Erlotinib Hydrochloride

点击蓝字 关注我们 【引用格式】周岳阳,张晓晴,何乐,等.表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂心血管不良事件的机制洞察与临床管理对策[J].心电与循环,2026,45(2):136-142.DOI：10.12124/j.issn.2095-3933.2026.2.2026-6446. 基金项目：新乡医学院第一附属医院青年培育基金（QN-2022-A01）  作者单位：453110  新乡，河南医药大学第一附属医院肿瘤科（周岳阳、何乐、田新学、康小红），心血管内科（张晓晴）；上海交通大学附属第九人民医院中医科（廖明娟）  通信作者：康小红，E-mail：kxhhgd@163.com [摘要]　表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）已成为EGFR突变型非小细胞肺癌（NSCLC）的标准治疗药物。随着其临床应用的不断扩大，EGFR-TKI相关心血管不良事件（CVAE）逐渐受到关注，主要包括高血压、左心室功能障碍、心力衰竭及心律失常等，对患者治疗安全性和长期预后产生一定影响。本文在系统梳理EGFR-TKI相关CVAE潜在机制的基础上，结合现有循证医学证据，对治疗前风险评估、治疗期间监测以及不良事件干预等临床管理策略作一述评，以期为EGFR-TKI治疗过程中心血管风险的规范化管理提供参考。 [关键词]　肺癌；靶向治疗；心血管不良事件；肿瘤心脏病学；临床管理 康小红，主任医师、博士研究生导师，现任河南医药大学第一附属医院学术副院长兼肿瘤医院放射治疗科一病区主任。入选河南省学术技术带头人、中青年学科带头人、高层次人才，获评卫生健康科教工作先进个人及医德医风标兵。兼任河南省医药信息学会肿瘤与炎症专业委员会副主任委员等。长期从事恶性肿瘤靶向治疗耐药的临床与基础研究，在BMJ、Drug Resist Updat、Cell Death & Disease、Oncogene、Theranostics等期刊发表学术论文50余篇，主编专著2部。主持国家自然科学基金5项、国家科技重大专项2项及多项河南省重点研发专项及其他省部级项目。荣获河南省医学科技奖、中国民族医药协会科学技术奖、上海中西医结合科学技术奖等多项奖励。担任Journal of Experimental & Clinical Cancer Research、Phyto-medicine等期刊审稿人。      肺癌是目前全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤。2022年中国肺癌新发病例约87万，死亡约76万，其中非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）约占80%。表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）突变是NSCLC中最常见的驱动基因突变类型，在肺腺癌中突变率可达40%～60%。针对该靶点的EGFR酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors，TKI）显著延长了EGFR突变型肺癌患者的生存期，已成为覆盖各疾病阶段的标准化治疗手段。然而，随着EGFR-TKI的广泛应用，其长期用药安全性问题，尤其是高血压、心力衰竭（下称心衰）、QT间期延长等多种心血管不良事件（cardiovascular adverse event，CVAE）的发生，已成为临床关注的焦点。尽管临床试验报告其总体发生率较低，但真实世界数据提示相关风险更为突出，且不同代际药物毒性存在差异，其中第三代EGFR-TKI药物奥希替尼的心血管毒性尤为突出。因此，临床需着力平衡疗效与心血管毒性之间的矛盾。当前的风险管控策略仍缺乏系统性与标准化规范。本文在系统梳理EGFR-TKI相关CVAE潜在机制的基础上，结合现有循证医学证据，对治疗前风险评估、治疗期间监测以及CVAE干预等临床管理策略作一述评，以期为EGFR-TKI治疗过程中心血管风险的规范化管理提供参考。 1 EGFR-TKI治疗所致CVAE的机制       虽然EGFR-TKI诱发心脏毒性的确切机制尚未完全明确，但现有多项研究从多个角度探究了其潜在发病机制。 1.1 对离子通道的影响  快速激活延迟整流钾电流（rapidly activated delayed rectifier potassium current，IKr）由人源ether-à-go-go相关基因（human ether-à-go-go-related gene，hERG）所编码的钾离子通道介导，是心肌动作电位复极化第三相的主要电流成分。药物阻滞hERG钾通道会导致IKr减小，这是引起QT间期延长及相关心律失常的核心分子机制。研究表明，吉非替尼、厄洛替尼等TKI类药物能够直接阻断hERG钾通道，或通过调节通道门控动力学抑制hERG电流。厄洛替尼还可通过抑制磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）通路，干扰hERG通道功能蛋白的转录后过程，降低其在细胞膜上的表达，进一步减少hERG电流而延长QT间期。在犬心肌细胞实验中，TKI或PI3K抑制剂处理均会延长动作电位时程，提示PI3K通路抑制可导致动作电位时程及QT间期的延长。其机制与PI3K/蛋白激酶B（protein kinase B，PKB，亦称AKT）通路受抑制导致的持续性钠电流增加、L型钙电流与钾电流减少相关，表明PI3K通路在部分EGFR-TKI诱导的QT间期延长中起重要调控作用。第三代EGFR-TKI奥希替尼的心脏毒性还涉及对钙激活小电导钾通道的调节。研究发现，奥希替尼通过抑制组蛋白去乙酰化酶2显著下调KCNN1基因的表达，导致其编码的SK1通道功能丧失进而延长动作电位时程、增加早期后除极化并诱发心律失常，该效应为不依赖于EGFR抑制的脱靶毒性。这些发现提示，不同代际的EGFR-TKI可能通过作用于不同的离子通道或信号通路引起心脏电生理异常，这也为临床个体化监测与干预提供了新的靶点。 1.2 线粒体功能障碍及能量代谢失衡 能量代谢失衡是EGFR-TKI诱导心脏毒性的核心病理枢纽。一方面，药物可直接损害心肌能量代谢基础：人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）抑制会诱导线粒体功能障碍、破坏能量供应，奥希替尼、阿法替尼等EGFR-TKI在抑制EGFR时，会非预期干扰心肌细胞表面HER2功能，而HER2/神经调节蛋白1（neuregulin 1，NRG1）信号通路通过激活PI3K/AKT与细胞外信号调节激酶1/2（extracellular signal-regulated kinase 1/2，ERK1/2）通路维持线粒体稳态和抗氧化防御，该通路受抑会直接削弱心肌能量与氧化还原平衡。此外，奥希替尼可上调丙酮酸脱氢酶激酶同工酶4（pyruvate dehydrogenase kinase isozyme 4，PDK4），促进B细胞受体相关蛋白31（B-cell receptor-associated protein 31，BAP31）与线粒体分裂蛋白1（mitochondrial fission 1 protein，FIS1）结合形成复合物，加剧线粒体相关内质网膜过度形成及线粒体Ca2+超载，最终诱导心肌细胞坏死性凋亡；长期使用厄洛替尼还可导致低镁血症，通过促进氧化应激引发心功能障碍。  另一方面，药物可通过损害心肌收缩装置、降低工作效率，异常增加能量消耗：阿法替尼可诱导肌钙蛋白T2（troponin T2，TNNT2）缺失，损害肌丝钙敏感性；奥希替尼则通过GATA结合蛋白4脱磷酸化抑制肌球蛋白轻链激酶3，破坏肌球蛋白轻链2磷酸化。这些改变会降低心肌收缩效能，迫使细胞代偿性消耗能量。当能量需求增加与供应受损并存时，会引发严重能量代谢危机与氧化应激，进而激活凋亡、自噬等细胞死亡通路形成恶性循环，最终导致心肌细胞损伤与心功能障碍。 1.3 心肌细胞自噬与凋亡 持续的能量代谢失衡与氧化应激，激活心肌细胞的自噬与凋亡程序，造成不可逆的损伤。研究表明，EGFR-TKI能直接同时诱导这两条途径。在诱导心肌细胞死亡方面，吉非替尼可同时激活凋亡与自噬途径：在凋亡层面，该药物以时间和浓度依赖的方式上调凋亡标志物（如肌钙蛋白I、TP53及Bcl-2相关X蛋白）的表达，并协同上调心肌肥厚标志物，共同推动细胞走向凋亡。在自噬层面，吉非替尼处理显著提高了LC3Ⅱ的蛋白水平。值得注意的是，奥希替尼被证实通过抑制PI3K/AKT信号通路诱导自噬，而该通路正是HER2/NRG1发挥心脏保护作用的核心下游通路。研究进一步表明，靶向抑制HER2会改变Bcl-x剪接，激活内源性凋亡信号。因此，EGFR- TKI所致心肌细胞死亡，在机制上可追溯至其对HER2/PI3K/AKT等生存通路的抑制。能量代谢失衡与氧化应激为细胞死亡执行提供了关键微环境，自噬与凋亡在此环境下协同作用，最终导致心肌细胞丧失与心功能不全。 2 EGFR-TKI治疗所致心血管毒性的临床管理对策        肿瘤心脏病学的快速发展为EGFR-TKI相关CVAE的规范化管理提供了循证支撑，《2022欧洲心脏病学会（European Society of Cardiology，ESC）肿瘤心脏病学临床实践指南》（下称ESC指南）、《中国临床肿瘤学会（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）肿瘤心脏病学临床实践指南（2025版）》（下称CSCO指南）及美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）相关共识，构建了风险预判-全程监测-分层干预的核心框架。 2.1 治疗前的基线评估与风险因素分层  启动EGFR-TKI治疗前的全面心血管评估，识别高风险人群，是实现EGFR-TKI个体化治疗与CVAE防控的前提。这一过程不仅旨在识别显性的心血管疾病（cardiovascular disease，CVD），更着重于量化肿瘤治疗相关心血管毒性（cancer therapy-related cardiovascular toxicity，CTR-CVT）的潜在风险。国际共识普遍推荐，基线评估应包含详尽的病史、合并症、心血管疾病家族史、心脏毒性药物使用史、体格检查、标准的12导联心电图（用于评估基线QTc间期及心律）、经胸超声心动图[着重测量LVEF与更敏感的整体纵向应变（global longitudinal strain，GLS）等]以及心脏生物标志物（肌钙蛋白、脑钠肽等）的检测。结合CSCO指南建议，计划联合纵隔放疗、既往有肿瘤治疗相关心血管功能障碍（cardiovascular dysfunction related to tumor treatment，CTRCD）史的高风险患者，需加做心脏磁共振（cardiac magnetic resonance，CMR）检查，精准评估心肌水肿、纤维化等组织学改变，经胸超声心动图（transthoracic echocardiogram，TTE）图像质量不佳或基线左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）异常者亦推荐CMR补充评估。 　　基于评估结果进行风险分层是现代肿瘤心脏病学实践的核心。参考ESC指南提出的欧洲心脏病学会心衰协会-国际肿瘤心脏病学会风险评估工具及CSCO指南，笔者认为可将患者划分为低危、中危和高危/极高危组，制定后续诊疗策略，见表1。        已存在有症状心衰、显著冠状动脉疾病或控制不佳的重度高血压患者属于高危人群。对此类患者，在启动抗肿瘤治疗前进行多学科诊疗（multidisciplinary treatment，MDT），优化心血管治疗方案，是预防严重CVAE的必要步骤。值得注意的是，风险分层应结合具体的EGFR-TKI药物谱系。奥希替尼因其较高的心律失常和心衰风险，即使对于基线风险看似中等的患者，也需给予更高级别的警惕。这种基于患者特征与药物风险谱的双维度评估，是制定后续监测频率与强度预案的科学基础。 2.2 患者教育与自我管理  EGFR-TKI治疗周期长且绝大部分为院外进行，患者的自我监测与依从性直接影响CVAE的早期识别与干预效果。因此，国内外指南均强调需建立医患协同的全程管理模式。通过系统化与个性化的患者教育，提升患者自我管理能力，弥补院外监测的空白，这也是减少CVAE漏诊或延误处理的关键环节。有效的教育体系应涵盖三大核心内容。首先，重视不良反应的认知教育。需使用通俗语言向患者阐明EGFR-TKI相关CVAE的典型表现，如高血压（头痛、头晕）、QT间期延长（心悸、黑矇、晕厥）及心衰（呼吸困难、下肢水肿）的症状，还应向患者强调亚临床损伤可能无症状但仍需定期监测的理念，提升患者对细微身体变化的警惕性。同时，告知不同代次药物（如奥希替尼与厄洛替尼）的毒性谱差异，有助于高风险药物使用者进行更有针对性的自我观察。其次，重视治疗依从性教育。医生必须明确告知患者，为控制心血管风险而使用的基础药物（如降压药、他汀）与EGFR-TKI联用的必要性及安全性，严禁擅自停用。此外，应通俗解释LVEF、QTc间期等关键监测指标的临床意义，使患者理解定期复查的重要性，从而主动配合随访。第三，重视个性化生活方式指导。需依据CSCO等指南建议，结合患者基线情况制定具体方案，包括严格限盐（＜5 g/d）、控制血糖（糖化血红蛋白＜7.0%）、强制戒烟、管理体重（BMI：18.5～23.9 kg/m2）及进行规律的中等强度有氧运动，以系统性管理代谢性心血管风险因素。 　　为实现从知到行的转化，需为患者配备实用的自我管理工具并建立清晰的实施路径。建议为患者配备电子血压计与心率监测仪，指导其养成每日晨起空腹及睡前规律测量并记录的习惯。同时，应建立微信、电话等便捷沟通渠道，明确症状上报与应急流程：对于轻度疑似症状，要求及时告知医护人员调整方案；对于晕厥、急性呼吸困难等严重症状，则必须立即暂停服药并急诊就医。通过短信、电话等方式主动提醒随访预约，能显著提升检查完成率，保障监测的连续性。此举不仅能为临床决策提供连续的院外数据支持，更能真正赋予患者管理自身健康的能力，形成医患共治的良性循环。 2.3 治疗期间随访检测及早期识别 治疗期间动态监测是早期识别CVAE、避免不可逆心肌损伤的关键。ESC指南确立风险分层导向的监测原则，CSCO指南进一步完善治疗前-治疗中-治疗后全周期衔接方案，明确不同风险人群的随访检测内容与监测频率，为临床实践提供标准化路径。 2.3.1 随访内容与早期识别标准 综合国内外指南，一个完整的监测方案应整合以下4个维度的评估。（1）症状与体征的系统性筛查：每次随访均需主动询问有无新发或加重的胸闷、心悸、呼吸困难、头晕及水肿。体格检查重点为血压、心率、心律及心衰体征。血压与心率监测需遵循个体化控制目标：合并糖尿病或肾病者血压＜130/80 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），普通患者＜140/90 mmHg，收缩压持续≥160 mmHg或心率持续＞100次/min，需警惕药物相关血管收缩或心肌损伤。（2）心电图的规范应用：标准12导联心电图是监测QTc间期延长及心律失常的基础。建议基线及治疗后第1、3、6个月及之后每3个月定期复查。当QTc间期≥480 ms或较基线延长≥60 ms时需警惕；≥500 ms即使无症状也需暂停用药并进一步评估。（3）心脏生物标志物的动态监测：心肌肌钙蛋白（cardiac troponin，cTn），尤指高敏cTn及脑钠肽（brain natriuretic peptide，BNP）、氨基末端脑钠肽前体（N-terminal pro-brain natriu- retic peptide，NT-proBNP）的系列检测是识别亚临床损伤的关键。cTn升高提示心肌细胞损伤，BNP/NT-proBNP升高反映心室壁应力增加。当高敏cTn升高＞第99百分位值，或NT-proBNP较基线升高＞30%时，无论是否伴有心脏不适症状，均需启动心脏保护治疗并强化监测，其中高敏cTn持续性升高提示心肌损伤进展，需排查感染、贫血等可逆因素。代谢指标每3个月复查1次，空腹血糖 ≥7.0 mmol/L或低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）≥2.6 mmol/L时，及时启动降糖、调脂治疗，避免代谢紊乱加重心血管风险。（4）心脏影像学的精确评估：TTE除测量LVEF外，应常规应用斑点追踪技术测定GLS。LVEF较基线下降≥10%且绝对值＜50%，或GLS下降≥15%，提示早期CTRCD。 2.3.2 基于风险分层的随访频率 监测频率必须根据基线风险分层进行个体化调整，以确保高危患者得到更严密的监控：低风险患者可按常规计划，每3～6个月进行1次全面随访；中风险患者需加强监测，建议在治疗初期（前3个月）每月评估症状与血压、心电图及心脏损失标志物，每3个月复查心脏超声。高危/极高危患者必须实施严密监测，建议每2周症状随访，并每1～2个月完成包含心电图、生物标志物和心脏超声在内的全面评估，见表2。 2.4 CVAE的干预策略 CVAE的干预需遵循分级处理、个体化调整、MDT协作原则，结合不良事件通用术语标准（common terminology criteria for adverse events，CTCAE）5.0的分级标准、患者肿瘤病情及心血管基础状况，平衡肿瘤治疗疗效与心血管安全，避免不必要的治疗中断。本部分将依据国内外权威指南，针对常见CVAE提出具体的干预路径。 2.4.1 总体管理原则 所有CVAE的管理均应基于CTCAE 5.0分级标准进行分级评估。干预措施不仅包括针对心血管症状的处理，也涉及对EGFR-TKI治疗的调整，其决策应在肿瘤心脏病学MDT的框架下进行。MDT通常由肿瘤科、心内科、临床药师、病理科及影像科医生组成，共同权衡肿瘤进展风险与心血管事件严重性，为患者制定最优的个体化方案。 2.4.2 具体干预策略 （1）1级CVAE（轻度，如无症状高血压、QTc间期轻度延长、高敏cTn轻度升高等）：遵循CSCO指南建议，无需暂停EGFR-TKI，启动对症治疗（如降压药、纠正低钾低镁，血钾目标＞4.0 mmol/L、血镁＞0.8 mmol/L），每周监测指标直至恢复正常，同时排查可逆诱因。（2）2级CVAE（中度，如症状性高血压、QTc间期中度延长、LVEF下降10%～20%等）：暂停EGFR-TKI 1～2周，启动强化对症治疗（联合降压药、β受体阻滞剂等），指标恢复至1级及以下后恢复原剂量，缩短随访周期。（3）3级CVAE（重度，如高血压危象、QTc间期重度延长、症状性心衰等）：立即暂停EGFR-TKI并转入心血管科专科治疗，心衰患者需强化指南导向的心衰药物治疗，症状缓解、指标恢复至2级及以下后，评估更换低心脏毒性方案，禁止恢复原剂量。（4）4级CVAE（危及生命，如尖端扭转型室性心动过速、心源性休克等）：永久停用EGFR-TKI，启动MDT急救，必要时予机械循环支持，病情稳定后由MDT评估更换非EGFR-TKI治疗方案（化疗、免疫治疗等），后续终身随访心血管功能，见表3。 3 总结与展望        目前，EGFR-TKI相关心血管毒性的临床管理仍存在诸多挑战：一是临床对心血管安全性重视不足，缺乏规范的筛查与动态监测流程；二是其分子机制尚未完全阐明，难以建立有效预测标志物及干预靶点；三是国内外相关指南在监测、评估、分级及干预阈值等方面尚未统一。上述问题导致临床多为被动应对，常在出现明显症状或心功能损害后干预，易错失最佳防控时机，甚至影响抗肿瘤治疗与患者预后。因此，肿瘤诊疗需从单纯疗效优先转向疗效与心血管安全并重。尽管相关管理模式已逐步向主动防控转变，但仍缺乏EGFR-TKI特异性心血管风险评分工具，新型生物标志物临床证据不足，心脏保护药物使用指征及大样本循证依据匮乏。  未来可从多方面优化EGFR-TKI相关心血管毒性管理：（1）深入阐明分子机制，结合多组学、人工智能影像等构建特异性风险评估与个体化预测模型；（2）应用可穿戴设备与高敏标志物，建立实时无创的监测预警体系；（3）开展前瞻性研究，明确心脏保护药物的适用人群、时机与剂量，实现保护策略前移；（4）在新药研发早期同步评估心血管安全性，平衡疗效与安全性；（5）加强肿瘤心脏病学MDT协作，提升临床综合管理能力。 参考文献（略）

点击蓝字关注 《中国肿瘤临床》公众号 综述 HER3靶向治疗在非小细胞肺癌中的研究进展 李航宇, 陈鹏 （天津医科大学肿瘤医院） 摘要 人表皮生长因子受体3（human epidermal growth factor receptor 3，HER3）是表皮生长因子受体（epithelial growth factor receptor，EGFR）家族/ ErbB家族成员，在非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）的发生发展中具有重要作用，其介导的下游信号通路激活是导致EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKIs）等药物耐药的关键机制。由此，靶向HER3的精准治疗已成为克服耐药的新策略，目前多种HER3靶向药物在临床应用中展现出明确的临床价值，显著改善了患者预后。本文系统梳理了HER3靶向药物种类及其生物学基础，重点讨论zenocutuzumab、patritumab deruxtecan、iza-bren等代表药物的临床试验疗效数据与安全性，并对未来HER3靶向药物研发方向进行探讨。 前言 目前，肺癌已成为发病率与病死率第１位的恶性肿瘤，非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）占所有病理类型的85%[1]。表皮生长因子受体（epithelial growth factor receptor，EGFR）家族在NSCLC的发生和发展中扮演着关键角色，该家族中4位成员EGFR/ErbB1/HER1、ErbB2/HER2、ErbB3/HER3和ErbB4/HER4通过调控细胞增殖、分化和生存等信号通路，影响肿瘤的生长和转移[2]。 EGFR-TKIs等ErbB家族靶向药物已成为NSCLC治疗的重要策略。目前，EGFR与HER2的靶向治疗极大延长了NSCLC患者生存期[3-4]，然而所有抗肿瘤药物均面临耐药的挑战，新型治疗靶点的挖掘与转化研究仍在不断推进。 人表皮生长因子受体3（human epidermal growth factor receptor 3，HER3）在原发NSCLC组织中的表达率达82.7%[5]，其高表达与肿瘤的恶性生物学行为和患者的不良预后密切相关[2]。研究发现，EGFR突变型（EGFR mutant，EGFRmt）肿瘤中HER3表达水平较高[6]，且在EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKIs）与HER2靶向治疗耐药患者中观察到HER3上调[3]。在ALK阳性的NSCLC组织中，HER3过度表达伴随着患者生存率的降低[7]。部分HER3靶向药物已在EGFR-TKI耐药患者中取得显著疗效[8]，HER3靶向药物有望克服耐药困境，改善患者预后。本文针对性论述HER3发挥作用的生物学基础、总结对比现有靶向HER3治疗NSCLC药物疗效并对HER3靶向药物进行展望，以期为后续研究提供理论依据。 01 HER3在NSCLC中发挥作用的生物学基础 HER3定位于染色体12q13，其由胞外配体结合域、跨膜区和胞内域3个部分构成[9]。相比其他ErbB家族成员，HER3具有极低的激酶活性[9]。神经调节蛋白1（neuregulins1/heregulin，NRG1/HRG）等配体的结合可使HER3的胞外域开放并暴露二聚化臂，与EGFR、HER2等形成异源二聚体[10]。此时，HER3羧基末端中的酪氨酸被磷酸化，激活多种下游信号传导通路，从而调节肿瘤细胞增殖、分化、耐药、血管生成与肿瘤进展（图1）。 02 HER3靶向药物治疗NSCLC的临床进展 2.1   单克隆抗体 研究者早期基于HER3靶点开发了patritumab（U3-1287）、lumretuzumab与seribantumab等单克隆抗体，其通过与HER3竞争NRG1的结合点位，阻断HER3的异源二聚化进而抑制下游通路的激活[12]。这3种单抗均提示了NRG1对HER3靶向治疗疗效的预测价值：patritumab联合厄洛替尼治疗晚期NSCLC患者的Ⅱ期临床试验（NCT02134015）发现NRG1 mRNA高表达患者中，联合治疗的无进展生存期（progression-free survival，PFS）获益更优[13]；2例携带NRG1融合突变的肺侵袭性黏液腺癌患者接受lumretuzumab联合厄洛替尼治疗（NCT01482377）后分别观察到16.4周/16.3周的PFS[14]；seribantumab联合厄洛替尼治疗EGFR野生型（EGFR wild-type，EGFRwt）晚期NSCLC患者疗效的Ⅱ期试验（NCT00994123）中，NRG1 mRNA阳性患者接受联合治疗后PFS显著延长[15]。 尽管部分单抗由于有限的临床获益终止研发，但其为后续HER3靶向治疗患者筛选提供了重要提示：NRG1具有作为预测NSCLC患者HER3靶向治疗疗效有效标志物的强大潜力。 2.2   双特异性抗体 双特异性抗体（bispecific antibodies，bsAbs）简称“双抗”，是一类通过基因工程技术定向构建、能够同时靶向两种抗原或同一抗原的多个表位的人工抗体，具有协同阻断、增强疗效、简化治疗方案等优势，可以克服传统抗体联合方案中协同性差、毒性叠加等难题[16]。 2.2.1   Zenocutuzumab（MCLA-128） Zenocutuzumab可同时靶向HER2和HER3，通过“锚定-阻断”（Dock&Block）机制抑制NRG1融合驱动的致癌信号通路，在NRG1融合阳性（NRG1+）的NSCLC中展现出明确的临床价值[17]。1例经6线治疗进展的NRG1+NSCLC患者使用zenocutuzumab治疗后达部分缓解（partial response，PR），16周肿瘤缩小41%，脑转移病灶稳定[18]。 Zenocutuzumab的Ⅰ/Ⅱ期试验（NCT02912949），基线纳入85例经标准治疗进展或不耐受，无其他致癌驱动突变，且经RNA-based NGS证实的NRG1+NSCLC患者。64例可评估患者的客观缓解率（objective response rate，ORR）为34%，中位PFS（median PFS，mPFS）为6.8个月，78%患者病灶缩小，1例患者疗效评估完全缓解（complete response，CR）。且zenocutuzumab在NSCLC患者群体中耐受性优异，≥3级不良事件（adverse events，AEs）发生率<4%[17,19]。 由于在NRG1+NSCLC中展现出的疗效优势，zenocutuzumab在美国获批用于治疗系统治疗后进展的NRG1+晚期NSCLC患者[20]，使其成为首个针对NRG1+肿瘤的靶向治疗药物，为患者提供了新的治疗选择。 2.2.2   Izalontamab（SI-B001） Izalontamab是对EGFR/HER3异源二聚体具有高度选择性的双抗，可阻断NRG1与HER3的结合位点，从而拮抗NRG1介导的旁路信号激活[21]，其有效性与安全性已在肺癌、结肠癌、食道癌等疾病的临床试验中被初步证实[22]。 Izalontamab联合化疗的Ⅱ期研究（NCT05020457）基线纳入55例抗PD-1/L1治疗后进展的局部晚期或转移性EGFR/ALK野生型NSCLC患者，48例疗效可评价患者的ORR为31.3%。而在无可靶向基因组改变（AGA）的患者中疗效更为突出，ORR为50.0%。同时该方案安全性可控，最常见的≥3级治疗相关不良事件（treatment related adverse events，TRAEs）为血液学毒性，未发生药物相关死亡事件[23]。 2.3   抗体偶联药物 抗体偶联药物（antibody-drug conjugates，ADCs）是一种将单抗与细胞毒性药物相结合的新型靶向治疗药物，其核心原理是通过单抗精准识别肿瘤细胞表面抗原，将细胞毒性药物直接递送至肿瘤细胞内部，从而最大限度地杀伤肿瘤细胞，减少对正常组织的毒性作用[24]。 2.3.1   Patritumab deruxtecan（HER3-Dxd） Patritumab deruxtecan由patritumab与8分子拓扑异构酶Ⅰ抑制剂DXd连接而成[25]，抗体识别肿瘤细胞膜上的HER3与之结合并被细胞内化，在溶酶体中连接子被裂解，从而释放细胞毒有效载荷进入细胞核，诱导DNA损伤和凋亡；此外，细胞毒性载荷具有胞膜通透性，可对周围的肿瘤细胞产生“旁观者效应”，杀伤邻近肿瘤细胞，扩大抗肿瘤范围[25]。 Ⅰ期临床研究（NCT03260491）中，研究者纳入57例EGFR-TKI耐药的EGFRmt NSCLC患者，最终经确认的ORR为39%，mPFS达8.2个月[26]；此外，patritumab deruxtecan在奥希替尼联合化疗治疗后进展的44例患者中的ORR为39%，mPFS为8.2个月；在EGFR-TKI耐药机制未知的患者中，ORR为38%，显示出patritumab deruxtecan对多种耐药类型的广谱活性。最常见的≥3级TRAEs为血液学毒性，包括血小板减少、中性粒细胞减少等[26]。 鉴于patritumab deruxtecan对EGFR耐药NSCLC患者的优越疗效与可接受的安全风险，研究者开展patritumab deruxtecan治疗EGFR-TKI或铂类化疗进展的EGFR突变NSCLC患者的Ⅱ期临床研究HERTHENA-Lung01（NCT04619004）[27]。该研究基线纳入225例患者，经确认的ORR达29.8%，mPFS为5.5个月，中位总生存期（overall survival，OS）为11.9个月；在30例基线合并未接受放疗的脑转移患者中，中枢神经系统ORR为33.3%，其中9例患者疗效评估达CR；无论患者肿瘤细胞表面HER3表达H-score评分高低，均观察到临床获益，提示无需以HER3表达水平作为筛选入组标准。HERTHENA-Lung01显示出的安全性与既往一致，≥3级治疗后出现的不良事件（treatment emergent adverse events，TEAEs）发生率为64.9%，主要为血液学毒性[27]。 2025年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会公布了patritumab deruxtecan治疗EGFR-TKI耐药的EGFRmt NSCLC患者的Ⅲ期临床研究HERTHENA-Lung02（NCT05338970）结果，patritumab deruxtecan的mOS对比化疗组无显著性获益[28]。但patritumab deruxtecan仍在延缓进展、缩小病灶、控制颅内转移等方面显示出一定优势，后续对联合治疗及生物标志物的探索可能使该药物继续应用于临床。 同期，另一款HER3 ADCs—DB-1310公布了其Ⅰ/Ⅱa期研究（NCT05785741）数据。该研究基线入组42例EGFRmt NSCLC患者，未经确认的ORR为35.7%，且安全性可控[29]。除此之外，SHR-A2009、AMT-562等HER3 ADCs正在开展Ⅰ期临床研究，等待积极数据披露。 2.3.2   iza-bren（BL-B01D1） Iza-bren是一种EGFR×HER3双特异性ADCs，由1分子izalontamab的结构基础上与8分子拓扑异构酶Ⅰ抑制剂Ed-04通过可裂解连接子链接形成，在多癌种中展现出显著的抗肿瘤活性[30]。 Iza-bren的Ⅰ期临床研究（NCT05194982）基线纳入113例NSCLC患者。在40例第3代EGFR-TKI耐药的EGFRmt患者中ORR为52.5%，在72例既往化免联合治疗失败的EGFRwt NSCLC患者中ORR为31%，mPFS为5.7个月。NSCLC亚组的TRAEs与整体人群一致，最常见≥3级TRAEs为血液学毒性，仅1例患者出现间质性肺病[31]。扩展研究的在88例可评估患者中，EGFRmt亚组的ORR为63.2%，EGFRwt亚组ORR为44.0%，共有44例患者疗效评估PR，未观察到新发安全信号[32]。另一扩展队列基线纳入73例携带特殊驱动基因突变（EGFR exon20插入、KRASG12C、HER2突变等）的NSCLC患者，均接受iza-bren 2.5 mg/kg D1D8Q3W治疗。68例可评估患者的ORR为45.6%，mPFS为6.7个月，证明了iza-bren的广谱抗肿瘤活性[33]。 2025年世界肺癌大会（WCLC）公布了iza-bren联合奥希替尼一线治疗局部晚期或转移性NSCLC患者Ⅱ期临床研究数据（NCT05880706）。该研究基线纳入154例患者，ORR为84.4%。中位随访12.7个月时PFS率高达86.5%，中位随访15.0个月时OS率达95.9%，提示其确切的疗效及良好的持续性。在2.5 mg/kg D1D8Q3W治疗亚组的40例患者中，ORR达到100%，经确认的ORR为95.0%，12个月PFS率和OS率分别为92.1%和94.8%，极大提高患者生存获益。安全性方面，≥3级的TRAEs主要为血液学毒性，导致治疗终止的TRAEs发生率为13.0%，共报告2例间质性肺病，整体安全风险可控[34]。 本次会议同时披露了iza-bren单药治疗的Ⅰ/Ⅱ期研究结果，2.5 mg/kg D1D8Q3W治疗组的121例患者mPFS为6.9个月，ORR达56.2%。在既往仅接受EGFR-TKI治疗、未接受化疗的50例患者中，iza-bren疗效更优：ORR达66.0%，经确认的ORR为56.0%，94%患者病灶得以缩小，中位缩瘤幅度为38.6%，mPFS长达12.5个月，打破了同类人群研究的中位PFS纪录；中位随访20.5个月时，中位OS仍未达到，12个月OS率为80.3%，显示出患者的长期生存获益。其安全性同样令人满意，基线171例患者仅出现1例间质性肺病，未发现非预期安全性信号[8]。 Iza-bren于2025年8月获美国药品食品监督管理局（FDA）的突破性治疗认定，批准用于治疗EGFR-TKI及铂基化疗治疗后进展且携带EGFR 19号外显子缺失或21号外显子L858R突变的局部晚期或转移性NSCLC患者，其后续Ⅲ期临床研究（NCT06838273、NCT06382116）正在开展[8,34]。 为对比上述HER3靶向药物治疗NSCLC的疗效与安全性，本文将关键研究数据汇总，见表1。 03 结语与展望 HER3已成为介导EGFR-TKI及抗HER2治疗耐药的关键机制，虽然早期单抗疗效有限，但zenocutuzumab等双抗在NRG1+这一罕见亚型中确立了精准治疗地位，ADCs凭借其“旁观者效应”及强效载荷，展现出卓越的抗肿瘤活性和广谱效应。这些发现证实了HER3是打破NSCLC现有治疗瓶颈的关键靶点，为解决耐药难题提供了极具前景的实践路径。然而，当前研究仍存在不可忽视的局限性，未来的研究应聚焦于下述方面：1）目前临床应用的ADCs药物载荷多较局限，应继续优化药物结构、探索多元载荷以规避交叉耐药；2）HER3在多种NSCLC亚型中广泛表达，应深入拓展HER3靶向药物适用人群，继续探索其在EGFR-TKI耐药、PD-L1不同表达水平等特定亚群的疗效；3）挖掘精准生物标志物，利用多组学工具建立多层次的预测模型，以精确识别受益人群；4）进一步探索HER3靶向药物与TKI、免疫检查点抑制剂、抗血管生成药物等治疗的联合或序贯应用能否在安全性前提下改善疗效。综上所述，靶向HER3的治疗策略正处于从实验室走向临床应用的关键转折点，其持续的技术革新有望重塑晚期NSCLC的治疗格局，为患者带来更长久的生存获益。 （参考文献略） End 引用本文： 吕绍涵, 戴礼, 倪仁杰, 朱昌毫, 潘耀振, 孙九龙, 王兴. 肝细胞癌肿瘤负荷评分的研究现状和展望[J]. 中国肿瘤临床, 2026, 53(3): 147-153. DOI: 10.12354/j.issn.1000-8179.2026.20251462 版权声明： 本文为《中国肿瘤临床》原创文章，其他媒体、网站、公众号等如需转载本文，请在本文留言中获得授权，并在转载文章开头显示注明“原文刊发于《中国肿瘤临床》，卷（期）：起止页码”。谢谢合作！ 封面图片来源：FREEPIK 编辑：范娟 校对：孙喜佳 排版：孙悦 审核：刘惠琴 中国肿瘤临床 更多肿瘤领域前沿资讯，尽在《中国肿瘤临床》公众号，点击左侧二维码，快来关注吧！