Erlotinib Hydrochloride

一 引言 磷酸化（phosphorylation）是蛋白质最丰富、也是最重要的翻译后修饰（PTM）之一。通过在特定氨基酸残基上添加一个磷酸基团，细胞可以瞬时改变蛋白的活性、构象、定位甚至命运。催化这一过程的酶被称为激酶（kinase）——它们以ATP为磷酸供体，将高能磷酸基团精准转移至底物分子，是细胞信号网络中的关键调控节点。 按照磷酸化发生的氨基酸位点不同，激酶通常分为丝氨酸/苏氨酸激酶和酪氨酸激酶两大类。在全局磷酸化组中，磷酸化最常见于丝氨酸，其次为苏氨酸和酪氨酸。Kirti等人利用磷肽MS的方法，测定得到的磷酸化位点分布比例为：Ser 84.1%，Thr 15.5%，Tyr 0.4%。这表明酪氨酸磷酸化在数量上远低于前两者。然而，数量上的“少数派”，却在功能上扮演着“关键节点”的角色。 酪氨酸激酶虽然在基因组中数量有限，但它们几乎掌控着细胞生长、分裂、分化与凋亡等核心信号通路。一旦调控失衡，极易导致异常增殖和肿瘤发生。因此，酪氨酸激酶被认为是现代精准医学中最重要的“黄金靶点”之一。截至2025年3月，在FDA已批准的85种小分子激酶抑制剂中，超过三分之二直接靶向酪氨酸激酶，其中21种作用于非受体酪氨酸激酶，45种靶向受体酪氨酸激酶。可以说，酪氨酸激酶在很大程度上重构了现代肿瘤治疗的策略框架。 在上一篇文章中，我们已经简要介绍了丝氨酸/苏氨酸激酶家族及其生物学功能。本文将聚焦于酪氨酸激酶，简要梳理其分子机制、信号调控特点，并阐述其成为药物研发领域重要靶点的分子基础。 二  酪氨酸激酶简述 自Tony Hunter在1979年首次证明Rous sarcoma virus的v-Src蛋白具有酪氨酸激酶活性以来，越来越多的酪氨酸激酶被迅速鉴定和功能解析。这一发现首次确立了酪氨酸磷酸化作为一种独立而重要的蛋白翻译后修饰形式，并揭示了其在肿瘤发生中的关键作用。近半个世纪以来，酪氨酸磷酸化已成为真核细胞信号转导体系中的核心调控机制之一，尤其在多细胞生物中发挥重要作用。它广泛参与细胞增殖、细胞周期进程、代谢稳态、转录调控、神经传递、分化与发育以及衰老等多种生理过程。与此同时，对异常酪氨酸激酶活性在肿瘤发生中作用的深入理解，极大推动了靶向治疗的发展。针对异常激活酪氨酸激酶的小分子抑制剂和抗体药物不断问世，标志着分子靶向治疗时代的开启。根据结构与定位特征，酪氨酸激酶可分为两大类：受体酪氨酸激酶（Receptor Tyrosine Kinases，RTKs）和非受体酪氨酸激酶（Non-Receptor Tyrosine Kinases，NRTKs）。 受体酪氨酸激酶通常为I型单跨膜蛋白，N端为可结合激活配体的胞外结构域，中间为单一跨膜区，C端为包含催化结构域的胞质区。大约三分之二的酪氨酸激酶成员属于RTKs。它们通常通过细胞外结构域与特定蛋白配体（如生长因子或细胞因子）结合而被激活，少数RTKs的配体本身为膜锚定蛋白。配体结合后诱导受体发生二聚或寡聚化，进而在活化环（activation loop）或邻膜区域发生酪氨酸残基的反式自磷酸化（trans-autophosphorylation），从而激活胞内催化结构域。被磷酸化的酪氨酸位点随后作为“对接平台”，招募含有SH2或PTB结构域的信号蛋白，启动下游信号级联反应。不同受体所含的特异性磷酸化位点序列决定了其可招募的信号分子谱，从而赋予信号通路高度的特异性。在人类基因组中，目前已鉴定出约58个RTK成员，根据胞外结构域结构特征和序列同源性可分为约20个亚家族。其中具有代表性的家族包括：EGFR/ErbB家族、VEGFR家族、PDGFR家族、FGFR家族、胰岛素受体家族以及如KIT、FLT3等与造血和干细胞相关RTK。这些不同家族虽然在配体类型、组织表达和生理功能上高度分化，但在激活机制上高度保守，共同构成了调控细胞命运决定的核心信号网络。 相比之下，非受体酪氨酸激酶（NRTKs）缺乏跨膜结构域，多数为可溶性的胞质蛋白，但部分成员可通过脂酰化（如肉豆蔻酰化、棕榈酰化）等翻译后修饰锚定于细胞膜。NRTKs通常不直接感知细胞外信号，而是作为缺乏自身催化结构域受体的催化亚基，参与信号转导。例如，在细胞因子受体、T细胞受体或B细胞受体等系统中，受体本身不具备激酶活性，需要依赖结合的NRTKs完成信号启动。 NRTKs的激活机制通常依赖于受体配体结合后诱导的寡聚化或构象变化，从而使结合于受体胞质尾部的激酶彼此接近并发生反式磷酸化，或解除自身的自抑制构象。许多NRTKs（如Src家族激酶）具有SH2、SH3等调控结构域，其活性通过分子内相互作用维持在抑制状态；当受体被激活后，特定磷酸化位点或结合蛋白打破这种抑制构象，激酶迅速被激活。典型的NRTK包括Src家族、Abl家族、JAK家族以及BTK等，它们广泛参与免疫信号、细胞黏附、细胞骨架重塑及炎症反应等生物过程。 总体而言，RTKs更多承担“信号感受器”的角色，将细胞外信息跨膜传递至胞内；而NRTKs则常作为“信号放大器与整合器”，在胞内对信号进行扩增、分流与调控。两类酪氨酸激酶在结构和激活方式上存在差异，但在功能上高度协同，共同构建了精细而复杂的细胞信号网络。接下来我们将介绍两个重要的酪氨酸激酶，以期表明酪氨酸激酶在信号传导和临床治疗中的重要作用。 三 典型酪氨酸激酶  Src激酶：首个被发现的酪氨酸激酶及原癌基因 酪氨酸激酶Src的研究历史，几乎贯穿了现代分子肿瘤学的发展进程。1911年，Peyton Rous发现一种可导致鸡肉瘤的滤过性病原体，后来被命名为Rous sarcoma virus（RSV）。这一发现首次证明肿瘤可以由病毒引起，奠定了肿瘤病毒学的基础，但当时尚未揭示其分子机制。 20世纪70年代，随着分子生物学技术的迅速发展，研究者从RSV中鉴定出其致癌基因v-src（viral Src）。随后，人们在正常细胞基因组中发现了与之高度同源的细胞基因SRC（c-Src）。这一发现直接促成了原癌基因（proto-oncogene）概念的建立，即正常细胞基因在获得异常激活后可转化为致癌基因，从而驱动肿瘤发生。 1979年，Tony Hunter在研究v-Src转化机制时首次证明Src具有蛋白酪氨酸激酶活性，能够特异性催化酪氨酸残基的磷酸化。这一发现具有里程碑意义，因为在此之前，人们仅认识到蛋白磷酸化主要发生在丝氨酸或苏氨酸残基上。酪氨酸磷酸化作为一种新的翻译后修饰形式，由此被确立为细胞信号调控的重要机制。此后，大量受体酪氨酸激酶与非受体酪氨酸激酶相继被发现，构建起复杂而精密的细胞信号网络体系。可以说，Src的发现与研究，是现代分子肿瘤学发展史上的重要起点之一。 图1：重组SRC蛋白（Cat # 81815）SDS-PAGE考马斯亮蓝染色（左）和活性检测（右）。 Src家族激酶（Src family kinases，SFKs）是一类典型的非受体酪氨酸激酶，主要成员包括Src、Lyn、Fyn、Lck、Hck、Fgr、Blk以及Yes。这些激酶在结构上高度保守，通常包含SH3、SH2和催化结构域，并通过分子内相互作用维持在自抑制状态。从表达谱来看，Src家族成员既包括如Src、Fyn、Yes等广泛表达型激酶，也包括具有明显组织特异性的成员。例如，Lck主要表达于T细胞，Blk主要见于B细胞，而Hck和Fgr多在髓系细胞中表达。这种差异化表达赋予了Src家族在免疫调控和造血系统中的功能特异性。 Src是研究最深入的Src家族成员，其结构域由N端至C端呈现出典型的“调控模块+催化核心”式排列： [1] SH4结构域（residues 2–19），位于Src最N端，含有脂酰化修饰位点（如肉豆蔻酰化），决定Src的膜定位能力，是其发挥信号转导功能的空间基础。 [2] 独特脂质结合结构域（ULBD，residues 60–67），该区域对于Src与特定膜脂的相互作用至关重要，参与调控膜微环境定位与构象稳定。SH4结构域与ULBD通常被合称为SH4-unique domain（SH4UD），在部分文献中也被称为Src N-terminal regulatory element（SNRE）。这一N端区域不仅负责膜锚定，还参与构象调节和信号整合。 [3] SH3与SH2调控结构域（residues 84–145与151–248），这两个结构域在Src家族成员之间高度同源，分别识别富含脯氨酸序列和磷酸化酪氨酸基序。它们通过分子内相互作用参与维持Src的自抑制构象，是“分子开关”调控机制的核心组成部分。 [4] SH1（激酶结构域，residues 270–523），即催化结构域，在不同酪氨酸激酶之间高度保守，负责底物磷酸化反应，是Src生物学功能的执行核心。 值得注意的是，尽管科研界长期致力于解析Src的完整三维结构，但由于SH4UD本质上属于高度动态且内在无序的结构区域，难以通过晶体学方法解析，因此直到2024年Maria等人才首次解析了Src在非磷酸化状态下的近完整构象结构。这种结构上的“柔性”特征，反而可能是Src作为信号整合枢纽的重要基础，使其能够适应不同膜环境与信号复合体。 在Src的调控机制中，两个关键酪氨酸位点的磷酸化构成了其分子开关的核心：SH1催化结构域上的Tyr419（pY419）和C端尾部的Tyr530（pY530）。在静息状态下，Src通过分子内抑制维持低活性构象：C端Tyr530被磷酸化后可被SH2结构域结合，同时SH3结构域与连接区富脯氨酸序列相互作用，形成一种“折叠”的紧凑球状抑制构象。该构象限制了催化结构域（SH1）的构象自由度，使激酶活性处于低水平或关闭状态。位于激酶结构域的Tyr419残基的自磷酸化会稳定激活构象，增强底物结合与催化效率。与pY530形成的紧凑抑制状态不同，pY419状态下的Src呈现出更高的构象动态性和结构开放性。已有结构与动力学研究表明，在缺乏抑制性修饰（如pY530）的情况下，Y419的自磷酸化可自发发生，从而驱动Src进入高活性状态。 功能上，Src并非单一通路的下游激酶，而是多个受体酪氨酸激酶（RTKs）信号网络中的“整合与放大节点”。它能够与多种膜受体发生物理或功能性相互作用，从而在不同信号轴之间建立耦联。Src可被多种受体酪氨酸激酶（RTKs）募集和激活，包括EGFR、ERBB2、MET、PDGFRA、IGF1R、FGFR1以及KDR等。当这些受体被其配体激活后，其胞质尾部磷酸化位点可被Src的SH2结构域识别，促使Src定位至信号复合体并被激活。反过来，Src又可磷酸化受体或适配蛋白，形成正反馈放大回路。这种协同放大机制，使Src成为多个RTK通路的共用放大器。 在下游信号层面，Src可促进Ras-GTP水平升高，增强MAPK级联反应，调控细胞增殖与转录程序；同时通过促进PI3K招募和激活，增强AKT信号轴，从而调节细胞存活与代谢稳态。除RTK通路外，Src还与整合素、E-cadherin及PTK2（FAK）形成复合体，参与黏附斑组装、细胞迁移及细胞骨架重塑。这种跨通路整合能力，使Src成为信号网络中的“放大器”和“枢纽开关”。 在肿瘤生物学中，尽管SRC本身在多数实体瘤中并非高频突变基因，但其持续性活化常见于乳腺癌、肺癌、结直肠癌等多种恶性肿瘤中，并与侵袭增强、远处转移及耐药形成密切相关。Src还参与血管生成调控，尤其在VEGF信号轴中影响血管通透性和内皮细胞迁移，进一步促进肿瘤微环境重塑。这推动了Src靶向抑制剂的研发，并促成了多种多激酶抑制剂的临床应用。 目前，多种具有Src抑制活性的多靶点酪氨酸激酶抑制剂已获美国FDA批准用于临床治疗。其中，Bosutinib、Dasatinib和Ponatinib被批准用于治疗慢性髓性白血病（CML）。这些药物在抑制BCR-ABL融合激酶的同时，也对Src家族激酶具有显著抑制作用。另一方面，Vandetanib获批用于髓质甲状腺癌的治疗，其靶点谱包括VEGFR、EGFR和RET等激酶，并可间接影响Src相关信号网络。除已获批药物外，Src/BCR-Abl双重抑制剂Saracatinib和AZD0424也正在针对多种实体瘤（包括乳腺癌和肺癌）开展临床研究。 从分子机制上看，目前大多数Src抑制剂属于ATP竞争性小分子。ATP以及治疗性Src抑制剂（如Dasatinib和Ponatinib）均结合于Src激酶结构域的ATP结合口袋。它们通过与催化裂隙中的关键gatekeeper残基形成疏水相互作用，同时与连接激酶N-lobe和C-lobe的铰链区（hinge region）残基形成稳定的氢键网络，从而阻断ATP的正常结合与磷酸转移反应。这种结合模式有效抑制激酶活性，稳定其失活构象，进而抑制下游信号传导。 综上所述，Src的研究不仅揭示了酪氨酸磷酸化这一信号调控机制的核心地位，也奠定了原癌基因理论与分子靶向治疗的理论基础。从肿瘤病毒学到结构生物学，再到精准医疗时代，Src长期处于信号转导与肿瘤研究的重要前沿位置，其科学价值与临床意义仍在不断拓展。 EGFR：最早被明确证明具有受体酪氨酸激酶活性的受体 表皮生长因子受体（EGFR）是受体酪氨酸激酶研究史上最具里程碑意义的分子之一，也是肿瘤分子靶向治疗最成功的靶点之一。20世纪60–70年代，Stanley Cohen系统阐明了表皮生长因子（EGF）及其受体的生物学功能，开启了这一领域的研究。1982年，他们鉴定出一种约170kDa的可溶性多肽，既具有EGF结合活性，又具有蛋白激酶活性，随后证明该受体是一种蛋白酪氨酸激酶——这一发现具有革命性意义。EGFR也成为首个被明确证明受体过度表达与癌症发生密切相关的受体酪氨酸激酶，奠定了受体驱动型肿瘤理论的基础。 在分类上，EGFR属于ErbB/HER家族的一员（该家族成员还包括ERBB2/HER2、ERBB3/HER3和ERBB4/HER4），但在功能和临床意义上，EGFR是该家族中研究最深入、机制最清晰、应用最广泛的成员。EGFR可与多种配体结合，包括EGF、TGF-α等，其配体谱系最为丰富，这种广泛的配体识别能力使EGFR成为多种生理信号的汇聚点。相比之下，ERBB2无已知高亲和力可溶性配体，ERBB3激酶活性较弱，ERBB4则只在特定组织中发挥功能。因此，在多数生理与病理情境中，EGFR是信号启动的核心受体。 在结构上，EGFR具有典型的受体酪氨酸激酶结构：N端为被糖基化修饰的细胞外配体结合结构域，中间为单次跨膜螺旋区，胞内区段包括近膜区（juxtamembrane segment）、酪氨酸激酶结构域以及含多个自磷酸化位点的C端尾部。正是这些C端酪氨酸残基在激活后形成信号平台，招募多种含SH2或PTB结构域的适配蛋白。 图2：重组EGFR (672-1210) 蛋白（Cat # 81971）考马斯亮蓝染色（左）和活性检测（右） 在分子机制上，生长因子与EGFR结合会引发细胞外结构域显著构象重排，使其“二聚臂”（位于结构域II）暴露，从而促进两个配体-受体复合物形成稳定的二聚体。随后，胞内激酶结构域会形成不对称同源二聚体：一个激酶的C-lobe激活另一个激酶的N-lobe，引发变构刺激并增强催化活性。这种不对称激活模式被认为是EGFR激酶活化的核心机制。激活后，EGFR C端尾部发生多位点自磷酸化，形成高效的信号招募平台。 激活后的EGFR通过其磷酸化酪氨酸位点招募多种含SH2或PTB结构域的信号蛋白，启动多个核心信号通路，包括：PI3K/Akt通路，主要调控细胞存活与代谢；Ras/Raf/MEK/ERK1/2（MAPK）级联通路，调控细胞增殖与分化；PLCγ通路，参与钙信号与蛋白激酶C激活。因此，EGFR在细胞命运决定、组织修复和发育调控中发挥核心作用。 在肿瘤生物学中，EGFR的异常激活具有重要意义。EGFR的过度表达或激活突变广泛存在于多种恶性肿瘤中，尤其是在非小细胞肺癌中，EGFR激活突变已成为精准分型和治疗决策的关键分子标志。此外，EGFR信号增强还与头颈鳞癌、结直肠癌和胶质母细胞瘤等密切相关。EGFR是最早被确立为驱动基因的受体酪氨酸激酶之一。 围绕EGFR开发的靶向治疗策略已成为精准医学的典范。EGFR激活突变（如激酶结构域点突变）是肺癌精准治疗的重要分子标志，直接指导靶向药物选择。在小分子酪氨酸激酶抑制剂方面，Gefitinib、Erlotinib和Afatinib等口服喹唑啉类衍生物被用于治疗EGFR突变型肺癌，通过竞争ATP结合位点抑制激酶活性。在单抗治疗方面，Cetuximab和Panitumumab靶向EGFR细胞外结构域，阻断配体结合和受体二聚化，被广泛用于结直肠癌及头颈癌治疗。这些策略均围绕EGFR本身的结构和功能展开，凸显其作为药物靶点的独特价值。 ErbB家族其他成员，如ERBB2在特定癌种中也具有重要意义。Lapatinib是一种EGFR/ERBB2双重抑制剂，用于ERBB2过度表达的乳腺癌。单抗治疗方面，Trastuzumab、Pertuzumab以及Ado-trastuzumab emtansine均靶向ERBB2的细胞外结构域，用于ERBB2阳性乳腺癌治疗。其中Ado-trastuzumab emtansine属于抗体-药物偶联物（ADC），可将细胞毒性药物定向递送至ERBB2过度表达的肿瘤细胞。 尽管这些靶向治疗显著改善了患者预后，但获得性耐药几乎不可避免，常见机制包括二次突变、旁路信号激活以及下游通路重编程。因此，当前研究重点在于开发新一代抑制剂、双靶点或多靶点策略，以及靶向药物与化疗、免疫治疗或抗体-药物偶联物的联合应用，以延缓或克服耐药的发生。 总体而言，在ErbB家族中，EGFR不仅是最早被发现和机制解析的成员，也是分子肿瘤学和精准医学发展史上的关键分子。EGFR的发现与机制解析不仅奠定了受体酪氨酸激酶信号转导理论基础，也开创了分子分型与靶向治疗的新时代，是现代肿瘤分子医学发展历程中的核心分子之一。 四 结语 从Src到EGFR结构与功能的系统解析，酪氨酸激酶研究几乎贯穿了现代分子肿瘤学的发展历程。针对蛋白质酪氨酸磷酸化这一核心调控机制的深入研究，将肿瘤的本质逐步还原为信号网络层面的失衡与重编程。受体酪氨酸激酶与非受体酪氨酸激酶之间的层级协作、放大与反馈调控，共同构建了一个高度动态的信号调控体系，而肿瘤正是在这一体系被异常“劫持”后产生的系统性疾病。 靶向非受体与受体酪氨酸激酶的治疗策略随后在血液系统肿瘤与实体瘤中相继取得突破。首个酪氨酸激酶抑制剂Imatinib（伊马替尼，商品名：格列卫）于2001年上市。Imatinib是一种TKI（酪氨酸激酶抑制剂），被普遍认为是现代靶向治疗的里程碑。Imatinib可以特异性抑制慢性粒细胞白血病（CML）的核心驱动因子BCR-ABL融合蛋白，通过竞争性结合ATP位点，Imatinib有效阻断异常持续活化的ABL激酶信号，显著改善了大多数CML患者的生存期和预后。Imatinib的成功不仅验证了“单一驱动突变可被精准抑制”的概念，也确立了基于分子分型的靶向治疗模式。其社会影响亦远超生物医学领域，2018年电影《我不是药神》便以此药为现实背景，通过CML患者面临高价创新药物的经济学困境，折射出原研药专利保护、仿制药生产、医保体系覆盖范围以及公共卫生政策之间的复杂社会学问题。这一事件使“靶向治疗”从专业医学语境进入公共讨论空间，也推动了关于创新药定价机制以及社会公平性等社会问题的广泛反思。 在此基础上，靶向酪氨酸激酶的治疗策略迅速扩展至实体瘤领域。以BCR-ABL、EGFR为代表的酪氨酸激酶抑制剂的发展，从可逆ATP竞争抑制剂到共价不可逆抑制剂，再到突变选择性第三代分子，清晰地体现了从结构解析到耐药机制以及理性设计最后临床验证的转化路径。与此同时，单克隆抗体、抗体-药物偶联物以及双特异性抗体等策略不断拓展ErbB信号调控的干预层级，使胞外阻断与胞内抑制形成互补。 然而，酪氨酸激酶靶向治疗的成功，并未终结问题本身。获得性耐药、旁路激活、信号网络重塑及肿瘤微环境的调节作用，提示我们肿瘤并非由单一驱动节点决定，而是一个具有高度适应性的复杂系统。对耐药突变（如gatekeeper突变）、下游通路再激活以及跨通路补偿机制的研究，正在推动药物设计从单靶点抑制走向网络层级调控，从抑制功能走向诱导降解与精准选择性调控。 可以预见，未来酪氨酸激酶研究将呈现三个方向：第一，更高分辨率的结构与动力学解析，以支持抑制剂的精确设计；第二，多维联合策略的系统优化，包括与免疫治疗、抗血管生成治疗及代谢干预的协同；第三，以肿瘤进化为基础的动态治疗策略，通过分子分型与实时监测实现真正意义上的个体化干预。 从基础发现到临床转化，酪氨酸激酶的研究不仅改变了我们对癌症信号转导的理解，也重塑了抗肿瘤治疗的思维模式。以Src与EGFR为代表的分子，只是这一庞大信号家族中的典型缩影。我们期待在未来肿瘤生物学与精准治疗的研究与实践中，以酪氨酸激酶信号体系为代表的分子网络研究，能够不断拓展理论边界与治疗手段，续写一个更加精准且可持续的抗肿瘤治疗新图景。 Active Motif拥有各种重组酪氨酸激酶蛋白和抗体。另外，我们还拥有丝氨酸/苏氨酸激酶、组蛋白乙酰化酶（HATs）、组蛋白去乙酰化酶（HDACs）、Bromo结构域、甲基转移酶（DNMT）、组蛋白甲基转移酶（HMT）和组蛋白脱甲基化酶（HDM）、染色质重塑蛋白（如组蛋白）等一系列表观遗传领域蛋白。由于表观遗传失调与许多疾病有关，因此这些调节剂是研究人员进行检测开发和药物发现计划的重要工具。 向上滑动查阅激酶相关蛋白 关注Active Motif 表观资讯  实验技术 最新产品  讲座培训 Active Motif拥有 20 多年的经验，为生命科学、临床、制药和药物研发组织提供表观遗传学和基因调控研究工具。我们拥有世界领先的实验产品组合、全基因组服务以及验证过的用于表观遗传和基因调控研究的抗体，我们的产品和服务已被 1000 多篇发表文章和出版物引用。 在 Active Motif，我们相信表观基因组的知识将是精准医学发展的关键。因此，我们在全球范围内提供端对端的技术服务支持。包括ChIP-seq，ATAC-seq等众多技术服务。

点击上方 蓝字 关注我们  了解更多资讯 赵珂嘉，梅建东，刘伦旭 四川大学华西医院 胸外科（成都 610041） 通信作者：刘伦旭，Email：lunxu_liu@aliyun.com 赵珂嘉与梅建东为共同第一作者 关键词：非小细胞肺癌；美国国家综合癌症网络（NCCN）；临床实践指南；生物标志物；靶向治疗；免疫治疗；转化治疗；中国人群 引用本文：赵珂嘉，梅建东，刘伦旭. 《NCCN肿瘤临床实践指南：非小细胞肺癌》2026年V1～3版更新解读及中国实践. 中国胸心血管外科临床杂志, 2026, 33（4）. doi: 10.7507/1007-4848.202601015 Zhao KJ, Mei JD, Liu LX, Interpretation of the 2026 version 1-3 update to the NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Non-small cell lung cancer and Chinese clinical practice. Chin J Clin Thorac Cardiovasc Surg, 2026, 33（4）. doi: 10.7507/1007-4848.202601015  摘  要  非小细胞肺癌的诊疗模式正快速向精准化与个体化方向演进。美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）近期连续发布了《NCCN肿瘤临床实践指南：非小细胞肺癌》2026年第1、2、3版，对多个核心领域作出了重要修订，包括应用美国癌症联合委员会（American Joint Committee on Cancer，AJCC）第九版肿瘤淋巴结转移（tumor node metastasis， TNM）分期系统、优化肺癌筛查与纵隔分期推荐、更新围手术期免疫治疗与靶向治疗策略，以及新增对神经调节蛋白1（neuregulin 1，NRG1）基因融合、间充质上皮转化因子（mesenchymal-epithelial transition factor，MET）蛋白过表达等生物标志物的检测建议。本文系统解读上述关键更新，并着重探讨国际指南与中国临床实践的整合问题：基于我国表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）突变率高这一流行病学特征，分析奥希替尼及拉泽替尼联合方案的一线治疗地位，以及国产第三代酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）的临床价值；针对NCCN对初始不可切除病灶“转化治疗”所持的审慎立场，阐述基于程序性死亡受体1（programmed death receptor 1，PD-1）抑制剂的中国转化治疗探索及其循证依据；并阐明MET通路中“突变”与“蛋白过表达”的鉴别策略；旨在结合中国国情，为临床医师提供一份融合国际前沿与本土实践的诊疗参考。 正  文 肺癌是全球范围内恶性肿瘤相关死亡的首要原因，其中非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）约占肺癌总病例数的85%，是肺癌诊疗的核心关注领域[1]。2024年，美国估计新发肺癌病例234 580例（男116 310例、女118 270例），死亡病例达125 070例，持续位居癌症相关死亡首位[1-2]。我国肺癌也是高发恶性肿瘤，2022年新发肺癌病例1 060 600例，发病率约75.13/10万，死亡病例733 300例，死亡率约51.94/10万，发病率与死亡率均居各类癌症之首，给我国医疗卫生体系带来巨大挑战[3]。 近年来，随着精准医学理念的深入与诊疗技术的快速迭代，NSCLC治疗领域不断迎来突破，基于生物标志物的靶向治疗、免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor，ICI）以及抗体偶联（antibody-drug conjugate，ADC）药物的研发进展，正推动临床模式从“经验性治疗”向“全流程精准管理”转型[4] 。作为全球肿瘤学界的权威参考，美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）近期密集更新了《NCCN肿瘤临床实践指南：非小细胞肺癌》2026年版本（V1～V3）[5-7]。新版指南在第九版TNM分期应用、筛查标准优化、围手术期治疗规范及驱动基因阳性患者的治疗策略等方面均有重要修订。考虑到我国NSCLC人群在流行病学特征、药物可及性及诊疗资源分布上与西方国家存在差异，本文将系统梳理2026年V1～V3版指南的核心更新，并结合中国临床实践现状进行解读，旨在为我国临床医师提供兼具前沿性与实用性的诊疗参考。  1  诊断与分期优化 1.1   分期标准全面接轨AJCC第九版分期 新版指南在肺癌分期体系上做出了重大调整，同步启用了美国癌症联合委员会（American Joint Committee on Cancer，AJCC）第9版TNM分期标准[8-9]。该标准由国际肺癌研究协会（International Association for the Study of Lung Cancer，IASLC）牵头修订，随后被AJCC确立为肺癌领域官方分期标准[8-9]。NCCN 2026版指南的这一更新，标志着其与国际最新分期体系的全面接轨。 1.2   筛查与诊断评估 1.2.1   肺结节筛查 针对直径﹤6 mm的孤立性部分实性肺结节，旧版指南不推荐常规随访。新版指南在注释中进行了重要补充：对于存在肺癌高危因素（如吸烟史、环境/职业暴露史、肺癌家族史或肺部基础病史）的人群，建议在初筛发现此类结节后的12个月进行影像学复查。这一修订旨在“避免过度医疗”与“降低漏诊风险”之间寻求平衡—虽然常规随访可能增加医疗负担，但考虑到高危人群的恶性转化概率相对较高，12个月的复查节点是重估结节变化的必要窗口。在我国临床实践中，部分实性结节的恶性风险不容忽视。结合中国专家共识及临床经验[10]，即便对于非高危人群，若持续存在部分实性结节，仍建议保持警惕，可考虑在6～12个月时进行CT随访，以防止早期肺腺癌的漏诊。 1.2.2   术前纵隔淋巴结分期 特定患者可免于有创分期。在术前纵隔淋巴结分期方面，旧版指南对大多数临床Ⅰ、Ⅱ期患者笼统建议行有创分期，如纵隔镜或超声内镜引导下的经支气管针吸活检（endobronchial ultrasound-guided transbronchial needle aspiration，EBUS-TBNA）。新版指南对此进行了精准优化，明确了无需进行有创纵隔淋巴结分期的具体情形：对于胸部CT或氟代脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描/计算机断层扫描（Fluorodeoxyglucose positron emission tomography/computed tomography，FDG-PET/CT）检查结果为阴性（未提示可疑淋巴结转移）的周围型Ⅰ期肺癌患者，术前可省略有创纵隔淋巴结分期步骤。此更新简化了诊疗流程，并有坚实的循证医学证据支持。Adachi等[11]发现，经影像学（CT或PET/CT）证实淋巴结阴性的周围型临床ⅠA期NSCLC患者，术后病理证实的纵隔淋巴结转移率极低（仅0.9%～3.4%）。因此，对该类患者常规开展有创分期，其获益难以覆盖手术创伤、感染风险及医疗资源的消耗。这一更新与我国胸外科的临床常态高度契合。在我国，得益于薄层CT的普及，表现为磨玻璃结节的早期肺癌检出率极高。国内多项研究[12-13]数据进一步细化此风险分层：对于持续存在的纯磨玻璃结节（pure ground-glass nodule，pGGN），无论病灶大小，其病理证实淋巴结转移的概率几乎为0%；即便是对于混合磨玻璃结节（mixed ground-glass nodule，mGGN），当CT值显示实性成分直径<5 mm或实性成分占比（consolidation-to-tumor ratio，CTR）<0.25时，发生纵隔淋巴结转移的几率极低，约3%[14]。在我国实际临床工作中，对于影像学阴性的Ⅰ期周围型肺癌，绝大多数中心并不进行常规术前有创纵隔分期，而是直接行手术治疗。NCCN指南的这一更新，为我国这一通行已久的临床策略提供了国际指南支持，使得此简化流程既符合国情，又被国际社会认可。  2  初治前评估与治疗策略 2.1   治疗前评估：头部磁共振成像的弹性调整 在神经系统评估方面，旧版指南对初步评估为ⅠB期的周围型肺癌、Ⅰ期中央型肺癌及所有Ⅱ期及以上患者，明确要求进行头部增强磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI），新版指南对此进行了细微调整，推荐采用头部MRI（平扫或增强），不再强制要求采用增强扫描。此调整并非降低了分期诊断的标准，而是基于现代影像技术进步与医疗安全性考量的双重优化。现代MRI常规配备的弥散加权成像（diffusion-weighted imaging，DWI）序列，利用肿瘤细胞密度高、细胞外间隙小导致水分子扩散受限的原理，对以实性转移为特征的脑转移瘤具有较高的检出敏感性。此外，不再强制“增强”也体现了对患者安全性的重视，有效规避了钆基对比剂在肾功能不全患者中诱发肾源性系统性纤维化的风险，以及钆剂在脑内沉积的潜在长期影响[15]。因此，采用头部平扫MRI作为初筛手段，是在不漏诊具有临床意义病灶的前提下，对卫生经济学效益与患者安全性的合理平衡。 2.2   可手术患者的治疗选择：医患共同决策与SBRT地位 对于淋巴结阴性的可手术肺癌患者，手术切除仍是首选治疗方案，新版指南新增了“医患共同决策”的相关建议，明确指出在治疗前应充分告知患者替代方案，特别是对于高龄、心肺功能较差或拒绝手术的患者，立体定向体部放疗（stereotactic body radiation therapy，SBRT）可作为具有根治潜力的备选方案。SBRT技术对设备精度及放疗物理师团队要求较高。在我国，三甲医院已广泛开展SBRT，但基层医院普及率尚不足。对于符合SBRT指征但当地医院无法开展的患者，临床医师应建立规范的转诊机制，确保患者不错失根治机会。 2.3   R1/R2切除患者的后续治疗 对于病理证实为ⅠB期及以上且存在R1（镜下残留）或 R2（肉眼残留）切除的患者，单纯放疗往往难以控制病情。新版指南强调，在完成补救性手术或同步放化疗/单纯放疗后，应根据患者具体情况进一步开展全身系统治疗（如靶向治疗或免疫治疗），以最大程度改善预后。  ３  晚期或转移性病变的治疗 3.1   EGFR 19del或L858R突变患者的治疗 3.1.1   一线治疗方案更新 对于一线全身治疗前已明确存在表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR） 19del或L858R突变的患者，旧版指南推荐的“优选”方案主要为奥希替尼单药。新版指南在此基础上进行了重大扩充，将以下两种方案提升为1类优选推荐：奥希替尼联合化疗：奥希替尼+（卡铂或顺铂）+培美曲塞（仅限非鳞癌）；“双靶”无化疗联合方案：拉泽替尼+埃万妥单抗。该推荐基于MARIPOSA研究[16]数据，显示该组合在无进展生存期（progression-free survival，PFS）上优于奥希替尼单药。虽然NCCN指南优先推荐奥希替尼及拉泽替尼+埃万妥单抗组合，但在我国临床实践中，国产第三代EGFR-TKI已成为一线治疗的中流砥柱。阿美替尼和伏美替尼凭借AENEAS及FURLONG研究的优异数据，均已被纳入中国临床肿瘤学会（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）指南一线推荐及国家医保目录[17-19]。相比NCCN推荐的进口药物，国产三代TKI在保证疗效的同时，大幅降低了患者的经济负担，提高了药物可及性，是国内基层医疗机构更具性价比的选择。 3.1.2   埃万妥单抗相关不良反应的预防管理 鉴于拉泽替尼+埃万妥单抗方案被纳入优选，新版指南特别强调了针对埃万妥单抗输注相关反应及皮肤毒性的预防策略：（1）全身药物预防：首次给药前2 d开始口服地塞米松8 mg，同时口服多西环素或米诺环素；（2）局部护理措施：头皮应用克林霉素洗剂、指甲涂抹氯己定，并常规使用含神经酰胺的保湿剂。 3.1.3   特定情况下的备选治疗方案 在“特定情况下的备选治疗方案”中，新版指南在原有“阿法替尼、达可替尼、厄洛替尼、厄洛替尼+贝伐珠单抗、厄洛替尼+雷莫芦单抗、吉非替尼”的基础上，新增“拉泽替尼”作为备选方案。 3.1.4   治疗进展后的后续策略 对于接受奥希替尼或拉泽替尼+埃万妥单抗治疗后进展的患者，若出现全身多发转移：优选方案：维持推荐“卡铂+培美曲塞+埃万妥单抗”（基于MARIPOSA-2研究）[20]，适用于既往未接受过埃万妥单抗的非鳞癌患者。新增方案：若一线使用的是奥希替尼单药，二线可考虑“拉泽替尼+埃万妥单抗”联合方案（特定情况下推荐）。 3.2   人表皮生长因子受体2突变患者的治疗 2026版指南针对人表皮生长因子受体2（Human epidermal growth factor receptor 2，HER2）基因突变NSCLC的治疗版图进行了快速迭代。基于2025年8月美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）的批准，推荐宗格替尼作为经治患者的优选后续治疗。2025年11月FDA加速批准塞瓦替尼，新版指南迅速将其纳入“优选后续治疗”行列。 目前，针对既往接受过含铂化疗的HER2突变晚期患者，NCCN推荐的三大优选药物为：德曲妥珠单抗（Trastuzumab deruxtecan，T-DXd）（HER2-ADC）、宗格替尼（HER2-TKI）、塞瓦替尼（HER2-TKI）。HER2突变领域目前是新药研发的热土。除上述国际药物外，我国自主研发的HER2-TKI如吡咯替尼在二线治疗中也显示出良好疗效，并获得CSCO指南推荐[19,21]。临床医师在选择方案时，可根据患者对ADC药物或TKI药物的耐受性及经济条件灵活决策。  ４  手术治疗原则 新版指南对N2期的手术适应证进行了严格界定。指南新增明确建议：在启动新辅助治疗（包括免疫+化疗或单纯化疗）之前，须由多学科团队（multidisciplinary team，MDT）评估确认肿瘤在技术上具备R0完整切除的可行性。对于初始评估为不可切除的肿瘤，试图通过全身系统治疗使其“降期”从而获得手术机会的策略（即“转化治疗”），目前尚未被纳入NCCN临床推荐。新版指南认为，尽管部分患者可能从中获益，但该策略的长期生存获益及安全性仍有待高级别循证医学证据证实，这一更新体现了NCCN指南一贯的严谨与保守。然而，这一“冷思考”与我国当前的“热实践”存在客观差异。在我国，转化治疗是胸外科热点，且已具备坚实的病理学基础。基于RATIONALE-315研究（替雷利珠单抗）及Neotorch研究（特瑞普利单抗）的Ⅲ期临床数据显示[22-23]，国产PD-1抑制剂联合化疗在可切除 NSCLC 中表现出强效的抗肿瘤活性：其主要病理缓解率（major pathologic response rate，MPR）高达 48.5%～56.0% ，而病理完全缓解率（pathologic complete response，pCR）也达 24.8%～41%。这一惊人的控瘤效应提示，对于部分初始不可切除（如淋巴结融合、侵犯大血管）的患者，强效的免疫联合方案确有潜力将其转化为“技术可切除”。尽管如此，NCCN的最新警示仍具重要指导意义：影像学缓解并不等同于病理学缓解，也不绝对等同于R0切除率的提高。盲目的转化手术可能带来组织粘连、广泛渗血等高风险并发症[24]。因此，中国临床实践与NCCN指南并非对立，而是应互为补充。建议临床医师在参考NCCN关于“R0可行性评估”的基础上，严格遵循CSCO指南，依托高水平MDT，筛选出真正的“潜在可切除”获益人群（如单站N2、无远处微转移者），尽量在临床试验框架下探索符合中国国情的转化治疗之路，避免为了“切除”而强行手术。  ５  放射治疗原则 对于Ⅳ期NSCLC患者，放疗传统上主要用于姑息减症（如缓解骨痛、咯血或气道梗阻等），然而，针对寡转移（通常指转移灶≤3～5个）患者，是否进行根治性局部治疗（如SBRT或手术）一直是争议焦点。 根据转移时相，寡转移可分为同期寡转移（初诊时即发现）与异时性寡转移（经系统治疗后出现的转移）两类。新版指南对寡转移灶的放疗策略进行了更精细的分层推荐，不再笼统适用，而是取决于驱动基因状态及系统治疗模式。 免疫治疗背景需审慎：对于一线接受免疫治疗为主的同期寡转移患者，局部巩固治疗的获益目前存疑。NRG-LU002 Ⅱ/Ⅲ期临床试验的初步结果显示，在标准免疫化疗维持阶段加入局部放疗，并未显著改善患者的PFS或总生存期（overall survival，OS）[25]。因此，新版指南对此类患者常规联用SBRT持审慎态度。 EGFR-TKI治疗背景强推荐：与免疫治疗人群不同，针对同期寡转移的EGFR突变NSCLC患者，证据链则更为充分。3项随机对照试验[26-28]结果均证实，在EGFR-TKI治疗基础上联合局部放疗，可显著延长PFS及OS。 异时性寡转移的积极干预：SABR-COMET Ⅱ期研究[29]结果证实，对于系统治疗后出现的异时性寡转移，相较于单纯标准治疗，加用SABR可显著改善OS。  ６  围手术期全身治疗原则 6.1   总体原则与给药优化 新版指南在围手术期治疗部分新增了“总则”章节，强调了MDT综合评估的核心地位。精准评估：对于ⅠB～ⅢA期及部分ⅢB期（T2～T3/N2b，T4/N2）患者，须依据程序性死亡配体-1（programmed death-ligand 1，PD-L1）表达、EGFR突变及ALK融合等生物标志物检测结果，结合患者体能状态，决定是否启动新辅助或辅助治疗。 治疗连贯性：围手术期ICI治疗应遵循“单一方案贯穿”原则。若新辅助治疗选择了某种ICI，术后辅助治疗应继续使用同一种药物，不建议中途更换药物种类。 给药方式变革：新版指南新增了关于皮下注射制剂的推荐。对于阿替利珠单抗、纳武利尤单抗等药物，其含透明质酸酶的复方皮下注射剂已被证实与静脉制剂具有相当的药代动力学特征和疗效。作为静脉输注的替代选择，皮下注射可显著缩短给药时间，但需严格注意剂量换算及给药规范。 6.2   适合化疗联合ICI新辅助治疗的人群 新版指南为肿瘤直径≥4 cm或淋巴结阳性（N1/N2）的可切除NSCLC患者推荐3种围手术期治疗模式：（1）纳武利尤单抗+铂类双药化疗（新辅助），术后使用纳武利尤单抗单药（辅助）（基于CheckMate 816/77T研究）[30-31]；（2）帕博利珠单抗+铂类双药化疗（新辅助），术后使用 帕博利珠单抗单药（辅助）（基于KEYNOTE-671研究）[32]；（3）度伐利尤单抗+铂类双药化疗（新辅助），术后使用 度伐利尤单抗单药（辅助）（基于AEGEAN研究）[33]。 我国原研药物已通过多项高质量Ⅲ期临床研究证实了其优异疗效，为中国患者提供了更具可及性的选择。（1） 替雷利珠单抗：基于RATIONALE-315研究，已获批用于Ⅱ～ⅢA期NSCLC的围手术期治疗。该研究[23]显示，替雷利珠单抗联合化疗将MPR提升至56.2%，pCR达41.0%，数据令人瞩目。（2） 特瑞普利单抗：基于Neotorch研究，在可切除Ⅲ期NSCLC围手术期治疗中展现了显著的无事件生存期（event-free survival，EFS）获益（HR=0.40），且获益人群覆盖广泛，无论鳞癌或非鳞癌均表现优异[22]。（3） 舒格利单抗：相关研究（GEMSTONE-301）[34]也证实了其在局部晚期/围手术期阶段的重要应用价值。建议我国临床医师在制定方案时，可依据CSCO指南推荐及国家医保政策，灵活选择国产创新药物，以实现疗效与卫生经济学的双重获益。 6.3   不适合化疗联合ICI人群的治疗方案 对于存在免疫治疗禁忌或驱动基因阳性的患者，新版指南推荐以下策略。 （1）EGFR突变人群：对于携带EGFR 19del或L858R突变的Ⅱ～ⅢB期可切除患者，新辅助奥希替尼（单药或联合化疗）被纳入考量。基于Ⅲ期 NeoADAURA研究的初步结果显示，奥希替尼联合化疗组与奥希替尼单药组的MPR分别为26%与25%，显著高于单纯化疗组的2%[35]。术后可继续行奥希替尼辅助治疗，该策略基于 ADAURA研究的长期随访数据，证实了辅助靶向治疗可显著延长患者的OS[36]。 传统化疗人群：既不适合ICI也不适合靶向治疗的患者，若分期为ⅠB期（伴高危因素）及以上，传统的含铂新辅助化疗仍是标准备选方案。 6.4   辅助化疗的规范管理 新版指南明确界定辅助化疗的实施细节：（1）辅助化疗的决策不受生物标志物（如PD-L1、EGFR）状态限制，只要患者体能允许且存在复发风险，均可考虑应用。（2）若患者在新辅助治疗阶段已完成了足疗程的含铂化疗，术后不应再重复给予辅助化疗，以避免毒性累积而无额外获益。  ７  生物标志物分析原则 7.1   新增靶点：NRG1基因融合 新版指南在分子靶点分析部分正式纳入 NRG1基因融合。NRG1作为EGF家族成员，其融合变异可通过保留EGF样结构域并激活ERBB2/ERBB3异二聚体驱动肿瘤生长[37-39]。临床研究（eNRGy试验）[40]证实，携带NRG1基因融合的NSCLC患者对 HER2/HER3双特异性抗体（如泽妥珠单抗）具有一定的治疗应答，这使得NRG1从单纯的“罕见突变”转变为“可治疗靶点”。 针对NRG1基因融合的检测方法，新版指南推荐采用基于RNA的二代测序（next-generation sequencing，NGS）。其检测难点在于：NRG1基因的融合断点通常位于巨大的内含子区域（如内含子5或6，长度可达数百kb），且融合伴侣繁多（如常见的CD74、SLC3A2、SDC4等）[41]。常规DNA-NGS探针难以完全覆盖这些巨大的内含子区域，极易导致漏检；而RNA测序检测的是剪接后的mRNA，直接跨越了内含子干扰，能显著提高检出率[42]。 因此，IHC不能作为NRG1融合的检测手段。若使用荧光原位杂交（fluorescence in situ hybridization，FISH）检测，所得结果需经NGS验证，以确保准确性。 7.2   新增靶点以鉴别基因组突变与蛋白过表达 新版指南新增肝细胞生长因子受体（hepatocyte growth factor receptor，HGFR）即间充质上皮转化因子（mesenchymal-epithelial transition factor，MET）蛋白过表达为独立的分子靶点，这表明MET通路的异常激活已从单一的“突变驱动”模式扩展为“突变与表达并重”的双轨模式。临床医师需从分子机制、检测原理及治疗策略3个维度，严格区分“MET蛋白过表达”与“MET 14号外显子跳跃突变”，二者在临床处置上存在本质差异；见表1。 7.2.1   MET 14号外显子跳跃突变 其属于基因组水平的变异。其核心机制是MET基因内含子区域的剪接位点突变，导致转录过程中包含E3泛素连接酶CBL结合位点的第14号外显子被“跳过”。这导致MET蛋白无法被泛素化降解，从而在细胞内持续累积并过度激活下游信号通路[43]。因此必须检测核酸（DNA/RNA）水平。指南推荐首选RNA-NGS或逆转录聚合酶链反应（reverse transcription polymerase chain reaction，RT-PCR），以直接捕捉异常的剪接转录本。常规DNA-NGS可能因探针未能覆盖巨大的内含子区域而导致漏检，且IHC不能用于确诊此类突变[44]。其治疗策略是阻断持续激活的激酶活性，对应药物为小分子酪氨酸激酶抑制剂（small-molecule met tyrosine kinase inhibitor，MET-TKI）。NCCN推荐：卡马替尼（基于GEOMETRY mono-1研究[45]）、特泊替尼（基于VISION研究[46]）。除了进口药物外，我国自主研发的赛沃替尼和谷美替尼均已获批上市并纳入医保，其凭借优异的疗效和可及性，成为国内患者的一线优选[46-48]。 7.2.2   MET蛋白过表达 属于蛋白水平的表型。在NSCLC中，MET基因扩增、转录调控异常或蛋白降解受阻等多种因素均可导致细胞膜表面MET受体密度的显著增加，进而驱动肿瘤进展[43]。因此必须检测蛋白水平。指南指定采用IHC，并明确SP44抗体克隆为标准试剂。阳性判定标准通常定义为≥50%的肿瘤细胞呈现中强阳性染色（3+）。需强调的是，NGS、RT-PCR或FISH不能用于评估蛋白表达水平。治疗方面，传统的MET-TKI对单纯蛋白过表达（无突变）的患者疗效有限，不推荐使用。针对此类患者，治疗策略是利用细胞表面的高密度受体作为“导航”，引导携带细胞毒药物的ADC进入细胞进行精准杀伤。Ⅱ期 LUMINOSITY研究[49]数据显示，在MET蛋白高表达（IHC 3+≥50%）的经治非鳞癌NSCLC患者中，Teliso-V显示出明显的临床获益，客观缓解率达 34.6%，中位缓解持续时间为 9.0 个月。因此，NCCN将其列为优选推荐。 目前国内尚无专门针对单纯MET蛋白过表达（IHC阳性）获批上市的MET-ADC药物。 然而，中国药企在这一领域布局积极，多款国产MET-ADC（如恒瑞医药的SHR‑1826、荣昌生物的RC108等）正在开展临床试验，初步数据展示了良好的潜力。随着ADC研发的突破，对于无驱动基因突变但MET蛋白高表达的中国患者，未来有望迎来更多国产药物的治疗选择。 7.3   靶向治疗进展后的检测策略优化 针对靶向治疗耐药后的管理，新版指南提出更精细的要求：（1）影像引导的精准活检：建议利用PET/CT评估全身代谢活性，筛选代谢最活跃的进展病灶进行活检，以捕捉最具代表性的耐药克隆。（2）“组织+血液”联合检测：推荐同步开展组织活检与液体活检，如循环肿瘤DNA（circulating tumor DNA，ctDNA）。这种“双管齐下”的策略不仅能克服单一活检的肿瘤异质性偏差，还能提高耐药机制（如奥希替尼耐药后的MET扩增、C797S突变等）的检出率，从而指导后续联合治疗。  ８  小结 2026年V1～V3版《NCCN肿瘤临床实践指南：非小细胞肺癌》的快速迭代显示，NSCLC诊疗体系正向“精细化”与“全流程管理”迈进。在NSCLC筛查与诊断方面，新版指南全面接轨AJCC第九版肺癌分期，重新定义了肺癌筛查与纵隔分期的获益边界；在治疗方面，拉泽替尼+埃万妥单抗一线地位的确立、NRG1及MET蛋白过表达等新靶点的纳入，以及围手术期综合治疗策略的优化，均标志精准诊疗维度的进一步延伸。 在参考NCCN指南的前沿推荐时，我国临床医师更应立足本土实践：鉴于我国EGFR突变高发的种族特征，针对驱动基因阳性患者的慢病化管理（如联合放疗、双靶治疗）应作为临床重心。在药物选择上，应充分考量阿美替尼、伏美替尼、赛沃替尼等国产创新药物的高循证级别证据及医保优势，制定兼具疗效与卫生经济学效益的“中国方案”。对于NGS检测、SBRT等高精尖技术，基层医疗机构应通过建立规范的转诊网络或医联体协作，确保指南推荐的规范化诊疗惠及更广泛的患者群体。综上所述，2026版NCCN指南为我们提供了国际视野下的标准范本，而将其与CSCO指南及临床实际有机融合，践行规范化基础上的个体化，才能最大程度改善我国肺癌患者的生存获益。 利益冲突：无。 作者贡献：赵珂嘉和梅建东负责文献检索、文章撰写；刘伦旭负责本文构思与设计、文章修改及审核定稿。 参考文献略。 作者介绍 通信作者　刘伦旭 四川大学华西医院常务副书记、胸部肿瘤研究所所长，主任医师/博士生导师。长期从事肺癌外科综合治疗及肺癌基础/转化研究。在国际上首创“单向式”胸腔镜肺叶切除、肺段切除完整技术体系，引领了国际国内微创肺癌外科的发展。在国际上首次开发了突破性新技术“经皮穿刺肺结节球形切除术”，将开放外科、微创腔镜外科进一步推向超微创穿刺外科。先后主持国家级项目7项（包括国家科技重大专项、国家自然科学基金重点专项）、省部级项目14项。获授权国家发明专利14项，实用新型专利27项，主编中英文专著7部，牵头/参与制定国内及国际指南/共识51部，发表论文200余篇，成果转化合同经费超亿元。以第一完成人获中华医学科技奖一等奖、四川省科技进步奖一等奖各1项。 本文编辑：刘雪梅 审校：董敏，雷芳 排版：张洪雪 推荐阅读  2024年第5版《NCCN肿瘤临床实践指南：非小细胞肺癌》更新解读  2023 年第二版《NCCN 肿瘤临床实践指南：非小细胞肺癌》更新解读  全球机器人手术现状与展望：从胸外科到多学科融合的演进与未来  基于人工智能的肺癌外科高质量数据集构建与临床应用  2025年世界肺癌大会（WCLC）非小细胞肺癌治疗进展解读 长按或扫描二维码关注我们！