Tivantinib

会议推荐 2026第三届中国医药企业项目管理大会 2026第二届中国AI项目管理大会 2026第十五届中国PMO大会 2026第五届中国项目经理大会 本 文 目 录 1、日拱一卒 药物靶点篇 2、ADC详解系列第一期--靶点篇 3、【药物宝典】靶点知多少! 一、日拱一卒 药物靶点篇 （原创 小胡子才是本体 大脑触点） 新药发现的过程包含了药物靶点的选择和确认、先导化合物的发现途径、临床前研究、临床研究申请、临床研究、批准上市等基础阶段，今天先来了解一下什么是药物靶点。 药物靶点是现代药物研发的核心，它决定了药物的作用机制和疗效。一个理想的药物靶点不仅能有效治疗疾病，还能最大限度地减少副作用，提高患者的生活质量。 什么是药物靶点? What is Drug Target? 药物靶点是指体内具有药效功能并能被药物作用的生物大分子，包括受体、酶、离子通道、核酸等生物大分子。那些编码靶点蛋白的基因也被称为靶点基因。 Drug targets are biomolecules in the body that have pharmacodynamic functions and can be acted upon by drugs, including receptors, enzymes, ion channels, nucleic acids and other biomolecules. Those genes that encode target proteins are also known as target genes. 事先确定靶向特定疾病有关的靶点分子是现代新药开发的基础。 Prior identification of target molecules associated with specific diseases is the basis of modern new drug development. 药物靶点研究的必要性 The Necessity of Drug Target Study 针对靶点的研究明确了疾病症结所在，也就确定了新药的研发方向，缩小了筛选范围，做到新药研发有的放矢。 The research on the target site clarifies the crux of the disease, and also determines the direction of new drug research and development, narrowing down the scope of screening, so as to achieve new drug research and development in a targeted manner. 靶点的研究有助于了解药物作用机制，进而对已有药物进行改造，研发出毒性更小、选择性更强、治疗效果更好的新药。 The study of targets helps to understand the mechanism of drug action, which in turn leads to the modification of existing drugs and the development of new drugs that are less toxic, more selective and more therapeutically effective. 新药发现与药物靶点 New Drug Discovery and its Target 基于靶点的药物发现模式逐渐取代了传统的基于药物化学结构的发现模式,成为现代创新药物研发的主流模式。 The target-based drug discovery model has gradually replaced the traditional discovery model based on the chemical structure of drugs, and has become the mainstream model of modern innovative drug discovery. 表1 药靶实例 Examples of drug targets 表2 近年来的部分靶点 Selected targets in recent years 二、ADC详解系列第一期--靶点篇 （原创 清静无为 爱医时空） 前言 ADC（Antibody–Drug Conjugates），全称“抗体偶联药物”，是一类抗体、连接头和细胞毒性药物组成的靶向药物，以单克隆抗体为载体将细胞毒药物以靶向方式高效地运输至目标肿瘤细胞中，兼具传统化疗的强大杀伤效应及抗体药物的肿瘤靶向性。 理想的ADC药物在血液循环中保持稳定，精准到达治疗目标，并最终在目标附近（如癌细胞）释放细胞毒性有效载荷。为了使ADC药物实现理想的疗效和安全性，在构建ADC时需要综合考虑五大核心要素：靶点、抗体、连接子、毒素和偶联方式。 图1. ADC药物的结构和特性[1] ADC作用机制始于与靶细胞的结合，肿瘤细胞上表达的靶抗原是ADC药物识别肿瘤细胞的指导方向，而且ADC药物与抗原结合后，还要能够被细胞内吞，在肿瘤细胞内转运和降解。因此，选择合适的靶点是ADC的首要考虑因素之一。 靶点特性 理想的靶点应具备以下特点： （1）组织特异性强：为了降低脱靶毒性，靶向抗原应仅表达或主要表达在肿瘤细胞中，在正常组织中低表达或不表达。例如，与正常细胞相比，某些肿瘤中HER2的表达大约高出正常细胞100倍； （2）抗原稳定性高：为避免肿瘤靶向性降低和安全性问题，靶向抗原应是表面（或细胞外）抗原，而不是细胞内抗原，且靶抗原应当是非分泌的，以避免被循环系统识别； （3）抗原高效内化：理想的靶抗原在与相应抗体结合后能够内化，使ADC药物进入癌细胞，通过适当的细胞内运输途径和释放细胞毒性有效载荷。 目前获批ADC药物针对的靶抗原通常是癌细胞过表达的特异性蛋白，包括实体瘤中靶点HER2、Trop2、Nectin4和EGFR，以及血液恶性肿瘤靶点CD19、CD22、CD33、CD30、BCMA和CD79b。在肿瘤学和免疫学基础研究的推动下，ADC靶抗原的选择已逐渐从传统的肿瘤细胞抗原扩展到肿瘤微环境中的靶标（如在基质和脉管系统）。 图2. ADC药物靶点选择（肿瘤细胞和肿瘤微环境）[1] 已批准上市的ADC靶点 自第一个ADC药物Mylotarg®（gemtuzumab ozogamicin）于2000年获得FDA批准以来，截至2024年，目前全球共有14款ADC药物获批用于血液系统恶性肿瘤和实体瘤。这14款ADC药物对应12个靶点，分别为HER2、CD22、BCMA、CD33、CD30、CD79b、Nectin-4、EGFR、CD19、TissueFactor（TF）、FRα和Trop2。 表1. 上市ADC药物靶点[1，2] ADC靶点研发情况 据统计，全球有800多款ADC药物处于不同研发阶段，ADC药物的热门靶点有HER2、Trop2、EGFR、c-Met、B7-H3、HER3、Nectin-4、CLDN18.2、PDL1等多个成熟的靶点。 图3. 全球在研ADC靶点分布（排名前20位）[2] 肺癌领域ADC药物常见靶点 ADC药物在肺癌领域中的探索主要针对HER2，HER3，Trop2，MET，CEACAM5，B7-H3等靶点（图4），并展现出了极大的应用潜力。 图4. 肺癌ADC药物靶点概述[3] 1. HER2靶点 HER2是一种受体酪氨酸激酶（RTK），被认为是非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗靶点。由于HER2比其他HER家族成员更不容易发生内化和降解，这些成员表现出更高的受体转换，因此它可以在细胞膜上保持较长时间的活化，代表了ADC研发理论的理想靶点。 2. HER3靶点 HER3是RTK HER家族的另一个成员，通常在NSCLC中表达（高达83%）。HER3异源二聚化是EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）耐药的一种机制，通过增强HER3依赖性致癌信号激活发挥作用。 3. Trop2靶点 Trop2是上皮细胞粘附分子（EpCAM）家族的跨膜糖蛋白，在多数肿瘤中表达，但偶尔在正常组织中表达。 4. CEACAM5靶点 癌胚抗原相关细胞黏附分子（CEACAMs）是一类细胞表面糖蛋白家族。CEACAM5在几种肿瘤类型中有选择性地表达，包括肺癌。 5. MET靶点 MET是肝细胞生长因子的酪氨酸激酶受体，在NSCLC中，MET过表达约有30%-50%，而MET扩增（1.5%）或MET外显子14跳跃突变（3%）是主要致癌驱动因素。 6. B7-H3靶点 B7-H3（又称CD276）是B7家族蛋白重要的免疫检查点分子，其配体尚不明确，在癌细胞中高度表达。 在肺癌领域，除上述靶点外，EGFR、AXL、PVRL4等其他靶点，也都在临床开发中。 表2. 肺癌临床研发中ADC药物的靶点汇总[3] 结语 综上所述，ADC赛道的竞争日趋白热化，靶点布局同质化问题严重，大多靶点都处于临床疗效验证阶段。如何从技术、适应症等不同维度优化靶点选择，差异化靶点优势，是今后探索的方向。 三、【药物宝典】靶点知多少! （原创 小派 计算机辅助药物设计 CADD） 01 浅谈靶点 What is the target  常见靶向药靶点图 药物靶点的发现方法有以下几种： 1、从有效单体化合物着手发现药物靶点 2、以正常组织与病理组织基因表达差异发现靶点 3、通过定量分析和比较研究在正常和疾病状态下蛋白质表达谱的改变发现靶点 4、以蛋白质相互作用为基础发现药物靶标 5、应用RNA干扰技术特异的抑制细胞中不同基因的表达，通过细胞的表型变化发现靶标 02 靶点汇总 热门靶点汇总分析 1.Bcr-Abl抑制剂 Bcr-Abl抑制剂主要用于治疗慢性粒细胞白血病( CML) ,目前FDA已经批准伊马替尼、尼罗替尼、达沙替尼、ponatinib 等多个药物,其中第三代Bcr-Abl抑制剂ponatinib可克服T315I耐药突变。 2.VEGF/VEGFRs抑制剂 VEGF/VEGFRs是经典的血管生成信号通路,可用于治疗多种实体瘤和湿性年龄相关性黄斑变性( AMD ) , FDA已经批准的针对VEGF/NVEGFRs 单抗或融合蛋白有贝伐珠单抗、雷珠单抗、阿柏西普、ramucirumab ,我国自主研发的康柏西普已于2013年上市。 3.PDGF/PDGFRs抑制剂 PDGFRs与VEGFRs的相似度较高很多小分子药物是VEGFRs/PDGFRs同时抑制的,比如索拉非尼、舒尼替尼、帕唑帕尼。2014年1月Bayer支付2550万美元携手Regeneron ,共同开发anti- PDGFRβ单抗,联合阿柏西普用于治疗湿性AMD ; 2014年5月Novartis以10.3亿美元从Ophthotech Corporation买下II期anti-PDGF药物Fovista ,用于治疗湿性AMD。 4.HGF/c-Met抑制剂 c-Met别名HGFR ,与其他生长因子受体一样,也是抗癌药研发的热门靶点，已经.上市的c-Met抑制剂有克唑替尼、卡博替尼,但这两个分子抑制c-Met的同时还抑制了其他靶点。onartuzumab、 tivantinib 治疗非小细胞肺癌的II期临床失败对选择性c-Met抑制剂的研发是个重大打击,可能需要寻找更好的患者筛选方法或适应症。 5.ALK抑制剂 ALK通过基因融合而激活致癌, 70-80%间变性大细胞淋巴瘤存在NPM-ALK融合,6.7%的非小细胞肺癌存在EML4-ALK融合。FDA 批准的第一个ALK抑制剂是克唑替尼,用于治疗ALK阳性非小细胞肺癌,但克唑替尼对c-Met、RON也有抑制作用。 第二代ALK抑制剂不再抑制c-Met ,能够克服克唑替尼耐药性, ceritinib、alectinib都获得了FDA突破性药物资格。国内自主研发的ALK抑制剂有江苏豪森的氟卓替尼、北京赛林泰的CT-707。 6.CDK抑制剂 CDK全称细胞周期蛋白依赖性激酶,有CDK1-11等多个亚型,能够与细胞周期蛋白结合,调节细胞周期。Palbociclib、 LEE011、 LY2835219 等三个CDK4/6抑制剂都已进入后期开发,用于治疗乳腺癌。 7.PARP抑制剂 PARP能够识别DNA单链断点启动修复, 最初开发PARP抑制剂用于增强化疗药物的疗效,后来主要针对DNA修复缺陷型癌症。 8.Bcl-2抑制剂 Bcl-2蛋白家族是一类重要的凋亡调节因子,包括抗凋亡蛋白(如Bcl-2、 Bcl-xL、Mcl-1 )和促凋亡蛋白(如BID、BIM、 BAD、 BAK、 BAX、 NOXA)。Bcl-2 和Bcl-xL在许多肿瘤中过度表达,诱导癌细胞对癌症的治疗产生耐性。 药物研发如何选择正确的靶点 03 靶点选择 肿瘤靶向药物：靶点的选择应满足哪些条件 靶向肿瘤基质细胞 end 本公众号声明： 1、如您转载本公众号原创内容必须注明出处。 2、本公众号转载的内容是出于传递更多信息之目的，若有来源标注错误或侵犯了您的合法权益，请作者或发布单位与我们联系，我们将及时进行修改或删除处理。 3、本公众号文中部分图片来源于网络，版权归原作者所有，如果侵犯到您的权益，请联系我们删除。 4、本公众号发布的所有内容，并不意味着本公众号赞同其观点或证实其描述。其原创性以及文中陈述文字和内容未经本公众号证实，对本文全部或者部分内容的真实性、完整性、及时性我们不作任何保证或承诺，请浏览者仅作参考，并请自行核实。