的瘙痒的情况下短期使用是可以的，但由于其严重的副作用，处方不应该超过两周。 强的松是最常用的口服糖皮质激素。最初的每日剂量范围可从2.5–100毫克/日或更多，通常开始每天30–40毫克的剂量。在特殊情况下，静脉注射甲基强的松龙，剂量在500-1000mg /日。切记，由于其高强度和低钠储留活性，剂量应根据瘙痒的严重程度逐渐减量。在全身治疗停止之前，应改为外用皮质类固醇治疗。糖皮质激素应谨慎使用于儿童和老年人以及与代谢紊乱相关的患者（如糖尿病）。 总之，全身糖皮质激素可作为在CP严重的情况下短期治疗，但使用不应超过2周。 2.4  阿片受体激动剂和拮抗剂 实验与临床观察证明，瘙痒可由内或外源性μ-阿片类物质诱发或加剧。μ-阿片受体活性超过κ-阿片受体活性时导致瘙痒，而κ-阿片受体与此相反。当刺激κ-阿片受体时抑制μ-受体中枢和外周的效应而抑制瘙痒。用μ-阿片受体拮抗剂也可扭转这种效应导致瘙痒的抑制。 一些临床研究表明，不同的μ-阿片受体拮抗剂可不同程度地减轻瘙痒。在双盲RCT，μ-阿片受体拮抗剂如纳洛酮、纳曲酮和纳美芬具有较高的止痒效果。例如，纳美芬（10毫克每日两次）和纳曲酮（50–100毫克/日）在慢性荨麻疹瘙痒、AD与胆汁淤积性瘙痒的治疗中显示出良好的治疗反应。在用于CKD相关瘙痒的对照研究，瘙痒从显著减轻到无响应显示不同结果。病例报告也证明上述药物在结节性痒疹、斑状淀粉样变性、苔藓样淀粉样变性、真菌病蕈样肉芽肿瘙痒、寻常型银屑病、水源性瘙痒、羟乙基淀粉引起的瘙痒和PUO的疗效。 纳呋拉啡（nalfurafine），一种优选κ-阿片受体激动剂,在用于CKD相关CP的两个大RCTs中进行了研究。在这两项试验中，纳呋拉啡在治疗的前七天对尿毒症患者的瘙痒表现出显着的临床效果。该类药物还有Difelikefalin （地非法林）。 恶心和镇痛阈减低是阿片类拮抗剂的显著问题，中枢神经系统的抑郁和成瘾是阿片受体激动剂的重要副作用。外周活性阿片受体激动剂和拮抗剂，不穿越血脑屏障，避免了中枢副作用，是一个规避这些问题的理想选择。 甲基纳曲酮(methylnaltrexone)是外周活性μ-阿片受体拮抗剂，在美国批准用于对泻药治疗无明显反应的姑息疗法的患者。健康加拿大（Health Canada）和欧洲药品管理局（the European Medicines Agency）也批准该药物的使用。在一项涉及10名健康志愿者的随机双盲对照试验中，一次性口服甲基纳曲酮19.2mg/kg，显著改善静脉吗啡引起的瘙痒。甲基纳曲酮也用于接受椎管内和硬膜外麻醉患者瘙痒的短期治疗。这些结果支持外周阿片受体介导瘙痒的作用，但需要更多的研究来评价甲基纳曲酮对瘙痒性疾病的疗效。 爱维莫潘也是一种口服的外周作用的阿片受体拮抗剂，已在美国批准用于加速肠道肠切除吻合术后功能恢复，作为一种抗瘙痒剂其疗效有待进一步探索。 初步数据表明，外周活性κ-阿片受体激动剂治疗瘙痒可能有用。先前已证明ICI 204448（tocris生物科技）可以防止氯喹所致的小鼠瘙痒。阿西马多林（Asimadoline，EMD-61753，镇痛药）是正在开发的用于治疗肠易激综合征的药物，据报道能抑制由化合物48／80（诱导肥大细胞释放组胺）和κ-受体拮抗剂引起的瘙痒。SA14867（Santen Pharmaceutical Co.参天制药有限公司）已被证明能抑制小鼠由P物质和5-羟过氧化二十碳四烯酸（5-HPETE）诱发的瘙痒，也观察到能减弱由吗啡引起的猴的搔抓反应。 总之，阿片受体拮抗剂可能在胆汁淤积性瘙痒和AD有效，但其副作用需要考虑。在日本，纳呋拉啡可以应用于尿毒症患者的皮肤瘙痒。有多个新药正在研究当中。 2.5  中枢活性药 有越来越多的证据支持慢性瘙痒的中枢敏感现象。最近几年，正电子发射断层扫描和功能性磁共振成像已用于研究健康受试者与AD患者的大脑，发现瘙痒的感知是激活相关的感觉、运动和情感功能的大脑的各个区域，这些区域包括躯体感觉I区和II区，缘上回，顶下小叶，前、后扣带回、楔前叶和脑岛-屏状核（insulaclaustrum）复合体。在瘙痒时，这些脑区的激活与疼痛的情况相似；除了楔前叶，这些区域参与情节记忆恢复以及可能与情感因素的痒觉有关。在瘙痒激活的各区域，扣带回似乎是参与皮肤瘙痒处理的一个重要区域。 除了躯体感觉输入，瘙痒的感知和解读受认知和情感过程非常大的影响。抗抑郁剂——选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）、米氮平（四环类抗抑郁剂）和γ-氨基丁酸（GABA）能药物（即加巴喷丁和普瑞巴林），能有效治疗瘙痒；它们的作用机制尚未可知，但是他们可能通过调节中枢的痒知觉而发挥作用。扣带回皮层的激活可能是一个机制，通过这一机制血清素和GABA能药物发挥作用。已知前扣带皮层参与情感和认知功能（如期待奖励），最新研究结果揭示其在瘙痒中的作用，因而是开发中枢活性抗瘙痒剂的一个重要靶标。 2.5.1  加巴喷丁和普瑞巴林 加巴喷丁原是一种抗癫痫药物，也可用于引起疼痛或瘙痒的神经性疾病。加巴喷丁（1-氨基-甲基-环己烷乙酸）和其结构类似物γ-氨基丁酸（一种神经递质）可用于带状疱疹后遗神经痛，特别是阵发性疼痛或瘙痒。据报道主治肱桡肌瘙痒和皮肤T细胞淋巴瘤。试验研究用于治疗儿童烧伤创伤愈合引起的瘙痒，证明了加巴喷丁的止痒作用。根据双盲、随机、安慰剂对照试验对CKD相关瘙痒和胆汁淤积性瘙痒的研究报告，加巴喷丁治疗慢性肾病相关瘙痒是安全和有效的，但却可能使胆汁淤积性瘙痒恶化。普瑞巴林类似于加巴喷丁，是更新的药物。它的使用效果已在西妥昔单抗相关瘙痒和水源性瘙痒案例得到证明。另一项对照试验显示普瑞巴林在血液透析患者一个月内有明显的止痒效果。 加巴喷丁和普瑞巴林可以用于CKD相关瘙痒和神经性瘙痒的治疗，而避免用于胆汁淤积性瘙痒。 2.5.2  抗抑郁药 已知心理情感因素可调节“致痒阈”。在某些情况下，他们可以触发或增强CP。瘙痒是一种强烈的应激原，可引起精神病和心理困扰。约10% 的CP患者出现抑郁症状。因此，处理这些患者抑郁症状的同时，一些抗抑郁药通过其对5-羟色胺和组胺的药理作用的影响对瘙痒也产生影响。选择性5-羟色胺再摄取抑制剂类药物（SSRIs），如帕罗西汀，可能在真性红细胞增多症(PV)、心因性或副肿瘤性瘙痒患者和其他患有慢性PUO的患者有止痒效果。 帕罗西汀（20毫克/天）在真性红细胞增多症(PV)瘙痒、副肿瘤性瘙痒和精神病瘙痒表现出了较好的止痒作用。有两个特例，瘙痒是由于抑郁症患者中止帕罗西汀的治疗而引起的。在非皮肤起源的瘙痒RCT确认了帕罗西汀的止痒效果。一项以帕罗西汀和氟伏沙明的双上肢概念验证研究，在皮肤起源的CP患者，据报道有显着的止痒效果。如同在一个随机对照试验证明的那样，舍曲林被证明对胆汁淤积性瘙痒有肯定的疗效。由于已记载其有严重的心脏副作用，尤其是老年患者，因此这种疗法应该谨慎使用。并且由于它的刺激作用，在开始治疗前，建议做心身/精神检查。 抗抑郁药，如米氮平，尤其是多虑平，属于去甲肾上腺素能和特异的5-羟色胺能抗抑郁剂，也是强有力的H1和H2受体拮抗剂并且有抗胆碱能作用。多虑平与组胺受体的高亲和力和对抗性使它成为一个强力的止痒剂。多虑平与H1受体亲和力比羟嗪大56倍，比苯海拉明大775倍。已有效用于荨麻疹、AD和HIV相关瘙痒的治疗。也用于夜间瘙痒和恶性肿瘤相关瘙痒的治疗。esmirtazapine（org-50081），是米氮平的对映异构体，半衰期较短，目前正在开发用于治疗失眠症。其对受益于米氮平但又饱受其嗜睡副作用的病人将是一个有前途的选择。 5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）是另一类抗抑郁药，已用于治疗焦虑障碍、慢性神经性疼痛和纤维肌痛症。其中，文拉法辛、去甲文拉法辛（文拉法辛的合成活性代谢物）、度洛西汀和比西发定已用于治疗神经性疼痛，而度洛西汀、米那普伦、左旋米那普仑用于治疗纤维肌痛症。SNRIs对瘙痒的疗效还没有进行评估，但他们对神经性瘙痒和慢性瘙痒伴随抑郁和/或焦虑的治疗可能有潜在的作用。其作用机制是①增强中枢下行抑制通路：提升脊髓背角以上去甲肾上腺素（NE）能信号，激活α2受体介导的下行痛/痒抑制；②5-HT系统双向调节：突触5-HT升高可经中枢皮质层降低瘙痒感知；③但外周5-HT也可经TRPV4+感觉神经促痒，因此并非所有SSRI都有效；④免疫调制：度洛西汀在皮炎模型中可削弱Th2炎症，间接减痒；⑤打断“痒-抓-焦虑”循环：慢性瘙痒常合并焦虑/抑郁，SNRI同时覆盖情绪共病。 总的来说，SSRIs可以推荐用于躯体瘙痒、副肿瘤性CP、PUO和胆汁淤积性瘙痒。米氮平可推荐用于AD之CP的治疗。SNRIs对瘙痒的疗效有待进一步评估。 从临床的角度来看，慢性瘙痒的诊治要解决的不仅是皮肤病理，还有周围神经病变、中枢敏感和情感表达方面（如果存在的话）。在皮肤病的诊治中，针对大脑皮层的处理有时存在特殊的意义。因其包含许多不同类型的介质和引起瘙痒的触发因素（例如AD的临床情况）。试图依赖抑制多种外周受体和介质的多种制剂将很可能招致许多不必要的副作用。调节痒觉的脑处理过程可能是一个更富有成效的方法。除了药物治疗，心理治疗可以用于情感层面的管理，方法包括心理分析、心理动力学疗法、情感意象引导和催眠。认知过程的管理包括提供健康教育和认知行为治疗。 2.6  5-羟色胺受体拮抗剂 由于5-羟色胺在不同疾病如肾脏和肝脏疾病的病理生理学意义，血清素受体拮抗剂（5-HT3型）如昂丹司琼（8毫克，1–3次 /日），托烷司琼（5毫克/日）和格拉司琼（1毫克/日）已被用于治疗瘙痒。在使用恩丹西酮治疗胆汁淤积性瘙痒和阿片类物质引起的瘙痒的部分对照研究已报道出现矛盾或负面的结果。也有报道恩丹西酮对CKD相关瘙痒有止痒作用。 在蛛网膜下腔注射吗啡，对剖宫产后疼痛治疗高度有效，但是显著的皮肤瘙痒发生率却高达 80% 。采用昂丹司琼和苯海拉明( H1受体阻滞剂) 对这种皮肤瘙痒进行治疗并观察其不良反应，在这项随机双盲的对比研究中，113 例瘙痒患者蛛网膜下腔注射吗啡0.2 mg 后被分配到昂丹司琼组（接受静脉注射昂丹司琼 4mg）和苯海拉明组（接受静脉注射苯海拉明 25mg），昂丹司琼组和盐酸苯海拉明组治疗瘙痒的成功率均为 70% ，在成功治疗的患者中，中度至重度瘙痒复发率分别为 28% （昂丹司琼组）和 35%（苯海拉明组）。然而，这种作用在随后一连串对照研究中未得到证实。 由此看来，由于缺乏有说服力的证据，5-羟色胺受体拮抗剂用于CP的治疗还需进一步观察。 2.7  沙利度胺（反应停） 沙利度胺止痒作用的机制包括中枢抑制作用、在结节性痒疹（PN）增生神经组织中的局部效应和TNF-α的拮抗作用。 沙利度胺在CP取得的最好的效果是结节性痒疹。一些研究表明，沙利度胺（50–300毫克/天）能快速减轻瘙痒。一项沙利度胺(100 mg/天) 联合窄谱-UVB的前瞻性开放实验，显示出高效应和最小的副作用。同样，良好的结果也出现在伴有PN的HIV阳性患者。还有有一项沙利度胺成功治疗CKD相关瘙痒的随机双盲交叉试验。然而，沙利度胺可致畸，有与剂量相关的神经病变的风险，特别是在每日高剂量情况下（＞100毫克/天）。 因此，尽管有证据证明沙利度胺的止痒效果，但由于其副作用，不推荐常规用于CP的治疗。 2.8  白三烯受体拮抗剂与肿瘤坏死因子拮抗剂 白三烯受体拮抗剂（如孟鲁司特）和TNF-α拮抗剂影响AD的发病机制。他们与抗组胺药联合用于止痒治疗。孟鲁司也联合抗组胺剂用于几种类型的荨麻疹治疗。结合H1抗组胺药与白三烯拮抗剂已报告可缓解慢性荨麻疹瘙痒。 由于缺乏证据，白三烯受体拮抗剂和TNF拮抗剂用于CP的治疗，其疗效不是很肯定。 2.9  环孢素A  双盲对照研究显示AD瘙痒对环孢素A治疗有积极的效应。环孢素A用于结节性痒疹24到36周，使用的剂量为3–4.5毫克/公斤/天。治疗2周后，观察到瘙痒和皮损均有改善。环孢素对这些疾病的瘙痒起作用的机制可能是通过其免疫学的影响。然而，有几个研究报告，通过环孢素在非免疫性疾病的成功使用表明，其有可能对神经末梢直接起作用，例如10例老年瘙痒症应用环孢素A 5毫克/公斤/天治疗8周，所有患者非对照，开放研究效应。还有病例报告描述在营养不良性大疱性表皮松解症相关瘙痒和CKD相关瘙痒的止痒作用。 可以肯定，环孢素A能推荐在AD或PN顽固瘙痒的治疗。 2.10 蛋白酶抑制剂 新的皮肤瘙痒的治疗策略之一是瞄准蛋白酶通路的特异性成分，其中包括PAR-2和内源性蛋白酶。这些内源性蛋白酶包括丝氨酸蛋白酶，如肥大细胞类胰蛋白酶和激肽释放酶，以及半胱氨酸蛋白酶，如组织蛋白酶S。除了引起瘙痒，丝氨酸蛋白酶通过PAR-2信号传导还可在表皮屏障功能和皮肤炎症反应中起调节作用。因此，丝氨酸蛋白酶和PAR-2可能是AD和其他瘙痒性疾病如老年人和鱼鳞病的治疗靶点。 甲磺酸萘莫司他和甲磺酸卡莫司他是合成的丝氨酸蛋白酶抑制剂，灭活类胰蛋白酶和胰激肽释放酶。甲磺酸萘莫司他，作为一种抗凝血剂，能抑制肥大细胞的活化和炎性细胞因子的产生。最近有报道两例难治性慢性荨麻疹患者应用甲磺酸萘莫司他和甲磺酸卡莫司他治疗成功。还发现甲磺酸萘莫司他通过其作用于类胰蛋白酶有效地抑制小鼠的搔抓行为。 另一组瞄准蛋白酶通路的药物是四环素类抗生素。四环素及其衍生物强力霉素和米诺环素，在角质形成细胞中降低PAR-2-介导的IL-8的产生。对瘙痒性炎症性疾病，如痤疮与大疱性类天疱疮，四环素可能是有用的，其作用是通过对PAR-2的拮抗效应减少炎症和瘙痒。正在研制的PAR-2受体抗体如SAM-11：（圣克鲁斯）、p2pal-2135和拮抗剂如FSLLRY、ENMD-106836已用于小鼠抑制胰蛋白酶引起的瘙痒、AD的瘙痒以及慢性皮肤干燥性瘙痒。另一个潜在的治疗靶点是半胱氨酸蛋白酶，一种作用于组织蛋白酶-S的抑制剂（e-6438）已用于抑制瘙痒信号传导的实验室研究。 以上治疗，或为老药新用，或为研究进展，可以尝试或期待。 2.11  其它几个治疗瘙痒的靶向及药物研究动态 2.11.1  白介素-31（IL-31） IL-31是一种细胞因子，在瘙痒中起重要作用。IL-31在人工诱导搔抓和皮炎的小鼠淋巴细胞中有过度表达，并且在AD和结节性痒疹患者的皮损中发现IL-31水平升高。已发现一种相同的IL-31单倍型与非过敏性湿疹（定义为对一般过敏原缺乏特异性IgE）显著相关。以上表明IL-31基因表达调控的改变对于疾病的发展是一个危险因素。最近，IL-31受体基因突变也涉及家族性原发性皮肤淀粉样变的发病机制。     IL-31主要产自Th2细胞，在AD急性期，Th2细胞是主要的炎症细胞。而在AD慢性期，浸润的主要炎症细胞是Th1细胞，产生少量的IL-31。和其他组织相比，IL-31受体在背根神经节有更高的表达。通过直接结合到皮肤神经纤维的受体，IL-31可能发挥其致痒原的效应。在小鼠AD模型，皮肤表现的发病过程中，已证明IL-31抗体能减少搔抓行为，这一结果进一步支持IL-31为瘙痒的重要介质。IL-31抗体可作为一种新的治疗AD和其他瘙痒性炎症性皮肤病的靶向。奈莫利珠单抗（nemolizumab，抗 IL-31RA）: 2024 FDA 批成人PN、2024–2025 批 ≥12 岁中重度 AD（联用TCS/TCI）；皮下注射，每 4 周一次（从起始就是 4 周间隔，是 AD 生物制剂里注射频次最低的之一）;体重 <90 kg：第 0 周 60 mg 负荷，之后 30 mg q4w；≥90 kg：60 mg q4w .OLYMPIA 2 第 16 周约 56% PN 患者瘙痒临床意义减轻，长期数据至 100 周维持。特点：直接断“免疫→神经”致痒轴，对 PN 是首个专攻瘙痒通路的生物药。奈莫利珠单抗选择性结合 IL-31RA，阻止 IL-31 结合 → 不直接抑 T 细胞、不广谱免疫抑制，和环孢素/Dupilumab 通路完全不重叠。 2.11.2  神经营养因子 神经营养因子是调节神经细胞生长和功能的神经肽。典型的神经营养因子是神经生长因子（NGF），其主要来源是角质形成细胞和肥大细胞。神经生长因子已被证明是导致神经纤维的增殖和神经肽（如P物质）上调的重要因素。在AD皮损中，已发现 NGF在表皮基底层和棘层细胞中的水平增高，在表皮和真皮上部，NGF受体——称为原肌球蛋白相关激酶（Trk A）的密度增加。同时在角质层的NGF水平也与AD瘙痒和发作的严重程度相关。NGF和TrkA免疫反应在银屑病和结节性痒疹皮损中是增高的，在接触皮炎的瘙痒性皮损中发现局部NGF的浓度和神经纤维密度也更高。 抗NGF策略已经在小鼠AD模型中测试。抗NGF抗体能显著抑制AD皮损的发展和蔓延，防止表皮神经增生。NGF-TrkA抑制剂 K252a（Calbiochem）和AG879（Alomone Labs）也被证明显著改善了试验模型的皮炎和抓挠行为，同时减低了表皮的神经纤维密度。因而抗NGF的策略为慢性瘙痒的治疗提供另一个可能的途径。Tanezumab（抗神经生长因子）是一种单克隆抗体，同时也在临床试验研究中用于治疗骨关节炎和糖尿病多发性神经炎以及疼痛患者的治疗。 2.11.3  A型肉毒毒素 乙酰胆碱是自主神经系统的主要神经递质，可能有介导瘙痒的作用，因在AD患者皮肤内发现乙酰胆碱表达升高。皮内注射乙酰胆碱引起疼痛，但在AD皮损内进行注射时产生瘙痒。然而，在AD慢性期，这一现象也可以由中枢对瘙痒的敏感性增强来解释。 A型肉毒毒素抑制突触前神经末梢乙酰胆碱的释放。已证实可以降低由组胺、辣椒素和经皮电刺激诱导的神经源性炎症（传入神经元释放神经肽的继发性炎症）。已报道在局限性瘙痒患者皮下注射肉毒杆菌毒素有效，如感觉异常性背痛、慢性单纯性苔藓和神经性瘙痒。然而，也有肉毒毒素对一系列神经性瘙痒病例无效的报道。乙酰胆碱对瘙痒的作用和靶向作用疗法的好处仍有待评估。 2.11.4  toll样受体7 toll样受体(TLRs)通常表达在免疫细胞，调节先天免疫。研究表明，功能性TLR7表达在初级感觉神经元c-纤维，介导非组胺致痒原引起的瘙痒，在小鼠不参与机械、热、炎症和神经病理引起的疼痛。在各种皮肤疾病止痒治疗中，TLR7成为一个新的瘙痒介质和潜在的治疗目标。 2.11.5  胃泌素释放肽及其受体 一组特定的脊髓背角的中间神经元的新发现证明了存在区别于疼痛信号通路的特殊瘙痒传递中枢通路，这一途径一直存在争论。胃泌素释放肽（GRP），最初的发现是起多种调节胃肠道生理作用的肽，其受体为胃泌素释放肽受体（GRPR，一种G-蛋白偶联受体）。研究发现，GRP特异表达在的背根神经节中肽能神经元的一个小的分支，并发现GRPR的表达限于脊髓背角的Ⅰ层。当应用化合物40／80、PAR-2激动剂和氯喹时诱导瘙痒时，GRPR突变体小鼠与脊髓脑脊液中注射GRPR受体拮抗剂的小鼠，其搔抓行为显著减少。然而，GRPR基因变异的小鼠，对疼痛刺激的反应表现正常。证明存在瘙痒传输的专用通路，GRP和GRPR可能是中枢靶点，可以用于抑制各种原因所致的瘙痒。 2.11.6  MAS相关G-蛋白耦联受体家族与肥大细胞-神经轴 Mas相关G蛋白偶联受体（Mrgpr）是哺乳动物中最大的非组胺致痒受体家族。MrgprA3、MrgprC11、MrgprD等在小鼠中已被详细解析；人类同源受体MrgprX1、MrgprX2和MrgprX4在瘙痒和神经免疫中发挥重要作用。MrgprX2主要表达于肥大细胞，可被P物质、抗菌肽、神经肽及某些药物激活，引起类过敏反应和瘙痒。MrgprX4参与胆汁淤积性瘙痒。近年结构生物学和冷冻电镜解析了MrgprX2、MrgprX4与多种配体的结合模式，为设计高选择性拮抗剂提供了基础。此外，感觉神经末梢释放的P物质可作用于肥大细胞MrgprX2，促进其脱颗粒，形成神经-肥大细胞正反馈环因此，除了GRP和GRPR，Mrgprs提供了一条瘙痒选择性神经元的分子通路,可以作为一个潜在瘙痒治疗的靶标。 2.11.7  P物质-神经激肽受体  P物质（SP）是一种重要的介导痒觉和神经源性炎症的神经肽，由感觉神经元释放。也是一种结合神经激肽受体（NKR）1、3的速激肽，但对NKR-1的亲和力最高。NKR-1表达于中枢神经系统和皮肤，表达在脊髓背角Ⅰ层神经元的NKR-1参与痒觉传导。SP通过结合到角质形成细胞、血管和肥大细胞的NKR-1，促进炎症和肥大细胞脱颗粒。在皮肤神经增生的情况下（AD，PN），SP水平增加。因此，通过阻断相应的受体，抑制SP引起瘙痒的影响而达到止痒的作用。 阿瑞吡坦是一种选择性高亲和力NKR-1拮抗剂，已批准用于预防化疗引起的呕吐。已报告对Sezary综合征、红皮病型皮肤T细胞淋巴瘤、转移性肉瘤、乳腺癌和各种原因引起的慢性顽固性皮肤瘙痒有效。该药物通常有很好的耐受性，副作用轻微。然而，价格极其昂贵，其作为一种抗瘙痒剂还需要随机对照试验验证疗效。除了阿瑞吡坦，还有其他NKR-1拮抗剂可用，一些正在开发中。这些药物包括福沙吡坦（静脉注射阿瑞吡坦的前体药），vestipitant、 casopitant、orvepitant、拉奈匹坦、达匹坦等。他们具有抗抑郁、焦虑和止吐作用，其在瘙痒性疾病的实用性有待探索。 2.11.8  溶血磷脂酸 最近的研究表明，溶血磷脂酸（LPA）在胆汁淤积性肝病患者血清中起致痒原的作用。LPA是一种磷脂衍生物，通过自分泌运动因子酶的合成，起信号分子的作用。自分泌运动因子（autotaxin，ATX）也称作磷酸二酯酶Iα，是核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶家族（nucleotide pyrophos-phatases, NPPs）中的一员，因而也称作NPP2。ATX是NPPs中唯一具有溶血磷脂酶D  （lysophospholipase  D, lyso PLD）活性的成员，它可以将溶血磷脂胆碱（lysophosphatidylcholine, LPC）水解成LPA。LPA则通过结合特异的G蛋白耦联受体（GPCR）发挥广泛的生物学效应，包括细胞增殖、迁移和细胞收缩等。ATX作为LPA生成的最主要磷脂酶，其许多功能的发挥与LPA密切相关，二者组成一个ATX-LPA功能轴。研究发现患者血清自分泌运动因子的活性与瘙痒的发生和强度相关。因而LPA和自分泌运动因子可能成为胆汁淤积性瘙痒治疗的潜在靶标。相关药物还在先期研究中。（待续）