Erlotinib Hydrochloride

肺癌靶向药“失灵”？别急，基因检测或许藏着“破局”密码！ “吃靶向药两年了，一直控制得好好的，怎么突然就耐药了？是不是没救了？”——这是每个靶向治疗患者最害怕听到的消息。今天咱们就用大白话，把“耐药后该怎么办”这件事彻底讲清楚。 记住最重要的一句话：耐药不是终点，是转折点。 靶向药“失灵”了，不代表无路可走——恰恰相反，耐药后重新做基因检测，往往能找到新的“破局密码”。 一、靶向药为什么会“失灵”？——癌细胞太狡猾了 把靶向药想象成一把“钥匙”，专门锁住癌细胞的某个“开关”（靶点）。刚开始效果很好，因为钥匙刚好匹配这把锁。 但癌细胞不是坐以待毙的。它会想尽办法“逃命”：耐药机制1：锁眼变了（靶点突变） 癌细胞为了活下来，会改变“锁”的形状，让原来的钥匙插不进去。 最常见的情况： 吃一代EGFR靶向药（吉非替尼、厄洛替尼）后，癌细胞学会了“换锁”——出现了T790M突变。这时候原来的药不管用了，但三代药（奥希替尼）刚好能对付这把“新锁”。 吃三代EGFR靶向药后，又可能出现更狡猾的C797X突变，让三代药也失效。耐药机制2：找了“备用钥匙孔”（旁路激活） 癌细胞不靠原来的靶点了，改用另一条“旁路”来生长。比如： 吃EGFR靶向药后，癌细胞激活了MET这条旁路，绕过原来的靶点继续生长 或者激活了Aurora激酶，帮助癌细胞在靶向药的压力下“死里逃生”耐药机制3：癌细胞“变脸”了（组织类型转化） 这个最让人意外——有些肺癌细胞会“变身”，从非小细胞肺癌转化成小细胞肺癌。类型都变了，原来的靶向药当然不管用了。耐药机制4：基因“帮凶”出现（共突变） 研究发现，p53基因突变是导致EGFR靶向药耐药的“帮凶”，它会让癌细胞更容易产生耐药性。耶鲁大学的一项研究也发现，在奥希替尼耐药的患者中，TP53和MDM2/4等基因的突变非常常见，而且87%的患者都能找到耐药相关的基因改变。二、耐药后第一步：不是换药，是重新做基因检测！ 很多人耐药后的第一反应是：“赶紧换个药试试！”——这是最大的误区。 正确做法是：先做二次基因检测，找到耐药原因，再换药。为什么必须重新检测？ 因为耐药后的肿瘤已经“变脸”了。2026年一项发表在《Clinical Cancer Research》上的研究（ORCHARD研究）分析了奥希替尼耐药后的患者，结果发现： 87%的患者在耐药后检测到了与耐药相关的基因改变 46%的患者同时存在多种耐药机制 换句话说，不做检测，你根本不知道是哪一种“锁”出了问题。用什么方法检测？ 方法 优点 适用情况液体活检（抽血） 无创、方便、能发现多种耐药突变耐药后首选组织活检 最准确，能同时做病理检查 血液检测阴性但高度怀疑耐药时 AJMC的一篇报道指出：对于有可靶向基因突变的患者，在耐药后重复做NGS检测，可以发现EGFR C797S突变或MET扩增等耐药机制，这些结果可能为患者打开新的治疗机会。三、找到耐药原因后，有哪些“破局”方案？破局方案1：换新一代靶向药 最常见的“接力赛”： 耐药情况 检测发现 新方案 一代靶向药耐药 T790M突变 换三代药（奥希替尼） 三代靶向药耐药 C797S突变 考虑四代药或联合方案 三代靶向药耐药 MET扩增 EGFR靶向药+MET抑制剂破局方案2：换“新武器”——ADC药物（2026年新突破） 2026年，肺癌靶向耐药治疗迎来了一个重大突破！ 中山大学肿瘤防治中心张力教授团队牵头的研究发现，对于EGFR靶向药耐药的患者，一种叫芦康沙妥珠单抗的新型ADC药物效果显著。这项研究发表在《新英格兰医学杂志》（NEJM）上。 效果有多好？ 用芦康沙妥珠单抗的患者，中位无进展生存期达8.3个月，而化疗组只有4.3个月——疾病进展风险降低51% 总生存期也显著延长，死亡风险降低44% 有效率高达**60.6%**，远超化疗组的43.1% 这意味着什么？ 即使靶向药耐药了，还有这种“新式武器”可以顶上。而且，这项研究是“中国方案”——从药物研发到临床试验都是中国学者主导的。破局方案3：联合用药，双管齐下 有时候一个药不够，需要两个药一起上。研究发现，对于KRAS突变的肺癌（这类患者靶向治疗也容易耐药），同时抑制ERBB和Aurora激酶这两个靶点，可以有效克服耐药。破局方案4：针对“帮凶”下手 研究发现，p53突变是导致EGFR靶向药耐药的“帮凶”。针对p53突变的研究正在推进，未来可能会有新的治疗策略来“瓦解”这个帮凶。破局方案5：局部进展就用局部治疗 如果只是原来的病灶长大了，其他地方都稳定，可以考虑局部治疗——放疗、消融等，把“捣乱”的病灶处理掉，继续用原来的药。四、一张表看懂：耐药后怎么“破局” 检测发现 是什么问题 破局方案T790M突变 癌细胞换了“锁” 换三代靶向药（奥希替尼）MET扩增 癌细胞找了“备用钥匙孔” 靶向药+MET抑制剂联合C797S突变 三代药的“锁”也变了 四代药或ADC药物无新靶点，但PD-L1高表达 免疫系统能帮忙 免疫治疗组织类型转化（变成小细胞） 癌细胞“变脸”了 按小细胞肺癌方案治疗多种耐药机制并存 癌细胞“狡兔三窟” 联合用药或ADC药物仅局部病灶进展 局部“叛乱” 局部放疗/消融五、真实案例：耐药后，他们这样“破局”案例1：从一代药到三代药，多活3年 王阿姨，肺腺癌晚期，EGFR 19号外显子缺失。一线用吉非替尼，2年后耐药。二次检测发现T790M突变，换奥希替尼，又稳定了2年多。一次耐药检测，多换来两年稳定期。案例2：ADC药物让耐药患者重获生机 李叔叔，EGFR突变肺癌，奥希替尼耐药后肿瘤进展。医生建议做血液检测，没有找到新靶点。但2026年1月，芦康沙妥珠单抗在国内获批用于EGFR-TKI耐药患者。李叔叔用上这个新药后，肿瘤明显缩小。虽然没找到新靶点，但新药照样有效。案例3：同时存在两种耐药机制，怎么办？ 张先生，奥希替尼耐药后做检测，发现既有C797S突变，又有MET扩增——两种耐药机制同时存在。医生制定了联合方案：继续用奥希替尼（控制C797S），加上MET抑制剂（对付MET扩增）。一次全面检测，避免走弯路。六、耐药后，别踩这些“坑”坑1：自行停药 “药没效果了，干脆不吃了”——危险！突然停药可能导致肿瘤“报复性”快速生长。坑2：不做检测就换药 “听说这个药对耐药有效，直接换”——危险！不同耐药原因需要不同方案，用错药耽误时间。坑3：放弃治疗 “耐药了，没救了”——错！2026年耐药后治疗选择比以前多得多：ADC新药、联合用药、局部治疗……总有一条路。坑4：只查一次检测就不管了 耐药后需要二次检测，不能用初诊时的老报告。七、行动清单：靶向药耐药后，按这5步走 不要慌：耐药是正常现象，不是你的错，也不是没救了 不要停药：立即联系主治医生，在医生指导下处理 做二次基因检测：首选血液液体活检，找耐药原因 和医生一起定新方案： 有新靶点 → 换新一代靶向药或联合用药 没有新靶点 → 考虑ADC新药（如芦康沙妥珠单抗）、免疫治疗或化疗 局部进展 → 局部放疗/消融 保持信心：2026年肺癌耐药后的治疗选择比以前多得多八、写在最后 靶向药“失灵”，不是故事的结局，而是新篇章的开始。 癌细胞虽然狡猾，但现代医学也在不断进化。从一代药到三代药，从靶向药到ADC药物，从单药到联合——每一次耐药，都伴随着新的治疗选择。 2026年，我们有更多“破局”的武器： 二次基因检测能帮我们看清耐药原因 三代药、四代药在接力 ADC新药（如芦康沙妥珠单抗）为耐药患者提供了全新选择 联合用药策略让多靶点围剿癌细胞成为可能 记住：耐药不可怕，可怕的是不知道耐药的原因。一次二次基因检测，可能就是你找到“破局密码”的关键。 祝每一位正在经历耐药难关的患者，都能找到下一步的方向，继续走下去！ 🌟

欢 迎 引 用 李璐,齐燕,唐超,等.基于文献计量的中美小分子抗肿瘤靶向药物研究对比[J]. 世界科技研究与发展, DOI: 10.16507/j.issn.1006-6055.2026.01.002 李璐1,2   齐燕3   唐超4  高东平3 （1.中国海洋大学未来海洋学院；2.澳门城市大学数据科学学院；3.中国医学科学院 北京协和医学院，医学信息研究所；4.山东理工大学管理学院） 摘要：小分子药物因其良好的细胞穿透性和口服便利性，已成为恶性肿瘤治疗的重要方向。为系统比较中美两国在小分子抗肿瘤靶向药物领域的研发格局与创新态势差异，本研究运用文献计量学方法，基于Web of Science数据库2013—2022年的文献数据，从中美两国的发文规模、学科结构、资助体系、国际合作、研发机构以及研究热点等多个维度展开量化分析与对比，系统探究两国在小分子抗肿瘤靶向药物研发方面的异同。结果显示：在发文规模上，中国自2020年起年度发文量已超过美国，呈现出高速发展态势；但在学科交叉融合深度、高影响力成果产出及临床转化效率方面，与美国相比仍存在明显差距。具体而言，美国在基础研究与临床应用的衔接、多元化资助体系、广泛的国际合作网络以及专业化癌症研究机构的协同效能上优势显著。基于上述发现，本文从强化原创靶点布局、搭建高效协同平台、深化国际合作、完善多元化资助体系、培育专业研究机构等维度提出相应政策建议，以期为提升我国在该领域的原始创新能力以及推动领域高质量发展提供决策参考。 关键词：肿瘤；癌症；小分子药物；靶向治疗；抗肿瘤药；中美比较；文献计量 癌症作为威胁人类生命健康的重大疾病之一，给社会造成了沉重负担，其高发病率、高死亡率和复杂的治疗过程已成为全球共同面临的重大公共卫生问题。2024年，学术期刊CA: A Cancer Journal for Clinicians发布2022年全球癌症疾病负担数据：2022年全球范围内癌症新发病例1874万、死亡病例967万，相比2020年新发病例增加67万、死亡病例减少22万。预计到2050年，年新发病例将增至3500万；2020—2050年，癌症将造成全球25万亿美元的经济损失。其中，中国2022年癌症新增病例（477万）与死亡病例（256万）均居全球首位。肿瘤相关疾病每年所需治疗费用超2200亿元，抗肿瘤药物的费用负担已成为我国面临的重要问题。 尽管化疗曾长期是癌症治疗的主要手段，但其非特异性杀伤机制常伴随显著不良反应。随着肿瘤分子生物学的发展，人们对肿瘤的分子机制和生物学特性有了更深入的认识，与肿瘤发生、发展密切相关的关键基因和蛋白也逐渐明确，由此推动了肿瘤靶向治疗的新范式。在肿瘤靶向治疗药物中，抗体药物虽具有较高的靶向特异性，但因其生物大分子特性，其作用局限于细胞表面或胞外靶点，难以干预胞内信号通路；且存在免疫原性风险、需注射给药以及生产成本高昂等问题。相对而言，小分子靶向抗肿瘤药物因其良好的膜通透性，能够特异性作用于胞内异常信号分子，克服了传统化疗选择性差的问题；且年均治疗费用显著低于生物制剂，同时具备口服给药便利性、较低制备成本及良好患者依从性，已成为临床治疗的重要选择以及癌症研究领域的重要方向。 自2001年美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准第一个酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼（Imatinib）进入市场以来，越来越多的小分子靶向药物被开发并用于治疗恶性肿瘤。截至2020年12月，已有89种小分子靶向抗肿瘤药物获得FDA和中国国家药品监督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）批准。其中，2015年至2020年6月，FDA共批准70项癌症治疗药物/组合，其中小分子药物51项、大分子药物19项，小分子占比超70%，成为当时抗肿瘤新药的核心组成部分。期刊Nature Reviews Drug Discovery发布的年度药物批准报告显示，尽管生物制剂发展迅速，但小分子药物依然保持强劲的研发势头。以2023年FDA批准的55款新药为例，小分子药物占据了半壁江山（约56%），且抗肿瘤领域是其最大应用方向。2024年首次在中国获批的抗肿瘤1类创新药有21个，其中小分子药物12个，占57%，为非小细胞肺癌（Non-Small Cell Lung Cancer，NSCLC）、乳腺癌等多癌种，以及携带NRAS、EGFR等特定靶点突变的患者带来新的治疗选择。根据美国北卡罗来纳州蓝岭医学研究所（Blue Ridge Institute for Medical Research）统计，截至2025年10月，FDA批准了94种小分子蛋白激酶抑制剂，其中79种用于治疗癌症（如肺癌、乳腺癌、白血病等），占比超80%。另外，据Thermo Fisher技术白皮书统计，小分子化合物大约占据抗肿瘤药物市场研发管线的42%，且这一比例预计在未来数年还会持续增加。从获批数量和在研管线看，小分子靶向药物是当前及未来几年抗肿瘤领域较为活跃的主要研究方向。 本文全面梳理中国和美国小分子抗肿瘤靶向药物近十年的研究成果，运用定量方法综合分析两国在该领域的研究规模、学科分布、研究前沿热点等差异，以期为我国小分子抗肿瘤药物的理论研究和开发应用提供参考信息。 1 研究现状 小分子激酶抑制剂是治疗各种人类疾病（尤其是癌症）的宝贵靶向疗法。过去十年间，随着基因组学、蛋白质组学等新兴学科的兴起，小分子抗肿瘤靶向药物的研发取得了前所未有的进展。新的靶点不断被发现，治疗策略的精准性和有效性也日益提升，各国政府和科研机构纷纷加大对该领域的投入，推动了一系列创新成果的产出。 近几年，国内外学者针对小分子抗肿瘤靶向药物研究进行了多维度的分析。蒋建利等依据肿瘤不同的分子生物学特性，对研究较多的肿瘤靶点及相应小分子靶向药物进行分类和总结，强调需深入了解肿瘤及靶点机制，并尝试多靶点、多药联合治疗以降低耐药风险；张星贤等聚焦30余种已上市的酪氨酸激酶抑制剂类小分子抗肿瘤靶向药，指出尽管目前市场上有众多抗肿瘤药物，但因疗效、剂量和不良反应等因素，很多癌症患者的治疗效果仍不理想，研发高效、低毒、抗耐药的新型酪氨酸激酶分子靶向药是当务之急。在国际层面，Lee P Y等对小分子激酶抑制剂在癌症靶向治疗中的作用进行深入分析，发现其虽取得显著进展，但面临着毒性与耐药等严峻挑战。他们还讨论了基于质谱的蛋白质组学策略在激酶抑制剂设计中的应用，明确该技术在辅助研发、理解肿瘤病理、识别新靶点及揭示激酶抑制机制等方面的前景；Zubair T等着重对表皮生长因子受体（Epidermal Growth Factor Receptor，EGFR）抑制剂进行研究，深入分析此类抑制剂的结构、机制等，强调抑制EGFR酪氨酸激酶活性是一种有前景的癌症治疗策略，并指出小分子EGFR抑制剂已用于多种癌症治疗，且变构EGFR抑制剂联合化疗或免疫疗法效果更佳，值得科研人员进一步关注。 综上所述，现有研究多是针对某些类型小分子药物的定性分析，而关于该领域的科研产出规模、基金资助结构、国际合作网络、优势机构表现和研究热点演化等方面的系统性定量研究仍显不足。当前，生物医药创新已成为中国进入创新型国家的重要标志，其中创新抗肿瘤药物在研发管线和上市新药数量指标上已跃居全球第二，迎来向原始创新转型的关键阶段。在小分子抗肿瘤靶向药物研究领域，中国和美国作为两大核心力量，展现出突出的科研影响力。基于Web of Science的文献计量分析显示，中美两国在该领域的研究论文产出量、专利申请数量以及国际合作规模均处于全球领先地位。这种优势地位得益于两国顶尖的科研机构集群、先进的研发平台以及高水平的研究团队。因此，本文聚焦中美两国，运用文献计量学方法，从领域发展规模及学科布局、资助体系特征、研发机构优势及热点研究方向等维度，系统对比两国在该领域近十年的发展差异，以深入把握领域发展动态，为小分子抗肿瘤靶向药物的研发策略提供参考，并为优化科研资源配置和推动国际科研合作提供实证依据。 2 数据与方法 GLOBOCAN是国际癌症研究机构（International Agency for Research on Cancer，IARC）定期发布全球癌症流行情况和变迁模式的统计项目，被认为是全球癌症领域最权威的统计数据之一，为癌症防控策略的调整和医疗卫生资源的合理分配提供了重要依据。该统计数据每两年更新一次，但由于数据收集和整理的滞后性，2024年2月发布的最新数据为2022年的统计结果。因此，为了与最新的全球癌症统计数据保持一致，并为后续研究提供准确的背景信息，本文选择2013—2022年的文献数据进行分析。 在Web of Science数据库中采用主题检索，以“小分子药物”和“肿瘤”为核心主题词，扩展涵盖常见的肿瘤医学术语（如cancer、tumor、neoplasm、neoplasia），以及一些特殊肿瘤疾病类别（如Glioma、Lymphoma、Melanoma、Thymoma等）；同时从多轮预检索测试中逐步筛选高频干扰词来优化检索策略，如应排除含有支架、血管介入、炎症性疾病等非肿瘤疾病研究性文献以及风湿病学、兽医学类别的文献，以提升检索结果的准确性与全面性。另外，纳入权威文献中记录的已上市及处于临床III期的小分子抗肿瘤靶向药物名称，补充丰富检索结果，以确保获取这些重要药物的最新研究进展。篇幅考虑，具体药物列表参见第14篇参考文献。综合检索式为：TS=((“small molecule” and （drug or Inhibitor )) AND TS=(neoplasm or neoplasia or tumor or cancer or Glioma or Lymphoma or Melanoma or Thymoma) NOT TS=(stent or “vascular intervention” or “inflammatory disease”) NOT WC=(“Veterinary Sciences” or Rheumatology)。文献类型选择论文（Article），初次检索日期为2023年10月9日，后续根据研究需要限定出版年为2012—2022。从检索结果中选择中国和美国进行地域限定，先选择领域所有文献，后筛选高被引文献供热点分析，然后下载四组文献信息，分别导入TDA软件进行文献去重、数据清洗，通过自建叙词表完成机构名称、资助机构/项目、主题词等字段的规范化整理，供后续统计分析及可视化展现。 3 结果与分析 3.1 领域发展规模及学科结构 3.1.1 发文趋势 中美两国2013—2022年在小分子抗肿瘤靶向药物研究领域的发文量均呈现持续增长态势（图1），但发展轨迹存在显著差异。美国保持稳定增长，年均增长率约1.16%，自2015年起年发文量稳定在两千篇以上且波动较小，显示其研究体系已步入发展成熟阶段。 相比之下，中国发文量2013—2019年虽基数较低，但年均增长率高达20.08%，呈现快速追赶态势，特别是2015年后，增速明显提升。2020—2022年的发文量超过美国，成为该领域全球主要的知识产出国，反映了中国在该领域的科研实力快速提升。 3.1.2 学科分布特征 基于Web of Science学科分类对中美两国该领域文献的学科分布进行统计。从表1可以看出，两国既存在显著共性特征，也呈现出独特的发展路径。首先，肿瘤学、药理学与药学、细胞生物学三个学科的发文量均位居前三，是两国共同的重点研究领域。其中，肿瘤学领域的发文量差异反映了美国在该领域的研究规模优势。其次，进一步的共性分析表明，中美生物医学基础研究方向的趋同性较高。生物化学与分子生物学、医学研究与实验、药用化学在两国排名中均位列前8位，印证了小分子靶向药物研发需要分子机制研究、临床转化评估及化学结构优化等多方面的协同支撑。 在学科布局的差异化方面，中国在交叉化学领域表现出相对优势，发文914篇，排名第7位；美国发文665篇，排名第9位，这一差异反映了中国在新型药用化合物合成与表征技术方面投入了更多研究力量。美国则在血液学领域展现出显著优势，发文2023篇，排名第4位，体现了其在血液系统肿瘤靶向治疗方面的深厚积累。相比之下，中国在生物技术与应用微生物学（574篇）及普通内科学（617篇）领域形成特色布局，或与其注重技术转化及临床实践的研究导向相关。 在学科交叉融合方面，美国在交叉科学领域表现突出，发文1429篇，排名第6位；中国在该领域发文639篇，排名第8位，显示在学科交叉研究方面还有提升空间。这些差异不仅反映了两国不同的研究重点，也揭示了各自的研究优势和发展潜力。 3.2 资助体系特征 对文献资助机构/项目信息进行清洗和规范化后，统计中美两国资助发文量前十的资助机构/项目如表2所示。通过对比分析发现，两国资助模式存在显著差异。具体而言，中国的资助体系呈现出典型的政府主导特征。国家自然科学基金委员会（National Natural Science Foundation of China，NSFC）是最主要的资助机构，在该领域的资助发文量达7220篇，占中国总发文量的44.3%。科技部通过“国家重点研发计划”（资助892篇）、“国家科技重大专项”（558篇）、973计划（509篇）、863计划（170篇）等一系列国家级科研项目，推动基础研究向产业应用转化，显著促进了我国肿瘤学研究领域的创新链与产业链融合，为提升临床诊疗水平提供重要支撑。地方科技机构也发挥重要补充作用，排名前列的地方资助机构（如浙江省自然科学基金委员会、江苏省科学技术厅、广东省自然科学基金委员会）的资助占比达到中国总发文量的9.9%，形成中央与地方协同的多层级资助体系。此外，有1221篇获得美国国立卫生研究院（National Institutes of Health，NIH）资助，占中国总发文量的7.5%。 相比之下，美国呈现多元主体参与的资助格局。NIH是其基础研究的主要支持力量，总资助发文量达11681篇，其中，国家癌症研究所（National Cancer Institute，NCI）作为其下属机构发挥了核心作用。值得关注的是，企业资助在美国科研体系中占据重要地位，诺华、辉瑞、罗氏等跨国药企合计资助发文量达4277篇，占美国总发文量的20%，充分体现了市场力量在推动科研进展中的重要作用。同时，非政府组织如癌症协会（资助638篇）也在领域内提供重要支持，形成“政府—企业—非营利组织”多维支撑的科研生态体系。 3.3 国际合作比较 通过统计论文作者机构隶属国家数据，运用Gephi绘制中美两国国家合作网络（图2）。数据显示，中国共与92个国家/地区合作发文，美国共与135个国家/地区合作发文。为凸显核心合作圈层，本研究以平均度（Average Degree，即每个节点连接边的平均数）≥5为标准进行节点筛选，中国的网络包含72个核心合作国家（节点），美国则包含105个。进一步统计中美两国各自合作频次最高的前十位合作伙伴国家/地区（表3）。 中国呈现“单一核心、高度聚焦”的合作特征。从图2a可见，中国合作网络中与美国的连线密度远超其他国家，呈现出显著的“以美国为核心”的聚集形态。具体数据（表3）显示，中美合作文献量高达2808篇，占中国国际合作总文献量的近一半（约47.6%），远超中国与其他国家的合作规模。相比之下，中国与其他主要伙伴的合作规模则相对较小，如与韩国（431篇）、英国（426篇）、德国（401篇）的合作发文量均为400余篇，合作深度仍有较大提升空间。 美国则展现出“多极联动、均衡深厚”的合作布局。从图2b可见，美国的合作网络呈现多节点均衡联动的形态，与英国、德国、加拿大等多国的连线密度均保持较高水平，合作布局更趋多元。表3数据显示，美国的国际合作总规模高达15293篇，拥有英国（2024篇）、德国（1806篇）、意大利（1632篇）、法国（1478篇）等多个产出超千篇的高频合作伙伴，呈现出“高产出”的特征。除中国外，美国与日本（1088篇）、澳大利亚（1014篇）等国的合作发文量也显著高于中国与这些国家的合作水平，进一步印证了其合作网络的多元与深度。 这种合作格局的差异，折射出两国科研优势的互补性。中国与美国的高频次合作，既源于中国在科研基础设施和人才储备方面的快速崛起，也得益于美国在原创性研究和产业化应用方面的领先优势。而美国与英、德、法等国的深度合作，则根植于其历史形成的科研联盟与地缘政治关系。 3.4 领先机构对比 为比较中美两国在该领域的科研力量分布，本研究分别选取两国发文量排名TOP10的头部研究机构作为分析对象，从研究规模、机构类型与学科布局等维度展开深入对比（表4）。 3.4.1 研究重点的差异 中国TOP10机构以综合性高校及国家级科研院所为主，以肺癌、乳腺癌等实体瘤为核心研究对象，呈现“临床需求牵引基础探索”的特点。其中，中国科学院（1197篇）和中国医学科学院（1063篇）表现尤为突出。中国科学院深耕基础研究与纳米技术，在小分子抑制剂和纳米递送系统领域形成特色；中国医学科学院肿瘤医院作为临床研究的重要力量，其研究主题涵盖各类癌症及治疗策略，既关注癌症发生发展的分子机制，又注重治疗策略的探索和优化；中国医学科学院北京协和医院作为临床研究枢纽，更为聚焦临床转化，III期临床试验和多中心研究占比突出，尤其围绕EGFR等靶点开展了多方面研究，包括探究相关药物在治疗中的疗效与安全性、耐药机制及应对策略，在癌症的临床研究方面发挥着重要作用。其余机构中，中山大学主攻肿瘤免疫治疗、分子机制及联合用药；上海交通大学、复旦大学等在药物递送系统、肿瘤微环境调控等技术领域展现优势。政策支持是中国机构发展的核心驱动力，“双一流”建设及区域性医疗中心规划显著提升了郑州大学（492篇）等新兴机构的研发投入，实现了科研产出的显著增长和研究领域的快速拓展。整体而言，中国机构覆盖从基础机制到临床应用的全链条。 美国TOP10机构呈现“专业化分工+全链条协同”的格局，聚焦于三大核心方向：靶向治疗耐药机制、信号通路调控和临床转化研究，但在具体研究重点上各具特色。德克萨斯大学MD安德森癌症中心（2227篇）和丹娜法伯癌症研究院（1421篇）在血液肿瘤靶向治疗领域占据领先地位，前者侧重BTK、PI3K抑制剂及耐药机制，后者专注BCL-2抑制剂开发；哈佛大学和加州大学旧金山分校则代表了基础研究的最高水平，分别在KRAS靶向药物和表观遗传调控领域取得突破性进展；斯隆·凯特琳癌症中心和宾夕法尼亚大学形成了鲜明的临床转化特色，前者在EGFR、ALK抑制剂耐药研究方面成果丰硕，后者深入探索MAPK信号通路（特别是BRAF与MEK靶点）的耐药机制，并致力于开发新型治疗策略（如铜螯合剂联用策略）以克服耐药性。 3.4.2 学科布局的差异 中国机构以肿瘤学为核心，形成多层次协同布局。中国科学院、北京大学等基础研究型机构强化肿瘤学与细胞生物学、生物化学的交叉，为机制研究提供支撑；中国医学科学院肿瘤医院、协和医院、中山大学等临床—基础融合型机构将内科学等临床学科深度嵌入，凸显临床需求导向；上海交通大学、浙江大学等多学科交叉型机构则通过材料科学、计算机科学优化药物递送与设计，构建技术协同链条。 美国机构构建了“基础—技术—临床”闭环体系。德克萨斯大学MD安德森癌症中心、丹娜法伯癌症研究院等机构以血液学与遗传学为特色，强化血液肿瘤的精准治疗基础；哈佛大学、NCI通过化学与生物技术的深度融合，提升药物研发全链条能力；斯隆·凯特琳癌症中心等则依托材料科学、工程学推动药物递送技术创新，同时结合免疫学探索联合治疗策略。美国学科交叉的系统性与深度更突出，形成了从靶点发现到临床应用的高效转化链条。 美国在小分子抗肿瘤靶向药物研究的领先地位源于三方面核心优势：其一，临床资源深度转化机制，以MD安德森癌症中心、斯隆·凯特琳癌症中心为代表的癌症中心主导研发全流程，依托丰富的临床诊疗数据，从临床需求出发快速筛选和验证靶点，显著缩短了从临床问题到药物研发的转化周期；其二，稳定的联邦资金支持，NCI年度预算超50亿美元，为癌症研究的长期投入与基础突破提供了坚实保障；其三，高效的研发及成果转化率，2020年数据显示，中美两国抗癌新药获批总数分别为16个和18个，其中小分子药物均为11个（占比超60%），中国获批的11个小分子药物中仅5种为全球首次批准，而美国获批的11个小分子药物中有10种为全球首次批准，这一对比不仅反映整体新药研发差距，也反映出美国从基础研究到临床应用的全链条转化效率优势。 中美两国机构的发展路径为全球该领域的研究提供了双向借鉴：一方面，可借鉴美国在原创靶点发现与耐药机制深入探索方面的专业化模式，持续加强基础研究的深度与系统性；另一方面，可参考中国在多瘤种广泛覆盖和临床资源高效转化方面的经验，进一步提升研究的临床适用性与可及性。未来，通过加强“基础机制—技术创新—临床验证”跨学科协作，推动差异化优势互补，有望加速小分子抗肿瘤靶向药物的研发突破。 3.5 领域研究热点 为挖掘中美两国领域研究热点主题与方向，本节将基于领域高被引文献（美国1011篇，中国313篇），利用高频主题词聚类分析工具开展深入剖析。在数据处理上，本研究采用ITGInsight专业文本挖掘软件。为从海量主题词中精准筛选出最具代表性的特征性术语，本研究进一步基于TF-IDF（词频—逆文档频率）算法选取高频主题词，设定TF-IDF>10为筛选阈值。为优化主题词可视化结构并辅助聚类分析，采用t-SNE算法对高维主题词向量进行降维，采用ITGInsight软件内置的K-means聚类算法进行聚类分析，设定K=5。为直观揭示高被引文献中主题词聚类分布的核心特征，采用专利地图方法构建中美两国的高被引文献主题词聚类地形图（图3）。 3.5.1 中美共同关注点 基于2013—2022年中美两国领域高被引文献关键词共现分析发现，中美两国在小分子抗肿瘤靶向药物研究中展现出多方面的共同关注（表5、6）。两国研究均高度重视药物安全性评估与不良事件监测，反映出肿瘤治疗领域疗效与安全性并重的研究理念。尽管“化疗（chemotherapy）”一词出现频率较高，但这主要源于研究中对治疗背景与联合方案的广泛探讨，例如小分子靶向药物与化疗的联合应用等。在临床评估方面，两国研究者均持续关注疾病进展与患者生存状况，为治疗方案优化提供了关键依据。例如，针对非小细胞肺癌（NSCLC）、肝细胞癌（HCC）等特定癌种的治疗研究，以及克唑替尼（crizotinib）、索拉非尼（sorafenib）等靶向药物的疗效评估，构成了两国共同的重点研究方向。在耐药机制探索、临床试验设计及疗效评估体系建立等方面，中美研究也呈现出显著的一致性特征。值得注意的是，由哥伦比亚大学Brent Stockwell实验室2012年发现的铁死亡（Ferroptosis）细胞死亡模式已成为两国共同关注的研究热点，这是一种由铁依赖性脂质过氧化驱动的细胞死亡形式。近年来的研究显示，铁死亡在癌症等多种疾病发生发展中扮演着重要角色。联合治疗策略成为重要研究方向，涉及靶向药物与化疗、免疫治疗等多种组合模式，表明随着对肿瘤生物学认识的加深，多模式综合治疗在提高肿瘤治疗效果方面的重要性日益凸显，体现出癌症治疗的多样性和个性化趋势。同时，疗效和安全性评估的细致程度提高，能够为患者提供更精准全面的治疗信息，有助于提高患者的治疗效果和生存质量。 3.5.2 中美药物研究活动的特征对比 中国研究展现出鲜明的“快速跟进、临床与应用创新”特色，其研究热点呈现出清晰的时序性迁移与扩展特征：从早期集中于第一代EGFR抑制剂（如厄洛替尼（Erlotinib））及第二代药物（如阿法替尼（Afatinib））的临床应用与疗效评估，迅速拓展至多个前沿方向，包括针对耐药机制的新一代药物（如第三代EGFR-TKI奥希替尼（Osimertinib）；第二代ALK-TKI阿来替尼（Alectinib））的临床研究，多靶点药物（如仑伐替尼（Lenvatinib））的联合治疗方案探索，以及这些创新药物的疗效验证。这一趋势不仅反映出中国科研界对国际前沿药物的高度敏感性和快速响应能力，也体现了其围绕重要靶向药物开展系统性、延续性临床研究的深化过程，推动了精准医疗策略在中国患者群体中的持续优化和落地应用。当前本土生物医药创新生态的优势开始涌现，正加快形成新质生产力，这也是过去十余年中国在癌症治疗领域持续投入与系统推进的结果。 随着本土创新实力的增强，一批小分子靶向药物由中国企业自主研发并成功上市，展现出显著的科研与临床影响力。以第三代 EGFR-TKI阿美替尼（Aumolertinib）和伏美替尼（Furmonertinib）为例，两者于2020年和2021年先后获批，用于EGFR突变的NSCLC患者；ALK抑制剂恩沙替尼（Ensartinib）2020年获批，是首款获批上市的国产ALK抑制剂；BTK 抑制剂泽布替尼（Zanubrutinib）2020年获美国FDA加速批准、2023年获中国NMPA批准，用于治疗复发/难治性套细胞淋巴瘤（Mantle Cell Lymphoma，MCL）等B细胞恶性肿瘤，由百济神州（BeiGene）自主研发；多靶点TKI索凡替尼（Surufatinib）于2020年获批，用于晚期胰腺来源神经内分泌瘤（Pancreatic Neuroendocrine Tumor，p-NET），中国研究者随即围绕其联合PD-1抑制剂、剂量优化及生物标志物等开展了系列前瞻性研究。这些由中国自主研发的创新药物，不仅被纳入CSCO非小细胞肺癌诊疗指南、CSCO神经内分泌肿瘤诊疗指南、美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南等权威指南，相关研究也多次发表在国际顶级学术期刊。药物的快速上市与高质量研究发表同步，不仅丰富了国际指南的中国证据，也标志着我国在部分优势靶点上逐步从“快速跟进”到“自主创新”的战略转型，初步构建了覆盖“靶点发现—药物研发—临床验证—指南认可”的完整创新链条。 美国研究则表现出不同的发展特征：其一，新兴药物（如维奈克拉（venetoclax）、司美替尼（selumetinib）等）研发优势明显，为癌症治疗带来新的契机和选择，部分前期受关注药物（如克唑替尼（crizotinib））在后续时间段内提及频率有所下降，反映出新药对旧药市场的冲击，也体现了药物研发的动态更新；其二，临床试验设计更为多元，多中心、开放标签的临床试验设计日益普遍，提高了研究的科学性和代表性。 综合分析表明，中美两国在癌症小分子药物治疗领域既存在广泛共同关注的核心研究方向，又各具特色。中国在药物的临床推广应用、治疗方案优化等方面积累了丰富经验，能够敏锐捕捉国际前沿药物动态，迅速开展系统性、延续性的临床研究，围绕重要靶向药物不断优化精准医疗策略，推动其在中国患者群体中的应用。而美国则凭借其从基础研究到临床应用的高效转化链条，在新药研发和临床试验设计等方面保持领先优势。这些差异既反映了两国科研体系和创新生态的特点，也体现了各自在肿瘤治疗领域的不同技术发展路径。通过优势互补和协同创新，中美两国的研究进展将共同推动全球癌症治疗水平的提升。 4 总结与建议 本研究基于Web of Science数据库2013—2022年文献数据，通过文献计量学方法系统对比了中美小分子抗肿瘤靶向药物领域研究态势，从发文规模、资助体系、国际合作、机构对比及研究热点等维度揭示差异化特征（表7）。 4.1 主要研究结论 从研究规模与成熟度来看，中国展现出强劲的增长动能，美国则维持着稳定的体系化输出。数据显示，中美两国发文量均保持持续增长态势，但中国以20.08%的比率高速增长，并于2020年反超美国，跃升为全球知识产出的主要贡献者；相比之下，美国研究体系历经长期发展已趋于成熟，产出规模保持稳定，增长速度明显放缓。这一对比反映出中国通过政策驱动与资源集聚快速扩大研究体量，而美国则依托成熟体系实现稳健发展，两国在“量”的扩张与“质”的沉淀上形成了阶段性差异。 在学科布局方面，两国既共享核心学科基础，又因发展重点不同而呈现核心重叠但特色分化。两国均以肿瘤学、药理学、细胞生物学为核心学科，体现“机制研究—药物开发—临床应用”共性需求。差异在于，中国交叉化学、生物技术与应用微生物学突出，这些领域与化合物合成、技术转化密切相关，反映出中国对药物研发环节的资源倾斜；美国血液学、交叉科学优势显著，反映血液肿瘤研究积累及多学科协同的系统优势。 资助体系的差异则是两国研究模式分野的关键制度背景。中国呈现出以“政府主导、多层级联动”为特征的资助体系。NSFC是核心资助机构，科技部通过多项国家级科研计划推动从基础研究到产业应用的转化，地方政府及科技机构则形成重要补充，共同构建了中央与地方协同的多层级资助结构。相比之下，美国则展现出“政府—企业—非营利组织”多元主体协同的资助格局。NIH作为主要支持力量，企业资助（如跨国药企）占据显著地位，非营利组织如美国癌症协会等亦提供稳定支持，共同构建了基础研究与应用转化并重的多元科研生态。 国际合作维度进一步凸显两国不同的战略取向。中国以美国为核心合作枢纽，辐射韩国、英国等多国，形成“以点带面”的广度优先格局，合作深度仍显不足。美国的合作网络具备“多元联动”的深度协同特点，与英、德、意等国维持“高频次、高产出”的紧密合作，地理邻近性（如美加合作）与科研体系、语言文化的相似性进一步增强了其合作网络的稳定与可持续性。 机构效能的差异体现在资源整合逻辑与研发模式。中国政策驱动整合，美国临床导向协同。中国头部机构以综合性院所（如中国科学院、中国医学科学院）和地方院校（如中山大学）为主，依托政策支持快速整合资源，在小分子抗肿瘤靶向药物研究领域取得多项重要成果，为全球癌症治疗贡献了中国智慧；美国以专业化癌症中心为核心，通过“基础—技术—临床”闭环实现高效研发，且“马太效应”（资源向优势机构集中）进一步巩固其领先地位。 基于高被引文献的研究热点分析表明，两国研究活动呈现方向“求同”+路径“存异”的特征。在核心关注点上，中美均聚焦药物安全性评估、重大癌种治疗、靶向药物代际更替及耐药机制探索，反映出对肿瘤治疗基础问题的共同重视。在具体研究路径上，中国更倾向于通过系统性临床研究深化代际药物的疗效验证与表观遗传调控机制探索，美国则更注重提升临床转化效率、创新联合治疗策略并加速新型药物（如针对特定靶点的突破性疗法）的研发进程，体现“快速转化应用”与“原创性突破”的差异化路径。 4.2 对策建议 为推动我国小分子抗肿瘤靶向药物研究的高质量发展，基于上述结论从以下维度提出5点针对性建议。 1）强化原创靶点布局，突破“跟跑”瓶颈。结合中国高发肿瘤（肝癌、胃癌等）分子特征，依托多组学技术系统挖掘新靶点，重点布局铁死亡调控、表观遗传修饰等新兴领域。鼓励高校与科研院所联合开展“靶点发现—机制验证—药物设计”全链条研究，设立专项基金对首次发现并验证具有临床转化潜力的靶点给予长期稳定支持。 2）构建“临床—基础”协同平台，提升转化效率。借鉴美国癌症中心模式，推动“医院—高校—药企”联合体建设：以三甲医院肿瘤中心整合临床数据与生物样本库，高校开展靶点验证与机制研究，药企推进临床前试验与IND申报。支持多中心、开放标签临床试验设计，提升国际注册认可度，加速本土创新药从“中国首发”到“全球首发”的跨越。 3）深化国际合作，融入全球创新网络。在巩固现有合作网络的基础上，拓展“一带一路”沿线国家及新兴科研强国多中心合作，牵头或参与构建区域性临床试验协作网络，提升区域整体科研攻关能力；主动对接跨国药企，探索技术授权、数据共享、联合攻关等多元化合作模式，深度参与全球新药研发产业链，提升在全球医药创新格局中的话语权；鼓励科研人员牵头或参与我国自主发起的大科学计划（如血液生态十亿细胞多组学计划），通过与国际前沿科学计划对标乃至深度融合，为全球生命科学研究贡献“中国方案”和公共数据产品。 4）优化资助体系，激发多元创新活力。调整以NSFC等公立科研资助机构为主的单一资助结构，构建“政府—企业—社会”协同机制：政府聚焦基础研究与共性技术（耐药机制、新型递送系统），企业侧重临床转化与产业化（Ⅲ期试验、工艺优化），公益基金会（如中国癌症基金会）支持高风险前沿方向。建立资助效果动态评估机制，向高转化潜力项目倾斜资源。 5）培育专业化研究机构，强化核心竞争力。依托肿瘤专科医院（如中国医学科学院肿瘤医院）与“双一流”高校（如清华大学、上海交通大学），建设“小而精”专业化癌症研究中心，聚焦特定癌种（淋巴瘤、黑色素瘤）靶向治疗；推动中心与药企共建“联合实验室”，实现“临床问题—基础研究—药物开发”无缝衔接；通过引进海外顶尖人才，并依托“青年拔尖计划”等项目加强本土青年人才培养，进一步提升机构在原创靶点发掘与关键技术研发领域的核心竞争力。 《世界科技研究与发展》作为科技智库媒体，重点刊登战略科学家、一线科研人员、科技战略咨询专家、科技管理专家等有关科技战略与决策、科技前沿与态势、科技管理与政策的观察、综述、分析、评价等研究成果，以服务国家创新驱动发展和建设科技强国的科技决策、科技战略规划和科技管理。 根据中国学术期刊影响因子年报（2025版）统计数据，《世界科技研究与发展》复合影响因子为2.117。现被中国科学引文数据库（CSCD）、中国科技核心期刊目录（CSTPC）、武大核心《中国学术期刊评价研究报告（第七版）》（RCCSE）（评级为A，核心学术期刊）、中国期刊全文数据库（CJFD）、中国学术期刊综合评价数据库期刊（CAJCED）、《科技期刊世界影响力指数报告》（WJCI）、《智库期刊群（2.0版）》、中国开放获取期刊数据库（COAJ），以及国际数据库Scopus、日本数据库JST等收录。 编辑部信息 邮箱：bj@clas.ac.cn 电话：028-85223853网站：https://www.sciengine.com/globesci/ 特别提醒：《世界科技研究与发展》编辑部邮箱均以@clas.ac.cn结尾，除此之外的邮箱均非编辑部所使用，请勿添加虚假编辑微信、请勿向任何个人或第三方公司账户汇款。 若您有学术会议、研究著作、科研机构（实验室）简介、产业资讯、人才招聘等资讯宣传需求，欢迎联系编辑部接洽。 【免责声明】出于科研和文化交流目的，本公众号主要发布《世界科技研究与发展》期刊的录用文章，或转载其他媒体与网站的图文资讯。文章仅代表作者本人观点，本公众号对文中陈述、观点判断保持中立。转载的稿件版权归原作者或机构所有，如有侵权，请联系删除。抄袭本文至其他渠道者引发的一切纠纷与本公众号平台无关。