This is a multi-center, open-label, Phase 1 study to evaluate the impact of hepatic impairment on the pharmacokinetics of Tivantinib in cancer subjects with varying degrees of hepatic function, from normal to severely impaired.

开始日期2014-04-01

申办/合作机构

Daiichi Sankyo Co., Ltd.

[+1]

NCT02029157

/ Completed临床3期

A Phase III Randomized Double-blind, Placebo-controlled Trial of ARQ 197 in Subjects With c-MET Diagnostic-high Inoperable Hepatocellular Carcinoma (HCC) Treated With One Prior Sorafenib Therapy

The present clinical trial is aiming to evaluate efficacy of ARQ 197 in patients with hepatocellular carcinoma (HCC), who were resistant or intolerable to one systemic chemotherapy regimen including sorafenib.

开始日期2014-01-01

申办/合作机构

Kyowa Kirin Co., Ltd.

100 项与替万替尼相关的临床结果

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2025-02-01·BIOCHIMICA ET BIOPHYSICA ACTA-GENERAL SUBJECTS

Evaluating lactate metabolism for prognostic assessment and therapy response prediction in gastric cancer with emphasis on the oncogenic role of SLC5A12

Article

作者: Lin, Yao ; Lin, Chenyi ; Xu, Chao ; Li, Feng ; Wang, Qingshui ; Ye, Jianjian ; Chen, Yuluo ; Zheng, Ying ; Chi, Liangjie ; Xu, Yining ; Lin, Jia

BACKGROUND:

Gastric cancer remains a common malignancy with poor prognosis. While lactate metabolism is recognized as a significant factor in tumor progression, its potential as a predictive tool for treatment response remains unexplored. This study introduces a novel Lactate-Related Gene Signature (LRGS) designed to predict both survival outcomes and therapy responses in gastric cancer patients.

METHODS:

We comprehensively analyzed 335 lactate-related genes from 11 metabolic pathways using MSigDB, identifying 278 differentially expressed genes between gastric cancer and normal tissues. Employing the LASSO Cox regression model, we developed an innovative LRGS formula based on the expression of 16 key lactate-related genes. The impact of Solute Carrier Family 5 Member 12 (SLC5A12), a gene of particular interest, on gastric cancer cell functions was evaluated using in vitro assays and an in vivo zebrafish model.

RESULTS:

Our newly established LRGS demonstrated robust capability in stratifying gastric cancer patients by survival risk. Notably, the LRGS-low subtype showed significantly improved overall and disease-free survival rates compared to the LRGS-high subtype. A key finding was LRGS's ability to predict patient responses to both adjuvant chemotherapy and immunotherapy. Random forest analysis identified SLC5A12 as the most significant gene differentiating gastric cancer from normal tissues. Functional experiments confirmed SLC5A12's role in promoting gastric cancer cell proliferation, invasion, and migration both in vitro and in vivo.

CONCLUSION:

The LRGS is a dependable and efficient prognostic tool for assessing the survival outcomes in individuals with gastric cancer, as well as a predictor of patient response to adjuvant chemotherapy and immunotherapy.

2024-11-01·ANALYTICAL BIOCHEMISTRY

Identification of potential inhibitors for drug resistance in acute lymphoblastic leukemia through differentially expressed gene analysis and in silico screening

Article

作者: Ayna Duran, Gizem ; Kiraz, Yağmur ; Tükel, Ezgi Yağmur ; Özay, Başak

Acute lymphoblastic leukemia (ALL) is a disease of lymphocyte origin predominantly diagnosed in children. While its 5-year survival rate is high, resistance to chemotherapy drugs is still an obstacle. Our aim is to determine differentially expressed genes (DEGs) related to Asparaginase, Daunorubicin, Prednisolone, and Vincristine resistance and identify potential inhibitors via docking. Three datasets were accessed from the Gene Expression Omnibus database; GSE635, GSE19143, and GSE22529. The microarray data was analyzed using R4.2.0 and Bioconductor packages, and pathway and protein-protein interaction analysis were performed. We identified 1294 upregulated DEGs, with 12 genes consistently upregulated in all four resistant groups. KEGG analysis revealed an association with the PI3K-Akt pathway. Among DEGs, 33 hub genes including MDM2 and USP7 were pinpointed. Within common genes, CLDN9 and HS3ST3A1 were subjected to molecular docking against 3556 molecules. Following ADMET analysis, three drugs emerged as potential inhibitors: Flunarizine, Talniflumate, and Eltrombopag. Molecular dynamics analysis for HS3ST3A1 indicated all candidates had the potential to overcome drug resistance, Eltrombopag displaying particularly promising results. This study promotes a further understanding of drug resistance in ALL, introducing novel genes for consideration in diagnostic screening. It also presents potential inhibitor candidates to tackle drug resistance through repurposing.

2024-11-01·VETERINARY MICROBIOLOGY

FGFR1-mediated enhancement of foot-and-mouth disease virus entry

Article

作者: Zhang, Yun ; Wang, Xuefei ; Liao, Ying ; Ren, Mei ; Sun, Shiqi ; Wu, Jin'en ; Guo, Huichen ; Abdullah, Sahibzada Waheed ; Dong, Hu ; Bai, Manyuan

Foot-and-mouth disease virus (FMDV), a member of picornavirus, can enter into host cell via macropinocytosis. Although it is known that receptor tyrosine kinases (RTKs) play a crucial role in FMDV macropinocytic entry, the specific RTK responsible for regulating this process and the intricacies of RTK-mediated downstream signaling remain to be elucidated. Here, we conducted a screening of RTK inhibitors to assess their efficacy against FMDV. Our findings revealed that two compounds specifically targeting fibroblast growth factor receptor 1 (FGFR1) and FMS-like tyrosine kinase 3 (FLT3) significantly disrupted FMDV entry. Furthermore, additional evaluation through gene knockdown and overexpression confirmed the promotion effect of FGFR1 and FLT3 on FMDV entry. Interestingly, we discovered that the increasement of FMDV entry facilitated by FGFR1 and FLT3 can be ascribed to increased macropinocytic uptake. Additionally, in-depth mechanistic study demonstrated that FGFR1 interacts with FMDV VP3 and undergoes phosphorylation during FMDV entry. Furthermore, the FGFR1 inhibitor inhibited FMDV-induced activation of p21-activated kinase 1 (PAK1) on Thr212 and Thr423 sites. Consistent with these findings, the ectopic expression of FGFR1 resulted in a concomitant increase in phosphorylation level of PAK1 on Thr212 and Thr423 sites. Taken together, our findings represent the initial exploration of FGFR1's involvement in FMDV macropinocytic entry, providing novel insights with potential implications for the development of antiviral strategies.

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2025-06-14

·靶点圈

Vol.01-MET的生物学特性与信号通路-MET的整体架构间质上皮细胞转化因子(MET)基因为原癌基因，也称c-MET，位于7号染色体(7q31)。其编码的蛋白属于跨膜酪氨酸激酶受体(RTK)，结构为：● 胞外区：①α链(32kDa)：含SEMA结构域(介导配体HGF结合及受体二聚化)、PSI铰链区(参与蛋白成熟)，以及IPT1结构域(辅助HGF结合)。②β链(120kDa)：含跨膜区，连接胞外与胞内结构。● 胞内区：①近膜结构域(JM)：含酪氨酸残基Y1003，调控MET内吞和降解。②酪氨酸激酶结构域：含活化位点Y1234和Y1235，磷酸化后激活下游信号。③C端对接位点：含Y1349和Y1356磷酸化位点，招募衔接蛋白(如GAB1、GRB2)启动信号级联。图1 MET的分子结构MET的成熟与活化● 肝细胞生长因子(HGF)：MET的天然配体，由癌症相关成纤维细胞(CAFs)和间充质基质细胞(MSCs)分泌，以无活性单链前体形式存在。● 配体依赖性激活：HGF经蛋白酶切割为活性异二聚体后，与MET胞外结构域的SEMA域结合，激活下游信号通路，调控细胞的增殖、迁移、侵袭以及血管的生成。图2 MET与天然配体HGF的结合模式● 非配体依赖性激活：MET与其他受体(如EGFR、整合素)互作或基因突变导致组成型激活。MET的下游信号通路● MAPK/ERK通路：磷酸化的MET通过SH2域结合适配蛋白GRB2，招募SOS激活RAS，依次激活RAF、MEK、ERK，最终调控核内基因表达。促进细胞增殖、分化。● PI3K/Akt通路：磷酸化的MET招募PI3K，催化PIP2生成PIP3，激活Akt，进而调控mTOR。抑制凋亡，促进代谢、蛋白合成和细胞周期进展。● JAK-STAT通路：MET间接激活JAK或SRC激酶，磷酸化STAT蛋白(如STAT3)，使其二聚化并转位至细胞核，调控基因转录。参与细胞分化、免疫应答和肿瘤微环境调控。● 与其他通路互作：与EGFR、HER2等形成异源二聚体，激活Src、PLCγ等通路，增强肿瘤恶性表型。图3 MET相关信号通路MET的调控机制● S985磷酸化：抑制Y1234/1235等位点的磷酸化，阻断下游信号。● Y1003磷酸化：招募E3泛素连接酶CBL，促进MET泛素化降解，限制信号持续时间。● 内体信号与降解：MET-HGF复合物经内吞进入早期内体或核周区，部分通过溶酶体或蛋白酶体降解，避免过度激活。MET信号通路的异常激活MET基因扩增或突变导致其持续激活，绕过负调控机制，驱动细胞无限增殖。图4 MET的相关基因突变位点● MET基因扩增：导致MET蛋白过表达，持续激活下游信号，与EGFR-TKI耐药相关。常见于NSCLC(约20-25%)、肝癌和胃癌，扩增水平与肿瘤恶性程度正相关，如MET高扩增患者预后更差。● METexon14跳跃突变：破坏近膜结构域对激酶的负调控，阻碍MET泛素化降解，导致受体持续激活。常见于NSCLC(3-4%)和肉瘤，突变患者对MET抑制剂(如Capmatinib)敏感，但易引发二次耐药突变(如D1228N/V、Y1230C)。● 激酶结构域突变：如D1228N/V、Y1230C等突变直接激活激酶活性。● 基因融合：MET与其他基因融合(如ETV6-MET)通过异常蛋白结构驱动信号持续传导。图5 METexon14跳跃突变对受体功能的影响MET的检测方法● 分子检测：NGS、FISH(金标准)、RNA测序(检测METexon14更敏感)。● 免疫组化(IHC)：评估MET蛋白表达(H评分≥200为高表达)，但与基因扩增/突变一致性低，需结合多方法提高准确性。● 液体活检：通过ctDNA动态监测MET变异，克服组织样本不足的局限，但标准化仍需优化。表1 MET突变类型和检测方法Vol.02-MET相互作用的细胞表面蛋白网络-受体酪氨酸激酶(RTKs)● RON、ROR1：与MET异源二聚化，促进肿瘤增殖、化疗耐药及侵袭。● EGFR/HER家族：MET与EGFR/HER2/HER3形成交叉信号网络。EGFR抑制剂可诱导MET代偿性激活，反之MET扩增通过HER3激活PI3K，导致EGFR-TKI耐药。联合抑制MET与EGFR可克服耐药(如奥希替尼+Savolitinib)。● VEGFR：在胶质母细胞瘤中，VEGF通过招募PTP1B抑制MET磷酸化，而抗VEGF治疗(如贝伐珠单抗)可解除其抑制，增强MET活性。联合抑制VEGFR与MET可抑制肿瘤侵袭。共受体(Co-receptors)● CDCP1：与MET互作促进EGFR靶向药物耐药、上皮-间质转化(EMT)及转移。在奥希替尼耐药的肺癌中，CDCP1与AXL/SRC轴激活AKT，沉默CDCP1可恢复药物敏感性。● Neuropilin-1(NRP1)：增强MET-EGFR信号串扰，促进胰腺癌细胞侵袭。抑制NRP1可增强MET抑制剂疗效，逆转耐药。图6 与MET相互作用的受体酪氨酸激酶和共受体黏附分子(Adhesion Molecules)● 整合素(Integrins)①Inside-out信号：MET通过HGF诱导整合素表达(如α9)、磷酸化(如β4)及内吞循环(如β1)，增强细胞黏附、迁移和侵袭能力以及血管的生成。②Outside-in信号：整合素结合细胞外基质(如纤连蛋白)直接激活MET，不依赖HGF。● 四跨膜蛋白(Tetraspanins)：CD151通过增强MET-整合素互作促进胃癌细胞增殖；CD82抑制MET磷酸化，阻断迁移。四跨膜蛋白还参与MET向细胞外囊泡(EVs)的分选，影响细胞间通讯。蛋白酶(Proteases)● ADAM10：切割MET胞外域，调控其降解与EV分选。ADAM10活性降低可导致MET积累，增强增殖信号，与激酶抑制剂耐药相关。图7 与MET相互作用的粘附分子和蛋白酶其他受体● CD44：多种剪接变体(如CD44v6、v9)与MET互作，促进HGF依赖的激活、内吞及NF-κB/TGF-β信号。CD44v6在结直肠癌干细胞中驱动转移，靶向CD44v6可抑制MET信号及肿瘤生长。● Plexins：PlexinB1与MET结合，通过Sema4D激活侵袭信号，或通过Shp2磷酸酶抑制MET活性，取决于细胞背景。例如，在乳腺癌中，PlexinB1与MET互作抑制迁移，而与ErbB2互作则促进迁移。● GPCRs与NMDAR：GPCR激动剂通过Src或ADAM酶激活MET；NMDAR与MET在三阴性乳腺癌中协同促进侵袭，抑制NMDAR可阻断MET聚类与信号传导。图8 与MET相互作用的CD44、Plexins、GPCR和NMDAR表2 MET相互作用蛋白和复杂功能Vol.03-MET对肿瘤微环境(TME)的免疫调控-免疫抑制性细胞募集与极化● 肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)：MET激活通过PI3K/AKT/mTOR和STAT3通路诱导M1型巨噬细胞向免疫抑制性M2型极化，分泌TGF-β、PGE2和VEGF，促进肿瘤进展。此外，HGF/MET信号还通过调控HIF-2和Arg-1表达，增强M2型巨噬细胞的免疫抑制功能。● 髓源性抑制细胞(MDSCs)：MET激活通过ERK1/2-ETV4-CCL2和STAT3通路招募MDSCs至肿瘤微环境，分泌IL-1、IL-6和ROS抑制T细胞功能。此外，MSCs还可通过HGF/MET-STAT3轴促进MDSCs增殖。● 调节性T细胞(Tregs)：MET激活可间接促进Tregs增殖，通过分泌TGF-β和IL-10抑制细胞毒性T细胞(CTLs)和NK细胞活性。图9 HGF/MET信号通路对免疫抑制细胞的影响及其相互作用细胞毒性免疫细胞功能抑制● T细胞耗竭：MET通过上调肿瘤细胞PD-L1表达，与T细胞PD-1结合后抑制PI3K/Akt/mTOR和Ras/MEK/ERK信号，导致T细胞代谢紊乱和周期停滞。● NK细胞与树突状细胞(DCs)：TGF-β分泌增加抑制NK细胞活化；HGF通过抑制DC抗原呈递能力，促进Tregs分化和IL-10分泌。图10 HGF/MET信号通路异常激活对T/NK细胞的影响表3 HGF/MET信号通路对肿瘤微环境中细胞的影响细胞外基质(ECM)与血管生成● ECM重塑：CAFs通过分泌HGF激活MET，同时释放CCL2、Chi3L1等趋化因子招募免疫抑制细胞，并通过MMPs重塑ECM降解基底膜，合成纤连蛋白、胶原蛋白等促进肿瘤细胞迁移。此外，ECM中的蛋白酶(如matriptase、MMP-2)激活HGF，增强MET信号的旁分泌效应以及CAFs与肿瘤细胞的黏附(如通过Galectin-3)。 ● 血管生成促进：激活VEGF-A和FGF19/FGFR4通路，诱导新生血管形成，为肿瘤提供营养并促进转移。代谢重编程与免疫细胞功能抑制● 糖酵解增强：c-MET激活上调葡萄糖转运体(GLUTs)，促进乳酸生成，抑制T细胞线粒体功能和细胞毒性。● 氨基酸耗竭：通过上调谷氨酰胺酶(GLS)、吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)和精氨酸酶1(ARG1)等酶消耗肿瘤微环境中的必需氨基酸(如色氨酸、精氨酸)，导致T细胞停滞于G0期，同时诱导MDSCs的免疫抑制表型。图11 MET对代谢重编程、免疫抑制TME和免疫细胞功能的影响与其他通路的交互致癌作用● TGF-β通路协同：共同促进EMT和M2型巨噬细胞极化，抑制CD8+T细胞浸润，如在胰腺癌中形成“免疫沙漠”型微环境。● EGFR通路交叉激活：在EGFR-TKI耐药NSCLC中，MET扩增可通过PI3K/AKT通路绕过EGFR抑制，形成“补偿性激活”。● Galectin家族互作：Gal-3、Gal-4、Gal-7等通过与c-MET互作，可增强肿瘤细胞黏附、迁移和免疫逃逸，促进肿瘤转移。例如Gal-3在甲状腺癌中增强受体稳定性，Gal-4在胃癌中促进腹膜转移，Gal-7在皮肤癌中激活c-MET信号。靶向Galectin/MET轴可能增强免疫治疗效果。图12 Galectin家族在MET信号传导中的作用● PD-L1通路交叉激活：c-MET激活可通过GSK3β磷酸化促进PD-L1降解，但c-MET抑制剂(如Tivantinib)可能通过稳定PD-L1表达导致免疫治疗耐药，但其抑制效果因肿瘤类型而异。图13 MET对各种肿瘤中PD-L1表达的影响Vol.04-靶向MET的治疗手段-图14 靶向MET相关的免疫疗法单克隆抗体(mAbs)● 作用机制：阻断HGF与MET结合，抑制受体激活及下游信号(如PI3K/Akt、MAPK)。亦或是诱导MET内吞降解，减少肿瘤细胞表面受体表达。● 代表药物：①Rilotumumab：靶向HGF，在胃癌/食管癌II期试验中联合化疗延长MET高表达患者的无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)。②Telisotuzumab(ABT-700)：靶向MET，在MET扩增的NSCLC患者中客观缓解率(ORR)达40%，目前正在开展III期试验。③Onartuzumab：靶向MET，阻断与HGF结合，诱导MET内吞降解，在NSCLC中与厄洛替尼联用延长PFS。图15 靶向MET的单克隆抗体酪氨酸激酶抑制剂(TKI)● Type1抑制剂(结合活性构象)：①Type1a：如克唑替尼，结合活性构象ATP口袋，用于METexon14跳跃突变的NSCLC，高拷贝数患者ORR为32–38%，但中枢渗透差，对脑转移疗效有限。②Type1b：如卡马替尼、替泊替尼，选择性更高，初治患者ORR为40–46%，卡马替尼对脑转移有效(颅内控制率92%)。● Type2抑制剂(结合非活性构象)：如卡博替尼、美瑞替尼，结合非活性构象，抑制多种激酶(MET、VEGFR2)，用于MET扩增或耐药患者，延长生存期。图16 靶向MET酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的分类● 代表药物：①Tivantinib：非ATP竞争性抑制剂，Ⅱ期试验显示对胃癌单药疗效有限，需联合其他疗法。②Crizotinib：靶向MET和ALK，对MET扩增的胃癌患者有个案响应，但缺乏大规模验证。③Foretinib：多靶点抑制剂(MET、VEGFR等)，Ⅱ期试验显示疾病稳定率20.2%，但未达缓解终点。抗体-药物偶联物(ADCs)● 作用机制：靶向MET阳性肿瘤细胞，通过内吞释放细胞毒素(如MMAE、PBD)，诱导肿瘤细胞凋亡，并通过“旁观者效应”杀伤邻近癌细胞。● 代表药物：①ABBV-399(Teliso-V)：抗体为ABT-700，载荷为MMAE毒素，在MET高表达的NSCLC中ORR为23%，已进入III期试验。对其他MET抑制剂耐药的肿瘤仍有效，因作用不依赖信号通路激活，仅需受体表达。②SHR-A1403：非裂解linker连接微管抑制剂SHR152852，在EGFR-TKI耐药的NSCLC模型中有效，且安全性优于传统ADCs。在胰腺癌模型中抑制胆固醇合成，诱导细胞周期停滞和凋亡。③TR1801-ADC：靶向MET的第三代ADCs，载荷为吡咯苯并二氮杂卓(PBD)，在胃癌/头颈癌PDX模型中达90%完全缓解，对低至中等MET表达肿瘤亦有效，尤其对吉西他滨耐药肿瘤有效。图17 靶向MET的ADCs双特异性抗体(BsAbs)● 作用机制：同时靶向MET与免疫细胞受体(如CD3、PD-1)，招募效应细胞或解除免疫抑制。● 代表类型：①MET/CD3 BsAb(如BS001)：同时结合MET和CD3，招募T细胞至MET+肿瘤细胞，在肺癌/卵巢癌模型中显著抑制肿瘤生长，联合PD-L1抗体可增强疗效。②MET/PD-1 BsAb：同时结合MET和PD-1，抑制MET信号并阻断PD-1/PD-L1相互作用，恢复T细胞功能并抑制肿瘤生长，在结直肠癌模型中诱导MET降解和巨噬细胞吞噬，恢复T细胞IFN-γ分泌。③MET/CD137 BsAb：通过CD137共刺激增强T细胞活性，减少脱靶效应，在实体瘤模型中提升细胞因子释放。表4 正在进行的临床实验的抗MET药物清单CAR-T细胞● 作用机制：工程化T细胞通过scFv识别MET，激活CD3ζ信号并分泌细胞因子(如IFN-γ、IL-2)，杀伤肿瘤细胞。● 代表研究：①第二代CAR-T(含4-1BB共刺激域)：在肝癌模型中显著抑制肿瘤生长，IFN-γ分泌量高于第一代，第三代CAR-T(双共刺激域)疗效更强②双靶向CAR-T(MET/PD-L1)：通过PD-L1抗体片段解除免疫抑制，在HCC模型中增强T细胞浸润，减少Tregs，克服PD-L1介导的免疫逃逸。③PD-1/CD28嵌合开关受体(CSR)：将PD-1抑制信号转为CD28激活信号，在胃癌模型中提升CAR-T持久性。CAR-NK细胞● 优势：无GVHD风险，低神经毒性，可通过ADCC效应杀伤肿瘤。● 代表研究：①MET CAR-NK-92细胞：在肺腺癌模型中，通过DAP10信号增强杀伤，单剂量显著减少循环肿瘤细胞和转移灶。②CC1-4 CAR-NK细胞：含NKG2D跨膜域，对H1299肺癌细胞毒性优于传统CAR-NK，且依赖MET表达水平。图18 MET特异性CAR-T/CAR-NK细胞表5 RTKs在实体瘤中CAR免疫细胞的临床试验联合免疫治疗策略● MET抑制剂+免疫检查点抑制剂(ICI)：可减少中性粒细胞介导的免疫抑制，恢复CD8+T细胞功能，增加效应T细胞浸润，从而增强PD-1抗体疗效。①Capmatinib+帕博利珠单抗：在NSCLCⅡ期试验中，虽因入组率低终止，但显示可恢复CD8+T细胞穿孔素分泌。②Cabozantinib+纳武利尤单抗：在肾癌Ⅲ期试验中，延长PFS和OS，机制与减少MDSCs、增强T细胞浸润相关。● MET抑制剂+表观遗传调控/代谢干预：①抑制IDO/ARG1等代谢酶，恢复T细胞功能，如c-MET抑制剂+色氨酸类似物。②联合HDAC抑制剂，逆转c-MET诱导的免疫抑制性表观遗传模式。● MET抑制剂+免疫细胞工程：在胃癌、肝癌的临床前模型显示，抑制MET可增强CAR-T/NK细胞的抗肿瘤效果。图19 针对c-MET的双特异性治疗方法表6 探索MET抑制剂与免疫治疗性抗体联合疗效的临床试验清单临床挑战与未来方向RenyuBio预后与耐药性●不良预后标志：MET高表达或METexon14突变与NSCLC、肝癌等患者的低生存率显著相关。●耐药机制①靶点突变：MET激酶域突变(如Y1230C/H、D1228N)、扩增或剪接变异等改变药物结合构象，导致对克唑替尼、卡马替尼耐药。②旁路激活：EGFR、HER3、KRAS等基因突变激活替代通路，或STING通路抑制导致免疫逃逸。现存挑战●肿瘤异质性①空间异质性：同一肿瘤内MET表达不均，部分区域低表达导致治疗逃逸；TNBC中克隆性异质性与化疗后残留病灶相关。②分子异质性：不同亚型对MET抑制剂响应差异显著，需结合MET扩增状态筛选患者。●脱靶毒性：小分子抑制剂可能干扰正常组织(如肝细胞)的MET功能；卡博替尼(Cabozantinib)等TypeII抑制剂因靶向VEGFR2引发高血压、蛋白尿等毒性。●抗体局限性：Onartuzumab等单克隆抗体因无法穿透ECM，对实体瘤疗效有限；双价抗体可能诱导MET二聚体激活。未来方向● 创新药物：①变构抑制剂：设计靶向MET非ATP结合位点的药物，规避激酶域突变耐药。②PROTAC降解剂：诱导MET蛋白酶体降解，如AR-672在临床前模型中显示高效性。●开发个性化生物标志物：如MET磷酸化水平、血清HGF水平、免疫细胞浸润特征，以精准筛选患者。●探索新疗法：研究多靶点联合疗法(如MET+PD-L1+TGF-β)及新型给药系统(如纳米药物)，增强靶向性和安全性，覆盖异质性肿瘤，克服耐药。● 多组学分析：利用单细胞分析和蛋白组学解析MET与免疫细胞的动态互作，优化治疗策略。同时，整合基因组(MET突变)、转录组(PD-L1表达)和蛋白组(p-MET水平)数据，制定个性化方案。抗体发现服务 & 产品01羊驼免疫&骆驼免疫—自建现代化养殖农场02万亿级天然抗体库产品—轻松DIY科研抗体03配套产品—助您轻松搭建基因工程抗体平台仁域生物成都仁域生物成立于2019年1月，是一家专注基因工程抗体技术和天然抗体库开发的公司，拥有优化的噬菌体展示抗体库技术和现代化的骆驼/羊驼养殖免疫基地。可为客户提供14天、100%成功率的先导抗体分子发现服务，彻底解决传统抗体定制的周期长、失败率高、成本高三大难题。目前已经成功完成300+靶点抗体筛选项目！protocol 获取 / 产品咨询邮箱｜find@renyubio.com电话｜19136178673地址｜成都市经开区科技产业孵化园关注我们，持续更新中参考文献Sattler M, Salgia R. 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Jabbarzadeh Kaboli P, Roozitalab G, Farghadani R, Eskandarian Z, Zerrouqi A. c-MET and the immunological landscape of cancer: novel therapeutic strategies for enhanced anti-tumor immunity. Front Immunol. 2024 Nov 27;15:1498391. Mer AH, Mirzaei Y, Misamogooe F, Bagheri N, Bazyari A, Keshtkaran Z, Meyfour A, Shahedi A, Amirkhani Z, Jafari A, Barpour N, Jahandideh S, Rezaei B, Nikmanesh Y, Abdollahpour-Alitappeh M. Progress of antibody-drug conjugates (ADCs) targeting c-Met in cancer therapy; insights from clinical and preclinical studies. Drug Deliv Transl Res. 2024 Nov;14(11):2963-2988. Iweala EEJ, Amuji DN, Oluwajembola AM, Ugbogu EA. Targeting c-Met in breast cancer: From mechanisms of chemoresistance to novel therapeutic strategies. Curr Res Pharmacol Drug Discov. 2024 Oct 22;7:100204. Ye L, Wang W, Li H, Ji Y, Le X, Xu X. Targeting the MET gene: unveiling therapeutic opportunities in immunotherapy within the tumor immune microenvironment of non-small cell lung cancer. 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抗体药物偶联物

2024-06-25

·研发客

MET抑制剂研发之路：从INC280的序幕到卡马替尼的舞台 | 第一现场

// 卡马替尼已被各类肺癌的国际指南优先推荐用于METex14外显子跳突NSCLC全线治疗。 6月11日，首个获得FDA批准的MET抑制剂卡马替尼（capmatinib）在中国正式获批，一线治疗METex14跳跃突变非小细胞肺癌（NSCLC）。卡马替尼的获批，为诺华在中国的肺癌版图又增添一款重磅产品。据悉，卡马替尼将参与今年医保谈判，致力于为更多患者带来获益。卡马替尼作为首个研发的MET抑制剂，从发现伊始，到最终的临床可及，又经历了怎样的药物研发与临床试验之旅呢？蜕变：从INC280到卡马替尼在卡马替尼的早期研发阶段，其研发代码还被研究人员称作INC280，当年承载着希望的开启。直到现在，还有很多经历过它的医生和研发人员，还对INC280这个代号有着深深的回忆与情感。 INC280是基于对MET基因在肿瘤发生发展中作用的深入理解，通过药物设计和筛选技术发现的小分子化合物。该药物分子高度选择并强效抑制MET激酶，这是一种涉及多种细胞过程的酶，其活性异常可能导致细胞无法控制的生长和肿瘤的发展。经研究证实，INC280通过抑制MET激酶的活性，阻断其信号传导，从而抑制肿瘤细胞的增殖和存活。同时，该药还可以降低肿瘤对其他靶向药物的耐药性，提高治疗效果。早在2011年，诺华开展了INC280单药治疗实体瘤的I期临床研究。2014年ASCO大会报道该研究结果，INC280在非小细胞肺癌、肝细胞癌、结直肠癌等多个瘤种中均有抗肿瘤活性。 INC280的I期临床研究会议壁报(2014 ASCO大会) 而在当时，MET药物开发在全球正处于低谷期。2014~2015年间，抗体onartuzumab、小分子tivantinib相继宣布在非小细胞肺癌的3期临床失败。失利受诸多因素影响，其中关键因素之一在于未找到MET精准适用人群。转机也在2014年出现。2014年《自然》杂志报道的美国癌症基因研究组（TCGA）数据显示，高达4.3%的非小细胞肺癌会出现MET 14外显子跳跃突变。这是在对肺癌等癌症的分子机制深入研究时发现的一种基因变异。这一突变使MET蛋白泛素化障碍及降解率减低，引起下游信号的持续激活，促进肿瘤细胞的生长和扩散。结合学术界的重大发现，以及I期研究为临床概念验证（Proof of Concept, PoC ）基础，诺华在当时做出重要研发决定，将持续推进INC280在肺癌人群的探索，并将研发方向聚焦于METex14这一精准人群中。紧接着，诺华于2015年启动了INC280的GeoMETry mono-1研究。这是一项全球多中心临床研究，旨在探索MET抑制剂在METex14跳突及MET扩增的非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的疗效。在这项研究中，队列5b和队列7特别纳入了METex14跳突的NSCLC初治患者，以评估MET抑制剂在未经治疗患者中的潜在疗效；而队列4和队列6则聚焦于经治患者，旨在研究MET抑制剂在已接受过治疗的患者群体中的治疗效果。 2020年公布的临床结果显示，在队列5b的28例初治患者中，两项主要终点客观缓解率（ORR）和缓解持续时间（DoR）分别达到68%和12.6个月。针对METex14跳突人群，在当时化疗疗效有限、缓解率很低（ORR约30%）的治疗背景下，卡马替尼的优异疗效给肺癌医生和患者带来极大鼓舞。此项研究结果报道后，卡马替尼迅速于2020年5月获得FDA加速批准，成为首个在美国上市、用于全线治疗METex14跳突晚期NSCLC的特异性MET抑制剂。而后在2022年8月，基于队列6、7验证性队列的一致数据，转为常规批准，成为FDA首个正式批准的MET抑制剂。最新GeoMETry mono-1结果显示，在METex14跳突NSCLC初治患者的ORR和DCR分别达到68.3%和98.3%，中位无进展生存（PFS） 12.5个月，中位总生存（OS） 25.5个月，是目前唯一一款中位OS超过两年的MET抑制剂。自I期研究启动以来，经过长达约十年的不懈努力，卡马替尼成功完成了从PoC到商业化的蜕变，并最终获得了FDA的正式批准。 2020年后，卡马替尼相继在日本、欧盟、瑞士、巴西、新加坡等国家和地区上市。目前，卡马替尼已被各类肺癌的国际指南优先推荐用于METex14外显子跳突NSCLC全线治疗。缘起：一场中国创新与MNC研发的携手 2006年前后，正值全球小分子药物研发热潮，诺华公司每年都会组织全球最权威的专家坐在一起，召开专家顾问会，共同讨论在研化合物的研发方向。连续5年，时任广东省肺癌研究所所长、广东省人民医院首席专家吴一龙教授每年都被邀请去参加这个会。当时，INC280也作为在会上被讨论的新药分子之一。“我记得非常清楚，2010年我们在花园酒店开了一个专家顾问会，大家来研讨这个药该怎么研发。”吴一龙教授在《行走星空下——广东省肺癌研究所二十周年纪实》书中，有这样一段回忆。恰逢2008年，吴一龙教授与美国哈佛大学的合作研究有一项重要发表，证实MET扩增是EGFR-TKI的重要耐药机制。而肺癌EGFR突变在中国和远东地区也是非常常见的。吴一龙教授当即提出建议，INC280应该放在EGFR靶向耐药之后使用，并应该用双靶点抑制的方法来做，即原来的EGFR抑制剂还继续用，一旦发现MET异常就加用INC280。众多专家的意见碰撞后，最终选定了吴一龙教授的建议。然而，当时国内关于MRCT的法规主要基于2002年《药品注册管理办法》，明确要求临床研究用药物必须是在境外注册或已进入临床II/III期的药物。这一规定使得外企在中国进行I期临床试验面临诸多挑战。 2011年，诺华前资深研发人员彭彬博士被委以重任，前往上海建立诺华在中国的肿瘤转化研究中心。他带着公司总部对他的期许，希望在国内及亚太地区开展卡马替尼I期临床试验等全球早期临床项目。 INC280研发项目在上海正式启动面对法规的限制和外界的质疑，彭彬积极向CDE建议，先在韩国、新加坡等国家完成I期临床试验，然后在中国进行II期试验。然而，令人意外的是，CDE的审评专家们给了积极的反馈，希望诺华能在中国同时进行I期爬坡临床试验，来探索中国患者的临床数据。这一临床研究法规的升级与转折，使得诺华开创先河，成为首个在中国开展I期药物临床研究的跨国药企。获益于该项政策，2013年，诺华正式获得CDE批准，启动了全球首个双药联合、针对EGFR-TKI耐药后继发MET扩增NSCLC的临床试验，即卡马替尼与吉非替尼的联用。这项全球多中心Ib/II期研究，共有欧洲、大洋洲、亚洲地区的31个中心参与，其中中国就有4个中心。由吴一龙教授担任研究的全球主要研究者（PI）。 2018年8月，研究结果正式在线首发于JCO杂志。一经发表后即引发行业的广泛关注。研究结果显示：继发MET扩增在EGFR-TKI耐药患者的发生率约为20%。卡马替尼联合吉非替尼在全部患者中的ORR达到27%，其中MET基因拷贝数≥6的患者II期研究的ORR为47%。对EGFR耐药的MET扩增人群，卡马替尼联合吉非替尼的方法可行，安全性可控。 2021年ASCO会议进一步更新了中位OS结果，达到13.9个月，超过了一年。 “这项研究，宣告找到EGFR突变型肺癌靶向治疗后C-MET扩增耐药的克服之道。”在《行走星空下——广东省肺癌研究所二十周年纪实》书中，吴一龙教授有这样一段评价。遵循该研究结果，后续的多个MET药物也陆续开展了MET与EGFR联用研究。同时，诺华也进一步拓展与三代EGFR联合的临床布局。一项卡马替尼联合三代EGFR抑制剂nazartinib治疗EGFR突变NSCLC的Ib/II期研究结果显示，在重度经治、既往接受过1/2代EGFR-TKI进展、MET阳性（GCN≥4和/或IHC3+）患者中，观察到ORR为43.5%，DCR达到65.2%。依据clinicaltrials.gov数据，卡马替尼的联用策略已拓展到EGFR、PD-1等各类抗体和小分子，覆盖多个常见实体肿瘤。具体有，与EGFR/c-MET双抗amivantamab联用治疗NSCLC，与纳武利尤单抗联合二线治疗NSCLC，与spartalizumab联用治疗NSCLC、肝细胞癌，联合EGFR抗体西妥昔单抗治疗结直肠癌等。其中与纳武利尤单抗联合二线治疗EGFR野生型晚期NSCLC的II期临床结果，已于近期发表在Lung Cancer杂志中。结果显示，高MET组和低MET组均观察到肿瘤缓解。可以看到，诺华对卡马替尼的规划不仅限于肺癌，在结直肠癌、肝细胞癌、乳腺癌等MET依赖性实体肿瘤中都有早期探索，且已获得初步的临床积极结果。传承：唯一mOS超两年MET TKI在中国绽放卡马替尼临床前数据显示，相比其他同类产品，卡马替尼具有同类最低的IC50，仅0.13nM，抑制效力更高。其对MET ex14跳跃突变非小细胞肺癌全球人群的优异疗效，也在GeoMETry mono-1研究中得到证实。在卡马替尼的研发策略中，中国市场一直是诺华全球规划的重要着力点。2021年，诺华启动专门针对中国MET ex14跳跃突变非小细胞肺癌患者的GeoMETry-C研究，再次把研究PI接力棒交给卡马替尼研发见证人吴一龙教授，研究入组受到了国内多家研究中心的踊跃支持。这项多中心、单臂、II期临床研究的队列1结果在2022 ESMO ASIA会议中公布，并支持卡马替尼最终在2024年6月获得国家药监局批准上市。 GeoMETry-C队列1结果显示，在可评估集中，BIRC（盲态独立审查委员会）评估缓解率（ORR）为61.5%，INV（研究者）评估缓解率（ORR）达69.2%，疾病控制率（DCR）为100%，疗效与全球人群的数据一致。此外，中国人群中所有级别不良事件（AE）及3-4级AE发生率均低于全球人群，安全性更优。不仅如此，卡马替尼作为高选择MET抑制剂，可有效穿过血脑屏障，在脑转移患者中也显示出初步疗效。GeoMETry-C结果披露，在脑转移患者中观察到颅内病灶的完全缓解率（iCR）达50%，颅内疾病控制率（iDCR）高达100%。Geometry mono-1结果也显示，基于BIRC评估的iORR和iDCR分别为54%和92.3%。最近一项名为RECAP的全球真实世界研究结果，初治患者ORR达到68%，针对颅内患者的icORR和icDCR分别达到为46%和91%。至此，卡马替尼在全球的临床应用已有4年时间。多项真实世界研究数据，不仅验证了卡马替尼在真实世界中与临床研究中疗效的一致性与稳定性，其安全性数据也显示出保持患者生活质量的优势。与其研发总部沟通后，对方对卡马替尼给出 “Clean Drug”的称号，主要由于其独特的药物分子设计与制剂工艺，促成了疗效和安全性的双重优势，令患者生存获益的同时最大可能保证其生活质量。信念：持续提升对肺癌及实体瘤患者的助益至此，卡马替尼的临床探索覆盖了非小细胞肺癌的METex14跳跃突变、原发MET扩增、继发MET扩增等细分人群，且建立了精准生物标志物筛选方法。同时，在其他适应症如肝细胞癌、结直肠癌也曾有过早期的临床探索。此外，卡马替尼还开启了首个肺癌少见突变围手术期靶向治疗的研究探索。一项卡马替尼用于MET ex14+晚期NSCLC辅助/新辅助治疗的IIT，由中山大学肿瘤防治中心I期病房主任、中山大学肺癌研究所副主任作为主要研究者。首个肺癌少见突变靶向新辅助/辅助研究设计在肺癌领域，诺华在中国已商业化的产品不止卡马替尼。2022年3月，达拉非尼/曲美替尼组合获得国家药监局批准，治疗BRAF V600突变阳性转移性NSCLC；二代ALK-TKI抑制剂塞瑞替尼也相继在国内获批ALK阳性NSCLC一线、二线的治疗。两款产品也顺利进入国家医保药品目录。此外诺华在研管线布局了多个热门靶点，包括针对耐药基因NRF2/KEAP1的靶向药物MGY825，靶向Helios/lKZF2的分子胶降解剂KFA115，以及针对SSTR的核药Lutathera。新药研发路漫漫其修远，用新型治疗方式实现对患者最大的助益，诺华这份求索的心将永不止步，持续向前。（备注：本文仅供医疗卫生专业人士个人学术参考，目的在于提供疾病领域的相关知识、提高疾病认知水平，非广告用途本资料中涉及的信息仅供参考，请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见或指导。）审批码TAB0027100-64274，有效期至2025-06-25，资料过期，视同作废。编辑 | 毛冬蕾 mao.donglei@PharmaDJ.com 总第2145期访问研发客网站可浏览更多文章 www.PharmaDJ.com

ASCO会议临床结果临床3期临床1期

2024-01-02

·药时代

超10亿美元！罗氏首次入手ADC，为什么选择这家中国药企？

元旦假期后的第一个工作日，朋友圈再次热闹起来，从分享假期游玩的照片变成了罗氏与宜联生物合作的消息。作为开年第一笔出海交易，宜联生物以超10亿美元的总金额（5000万美元预付款及近期里程碑付款+近10亿美元的的开发、注册和商业化潜在里程碑付款+一定比例的销售分成）将c-Met ADC新药YL211的全球权益授权给罗氏，为我国药企出海起了个好头。目前YL211，处于临床申报阶段。结合2023年ADC出海交易，早期产品能够短期变现5000万美元，已相当不错。更为重要的是，此次交易是罗氏对ADC领域的首次出手。罗氏作为最早布局ADC的企业，手握Kadcyla、Polivy两大重磅单品，完成了对实体瘤和血液瘤覆盖。罗氏想要license-in ADC产品，必然对技术平台有着极高的要求，可以说得有BIC/FIC的潜力。这里补充一点，MNC在license-in的过程中，对早期产品和晚期产品的衡量标准及目的是完全不同的。像YL211这样的早期产品，更看中的是技术/靶点的差异化；而处在临床后期的产品则比较简单粗暴，一切体现在临床数据上。那么，YL211的差异化优势在哪？契机在分析YL211的差异化之前，需要先从靶点研发布局的角度，聊一聊罗氏买入的契机。c-Met作为一个成熟靶点，成药性得以充分验证，目前该靶点的产品布局涉及小分子抑制剂、单抗、双抗、三抗以及ADC。在上市产品中，c-MET TKI已更新至第三代，如I类抑制剂卡马替尼、II类抑制剂克唑替尼、III类抑制剂tivantinib；双抗方面，也有强生靶向EGFR×c-Met的Rybrevan获批上市。然而，由于c-Met基因的扩增和过表达、c-Met突变以及旁通路激活等耐药机制的出现，目前临床上使用的c-Met抑制剂不可避免出现了获得性耐药等问题，这也是该靶点不断更新迭代的主要原因。c-Met ADC的出现，可以一定程度上弥补已上市产品的局限性。因为c-Met ADC可以不依赖于c-Met的酪氨酸激酶结构域，直接靶向c-Met的胞外结构域，覆盖更多c-Met异常患者。同时，c-Met ADC还可以通过联合EGFR TKI的方式，发挥协同或增效作用，克服耐药性。如艾伯维的c-MET ADC （Telisotuzumab）联合奥希替尼治疗治疗既往奥希替尼治疗失败的c-Met过表达、EGFR突变晚期NSCLC患者。目前入局c-MET ADC的有艾伯维、阿斯利康、礼来、荣昌、恒瑞等众多玩家。其中，艾伯维进展最快，于2023年11月底宣布telisotuzumab治疗NSCLC 二期阳性数据，目前正在启动三期临床并寻求加速批准；阿斯利康更是直接启动了 EGFR/c-Met 双靶点 ADC （AZD9592 ）的一期临床研究。就如新闻稿中写道的：“尽管包括ADC在内的多种c-MET靶向疗法对实体瘤患者已显示出疗效，但在全球范围内仍存在为患者提供更优治疗选择的机会，以解决巨大的未满足的医疗需求”。c-Met ADC，成为各大药企的下一个角力点。而罗氏本身也是c-Met的老玩家，加上其实体瘤ADC领域中，TDM-1孤木难支，急需寻找新的增长点，入手YL211就成为了顺理成章之事。差异化技术平台说回YL211的差异化，宜联生物的联合创始人、COO肖亮博士在采访中表示，交易的连续达成（2023年4月，宜联生物将DLL3 ADC（YL212）的全球权益授权给再鼎及其子公司；2023年10月，又将其HER3 ADC（YL202）的中华区外全球权益授权BioNTech。）与公司差异化的ADC技术平台TMALIN 必不可分。以下为TMALIN 的官网介绍。此外，肖亮博士还表示过去几十年ADC领域的发展历程，与毒素的更新迭代有关。如第一次微管蛋白抑制剂（MMAE、DM1等毒素）的应用，催生了vc-MMAE技术平台；第二次拓扑异构酶抑制剂（SN38、DXd等毒素）的应用，形成了知名的GGFG-DXd平台。而TMAILIN技术平台，得以站在过去一代、二代、三代ADC技术的肩膀上，采用高亲和力易内吞的IgG1、作用于DNA的中低毒性毒素payload、高DAR值设计、可裂解linker，实现差异化布局。谈及差异化ADC平台与出海，科伦博泰当属典范。2022年，科伦博泰与默沙东达成了9笔ADC交易，总金额超百亿美元。而有趣的是，宜联生物的三位创始人均出自科伦博泰，CEO薛彤彤曾任科伦博泰总经理；COO肖亮曾任科伦博泰泰副总裁；CSO曾任科伦药物研究院副院长，三人于2020年创办了宜联生物。希望宜联生物可以再现科伦博泰奇迹，在完成第一笔交易后，交易双方可以基于宜联生物的差异化ADC平台接连展开后续交易……为IPO加码？在元旦假期的最后一天，2024年1月1日，宜联生物宣布正式聘任李嘉先生为公司首席财务官（CFO），负责整体财务规划与管理、公司融资与上市、发展战略等财务金融工作，以推进公司业务的国际化进程和进一步稳健发展。这一举措引发了部分业内人士的猜测，认为宜联生物或将IPO提上日程。因为虽然宜联生物生物成立仅三年，但却以完成了近9亿元的融资。2021年上半年在两个月内相继完成总计3.5亿元A轮（包括A1和A2轮）融资。2022年3月，宜联生物又完成了由LYFE Capital 、启明创投联合领投，君联资本、正心谷资本及弘晖基金等跟投的7000万美元B轮融资。加上多笔交易的达成，IPO的可能性较高，新CFO的任命或与此有关。2023年，无疑是本土创新药出海大年，据药时代不完全统计，2023年共发生出海交易69笔，其中关于ADC出海19笔。从时间维度上看，2023年的第一笔交易时间为1月4日，较今年晚两天；从单月交易数量上看，2023年1月仅有6笔，而10月份占比最高，完成12笔出海交易。那么，2024年，几月将是国产创新药黄金月份？又是否能再度刷新交易金额？药时代将持续关注。参考资料：1.苏州宜联生物官微2.罗氏终于出手ADC！近10亿美元拿下中国Biotech临床前管线（动脉新医药）3.其他公共资料封面图来源：123rf开门红！药时代成功促成中美两家药企达成合作毕井泉：六方面“同向发力”全链条支持生物医药创新点击阅读原文，查看更多精彩内容！

引进/卖出抗体药物偶联物临床2期临床1期临床结果

100 项与替万替尼相关的药物交易

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D10173	替万替尼	-	DB12200

研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
c-Met阳性肝细胞癌	临床3期	美国	ArQule, Inc.	2012-12-27
c-Met阳性肝细胞癌	临床3期	美国	Daiichi Sankyo Co., Ltd.	2012-12-27
c-Met阳性肝细胞癌	临床3期	阿根廷	ArQule, Inc.	2012-12-27
c-Met阳性肝细胞癌	临床3期	阿根廷	Daiichi Sankyo Co., Ltd.	2012-12-27
c-Met阳性肝细胞癌	临床3期	澳大利亚	ArQule, Inc.	2012-12-27
c-Met阳性肝细胞癌	临床3期	澳大利亚	Daiichi Sankyo Co., Ltd.	2012-12-27
c-Met阳性肝细胞癌	临床3期	奥地利	Daiichi Sankyo Co., Ltd.	2012-12-27
c-Met阳性肝细胞癌	临床3期	奥地利	ArQule, Inc.	2012-12-27
c-Met阳性肝细胞癌	临床3期	比利时	ArQule, Inc.	2012-12-27
c-Met阳性肝细胞癌	临床3期	比利时	Daiichi Sankyo Co., Ltd.	2012-12-27

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT01749384 (Pubmed \| Cancer Chemother Pharmacol) 人工标引	临床1期	HR阳性/HER2低表达实体瘤	-	Tivantinib+Bevacizumab	襯齋艱壓遞簾製憲選鹽(選衊選築鏇觸鬱範壓鏇) = 簾衊鏇簾繭鏇願廠構餘鬱選網範廠遞鏇艱鬱鬱 (鑰醖鏇製餘觸醖獵製鏇 ) 更多	不佳	2021-10-01
NCT01178411 (CTgov)	临床1/2期	晚期恶性实体瘤	60	Tivantinib	鏇鹹艱遞鹹壓繭壓夢蓋(範蓋觸醖蓋襯鏇鹹衊糧) = 鬱繭夢願淵淵鏇鏇齋廠餘簾衊範餘襯襯齋艱膚 (襯夢鏇選選衊餘憲願齋, 構窪獵鑰膚憲淵艱築繭 ~ 膚構願糧餘齋夢構願膚) 更多	-	2021-02-17
NCT01244191 (CTgov)	临床3期	转移性非鳞状非小细胞肺癌	1,048	Erlotinib+Tivantinib (Tivantinib and Erlotinib)	顧顧鹽壓窪鏇簾鹽憲網(製窪壓簾齋齋鹽窪壓繭) = 淵鏇壓夢淵糧鬱衊膚簾憲獵鏇簾衊構願觸衊膚 (築選願獵廠製壓網選鏇, 選製網願醖蓋鹹醖壓製 ~ 糧齋築築鑰積構鬱網鑰) 更多	-	2020-10-30
				Placebo+Erlotinib (Placebo and Erlotinib)	顧顧鹽壓窪鏇簾鹽憲網(製窪壓簾齋齋鹽窪壓繭) = 蓋鬱鹹構鬱網廠憲鬱糧憲獵鏇簾衊構願觸衊膚 (築選願獵廠製壓網選鏇, 範築鏇壓壓製餘鏇顧鹹 ~ 蓋繭構憲獵廠網鹹獵範) 更多
NCT02029157 (Pubmed \| Cancer Sci) 人工标引	临床3期	c-Met阳性肝细胞癌二线 MET Overexpression	195	tivantinib	襯獵膚夢鏇夢窪襯築醖(鏇繭衊繭簾鹽衊願觸膚) = 鹽顧窪膚齋淵繭蓋繭壓糧蓋鹹廠築構艱廠襯願 (獵蓋夢繭餘簾簾積鹽窪 ) 更多	不佳	2020-10-01
				Placebo	襯獵膚夢鏇夢窪襯築醖(鏇繭衊繭簾鹽衊願觸膚) = 壓鹹壓鹹蓋顧襯壓糧積糧蓋鹹廠築構艱廠襯願 (獵蓋夢繭餘簾簾積鹽窪 ) 更多
NCT01055067 (CTgov)	临床2期	非精原细胞生殖细胞肿瘤	27	ARQ	簾鑰蓋鹽醖鹹鏇鑰餘醖 = 壓膚獵淵夢鬱鹽鬱選願糧糧糧壓遞顧鑰範襯艱 (蓋築蓋餘淵遞窪膚鹽憲, 積壓鑰壓衊窪鹽鹹簾繭 ~ 餘憲鹽衊繭觸夢鑰醖選) 更多	-	2020-09-09
NCT01755767 (METIV-HCC, CTgov)	临床3期	肝细胞癌 \| c-Met阳性肝细胞癌	383	Tivantinib (Tivantinib 120 mg BID Cohort)	鬱蓋鏇觸醖糧製鬱簾蓋(積壓觸遞繭觸鹹壓衊齋) = 衊夢鹽觸選醖選鑰繭膚夢簾繭鬱遞壓蓋齋遞憲 (繭築淵獵顧築壓選製艱, 願構糧膚選願憲製鹹製 ~ 衊選選蓋鹽範製衊鹽醖) 更多	-	2020-07-15
				Placebo (Placebo Matching 120 mg BID Cohort)	鬱蓋鏇觸醖糧製鬱簾蓋(積壓觸遞繭觸鹹壓衊齋) = 範夢膚壓選鏇膚淵夢鑰夢簾繭鬱遞壓蓋齋遞憲 (繭築淵獵顧築壓選製艱, 淵築蓋艱獵鏇醖憲窪積 ~ 膚廠製鹽襯網顧觸製構) 更多
NCT01696955 (Pubmed) 人工标引	临床2期	转移性头颈部鳞状细胞癌 MET Mutation	78	cetuximab+tivantinib	壓鬱網選製願繭窪壓廠(繭鏇憲積繭築鏇選淵構) = 構鹽糧壓壓鬱願鑰餘積蓋觸範蓋鑰夢醖簾衊壓 (顧繭製構艱願蓋艱鹹範 ) 更多	不佳	2020-05-15
				cetuximab	壓鬱網選製願繭窪壓廠(繭鏇憲積繭築鏇選淵構) = 鏇鑰衊窪製鹹鑰築蓋範蓋觸範蓋鑰夢醖簾衊壓 (顧繭製構艱願蓋艱鹹範 ) 更多
NCT01892527 (Pubmed \| Clin Colorectal Cancer) 人工标引	临床2期	KRAS 野生型结直肠癌 KRAS Wild-type	41	Tivantinib+Cetuximab	範夢鹹鹹蓋選製淵簾糧(築觸遞艱廠選壓夢構醖) = 醖鏇範淵選糧襯衊廠鏇憲夢簾廠獵製觸壓淵餘 (鬱壓齋壓鏇醖選觸淵鏇 ) 更多	积极	2019-06-01
NCT01696955 (CTgov)	临床2期	复发性头颈癌 \| 头颈部鳞状细胞癌	81	Laboratory Biomarker Analysis+Cetuximab+Tivantinib (Arm I (Cetuximab and Tivantinib))	淵淵鑰構鑰壓壓遞遞艱 = 壓憲網醖構膚鹹壓製觸醖蓋選憲衊鏇餘積鬱構 (鬱遞簾築鹹醖觸糧鹽鑰, 醖壓鬱網構襯選鬱顧築 ~ 齋夢簾觸壓蓋遞襯憲顧) 更多	-	2018-12-19
				Laboratory Biomarker Analysis+cetuximab (Arm II (Cetuximab))	淵淵鑰構鑰壓壓遞遞艱 = 窪衊艱鹹範衊網觸積觸醖蓋選憲衊鏇餘積鬱構 (鬱遞簾築鹹醖觸糧鹽鑰, 築範鏇蓋簾襯蓋鬱願鹹 ~ 獵範夢鹽遞鹹衊網餘鬱) 更多
NCT01519414 (CTgov)	临床2期	复发性前列腺癌 \| 转移性去势抵抗性前列腺癌 \| 前列腺腺癌	78	Laboratory Biomarker Analysis+Tivantinib (Arm I (Tivantinib))	觸製獵壓廠築鹽夢衊鹹(積簾窪鬱廠範獵網選範) = 觸鹽鬱壓鹹鏇憲鏇鹹簾網鏇醖夢遞觸鬱鬱網餘 (餘鑰網遞選衊簾範衊鏇, 醖網衊獵壓簾餘簾積網 ~ 鹽鑰製膚築膚糧糧顧窪) 更多	-	2018-09-12
				Placebo (Arm II (Placebo))	觸製獵壓廠築鹽夢衊鹹(積簾窪鬱廠範獵網選範) = 獵鹽糧範繭餘鏇膚獵醖網鏇醖夢遞觸鬱鬱網餘 (餘鑰網遞選衊簾範衊鏇, 鬱衊範衊壓範廠淵餘醖 ~ 窪襯顧鏇襯遞膚積觸範) 更多