This phase IIa trial studies long-term low-dose erlotinib hydrochloride treatment to assess its efficacy and safety to prevent development of hepatocellular carcinoma in patients with liver cirrhosis.

开始日期2024-07-01

申办/合作机构

The University of Texas Southwestern Medical Center

[+1]

NCT06161558 / Not yet recruiting临床1期IIT

Phase 1 Umbrella Trial of Erlotinib In Combination With Select Tyrosine Kinase Inhibitors In Adult Patients With Advanced Solid Tumors

Cancers that return or spread after their first line of treatment are often difficult to treat with limited next step options. Based on preclinical studies, the EGFR-targeting tyrosine kinase inhibitor (TKI) Erlotinib may be better in stopping or slowing the growth of tumors when given in combination with the multitargeting TKI Lenvatinib or Axitinib. Participants will be screened with a physical exam and tests including urine and blood tests, imaging scans, and a test of their heart function. Erlotinib, axitinib, and lenvatinib are all capsules taken by mouth. All participants will take their drugs at home every day. Some participants will take erlotinib plus lenvatinib once a day. Some participants will take erlotinib once a day and axitinib twice a day. Assignment to one of the treatment arms will be determined by the study. Participants will record their doses in a diary. Treatment is given in 28-day cycles. All participants will have 4 clinic visits during their first treatment cycle. After that, they will have a clinic visit at the start of each new cycle. Imaging scans, blood and urine tests, and other tests will be repeated during various clinic visits. Participants will remain in the study for as long as the treatment is helping them. They will have follow-up phone calls after they stop treatment....

开始日期2024-04-30

申办/合作机构

National Cancer Institute

NCT06071013 / Not yet recruiting临床1/2期IIT

A Phase I/Phase II Study of Nintedanib Plus EGFR TKI In EGFR-mutated Non-small Cell Lung Cancer Patients

The purpose of this study is to evaluate the efficacy and safety of Nintedanib with EGFR-TKI in participants with advanced EGFR-TKI-resistant non-small cell lung cancer

开始日期2023-09-28

申办/合作机构

中国医药大学附设医院

100 项与盐酸厄洛替尼相关的临床结果

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100 项与盐酸厄洛替尼相关的转化医学

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100 项与盐酸厄洛替尼相关的专利（医药）

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7,139

项与盐酸厄洛替尼相关的文献（医药）

2106-07-05·Oncotarget

IL-8 signaling is involved in resistance of lung carcinoma cells to erlotinib

Article

作者: Hamilton, Duane H. ; McCampbell, Kristen K. ; Palena, Claudia ; Fernando, Romaine I. ; Dominguez, Charli ; David, Justin M.

A signaling pathway that is frequently deregulated in human carcinomas and has been explored as a therapeutic target involves the activation of the epidermal growth factor receptor (EGFR). Inhibition of EGFR via the small molecule inhibitors erlotinib and gefitinib commonly results in tumor resistance, even in patients with EGFR-mutant tumors that initially show substantial clinical responses. This study was designed to broaden our understanding of the molecular mechanisms of acquired resistance to erlotinib in lung cancer cells bearing wild type or mutated EGFR. We report here that generation of erlotinib-resistant lung cancer cells in vitro resulted in a phenotypic alteration reminiscent of an epithelial-mesenchymal transition (EMT) concomitant with a robust upregulation of the IL-8/IL-8R axis. Our results also demonstrate that upregulation of p38 MAPK signaling is responsible for the enhanced IL-8 secretion in the erlotinib-resistant tumor cells. Blockade of IL-8 signaling effectively reduced mesenchymal features of the resistant cells and also markedly enhanced their susceptibility to erlotinib. These results provide a rationale for the development of new therapeutic approaches involving blockade of IL-8 signaling for the management of acquired resistance to EGFR inhibition in patients with lung cancer.

2024-04-01·Gene

Cuproptosis/OXPHOS tendency prediction of prognosis and immune microenvironment of esophageal squamous cell carcinoma: Bioinformatics analysis and experimental validation

Article

作者: Yang, Jie ; Cheng, Haiyan ; Dai, Shuqin ; Wang, Junye ; Gong, Li ; Li, Liang ; Huang, Yongcheng ; Yan, Qihang

BACKGROUND:

Cuproptosis is a newly discovered cell death mechanism that relies on mitochondrial respiration, for which oxidative phosphorylation (OXPHOS) is an essential part. However, the detailed mechanisms of cuproptosis associated with OXPHOS in esophageal squamous cell carcinoma (ESCC) and how this correlation affects prognosis still remains unclear.

METHODS:

scRNA-seq data of ESCC were downloaded from SRA (Sequence Read Archive) database. "AUCell" algorithm was used to grouping epithelial cells according to cuproptosis and OXPHOS score. Cell-cell communication, Pseudo-time Trajectory and transcription factor enrichment analysis were repectively conducted by "CellChat", "monocle3" package and "pySCENIC" algorithm. Univariate and LASSO cox regression analysis were used to construct the prognostic cuproptosis-OXPHOS signature. Finally, CCK-8 assay and DCFH-DA staining assay were respectively validated the sensitive and ROS production of elesclomol.

RESULTS:

scRNA-seq data were analyzed to identify 10 core cell types. According to the median scores for cuproptosis and OXPHOS, malignant epithelial cells were divided into double high, double low, and mixed groups. The double high group distributed at the end of the pseudo-time trajectory and harbored HMGA1(+) as specific transcriptional regulons. Knockdown of HMGA1 partly reversed the inhibition of cell viability visualized by CCK-8 assay, while reactive oxygen species (ROS) production by elesclomol was enhanced after HMGA1 silencing. Furthermore, the immunosuppressive signal was significantly increased in the double high group detected by 'CellChat' in single-cell data and 'ssGSEA' in bulk data followed by 'CIBERSORTx' algorithm. Finally, a new cuproptosis-OXPHOS prognostic signature (CNN2, ATP6V0E1, PSMD6, CCDC25, IGFBP2, MT1E, and RPS4Y1) was constructed for the prediction of the prognosis, and a high-risk group corresponding to a more sensitive tendency to erlotinib, dasatinib, and bosutinib treatment was identified.

CONCLUSIONS:

Our study revealed the relationship between OXPHOS and tendency of cuproptosis in ESCC, and malignant cells with this characteristic exerted immunosuppressive signals and indicated poor prognosis. Furthermore, we constructed the regulatory network in high cuproptosis-OXPHOS ESCC and identified HMGA1 as a potential regulator molecule of cuproptosis mediated by elesclomol.

2024-03-01·The Journal of Pathology: Clinical Research

Genomic heterogeneity at baseline is associated with T790M resistance mutations in EGFR‐mutated lung cancer treated with the first‐/second‐generation tyrosine kinase inhibitors

Article

作者: Tay, Timothy Kwang Yong ; Ball, Markus ; Menzel, Michael ; Volckmar, Anna-Lena ; Beck, Susanne ; Stenzinger, Albrecht ; Thomas, Michael ; Goldschmid, Hannah ; Allgäuer, Michael ; Kirchner, Martina ; Kazdal, Daniel ; Kluck, Klaus ; Budczies, Jan ; Assmann, Christin ; Tan, Daniel Sw ; Christopoulos, Petros ; Schnorbach, Johannes

Abstract:

This study analyzed whether extended molecular profiling can predict the development of epidermal growth factor receptor (EGFR) gene T790M mutation, which is the most frequent resistance alteration in non‐small cell lung cancer (NSCLC) after treatment with the first‐/second‐generation (1G/2G) EGFR inhibitors (tyrosine kinase inhibitors [TKIs]), but only weakly associated with clinical characteristics. Whole exome sequencing (WES) was performed on pretreatment tumor tissue with matched normal samples from NSCLC patients with (n = 25, detected in tissue or blood rebiopsies) or without (n = 14, negative tissue rebiopsies only) subsequent EGFR p.T790M mutation after treatment with 1G/2G EGFR TKI. Several complex genetic biomarkers were assessed using bioinformatic methods. After treatment with first‐line afatinib (44%) or erlotinib/gefitinib (56%), median progression‐free survival and overall survival were 12.1 and 33.7 months, respectively. Clinical and tumor genetic characteristics, including age (median, 66 years), sex (74% female), smoking (69% never/light smokers), EGFR mutation type (72% exon 19 deletions), and TP53 mutations (41%) were not significantly associated with T790M mutation (p > 0.05). By contrast, complex biomarkers including tumor mutational burden, the clock‐like mutation signature SBS1 + 5, tumor ploidy, and markers of subclonality including mutant‐allele tumor heterogeneity, subclonal copy number changes, and median tumor‐adjusted variant allele frequency were significantly higher at baseline in tumors with subsequent T790M mutation (all p < 0.05). Each marker alone could predict subsequent development of T790M with an area under the curve (AUC) of 0.72–0.77, but the small number of cases did not allow confirmation of better performance for biomarker combinations in leave‐one‐out cross‐validated logistic regression (AUC 0.69, 95% confidence interval: 0.50–0.87). Extended molecular profiling with WES at initial diagnosis reveals several complex biomarkers associated with subsequent development of T790M resistance mutation in NSCLC patients receiving first‐/second‐generation TKIs as the first‐line therapy. Larger prospective studies will be necessary to define a forecasting model.

270

项与盐酸厄洛替尼相关的新闻（医药）

2024-04-22

·精准药物

贝达药业净利润大幅增长超100%

2024年4月21日，贝达药业发布2023 年年报和2024年Q1季报；2023 年公司实现营业收入24.56 亿元，同比增长3.35%；实现归母净利润3.48 亿，同比增长139.33%；实现扣非归母净利润2.63 亿，同比增长768.65%。2024年Q1季度，公司实现营业收入7.36 亿，同比增长38.40%；实现归母净利润0.98 亿，同比增长90.95%；实现扣非归母净利润0.90 亿，同比增长390.39%。此外，2023 年研发投入10 亿元，同比增长2.53%。2023年公司的营收由5 款产品贡献，4 款纳入《国家医保目录》。合理管理期间费用开支，其中管理费用同比减少42.49%，主要系报告期内股权激励费用等减少，财务费用同比减少77.45%，主要系报告期内利息支出减少。基于2023 年年报，公司下调2024 年盈利预测，预计2024 年归母净利润为4.26 亿元（此前预期为9.63 亿元），大幅下调的原因主要是我们对2024 年的收入做了较大下调；预计2024 年营业收入为31.37 亿，主要原因是新品上市较此前预测有所延迟以及老品种遭遇竞争的负面影响超预期所致。2022 年之前，公司营收主要由埃克替尼贡献，2022 年恩莎替尼开始放量，2023 年贝福替尼的二线适应症和一线适应症均获批上市，且二线适应症被纳入2023 年国家医保谈判目录，另外肾癌小分子药物伏美替尼也获批上市且被纳入2023 年国家医保谈判目录，上述3 款产品均处于产品放量生命周期的初期阶段，未来几年将呈现快速增长趋势，弥补由埃克替尼下滑的负面影响，公司有望重回快速增长轨道。一公司简介贝达药业成立于2003 年，总部位于浙江杭州，是一家由海归高层次人才团队创办的、以自主知识产权创新药物研究和开发为核心，集研发、生产、市场销售于一体的高新制药企业。公司致力于新药研发和推广，以解决包括肺癌在内的恶性肿瘤治疗领域中未被满足的医疗需求。公司的发展主要分为三个阶段：第一阶段（2003-2014）——公司全力推进盐酸埃克替尼的研发、上市及商业化。第二阶段（2015-2020）——开启BD 引进多个项目，快速丰富研发管线。第三阶段（2020-至今）——引进项目商业化开启，自研项目临床顺利推进。截至2023 年6 月30 日，公司主要的子公司共有15 家；北京贝美拓为公司北京新药研发中心；子公司卡吉南拥有伏罗尼布国内权益；子公司Xcovery 是一家专注利用小分子激酶抑制剂开发新一代癌症治疗药物的研发公司，为公司创新药国际化的主要平台，拥有全资子公司Equinox（拥有伏罗尼布海外权益）和控股子公司Meryx，现主要负责恩沙替尼和伏罗尼布在境外的开发、商业化等工作。二交易合作情况自2014 年公司Xcovery开展恩沙替尼的国内权益授权后，先后引进了天广实的贝伐珠单抗生物类似药卡南吉和Tyrogenex 的伏罗尼布、益方生物的甲磺酸贝福替尼，Merus 的EGFR/c-Met 双抗以及Agenus 的PD-L1&CTLA4 抗体组合疗法等。三产品管线及重点药物介绍目前，公司已获批上市的药品有5 款，分别为：首款创新药盐酸埃克替尼（凯美纳）、盐酸恩沙替尼（贝美纳）、贝伐珠单抗生物类似药（贝安汀）、甲磺酸贝福替尼（赛美纳）和伏罗尼布（伏美纳）。现有上市销售药品主要集中在肺癌领域，包括凯美纳、贝美纳、赛美纳和贝安汀。公司产品获批情况（截至2024 年1 月）此外，公司产品管线持续丰富中，截至2023 年6 月30 日，公司具有在研创新药项目40余项，其中18 项进入临床试验，4 项正在开展III 期临床试验，涵盖靶向新药和免疫疗法，兼有小分子和大分子多种抗癌新药机制。公司在研产品管线1、埃克替尼埃克替尼是第一代EGFR抑制剂，对于EGFR突变阳性的晚期NSCLC患者，与吉非替尼具有相似的疗效，但在安全性方面具有显著的优势。EVIDENCE研究表明，埃克替尼术后辅助疗效明显优于标准辅助化疗，延长了患者的无病生存时间（DFS），且安全性更优。基于此临床注册研究，埃克替尼获批用于Ⅱ～ⅢA期EGFR敏感突变NSCLC术后辅助治疗适应证，同时获得中国临床肿瘤学会（CSCO）指南Ⅰ级推荐，成为全球第1个获批术后辅助适应证并有指南推荐的第一代EGFR-TKI。该药物于2011 年获批上市用于NSCLC 患者二/三线治疗，2014 年获批一线治疗，2021年获批术后辅助治疗。2、恩沙替尼恩沙替尼是拥有完全自主知识产权的全新化学结构、新型强效、高选择性的新一代ALK抑制剂，是中国首款用于治疗ALK 突变晚期NSCLC 的国产1 类新药，也是ALK 领域首款进入国家医保目录的国产创新药，也是首款申请用于ALK 阳性的NSCLC 术后靶向辅助治疗临床试验的国产药物。其二线适应症和一线适应症分别于2020 年和2022 年获批，并分别于2021年和2023年纳入国家医保目录，术后辅助治疗也已获批临床。2024年3月，子公司Xcovery收到FDA的受理信，恩沙替尼拟用于间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗的（即一线适应症）的上市许可申请（NDA）获得了FDA正式受理，标志着恩沙替尼海外上市的重要一步。医药魔方数据显示，恩沙替尼院内销售额自2021年的1218万元增长至2023年的1.75亿元，年复合增长率达到279%，在差异化优势叠加进入医保的背景下，销售端快速放量；据推测，该药物在中国的销售峰值约为20.58亿元，美国的销售峰值约为38.22亿元，合计约为58.8亿元。3、贝福替尼贝福替尼是第三代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI），能够选择性地抑制EGFR T790M突变。2018年12月，贝达与益方生物达成合作，获得贝福替尼在中国大陆、香港和台湾地区的权益，并可独家在合作区域内进行该产品的开发及商业化。该产品是贝达药业第5款获批上市的创新药。该药物的获批是基于IBIO-102研究II期临床试验数据，研究结果已于2022年7月10日发表在国际著名肿瘤学期刊《胸部肿瘤学杂志》上，影响因子20.121。在这项单臂、多中心II期临床试验中，评估贝福替尼在既往一代/二代EGFR-TKI耐药后产生T790M突变的局部晚期或转移性NSCLC患者中疗效和安全性，结果显示：在ITT人群中，贝福替尼组经IRC评估的ORR为67.6%，DCR为94.8%，中位PFS为16.6个月，中位DOR为18.0个月。研究者评估的中位PFS为12.5个月。34例基线存在颅内靶病灶患者IRC评估的iORR为55.9%，颅内中位PFS目前尚未达到。安全性方面，绝大部分患者可耐受贝福替尼治疗，大多数不良反应为1级或2级，最常见的治疗相关不良事件是血小板减少、贫血、白细胞计数降低、头痛和皮疹等。此外，该药物于2023年5月《柳叶刀·呼吸医学》发布贝福替尼一线临床研究数据，影响因子高达102.642。在这项多中心、开放、随机、平行对照的Ⅲ期临床研究，对比了贝福替尼和埃克替尼在既往未经治疗的EGFR敏感突变局部晚期或转移性NSCLC患者中的疗效和安全性。结果显示贝福替尼组和埃克替尼组的中位随访时间分别为20.7个月和19.4个月。IRC评估的中位PFS分别为22.1个月（17.9-NE）和13.8个月（12.4-15.2）（HR 0.49; 95%CI 0.36-0.68; P＜0.0001）。与埃克替尼相比，贝福替尼将疾病进展或死亡的风险降低了51%。IRC评估的亚组分析显示，在基线无脑转移的患者中，相比较埃克替尼治疗组，贝福替尼可降低51%的疾病进展或死亡风险（HR 0.49，95%CI 0.34-0.71；P=0.0001）。在基线脑转移患者中，贝福替尼相比较埃克替尼仍可降低52%的疾病进展或死亡风险（HR 0.48；95%CI 0.28-0.84；P=0.0086）。在安全性上，贝福替尼治疗相关的不良事件(TRAEs)主要为1~2 级，血小板减少是最常见的TRAE。试验过程中未观察到新的安全性信号。4、伏罗尼布伏罗尼布是新一代多多靶点酪氨酸激酶血管内皮生长因子受体（VEGFR）/血小板衍化生长因子受体（PDGFR）抑制剂，间歇地抑制VEGFR/PDGFR以达到有效抑制血管生成的作用，其片剂已于2023年6月8日获批上市用于治疗肾癌。伏罗尼布针对VEGFR、PDGFR、c-Kit、Flt-3、CSF1R等多靶点具有抗血管生成的显著疗效，并且能够满足靶点的特殊 PK/PD 要求，达到保留活性，降低毒性的目的。研究数据显示：IRC评估的伏罗尼布联合依维莫司组、伏罗尼布单药组和依维莫司单药组的中位PFS分别为10.0个月、6.4个月和6.4个月；中位OS分别为30.4个月、30.5个月和25.4个月。伏罗尼布联合依维莫司的ORR达到24.8%，DCR达到84.2%，与依维莫司单药组相比均有统计学意义。5、BPI-16350BPI-16350是贝达药业自主研发的全新的、拥有完全自主知识产权的新分子实体化合物。其针对的靶点为细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6），拟单药或与激素疗法联合，主要用于治疗HR阳性/HER2阴性的晚期或转移乳腺癌患者，还可能用于Rb+的其他癌症的一、二线或联合治疗。临床前数据显示，BPI-16350胶囊在动物体内外生物学活性一致，能有效抑制多种实体瘤肿瘤细胞增殖，单药或联合用药在多个实体瘤模型上展现了良好的抗肿瘤作用，同时理化及药代动力学性质优秀。根据在2023年ASCO公布的数据，一项开放的、剂量递增和剂量拓展的I期研究，旨在评估BPI-16350单药（A阶段）和与氟维司群联合治疗HR+/HER2-晚期转移乳腺癌患者（B阶段）的安全性、药代动力学特征和初步抗肿瘤活性。在A阶段，共入组24例患者（50 mg, n=4; 100 mg, n=4; 200 mg, n=3; 300 mg, n=3; 400 mg, n=4; 500 mg, n=6）包括23例晚期乳腺癌患者和1例腹部脂肪肉瘤患者，接受50 ~ 500 mg QD BPI-16350单药治疗；在B阶段，共入组46例HR+/HER2- 晚期转移性乳腺癌患者接受BPI-16350 (300 mg，n=9；400 mg，n=37)联合氟维司群治疗，其中63.0%（29/46）患者依然在组治疗，结果显示：在A阶段，疾病控制率（DCR）达到70.8%（17/24）。500 mg剂量组1例（4.2%）患者达到部分缓解（PR）。在B阶段，46例患者中，43例至少进行过一次疗效评估，DCR为97.7%（42/43），确认的ORR高达60.5%（26/43），中位PFS尚未达到。显示与已经获批上市的CDK4/6抑制剂相比，BPI-16350联合氟维司群显示出数值上优异的抗肿瘤活性，且与阿贝西利相比≥3级腹泻发生率更低。6、BPI-361175BPI-361175是第四代EGFR-TKI，拟治疗携带EGFR C797S 突变及其他EGFR 相关突变的晚期非小细胞肺癌等实体瘤。当前，BPI-331175 已分别于2021 年2 月和11 月获NMPA 和FDA 批准开展临床试验。临床前数据显示，BPI-361175体内外生物学活性一致，能有效抑制携带EGFR C797S突变肿瘤细胞的增殖，并在多个携带EGFR相关突变的移植瘤模型上展现了良好的抗肿瘤作用。EGFR C797S突变多见于三代EGFR抑制剂耐药后的肿瘤，BPI-361175有望提供一种新的分子靶向的治疗方法，为携带EGFR C797S突变及其他EGFR相关突变的患者提供更多益处7、BPI-442096BPI-442096是公司自主研发的新型强效、高选择性的含Src 同源2结构域蛋白酪氨酸磷酸酶（SHP2）口服小分子抑制剂，单药用于KRAS G12突变、BRAF第三类突变、NF1 LOF突变以及RTK突变、扩增或重排等基因异常的组织学或细胞学确诊的局部晚期或转移性的实体瘤患者，包括非小细胞肺癌、胰腺癌、结直肠癌患者或其他确诊的实体瘤患者。2022年1月，贝达药业申报的BPI-442096获批开展临床试验。5月，美国子公司Xcovery申报的BPI-442096片拟用于晚期实体瘤的药品临床试验申请已获得美国FDA批准。8、BPI-460372BPI-460372是一种新型强效、高选择性的共价不可逆的TEAD棕榈酰化抑制剂，拟用于恶性间皮瘤、上皮样血管内皮细胞瘤或NF2缺陷、YAP/TAZ融合、LATS1/2突变以及其他Hippo信号通路基因异常的晚期实体瘤患者。Hippo信号通路在器官发育、组织稳态和肿瘤发生中发挥着重要作用，研究表明通过直接阻断TEAD的棕榈酰化活性从而抑制YAP/TAZ-TEAD复合体的转录功能是一种潜在的治疗癌症的方法。在临床I期的剂量递增研究中，BPI-460372口服连续给药后表现出优秀的药代动力学性质和较好的耐受性，暂没有发现其他TEAD抑制剂所报道的肾脏毒性，且在少数受试者中观察到初步疗效。此外，在非临床研究中发现，间歇给药方案能够在保持抗肿瘤活性同时降低靶点的肾损伤毒性，从而可以进一步改善治疗窗口期，为临床开发中的联合用药研究提供了依据。综上，BPI-460372的临床I期的数据及非临床的间歇给药研究进展支持进一步开发BPI-460372用于治疗Hippo信号通路基因异常的癌症。9、EYP-1901EYP-1901是将伏罗尼布和Durasert®技术（Durasert®技术是一种已批准上市的玻璃体内给药系统，它将另一种药物注射进入玻璃体内后缓释，有效期可长达3 年）相结合，形成了一种新的治疗方案，可在门诊办公室注射，实现至少6 个月的药物释放。该技术可以使药物以一种可控和可耐受的方式持续地在眼部释放，延长注射治疗周期，提高患者治疗依从性，减轻医疗负担，并最终改善患者临床效果。2024年4月，该药物治疗湿性（新生血管性）年龄相关性黄斑变性（wAMD）适应症的临床试验申请获国家药品监督管理局受理。2022年2月，贝达子公司Equinox曾与EyePoint签署了《独占许可协议》，独家授权EyePoint 在中国区域外以局部给药方式开发伏罗尼布；后者在其递送技术基础上开发了EYP-1901。2022年5月，贝达与EyePoint 签署《扩大许可协议》并修订了《独占许可协议》，取得在中国区域开发和商业化EYP-1901 的独家权利。2023年12月，EyePoint宣布EYP-1901治疗wAMD的 2 期 DAVIO 2 试验取得积极的顶线结果；研究达到了其主要终点，即与aflibercept对照组相比，两种剂量的EYP-1901均显示出最佳矫正视力(BCVA)的统计学非劣效性变化，且具有良好的安全性，没有出现与药物相关的眼部或全身严重不良事件(SAEs)。10、CFT8919CFT8919 是一种具有口服生物利用度的变构 BiDAC™ 降解剂，对携带EGFR L858R 突变具有良好的活性和选择性，通过与L858R突变的变构位点结合，展示出非常出色的选择性；同时，CFT8919对像T790M或C797S突变的EGFR继发耐药突变有效。此外，CFT8919不仅对携带L858R单突变，且对奥希替尼、厄洛替尼耐药后产生的L858R继发耐药突变，均具有很好细胞增殖抑制活性，同时展示出良好的EGFR野生型选择性。临床前研究显示，CFT8919在EGFR L858R驱动的NSCLC的体内外模型中具有活性，可靶向广泛的在靶耐药突变并有颅内活性，具有预防或治疗患者脑转移的潜力。2023年5月，贝达与美国C4 Therapeutics（简称“C4T”）达成合作，获得在中国（包括香港、澳门和台湾地区）开发、制造和商业化EGFR L858R降解剂CFT8919的权利。根据协议条款：（1）贝达将支付1,000万美元的许可协议首付款，同时全资子公司贝达香港以2,500万美元认购C4T增发的5,567,928股普通股；（2）除1,000万美元的许可协议首付款以外，贝达将向C4T支付最多达3.57亿美元的里程碑付款总额，以及CFT8919在授权地区约定比例的销售提成。（3）在达到约定条件后，C4T将向贝达支付最多达4,000万美元的里程碑付款，以及CFT8919在授权地区外约定比例的销售提成。参考资料1、公司官网2、申万宏源、长城国瑞证券、海通证券、东吴证券声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手觉得本文好看，请点这里↓

财报

2024-04-22

·E药经理人

突发！再鼎首席商务官梁怡离任，朱彤接任，来自先声

撰文| 润屿编辑| 芳晨4月22日，E药经理人从业内人士处获悉并向相关方确认，再鼎医药现任首席商务官、大中华区总裁梁怡将于4月30日离任，去向暂未披露。先声再明前首席运营官、先声药业前高级副总裁朱彤正式加入再鼎，担任其大中华区首席商务官。2018年，再鼎医药宣布任命梁怡为公司首席商务官、大中华区总裁，向创始人、董事长及首席执行官杜莹直接汇报。从最早在罗氏担任多个商业运营管理岗位后至罗氏香港肿瘤事业部总监，到BMS中国肿瘤业务副总裁，再到阿斯利康中国副总裁、肿瘤业务负责人，从产品赫赛汀、特罗凯，到易瑞沙、泰瑞沙等等，梁怡带领过多款在中国上市的创新肿瘤药商业团队。梁怡加入再鼎时，正是再鼎全面开启商业化的时间节点。加入再鼎后，梁怡迅速为再鼎首款商业化产品则乐以及其他产品搭建了商业化团队。在梁怡与再鼎团队共同努力下，再鼎已经成为一家业务运营面相对成熟、稳进的创新药企，其产品商业化都得到了相当的证明。目前，再鼎有PARP抑制剂尼拉帕利、肿瘤电场治疗、瑞派替尼、抗菌药甲苯磺酸奥马环素、艾加莫德α注射液5款产品已在中国上市，这些产品2023年贡献了2.667亿美元的收入，同比增长25%。其中尼拉帕利在被纳入国家医保后的第三年，继续保持着中国卵巢癌领域PARP抑制剂院内销售领军者的地位。有意思的是，再鼎新任大中华区首席商务官朱彤同样拥有在阿斯利康的从业经历，在行业内也知名度颇高，有着20多年的跨国药企专业化营销和管理经验，曾任阿斯利康中国副总裁，心血管、肾脏及代谢事业部负责人，还曾在罗氏、诺华、BMS、赛诺菲等企业任职，工作包括销售和市场。2022年，先声宣布任命朱彤为集团高级副总裁，负责创新药营销管理工作。梁怡的离开和朱彤的走马上任，给业界留下了两个也许不久将揭开的小悬念，一是梁怡会选择哪里开启下一个职业旅程，其次是先声由于朱彤离职而带来的职位空窗，又将由谁补位。有最新消息，欢迎大家留言告知！精彩推荐CM10 | 集采 | 国谈 | 医保动态 | 药审 | 人才 | 薪资 | 榜单 | CAR-T | PD-1 | mRNA | 单抗 | 商业化 | 国际化｜猎药人系列专题 | 出海启思会 | 声音·责任 | 创百汇 | E药经理人理事会 | 微解药直播 | 大国新药 | 营销硬观点 | 投资人去哪儿 | 分析师看赛道 | 药事每周谈 | 医药界·E药经理人 | 中国医药手册创新100强榜单 | 恒瑞 | 中国生物制药 | 百济 | 石药 | 信达 | 君实 | 复宏汉霖｜翰森 | 康方生物 | 上海医药 | 和黄医药 | 东阳光药 | 荣昌 | 亚盛医药 | 齐鲁制药 | 康宁杰瑞 | 贝达药业 | 微芯生物 | 复星医药｜再鼎医药｜亚虹医药跨国药企50强榜单 | 辉瑞 | 艾伯维 | 诺华 | 强生 | 罗氏 | BMS | 默克 | 赛诺菲 | AZ | GSK | 武田 | 吉利德科学 | 礼来 | 安进 | 诺和诺德 | 拜耳 | 莫德纳 | BI | 晖致 | 再生元

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2024-04-22

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抗生素还能这样用啊

*仅供医学专业人士阅读参考四环素是从土壤放线菌中发现的天然产物，以其广谱抗菌活性而闻名，于1948年首次在科学文献中报道，在20世纪40年代末至1950年代初开始商业化并在临床上取得成功。目前常见的四环素类抗生素包括多西环素、米诺环素、四环素、地美环素（去甲金霉素）等。除了抗菌，四环素类抗生素还具有抗炎和免疫调节等方面的作用，使其成为某些皮肤病和风湿性疾病的治疗选择，但对抗肿瘤T细胞免疫的影响仍有待阐明。近日，日本大坂大学的Kota Iwahori团队发表在《癌症免疫治疗杂志》上的最新研究成果，揭示四环素类抗生素可以通过增强T细胞受体信号传导、促进Zap70磷酸化，来增强T细胞的细胞毒性。体外实验提示四环素类抗生素与PD-1抑制剂具有协同作用，使用四环素类抗生素治疗小鼠时可增加肿瘤抗原特异性T细胞数量。论文首页截图为了能够高效地给癌症免疫疗法找到合适辅助，科学家们不断尝试老药再利用。例如，2型糖尿病治疗药物二甲双胍，有报告显示，它能通过刺激肿瘤浸润CD8阳性T细胞的线粒体活性来发挥免疫介导的抗肿瘤效；高脂血症治疗药物苯扎贝特，可以通过激活线粒体和细胞代谢来增加和维持小鼠肿瘤的细胞毒性T细胞的数量，从而增强PD-1抑制剂疗效。这些研究展示了现有药物在癌症免疫治疗领域的潜力，也为癌症治疗开辟了新的方向。在这项研究中，研究者们采用双特异性T细胞接合器（BiTE）技术，评估不同培养条件下T细胞对肿瘤细胞的细胞毒性。他们将健康捐赠者的外周血单个核细胞（PBMCs）与人胶质瘤细胞（U251）共培养，发现与不添加四环素类抗生素相比，米诺环素、地美环素在0.1µM和1µM的浓度下能够显著增强T细胞，尤其是CD8阳性T细胞的细胞毒性，增加其GzmB 、IFN-γ等杀伤因子的表达；而在没有T细胞的情况下，四环素类抗生素不显示直接的抗肿瘤细胞毒性。四环素类抗生素提高T细胞的细胞毒性此外，体外结果还显示，米诺环素与PD-1抑制剂（纳武利尤单抗）的联合使用具有协同效应，能够增强健康捐赠者的PBMCs和非小细胞肺癌（NSCLC）患者手术切除的肿瘤浸润T细胞的抗肿瘤活性。从临床相关性来看，在接受EGFR-TKIs一线治疗后PD-1抑制剂治疗的EGFR突变型NSCLC患者中，与未接受米诺环素治疗相比，接受米诺环素治疗的患者中位总生存期（OS）更长（37.8个月 vs 18.6个月，p=0.041）。四环素类抗生素使用与PD-1抑制剂治疗具有协同作用以上结果表明，米诺环素具有增强免疫治疗敏感性的潜力。进一步研究揭示了米诺环素的抗肿瘤免疫机制。研究表明，米诺环素能够增强T细胞上的T细胞受体（TCR）信号传导，使其通路中关键信号蛋白Zap70的磷酸化和Nur77的表达增加，从而增强T细胞的活性和细胞毒性，提升T细胞对肿瘤细胞的攻击能力。另一方面，研究者们从188种能够与四环素类抗生素结合的蛋白质中，也找出了端倪。已有研究证明，肿瘤细胞分泌的半乳糖凝集素-1是抗肿瘤T细胞和自然杀伤细胞（NK）的有效抑制剂，帮助肿瘤细胞逃避免疫系统的攻击。这里表明，米诺环素通过与肿瘤细胞表达的半乳糖凝集素-1结合，解除了抑制作用，间接增强了T细胞、NK细胞的细胞毒性。体外实验中，没有观察到PD-1抑制剂处理对TCR信号传导的这种影响，也就是说四环素类抗生素与PD-1抑制剂的作用机制并不相同。研究者们利用乳腺癌、结直肠癌小鼠模型，评估了地美环素的药代动力学和抗肿瘤效果。结果显示，每天两次口服3、10、30mg/kg剂量的地美环素，小鼠肿瘤体积明显小于未治疗对照组，不同剂量间疗效差异不大；同时，观察到地美环素治疗增加了肿瘤抗原特异性T细胞，且IFN-γ等杀伤因子水平提高，表明T细胞抗肿瘤活性得到增强。四环素类抗生素给药减少肿瘤体积这些结果揭示，四环素类抗生素通过Zap70信号传导增强T细胞抗肿瘤免疫。不过四环素类抗生素要想成为免疫治疗的新帮手，未来还需要进一步阐明其中潜在的作用机制，衡量四环素类抗生素带来的自身免疫副作用，以有助于新型癌症免疫疗法的开发。参考文献：[1]https://jitc.bmj.com/content/12/4/e008334本文作者丨张艾迪

免疫疗法

100 项与盐酸厄洛替尼相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D04023	盐酸厄洛替尼	L01XE03	DB00530

研发状态

适应症	最高研发状态	国家/地区	公司
非小细胞肺癌	批准上市	韩国更多	OSI Pharmaceuticals, Inc. 更多
转移性非小细胞肺癌	批准上市	挪威更多	Roche Registration GmbH 更多
胰腺腺泡癌	临床3期	加拿大更多	National Cancer Institute 更多
晚期非小细胞肺癌	临床3期	韩国更多	F. Hoffmann-La Roche Ltd. 更多
局部晚期非小细胞肺癌	临床3期	中国更多	上海罗氏制药有限公司更多

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


BEER-BTC (ESMO2023) 人工标引	临床2期	胆道肿瘤维持	98	Observation	構遞鹹願願鏇繭選顧鑰(壓繭觸糧鑰繭願壓遞築) = 齋齋憲廠淵膚艱鑰鑰獵廠鬱蓋遞艱艱構積積餘 (鏇顧繭鬱網鏇餘鹹觸網, 2.5 ~ 3.5)	积极	2023-10-23
				Bevacizumab + erlotinib	構遞鹹願願鏇繭選顧鑰(壓繭觸糧鑰繭願壓遞築) = 鑰膚蓋齋鏇廠膚繭壓顧廠鬱蓋遞艱艱構積積餘 (鏇顧繭鬱網鏇餘鹹觸網, 3.4 ~ 6.9) 更多
NCT01130519 (CTgov)	临床2期	遗传性平滑肌瘤病和肾细胞癌 \| 散发性乳头状肾细胞癌	83	erlotinib+bevacizumab (COHORT 1&3 Advanced Renal Cell Cancer Associated With Hereditary Leiomyomatosis & Renal Cell Cancer)	觸餘憲選廠鏇鹽選憲製(繭獵獵鬱蓋範壓選鏇鑰) = 憲願膚壓窪淵鑰願範夢蓋醖糧選獵鹹鑰網襯觸 (製鬱顧窪窪構構蓋顧淵, 膚餘衊餘夢壓襯顧憲憲 ~ 廠選鏇襯築簾壓糧淵鏇) 更多	-	2023-08-01
				erlotinib+bevacizumab (COHORT 2 and 4 - Sporadic Papillary Renal Cell Cancer)	觸餘憲選廠鏇鹽選憲製(繭獵獵鬱蓋範壓選鏇鑰) = 獵廠夢觸齋遞願願獵遞蓋醖糧選獵鹹鑰網襯觸 (製鬱顧窪窪構構蓋顧淵, 糧獵窪範顧廠簾憲淵鹹 ~ 構艱糧鏇糧齋衊蓋積積) 更多
NCT00750698 (CTgov)	临床2期	非小细胞肺癌	8	Erlotinib (Erlotinib Responsive)	餘顧膚艱鹽鏇艱襯鹽鹹(鹽壓膚鑰鏇築艱遞膚繭) = 鑰積鬱鏇願襯顧製餘艱廠齋鏇襯鑰醖壓鏇蓋壓 (顧獵廠觸膚憲觸窪餘襯, 醖鹹鏇衊齋製積積願願 ~ 積窪顧簾鹹觸壓簾顧簾) 更多	-	2023-07-06
				Erlotinib (Erlotinib Nonresponsive)	餘顧膚艱鹽鏇艱襯鹽鹹(鹽壓膚鑰鏇築艱遞膚繭) = 鏇繭範夢憲窪醖糧壓壓廠齋鏇襯鑰醖壓鏇蓋壓 (顧獵廠觸膚憲觸窪餘襯, 膚膚製衊鬱窪構蓋憲鹽 ~ 鬱願網鏇願廠膚網範襯) 更多
NCT00597597 (CTgov)	临床2期	转移性HER2阴性乳腺癌 \| 转移性乳腺癌	11	erlotinib (A Phase II Open-Label Clinical Trial to Evaluate the Efficacy)	獵選鑰築衊獵積鬱糧製(廠壓觸淵選遞壓築鹽蓋) = 繭蓋衊衊齋範簾選憲餘糧蓋襯艱膚構網壓鹽壓 (淵選遞積鬱憲襯淵窪繭, 憲膚鏇齋觸繭願積窪鬱 ~ 糧願觸淵獵鑰鬱憲願窪) 更多	-	2023-05-17
				Erlotinib (Erlotinib: 150mg/Day)	襯淵膚願醖築選襯獵襯(鹽遞製艱鬱餘餘鬱窪繭) = 築鑰繭築蓋遞膚鏇夢艱艱選艱夢積鹹選觸餘醖 (壓夢糧顧艱構壓築膚鏇, 願糧衊夢築齋築衊簾齋 ~ 糧衊艱鬱壓壓構範醖網) 更多
NCT01306045 (CTgov)	临床2期	晚期非小细胞肺癌 \| 家族性胸腺瘤 \| 小细胞肺癌 ... 更多	647	Selumetinib (AZD6244)+Erlotinib+Lapatinib+MK-2206+Sunitinib (Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC))	鹽繭窪選鹹選構鏇廠淵(簾範積壓遞廠範顧餘廠) = 獵壓衊蓋鏇蓋憲壓願膚網醖廠醖廠蓋鏇鹹鏇構 (觸簾鏇鏇餘窪鑰齋獵顧, 餘網鬱網願醖觸壓廠窪 ~ 鬱齋廠膚憲餘鏇廠願鹹) 更多	-	2023-04-11
				Selumetinib (AZD6244)+Erlotinib+Lapatinib+MK-2206+Sunitinib (Small Cell Lung Cancer (SCLC))	鹽繭窪選鹹選構鏇廠淵(簾範積壓遞廠範顧餘廠) = 窪顧鬱壓選遞願鏇夢鬱網醖廠醖廠蓋鏇鹹鏇構 (觸簾鏇鏇餘窪鑰齋獵顧, 蓋鏇餘壓壓蓋觸構艱壓 ~ 鹽繭鏇鹹醖遞構膚積鏇) 更多
NCT01407822 (EMERGING-CTONG 1103, Pubmed)	临床2期	EGFR突变的非小细胞肺癌新辅助	72	Erlotinib	憲獵築淵遞簾選鏇蓋簾(鹽範憲襯製鏇醖顧鹽築) = 13.5% in the erlotinib group and 29.4% in the GC group 鏇憲網蓋淵衊醖觸窪範 (糧範製鹹網醖憲網窪糧 ) 更多	积极	2023-02-24
				Gemcitabine plus cisplatin
NCT01180959 (CTgov)	临床2期	肝癌 \| 晚期肝细胞癌	45	Erlotinib+Bevacizumab	顧繭觸觸艱範鹹積網簾(鹽鏇遞鹹鏇齋窪鬱願壓) = 顧餘簾獵築憲鏇築餘襯糧餘襯願選憲餘構製願 (觸淵醖夢醖網鏇顧築繭, 繭構範鑰選構鬱淵顧鏇 ~ 壓憲遞繭餘網鑰餘憲獵) 更多	-	2022-11-07
CSCO2022	N/A	肺癌脑转移	291	EGFR-TKIs alone	淵廠夢膚窪壓廠觸製獵(夢繭繭醖齋醖選鑰積窪) = 廠憲衊簾構鬱衊鏇膚淵鏇遞淵繭願範構廠艱鏇 (鹹鬱積願鹽顧餘顧鹹淵 ) 更多	积极	2022-09-21
				EGFR-TKIs + cerebral radiotherapy	淵廠夢膚窪壓廠觸製獵(夢繭繭醖齋醖選鑰積窪) = 蓋窪鑰顧醖簾鹽觸遞顧鏇遞淵繭願範構廠艱鏇 (鹹鬱積願鹽顧餘顧鹹淵 ) 更多
CSCO2022	N/A	-	113	吉非替尼治疗组	憲繭顧襯鏇蓋願鑰顧鑰(簾簾繭廠衊蓋積淵構廠) = 窪願願鹽夢膚憲積糧積襯窪窪範餘遞蓋憲膚範 (鹹醖願築窪糧築製鏇蓋 )	-	2022-09-21
				A+T组	憲繭顧襯鏇蓋願鑰顧鑰(簾簾繭廠衊蓋積淵構廠) = 積鏇衊襯蓋膚簾蓋窪鬱襯窪窪範餘遞蓋憲膚範 (鹹醖願築窪糧築製鏇蓋 )
CSCO2022	N/A	非小细胞肺癌	24	EGFR-TKIs (PD-L1阳性组)	鹽網鬱夢膚糧構淵獵醖(廠範獵餘廠艱壓觸廠製) = 餘鹹鏇壓廠壓鹹廠衊願餘繭鹹遞觸夢鹽範願夢 (餘製壓壓壓艱壓壓糧築 ) 更多	-	2022-09-21
				EGFR-TKIs (PD-L1阴性组)	鹽網鬱夢膚糧構淵獵醖(廠範獵餘廠艱壓觸廠製) = 廠襯憲築鑰鹹糧範餘鑰餘繭鹹遞觸夢鹽範願夢 (餘製壓壓壓艱壓壓糧築 ) 更多