Tivantinib

元旦假期后的第一个工作日，朋友圈再次热闹起来，从分享假期游玩的照片变成了罗氏与宜联生物合作的消息。作为开年第一笔出海交易，宜联生物以超10亿美元的总金额（5000万美元预付款及近期里程碑付款+近10亿美元的的开发、注册和商业化潜在里程碑付款+一定比例的销售分成）将c-Met ADC新药YL211的全球权益授权给罗氏，为我国药企出海起了个好头。目前YL211，处于临床申报阶段。结合2023年ADC出海交易，早期产品能够短期变现5000万美元，已相当不错。更为重要的是，此次交易是罗氏对ADC领域的首次出手。罗氏作为最早布局ADC的企业，手握Kadcyla、Polivy两大重磅单品，完成了对实体瘤和血液瘤覆盖。罗氏想要license-in ADC产品，必然对技术平台有着极高的要求，可以说得有BIC/FIC的潜力。这里补充一点，MNC在license-in的过程中，对早期产品和晚期产品的衡量标准及目的是完全不同的。像YL211这样的早期产品，更看中的是技术/靶点的差异化；而处在临床后期的产品则比较简单粗暴，一切体现在临床数据上。那么，YL211的差异化优势在哪？契机在分析YL211的差异化之前，需要先从靶点研发布局的角度，聊一聊罗氏买入的契机。c-Met作为一个成熟靶点，成药性得以充分验证，目前该靶点的产品布局涉及小分子抑制剂、单抗、双抗、三抗以及ADC。在上市产品中，c-MET TKI已更新至第三代，如I类抑制剂卡马替尼、II类抑制剂克唑替尼、III类抑制剂tivantinib；双抗方面，也有强生靶向EGFR×c-Met的Rybrevan获批上市。然而，由于c-Met基因的扩增和过表达、c-Met突变以及旁通路激活等耐药机制的出现，目前临床上使用的c-Met抑制剂不可避免出现了获得性耐药等问题，这也是该靶点不断更新迭代的主要原因。c-Met ADC的出现，可以一定程度上弥补已上市产品的局限性。因为c-Met ADC可以不依赖于c-Met的酪氨酸激酶结构域，直接靶向c-Met的胞外结构域，覆盖更多c-Met异常患者。同时，c-Met ADC还可以通过联合EGFR TKI的方式，发挥协同或增效作用，克服耐药性。如艾伯维的c-MET ADC （Telisotuzumab）联合奥希替尼治疗治疗既往奥希替尼治疗失败的c-Met过表达、EGFR突变晚期NSCLC患者。目前入局c-MET ADC的有艾伯维、阿斯利康、礼来、荣昌、恒瑞等众多玩家。其中，艾伯维进展最快，于2023年11月底宣布telisotuzumab治疗NSCLC 二期阳性数据，目前正在启动三期临床并寻求加速批准；阿斯利康更是直接启动了 EGFR/c-Met 双靶点 ADC （AZD9592 ）的一期临床研究。就如新闻稿中写道的：“尽管包括ADC在内的多种c-MET靶向疗法对实体瘤患者已显示出疗效，但在全球范围内仍存在为患者提供更优治疗选择的机会，以解决巨大的未满足的医疗需求”。c-Met ADC，成为各大药企的下一个角力点。而罗氏本身也是c-Met的老玩家，加上其实体瘤ADC领域中，TDM-1孤木难支，急需寻找新的增长点，入手YL211就成为了顺理成章之事。差异化技术平台说回YL211的差异化，宜联生物的联合创始人、COO肖亮博士在采访中表示，交易的连续达成（2023年4月，宜联生物将DLL3 ADC（YL212）的全球权益授权给再鼎及其子公司；2023年10月，又将其HER3 ADC（YL202）的中华区外全球权益授权BioNTech。）与公司差异化的ADC技术平台TMALIN 必不可分。以下为TMALIN 的官网介绍。此外，肖亮博士还表示过去几十年ADC领域的发展历程，与毒素的更新迭代有关。如第一次微管蛋白抑制剂（MMAE、DM1等毒素）的应用，催生了vc-MMAE技术平台；第二次拓扑异构酶抑制剂（SN38、DXd等毒素）的应用，形成了知名的GGFG-DXd平台。而TMAILIN技术平台，得以站在过去一代、二代、三代ADC技术的肩膀上，采用高亲和力易内吞的IgG1、作用于DNA的中低毒性毒素payload、高DAR值设计、可裂解linker，实现差异化布局。谈及差异化ADC平台与出海，科伦博泰当属典范。2022年，科伦博泰与默沙东达成了9笔ADC交易，总金额超百亿美元。而有趣的是，宜联生物的三位创始人均出自科伦博泰，CEO薛彤彤曾任科伦博泰总经理；COO肖亮曾任科伦博泰泰副总裁；CSO曾任科伦药物研究院副院长，三人于2020年创办了宜联生物。希望宜联生物可以再现科伦博泰奇迹，在完成第一笔交易后，交易双方可以基于宜联生物的差异化ADC平台接连展开后续交易……为IPO加码？在元旦假期的最后一天，2024年1月1日，宜联生物宣布正式聘任李嘉先生为公司首席财务官（CFO），负责整体财务规划与管理、公司融资与上市、发展战略等财务金融工作，以推进公司业务的国际化进程和进一步稳健发展。这一举措引发了部分业内人士的猜测，认为宜联生物或将IPO提上日程。因为虽然宜联生物生物成立仅三年，但却以完成了近9亿元的融资。2021年上半年在两个月内相继完成总计3.5亿元A轮（包括A1和A2轮）融资。2022年3月，宜联生物又完成了由LYFE Capital 、启明创投联合领投，君联资本、正心谷资本及弘晖基金等跟投的7000万美元B轮融资。加上多笔交易的达成，IPO的可能性较高，新CFO的任命或与此有关。2023年，无疑是本土创新药出海大年，据药时代不完全统计，2023年共发生出海交易69笔，其中关于ADC出海19笔。从时间维度上看，2023年的第一笔交易时间为1月4日，较今年晚两天；从单月交易数量上看，2023年1月仅有6笔，而10月份占比最高，完成12笔出海交易。那么，2024年，几月将是国产创新药黄金月份？又是否能再度刷新交易金额？药时代将持续关注。参考资料：1.苏州宜联生物官微2.罗氏终于出手ADC！近10亿美元拿下中国Biotech临床前管线（动脉新医药）3.其他公共资料封面图来源：123rf开门红！药时代成功促成中美两家药企达成合作毕井泉：六方面“同向发力”全链条支持生物医药创新点击阅读原文，查看更多精彩内容！

在大多数治疗领域，药物的安全性和有效性都是通过随机、剂量范围的试验进行评估的。然而，这在肿瘤学中有时是可行的，剂量范围研究主要限于1期临床试验。此外，新的治疗模式，如小分子靶向治疗、生物制剂和ADC药物 与细胞毒药物相比尽管呈现出不同的特点，如靶向饱和限度、更宽的治疗指数、更少的非靶向副作用，但在大多数情况下，1期研究的设计和剂量选择仍然基于用于开发细胞毒药物的最大耐受剂量(MTD)方法。因此，在某些情况下，剂量没有得到优化，而是在上市后进行了改变。例如，Ceritinib、dasatinib、niraparib、ponatinib、cabazitaxel和getuzumab-ozogamicin。FDA认识到这种方法的缺点，并于2021年启动了Project Optimus，为抗癌药物临床开发阶段的剂量优化提供了框架和指导。由于剂量优化在临床开发，特别是靶向治疗中至关重要，因此有必要确定药物基因组学、治疗性药物监测和药效学等药理学的作用，这些工具可以整合到药物开发和支持剂量优化的所有阶段，以及获得积极临床结果的机会。药物基因组学(PGx)、药代动力学(PK)和药效学(PD)是可以在药物开发的每个步骤中用于决策的主要药理学。在发现和临床前发展阶段，PK和PD对于确定和选择要在临床上测试的候选分子至关重要。PGx还可以提供信息，以确定特定的靶点和患者群体。在早期临床开发阶段，可以实施PGx引导、PK引导和PD引导的方法来选择2期和3期阶段的剂量。在末期的临床开发阶段，PGx和PK/PD可以为暴露-反应关系、剂量优化提供强有力的证据，并支持监管提交和批准。最后，上市后的4期研究中的PGx和PD可以提供有关该药对罕见基因患者的效果的信息，或确定其他预测生物标记物，以指导剂量调整、剂量和治疗优化(图1)。图1. 药物开发中用于决策的主要药理学剂量发现试验设计-- Project Optimus在大多数治疗领域，药物都是通过关键的、随机的、剂量范围的试验进行评估的。这项研究设计为理解和表征剂量对疗效和毒性的影响提供了可靠的数据。另一方面，在肿瘤学中，迫切需要快速获得新的、有效的、改变生活的治疗方法，而遵循顺序的1-3期试验范例在批准之前选择最佳剂量可能不可行。因此，剂量范围的研究主要限于FIH(FIH) 1期临床试验。此外，肿瘤学FIH的设计主要集中在通过监测第一个治疗周期中的DLT或如果没有观察到DLT，则确定最高测试剂量(HTD)来识别MTD。这种方法是基于这样一种假设，即更高的暴露会导致抗肿瘤效果的增强。因此，剂量由DLT决定，选择剂量是为了最大限度地提高临床效益。然后，MTD/HTD被用于注册试验，以评估在更大人群中的有效性和安全性，而不是优化剂量。这种方法最初是为暴露-反应（E-R）关系总是在有效性和毒性方面陡峭的细胞毒剂而开发的。然而，肿瘤学治疗选择已经从细胞毒性药物演变为分子靶向药物，因此，遵循传统的MTD/HTD方法并不是确定这些疗法最佳剂量和方案的理想方法。FDA已经认识到MTD/HTD方法的缺点。2021年，FDA肿瘤学卓越中心启动了Project Optimus。它发布了指导草案“优化人类处方药和生物制品的剂量用于治疗肿瘤性疾病的行业指南”，其中建议进行剂量范围研究，以在关键研究之前评估药物早期临床开发阶段的益处-风险比。具体地说，FDA建议，在可行的情况下，设计随机、平行的剂量反应试验，比较多剂量的活性和安全性。最初，剂量的选择应基于相关的临床前和临床数据，包括可靠的药理学研究。多剂量比较应在登记试验前进行，或作为登记试验的一部分，增加剂量臂。确定最佳剂量的主要障碍是患者间巨大的药代动力学变异性，这是生理因素、患者特征、药物-药物相互作用和环境因素等非肿瘤特异性因素的结果。遗传学也起着关键作用，药物代谢酶和转运蛋白的基因组变异是药代动力学变异的主要来源。一些影响抗癌药物药代动力学的基因变异已经被识别出来，在临床试验设计中应该被考虑在内。假设在P450代谢的新药的1期试验中，有一部分患者代谢不良。在这种情况下，可能会在一组遗传易感毒性的患者中较早地观察到DLT，这将导致普通人群的次优剂量选择，也可能出于安全考虑而搁置该计划，这将推迟药物开发进程，甚至可能使开发计划处于危险之中。另一方面，如果由于样本量小，1期研究中的大多数患者是正常或超快速代谢物，那么在较大的2期和3期试验中，关键研究的选定剂量可能无法在不良代谢物中耐受。实现药物基因组学用于剂量发现和优化的一个很好的例子是由细胞色素P450 2C19(CYP2C19)代谢的选择性间充质-上皮转化因子(c-MET)抑制剂tivantinib。由于大约20%的亚洲人是CYP2C19代谢不良者，所有在日本参加开放标签、剂量发现1期研究的患者都接受了前瞻性的CYP2C19基因检测，并分成两组。NM携带两个CYP2C19*1等位基因，而PM携带两个CYP2C19*2和/或CYP2C19*3等位基因。结果表明，NM的暴露剂量几乎是PM的两倍，并且对于NM组，tivantinib每日两次360mg的剂量和对于PM组tivantinib每日两次240毫克的剂量耐受性良好，被推荐作为2期的建议剂量。这种基于基因/表型的剂量分层模式允许药物暴露和安全标准化，这提高了耐受性，从而提高了疗效。此外，在临床开发和最终FDA批准期间纳入这一方法将确保提前进行药物基因组学测试，以指导上市后环境中的用药。FDA也建议对ADC药物进行基因信息评估，因为特定的基因变异可能会影响未结合有效载荷的代谢和运输，从而影响ADC的毒性。剂量选择中的建模仿真(M&S)描述和预测随时间的暴露以及特定剂量方案所产生的影响的关键步骤是PK/PD分析和建模。建模和模拟(M&S)是补充传统证据收集方法的强大工具，在为药物临床开发的决策过程提供信息方面做出了越来越大的贡献。M&S将计算机辅助数学模拟和生物科学相结合，结合临床前、临床和历史发表的数据，调查暴露与临床结果之间的关系。有趣的是，可以开发模型来为药物开发的所有步骤提供决策信息，包括途径、靶点和分子鉴定、临床试验设计和剂量选择。M&S在监管审批中也发挥着关键作用，药物计量学审查是在提交期间进行的。FDA、EMA、PMDA和其他主要监管机构已将M&S纳入审查，预计赞助商将使用临床数据进行PK/PD M&S研究，并将其纳入信息包，以支持剂量选择和标签。最后，药物计量学模块和M&S研究已被广泛用于分析临床试验数据，为首例人类剂量选择提供信息，推荐2期剂量优化，调查和定义复杂问题，如药物相互作用、年龄、体重、怀孕、肝肾功能和遗传变异对药物PK和PD的影响。因此，M&S和药物计量学工具应该是PGx研究和数据分析的优化设计的支柱，从而根据遗传变异提供剂量优化决策。M&S和药物计量学在这种背景下的应用的一个典型例子是Minichmayr等人的研究。作者结合两个PK和一个PD(骨髓抑制)模型，模拟和预测了不同UGT1A1基因变异的伊立替康及其代谢物SN-38的暴露及其与传统剂量伊立替康与基于PGx的伊立替康剂量(350 vs.245 mg/m2)的中性粒细胞减少的关系。这项研究为M&S方法的成功实施提供了框架，以便为研究设计提供信息，生成数据并提供强有力的证据，说明基因变异、药物暴露和临床结果之间的任何重大关联。酪氨酸激酶抑制剂和治疗药物监测以优化剂量/暴露尽管酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的药代动力学在患者间具有很高的可变性，但其处方的起始量是固定的。造成这种变化的因素有多种。例如年龄、体重指数、依从性、伴随药物、饮食、遗传和器官功能。通过曲线下面积(AUC)或稳态浓度衡量的系统性药物暴露与许多TKI的疗效和毒性有关。目标浓度或AUC已被提出用于最大化临床反应和减少TKI的毒性，如axitinib、crizotinib、dasatinib、erlotinib、gefitinib、ibrutinib。例如，一项对110名慢性粒细胞白血病(CML)患者的研究探索了imatinib浓度与临床反应和不良反应的关系，以及减少剂量的影响。在每日服用400mg imatinib后，反应的患者与无反应的患者之间的imatinib血药浓度有显著差异。浓度高于1000 ng/mL预示着事件和无失败存活率的改善，而浓度高于1685 ng/mL则预示着毒性，包括腹泻和水肿症。三分之一的人接受了剂量减少；那些在剂量减少后浓度较高的人更有可能在保持反应的同时避免不良反应。另一个例子，研究人员在3期试验的合并分析中确定了axitinib暴露与疗效之间的显著关联。168例转移性肾细胞癌患者，每日2次5 mg给药4周AUC中位数为375 ng·h/mL。AUC每增加100 ng·h/mL，部分缓解的概率增加1.5倍。基于先前的数据，300 ng·h/mL的阈值被用来与疗效结果相关。中位数PFS和OS在AUC>300ng.h/mL组显著延长。在随后的一项研究中，研究人员表明，那些获得更高axitinib暴露的人有更好的临床结果。在为期4周的先导试验结束时，耐受治疗的患者被随机分配到axitinib或安慰剂剂量递增。大约一半的患者是剂量升级的候选者，这显著改善了药物暴露和应答率(54%对34%；风险比1.58)。在这些例子中，TKI显示出显著的患者间药代动力学变异，以及在不影响耐受性的情况下最大限度地暴露于TKIs的重要性。酪氨酸激酶抑制剂与优化剂量/暴露的药效学有几个例子表明，更好地了解药物PD ，例如，药物-受体-效应之间的相互作用，可能有助于为目前市场上的TKI制定更好的剂量策略。例如，ibrutinib被批准以每天420mg的固定剂量治疗慢性淋巴细胞性白血病。然而，一项研究表明，2.5mg/kg的剂量会导致95%的BTK受体占有率，这不会随着剂量的进一步增加而增加。此外，另一项研究表明，与每天280 mg相比，每天服用420 mg ibrutinib可导致更高的谷血药浓度，但在BTK受体抑制方面没有差异。现实世界的数据反映了这一点，数据显示，由于不良事件或早期停药，近一半的患者需要减少剂量。从传统的3+3剂量递增设计转向个性化的药理学驱动的剂量优化将确保每个患者或至少大多数患者获得最低有效和安全的剂量。单抗和优化剂量/暴露的药理学方法单抗通过多种机制靶向杀死癌细胞，包括通过与细胞表面的抗原结合来刺激免疫系统，通过阻断免疫检查点蛋白来激活免疫系统，抑制癌细胞上的生长因子，以及其他复杂的抗体依赖的细胞毒性机制。尽管一些单抗有明显的E-R图谱，但治疗性药物监测尚未被广泛研究或纳入临床实践。对单抗实施治疗性药物监测受到生物分析挑战的限制。单抗的PK是复杂的，与临床疗效相关的暴露-反应关系没有典型的特征，并且大多数有很大的治疗窗口，潜在地限制了治疗性药物监测的使用来个性化剂量。与TKIs或传统的细胞毒性化疗不同，基于治疗性药物监测的单抗剂量的报道有限。另一方面，对单抗毒性和反应的遗传预测因子进行了研究，并提出了驱动单抗反应的潜在分子机制。例如，已有多项研究描述了不同的FCGR基因多态性之间的关系，FCGR2A和FCGR3A已被报道影响ADCC的活性。FCGR2A胞外区的C>T替换(rs1801274)和FCGR3A胞外区的T>G替换(rs396991)是似乎改变ADCC活性的编码变体。虽然已经对曲妥珠单抗和利妥昔单抗进行了几项研究，但相互矛盾的报告导致缺乏对临床环境的翻译。遗传学也可以影响FcRn，主要是通过启动子区域可变数量的串联重复序列(VNTR)。例如，一项对接受西妥昔单抗治疗的患者的研究表明，那些含有三个重复序列的患者分布减少，清除量减少，半衰期延长。PD-L1基因中的SNP也被证明影响对免疫检查点抑制剂的反应。例如，一项对接受nivolumab治疗的非小细胞肺癌患者的研究表明，与GG基因患者相比，CC和CG基因(rs4143815)患者的中位PFS更高。CTLA4基因的多态性也与抗CTLA4治疗的反应有关。例如，在一项接受ipilimumab治疗的转移性黑色素瘤患者的研究中，rs11571316(-577G/A)和rs3087243(CT60G>A)纯合子基因型的患者在3年和4年有更好的长期存活率。另一项研究表明，rs4553808(-1661G/G)在有内分泌免疫相关不良事件的患者中更常见，但不包括胃肠道或皮肤不良事件。肿瘤和宿主一侧的PGx因子可能同时影响PK和PD，从而在调节对某些单抗的反应中发挥作用，特别是通过免疫检查点抑制剂。随着新的生物制剂的开发，必须及早探索这些反应和毒性的分子决定因素，以便为基因组指导的治疗管理的未来应用提供信息。小结总之，剂量选择是开发新的抗肿瘤药物的持续挑战。根据药物的药理学特征设计早期临床研究对于确保成功的开发计划至关重要，但这并不总是可行的，因为它需要在连续的1-3期试验后获得批准。在大多数情况下，经验表明，根据每个患者和每种药物的特点采取个性化的剂量方法可以提高治疗的安全性和有效性。在临床试验中，目前的方法是遵循标准的3+3设计来评估DLT。这种方法对于传统的细胞毒剂是有价值的，也是有用的，但对于新的模式，如TKI、生物制品和ADC来说，它是有问题的。因此，许多已批准的药物需要根据FDA要求或进行上市后研究修改剂量。设计临床试验的新范式，将会更准确评估和定义新抗肿瘤药物的最佳剂量，将加快药物审批和使得更多成功和更安全的药物进入市场。参考文献1.Dose Optimization in Oncology Drug Development: The Emerging Role of Pharmacogenomics, Pharmacokinetics, and Pharmacodynamics.2.Imatinib dose optimization based on therapeutic drug monitoring in Chinese patients with chronic-phase chronic myeloid leukemia.3.Axitinib in metastatic renal cell carcinoma: Results of a pharmacokinetic and pharmacodynamic analysis.4.Monoclonal antibody pharmacogenomics in cancer treatment.