This is a multi-center, open-label, Phase 1 study to evaluate the impact of hepatic impairment on the pharmacokinetics of Tivantinib in cancer subjects with varying degrees of hepatic function, from normal to severely impaired.

开始日期2014-04-01

申办/合作机构

Daiichi Sankyo Co., Ltd.

[+1]

NCT02029157

/ Completed临床3期

A Phase III Randomized Double-blind, Placebo-controlled Trial of ARQ 197 in Subjects With c-MET Diagnostic-high Inoperable Hepatocellular Carcinoma (HCC) Treated With One Prior Sorafenib Therapy

The present clinical trial is aiming to evaluate efficacy of ARQ 197 in patients with hepatocellular carcinoma (HCC), who were resistant or intolerable to one systemic chemotherapy regimen including sorafenib.

开始日期2014-01-01

申办/合作机构

Kyowa Kirin Co., Ltd.

100 项与替万替尼相关的临床结果

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2025-09-22·Journal of biomolecular structure & dynamics

Tepotinib and tivantinib as potential inhibitors for the serine/threonine kinase of the mpox virus: insights from structural bioinformatics analysis

Article

作者: AlKhazindar, Maha M. ; Abduljalil, Jameel M. ; Elfiky, Abdo A.

The serine/threonine kinase (STK) plays a central role as the primary kinase in poxviruses, directing phosphoryl transfer reactions. Such reactions are pivotal for the activation of certain proteins during viral replication, assembly, and maturation. Therefore, targeting this key protein is anticipated to impede virus replication. In this work, a structural bioinformatics approach was employed to evaluate the potential of drug-like kinase inhibitors in binding to the ATP-binding pocket on the STK of the Mpox virus. Virtual screening of known kinase inhibitors revealed that the top 10 inhibitors exhibited binding affinities ranging from -8.59 to -12.05 kcal/mol. The rescoring of compounds using the deep-learning default model in GNINA was performed to predict accurate binding poses. Subsequently, the top three inhibitors underwent unbiased molecular dynamics (MD) simulations for 100 ns. Molecular Mechanics/Generalized Born Surface Area (MM/GBSA) analysis and Principal Component Analysis (PCA) suggested tepotinib as a competitive inhibitor for Mpox virus STK as evidenced by its binding free energy and the induction of similar conformational behavior of the enzyme. Nevertheless, it is sensible to experimentally test all top 10 compounds, as scoring functions and energy calculations may not consistently align with experimental findings. These insights are poised to provide an attempt to identify an effective inhibitor for the Mpox virus.

2025-02-01·BIOCHIMICA ET BIOPHYSICA ACTA-GENERAL SUBJECTS

Evaluating lactate metabolism for prognostic assessment and therapy response prediction in gastric cancer with emphasis on the oncogenic role of SLC5A12

Article

作者: Lin, Yao ; Lin, Chenyi ; Xu, Chao ; Li, Feng ; Ye, Jianjian ; Wang, Qingshui ; Chen, Yuluo ; Zheng, Ying ; Chi, Liangjie ; Xu, Yining ; Lin, Jia

BACKGROUND:

Gastric cancer remains a common malignancy with poor prognosis. While lactate metabolism is recognized as a significant factor in tumor progression, its potential as a predictive tool for treatment response remains unexplored. This study introduces a novel Lactate-Related Gene Signature (LRGS) designed to predict both survival outcomes and therapy responses in gastric cancer patients.

METHODS:

We comprehensively analyzed 335 lactate-related genes from 11 metabolic pathways using MSigDB, identifying 278 differentially expressed genes between gastric cancer and normal tissues. Employing the LASSO Cox regression model, we developed an innovative LRGS formula based on the expression of 16 key lactate-related genes. The impact of Solute Carrier Family 5 Member 12 (SLC5A12), a gene of particular interest, on gastric cancer cell functions was evaluated using in vitro assays and an in vivo zebrafish model.

RESULTS:

Our newly established LRGS demonstrated robust capability in stratifying gastric cancer patients by survival risk. Notably, the LRGS-low subtype showed significantly improved overall and disease-free survival rates compared to the LRGS-high subtype. A key finding was LRGS's ability to predict patient responses to both adjuvant chemotherapy and immunotherapy. Random forest analysis identified SLC5A12 as the most significant gene differentiating gastric cancer from normal tissues. Functional experiments confirmed SLC5A12's role in promoting gastric cancer cell proliferation, invasion, and migration both in vitro and in vivo.

CONCLUSION:

The LRGS is a dependable and efficient prognostic tool for assessing the survival outcomes in individuals with gastric cancer, as well as a predictor of patient response to adjuvant chemotherapy and immunotherapy.

2024-11-01·VETERINARY MICROBIOLOGY

FGFR1-mediated enhancement of foot-and-mouth disease virus entry

Article

作者: Wang, Xuefei ; Zhang, Yun ; Liao, Ying ; Ren, Mei ; Sun, Shiqi ; Wu, Jin'en ; Guo, Huichen ; Abdullah, Sahibzada Waheed ; Bai, Manyuan ; Dong, Hu

Foot-and-mouth disease virus (FMDV), a member of picornavirus, can enter into host cell via macropinocytosis. Although it is known that receptor tyrosine kinases (RTKs) play a crucial role in FMDV macropinocytic entry, the specific RTK responsible for regulating this process and the intricacies of RTK-mediated downstream signaling remain to be elucidated. Here, we conducted a screening of RTK inhibitors to assess their efficacy against FMDV. Our findings revealed that two compounds specifically targeting fibroblast growth factor receptor 1 (FGFR1) and FMS-like tyrosine kinase 3 (FLT3) significantly disrupted FMDV entry. Furthermore, additional evaluation through gene knockdown and overexpression confirmed the promotion effect of FGFR1 and FLT3 on FMDV entry. Interestingly, we discovered that the increasement of FMDV entry facilitated by FGFR1 and FLT3 can be ascribed to increased macropinocytic uptake. Additionally, in-depth mechanistic study demonstrated that FGFR1 interacts with FMDV VP3 and undergoes phosphorylation during FMDV entry. Furthermore, the FGFR1 inhibitor inhibited FMDV-induced activation of p21-activated kinase 1 (PAK1) on Thr212 and Thr423 sites. Consistent with these findings, the ectopic expression of FGFR1 resulted in a concomitant increase in phosphorylation level of PAK1 on Thr212 and Thr423 sites. Taken together, our findings represent the initial exploration of FGFR1's involvement in FMDV macropinocytic entry, providing novel insights with potential implications for the development of antiviral strategies.

项与替万替尼相关的新闻（医药）

2026-05-23

·今日头条

一个被冷落40年的靶点，如何在肺癌中迎来迟到的丰收如果说这几年癌症靶向治疗有什么标志性事件，那一定是MET抑制剂的“迟到”成功。2020年，两款MET靶向药在同一年先后获批上市，彻底终结了这个靶点长达数十年的沉寂。故事的开端，远比这要早得多。 1984年，科学家发现了一种全新的致癌基因，命名为

一个被冷落40年的靶点，如何在肺癌中迎来迟到的丰收如果说这几年癌症靶向治疗有什么标志性事件，那一定是MET抑制剂的“迟到”成功。2020年，两款MET靶向药在同一年先后获批上市，彻底终结了这个靶点长达数十年的沉寂。故事的开端，远比这要早得多。 1984年，科学家发现了一种全新的致癌基因，命名为MET。随后，人们在肺癌等多种癌症中检测到MET过表达、扩增和突变。MET的配体HGF也被确定，MET/HGF信号通路的过度活化驱动细胞癌变和转移，这让它在实验室里看起来是个很理想的抗癌靶点。然而，从实验室到临床，MET走了近四十年。 1994年，MET外显子14区域的变异被首次报道。十年后的2005年，科学家才在非小细胞肺癌中首次发现了METex14跳跃突变。但当时的大规模二代测序技术尚未普及，这种变异频率只有3%-5%，在绝大多数患者的基因报告中从未被关注过。更大的问题出在药物研发策略上。2010年代初，多家大药企不加选择地在大规模肺癌人群中测试MET抑制剂，代表性药物是罗氏的MetMab单抗和小分子抑制剂ARQ197。结果无一例外——临床试验全部失败，MET靶点戴上了“冷门毒药”的帽子。 “不是MET不行，是我们压根没找对人。” 2014年，癌症基因组图谱数据的发表让局面发生了根本性转折：在高达4.3%的肺腺癌患者中，MET基因的第14号外显子因剪接变异发生“跳读”，恰好是肿瘤的真正“成瘾性驱动”突变。那些人之前根本没被筛选出来。 2010年，诺华研发的INC280，也就是后来的capmatinib，悄悄启动了临床研究。它和默克KGaA的tepotinib选择了同一条路——不撒网捕鱼，而是精准锁定METex14跳跃突变患者。2019年ASCO年会，两家巨头公布了数据。capmatinib在初治患者中总缓解率高达68%，tepotinib也在45%-50%。 2020年3月25日，tepotinib率先在日本获批，成为全球首款MET抑制剂。仅六周后，capmatinib在美国获得FDA加速批准。整整四十年，MET靶点的“沉睡”终于被唤醒。等待那个大门的，不止是国际巨头。中国药企很快顶上了赛道的空缺。和黄医药的赛沃替尼是中国首个获批的选择性MET抑制剂，开创了国产MET抑制剂的先河。在METex14跳变的NSCLC患者中，赛沃替尼展现了出色的疗效和安全性，此后还诞生了伯瑞替尼等多款国产MET抑制剂。2025年6月，赛沃替尼与奥希替尼联合疗法在中国获批，用于治疗EGFR靶向药耐药后伴有MET扩增的肺癌患者。III期SACHI研究显示，联合治疗将无进展生存期从4.5个月延长到8.2个月。奥希替尼耐药，曾让无数肺癌患者束手无策，这个组合正在改写绝望的格局。 MET的故事远未结束。2025年5月，FDA加速批准了全球首款c-Met靶向抗体药物偶联物（ADC），telisotuzumab vedotin，用于c-Met蛋白高表达的经治晚期非鳞状非小细胞肺癌患者，II期LUMINOSITY试验中客观缓解率达到35%。双特异性抗体amivantamab同时阻断EGFR和MET两条通路，已获FDA批准用于EGFR外显子20插入突变NSCLC的一线治疗。从1984到2020，从一个默默无闻的基因，到多款靶向药接力上市；从被嘲笑为“无效靶点”的冷门分子，到今天精准狙击的明星靶标——MET抑制剂的故事，其实是一面镜子。它的迟到不是因为太难，而是因为我们曾经拿着错误的钥匙，在没有门锁的墙上徒劳地敲门。而留给无数肺癌患者的时间，却不会在等待中停下。

ASCO会议上市批准临床结果快速通道加速审批

2026-05-14

·肿瘤界

一文收藏 | 已获批MET抑制剂全面梳理

点击蓝字关注我们 MET基因作为重要的致癌驱动靶点，其异常激活与多种肿瘤的发生、进展及耐药密切相关。目前，国内已相继上市赛沃替尼、谷美替尼、伯瑞替尼、特泊替尼和卡马替尼5款MET抑制剂，覆盖肺癌、脑胶质瘤等多个适应症。本文系统梳理已上市MET抑制剂的核心临床数据及适应症布局，以期为临床精准用药提供参考。 *本文仅盘点以MET基因异常为核心获NMPA批准适应症的MET抑制剂，未纳入如克唑替尼（获批ALK/ROS1适应症）和埃万妥单抗（获批EGFR适应症）等尚未覆盖MET异常的药物。 MET基因异常：驱动肿瘤的关键靶点间质上皮细胞转化因子（MET）基因位于人类第7号染色体长臂，其编码的蛋白属于酪氨酸激酶受体。生理状态下，肝细胞生长因子（HGF）与MET蛋白胞外域结合，促使受体二聚化并激活下游PI3K-AKT、Ras-Raf-ERK/MAPK等信号通路，调控胚胎发育、组织修复等过程。 MET基因异常可导致信号通路持续激活，驱动肿瘤发生、增殖、侵袭和耐药。主要的异常形式包括1： MET外显子14（METex14）跳跃突变：导致MET蛋白降解障碍，下游通路持续激活。在非小细胞肺癌（NSCLC）中发生率约2%，其中肉瘤样癌可高达12%~32%。 MET基因扩增：分为原发扩增（NSCLC中1%~5%，胃癌中1%~10%）和继发扩增（三代EGFR-TKI耐药后发生率可达10%~24%）。 MET蛋白过表达：由多种因素导致，也可分为原发性和继发性。原发性MET蛋白过表达NSCLC发生率为17.5%~72%，继发性MET蛋白过表达在EGFR‑TKI耐药NSCLC发生率达30.4%~37.0%。其中，METex14跳跃突变是目前已上市MET抑制剂的核心获批适应症。 MET抑制剂分类以MET基因异常作为靶点的药物包括酪氨酸激酶抑制剂（TKI）、双特异性抗体及抗体药物偶联物（ADC）1： MET-TKI：分为Ia型（如克唑替尼）、Ib型（如卡马替尼、特泊替尼、赛沃替尼、伯瑞替尼、谷美替尼）、II型（如卡博替尼）和III型（Tivantinib）。双特异性抗体：如埃万妥单抗（Amivantamab），靶向EGFR/MET。 ADC：如Telisotuzumab Vedotin（Teliso-V），靶向MET蛋白过表达。已获批MET抑制剂核心数据 1 卡马替尼（妥瑞达/Tabrecta）英文名称：Capmatinib 研发代号：INC280（原INCB28060）原研公司：Incyte 上市许可持有人：Novartis Pharma Schweiz AG（瑞士诺华制药有限公司）获批时间、适应证： 2024年6月11日首次获批，用于未经系统治疗的携带间质上皮转化因子（MET）外显子14跳跃突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。 2025年9月11日获批，用于治疗携带间质上皮转化因子（MET）外显子14跳跃突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。此次获批进一步扩大了适用人群。注册研究：NCT02414139（GEOMETRY mono-1研究）、NCT04677595（GeoMETry-C研究） 2 特泊替尼（拓得康/TEPMETKO）英文名称：Tepotinib 研发代号：MSC2156119J（EMD 1214063）原研公司：默克（Merck KGaA）上市许可持有人：Merck (Schweiz) AG（德国默克(瑞士)股份公司）获批时间、适应证： 2023年12月5日获批，用于治疗携带间质上皮转化因子（MET）外显子14跳跃突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。注册研究：NCT02864992（VISION研究） 3 赛沃替尼（沃瑞沙/ORPATHYS）英文名称：Savolitinib 研发代号：AZD6094/HMPL-504 原研公司：和黄医药（Hutchmed）自主原研、与阿斯利康（AstraZeneca）联合开发上市许可持有人：和记黄埔医药（上海）有限公司获批时间、适应证： 2021年6月23日附条件获批，用于含铂化疗后疾病进展或不耐受标准含铂化疗的、具有间质-上皮转化因子（MET）外显子14跳变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者。 2025年1月14日获批，用于治疗具有间质-上皮转化因子（MET）外显子14跳变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。此次获批进一步扩大了适用人群。此前附条件批准转为常规批准。 2025年6月30日获批，联合奥希替尼用于治疗EGFR基因突变阳性经EGFR-TKI治疗后进展的伴MET扩增的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）患者。注册研究：NCT02897479（II期关键研究）、NCT04923945（III期确证性研究）、NCT05015608（SACHI研究） 4 谷美替尼（海益坦）英文名称：Glumetinib 研发代号：SCC244 原研公司：上海海和药物研究开发股份有限公司上市许可持有人：上海海和药物研究开发股份有限公司获批时间、适应证： 2023年3月8日附条件获批用于具有间质-上皮转化因子（MET）外显子14跳变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌的治疗。注册研究：NCT04270591（GLORY研究） 5 伯瑞替尼（万比锐）英文名称：Vebreltinib 研发代号：PLB1001（APL-101/CBT-101）原研公司：北京浦润奥生物科技有限责任公司（北京鞍石生物科技股份有限公司全资子公司）上市许可持有人：北京浦润奥生物科技有限责任公司获批时间、适应证： 2023年11月16日附条件获批，用于治疗具有间质-上皮转化因子（MET）外显子14跳变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者。 2024年4月17日获批，用于既往治疗失败的具有PTPRZ1-MET融合基因的IDH突变型星形细胞瘤（WHO 4级）或有低级别病史的胶质母细胞瘤成人患者。 2025年6月30日附条件获批，用于治疗具有间质-上皮转化因子（MET）扩增的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。注册研究：NCT04258033（KUNPENG研究）、CTR20181664（FUGEN研究）总结与展望目前，MET抑制剂已形成较为完善的药物矩阵。卡马替尼和特泊替尼为国际多中心数据支持的双获批药物，赛沃替尼、谷美替尼和伯瑞替尼为国产创新药。伯瑞替尼以独特的脑胶质瘤适应症和较高的经治人群ORR数据，展现了差异化竞争优势。展望未来，随着双特异性抗体在MET共突变人群中的探索深入，以及靶向MET蛋白过表达的ADC药物研发推进，MET异常驱动肿瘤的治疗格局将持续演变。参考文献(上下滑动查看) [1] 中国老年保健协会肿瘤罕见靶点精准诊疗专委会. MET异常实体瘤诊疗专家共识[J]. 癌症. 2025, 44(11): 545-61. [2] Wolf J, et al. Capmatinib in MET exon 14-mutated non-small-cell lung cancer: final results from the open-label, phase 2 GEOMETRY mono-1 trial. Lancet Oncol. 2024 Oct;25(10):1357-1370. doi: 10.1016/S1470-2045(24)00441-8. Erratum in: Lancet Oncol. 2024 Nov;25(11):e542. doi: 10.1016/S1470-2045(24)00560-6. PMID: 39362249. [3] Wu Y, et al.388P Capmatinib in Chinese adults with EGFR wt, ALK rearrangement negative (ALK-R−), MET exon 14 skipping mutation (METex14), advanced NSCLC: Results from the phase II GEOMETRY-C study. Annals of Oncology, 33S1593. [4] Study of Capmatinib in Chinese Adult Patients With Advanced Non-small Cell Lung Cancer Harboring MET Exon 14 Skipping Mutation (GeoMETry-C). Novartis Pharmaceuticals. ClinicalTrials.gov identifier: NCT04677595. Updated March 27, 2026. Accessed May 9, 2026. https://clinicaltrials.gov/study/NCT04677595?tab=results. [5] Mazieres J, et al. Tepotinib Treatment in Patients With MET Exon 14-Skipping Non-Small Cell Lung Cancer: Long-term Follow-up of the VISION Phase 2 Nonrandomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2023 Sep 1;9(9):1260-1266. doi: 10.1001/jamaoncol.2023.1962. Erratum in: JAMA Oncol. 2023 Sep 1;9(9):1300. doi: 10.1001/jamaoncol.2023.2810. PMID: 37270698; PMCID: PMC10240398. [6] Yu Y, et al. Savolitinib in patients in China with locally advanced or metastatic treatment-naive non-small-cell lung cancer harbouring MET exon 14 skipping mutations: results from a single-arm, multicohort, multicentre, open-label, phase 3b confirmatory study. Lancet Respir Med. 2024 Dec;12(12):958-966. doi: 10.1016/S2213-2600(24)00211-X. Epub 2024 Sep 10. PMID: 39270695. [7] Yu Y, et al. Efficacy and safety of savolitinib in Chinese patients with locally advanced or metastatic MET exon 14-mutated non-small cell lung cancer: final results of a confirmatory Phase 3b study. Lancet Reg Health West Pac. 2026 Mar 23;69:101834. doi: 10.1016/j.lanwpc.2026.101834. PMID: 41938023; PMCID: PMC13045668. [8] Lu S, et al. Savolitinib plus osimertinib versus chemotherapy for advanced, EGFR mutation-positive, MET-amplified non-small-cell lung cancer in China (SACHI): interim analysis of a multicentre, open-label, phase 3 randomised controlled trial. Lancet. 2026 Jan 24;407(10526):375-387. doi: 10.1016/S0140-6736(25)01811-2. Epub 2026 Jan 13. PMID: 41544643. [9] Yu Y, Zhou J, Li X, Goto K, Min X, Nishino K, et al. Gumarontinib in patients with non-small-cell lung cancer harbouring MET exon 14 skipping mutations: a multicentre, single-arm, open-label, phase 1b/2 trial. EClinicalMedicine. 2023; 59: 101952. [10] Lu S, et al. Long-term follow-up results from the GLORY study: phase II study of gumarontinib in East Asian patients with MET exon 14 skipping mutated non-small cell lung cancer. Transl Lung Cancer Res. 2025 Sep 30;14(9):3924-3938. doi: 10.21037/tlcr-2025-638. Epub 2025 Sep 28. PMID: 41132955; PMCID: PMC12541864. [11] Yang JJ, et al. Vebreltinib for Advanced Non-Small Cell Lung Cancer Harboring c-Met Exon 14 Skipping Mutation: A Multicenter, Single-Arm, Phase II KUNPENG Study. J Clin Oncol. 2024 Nov;42(31):3680-3691. doi: 10.1200/JCO.23.02363. Epub 2024 Jul 26. PMID: 39058972; PMCID: PMC11527384. [12] Wu YL, et al. Vebreltinib in MET amplification-driven advanced non-small-cell lung cancer (KUNPENG): a single-arm, multi-cohort, multicentre, phase 2 study. Lancet Oncol. 2026 Jan;27(1):36-44. doi: 10.1016/S1470-2045(25)00594-7. Epub 2025 Dec 6. PMID: 41365311. [13] Bao Z, et al. Vebreltinib for Previously Treated Astrocytoma, IDH-Mutant, Grade 4, and Glioblastoma, IDH Wild-Type with PTPRZ1-MET Fusion Gene: A Multicenter, Phase III Randomized, Open-Label Trial. Cancer Commun (Lond). 2026 Mar 11;46:0019. doi: 10.34133/cancomm.0019. PMID: 41821581; PMCID: PMC12976379. 声明：本文由“肿瘤界”整理与汇编，欢迎分享转载，如需使用本文内容，请务必注明出处。编辑：Lagertha 审核：阿希雅、叶文洁

2026-02-07

·医药企业项目管理大会

带你学习药物靶点 | 新药发现

会议推荐 2026第三届中国医药企业项目管理大会 2026第二届中国AI项目管理大会 2026第十五届中国PMO大会 2026第五届中国项目经理大会本文目录 1、日拱一卒药物靶点篇 2、ADC详解系列第一期--靶点篇 3、【药物宝典】靶点知多少! 一、日拱一卒药物靶点篇（原创小胡子才是本体大脑触点）新药发现的过程包含了药物靶点的选择和确认、先导化合物的发现途径、临床前研究、临床研究申请、临床研究、批准上市等基础阶段，今天先来了解一下什么是药物靶点。药物靶点是现代药物研发的核心，它决定了药物的作用机制和疗效。一个理想的药物靶点不仅能有效治疗疾病，还能最大限度地减少副作用，提高患者的生活质量。什么是药物靶点? What is Drug Target? 药物靶点是指体内具有药效功能并能被药物作用的生物大分子，包括受体、酶、离子通道、核酸等生物大分子。那些编码靶点蛋白的基因也被称为靶点基因。 Drug targets are biomolecules in the body that have pharmacodynamic functions and can be acted upon by drugs, including receptors, enzymes, ion channels, nucleic acids and other biomolecules. Those genes that encode target proteins are also known as target genes. 事先确定靶向特定疾病有关的靶点分子是现代新药开发的基础。 Prior identification of target molecules associated with specific diseases is the basis of modern new drug development. 药物靶点研究的必要性 The Necessity of Drug Target Study 针对靶点的研究明确了疾病症结所在，也就确定了新药的研发方向，缩小了筛选范围，做到新药研发有的放矢。 The research on the target site clarifies the crux of the disease, and also determines the direction of new drug research and development, narrowing down the scope of screening, so as to achieve new drug research and development in a targeted manner. 靶点的研究有助于了解药物作用机制，进而对已有药物进行改造，研发出毒性更小、选择性更强、治疗效果更好的新药。 The study of targets helps to understand the mechanism of drug action, which in turn leads to the modification of existing drugs and the development of new drugs that are less toxic, more selective and more therapeutically effective. 新药发现与药物靶点 New Drug Discovery and its Target 基于靶点的药物发现模式逐渐取代了传统的基于药物化学结构的发现模式,成为现代创新药物研发的主流模式。 The target-based drug discovery model has gradually replaced the traditional discovery model based on the chemical structure of drugs, and has become the mainstream model of modern innovative drug discovery. 表1 药靶实例 Examples of drug targets 表2 近年来的部分靶点 Selected targets in recent years 二、ADC详解系列第一期--靶点篇（原创清静无为爱医时空）前言 ADC（Antibody–Drug Conjugates），全称“抗体偶联药物”，是一类抗体、连接头和细胞毒性药物组成的靶向药物，以单克隆抗体为载体将细胞毒药物以靶向方式高效地运输至目标肿瘤细胞中，兼具传统化疗的强大杀伤效应及抗体药物的肿瘤靶向性。理想的ADC药物在血液循环中保持稳定，精准到达治疗目标，并最终在目标附近（如癌细胞）释放细胞毒性有效载荷。为了使ADC药物实现理想的疗效和安全性，在构建ADC时需要综合考虑五大核心要素：靶点、抗体、连接子、毒素和偶联方式。图1. ADC药物的结构和特性[1] ADC作用机制始于与靶细胞的结合，肿瘤细胞上表达的靶抗原是ADC药物识别肿瘤细胞的指导方向，而且ADC药物与抗原结合后，还要能够被细胞内吞，在肿瘤细胞内转运和降解。因此，选择合适的靶点是ADC的首要考虑因素之一。靶点特性理想的靶点应具备以下特点：（1）组织特异性强：为了降低脱靶毒性，靶向抗原应仅表达或主要表达在肿瘤细胞中，在正常组织中低表达或不表达。例如，与正常细胞相比，某些肿瘤中HER2的表达大约高出正常细胞100倍；（2）抗原稳定性高：为避免肿瘤靶向性降低和安全性问题，靶向抗原应是表面（或细胞外）抗原，而不是细胞内抗原，且靶抗原应当是非分泌的，以避免被循环系统识别；（3）抗原高效内化：理想的靶抗原在与相应抗体结合后能够内化，使ADC药物进入癌细胞，通过适当的细胞内运输途径和释放细胞毒性有效载荷。目前获批ADC药物针对的靶抗原通常是癌细胞过表达的特异性蛋白，包括实体瘤中靶点HER2、Trop2、Nectin4和EGFR，以及血液恶性肿瘤靶点CD19、CD22、CD33、CD30、BCMA和CD79b。在肿瘤学和免疫学基础研究的推动下，ADC靶抗原的选择已逐渐从传统的肿瘤细胞抗原扩展到肿瘤微环境中的靶标（如在基质和脉管系统）。图2. ADC药物靶点选择（肿瘤细胞和肿瘤微环境）[1] 已批准上市的ADC靶点自第一个ADC药物Mylotarg®（gemtuzumab ozogamicin）于2000年获得FDA批准以来，截至2024年，目前全球共有14款ADC药物获批用于血液系统恶性肿瘤和实体瘤。这14款ADC药物对应12个靶点，分别为HER2、CD22、BCMA、CD33、CD30、CD79b、Nectin-4、EGFR、CD19、TissueFactor（TF）、FRα和Trop2。表1. 上市ADC药物靶点[1，2] ADC靶点研发情况据统计，全球有800多款ADC药物处于不同研发阶段，ADC药物的热门靶点有HER2、Trop2、EGFR、c-Met、B7-H3、HER3、Nectin-4、CLDN18.2、PDL1等多个成熟的靶点。图3. 全球在研ADC靶点分布（排名前20位）[2] 肺癌领域ADC药物常见靶点 ADC药物在肺癌领域中的探索主要针对HER2，HER3，Trop2，MET，CEACAM5，B7-H3等靶点（图4），并展现出了极大的应用潜力。图4. 肺癌ADC药物靶点概述[3] 1. HER2靶点 HER2是一种受体酪氨酸激酶（RTK），被认为是非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗靶点。由于HER2比其他HER家族成员更不容易发生内化和降解，这些成员表现出更高的受体转换，因此它可以在细胞膜上保持较长时间的活化，代表了ADC研发理论的理想靶点。 2. HER3靶点 HER3是RTK HER家族的另一个成员，通常在NSCLC中表达（高达83%）。HER3异源二聚化是EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）耐药的一种机制，通过增强HER3依赖性致癌信号激活发挥作用。 3. Trop2靶点 Trop2是上皮细胞粘附分子（EpCAM）家族的跨膜糖蛋白，在多数肿瘤中表达，但偶尔在正常组织中表达。 4. CEACAM5靶点癌胚抗原相关细胞黏附分子（CEACAMs）是一类细胞表面糖蛋白家族。CEACAM5在几种肿瘤类型中有选择性地表达，包括肺癌。 5. MET靶点 MET是肝细胞生长因子的酪氨酸激酶受体，在NSCLC中，MET过表达约有30%-50%，而MET扩增（1.5%）或MET外显子14跳跃突变（3%）是主要致癌驱动因素。 6. B7-H3靶点 B7-H3（又称CD276）是B7家族蛋白重要的免疫检查点分子，其配体尚不明确，在癌细胞中高度表达。在肺癌领域，除上述靶点外，EGFR、AXL、PVRL4等其他靶点，也都在临床开发中。表2. 肺癌临床研发中ADC药物的靶点汇总[3] 结语综上所述，ADC赛道的竞争日趋白热化，靶点布局同质化问题严重，大多靶点都处于临床疗效验证阶段。如何从技术、适应症等不同维度优化靶点选择，差异化靶点优势，是今后探索的方向。三、【药物宝典】靶点知多少! （原创小派计算机辅助药物设计 CADD） 01 浅谈靶点 What is the target 常见靶向药靶点图药物靶点的发现方法有以下几种： 1、从有效单体化合物着手发现药物靶点 2、以正常组织与病理组织基因表达差异发现靶点 3、通过定量分析和比较研究在正常和疾病状态下蛋白质表达谱的改变发现靶点 4、以蛋白质相互作用为基础发现药物靶标 5、应用RNA干扰技术特异的抑制细胞中不同基因的表达，通过细胞的表型变化发现靶标 02 靶点汇总热门靶点汇总分析 1.Bcr-Abl抑制剂 Bcr-Abl抑制剂主要用于治疗慢性粒细胞白血病( CML) ,目前FDA已经批准伊马替尼、尼罗替尼、达沙替尼、ponatinib 等多个药物,其中第三代Bcr-Abl抑制剂ponatinib可克服T315I耐药突变。 2.VEGF/VEGFRs抑制剂 VEGF/VEGFRs是经典的血管生成信号通路,可用于治疗多种实体瘤和湿性年龄相关性黄斑变性( AMD ) , FDA已经批准的针对VEGF/NVEGFRs 单抗或融合蛋白有贝伐珠单抗、雷珠单抗、阿柏西普、ramucirumab ,我国自主研发的康柏西普已于2013年上市。 3.PDGF/PDGFRs抑制剂 PDGFRs与VEGFRs的相似度较高很多小分子药物是VEGFRs/PDGFRs同时抑制的,比如索拉非尼、舒尼替尼、帕唑帕尼。2014年1月Bayer支付2550万美元携手Regeneron ,共同开发anti- PDGFRβ单抗,联合阿柏西普用于治疗湿性AMD ; 2014年5月Novartis以10.3亿美元从Ophthotech Corporation买下II期anti-PDGF药物Fovista ,用于治疗湿性AMD。 4.HGF/c-Met抑制剂 c-Met别名HGFR ,与其他生长因子受体一样,也是抗癌药研发的热门靶点，已经.上市的c-Met抑制剂有克唑替尼、卡博替尼,但这两个分子抑制c-Met的同时还抑制了其他靶点。onartuzumab、 tivantinib 治疗非小细胞肺癌的II期临床失败对选择性c-Met抑制剂的研发是个重大打击,可能需要寻找更好的患者筛选方法或适应症。 5.ALK抑制剂 ALK通过基因融合而激活致癌, 70-80%间变性大细胞淋巴瘤存在NPM-ALK融合,6.7%的非小细胞肺癌存在EML4-ALK融合。FDA 批准的第一个ALK抑制剂是克唑替尼,用于治疗ALK阳性非小细胞肺癌,但克唑替尼对c-Met、RON也有抑制作用。第二代ALK抑制剂不再抑制c-Met ,能够克服克唑替尼耐药性, ceritinib、alectinib都获得了FDA突破性药物资格。国内自主研发的ALK抑制剂有江苏豪森的氟卓替尼、北京赛林泰的CT-707。 6.CDK抑制剂 CDK全称细胞周期蛋白依赖性激酶,有CDK1-11等多个亚型,能够与细胞周期蛋白结合,调节细胞周期。Palbociclib、 LEE011、 LY2835219 等三个CDK4/6抑制剂都已进入后期开发,用于治疗乳腺癌。 7.PARP抑制剂 PARP能够识别DNA单链断点启动修复, 最初开发PARP抑制剂用于增强化疗药物的疗效,后来主要针对DNA修复缺陷型癌症。 8.Bcl-2抑制剂 Bcl-2蛋白家族是一类重要的凋亡调节因子,包括抗凋亡蛋白(如Bcl-2、 Bcl-xL、Mcl-1 )和促凋亡蛋白(如BID、BIM、 BAD、 BAK、 BAX、 NOXA)。Bcl-2 和Bcl-xL在许多肿瘤中过度表达,诱导癌细胞对癌症的治疗产生耐性。药物研发如何选择正确的靶点 03 靶点选择肿瘤靶向药物：靶点的选择应满足哪些条件靶向肿瘤基质细胞 end 本公众号声明： 1、如您转载本公众号原创内容必须注明出处。 2、本公众号转载的内容是出于传递更多信息之目的，若有来源标注错误或侵犯了您的合法权益，请作者或发布单位与我们联系，我们将及时进行修改或删除处理。 3、本公众号文中部分图片来源于网络，版权归原作者所有，如果侵犯到您的权益，请联系我们删除。 4、本公众号发布的所有内容，并不意味着本公众号赞同其观点或证实其描述。其原创性以及文中陈述文字和内容未经本公众号证实，对本文全部或者部分内容的真实性、完整性、及时性我们不作任何保证或承诺，请浏览者仅作参考，并请自行核实。

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
c-Met阳性肝细胞癌	临床3期	美国	ArQule, Inc.	2012-12-27
c-Met阳性肝细胞癌	临床3期	美国	Daiichi Sankyo Co., Ltd.	2012-12-27
c-Met阳性肝细胞癌	临床3期	阿根廷	ArQule, Inc.	2012-12-27
c-Met阳性肝细胞癌	临床3期	阿根廷	Daiichi Sankyo Co., Ltd.	2012-12-27
c-Met阳性肝细胞癌	临床3期	澳大利亚	ArQule, Inc.	2012-12-27
c-Met阳性肝细胞癌	临床3期	澳大利亚	Daiichi Sankyo Co., Ltd.	2012-12-27
c-Met阳性肝细胞癌	临床3期	奥地利	ArQule, Inc.	2012-12-27
c-Met阳性肝细胞癌	临床3期	奥地利	Daiichi Sankyo Co., Ltd.	2012-12-27
c-Met阳性肝细胞癌	临床3期	比利时	ArQule, Inc.	2012-12-27
c-Met阳性肝细胞癌	临床3期	比利时	Daiichi Sankyo Co., Ltd.	2012-12-27

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临床结果

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT01468922 (CTgov)	临床1期	晚期恶性实体瘤	32	ARQ 197+Pazopanib (Paz) (Dose Level (DL) 1: Pazopanib (Paz): 400 mg & ARQ 197: 120 mg)	鹽衊淵鏇願襯窪顧築齋 = 艱醖願網淵鹹艱艱糧夢觸簾範衊觸築餘醖鬱齋 (築壓選憲範鬱顧繭夢網, 淵積製夢窪窪鏇壓觸鏇 ~ 膚憲淵願網醖糧鏇獵網) 更多	-	2022-07-01
				ARQ 197+Pazopanib (Dose Level 2: Pazopanib: 600 mg & ARQ 197: 120 mg)	鹽衊淵鏇願襯窪顧築齋 = 襯衊鏇鹹遞醖網鹽餘網觸簾範衊觸築餘醖鬱齋 (築壓選憲範鬱顧繭夢網, 鹽衊鹹壓鬱糧鹹膚獵艱 ~ 淵鬱觸襯製壓鬱窪壓壓) 更多
NCT01749384 (Pubmed \| Cancer Chemother Pharmacol) 人工标引	临床1期	HR阳性/HER2低表达实体瘤	-	Tivantinib+Bevacizumab	襯糧鑰觸齋壓積鹹窪壓(醖淵糧餘願鹹鬱繭築餘) = 襯願構艱顧範範顧鑰壓鹽製繭構積構網衊淵簾 (遞願夢顧襯鹹願餘願選 ) 更多	不佳	2021-10-01
NCT01178411 (CTgov)	临床1/2期	晚期恶性实体瘤	60	Tivantinib	鹽鹽淵顧鹹選選憲餘顧(膚鹹衊齋遞窪願願齋窪) = 餘襯顧獵鏇壓獵製鑰膚餘襯艱構醖窪襯壓窪範 (簾衊鏇觸膚齋糧鹽鬱遞, 構齋衊製鬱糧願積範觸 ~ 鏇廠憲鹽夢繭鏇範積構) 更多	-	2021-02-17
NCT01244191 (CTgov)	临床3期	转移性非鳞状非小细胞肺癌	1,048	Erlotinib+Tivantinib (Tivantinib and Erlotinib)	築顧襯遞蓋鑰齋簾餘蓋(鏇範淵鏇網鹽壓夢齋壓) = 蓋憲願餘鏇蓋齋衊遞製構艱願築夢衊繭顧醖簾 (衊膚顧餘鹹鏇築選鑰觸, 襯鬱窪艱鹹艱網選簾網 ~ 淵廠觸構鏇壓獵獵積壓) 更多	-	2020-10-30
				Placebo+Erlotinib (Placebo and Erlotinib)	築顧襯遞蓋鑰齋簾餘蓋(鏇範淵鏇網鹽壓夢齋壓) = 蓋壓憲範築艱繭顧鹽蓋構艱願築夢衊繭顧醖簾 (衊膚顧餘鹹鏇築選鑰觸, 齋餘網製夢夢醖觸遞範 ~ 鏇糧繭膚繭獵網獵襯餘) 更多
NCT02029157 (Pubmed \| Cancer Sci) 人工标引	临床3期	c-Met阳性肝细胞癌二线 MET Overexpression	195	tivantinib	艱壓醖鏇繭蓋衊構鬱憲(構網醖糧壓窪膚範鬱齋) = 鹽膚淵簾築齋夢願窪窪繭窪範壓網餘構壓觸衊 (膚窪襯顧遞鑰壓廠選選 ) 更多	不佳	2020-10-01
				Placebo	艱壓醖鏇繭蓋衊構鬱憲(構網醖糧壓窪膚範鬱齋) = 鏇廠窪選憲淵淵衊淵網繭窪範壓網餘構壓觸衊 (膚窪襯顧遞鑰壓廠選選 ) 更多
NCT01055067 (CTgov)	临床2期	非精原细胞生殖细胞肿瘤	27	ARQ	選艱鹹夢餘膚衊製鹽鬱 = 簾選艱簾襯製窪積衊獵網鏇齋觸蓋鏇製築衊糧 (簾鬱壓夢夢鬱淵淵顧製, 願網構餘鏇網遞願築願 ~ 選選憲糧鹽壓簾醖膚窪) 更多	-	2020-09-09
NCT01755767 (METIV-HCC, CTgov)	临床3期	肝细胞癌 \| c-Met阳性肝细胞癌	383	Tivantinib (Tivantinib 120 mg BID Cohort)	鏇選窪膚網構獵淵夢鏇(糧糧範鹹顧構鹹憲襯繭) = 憲齋鏇憲觸膚製餘糧顧選構糧膚襯壓選膚鑰築 (繭築鹹遞鏇築顧鑰餘衊, 獵壓夢鬱範鏇鹹範鹽齋 ~ 膚簾網糧顧築齋獵繭製) 更多	-	2020-07-15
				Placebo (Placebo Matching 120 mg BID Cohort)	鏇選窪膚網構獵淵夢鏇(糧糧範鹹顧構鹹憲襯繭) = 廠簾願鹹範壓醖艱願鑰選構糧膚襯壓選膚鑰築 (繭築鹹遞鏇築顧鑰餘衊, 淵糧糧齋蓋餘餘夢製鏇 ~ 鬱窪糧膚鏇獵齋餘鹹繭) 更多
NCT01696955 (Pubmed) 人工标引	临床2期	转移性头颈部鳞状细胞癌 MET Mutation	78	cetuximab+tivantinib	網鑰壓鑰範構鹹積憲餘(構選觸遞積鏇遞構簾艱) = 構遞淵淵齋衊觸糧構壓壓鏇鹹願夢積願網衊遞 (鬱壓鬱廠顧觸壓遞壓築 ) 更多	不佳	2020-05-15
				cetuximab	網鑰壓鑰範構鹹積憲餘(構選觸遞積鏇遞構簾艱) = 壓製鏇廠觸艱積壓壓鑰壓鏇鹹願夢積願網衊遞 (鬱壓鬱廠顧觸壓遞壓築 ) 更多
NCT01892527 (Pubmed \| Clin Colorectal Cancer) 人工标引	临床2期	KRAS 野生型结直肠癌 KRAS Wild-type	41	Tivantinib+Cetuximab	遞築範齋蓋蓋夢糧憲鏇(繭鑰選廠鬱蓋觸遞壓餘) = 衊醖膚觸糧糧願夢遞鏇觸蓋網襯觸蓋齋簾顧選 (糧淵鏇艱願願製築鬱膚 ) 更多	积极	2019-06-01
NCT01696955 (CTgov)	临床2期	复发性头颈癌 \| 头颈部鳞状细胞癌	81	Laboratory Biomarker Analysis+Cetuximab+Tivantinib (Arm I (Cetuximab and Tivantinib))	窪醖製糧繭築願壓餘範 = 醖範廠構廠蓋網憲襯壓艱蓋糧製糧遞窪網獵繭 (壓憲蓋蓋鹹簾鹹網範獵, 蓋淵鬱鹹鏇鑰糧網構選 ~ 網範範壓構夢簾獵糧齋) 更多	-	2018-12-19
				Laboratory Biomarker Analysis+cetuximab (Arm II (Cetuximab))	窪醖製糧繭築願壓餘範 = 蓋遞齋餘繭鹹觸鹹築糧艱蓋糧製糧遞窪網獵繭 (壓憲蓋蓋鹹簾鹹網範獵, 醖觸廠鏇顧窪願鏇鹹繭 ~ 憲壓壓網鬱餘獵選積衊) 更多