Epidermal growth factor receptor (EGFR) signaling plays a key role in regulating epidermal cell proliferation, survival, and differentiation. Keratins form a scaffold with epidermal desmosomes that involves ErbB/ EGFR signaling and keratin deficiency makes keratinocytes more sensitive to EGFR activation. Erlotinib, an EGFR inhibitor, was approved 20 years ago for cancer treatment and is generally used at 150 mg daily in adults >50 kg. While gastrointestinal and cutaneous side effects commonly occur at doses of 150 mg, adverse events occur less often at lower doses. We first reported erlotinib as effective for Olmsted syndrome, a rare hereditary EDD with painful PPK that results from variants in TRPV3. Erlotinib is now the treatment of choice for children and adults with Olmsted syndrome. Erlotinib is thought to inhibit formation of a complex that includes TRPV3, EGFR, and its primary skin-based ligand, TGF-a, which in turn regulates keratinocyte proliferation and differentiation. High-throughput screening to identify compounds that stabilize keratin filaments have also pointed to the EGFR pathway for targeting. Reviews and recent case reports have suggested the benefit of erlotinib for PC,
Given these preliminary data, we hypothesize that EGFR activation is a characteristic feature of keratinopathies. Further, we expect that oral low-dose erlotinib will improve the scaling and skin thickening of the spectrum of keratinopathies and be tolerated by most patients. For those who experience pain, particularly from plantar involvement, we predict that erlotinib therapy will improve mobility and pain. Finally, we aim to find the mechanism by which erlotinib improves the phenotypes of the various keratinopathies to better understand these disorders and predict response. We will look specifically at the impact on differentiation vs. hyperproliferation and barrier function, as well as the immune modulatory effects of the erlotinib using a multi-omics approach.

开始日期2025-12-01

申办/合作机构

Northwestern University

[+1]

NCT04172779 / Not yet recruiting临床2期IIT

Phase IIa Single-arm Clinical Trial of Hepatocellular Carcinoma Chemoprevention With Low-dose Erlotinib in Patients With Liver Cirrhosis

This phase IIa trial studies long-term low-dose erlotinib hydrochloride treatment to assess its efficacy and safety to prevent development of hepatocellular carcinoma in patients with liver cirrhosis.

开始日期2025-07-01

申办/合作机构

The University of Texas Southwestern Medical Center

[+1]

NCT06483555 / Not yet recruiting临床1/2期IIT

Subjects With Advanced Basal-like Pancreatic Adenocarcinoma Treated With Gemcitabine, Erlotinib and Nab-paclitaxel (PANGEA) Versus Subjects With Classical Pancreatic Adenocarcinoma Treated With Triplet Standard of Care Therapy.

This study explores the best dose of the combination treatment for subjects with advanced unresectable or metastatic basal-like subtype pancreatic adenocarcinoma. For that reason, the safety, efficacy, and tolerability, as well as preliminary estimates of anti-tumor effects of low-dose epidermal growth factor receptor EGFR inhibitors in combination with bi-weekly gemcitabine/nab-paclitaxel (GnP) will be examined in subjects with advanced basal-like pancreatic adenocarcinoma.
The Purity Independent Subtyping of Tumors (PurIST) will determine the type of cancer either "basal type" or "classical". If cancer subtype-based first-line chemotherapy in combination with erlotinib will be safe and tolerable in subjects with advanced unresectable or metastatic pancreatic adenocarcinoma of the basal-like subtype as defined by PurIST, as well as provide a preliminary assessment of treatment response in basal-like subjects. This study will also follow a subset of subjects with classical subtypes that are treated per standard of care on oxaliplatin-based triplet chemotherapy.

开始日期2024-12-01

申办/合作机构

UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center

100 项与盐酸厄洛替尼相关的临床结果

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100 项与盐酸厄洛替尼相关的转化医学

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100 项与盐酸厄洛替尼相关的专利（医药）

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7,130

项与盐酸厄洛替尼相关的文献（医药）

2025-01-01·JOURNAL OF COLLOID AND INTERFACE SCIENCE

A computer-aided, heterodimer-based “triadic” carrier-free drug delivery platform to mitigate multidrug resistance in lung cancer and enhance efficiency

Article

作者: Yang, Liyan ; Chen, Guixiang ; Lei, Shizeng ; Xu, Wenjing ; Wang, Zhonglei ; Lai, Yuxin ; Zhang, Yingying

Co-delivering multiple drugs or circumventing the drug efflux mechanism can significantly decrease multidrug resistance (MDR), a major cause of cancer treatment failure. In this study, we designed and fabricated a universal "three-in-one" self-delivery system for synergistic cancer therapy using a computer-aided strategy. First, we engineered two glutathione (GSH)-responsive heterodimers, ERL-SS-CPT (erlotinib [ERL] linked with camptothecin [CPT] via a disulfide bond [SS]) and CPT-SS-ERI (CPT conjugated with erianin [ERI]), which serve as both cargo and carrier material. Next, molecular dynamics simulations indicated that multiple noncovalent molecular forces, including π-π stacking, hydrogen bonds, hydrophobic interactions, and sulfur bonds, drive the self-assembly process of these heterodimers. We then explored the universality of the heterodimers and developed a "triadic" drug delivery platform comprising 40 variants. Subsequently, we conducted case studies on docetaxel (DTX)-loaded ERL-SS-CPT nanoparticles (denoted as DTX@ERL-SS-CPT NPs) and curcumin (CUR)-loaded ERL-SS-CPT NPs (identified as CUR@CPT-SS-ERI NPs) to comprehensively investigate their self-assembly mechanism, physicochemical properties, storage stability, GSH-responsive drug release, cellular uptake, apoptosis effects, biocompatibility, and cytotoxicity. Both NPs exhibited well-defined spherical structures, high drug loading rates, and excellent storage stability. DTX@ERL-SS-CPT NPs exhibited the strongest cytotoxicity in A549 cells, following the order of DTX@ERL-SS-CPT NPs > ERL-SS-CPT NPs > CPT > DTX > ERL. Conversely, DTX@ERL-SS-CPT NPs showed negligible cytotoxicity in normal human bronchial epithelium cell line (BEAS-2B), indicating good biocompatibility and safety. Similar observations were made for CUR@CPT-SS-ERI NPs regarding biocompatibility and cytotoxicity. Upon endocytosis and encountering intracellular overexpressed GSH, the disulfide-bond linker is cleaved, resulting in the release of the versatile NPs into three parts. The spherical NPs enhance water solubility, reduce the required dosage of free drugs, and increase cellular drug accumulation while suppressing P-glycoprotein (P-gp) expression, leading to apoptosis. This work provides a computer-aided universal strategy-a heterodimer-based "triadic" drug delivery platform-to enhance anticancer efficiency while reducing multidrug resistance.

2024-12-31·Journal of enzyme inhibition and medicinal chemistry

Design, synthesis, and apoptotic antiproliferative action of new 1,2,3-triazole/1,2,4-oxadiazole hybrids as dual EGFR/VEGFR-2 inhibitors

Article

作者: Mohammed, Anber F ; Salem, Ola I A ; Mahmoud, Mohamed A ; Almutairi, Tahani Mazyad ; Youssif, Bahaa G M ; Bräse, Stefan

A novel series of 1,2,3-triazole/1,2,4-oxadiazole hybrids (7a-o) was developed as dual inhibitors of EGFR/VEGFR-2. Compounds 7a-o were evaluated as antiproliferative agents with Erlotinib as the reference drug. Results demonstrated that most of the tested compounds showed significant antiproliferative action with GI₅₀ values ranging from 28 to 104 nM, compared to Erlotinib (GI₅₀ = 33 nM), and compounds 7i-m were the most potent. Compounds 7h, 7i, 7j, 7k, and 7l were evaluated as dual EGFR/VEGFR-2 inhibitors. These in vitro experiments demonstrated that compounds 7j, 7k, and 7l are potent antiproliferative agents that may operate as dual EGFR/VEGFR-2 inhibitors. Compounds 7j, 7k, and 7l were evaluated for their apoptotic potential activity, where findings indicated that compounds 7j, 7k, and 7l promote apoptosis by activating caspase-3, 8, and Bax and down-regulating the anti-apoptotic Bcl-2. Molecular docking simulations show the binding mode of the most active antiproliferative compounds within EGFR and VEGFR-2 active sites.

2024-12-31·Journal of enzyme inhibition and medicinal chemistry

Development of certain benzylidene coumarin derivatives as anti-prostate cancer agents targeting EGFR and PI3Kβ kinases

Article

作者: Alharbi, Abdulrhman S ; Abdel-Aziz, Mohamed S ; Ryad, Noha ; Abdel Ghany, Lina M A ; El-Labbad, Eman M ; Elagawany, Mohamed ; Ibrahim, Tarek S

Novel coumarin derivatives were synthesised and tested for their cytotoxicity against human cancer cells (PC-3 and MDA-MB-231). Compounds 5, 4b, and 4a possessed potent cytotoxic activity against PC-3 cells with IC₅₀ 3.56, 8.99, and 10.22 µM, respectively. Compound 4c displayed cytotoxicity more than erlotinib in the MDA-MB-231 cells with IC₅₀ 8.5 µM. Moreover, compound 5 exhibited potent inhibitory activity on EFGR with IC₅₀ 0.1812 µM, as well as PI3Kβ inhibitory activity that was twofold higher than LY294002, suggesting that this compound has a dual EGFR and PI3Kβ inhibiting activity. Docking aligns with the in vitro results and sheds light on the molecular mechanisms underlying dual targeting. Furthermore, compound 5 decreased AKT and m-TOR expression in PC-3 cells, showing that it specifically targets these cells via the EGFR/PI3K/Akt/m-TOR signalling pathway. Simultaneously, compound 5 caused cell cycle arrest at S phase and induced activation of both intrinsic and extrinsic apoptotic pathways.

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项与盐酸厄洛替尼相关的新闻（医药）

16 小时之前

·今日头条

肺癌脑转移有救了!佐利替尼震撼上市，强力穿透血脑屏障，PFS翻倍

就在昨天（2024年11月20日），由阿斯利康研发/晨泰医药引进的一款重磅1类创新药——盐酸佐利替尼片的上市申请，获得中国国家药品监督管理局批准，用于局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗！ ▲截图源自“NMPA” 一、佐利替尼：肺癌脑转移患者的福音佐利替尼（Zorifertinib，AZD3759）是一款新型EGFR-TKI（表皮生长因子受体-酪氨酸激酶）抑制剂，具有出色的血脑屏障穿透能力，解决了多数EGFR-TKI药物，难以穿透血脑屏障的限制，对晚期脑转移的非小细胞肺癌（NSCLC）患者具有重要意义！ 2024年11月20日，该药不负众望终于获得中国CDE批准，用于具有EGFR 19号外显子缺失，或外显子21（L858R）置换突变，并伴有中枢神经系统（CNS）转移的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者的一线治疗！二、佐利替尼：肺癌全身和颅内无进展生存期显著改善佐利替尼本次获批，主要是基于一项3 期 EVEREST临床研究（NCT03653546）的惊艳数据。本次研究共入组439例EGFR突变型非小细胞肺癌（NSCLC）患者，将其随机分为两组，即佐利替尼组（n=220，接受佐利替尼治疗）、对照组（n=219，接受吉非替尼/厄洛替尼治疗），结果显示乳腺： 1、中位无进展生存期（PFS）：中位PFS分别为9.6 个月（佐利替尼组）vs 6.9 个月（对照组）。显然，与对照组相比，佐利替尼组患者的中位无进展生存期明显延长（详见下图）。 ▲图源“ScienceDirect”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 2、颅内中位无进展生存期（PFS）：颅内中位PFS分别为15.2 个月（佐利替尼组）vs 8.3 个月（对照组）。显然，与对照组相比，佐利替尼组患者的颅内中位PFS显著延长近1倍（详见下图）。 ▲图源“ScienceDirect”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除三、小编寄语通过上述研究不难看出，与第一代EGFR-TKI相比，佐利替尼显著改善了非小细胞肺癌患者的全身和颅内无进展生存期（PFS），为合并脑转移的晚期非小细胞肺癌患者带来了一线生机！其实，除了佐利替尼外，还有多款针对EGFR突变的抗癌新药正在研发或即将上市,为晚期肺癌患者带来了新的希望与选择！全球肿瘤医生网小编温馨提示广大癌友，即便是标准治疗方案失败，亦或是现有治疗药物耐药，也要考虑出现新药靶点的可能，并尝试进行基因检测，一旦存在EGFR、EGFR exon20ins等突变，就可尝试应用这些临床数据卓越的抗癌新药，以争取更多的治疗机会，只要不放弃希望，方法总比困难多!看不懂检测报告的患者，也可将近期病理检查结果、基因检测报告、治疗经历等，提交至全球肿瘤医生网医学部，详细解读报告或进行初步评估。四、参考资料 [1]Zhou Q,et al.First-line zorifertinib for EGFR-mutant non-small cell lung cancer with central nervous system metastases: The phase 3 EVEREST trial[J]. Med, 2024. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2666634024003441 [2]https://www.nmpa.gov.cn/yaopin/ypjgdt/index.html 本文为全球肿瘤医生网原创，未经授权严禁转载

临床3期上市批准临床结果

2024-11-20

·精准药物

一文看懂7种激酶抑制剂类型及筛选策略

自2001年以来，蛋白激酶抑制剂格列卫（伊马替尼）是第一个获得FDA批准的药物，标志着针对BCR-ABL癌症治疗的重大突破，并预示着蛋白激酶抑制剂在肿瘤学和其他治疗领域的兴起。在过去的二十多年中，FDA共批准多达88种小分子抑制剂（截止到2024年8月30日），其中靶向蛋白激酶83种，靶向脂质激酶5种，详见图3。大多数获批的小分子激酶抑制剂通过结合目标的ATP结合位点来抑制蛋白激酶的活性。此外，变构抑制剂和共价抑制剂也是重要的发展方向，它们通过模拟蛋白激酶的自然调控机制，提供高特异性和治疗潜力。根据早期报告，我们将小分子蛋白激酶抑制剂分为七个主要类别: I型：这些抑制剂可以与激活环中的氨基酸残基形成氢键，通常与ATP竞争性结合。 I½型：I½型抑制剂与ATP结合位点结合，但与I型抑制剂相比，与激活环的相互作用较弱。 II型：II型抑制剂与激酶的DFG-out构象结合，这通常在激酶的非活跃状态下观察到。这些抑制剂可以稳定这种非活跃状态，从而抑制激酶活性。我们进一步将I½型和II型拮抗剂细分为A和B两个亚型。A型药物延伸过守门残基进入背部凹槽。相反，B型药物不延伸进入背部凹槽。根据不完整的数据表明，这种差异的可能意义是A型拮抗剂与其酶靶标结合的停留时间比B型阻断剂更长。图1. Type I和TypeII结合位点 III型和IV型：变构抑制剂也是蛋白激酶抑制剂开发中的一个重要方向。根据变构抑制剂的结合位点是否靠近激酶的ATP结合位点，它们可以被分为III型和IV型抑制剂。III型抑制剂的结合位点靠近激酶的ATP结合位点，所有经过临床验证的MEK1/MEK2抑制剂都属于这一类。IV型抑制剂的结合位点则离ATP结合位点更远，包括ABL抑制剂如ABL001和AKT1抑制剂如MK-2206。 V型：V型抑制剂是针对性共价不可逆抑制剂，它们与激酶的特定氨基酸残基形成共价键，导致激酶永久性失活。 VI型：针对激酶的假激酶域。假激酶约占所有人类激酶的10%，被定义为缺乏一个或多个必需的保守催化基序的激酶，因此被预测为催化活性不活跃。尽管缺乏催化活性，假激酶的突变或其表达的失调已被与多种疾病联系起来，尤其是癌症和自身免疫疾病。因此，假激酶被认为是一类重要的新兴药物靶标。 Type VII型：靶向激酶的胞外结构域。图2. Type III, IV, VI, VII抑制剂结合位点示意图小分子蛋白激酶抑制剂（PKIs）的未来前景是充满希望的。随着新药的不断开发，大约有110种新型激酶处于临床试验阶段，这表明这一领域仍有很大的未开发潜力。未来的研究将集中在克服药物抗性、优化药代动力学和药效学特性以及个性化治疗上。联合疗法也将成为提高疗效的重要策略，通过将PKIs与其他治疗方法结合，可能有效地解决药物抗性问题。图3. FDA批准的蛋白激酶抑制剂 ICE拥有用于筛选各种类型抑制剂的蛋白质，并且提供相应的筛选服务。进入下面的链接或通过我们的网站发送消息来了解更多信息：https://protein.ice-biosci.com/ ABL抑制剂在2003年，Kuriyan和Superti-Furga的研究小组报告称，肉豆蔻酰基团参与了ABL1和ABL2激酶的自我调节：通过与ABL1激酶域C-叶中的内部“肉豆蔻酰结合位点/口袋”结合，共价连接到ABL1 N-末端的肉豆蔻酰基团，诱导了一个组装的非活跃状态，即SH1,SH2,SH3自抑单元。这种在ABL1中观察到的自我抑制机制可以与BCR片段融合后丧失，BCR片段取代了包含肉豆蔻酰化位点的ABL1的N-末端帽区域，从而导致BCR-ABL1的组成性激活。这种组装的非活跃状态与II型抑制剂如Imatinib和Olverembatinib不同，他们是通过直接结合DFG-out环构象来稳定激酶域的非活跃构象。通过与肉豆蔻酰位点相互作用来抑制ABL1激酶的药物将比ATP竞争性酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）更具选择性，并且不会受到由于非靶激酶抑制而引起的不良事件的影响，因此可能具有良好的耐受性。图4. ABL非活性状态下的最小自抑结构图5. Rebastinib, Imatinib 和 Olverembatinib 为ABL II型抑制剂，ABL001为ABL type IV型抑制剂。 MEK1抑制剂 RAF/MEK/ERK通路是控制细胞生理的核心，其失调与许多癌症有关。因此，构成这一途径的蛋白一直受到强烈的药物发现和开发努力的影响。变构MEK抑制剂（Allosteric MEK inhibitors, MEKi）对RAF/ MEK/ERK通路信号通路具有复杂的作用，在临床上与BRAF抑制剂联合应用于恶性黑色素瘤。变构MEKi可以通过至少四种不同机制中的一种或多种来阻断RAF/MEK/ERK信号通路的激活：1)通过与uMEK结合并诱导阻止其与RAF结合；2)允许uMEK与RAF结合，使MEK稳定于抗磷酸化构象；3)通过阻止RAF释放pMEK，阻止ERK磷酸化；4)抑制游离pMEK以阻断其磷酸化ERK的能力。研究结果表明，MEK抑制剂除抑制MEK外还对BRAF/MEK复合物起抑制作用。图6. MEK1变构抑制剂结合位点图7. Selumetinib, Trametinib,和Avutometinibe 是III 型MEK1抑制剂 EGFR抑制剂吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼和奥西替尼已被批准用于治疗EGFR激酶中存在激活突变的非小细胞肺癌，但由于迅速产生的耐药性，最常见的是由T790M突变产生许多不良反应。而EAI045不直接与EGFR的ATP结合位点竞争，而是结合到EGFR激酶域的“C-螺旋外”（C-helix out）构象的变构位点。在EGFR的不对称二聚体中，激活子亚基的C-叶与接收子亚基的N-叶相互作用，导致接收子亚基的C-螺旋向内移动，形成活跃构象。EAI045通过稳定C-螺旋在外的位置，阻止这种构象变化，从而抑制EGFR的活性。在突变型EGFR中，由于突变导致的构象变化，二聚体的形成可能更加频繁。EAI045通过阻断这种二聚体相互作用，减少了EGFR的激活。由于EAI045的高度选择性，它不太可能抑制其他非靶标激酶，这可能减少了因非特异性抑制而产生的不良反应。因此，EAI045提供了一种新的治疗策略，尤其适用于那些对传统ATP竞争性酪氨酸激酶抑制剂产生耐药的癌症患者，有望改善治疗效果并减少副作用。图8. 变构型EGFR抑制剂的结构与结合方式图9. Afatinib和Osimertinib 为EGFR共价抑制剂。BLU-945 为I型抑制剂，EAI-045是III抑制剂。 AKT抑制剂 AKT家族蛋白在细胞信号传导中扮演着核心角色，它们参与调节细胞增殖、存活、生长、代谢和血管生成等关键生物学过程。AKT属于AGC超家族，具有N端的PH结构域、激酶结构域和C端的调节区域。在生长因子的刺激下，PI3K的激活导致AKT转移到质膜上，并在T308和S473两个位点发生磷酸化，这一过程分别由PDK1和mTORC2催化，是AKT激活的关键步骤。在多种癌症中，AKT的激活常常是由于上游基因如PIK3CA的突变或扩增，以及PTEN的失活或丢失。此外，AKT基因本身的突变，如AKT1的E17K突变，也能导致其病理性激活，这种突变改变了AKT的脂质结合特异性，导致其在细胞膜上的异常定位和持续的信号传导。最新的研究表明，在没有上游信号的情况下，AKT的PH结构域和激酶结构域之间的相互作用使其保持在一种自抑制的闭合状态，这阻止了PDK1对T308位点的磷酸化。而当接收到上游信号时，AKT会从这种自抑制状态转变为开放状态，使得磷酸化和激活成为可能。研究者通过对大量人类肿瘤样本的分析发现，PH-KD接触位点的突变在癌症中是存在的，这种突变破坏了PH和KD之间的相互作用，可能是AKT在癌症中激活的一种新机制。更重要的是，这些肿瘤特异性的突变不仅能够激活AKT，还可能改变肿瘤对变构AKT抑制剂的敏感性，这对于开发新的癌症治疗策略具有重要意义。图10. ATK两种不同激活方式图11. ATK变构抑制剂结合位点图12. Capivasertib 为I 型AKT抑制剂，MK2206为IV AKT 型AKT抑制剂 JAK抑制剂酪氨酸激酶2（TYK2）是Janus家族激酶（JAK）的成员，该家族还包括JAK1、JAK2和JAK3。JAK家族的非受体酪氨酸激酶在介导引起炎症的众多细胞因子信号传导中被认为是至关重要的。因此，JAK激酶的小分子抑制剂有望成为治疗各种严重炎症性和自身免疫性疾病的有效疗法。迄今为止，进入开发阶段的小分子JAK抑制剂绝大多数都是活性位点导向的抑制剂，它们通过结合JAK蛋白催化域（也称为JH1或“Janus同源1”域）的腺苷三磷酸（ATP）位点，阻止ATP、下游磷酸化和随之而来的信号传导途径，从而抑制激酶的催化活性。相比之下，BMS-986165选择性地结合TYK2的假激酶（JH2）域并通过变构机制抑制其功能，与之前的JAK抑制剂有所不同。由于这种独特的机制，BMS-986165与所有其他报道的JAK/TYK2抑制剂高度分化，实现前所未有的对TYK2的选择性，特别是对JAK1、JAK2和JAK3的选择性。图13. BMS-986165与TYK2 JH2共晶结构图14. BMS-986165为TYK2 VI 型抑制剂 BTK抑制剂共价 BTK 抑制剂与 BTK 的 ATP 结合口袋内的半胱氨酸481（C481）残基形成不可逆的共价键。BTK 抑制导致 PLCγ2 等主要下游信号通路的激活受损，阻止恶性 B 细胞增殖并促进细胞凋亡。此类已批准的抑制剂包括伊布替尼、阿卡替尼和泽布替尼。临床前分析显示，共价抑制剂对 C481S 突变细胞几乎没有活性，对获得性耐药性的患者构成潜在挑战。新的可逆BTK 抑制剂旨在最大限度地减少副作用和减少耐药性。Pirtobrutinib是目前FDA批准的第一个也是唯一一个非共价、可逆的BTK抑制剂。LP-168能够通过共价结合抑制野生型BTK和通过非共价结合抑制耐药突变型BTK，从而抑制B细胞受体信号传导通路，阻断B淋巴细胞的异常增殖、分化和存活。另一种针对 BTK 的新兴治疗选择是使用 BTK 降解剂NX-2127 目前正在复发或难治性 B 细胞恶性肿瘤中进行 1 期临床试验。尽管大多数CLL (chronic lymphocytic leukemia) 患者对单药治疗 BTK 抑制剂有多年的反应，但需要持续治疗，并且最终会发展出 BTK 或 PLCγ2 的耐药突变。共价抑制剂特别容易受到 C481 突变的影响，因为它们依赖于与该残基的结合。非共价 BTK 抑制剂克服了这一限制，但仍易受到新型 BTK 激酶结构域突变的影响。BTK L528W、V416L 和 A428D 被归类为激酶功能受损的耐药突变，而 BTK C481S 和 T474I 被归类为激酶功能完整突变。BTK 降解剂仍在进行临床试验，但早期结果表明它们可以克服激酶受损和激酶熟练的获得性 BTK 耐药突变，但尚不清楚它们是否可以靶向下游 PLCγ2 激活突变。图15. FDA批准的BTK抑制剂图16. Ibrutinib和Acalabrutinib 为BTK共价抑制剂，Pirtobrutinib为BTK I型抑制剂参考文献 1. Lu X, Smaill JB, Ding K. New Promise and Opportunities for Allosteric Kinase Inhibitors. Angew Chem Int Ed Engl. 2020 Aug 10;59(33):13764-13776. 2. Cohen P, Cross D, Jänne PA. Kinase drug discovery 20 years after imatinib: progress and future directions. Nat Rev Drug Discov. 2021 Jul;20(7):551-569. 3. Attwood MM, Fabbro D, Sokolov AV, Knapp S, Schiöth HB. Trends in kinase drug discovery: targets, indications and inhibitor design. Nat Rev Drug Discov. 2021 Nov;20(11):839-861. 4. Roskoski R Jr. Properties of FDA-approved small molecule protein kinase inhibitors: A 2024 update. Pharmacol Res. 2024 Feb;200:107059. 5. Schoepfer J, Jahnke W, Berellini G, Buonamici S, Cotesta S, Cowan-Jacob SW, Dodd S, Drueckes P, Fabbro D, Gabriel T, Groell JM, Grotzfeld RM, Hassan AQ, Henry C, Iyer V, Jones D, Lombardo F, Loo A, Manley PW, Pellé X, Rummel G, Salem B, Warmuth M, Wylie AA, Zoller T, Marzinzik AL, Furet P. Discovery of Asciminib (ABL001), an Allosteric Inhibitor of the Tyrosine Kinase Activity of BCR-ABL1. J Med Chem. 2018 Sep 27;61(18):8120-8135. 6. Chan WW, Wise SC, Kaufman MD, Ahn YM, Ensinger CL, Haack T, Hood MM, Jones J, Lord JW, Lu WP, Miller D, Patt WC, Smith BD, Petillo PA, Rutkoski TJ, Telikepalli H, Vogeti L, Yao T, Chun L, Clark R, Evangelista P, Gavrilescu LC, Lazarides K, Zaleskas VM, Stewart LJ, Van Etten RA, Flynn DL. Conformational control inhibition of the BCR-ABL1 tyrosine kinase, including the gatekeeper T315I mutant, by the switch-control inhibitor DCC-2036. Cancer Cell. 2011 Apr 12;19(4):556-68. 7. Gonzalez-Del Pino GL, Li K, Park E, Schmoker AM, Ha BH, Eck MJ. Allosteric MEK inhibitors act on BRAF/MEK complexes to block MEK activation. Proc Natl Acad Sci U S A. 2021 Sep 7;118(36):e2107207118. 8. Jia Y, Yun CH, Park E, Ercan D, Manuia M, Juarez J, Xu C, Rhee K, Chen T, Zhang H, Palakurthi S, Jang J, Lelais G, DiDonato M, Bursulaya B, Michellys PY, Epple R, Marsilje TH, McNeill M, Lu W, Harris J, Bender S, Wong KK, Jänne PA, Eck MJ. 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Wrobleski ST, Moslin R, Lin S, Zhang Y, Spergel S, Kempson J, Tokarski JS, Strnad J, Zupa-Fernandez A, Cheng L, Shuster D, Gillooly K, Yang X, Heimrich E, McIntyre KW, Chaudhry C, Khan J, Ruzanov M, Tredup J, Mulligan D, Xie D, Sun H, Huang C, D'Arienzo C, Aranibar N, Chiney M, Chimalakonda A, Pitts WJ, Lombardo L, Carter PH, Burke JR, Weinstein DS. Highly Selective Inhibition of Tyrosine Kinase 2 (TYK2) for the Treatment of Autoimmune Diseases: Discovery of the Allosteric Inhibitor BMS-986165. J Med Chem. 2019 Oct 24;62(20):8973-8995. 12. Cool A, Nong T, Montoya S, Taylor J. BTK inhibitors: past, present, and future. Trends Pharmacol Sci. 2024 Aug;45(8):691-707. 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手觉得本文好看，请点这里↓

临床1期临床3期临床2期

2024-11-20

·医药观澜

刚刚！晨泰医药EGFR-TKI肺癌新药在中国获批，可穿越血脑屏障！

▎药明康德内容团队报道今日（11月20日），中国国家药监局（NMPA）官网最新公示，批准江苏晨泰医药科技有限公司申报的1类创新药盐酸佐利替尼片（商品名：泽瑞尼）上市，该药适用于具有表皮生长因子受体（EGFR）19号外显子缺失或外显子21（L858R）置换突变，并伴中枢神经系统（CNS）转移的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者的一线治疗，为患者提供新的治疗选择。截图来源：NMPA官网 NSCLC大约占所有肺癌的80%~85%，其中最常见的驱动突变是表皮生长因子受体（EGFR）基因变异。CNS转移是EGFR突变阳性NSCLC患者的常见转移部位。由于血脑屏障增加了药物渗透入脑的难度，使得颅脑成为肺癌细胞的“避难所”。佐利替尼（zorifertinib）是晨泰医药自阿斯利康（AstraZeneca）引进的一种可逆的新一代表皮生长因子受体激活突变（L858R和Exon 19Del）酪氨酸激酶活性抑制剂（EGFR-TKI），专为治疗伴CNS转移的EGFR敏感突变晚期NSCLC患者设计，具有完全穿透血脑屏障的能力。在1期和2期临床研究中，佐利替尼显示出良好的全身和颅内抗肿瘤活性。据文献报道[5]，临床前研究发现，佐利替尼给药后可以在血液、脑脊液、脑组织中达到相同浓度，证明该产品可100%透过血脑屏障。根据晨泰医药早前新闻稿，佐利替尼此次获批的新药上市申请，是基于一项针对伴有CNS转移的EGFR敏感突变NSCLC患者的随机、开放、国际多中心2/3期EVEREST研究结果。该研究入组EGFR敏感突变、未经治疗、未接受放疗、有或无神经症状、伴CNS转移的晚期非小细胞肺癌患者。患者按1:1比例随机接受佐利替尼或第一代EGFR-TKI（对照组）治疗。主要研究终点是盲态独立中心审核（BICR）基于RECIST 1.1标准评估的无进展生存期（PFS）。今年10月，CELL子刊MED杂志发表的EVEREST研究最新结果显示，与对照组相比，佐利替尼的中位PFS明显更长（9.6个月对6.9个月）。与对照组相比，佐利替尼显著延长颅内PFS。总生存期（OS）尚未成熟；佐利替尼组60%患者后续可序贯第三代EGFR-TKI治疗，在这些患者中，佐利替尼的预估中位OS为37.3个月（超过3年）。佐利替尼的安全性特征与其以往报告的数据一致。研究人员认为，与第一代EGFR-TKI相比，佐利替尼显著改善了整体和颅内PFS；不良反应可控。佐利替尼与第三代EGFR-TKI的序贯治疗显示出延长患者OS的潜力。研究结果支持佐利替尼作为伴CNS转移的EGFR突变非小细胞肺癌患者的一种全新的、经过良好验证的一线治疗选择。希望此次佐利替尼在中国获批，能够为更多非小细胞肺癌患者带来新的治疗选择。参考资料： [1]国家药监局批准盐酸佐利替尼片上市. from https://www.nmpa.gov.cn/zhuanti/cxylqx/cxypxx/20241120155846111.html [2] 晨泰医药全球首款1类新药佐利替尼上市申请已获CDE正式受理. Retrieved Jan 30, 2023, from https://mp.weixin.qq.com/s/9SUiAxe7XN1r5wUR44O5UA?poc_token=HCOiBGejveab9_cMxcOIE-JyEdW9Bl6a8xcR0LQ6 [3]晨泰医药将在2023 ASCO披露AZD3759治疗伴脑转移EGFR敏感突变NSCLC的EVEREST研究数据. Retrieved Jun 6, 2023, from https://mp.weixin.qq.com/s/cLAV4Q7oN5zXOgMrPnUz9g [4]Randomized phase 3 study of first-line AZD3759 (zorifertinib) versus gefitinib or erlotinib in EGFR-mutant (EGFRm+) non–small-cell lung cancer (NSCLC) with central nervous system (CNS) metastasis. From https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/218106 [5]Si-Yang Maggie Liu et al, Efficacy, safety and dose selection of AZD3759 in patients with untreated EGFR-mutated non-small-cell lung cancer and central nervous system metastases in China (CTONG1702-Arm 8): a multi-center, single-arm, phase 2 trial. eClinicalMedicine. DOI: 10.1016/j.eclinm.2023.102238 [6]CELL子刊发文：佐利替尼一线治疗非小细胞肺癌脑转移带来生存获益. Retrieved Oct 14, 2024, from https://mp.weixin.qq.com/s/IOWLobA2l_tUl55-cjhpuw 本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权及其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

临床结果申请上市上市批准临床2期CSCO会议

100 项与盐酸厄洛替尼相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D04023	盐酸厄洛替尼	L01XE03	DB00530

研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
转移性非小细胞肺癌	欧盟	CHEPLAPHARM Arzneimittel GmbH	2005-09-19
转移性非小细胞肺癌	冰岛	CHEPLAPHARM Arzneimittel GmbH	2005-09-19
转移性非小细胞肺癌	列支敦士登	CHEPLAPHARM Arzneimittel GmbH	2005-09-19
转移性非小细胞肺癌	挪威	CHEPLAPHARM Arzneimittel GmbH	2005-09-19
胰腺癌	欧盟	CHEPLAPHARM Arzneimittel GmbH	2005-09-19
胰腺癌	冰岛	CHEPLAPHARM Arzneimittel GmbH	2005-09-19
胰腺癌	列支敦士登	CHEPLAPHARM Arzneimittel GmbH	2005-09-19
胰腺癌	挪威	CHEPLAPHARM Arzneimittel GmbH	2005-09-19
非小细胞肺癌	美国	OSI Pharmaceuticals, Inc.	2004-11-18

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
EGFR-T790M 突变非小细胞肺癌	临床3期	美国	Eli Lilly & Co.	2015-05-06
EGFR-T790M 突变非小细胞肺癌	临床3期	日本	Eli Lilly & Co.	2015-05-06
EGFR-T790M 突变非小细胞肺癌	临床3期	加拿大	Eli Lilly & Co.	2015-05-06
EGFR-T790M 突变非小细胞肺癌	临床3期	法国	Eli Lilly & Co.	2015-05-06
EGFR-T790M 突变非小细胞肺癌	临床3期	德国	Eli Lilly & Co.	2015-05-06
EGFR-T790M 突变非小细胞肺癌	临床3期	希腊	Eli Lilly & Co.	2015-05-06
EGFR-T790M 突变非小细胞肺癌	临床3期	中国香港	Eli Lilly & Co.	2015-05-06
EGFR-T790M 突变非小细胞肺癌	临床3期	意大利	Eli Lilly & Co.	2015-05-06
EGFR-T790M 突变非小细胞肺癌	临床3期	罗马尼亚	Eli Lilly & Co.	2015-05-06
EGFR-T790M 突变非小细胞肺癌	临床3期	韩国	Eli Lilly & Co.	2015-05-06

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临床结果

适应症

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


JPRN-UMIN000026197 \| JPRN-jRCTs031180404 (ESMO2024) 人工标引	临床2期	EGFR突变的非小细胞肺癌 EGFR Exon 19 Deletion \| EGFR L858R	25	Erlotinib	獵蓋衊衊鏇顧憲鬱齋醖(積艱艱遞鹹糧鏇襯繭築) = 鬱選鬱鏇蓋網構衊鑰醖顧範網簾鏇獵範繭鏇製 (窪獵窪鹽築齋齋積鏇襯, 6.6 ~ 30.8) 未达到更多	不佳	2024-09-14
				Erlotinib (EGFR exon 19 deletions)	獵蓋衊衊鏇顧憲鬱齋醖(積艱艱遞鹹糧鏇襯繭築) = 遞糧廠夢選衊艱蓋願窪顧範網簾鏇獵範繭鏇製 (窪獵窪鹽築齋齋積鏇襯 ) 未达到更多
WCLC2024 人工标引	N/A	转移性非小细胞肺癌 EGFR Mutation	3	EGFR-TKIs + Thoracic Radiation Therapy	網顧顧餘壓觸齋壓襯積(壓積蓋積鬱製壓醖願壓) = 襯網醖襯襯築構糧鏇範醖艱壓願顧製醖積構鏇 (顧鬱夢壓淵鏇憲鑰遞繭, 7 ~ 33) 更多	积极	2024-09-08
WCLC2024 人工标引	N/A	EGFR阳性非小细胞肺癌一线 EGFR Mutation	355	erlotinib (Black)	糧鬱簾齋鏇淵製廠壓鹹(願獵顧顧積夢糧襯獵簾) = 鹹積願鑰廠壓顧鹹憲獵構壓衊廠憲醖網憲範繭 (壓築鏇衊顧襯衊齋齋艱, 3 ~ 65) 更多	积极	2024-09-07
				erlotinib (Asian)	糧鬱簾齋鏇淵製廠壓鹹(願獵顧顧積夢糧襯獵簾) = 鏇齋範窪鹹築網蓋襯糧構壓衊廠憲醖網憲範繭 (壓築鏇衊顧襯衊齋齋艱, 27 ~ 82) 更多
WCLC2024 人工标引	N/A	EGFR阳性非小细胞肺癌 EGFR Mutation	32	Erlotinib (progress on EGFR TKIs)	簾艱鏇築艱積獵壓鹽淵(鬱膚蓋遞遞鏇衊糧鑰願) = 膚壓淵構積製夢壓齋醖鹹壓餘鑰衊餘衊網餘積 (網顧憲蓋廠製範膚遞壓 ) 更多	积极	2024-09-07
				Erlotinib (exon 19 deletion + progress on EGFR TKIs)	積齋願網築壓鹽壓糧夢(顧獵襯繭醖壓鏇積艱鹹) = 艱觸糧夢顧壓壓範顧壓遞積齋顧鬱鬱蓋鹽襯艱 (鏇網鏇糧鏇顧鹹範鹽壓 )
NCT02091141 (MyPathway, CTgov)	临床2期	晚期恶性实体瘤 \| 膀胱癌 \| 胆道癌 ... 更多	673	Trastuzumab+Pertuzumab (Trastuzumab Plus Pertuzumab)	獵憲網夢夢膚鑰襯網廠(糧艱範鬱艱觸鑰壓範膚) = 廠廠夢窪製醖壓壓廠獵鬱構廠衊膚鏇襯簾鏇簾 (顧餘構衊餘憲襯簾壓簾, 願糧築衊襯憲壓淵築淵 ~ 齋廠構襯選顧餘糧積製) 更多	-	2024-07-23
				atezolizumab (Atezolizumab)	獵憲網夢夢膚鑰襯網廠(糧艱範鬱艱觸鑰壓範膚) = 糧衊鑰鹽夢願淵選壓觸鬱構廠衊膚鏇襯簾鏇簾 (顧餘構衊餘憲襯簾壓簾, 膚襯壓願積膚願窪艱構 ~ 選願窪顧願鹹構製觸願) 更多
NCT02714530 (Pubmed \| Front Oncol) 人工标引	临床2期	非小细胞肺癌	74	RT alone	製憲鏇蓋鏇夢選簾鹹膚(憲築糧襯醖積廠醖齋範) = 壓網艱艱衊膚艱遞窪淵膚鏇遞願齋廠膚鏇膚觸 (鹽鹽廠蓋簾選夢選醖構 ) 更多	不佳	2024-01-01
				Thoracic radiation + Erlotinib	製憲鏇蓋鏇夢選簾鹹膚(憲築糧襯醖積廠醖齋範) = 壓築獵鑰衊鬱蓋鑰壓積膚鏇遞願齋廠膚鏇膚觸 (鹽鹽廠蓋簾選夢選醖構 ) 更多
NCT00597597 (CTgov)	临床2期	转移性HER2阴性乳腺癌 \| 转移性乳腺癌	11	erlotinib (A Phase II Open-Label Clinical Trial to Evaluate the Efficacy)	網鹹築顧築蓋窪艱繭鑰(鑰積鏇鬱廠顧膚鏇繭衊) = 製餘糧壓夢窪鹹積糧觸襯窪壓廠網醖遞窪願淵 (蓋繭獵製簾窪築遞艱襯, 範構窪餘憲遞遞衊壓鬱 ~ 顧廠選廠製鑰鏇蓋鹽積) 更多	-	2023-05-17
				Erlotinib (Erlotinib: 150mg/Day)	觸鏇網製鏇選憲築願衊(遞網鏇鹹鹹艱壓鑰蓋簾) = 壓窪憲顧餘願願齋網網遞簾選衊壓壓蓋憲遞淵 (範選顧廠廠範衊餘選積, 網鏇獵鬱構蓋製襯膚築 ~ 襯顧淵構衊繭鬱顧積網) 更多
NCT01306045 (CTgov)	临床2期	家族性胸腺瘤 \| 小细胞肺癌 \| 晚期非小细胞肺癌 ... 更多	647	Selumetinib (AZD6244)+Erlotinib+Lapatinib+MK-2206+Sunitinib (Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC))	襯鏇築襯襯齋蓋獵範襯(顧糧蓋觸積遞遞憲願醖) = 獵鬱淵壓襯襯夢積鬱窪夢夢獵獵窪簾顧醖夢獵 (窪壓網製蓋範衊顧願鑰, 顧壓衊鹹窪鏇構廠襯顧 ~ 鏇膚構糧築膚窪淵憲廠) 更多	-	2023-04-11
				Selumetinib (AZD6244)+Erlotinib+Lapatinib+MK-2206+Sunitinib (Small Cell Lung Cancer (SCLC))	襯鏇築襯襯齋蓋獵範襯(顧糧蓋觸積遞遞憲願醖) = 齋顧範選齋鏇繭蓋夢鑰夢夢獵獵窪簾顧醖夢獵 (窪壓網製蓋範衊顧願鑰, 窪獵窪鏇鹽獵築範觸糧 ~ 築願艱築蓋鏇簾鹹襯醖) 更多
NCT01407822 (EMERGING-CTONG 1103, Pubmed)	临床2期	EGFR突变的非小细胞肺癌新辅助	72	Erlotinib	糧鬱鑰壓糧積襯鏇夢憲(夢衊願鏇獵繭獵糧簾鹹) = 13.5% in the erlotinib group and 29.4% in the GC group 構鹹鹹廠願艱壓築蓋壓 (鏇淵鑰鹽淵築築廠鹽餘 ) 更多	积极	2023-02-24
				Gemcitabine plus cisplatin
NCT01180959 (CTgov)	临床2期	晚期肝细胞癌	45	Erlotinib+Bevacizumab	齋製淵糧廠淵衊願築遞(淵蓋蓋鏇艱構艱顧窪淵) = 積鬱鏇淵網壓網繭艱繭夢獵選願鹽醖鏇願糧構 (膚顧鹽繭範顧齋鬱衊鑰, 願鹹衊網壓簾蓋鹹壓齋 ~ 鑰餘鹽網選齋艱繭壓艱) 更多	-	2022-11-07