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启动 III 期临床，意味着新药研发距离上市又近了一大步。11 月（数据范围 11.1-11.28），多款国产创新药进入关键 III 期临床，这些新药进展涉及恒瑞、济民可信、先声药业、齐鲁制药等企业，我们从中选择部分重点项目跟大家分享。 恒瑞 HER3 ADC 首次启动 III 期临床 用于非鳞状 NSCLC 11 月 1 日，恒瑞 HER3 ADC 启动一项关键、多中心 III 期临床研究，评估 SHR-A2009 对比含铂化疗治疗 EGFR-TKI 治疗失败的 EGFR 突变晚期或转移性非小细胞肺癌的疗效和安全性。 这是恒瑞 HER3 ADC 首次启动 III 期临床。 截图来源：Insight 数据库 SHR-A2009 是一种新型 ADC，由全人源抗 HER3 IgG1 单抗、可裂解肽连接子和 DNA 拓扑异构酶 I 抑制剂组成。 在今年 ESMO 大会上，恒瑞公布了 SHR-A2009 在 EGFR 突变 NSCLC 患者中的初步结果。 截至数据截止 2024 年 3 月 30 日，103 名 EGFR 突变 NSCLC 患者入组并接受治疗，中位随访时间为 8.6 个月。既往全身治疗的中位线数为 2 (1-7)。所有患者均曾接受过 EGFR-TKI 治疗，其中 88.3% 接受第三代 EGFR-TKI。 在 9.0 mg/kg 剂量组中（n=52），可评估的 ORR 为 46.9% ，DCR 为 93.9%，中位 PFS 为 9.6 个月；所有剂量组的中位 PFS 为 6.7 个月。 安全性方面，有 56.3% 报告了 ≥3 级 TRAE，其中 ≥5% 的患者均为血液毒性。TRAE 导致 8.7% 的患者停药。8.7% 的患者发生间质性肺病。 结果表明，SHR-A2009 在 EGFR-TKI 治疗后发生进展的 EGFR 突变 NSCLC 患者中表现出令人鼓舞的抗肿瘤活性和可耐受的安全性，值得进一步研究。 截图来源：企业官微 济民可信 KRAS G12C 抑制剂 首次启动 III 期临床 11 月 4 日，CDE 官网显示，济煜医药研发的 KRAS G12C 抑制剂 JMKX001899 启动 III 期临床，对比多西他赛用于既往接受过治疗的 KRAS G12C 突变阳性晚期或转移性非小细胞肺癌患者。 截图来源：Insight 数据库 JMKX001899 是济民可信子公司上海济煜自主研发的一款新型、高效的口服 KRAS 抑制剂，它不可逆地选择性地与 KRAS G12C 结合，将其锁定在非活性状态，进而抑制下游通路的激活及胞外调节蛋白激酶（ERK）的磷酸化过程，从而阻断肿瘤细胞的增殖与生长，促进细胞凋亡。 临床前研究结果显示，JMKX001899 表现出较好的入脑效果，与同类产品相比（索托拉西布），具有较强的脑通透性。此外，每天一次 100 mg/kg 的 JMKX001899 显示超存活率增加且耐受性良好，明显毒性或动物体重减轻的迹象最小。 2021 年 11 月，上海济煜将 JMKX1899 在大中华区以外的开发、生产及商业化权利独家许可给沪亚，大中华区域的相关权益仍归济民可信所有。 2022 年 8 月，该药已在美国启动用于多种 KRAS G12C 突变实体瘤的 I 期临床研究。 先声药业口服 SERD 首次启动 III 期临床 用于 HR 阳性、HER2 阴性乳腺癌 11 月 4 日，先声药业旗下先声再明启动一项随机、开放 III 期临床研究，主要目的是在 ER+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌患者中证明 SIM0270 联合依维莫司与研究者选择的治疗相比的有效性。 截图来源：Insight 数据库 SIM0270 是先声再明自主研发的一款可穿透血脑屏障的选择性雌激素受体降解剂（SERD）。在包括颅内异种移植瘤等多种临床前模型中，该药表现出 ER 降解和强大的抗肿瘤活性。 在 2023 SABCS 大会上，SIM0270 以口头汇报的形式公布了 Ia 期单药的初步研究结果，截至数据截止日，共有 57 例女性患者接受了 SIM0270 不同剂量下的单药治疗，入组的患者中绝大多数晚期阶段接受过多线内分泌治疗和化疗。72% 的患者存在内脏转移，16% 的患者伴有脑转移，有 23% 的患者基线时测到 ESR1 突变。 结果显示： 在 50 名疗效可评估患者中，在不同剂量上观察到 4 例确认的 PR，其中 2 例伴有 ESR1 突变，ORR 为 8%。 在 40 例 CBR 疗效可评估人群中，CBR 率（临床获益率）为 25%。 值得注意的是，在 7 例伴有脑转移的患者中，没有患者因为脑部病灶进展而停药。 对 1 例脑转移患者的脑脊液浓度进行了测量，推算结果显示脑中 SIM0270 浓度是血浆中的约 7 倍，与临床前数据一致，证实了 SIM0270 良好的透脑性。 齐鲁 PD-1/CTLA-4 混合抗体 启动首个围术期 III 期临床 11 月 13 日，齐鲁制药启动一项混合抗体艾帕洛利单抗/托沃瑞利单抗（QL1706）关键 Ib/III 期临床，评价 QL1706 围手术期治疗可切除 MSI-H/dMMR 结肠癌的有效性和安全性。 截图来源：Insight 数据库 QL1706 是齐鲁制药利用新型组合抗体技术平台 MabPair，在单个细胞中以约 2:1 的比例同时生产 2 个工程化单克隆抗体（PD-1 抗体艾帕洛利单抗和 CTLA-4 抗体托沃瑞利单抗），今年 9 月已在国内获批用于宫颈癌二线疗法。 此外，QL1706 还有四个关键 III 期临床正在进行中，包括两项与替雷利珠单抗和信迪利单抗的头对头研究： 与贝伐珠单抗和化疗联用，一线治疗宫颈癌（NCT05446883）； 与化疗联用，用于早期非小细胞肺癌的辅助治疗（NCT05487391）； 联合化疗对比替雷利珠单抗联合化疗，一线治疗非小细胞肺癌（NCT05690945）； 联合贝伐珠单抗对比信迪利单抗联合贝伐珠单抗，一线治疗晚期肝癌（NCT05976568）。 在今年 ESMO 大会上，QL1706 一线治疗晚期肝细胞癌的 II/III 期研究结果以口头报告的形式公布。 截至 2024 年 8 月 24 日，中位随访时间为 7.9 个月，共计 120 例受试者入组。四个治疗组中（艾帕洛利托沃瑞利单抗+贝伐珠单抗+化疗、艾帕洛利托沃瑞利单抗+贝伐珠单抗、艾帕洛利托沃瑞利单抗+化疗、信迪利单抗+贝伐珠单抗）ORR 分别为 35.5%、36.7%、36.7%、20.7%，DCR 分别为 87.1%、80.0%、86.7%、72.4%。艾帕洛利托沃瑞利单抗+贝伐珠单抗+化疗组的 mPFS 尚未达到，其余三组的 mPFS 分别为 8.1 个月、7.0 个月、5.9 个月。上述四组 6 个月 PFS 率分别为 79.0%、64.3%、57.7% 和 49.5%。 该项研究的 II 期结果显示，艾帕洛利托沃瑞利单抗+贝伐珠单抗+化疗一线治疗晚期肝细胞癌疗效明显，且该联合治疗方案的安全性可控。 截图来源：Insight 数据库 闻泰医药口服 GLP-1R 激动剂 首次启动肥胖 III 期临床 11 月 20 日，闻泰医药 VCT220 片首次启动 III 期临床，评估该药在成年超重或肥胖受试者中的减重效果。 截图来源：Insight 数据库 VCT220 是闻泰医药自主研发的新一代口服小分子 GLP-1R 激动剂，与利拉鲁肽、司美格鲁肽等注射剂相比，口服剂型具有平稳降糖和减重效果、方便服用、不受进食影响等优点。VCT220 可以用于治疗 2 型糖尿病、肥胖或过重、非酒精性脂肪肝炎等疾病。除了肥胖适应症外，目前 2 型糖尿病适应症也正在开展 I 期临床研究。 据 Insight 数据库显示，目前已有 13 款国产口服 GLP-1R 激动剂创新药进展到临床阶段，其中进展到 III 期临床阶段的目前仅 2 款，分别是恒瑞的 HRS-7535（2 型糖尿病）和闻泰医药的 VCT220（肥胖）。 截图来源：Insight 数据库 推荐阅读： 全球首个！一国产基因疗法启动 III 期临床 国产 KRAS G12C 抑制剂爆发！又一款启动 III 期临床 封面来源：站酷海洛 Plus 免责声明：本文仅作信息分享，不代表 Insight 立场和观点，也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求，请咨询和联系正规医疗机构。 编辑：vvy PR 稿对接：微信 insightxb 投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn 多样化功能、可溯源数据…… Insight 数据库网页版等你体验 点击阅读原文，立刻解锁！

全球药物批准/研发动态 01 全球新药批准情况 根据药渡数据统计分析，本次统计周期（2024.11.02-11.08）全球（不含中国）共有3个新药获批上市。其中，BLA批准2个，新制剂批准1个。与上个统计周期相比，本次减少5个批准新药。 11月4日，Journey Medical Corporation宣布FDA已批准Emrosi™（盐酸米诺环素缓释胶囊，40毫克）用于治疗成人酒渣鼻的炎性病变。III期临床试验达到所有共同主要和次要终点，受试者完成了16周的治疗，没有明显的安全问题。在两项研究中，Emrosi在研究者整体评估治疗成功以及炎症病灶总数减少方面均显示出优于当前标准护理治疗Oracea®40mg胶囊和安慰剂，表现出了极好的疗效和耐受性。 11月6日，Regeneron Pharmaceuticals宣布EC已批准Dupixent治疗年仅1岁儿童的嗜酸性粒细胞性食管炎（EoE）。具体来说，该批准涵盖1至11岁、体重至少15公斤且受常规药物治疗控制不充分、不耐受或不适合常规药物治疗的儿童。试验数据显示，经此药物治疗后，68%的患者达到组织学疾病缓解，食管上皮内嗜酸性粒细胞峰值计数较基线减少86%，异常内窥镜检查结果以及疾病严重程度和范围也有减少。 全球（不含中国）新药批准情况（部分） 02 全球新药申报进展 根据药渡数据统计分析，本次统计周期（2024.11.02-11.08）全球（不含中国）共有5个新药申报上市。其中，NDA申报3个，BLA申报2个。与上次统计周期相比，本次减少2个NDA/BLA申报。 11月8日，迪哲医药宣布已向FDA递交舒沃哲®的新药上市申请，用于既往经含铂化疗治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经FDA批准的试剂盒检测确认，存在表皮生长因子受体20号外显子插入突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌的成人患者。经评估，舒沃哲®的最佳ORR为53.3%，9个月的DoR率为57%。 NDA/BLA申报（部分） 根据药渡数据统计分析，本次统计周期（2024.11.02-11.08）全球（不含中国）共有3个药物获监管机构特殊资格认定。与上次统计周期相比，本次减少1个获监管机构特殊资格认定的药物。 11月7日，AskBio AB-1003（也称为LION-101）已获得FDA的罕见儿科疾病资格认定和孤儿药资格认定，用于治疗2I/R9型肢带肌营养不良症（LGMD 2I/R9）。LGMD 2I/R9是一种罕见疾病，由FKRP基因变化引起的LGMD的一种形式，患者可能会注意到包括行动不便、心脏或肺功能受损等症状，这些症状可能发生在学龄儿童和年幼儿童中。目前没有改变疾病进展的治疗方法。 11月7日，Mustang Bio宣布，FDA已授予Mustang MB-108（单纯疱疹病毒1型溶瘤病毒）孤儿药资格认定，用于治疗恶性胶质瘤。将MB-108与MB-101联合使用，可作为恶性胶质瘤患者的潜在治疗选择。该联合疗法利用MB-108重塑肿瘤微环境并使冷肿瘤“热”，从而有可能提高MB-101 CAR-T细胞疗法的疗效。分别呈报的MB-101和MB-108数据显示，这些疗法的给药在复发性GBM患者中耐受性良好。 监管机构特殊资格认定药物 03 全球新药研发进展 根据药渡数据统计分析，本次统计周期（2024.11.02-11.08）全球（不含中国）新药临床研发状态更新共计48条，涉及肿瘤、血液和淋巴疾病、心血管疾病、精神疾病以及眼部疾病等共计12个领域。 其中，肿瘤领域临床进展更新居各领域之首，为25条：涉及化学药5条，生物药14条，细胞疗法4条，疫苗2条。 11月4日，辉大基因宣布其针对新生血管性年龄相关性黄斑变性（nAMD）的HG202新药临床试验申请（IND）已获得FDA批准。HG202是首个进入临床阶段的CRISPR/Cas13 RNA编辑疗法，也是唯一针对湿性年龄相关性黄斑变性（nAMD）的临床阶段RNA靶向治疗。激光诱导CNV小鼠的临床前研究表明，HG202的递送使CNV面积减少87%。 11月6日，赛诺菲公布了其潜在“first-in-class”口服BTK抑制剂Rilzabrutinib在LUNA III期临床试验中的积极结果。数据显示，23%的免疫性血小板减少症（ITP）成年患者达到了主要终点。Rilzabrutinib的治疗也改善多项次要终点，包括与安慰剂相比，紧急补救治疗的需求减少了53%，以及身体疲劳的改善。安全性方面，Rilzabrutinib和安慰剂组患者的不良事件发生率相似。 全球新药研发进展详情（部分） 04 全球医药交易事件 本次统计周期（2024.11.02-11.08）全球（含中国）医药交易时间共计37起，涉及药物权益转让、公司并购等多起交易事件。 全球医药交易时间汇总表（部分） 国内药物批准/研发动态 01 国内新药批准情况 根据药渡数据统计分析，本次统计周期（2024.11.02-11.08）国内共有10个新药获NMPA批准上市。其中，NDA批准4个，BLA批准1个，新适应症批准4个，新剂型批准1个。与上次统计周期相比，本次增加8个NMPA批准新药。 11月5日，华东医药全资子公司中美华东申报的乌司奴单抗注射液（赛乐信®）上市申请获得NMPA批准，用于治疗成年中重度斑块状银屑病。赛乐信®是原研产品Stelara®的生物类似药，作用机理为阻断IL-12和IL-23共有的p40亚基与靶细胞表面的IL-12Rβ1受体蛋白的结合，从而抑制IL-12和IL-23介导的信号传导和细胞因子级联反应。IL-12和IL-23是两种天然存在的细胞因子，在免疫介导的炎症性疾病中发挥着关键作用。 11月6日，长春高新宣布其子公司金赛药业的聚乙二醇重组人生长激素注射液（简称“长效生长激素”）新适应症获中国NMPA批准，用于治疗特发性身材矮小（ISS）。该产品的注射频次为每周一次，有望提高患儿的用药依从性。聚乙二醇重组人生长激素是由大肠杆菌表达的重组人生长激素（rhGH），通过其氨基末端连接到40kDa的支链亲水性聚乙二醇（PEG）残基上，PEG化增大了rhGH有效体积，延长了药物在体内的滞留时间，半衰期达32小时，为短效GH的16倍。 国内新药批准情况（部分） 02 国内新药临床默示许可进展 根据药渡数据统计分析，本次统计周期（2024.11.02-11.08）国内共有15个新药获临床默示许可，涉及25个受理号。其中，化学药6个，治疗用生物制品7个，预防用生物制品1个。与上次统计周期相比，本次减少29个临床默示许可获批受理号。 本周国内新药临床默示许可进展（部分） 03 国内新药申报进展 根据药渡数据统计分析，本次统计周期（2024.11.02-11.08）国内共有4个新药申报上市，涉及9个受理号。其中，化药1个，治疗用生物制品2个，预防用生物制品1个。与上个统计周期相比，本次增加5个新药申报上市受理号。 国内新药申报上市情况（部分） 根据药渡数据统计分析，本次统计周期（2024.11.02-11.08）国内共有42个新药申报临床，涉及69个受理号。其中，化学药28个，治疗用生物制品13个，预防用生物制品1个。与上次统计周期相比，本次增加15个临床申报受理号。 国内新药临床申报情况（部分） 根据药渡数据统计分析，本次统计周期（2024.11.02-11.08）国内共有3个药物获NMPA特殊资格认定。其中，化学药2个，生物药1个。与上次统计周期相比，本次增加2个获监管机构特殊资格认定的药物。 11月4日，CDE官网最新公示，亚盛医药申报的力胜克拉片（Lisaftoclax，APG-2575片）拟纳入优先审评，针对适应症为难治或复发性慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）。疗效数据显示，CLL患者的ORR为73.3%；CR/CRi率为24.4%，且CR/CRi率随剂量增加呈上升趋势；通过外周血MRD检测的患者中有38.9%MRD转阴，通过骨髓MRD检测的患者中有66.7%MRD转阴；患者获得首次反应的中位时间（范围）为2.07个月；PFS为18.53个月；第30个月时的OS率为86.3%。 11月8日，CDE官网最新公示，正大天晴抗PD-L1单抗1类新药贝莫苏拜单抗（TQB2450）拟纳入突破性治疗品种，适应症为与盐酸安罗替尼胶囊联合用于腺泡状软组织肉瘤患者的治疗。研究结果显示，82.1%的患者达到客观缓解，其中完全缓解4例，部分缓解19例。中位缓解时间为2.8个月，未达到DOR，估计中位PFS为35.2个月。研究人员认为，安罗替尼联合贝莫苏拜单抗在ASPS患者中表现出良好的疗效，可显著提高ORR，延长PFS，耐受性良好。 国内监管机构特殊资格认定药物 04 国内新药研发进展 根据药渡数据统计分析，本次统计周期（2024.11.02-11.08）国内新药临床研发状态更新共计11条，涉及肿瘤、血液和淋巴疾病、神经疾病、和免疫系统疾病共计4个领域。其中，化学药6条，生物药4条，细胞疗法1条。与上次统计周期相比，本次增加2条国内新药临床研发状态更新。 11月7日，先声再明启动了一项III期临床研究，旨在评估SIM0270联合依维莫司对比研究者选择的治疗，用于CDK4/6抑制剂治疗后的ER+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌患者的疗效和安全性。最新I期临床数据显示，在31例可评估反应的患者中，观察到4例PR，ORR为12.9%。根据RANO-BM标准，4例可评估患者的脑病变均稳定。在基线ESR1突变的患者和可用于分析的样本中，4/6（67%）的患者在SIM0270治疗后表现出突变ESR1的减少或丢失。 11月8日，康方生物在2024年肿瘤免疫治疗学会年会上，首次发布了其自主研发的Claudin18.2(CLDN18.2)/CD47双特异性抗体AK132的药物机制研究成果。临床前结果显示：AK132对CLDN18.2+/CD47+肿瘤细胞具有ADCC（抗体依赖性细胞毒性）、ADCP（抗体依赖性细胞吞噬）和CDC（补体依赖性细胞毒性）效应，从而具有强大抗肿瘤效果。体外实验显示，AK132不引起红细胞凝集、无红细胞毒性，安全性良好。 国内新药研发进展（部分） 05 国内新药研发领域政策法规动态 国家药监局药审中心关于发布《抗体偶联药物分段生产试点注册申报技术要求》的通告（2024年第47号） 为支持生物医药产业高质量发展，国家药品监督管理局制定了《生物制品分段生产试点工作方案》。目前，我国已发布的药物研究与评价技术相关指导原则已基本涵盖生物制品分段生产研究的技术需求，申请人可结合国内已发布的生物制品相关指导原则、ICH的指导原则进行分段生产的研究，重点关注不同生产地点之间的运输验证，加强对接收中间产品的质量控制、产品全生命周期的管理等。对涉及注册管理事项变更的，按照相关法规和技术要求执行，必要时需开展非临床和/或临床研究。建议申请人加强与药审中心对疑难技术问题的沟通交流，保证注册申请的顺利实施。 由于抗体偶联药物（Antibody-Drug Conjugate，ADC）在常规生物制品的基础上偶联了小分子等，在其结构、生产等方面具有一定的特殊性。为配合分段生产试点工作的开展，药审中心在已发布的《抗体偶联药物药学研究与评价技术指导原则》基础上，组织制定了《抗体偶联药物分段生产试点注册申报技术要求》（见附件）。根据《国家药监局综合司关于印发药品技术指导原则发布程序的通知》（药监综药管〔2020〕9号）要求，经国家药品监督管理局审查同意，现予发布，自发布之日起施行。特此通告。 06 国内新药研发领域热点新闻 科济药业的绝地反击 利好消息叠加资本市场再度狂欢等因素，让科济药业雄起了一把，巨幅的拉升把整个CAR-T行业再度拉到市场跟前。CAR-T在中国尚处于混沌阶段，一方面，CAR-T“一针见效”展现出令人叹为观止的震撼疗效，另一方面，以百万计价的定价也使得诸多患者望而却步。监管层对CAR-T的态度也还未形成统一的认识，在惠民与节流之间难以抉择，以至于市场逐渐对CAR-T失去耐心。 但一定要相信希望的力量，CAR-T面临的行业性问题，在科研的不断推进中，在创新性政策不断出台的背景下，实现各方利益最大化的方案或许已经在路上。更多资讯，请阅读原文 礼来：加码自免领域 礼来的管线布局集中，主要聚焦在代谢、神经系统、肿瘤和自身免疫领域。在备受关注的代谢领域外，近年来，礼来在自身免疫疾病领域也取得了高速的发展，2019-2023年自免业务全球销售额复合增速高达21%，2024年前三季度已实现营收31亿美元。本文将对礼来的自免领域研发管线及研发进展进行梳理，洞察礼来在自免领域的研发策略。 自免版图：手握4款上市产品 礼来在自免领域已有诸多布局。目前，礼来手握4款上市自免产品，分别为：IL-17依奇珠单抗，用于治疗银屑病，强直性脊柱炎等，2023年全球销售额达27.6亿美元；JAK1/2抑制剂巴瑞替尼，用于治疗类风湿性关节炎，斑秃等，2023年全球销售额达9.2亿美元。更多资讯，请阅读原文 咨询、合作请联系作者 小D有话说 为方便读者阅读及保存，我们将周报原文整理成了PDF版本，如需获取全文，可点击最上方蓝字，在药渡Daily公众号后台回复“1114周报”，即可下载。