This is a multi-center, open-label, Phase 1 study to evaluate the impact of hepatic impairment on the pharmacokinetics of Tivantinib in cancer subjects with varying degrees of hepatic function, from normal to severely impaired.

开始日期2014-04-01

申办/合作机构

Daiichi Sankyo Co., Ltd.

[+1]

NCT02029157

/ Completed临床3期

A Phase III Randomized Double-blind, Placebo-controlled Trial of ARQ 197 in Subjects With c-MET Diagnostic-high Inoperable Hepatocellular Carcinoma (HCC) Treated With One Prior Sorafenib Therapy

The present clinical trial is aiming to evaluate efficacy of ARQ 197 in patients with hepatocellular carcinoma (HCC), who were resistant or intolerable to one systemic chemotherapy regimen including sorafenib.

开始日期2014-01-01

申办/合作机构

Kyowa Kirin Co., Ltd.

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243

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2026-08-18·JOURNAL OF CHEMOTHERAPY

Targeting leukemic stem cells: enhanced eradication via tivantinib (ARQ197) and asciminib (ABL001) with molecular docking-guided screening of therapeutic derivatives

Article

作者: Saydam, Güray ; Gümüş, Nurcan ; Alcitepe, İlayda ; Karatekin Arik, İlknur ; Sever, Belgin ; Ciftci, Halil İbrahim ; Gündüz, Cumhur ; Tezcanli kaymaz, Burçin

This study is the first to investigate the therapeutic potential of a mono/combination treatment with the selective phase III BCR::ABL1 tyrosine kinase inhibitor (TKI) asciminib (ABL001) and the c-MET inhibitor tivantinib (ARQ197) in hematopoietic stem cells (HSCs) and leukaemia stem cells (LSCs) in terms of cytotoxicity, apoptosis, target gene expression profiles, and bioinformatics in vitro. In silico studies were also performed for various tivantinib and asciminib derivatives. Asciminib and tivantinib exhibited significant antileukaemic effects, with tivantinib showing the strongest apoptotic impact in LSCs and asciminib in HSCs. Although their combination exhibited an additive effect on LSCs, enabling dose reduction and potentially minimizing side effects; the treatment succeeded in promoting apoptosis as effectively as tivatinib monotherapy. Gene expression analysis showed increased pro-apoptotic and tumour suppressor markers, whereas decreased oncogenes' expressions following mono/combined treatment in LSCs. Molecular docking showed that a new analogue of tivantinib (compound-1) and CHEMBL5274046 are promising c-MET and ABL1 inhibitors, respectively. The findings highlight the antileukaemic potential of initially tivantinib and asciminib in LSCs. Despite an additive effect, combination therapy allowed dose reduction, giving rise to a potential decrease in side effects. Targeting c-MET, alone or in combination with BCR::ABL1 inhibition, presents a compelling strategy for eradicating LSCs, which underpin resistance and relapse in CML therapy - thus marking a crucial advancement in the pursuit of more effective treatment paradigms. In silico studies indicated that various tivantinib and asciminib analogues could also have potential therapeutic effects as c-MET and ABL1 inhibitors for future anti-leukaemia research.

2025-09-22·Journal of biomolecular structure & dynamics

Tepotinib and tivantinib as potential inhibitors for the serine/threonine kinase of the mpox virus: insights from structural bioinformatics analysis

Article

作者: AlKhazindar, Maha M. ; Abduljalil, Jameel M. ; Elfiky, Abdo A.

The serine/threonine kinase (STK) plays a central role as the primary kinase in poxviruses, directing phosphoryl transfer reactions. Such reactions are pivotal for the activation of certain proteins during viral replication, assembly, and maturation. Therefore, targeting this key protein is anticipated to impede virus replication. In this work, a structural bioinformatics approach was employed to evaluate the potential of drug-like kinase inhibitors in binding to the ATP-binding pocket on the STK of the Mpox virus. Virtual screening of known kinase inhibitors revealed that the top 10 inhibitors exhibited binding affinities ranging from -8.59 to -12.05 kcal/mol. The rescoring of compounds using the deep-learning default model in GNINA was performed to predict accurate binding poses. Subsequently, the top three inhibitors underwent unbiased molecular dynamics (MD) simulations for 100 ns. Molecular Mechanics/Generalized Born Surface Area (MM/GBSA) analysis and Principal Component Analysis (PCA) suggested tepotinib as a competitive inhibitor for Mpox virus STK as evidenced by its binding free energy and the induction of similar conformational behavior of the enzyme. Nevertheless, it is sensible to experimentally test all top 10 compounds, as scoring functions and energy calculations may not consistently align with experimental findings. These insights are poised to provide an attempt to identify an effective inhibitor for the Mpox virus.

2025-02-01·BIOCHIMICA ET BIOPHYSICA ACTA-GENERAL SUBJECTS

Evaluating lactate metabolism for prognostic assessment and therapy response prediction in gastric cancer with emphasis on the oncogenic role of SLC5A12

Article

作者: Lin, Yao ; Lin, Chenyi ; Xu, Chao ; Li, Feng ; Ye, Jianjian ; Wang, Qingshui ; Chen, Yuluo ; Zheng, Ying ; Chi, Liangjie ; Xu, Yining ; Lin, Jia

BACKGROUND:

Gastric cancer remains a common malignancy with poor prognosis. While lactate metabolism is recognized as a significant factor in tumor progression, its potential as a predictive tool for treatment response remains unexplored. This study introduces a novel Lactate-Related Gene Signature (LRGS) designed to predict both survival outcomes and therapy responses in gastric cancer patients.

METHODS:

We comprehensively analyzed 335 lactate-related genes from 11 metabolic pathways using MSigDB, identifying 278 differentially expressed genes between gastric cancer and normal tissues. Employing the LASSO Cox regression model, we developed an innovative LRGS formula based on the expression of 16 key lactate-related genes. The impact of Solute Carrier Family 5 Member 12 (SLC5A12), a gene of particular interest, on gastric cancer cell functions was evaluated using in vitro assays and an in vivo zebrafish model.

RESULTS:

Our newly established LRGS demonstrated robust capability in stratifying gastric cancer patients by survival risk. Notably, the LRGS-low subtype showed significantly improved overall and disease-free survival rates compared to the LRGS-high subtype. A key finding was LRGS's ability to predict patient responses to both adjuvant chemotherapy and immunotherapy. Random forest analysis identified SLC5A12 as the most significant gene differentiating gastric cancer from normal tissues. Functional experiments confirmed SLC5A12's role in promoting gastric cancer cell proliferation, invasion, and migration both in vitro and in vivo.

CONCLUSION:

The LRGS is a dependable and efficient prognostic tool for assessing the survival outcomes in individuals with gastric cancer, as well as a predictor of patient response to adjuvant chemotherapy and immunotherapy.

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2026-10-08

·海百生物

靶点介绍12 | c-MET四十年演进（中）：高选择性TKI破局与联合用药突围

靶点介绍精准突破—高选择性c-MET抑制剂与联合用药时代上篇追溯了c-MET从1984年意外发现到第一代抑制剂集体挫折的三十年。tivantinib的终止、onartuzumab的III期失败、JNJ-38877605因肾毒性退出，一连串失败让行业一度质疑这个靶点的成药性。但失败本身也指明了方向：问题不在于c-MET“不可成药”，而在于早期试验采用了“全人群”入组策略，没有对患者的MET异常状态进行筛选；同时，第一代抑制剂的特异性不足，脱靶毒性限制了剂量提升。 2010年代中期，随着基因测序技术的普及和对肿瘤异质性认识的深入，c-MET靶向治疗迎来了转折点：从“广撒网”转向“精确打击”。中篇将聚焦2020年前后高选择性MET抑制剂的精准突破——卡马替尼、替泊替尼、赛沃替尼如何在MET外显子14跳跃突变（METΔex14）人群中验证c-MET的成药性，以及MET扩增作为EGFR-TKI耐药机制如何催生联合用药策略，最后分析耐药机制的多样性与未满足的临床需求。转折：从“广撒网”到“精确打击” 2010年代中期，研究者们逐渐认识到，不同肿瘤中MET的异常激活方式各不相同，需要差异化的治疗策略。其中，MET外显子突变体（METΔex14）成为了一个极具吸引力的生物标志物，它相对罕见（在NSCLC中约占3-4%），但一旦存在，肿瘤就高度依赖MET信号驱动生长，理论上对MET抑制剂高度敏感。这个认识上的转变直接推动了新一代高选择性MET抑制剂的开发。与早期那些特异性不强的抑制剂不同，新一代药物被设计为高度选择性地靶向MET，减少对其他激酶的脱靶效应，从而提高疗效、降低毒性。图1 MET外显子突变体导致受体降解受阻与持续激活机制示意图先行者：卡马替尼与替泊替尼卡马替尼（Capmatinib，商品名Tabrecta）是这场变革的先行者。诺华公司开发的这款高选择性MET抑制剂，在针对METΔex14突变NSCLC患者的临床试验中展现出了令人鼓舞的结果。 2020年5月，FDA加速批准卡马替尼用于治疗携带MET外显子14跳跃突变的转移性NSCLC成人患者。2022年，它获得了FDA的全面批准。替泊替尼（Tepotinib，商品名Tepmetko）紧随其后。这款由德国默克开发的MET抑制剂，在2021年获得FDA加速批准，2024年获得全面批准。与卡马替尼类似，它的适应症也是METΔex14突变的NSCLC。替泊替尼的差异化优势在于每日一次的给药方案，在患者便利性上略胜一筹。图2 卡马替尼与替泊替尼在METex14+NSCLC关键临床数据对比中国力量：赛沃替尼与国产MET抑制剂的崛起在中国市场，赛沃替尼（Savolitinib，商品名沃瑞沙/Orpathys）由和黄医药与阿斯利康合作开发，2021年在中国获批用于METΔex14突变的NSCLC。赛沃替尼的最大特点是在中国市场的先发优势，以及适应症的持续拓展。 2026年7月，赛沃替尼再下一城，获得中国NMPA附条件批准用于治疗经过至少2种系统治疗失败的MET基因扩增的局部晚期或转移性胃癌或胃食管连接部腺癌。这是全球首个获批用于MET扩增胃癌的选择性MET抑制剂。在胃癌领域，赛沃替尼单药治疗取得了32.3%的客观缓解率和9.7个月的中位缓解持续时间。此外，中国市场上还涌现了多款国产MET抑制剂。谷美替尼于2023年在中国获批，博瑞替尼同样于2023年在中国获批，恩沃替尼于2024年在中国获批。到2026年，全球范围内获批的c-MET靶向小分子抑制剂已形成了一支可观的力量。联合用药：MET扩增作为EGFR-TKI耐药机制 c-MET靶向治疗的一个关键应用场景是克服EGFR-TKI耐药。在EGFR突变的NSCLC中，MET扩增已成为奥希替尼（第三代EGFR-TKI）获得性耐药的主要机制之一。这实际上为c-MET抑制剂开辟了一个全新的应用场景——不是作为一线治疗，而是作为联合用药来克服EGFR-TKI的耐药。 SAVANNAH等临床试验正在探索奥希替尼联合MET抑制剂在这一患者群体中的疗效。这种联合策略的逻辑是：EGFR-TKI抑制EGFR信号，MET抑制剂抑制MET扩增带来的旁路激活，两者协同作用，重新建立对肿瘤生长的控制。图3 MET受体结构域、关键磷酸化位点及HGF/MET下游信号通路激活机制示意图耐药：悬在所有人头上的剑即使是在取得突破的今天，c-MET靶向治疗仍然面临着严峻的挑战——耐药是最突出的那一个。对c-MET抑制剂的原发性和获得性耐药机制已经成为一个活跃的研究领域。耐药机制多种多样，包括：二次突变：就像EGFR靶向治疗中出现的T790M突变一样，c-MET抑制剂也可能诱导出新的MET突变，削弱药物与靶点的结合。旁路激活：肿瘤细胞可以通过激活其他信号通路（如EGFR、HER3、PI3K等）来“绕过”对MET的依赖。肿瘤细胞表型变化：例如上皮-间质转化（EMT）等表型改变可能赋予肿瘤细胞对MET抑制剂的抵抗能力。临床前研究还揭示了一些令人意外的耐药机制。例如，2025年的一项研究发现，缺氧诱导的外泌体LUCAT1，通过稳定c-MET蛋白并激活AKT/mTOR和ERK通路，来驱动奥希替尼耐药。靶向c-MET可以有效恢复耐药细胞对奥希替尼的敏感性。这些发现进一步拓宽了c-MET作为“联合靶点”的应用潜力。图4 MET-TKI14在外显子跳跃突变NSCLC的耐药机制示意图未满足的临床需求从市场角度看，c-MET靶向药物的潜力正在被快速释放。据市场研究报告，2025年全球c-MET和HGF抑制剂市场规模约为34.8亿美元，预计到2032年将增长至107.13亿美元，复合年增长率达17.5%。然而，市场规模的增长并不等于所有参与者都能成功。c-MET靶向治疗领域仍然存在显著的未满足需求：对于不携带METΔex14突变或MET扩增的“MET依赖性”肿瘤患者，目前仍缺乏有效的治疗选择。如何在更广泛的患者群体中验证c-MET靶向治疗的疗效，仍然是行业面临的核心挑战。小结从2020年卡马替尼获批到2026年赛沃替尼胃癌适应症获批，c-MET靶向治疗完成了从“问题靶点”到“validated靶点”的跨越。第一，找到了正确的生物标志物——METΔex14突变患者对MET抑制剂高度敏感，验证了“MET成瘾”这一概念第二，找到了正确的联合策略——MET扩增作为EGFR-TKI耐药机制，为c-MET抑制剂与EGFR-TKI的联合用药创造了巨大的临床需求。然而，耐药仍然是悬在所有人头上的剑。TKI单药的疗效终将有天花板，联合用药和下一代药物的开发将是未来竞争的关键。而ADC和双抗的入场，正在为这个赛道带来全新的变量。关于海百海百生物（HBind）成立于2016年5月，位于武汉市东湖高新区，是一家以“加速药物研发、守护人类健康”为使命，致力于创新生物药、抗体等各类靶向结合分子的开发和应用的高新技术企业，为全球创新药企和科研机构提供从抗原设计制备、抗体开发、筛选评价、工程化改造和生产的一站式抗体服务。团队现已成功完成900+项目，形成多种属全平台的抗体等靶向结合分子开发能力。涵盖人、鼠、兔、羊驼等15个物种，包含流式单B、噬菌体、酵母、细胞、mRNA展示、杂交瘤共六大技术平台。【往期精选】靶点介绍12 | c-MET四十年演进（上）：从意外发现到一代TKI集体折戟靶点介绍11 | EGFR靶点终局推演（下）：三大机会、四大风险与王者生态系统靶点介绍11 | EGFR格局重塑（中）：奥希替尼封神、国产崛起与四代TKI追击靶点介绍11 | EGFR五十年演进（上）：从意外发现到一代TKI与T790M耐药破局【参考文献】 [1] Wolf J, Seto T, Han JY, et al. Capmatinib in MET Exon 14-Mutated or MET-Amplified Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2020;383(10):944-957. [2]Paik PK, Felip E, Veillon R, et al. Tepotinib in Non-Small-Cell Lung Cancer with MET Exon 14 Skipping Mutations. N Engl J Med. 2020;383(10):931-943. [3]Lu S, Fang J, Li X, et al. Once-daily savolitinib in Chinese patients with pulmonary sarcomatoid carcinomas and other non-small-cell lung cancers harbouring MET exon 14 skipping alterations: a multicentre, single-arm, open-label, phase 2 study. Lancet Respir Med. 2021;9(10):1154-1164.

2026-09-30

·海百生物

靶点介绍12 | c-MET四十年演进（上）：从意外发现到一代TKI集体折戟

靶点介绍发现与试错—c-MET从致癌基因到“问题靶点”的三十年 c-MET的故事，是肿瘤靶向治疗领域一部关于“耐心”的教科书。1984年，剑桥大学Chris Cooper团队在一项基因转染实验中偶然克隆出一个全新的转化基因，命名为MET。此后近四十年间，这个靶点经历了从基础发现到临床验证的漫长跋涉：1991年HGF被鉴定为c-MET的配体，信号轴得以完整。 1990年代至2000年代，MET在多种癌症中的异常激活方式被逐步阐明；2010年前后，第一代c-MET抑制剂集体折戟——tivantinib终止开发、onartuzumab的III期失败、JNJ-38877605因肾毒性退出。一连串失败让行业开始质疑这个靶点的成药性。然而，失败背后是对“精准人群”重要性的深刻认识：不是c-MET不行，而是“用错了人”。本系列分上、中、下三篇：上篇追溯c-MET从意外发现到第一代抑制剂集体挫折的三十年，呈现一个致癌基因如何在基础研究与临床试错中逐渐被理解；中篇聚焦2020年前后高选择性MET抑制剂的精准突破——卡马替尼、替泊替尼、赛沃替尼如何在MET外显子14跳跃突变人群中验证c-MET的成药性，以及耐药机制如何催生联合用药策略；下篇描绘2025年后ADC与双抗入场带来的“三足鼎立”格局，分析小分子TKI、双抗、ADC三条技术路线的生态位与竞争态势，并判断c-MET靶向治疗在联合用药、精准深化和技术迭代三个方向上的未来走向。三篇推文试图回答一个核心问题：一个曾经被认为“不可成药”的靶点，如何在四十二年的试错中找到属于自己的精准人群和药物形式？一、起源：一次意外发现的致癌基因（1984） 1984年，剑桥大学的Chris Cooper和他的同事们在《Nature》杂志上发表了一篇注定要写入肿瘤学史的论文。他们从一个经过化学致癌物N-甲基-N‘-亚硝基胍处理的人骨肉瘤细胞系中，通过基因转染实验克隆出了一个全新的转化基因。这个基因不同于当时已知的RAS癌基因家族——它被命名为MET，意为“间质-上皮转化”（Mesenchymal-Epithelial Transition）。 Cooper等人发现，这个基因之所以具有致癌能力，是因为发生了染色体易位——它的酪氨酸激酶结构域被嫁接到了另一个叫做TPR的基因上游，形成了一个组成型激活的融合蛋白TPR-MET。换句话说，是“基因事故”让科学家第一次窥见了MET的致癌潜力。几乎在同一时间，另一个独立的研究线索也在悄然推进。日本科学家在1984年从小鼠血浆中分离出了一种能够刺激肝细胞增殖的蛋白质，命名为肝细胞生长因子（HGF）。紧接着，又有人发现了一种能使上皮细胞在成纤维细胞条件下“散点”状分散的分子，称之为散射因子（SF）。此时，HGF、SF和MET——这三个名字还各自独立，没有人知道它们之间有什么关系。三块拼图散落在不同的实验室里，等待一个将它们连起来的瞬间。图1 TPR-MET融合基因形成及结构域组成示意图汇流：1991年的关键突破这个瞬间在1991年到来了。那一年，多个研究团队几乎同时完成了关键的验证工作。分子生物学和生物化学实验证实，HGF就是c-MET的配体，而HGF和SF实际上是同一种蛋白质。 Bottaro、Rubin等人在《科学》杂志上正式将肝细胞生长因子受体鉴定为c-MET原癌基因的产物。至此，一个完整的信号轴浮出水面：HGF（配体）—c-MET（受体）。这个发现的意义怎么强调都不为过。c-MET是HGF唯一已知的高亲和性受体。当HGF与c-MET在细胞膜上结合后，会引起受体二聚化和自身磷酸化，进而招募GRB2、GAB1、PLC、SRC等一系列胞质效应蛋白，激活RAS-MAPK和PI3K-AKT等下游信号通路，最终影响基因表达和细胞周期进程。更为重要的是，科学家们逐渐意识到，这个信号通路不是“坏人专属”的。在正常生理条件下，HGF/c-MET通路在胚胎发育、组织修复、器官再生等过程中发挥着不可或缺的作用。2001年，科学家发现MET抑制会阻碍肝脏、肾脏和皮肤的再生，而加入HGF可以增强这些组织的再生能力。换言之，c-MET是一把双刃剑——它既是大自然赋予生命的修复工具，也可能在某些条件下成为癌症的帮凶。这个“两面性”后来成为了靶向c-MET药物开发中最大的挑战之一。暗流：从基础到临床的漫长等待（1990s-2000s） 1990年代到2000年代初，c-MET的研究主要在基础科学层面推进。研究者们逐步揭示了它在多种癌症中的异常表现： 1996年，Natali等人发现MET在多种癌症中过表达，且与预后不良相关。 1997年，在遗传性乳头状肾细胞癌中首次发现了MET基因的酪氨酸激酶域激活突变。这是第一个被确认的MET突变相关癌症综合征。 2005年，MET突变首次在人类非小细胞肺癌组织中被报道。到2006年左右，学界已经基本厘清了c-MET在肿瘤中的三种主要异常激活方式。 MET外显子14跳跃突变（METΔex14）：MET基因14号外显子编码的JM结构域包含Y1003和c-Cbl E3泛素连接酶结合位点。当这个外显子被“跳过”时，Y1003和c-Cbl的结合位点缺失，受体的泛素化降解受阻，MET信号持续激活，驱动肿瘤发生发展。 MET基因扩增：基因拷贝数增加导致蛋白过表达和结构性激酶活化。 MET蛋白过表达：不依赖基因拷贝数变化的蛋白水平升高。MET扩增在胃癌、食管癌、结肠癌肝转移等多种肿瘤中均有发现。然而，基础研究的积累并没有立即转化为临床上的成功。在整个2000年代，虽然制药公司开始布局c-MET靶向药物，但进展缓慢得令人沮丧。与此同时，同属受体酪氨酸激酶家族的EGFR和ALK靶点却已经捷报频传——吉非替尼2003年获批、厄洛替尼2004年获批、克唑替尼2011年获批，c-MET像一个被遗忘的角落，默默等待着属于自己的时刻。图2. TPR-MET 融合蛋白 N 端卷曲螺旋与亮氨酸拉链的结构基础及寡聚化验证试错：第一代抑制剂的集体挫折（2010-2019） 2010年前后，c-MET靶向药物终于进入了临床试验阶段。然而，等待它们的却是一连串的失败。 Tivantinib（ARQ-197）是最早进入临床的c-MET抑制剂之一，最初被认为是一种选择性MET抑制剂。然而后续研究发现，它的抗肿瘤活性可能主要不依赖于MET抑制。2017年，日本协和发酵麒麟公司在经历了一系列临床试验失败后，正式宣布终止tivantinib的开发。 Onartuzumab（MetMAb）是罗氏/基因泰克开发的一款靶向c-MET的单克隆抗体。2014年，它在一个名为MetLung的III期临床试验中遭遇惨败——在晚期非小细胞肺癌患者中，onartuzumab联合厄洛替尼相比厄洛替尼单药未能改善生存。这个失败被业界形容为“伊卡洛斯的坠落”。 JNJ-38877605是强生开发的一款MET抑制剂，临床开发因在人体中出现了种属特异性的肾毒性而被迫终止——这个问题在临床前的大鼠和犬类研究中完全没有被预测到。一连串的失败让整个行业开始反思：c-MET到底是不是一个好靶点？一些分析师甚至开始质疑这个靶点的成药性。但细究起来，这些失败背后有其深层原因：第一，患者筛选不足。早期的临床试验大多采用“全人群”入组策略，没有对患者的MET异常状态进行生物标志物筛选。而c-MET的异常激活在不同患者群体中差异极大——把对MET不敏感的患者纳入试验，无异于大海捞针。第二，对MET生物学理解的不足。c-MET在正常组织中的生理功能意味着，完全阻断它可能带来不可接受的毒性。第三，耐药机制的复杂性。c-MET信号通路与其他通路（如EGFR、TGF-β等）之间存在广泛的交叉对话。单一抑制MET往往不足以彻底阻断肿瘤生长。这些失败，表面上看是挫折，实际上是行业为c-MET靶向治疗支付的“学费”。它们迫使研究者们重新审视这个靶点，从而为后来的突破奠定了基础。小结回望1984—2019,c-MET完成了一个从“意外发现的致癌基因”到“被质疑的问题靶点”的认知循环。 1984年TPR-MET融合让MET首次进入肿瘤学视野，1991年HGF/c-MET信号轴闭合，随后MET过表达、扩增与外显子14跳跃突变等异常激活方式被逐步阐明。然而，基础研究的厚积并未自动转化为临床成功。tivantinib终止开发、onartuzumab在III期MetLung研究中折戟、JNJ-38877605因肾毒性退出——第一代抑制剂的集体挫折说明，问题并不在于c-MET“不可成药”，而在于早期“全人群”入组、药物选择性不足以及耐药网络过于复杂。失败迫使行业重新提问：不是c-MET行不行，而是该给谁用、用什么形式用。当精准医学时代到来，答案开始浮现：METΔex14突变让部分肿瘤对MET信号高度成瘾，MET扩增则成为EGFR-TKI耐药后的关键旁路。中篇将聚焦2020年前后高选择性MET抑制剂的精准突破——卡马替尼、替泊替尼、赛沃替尼如何在METΔex14突变NSCLC中验证c-MET的成药性，并分析MET扩增如何催生MET抑制剂与EGFR-TKI的联合用药，以及耐药机制与未满足临床需求如何塑造下一阶段竞争，敬请期待！关于海百海百生物（HBind）成立于2016年5月，位于武汉市东湖高新区，是一家以“加速药物研发、守护人类健康”为使命，致力于创新生物药、抗体等各类靶向结合分子的开发和应用的高新技术企业，为全球创新药企和科研机构提供从抗原设计制备、抗体开发、筛选评价、工程化改造和生产的一站式抗体服务。团队现已成功完成900+项目，形成多种属全平台的抗体等靶向结合分子开发能力。涵盖人、鼠、兔、羊驼等15个物种，包含流式单B、噬菌体、酵母、细胞、mRNA展示、杂交瘤共六大技术平台。【往期精选】靶点介绍10 | 4-1BB靶点三十年驯化（上）：免疫“油门”的发现与机制确认靶点介绍11 | EGFR靶点终局推演（下）：三大机会、四大风险与王者生态系统靶点介绍11 | EGFR格局重塑（中）：奥希替尼封神、国产崛起与四代TKI追击靶点介绍11 | EGFR五十年演进（上）：从意外发现到一代TKI与T790M耐药破局【参考文献】 [1]Cooper CS, Park M, Blair DG, et al. Molecular cloning of a new transforming gene from a chemically transformed human cell line. Nature. 1984;311(5981):29-33. [2]Bottaro DP, Rubin JS, Faletto DL, et al. Identification of the hepatocyte growth factor receptor as the c-met proto-oncogene product. Science. 1991;251(4995):802-804. [3]Natali PG, Prat M, Nicotra MR, et al. Overexpression of the met/HGF receptor in renal cell carcinomas. Int J Cancer. 1996. [4]Schmidt L, Duh FM, Chen F, et al. Germline and somatic mutations in the tyrosine kinase domain of the MET proto-oncogene in papillary renal carcinomas. Nat Genet. 1997;16(1):68-73. [5]Spigel DR, Ervin TJ, Ramlau RA, et al. Randomized phase II trial of Onartuzumab in combination with erlotinib in patients with advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 2013;31(32):4105-4114. [6]Scagliotti GV, Novello S, von Pawel J, et al. Phase III multinational, randomized, double-blind, placebo-controlled study of tivantinib plus erlotinib versus placebo plus erlotinib in previously treated patients with non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 2015;33(24):2667-2674.

2026-09-23

·科研图说

Nature把肝癌拆成不同“细胞邻域”，FDA把免疫联合推到一线：近五年重磅研究

(ps图为作者家乡，和内容无关) 肝癌很少发生在一块完全健康的肝脏里。慢性乙肝、丙肝、酒精性肝病和代谢相关脂肪性肝炎，在多年炎症、纤维化和再生中改变肝脏。肿瘤出现后，医生还要同时考虑肝储备、门静脉高压、出血风险和肿瘤负荷。这也是肝细胞癌治疗比许多实体瘤更难直接照搬药物的原因。近五年最明显的变化：基础研究开始根据病因和空间细胞邻域重新分类肝癌；临床治疗从单药靶向转向免疫联合、免疫双药和局部治疗联合。 01｜肝癌的基本背景：肿瘤和肝病同时存在肝细胞癌（HCC）占原发性肝癌的大多数。AASLD 2023年指南将原发性肝癌列为2020年全球第六常见癌症和第三大癌症死亡原因。乙肝病毒仍是东亚和非洲重要病因；抗病毒治疗降低了部分人群风险，MASH相关HCC的比重却在上升。近5年的流行病学数据表明，肝癌仍是全球癌症死亡负担最重的恶性肿瘤之一，尤其在东亚及部分亚洲地区负担突出。中国仍是全球肝癌病例和死亡的重要贡献国家，2022年我国约有36.8万例新发肝癌和31.7万例死亡病例，肝癌分别位居我国恶性肿瘤发病第4位和死亡第2位。近年来，中国肝癌的年龄标化发病率和死亡率总体呈下降趋势，这与乙肝疫苗普及、HBV/HCV防控、抗病毒治疗进步以及黄曲霉毒素暴露减少等因素密切相关。但受人口老龄化和庞大人口基数影响，肝癌的绝对病例数和疾病负担仍然处于较高水平。与此同时，我国肝癌还存在明显的人群和地域差异，男性负担显著高于女性，农村地区总体高于城市地区，部分西部及传统高发地区仍面临较重的疾病负担。值得关注的是，肝癌病因谱正在发生变化。虽然HBV仍然是我国肝癌最重要的危险因素之一，但随着病毒性肝炎防控持续加强，肥胖、糖尿病、MASLD/MASH以及酒精相关肝病等代谢和生活方式相关因素的重要性正在逐步上升。因此，未来肝癌防控需要从单纯的病毒性肝炎防治，进一步转向“病毒防控+代谢管理+高危人群筛查+早诊早治”的综合防控模式。监测和治疗需要回到具体人群。AASLD建议对肝硬化及部分慢性HBV高风险人群每6个月做超声联合AFP监测。肿瘤能否切除、能否移植、是否适合抗VEGF药物，都受肝功能和门静脉高压影响。图1　从慢性肝损伤到肝细胞癌的概念路径 02｜基础研究：单细胞和空间技术改写了肝癌分类研究一｜病因会改变免疫治疗的生物学背景一项2021年发表在Nature的研究把NASH与免疫反应直接连在一起。作者在NASH-HCC小鼠模型中观察到CD8+PD-1+CXCR6+ T细胞积累；给予抗PD-1后，这些细胞增多，却没有带来肿瘤退缩。研究同时汇总三项III期试验的1656例患者，病毒性HCC亚组出现生存获益，非病毒性亚组未见同等改善。两个独立临床队列里的NAFLD病例数仅为13例和11例，这组数据需要更大的前瞻性队列验证。它已经足以提醒临床试验：病毒性、酒精性和MASH相关HCC不应再被当成完全相同的免疫疾病。图2　Nature 2021年NASH-HCC研究文献信息卡研究二｜肿瘤组织内部存在可被定位的癌胚样细胞邻域另一类重要进展来自空间组学。2023年Nature Cancer研究将单细胞RNA测序、空间转录组和多队列数据结合，找到一组带有胎肝发育特征的细胞邻域。POSTN+ CAF、FOLR2+ macrophage和PLVAP+ endothelial cell在空间上聚集，与Treg招募、早期复发和免疫治疗反应相关。这类特征更适合作为患者分层线索，距离常规伴随诊断还需要标准化检测和前瞻性验证。图3　Nature Cancer癌胚样细胞邻域研究信息卡研究三｜巨噬细胞被分成更具体的功能群 “肿瘤相关巨噬细胞”曾是一个很宽的名称。2024年Nature Cancer研究利用36个蛋白标志物分析401份HCC样本，鉴定出VIMhigh macrophage。这类细胞与Treg空间共现，可通过IL-1β加强Treg的免疫抑制功能。另一项同期Nature Cancer研究在经TACE后的108例样本和107万个细胞中，找到PD-L1+ M2样巨噬细胞、干样肿瘤细胞和耗竭CD8+ T细胞组成的残留病灶邻域。巨噬细胞来源TGF-β1帮助残留肿瘤细胞存活；双重阻断在小鼠模型中有效，人体临床获益还没有被证实。图4　Nature Cancer空间巨噬细胞研究信息卡图5　近五年肝癌基础研究的四条主线 03｜临床进展：一线治疗已经进入免疫联合时代临床一｜Atezolizumab + Bevacizumab改变了一线标准 IMbrave150是近五年HCC临床治疗的转折点。501例未接受系统治疗的不可切除HCC患者按2∶1随机分配，联合组死亡风险比为0.58，12个月生存率67.2%，索拉非尼组54.6%。FDA于2020年5月批准该组合用于未接受系统治疗的不可切除或转移性HCC。抗VEGF成分使胃食管静脉曲张、近期出血和高血压评估变得更具体。图6　IMbrave150文献信息卡临床二｜双免疫方案提供了不含抗VEGF的选择 HIMALAYA试验建立了曲美木单抗单次启动联合度伐利尤单抗的STRIDE方案，FDA于2022年10月批准用于不可切除HCC。2025年CheckMate 9DW又将纳武利尤单抗+伊匹木单抗推到一线。668例患者中，中位总生存期为23.7对20.6个月，客观缓解率36.1%对13.2%。它避开抗VEGF相关出血管理，但对免疫相关肝炎、皮疹、腹泻和内分泌毒性的监测要求更高。图7　CheckMate 9DW文献信息卡临床三｜局部治疗与系统治疗开始真正结合 EMERALD-1把TACE与度伐利尤单抗、贝伐珠单抗结合。根据2025年Lancet发表结果，三联组中位无进展生存期14.2个月，对照组8.2个月，风险比0.75。这项试验支持局部治疗与免疫、抗血管生成的联合研究，并不代表所有适合TACE的患者都已有FDA批准的三联标准方案。临床四｜辅助治疗提醒了一个重要问题：早期阳性需要更长随访 IMbrave050在2023年中期分析中显示复发风险比0.72，一度让术后辅助免疫看起来即将成为新标准。更长随访后，无复发生存获益没有维持，2026年Journal of Hepatology更新结果不支持该方案作为辅助标准。肝癌复发同时包括残留病灶再生长和病肝中的新发肿瘤，单一药物未必能在长期内同时阻断两条路径。临床试验研究 3.1 晚期一线：从靶向单药到免疫联合的四波浪潮试验（发表期刊/年份）设计与方案关键结果（vs 对照）要点 SHARP（NEJM 2008） III 期，索拉非尼 vs 安慰剂 mOS 10.7 vs 7.6 个月，HR 0.69 首个证实 OS 获益的系统治疗 REFLECT（Lancet 2018） III 期非劣效，仑伐替尼 vs 索拉非尼 mOS 13.6 vs 12.3 个月；ORR 显著提高非劣效设计确立 TKI 双格局 IMbrave150（NEJM 2020） III 期，阿替利珠+贝伐（T+A） vs 索拉非尼 mOS 19.2 vs 13.4 个月，HR 0.66（更新）；ORR 约 30% 免疫联合时代开启；抗血管+免疫协同的范式来源 HIMALAYA（NEJM 2022；Ann Oncol 2024 等 4/5 年更新） III 期，STRIDE vs 索拉非尼；度伐单药为第三臂 STRIDE mOS 16.4 vs 13.8 个月，HR 0.78；4 年 OS 率约 25% vs 15% 单次 CTLA-4 刺激+PD-L1 维持的剂量学创新；约 3 年后生存曲线平台；度伐单药非劣效提供低毒选项 CARES-310（Lancet 2023） III 期，卡瑞利珠+阿帕替尼 vs 索拉非尼 mOS 23.8 vs 15.2 个月，HR 0.64 高 ORR 与显著 OS 获益；NMPA 2025 年 1 月批准一线 CheckMate 9DW（Lancet 2025） III 期，纳武+伊匹木 vs 索拉/仑伐 mOS 23.7 vs 20.6 个月；ORR 36% vs 13%，CR 率更高双免疫一线（FDA 2025.04 批准）；"高缓解率+长拖尾"表型 RATIONALE-301（ESMO 2022 最终分析） III 期，替雷利珠单抗 vs 索拉非尼 mOS 15.9 vs 14.1 个月（非劣效）单药 PD-1 非劣效但未超越联合 LEAP-002（Lancet Oncol 2023） III 期双盲，仑伐+帕博利珠 vs 仑伐+安慰剂 mOS 21.2 vs 19.0 个月，HR 0.84，未达预设统计学显著性关键阴性：强对照（含仑伐）、α 分配与人群富集需前置设计 3.2 二线及后线：证据版图与序贯难题 ·靶向后线（均以索拉非尼经治为前提）：瑞戈非尼（RESORCE，Lancet 2017；mOS 10.6 vs 7.8 个月）、卡博替尼（CELESTIAL，NEJM 2018；mOS 10.2 vs 8.0 个月）、雷莫芦单抗（REACH-2，Lancet Oncol 2019；AFP≥400 人群 mOS 8.5 vs 7.3 个月）。 ·免疫后线：CheckMate 040 研究（Clin Cancer Res/J Hepatol 系列长期随访）中纳武+伊匹木（2L）ORR 约 32%、5 年随访见长拖尾；KEYNOTE-394（Lancet Gastroenterol Hepatol 2023）在亚洲人群中证实帕博利珠单抗二线 OS 获益（8.2 vs 7.4 个月，HR 0.79）。 ·序贯困境：ICI 进展后的随机证据几乎空白。系统综述（JHEP Rep 2025）归纳的现实策略为 TKI 序贯、CTLA-4 联合免疫再挑战与局部巩固（SBRT/HAIC）的经验性组合——亟需前瞻性随机研究定序，是可直接切入的临床科研空白。 3.3 围手术期：从"辅助折戟"到"三明治模式"破局 ·IMbrave050（Lancet 2023）：高危切除/消融后辅助 T+A vs 主动监测，中期分析 DFS 显著改善（HR 0.72）；2024 年更新分析获益未持续维持。KEYNOTE-937（辅助帕博利珠单抗）为阴性。两者共同提示：单纯术后辅助难以克服 HCC 高复发的多克隆起源生物学。 ·CARES-009（Lancet 2025；ESMO 2025 口头报告）：中高危复发风险可切除 HCC，"新辅助卡瑞利珠+阿帕替尼 → 手术 → 辅助同方案"的围手术期"三明治"模式 vs 单纯手术：复发风险下降约 41%，中位 EFS 42.1 个月——全球首个可切除 HCC 围手术期阳性 III 期研究，确立"围手术期"新范式。 ·新辅助/围手术期 II 期证据链：卡瑞利珠+阿帕替尼围手术期单臂 II 期（J Immunother Cancer 2022）率先验证可行性；替雷利珠+仑伐围手术期单臂 II 期（Nat Commun 2026）ORR 达 55.6%（mRECIST）、病理缓解显著且不延误手术；TACE+仑伐+卡瑞利珠新辅助方案 MPR 率 64.6%、pCR 20.8%（会议报告）。病理缓解与瘤内 CD8⁺ T 细胞浸润的正相关，支持"免疫微环境重塑是获益机制"的解释。 3.4 中期肝癌：TACE 融合全身治疗与"替代终点陷阱" ·EMERALD-1（Lancet 2025）：TACE 联合度伐利尤单抗±贝伐珠单抗；度伐+贝伐+TACE 组 PFS 显著改善（15.0 vs 8.2 个月，HR 0.77），OS 未成熟。 ·LEAP-012（Lancet 2025）：TACE 联合仑伐+帕博利珠 PFS 显著改善（增益约 4.6 个月，HR 0.66）；2026 年 9 月公布的最终 OS 分析（ClinicalTrials.gov 结果登记）HR≈0.98，研究终止——PFS 获益未能转化为 OS 获益，与 IMbrave050 更新分析共同构成"替代终点外推"的双重警示：局部+系统联合研究必须以 OS（或经验证的长期终点）为归宿。 ·高缓解率强化方案持续积累：TALENTACE（TACE+T+A，RECICL ORR 81.3%）、ABILITY（TACE+HAIC+T+A，mRECIST ORR 89.1%、CR 30.9%，会议报告）支持"多局部手段+免疫联合"，但均待 OS 验证。 3.5 转化治疗与手术时机：TALENTOP 的里程碑意义 TALENTOP（ESMO 2025 随机 III 期中期分析）：初始不可切除（含大血管侵犯）HCC 经 T+A 转化达根治性切除标准者随机至"手术"或"继续 T+A"：手术组 TTF 20.4 vs 11.8 个月（HR 0.60，P=0.015）——首次以随机证据证明转化后手术优于继续用药。与 CARES-009 合观，"可切除性"正被重新定义为全身治疗应答的函数；动态影像/血清学评估（含 ctDNA-MRD）将成为手术时机决策的核心工具。日本肝癌学会 2026 年转化/新辅助定义共识的发布，标志该领域进入规范化阶段。图8　肝癌分期、肝功能与治疗方式的关系 04｜潜在靶点：哪些已进入临床，哪些仍在实验室靶点类别证据阶段关键学术证据（近五年）主要障碍/备注 PD-1/PD-L1 免疫检查点已批准 IMbrave150（NEJM 2020）、HIMALAYA（NEJM 2022）、CheckMate 9DW（Lancet 2025） ORR 20%–35%；缺预测标志物 CTLA-4 免疫检查点已批准 STRIDE 剂量学创新（NEJM 2022）；CheckMate 9DW 毒性管理；最优剂量/时机未定 VEGF/VEGFR·多激酶血管/激酶已批准 SHARP/REFLECT/CARES-310 等 III 期耐药普遍；生物标志物缺位 GPC3 onco-fetal 抗原 II 期 C-CAR031 dnTGFβRII 装甲 CAR-T（Nature 2026，ORR 44.4%）；GPC3 CAR-T 系列 I 期（会议摘要，后线 ORR 44%–67%）；CSTF2–GPC3 轴（2026）抗原丢失+TGF-β 富集致耐药；早期单抗（codrituzumab）II 期未成功装甲型/双靶点 CAR-T 细胞疗法 I 期 dnTGFβRII 装甲（Nature 2026）；IL-15 装甲 GPC3 CAR-T（2024）；GLUT1/AGK 代谢增强 CAR-T（2024）浸润、持久性、抗原逃逸 AFP-TCR-T 胚胎抗原 I/II 期 AFP 特异性 TCR 鉴定与首次人体研究（J Exp Med/ITC 系列）亲和力-安全性平衡、HLA 限制 HBV 抗原（HBsAg/HBcAg，TCR-T/治疗疫苗）病因抗原 I 期 HBsAg 特异性 TCR-T 人体转化研究（国际 HBV 大会 2026）；HBV 相关 HCC 免疫生物学综述（J Hepatol 系列）仅适用 HBV 相关 HCC；免疫耐受背景个体化新抗原 mRNA 疫苗疫苗 I/II 期个体化新抗原疫苗联合 ICI 的早期临床（AACR/ASCO 2026 会议报告；各产品 I 期登记研究）制备周期/成本；需联合 ICI TIGIT 共抑制受体 II 期 HCC 队列联合 PD-(L)1 的 II 期研究进行中同类在其他瘤种 III 期受挫，biomarker 是成败关键 LAG-3 / TIM-3 共抑制受体 I 期耗竭 T 细胞亚群机制研究（单细胞系列）患者选择需匹配耗竭表型 CD47–SIRPα "别吃我"信号 I/II 期新一代分子克服血液毒性（I 期更新）安全窗窄（贫血/血小板减少） TGF-β 免疫抑制因子 II 期（机制证据强） C-CAR031 装甲验证其核心地位（Nature 2026）；TGF-β 免疫调节综述（J Hepatol/Hepatology 系列）双重角色（抑癌/促癌）；系统毒性 TREM2⁺/SPP1⁺ TAM 髓系重编程临床前—靶点验证 TIB 空间机制（J Hepatol 2023）；TAM 乙酸轴（Nat Metab 2025）缺选择性小分子；髓系毒性 POSTN⁺/FAP⁺ CAF·TIB 基质屏障临床前 onco-fetal 邻域预测应答（Nat Cancer 2024）；CAF 空间组学（Adv Sci 2025）基质"双相效应"剂量-时序难把握 CCL2–CCR2 髓系招募 II 期巨噬细胞募集机制明确（Gastroenterology 2023）通路冗余代偿 FGFR4–FGF19 驱动激酶 II 期 fisogatinib 获得性 FGFR4 突变证实真实驱动（Cancer Discov 2019/2022）需 FGF19+ 生物标志物筛选 c-MET 驱动激酶 II 期（III 期失败） tivantinib III 期阴性单靶点依赖弱，优先级下调 WNT/β-catenin 发育信号临床前/I 期 CTNNB1 突变=免疫排斥表型（TCGA/多队列）；TERT–β-catenin 协同（Cancer Cell Int 2026）通路成药性历史难题谷氨酰胺–精氨酸甲基化轴代谢临床前 SLC1A5–精氨酸甲基化双逃逸（Cell Death Dis 2026）代谢可塑性代偿乳酸–乙酸轴（ALDH2/ACSS）代谢临床前 TAM 乙酸库促转移（Nat Metab 2025）需微环境特异递送 SIRT2–SCP2–CYP7B1（27-OHC/UDCA）代谢/预防临床前 MASLD-HCC 分区起源（Cell Metab 2026）；UDCA 老药新用潜力预防价值待前瞻验证 GPC3是当前最接近临床转化的肿瘤表面抗原之一，CAR-T、TCR-T、双特异抗体和抗体偶联药都在研究，现阶段的主要问题是实体瘤浸润、抗原异质性和肝毒性。FGF19-FGFR4适合经分子分型筛选的亚组，但早期试验尚未转化为广泛批准。Wnt/β-catenin活化与免疫排斥相关，它更像分层与耐药研究入口，直接药物化仍很困难。TGF-β、VIMhigh macrophage–IL-1β–Treg和铁死亡属于证据阶段更早的方向。TGF-β会同时影响多类细胞，需要解决选择性和安全性；VIM和IL-1β在肝癌中尚没有被验证为标准治疗靶点；铁死亡受肝脏脂质代谢和抗氧化系统影响，大量证据仍来自细胞和动物模型。靶点优先级建议（机制强度×临床可及性）：第一梯队——GPC3 体系（装甲型/双靶点细胞、双抗/ADC/疫苗）、TGF-β 克服策略、病因/基因型分层下的 ICI 联合优化；第二梯队——TIB/髓系重编程（TREM2/SPP1/CCR2）、onco-fetal 邻域干预、AFP/HBV 抗原 TCR-T 与 mRNA 疫苗；第三梯队——代谢脆弱性（谷氨酰胺/乙酸/氧固醇—胆汁酸轴）、WNT 亚群与转录后调控（CSTF2–GPC3）。图9　肝癌潜在靶点与可执行研究平台 05｜硕博值得做的科研方向（推荐）第一类课题是按病因重新设计免疫研究。同一项实验中分开HBV、HCV、酒精和MASH相关HCC，收集治疗前、早期治疗中和进展时的配对样本，比较T细胞状态、骨髓系细胞、纳入的临床用药和真实结局。只做一次术后组织测序，很难分辨哪些特征是病因带来的，哪些是治疗选择后留下的。第二类课题是研究局部治疗后的残留病灶。配对TACE、消融或放疗前后组织，联合空间转录组、多重免疫染色、ctDNA和影像组学，可以回答残留细胞在什么邻域中存活、哪类免疫细胞发生了功能切换，以及哪些信号值得做联合阻断。第三类课题是把组学特征变成可验证的检测。先在发现队列中找到POSTN+ CAF、VIMhigh macrophage或β-catenin免疫排斥等特征，再用简化的免疫组化、血液标志物或影像特征在独立队列中验证。研究终点应直接对应复发、缓解持续时间或总生存，不能只停在聚类图和生存曲线。第四类课题是建立更接近临床的功能模型。患者来源类器官如果缺少自体免疫细胞、CAF和内皮细胞，无法复制空间细胞邻域对药效的影响。将类器官、自体免疫共培养和原位模型串起来，再用临床样本反向核验，更适合筛选GPC3、TGF-β或铁死亡相关联合方案。 06｜FDA已批准药物时间线肝癌药物发展可分成两个阶段。2007年索拉非尼打开多靶点TKI时代，2017至2019年增加了仑伐替尼、瑞戈非尼、卡博替尼和雷莫芦单抗等选择。2020年后，批准重心转向PD-1/PD-L1、CTLA-4与VEGF联合。时间线上同一药物可能经历加速批准、验证性试验和适应证调整，临床使用需以最新处方信息为准。图10　FDA批准的代表性HCC系统治疗节点 07｜总结近五年肝癌研究的主线已经比“再找一个新靶点”更具体。NASH、病毒性肝病和酒精性肝病塑造出不同的免疫背景；POSTN+ CAF、FOLR2+ macrophage、VIMhigh macrophage和残留病灶中的TGF-β信号，说明肝癌的耐药与复发发生在可定位的细胞邻域中。临床上，免疫联合已经把多靶点TKI从唯一一线选择变成多个方案之一；但IMbrave050更新结果也证明，晚期疾病中有效的组合不会自动转化为术后辅助疗法。下一步更需要病因分层、治疗前后配对样本、残留病灶空间图谱和可落地的伴随检测。只有这些证据与生存结局接上，新靶点才有可能离开模型系统，进入真正的患者分层和联合治疗。参考文献 1. Pfister D, et al. Nature. 2021. doi:10.1038/s41586-021-03362-0. 2. Nature Cancer. 2023. doi:10.1038/s43018-023-00672-2. 3. Qiu X, et al. Nature Cancer. 2024. doi:10.1038/s43018-024-00824-y. 4. Nature Cancer. 2024. doi:10.1038/s43018-024-00828-8. 5. Finn RS, et al. N Engl J Med. 2020. doi:10.1056/NEJMoa1915745. 6. Abou-Alfa GK, et al. NEJM Evidence. 2022. doi:10.1056/EVIDoa2100070. 7. Yau T, et al. Lancet. 2025. doi:10.1016/S0140-6736(25)00403-9. 8. Sangro B, et al. Lancet. 2025. doi:10.1016/S0140-6736(24)02551-0. 9. AASLD Practice Guidance. Hepatology. 2023. doi:10.1097/HEP.0000000000000466. 10. FDA oncology approval notices and Drugs@FDA labels, accessed 2026-09-22. 11.Xing X, et al. Integrated omics landscape of hepatocellular carcinoma suggests proteomic subtypes for precision therapy. Cell Rep Med. 2023;4:101315. 12.Integrated genomic analyses identify oncogenic pathway interplay in hepatocarcinogenesis defining specific molecular subtypes. Nat Commun. 2026.（九亚型整合分型，807 例外部验证） 13.Telomerase reverse transcriptase accelerates β-catenin-driven hepatocarcinogenesis via MAPK/ERK pathway activation. Cancer Cell Int. 2026.（TERT–β-catenin 协同） 14.Pfister D, et al. NASH limits anti-tumour surveillance in immunotherapy-treated HCC. Nature. 2021;592:450-456. 15.Sharma A, et al. Onco-fetal reprogramming of endothelial cells drives immunosuppressive macrophages in hepatocellular carcinoma. Cell. 2021;183:377-394. 16.Ma L, et al. Single-cell atlas of hepatic stellate cells in liver homeostasis and carcinogenesis. Nature. 2022;610:356-365. 17.Liu Y, et al. Identification of a tumour immune barrier in the HCC microenvironment that determines the efficacy of immunotherapy. J Hepatol. 2023.（TIB） 18.Li Z, Pai R, Gupta S, et al. Presence of onco-fetal neighborhoods in hepatocellular carcinoma is associated with relapse and response to immunotherapy. Nat Cancer. 2024;5:167-186. 19.Shen L, Wang S, Gao C, et al. 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Cell Death Dis. 2026. 26.HDCA suppresses exosomal lncRNA MSTRG171708 release to inhibit Treg-mediated immunometabolism in HCC. Mol Biomed. 2026. 科研绘图PLUS工作室致力于提供从科研到临床的专业可视化解决方案，服务于高校、科研院所、医院及企业的客户。已服务超600个课题组（覆盖高校、科研院所、医院、生物医药企业），深谙论文插图期刊规范、标书配图呈现逻辑等科研核心需求。作品发表在《Science》《Neuron》《Nature Communication》《Neuroscience Bulletin》《Nature metabolism》《Nature aging》《STTT》《Cell Discovery》《JAFC》《Advanced Functional Materials》《Cell metabolism》等专业杂志。我们的服务：科研绘图 / SCI绘图 / 信号通路图 / 模式图 / 学术海报 / 基金配图 / 论文数据排版 / 医学插画 / 医学漫画 / 医学动画 / 标书作图/SCI排版设计/手术插图/SCI排版美化我们的客户

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
c-Met阳性肝细胞癌	临床3期	美国	ArQule, Inc.	2012-12-27
c-Met阳性肝细胞癌	临床3期	美国	Daiichi Sankyo Co., Ltd.	2012-12-27
c-Met阳性肝细胞癌	临床3期	阿根廷	ArQule, Inc.	2012-12-27
c-Met阳性肝细胞癌	临床3期	阿根廷	Daiichi Sankyo Co., Ltd.	2012-12-27
c-Met阳性肝细胞癌	临床3期	澳大利亚	ArQule, Inc.	2012-12-27
c-Met阳性肝细胞癌	临床3期	澳大利亚	Daiichi Sankyo Co., Ltd.	2012-12-27
c-Met阳性肝细胞癌	临床3期	奥地利	ArQule, Inc.	2012-12-27
c-Met阳性肝细胞癌	临床3期	奥地利	Daiichi Sankyo Co., Ltd.	2012-12-27
c-Met阳性肝细胞癌	临床3期	比利时	Daiichi Sankyo Co., Ltd.	2012-12-27
c-Met阳性肝细胞癌	临床3期	比利时	ArQule, Inc.	2012-12-27

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT01468922 (CTgov)	临床1期	晚期恶性实体瘤	32	ARQ 197+Pazopanib (Paz) (Dose Level (DL) 1: Pazopanib (Paz): 400 mg & ARQ 197: 120 mg)	鬱築繭衊窪蓋壓願構蓋 = 鏇廠壓窪網衊蓋艱鹹淵餘鹽鬱觸獵淵醖鬱鏇繭 (選觸構衊鹹衊簾蓋選襯, 廠衊襯願齋窪選艱蓋構 ~ 鏇鬱構構廠獵繭齋顧鑰) 更多	-	2022-07-01
				ARQ 197+Pazopanib (Dose Level 2: Pazopanib: 600 mg & ARQ 197: 120 mg)	鬱築繭衊窪蓋壓願構蓋 = 選繭夢鏇餘襯餘構繭憲餘鹽鬱觸獵淵醖鬱鏇繭 (選觸構衊鹹衊簾蓋選襯, 積構鑰鹹醖範廠膚窪築 ~ 襯繭襯製顧夢範窪醖鹽) 更多
NCT01749384 (Pubmed \| Cancer Chemother Pharmacol) 人工标引	临床1期	HR阳性/HER2低表达实体瘤	-	Tivantinib+Bevacizumab	築膚網餘蓋醖築鹹顧衊(築鑰築糧襯顧獵鹽範構) = 膚獵選選廠簾艱繭鹽選範廠範鬱範壓齋鹽壓網 (顧願簾鑰蓋鏇鹽構獵繭 ) 更多	不佳	2021-10-01
NCT01178411 (CTgov)	临床1/2期	晚期恶性实体瘤	60	Tivantinib	構顧窪膚淵築艱窪窪築(構構選簾範遞窪鹹襯積) = 觸製築鹽鹽構簾鹹願醖糧鏇鹽遞顧鑰艱壓淵鏇 (憲壓醖蓋選構鏇憲築襯, 範積醖夢蓋繭廠製餘選 ~ 蓋窪醖鹹選鑰憲遞憲獵) 更多	-	2021-02-17
NCT01244191 (CTgov)	临床3期	转移性非鳞状非小细胞肺癌	1,048	Erlotinib+Tivantinib (Tivantinib and Erlotinib)	鹽蓋糧衊齋衊壓壓範餘(網鹹淵築顧壓鏇網製繭) = 壓鹹膚選鹹憲築膚鹹選簾衊襯憲遞願鏇壓糧鬱 (夢齋繭鏇淵夢膚襯願糧, 築鏇憲鹹鹽壓繭鏇廠築 ~ 醖觸積窪窪鏇獵餘壓築) 更多	-	2020-10-30
				Placebo+Erlotinib (Placebo and Erlotinib)	鹽蓋糧衊齋衊壓壓範餘(網鹹淵築顧壓鏇網製繭) = 選淵範遞繭壓窪網鏇選簾衊襯憲遞願鏇壓糧鬱 (夢齋繭鏇淵夢膚襯願糧, 憲廠齋憲襯鹽獵網廠網 ~ 網憲製構艱壓顧鬱餘簾) 更多
NCT02029157 (Pubmed \| Cancer Sci) 人工标引	临床3期	c-Met阳性肝细胞癌二线 MET Overexpression	195	tivantinib	鑰襯顧構鏇鹹選網鬱範(齋選遞選餘簾衊廠網遞) = 遞餘網壓衊憲構蓋廠憲廠襯繭齋鹹壓簾積廠顧 (餘衊壓膚憲鬱製鹹網繭 ) 更多	不佳	2020-10-01
				Placebo	鑰襯顧構鏇鹹選網鬱範(齋選遞選餘簾衊廠網遞) = 構遞窪築廠顧鏇顧憲鹽廠襯繭齋鹹壓簾積廠顧 (餘衊壓膚憲鬱製鹹網繭 ) 更多
NCT01055067 (CTgov)	临床2期	非精原细胞生殖细胞肿瘤	27	ARQ	蓋鹽簾壓遞鬱齋襯襯繭 = 壓窪淵淵遞餘製糧製鏇襯遞衊壓襯遞構壓鹹顧 (淵夢築夢選憲艱簾衊蓋, 構艱獵齋簾觸鬱艱窪鑰 ~ 窪積襯襯製築壓簾願廠) 更多	-	2020-09-09
NCT01755767 (METIV-HCC, CTgov)	临床3期	肝细胞癌 \| c-Met阳性肝细胞癌	383	Tivantinib (Tivantinib 120 mg BID Cohort)	窪觸願繭顧鏇繭窪膚簾(鏇構築鏇範遞製窪憲膚) = 製糧積廠遞製醖膚憲齋衊願顧積鹽鏇積壓範繭 (襯艱廠鬱鹽醖壓顧鹹選, 鏇網繭鹹鑰顧襯夢襯糧 ~ 壓鏇鬱壓廠構願襯鏇窪) 更多	-	2020-07-15
				Placebo (Placebo Matching 120 mg BID Cohort)	窪觸願繭顧鏇繭窪膚簾(鏇構築鏇範遞製窪憲膚) = 齋顧餘壓醖觸構選艱壓衊願顧積鹽鏇積壓範繭 (襯艱廠鬱鹽醖壓顧鹹選, 網積廠簾衊襯膚鑰鑰壓 ~ 蓋窪鑰鹹積餘鬱窪觸夢) 更多
NCT01696955 (Pubmed) 人工标引	临床2期	转移性头颈部鳞状细胞癌 MET Mutation	78	cetuximab+tivantinib	網糧醖鑰觸築襯鑰艱簾(衊鬱憲膚構構選遞襯願) = 顧憲繭齋蓋築鏇艱選構壓願鬱襯觸鬱夢壓觸廠 (簾構齋醖蓋製壓簾壓簾 ) 更多	不佳	2020-05-15
				cetuximab	網糧醖鑰觸築襯鑰艱簾(衊鬱憲膚構構選遞襯願) = 積顧鏇鬱鹽鬱壓選觸鑰壓願鬱襯觸鬱夢壓觸廠 (簾構齋醖蓋製壓簾壓簾 ) 更多
NCT01892527 (Pubmed \| Clin Colorectal Cancer) 人工标引	临床2期	KRAS 野生型结直肠癌 KRAS Wild-type	41	Tivantinib+Cetuximab	廠繭鬱願鏇餘淵築選齋(選積窪膚構網壓艱獵膚) = 選簾選築選夢餘繭齋鏇積鑰觸壓淵憲襯獵齋壓 (簾鑰願鏇鬱壓齋餘膚廠 ) 更多	积极	2019-06-01
NCT01696955 (CTgov)	临床2期	复发性头颈癌 \| 头颈部鳞状细胞癌	81	Laboratory Biomarker Analysis+Cetuximab+Tivantinib (Arm I (Cetuximab and Tivantinib))	鏇鹹簾壓獵鑰網襯憲餘 = 壓範鹽齋醖獵選廠築鏇獵膚憲選醖鬱遞網鹽繭 (襯糧鏇積製糧蓋選憲鏇, 膚構膚製衊蓋餘範壓衊 ~ 築憲願觸襯艱繭簾蓋積) 更多	-	2018-12-19
				Laboratory Biomarker Analysis+cetuximab (Arm II (Cetuximab))	鏇鹹簾壓獵鑰網襯憲餘 = 淵窪積鬱鹽範壓醖夢遞獵膚憲選醖鬱遞網鹽繭 (襯糧鏇積製糧蓋選憲鏇, 膚蓋糧積鬱鹹憲鏇衊淵 ~ 窪鹹積齋繭鏇鬱膚鹽壓) 更多