Palbociclib

安贝尼塔单抗：首次获批 关键信息： 1. 安贝尼塔单抗(恩尼妥)是一种靶向HER2的双特异性免疫球蛋白G单克隆抗体，由康宁杰瑞制药公司开发，用于治疗多种实体瘤。该药物衍生自曲妥珠单抗和帕妥珠单抗，利用电荷排斥诱导双特异性Fc基技术平台，可同时结合HER2胞外结构域II和IV，阻断配体依赖性和配体非依赖性HER2激活，并诱导抗体依赖性细胞介导的细胞毒性。 2. 安贝尼塔单抗于2026年5月27日在中国获得首次批准，与化疗联合用于治疗既往至少接受过1种含曲妥珠单抗治疗的局部晚期或转移性HER2阳性胃或胃食管结合部腺癌成人患者。推荐剂量为30mg/千克，每3周静脉输注1次，输注时间约90分钟。 3. 在关键性2/3期KC-WISE研究中，安贝尼塔单抗联合化疗相比单纯化疗显著改善中位无进展生存期(7.1个月对2.7个月，风险比0.25)和中位总生存期(19.6个月对11.5个月，风险比0.29)，客观缓解率为56%对11%。 4. 在乳腺癌中，安贝尼塔单抗联合白蛋白结合型多西他赛±卡铂作为新辅助治疗的总病理完全缓解率为62%，优于标准治疗组的51%。 5. 在胃癌或胃食管结合部癌联合治疗患者中，最常见的不良反应包括贫血(56%)、白细胞计数降低(49%)、腹泻(45%)、中性粒细胞计数降低(43%)和体重减轻(33%)。安贝尼塔单抗治疗中出现抗药物抗体的发生率为2%。 6. 目前正在中国和美国进行多项临床研究，评估安贝尼塔单抗在胃癌、乳腺癌、结直肠癌和其他实体瘤中的疗效。 1 引言 胃癌是全球癌症发病率和死亡率的主要原因，东亚地区的死亡率最高(每10万人中14.6例)。人表皮生长因子受体2(HER2)在约15%至20%的胃癌中过表达，已成为重要的治疗靶点。HER2靶向治疗联合化疗，联合或不联合免疫治疗，是HER2阳性晚期胃癌患者既定的一线标准治疗，已显著改善临床结局。然而，尽管一线治疗取得了进展，疾病进展仍然常见，而HER2靶向治疗后的治疗选择历来有限。近年来，下一代HER2靶向治疗在既往接受过治疗的HER2阳性晚期胃癌患者中显示出具有临床意义的生存获益，尽管仍需进一步的治疗进展以改善长期结局。 安贝尼塔单抗(恩尼妥)，一种HER2靶向双特异性免疫球蛋白G单克隆抗体，由康宁杰瑞制药公司开发，用于治疗多种实体瘤(包括胃癌和乳腺癌)。该药物衍生自曲妥珠单抗和帕妥珠单抗，利用了康宁杰瑞专有的电荷排斥诱导双特异性(CRIB)Fc基技术平台。基于2/3期KC-WISE研究(NCT05427383)的结果，安贝尼塔单抗于2026年5月27日在中国获得首次批准。安贝尼塔单抗与化疗联合，获批用于治疗既往至少接受过1种含曲妥珠单抗治疗的局部晚期或转移性HER2阳性胃或胃食管结合部腺癌成人患者。 安贝尼塔单抗的推荐剂量为30mg/千克，每3周静脉输注1次，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。推荐输注时间约为90分钟。与安贝尼塔单抗相关的警告和注意事项包括心力衰竭、输注相关反应和腹泻的风险。治疗期间应密切监测患者。可能需要调整剂量、中断治疗或永久停用安贝尼塔单抗以管理这些及其他不良反应。有关更多详细信息，请参阅当地处方信息。 在其开发的早期阶段，2020年12月，美国食品药品监督管理局授予安贝尼塔单抗联合恩沃利单抗用于治疗HER2阳性或低HER2表达胃或胃食管结合部癌的孤儿药资格。此外，2023年11月，中国国家药品监督管理局药品审评中心授予安贝尼塔单抗联合化疗用于治疗一线标准治疗失败的HER2阳性胃癌的突破性治疗认定。2026年7月，安贝尼塔单抗在中国获得另一项突破性治疗认定，用于联合白蛋白结合型多西他赛一线治疗不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌成人患者。安贝尼塔单抗在胃癌、乳腺癌和其他实体瘤中的临床开发正在中国和美国进行。 1.1 公司协议 2020年3月，康宁杰瑞生物制药的全资子公司江苏康宁杰瑞生物制药与辉瑞签订临床供应协议，以推进安贝尼塔单抗联合帕博西尼在既往接受过治疗的局部晚期和/或转移性HER2阳性乳腺癌患者中的临床研究。2020年6月，江苏康宁杰瑞生物制药与赛诺菲签署合作协议，开展安贝尼塔单抗联合多西他赛治疗HER2阳性乳腺癌的临床研究。赛诺菲还获得了谈判安贝尼塔单抗许可引进的排他期，取决于某些临床里程碑的达成。 2021年8月，江苏康宁杰瑞生物制药与石药集团有限公司的全资子公司上海津曼特生物科技签订了安贝尼塔单抗的独家许可协议。根据协议条款，上海津曼特生物将开发该药物治疗胃癌和乳腺癌，并在中国大陆(不包括香港、澳门和台湾)进行商业化。 2 科学摘要 2.1 药效学 安贝尼塔单抗是一种双特异性抗体，可结合HER2胞外结构域II(帕妥珠单抗结构域)和IV(曲妥珠单抗结构域)中不同的、非重叠的表位。因此，安贝尼塔单抗同时阻断配体依赖性和配体非依赖性HER2激活。这阻止下游信号通路以抑制HER2阳性肿瘤细胞的增殖，同时诱导显著的抗体依赖性细胞介导的细胞毒性。 在HER2阳性小鼠异种移植瘤中，安贝尼塔单抗在低于20微克/毫升的浓度下诱导肿瘤停滞，侵袭性肿瘤需要更长时间的暴露才能在同等浓度下达到停滞。在多个体内模型中，安贝尼塔单抗在约40%的HER2阳性肿瘤细胞系中表现出优于曲妥珠单抗和帕妥珠单抗联合的活性。安贝尼塔单抗还抑制曲妥珠单抗耐药和低HER2表达的细胞系。 人群药代动力学和肿瘤动态模拟表明，安贝尼塔单抗剂量为20mg/千克每2周或30mg/千克每3周，可使超过90%的患者达到目标浓度，并在超过50%的模拟人群中实现至少30%的肿瘤缩小。HER2/CDK12共扩增被确定为参与首次人体1期研究(NCT03619681)的HER2阳性转移性乳腺癌患者的预测性应答生物标志物。在参与2期研究(SEARCH-01；NCT04521179)的HER2阳性晚期乳腺癌患者中，对先前抗HER2治疗耐药的患者表现出额外的基线T细胞亚群(CD4低/CD8低)，这在未治疗个体中未发现。对安贝尼塔单抗联合恩沃利单抗有应答的患者显示该亚群治疗后显著减少。此外，基线CD8阳性与初始T细胞比率大于1预测更大的临床获益。 2.2 药代动力学 在HER2阳性晚期胃癌和乳腺癌患者的首次人体、1期剂量递增和剂量扩展研究(NCT03619681)中，药代动力学分析显示安贝尼塔单抗的全身暴露呈剂量依赖性增加，重复给药后的终末消除半衰期为146至282小时。 基于胃或胃食管结合部癌患者接受静脉注射安贝尼塔单抗30mg/千克每3周的人群药代动力学分析，稳态几何平均最大血浆浓度为592微克/毫升，稳态几何平均谷血浆浓度为73.2微克/毫升，稳态给药间期内血浆浓度-时间曲线下几何平均面积为4552天·微克/毫升。稳态几何平均分布容积为4.51升。作为抗体类治疗药物，安贝尼塔单抗预计主要通过蛋白水解分解代谢途径代谢。安贝尼塔单抗的稳态几何平均清除率为0.403升/天，几何平均消除半衰期为10.7天。 年龄(22至82岁)、性别、体重(39.3至95.0千克)、轻度肾功能损害(肾小球滤过率60至89毫升/分钟)和轻度肝功能损害［总胆红素低于正常上限且天冬氨酸氨基转移酶高于正常上限，或总胆红素为正常上限的1至1.5倍 regardless of AST level］对安贝尼塔单抗暴露无临床意义的影响。中度或重度肾功能损害和中度肝功能损害对安贝尼塔单抗药代动力学的影响尚不清楚。 尚未对安贝尼塔单抗进行正式的药代动力学药物-药物相互作用研究。然而，鉴于其通过分解代谢途径而非细胞色素P450介导的代谢清除，预计不会出现临床相关的代谢介导的药物-药物相互作用。人群药代动力学分析显示，安贝尼塔单抗与多西他赛、伊立替康或紫杉醇联合给药时无临床意义的相互作用。 3 治疗研究 3.1 胃或胃食管结合部癌 根据KC-WISE(一项随机、双盲、多中心、2/3期研究，NCT05427383)的预设中期分析，安贝尼塔单抗联合化疗在既往含曲妥珠单抗治疗失败的HER2阳性胃或胃食管结合部癌患者中显示出具有临床意义的生存改善。在数据截止日期(2025年4月3日)，安贝尼塔单抗联合化疗组的中位随访时间为9.7个月，单纯化疗组为9.8个月。由独立评审委员会评估的中位无进展生存期为安贝尼塔单抗联合化疗组7.1个月，单纯化疗组2.7个月［风险比0.25；95%置信区间0.17至0.39；p小于0.0001］。安贝尼塔单抗联合化疗组6、9和12个月的无进展生存率估计分别为54%、39%和24%，单纯化疗组分别为12%、4%和0%。中位总生存期为安贝尼塔单抗联合化疗组19.6个月，单纯化疗组11.5个月(风险比0.29；95%置信区间0.17至0.50；p小于0.0001)。安贝尼塔单抗联合化疗组15、18和24个月的总生存率估计分别为70%、66%和47%，单纯化疗组分别为35%、28%和不可估计。 KC-WISE入组了年龄至少18岁、患有HER2阳性局部晚期、复发或转移性胃或胃食管结合部癌、至少有一个可测量病灶、东部肿瘤协作组体能状态评分为0或1、预期寿命至少3个月且左心室射血分数至少50%的患者。所有患者均需既往接受曲妥珠单抗联合化疗治疗失败。根据联合化疗方案(紫杉烷或伊立替康)、HER2表达(免疫组化3+或免疫组化2+/荧光原位杂交阳性)和既往治疗线数(1线或至少2线)分层后，患者被随机分配接受安贝尼塔单抗30mg/千克(95例)或安慰剂(93例)每3周1次，均联合化疗(紫杉醇175mg/平方米于21天周期的第1天，多西他赛75mg/平方米于21天周期的第1天，或伊立替康125mg/平方米于21天周期的第1天和第8天)。治疗持续至疾病进展、不可耐受的毒性、撤回知情同意、失访、死亡或研究终止。双主要终点为独立评审委员会评估的无进展生存期和总生存期。 在KC-WISE的次要终点方面，独立评审委员会评估的客观缓解率为安贝尼塔单抗联合化疗组56%，单纯化疗组11%。疾病控制率(定义为客观缓解或疾病稳定)为安贝尼塔单抗联合化疗组80%，单纯化疗组42%。中位缓解持续时间为安贝尼塔单抗联合化疗组8.2个月，单纯化疗组2.9个月。 安贝尼塔单抗在既往接受过治疗的HER2表达胃或胃食管结合部癌患者中显示出有前景的抗肿瘤活性，这些患者参与了一项开放标签、单臂、多中心、2期研究(NCT03925974)。研究者评估的客观缓解率在高水平HER2队列(25例可评估)中为56%，在低水平HER2队列(14例可评估)中为14%。中位缓解持续时间在高水平HER2队列中为9.7个月，在低水平HER2队列中为6.2个月。 该研究入组了年龄18至75岁、患有局部晚期或转移性HER2表达胃或胃食管结合部癌、至少有一个可测量病灶、东部肿瘤协作组体能状态评分为0或1、预期寿命至少3个月且血液学、心脏、肝脏和肾脏功能适当的患者。他们至少接受过1线标准治疗失败。在第1部分，患者接受三种剂量之一的安贝尼塔单抗：10mg/千克每周1次；20mg/千克每2周1次；或30mg/千克每3周1次。在第2部分，根据HER2表达将患者纳入两个队列：高表达(免疫组化3+或免疫组化2+/原位杂交阳性)或低表达(免疫组化2+/原位杂交阴性、免疫组化1+或免疫组化0/原位杂交阳性)。他们接受安贝尼塔单抗20mg/千克每2周1次或30mg/千克每3周1次。治疗持续至疾病进展、不可耐受的毒性、撤回知情同意或死亡。双主要终点为研究者评估的客观缓解率和缓解持续时间。 在高水平HER2队列中，疾病控制率(定义为完全缓解、部分缓解或疾病稳定至少6周)为76%，确认的临床获益率(定义为完全缓解、部分缓解或疾病稳定至少12周)为72%，中位至缓解时间为1.4个月。在低水平HER2队列中，疾病控制率为29%，临床获益率为21%，中位至缓解时间为4.2个月。在中位随访14.7个月时，高水平HER2队列的中位无进展生存期为8.3个月。低水平HER2队列的中位无进展生存期为1.4个月，中位随访27.5个月。中位总生存期分别为16.3个月和9.6个月。 安贝尼塔单抗联合恩沃利单抗在HER2阳性实体瘤患者的开放标签、多中心、2期研究(SEARCH-01；NCT04521179)的胃或胃食管结合部癌队列中显示出初步疗效。在数据截止日期(2022年1月30日)，胃或胃食管结合部癌患者(27例可评估)的客观缓解率高达78%，疾病控制率为93%。合格患者患有HER2阳性局部晚期不可切除或转移性胃或胃食管结合部癌，既往未接受过全身治疗。患者接受安贝尼塔单抗30mg/千克联合恩沃利单抗5mg/千克每3周1次，直至疾病进展或不可接受的毒性。双主要终点为客观缓解率和缓解持续时间。 安贝尼塔单抗联合恩沃利单抗在HER2阳性胃肠道肿瘤患者的开放标签、多中心、1b期剂量探索研究(NCT04040699)的胃或胃食管结合部癌队列中显示出有前景的疗效。在数据截止日期(2021年8月10日；中位随访9.5个月)，胃或胃食管结合部癌患者(29例可评估)的客观缓解率在一线治疗中为71%，在晚期治疗中为38%。该研究入组了年龄至少18岁、患有局部晚期或转移性胃肠道肿瘤且伴有HER2改变(低表达、过表达、突变或扩增)、有可测量病灶、东部肿瘤协作组体能状态评分为0或1、器官和骨髓功能适当且预期寿命至少3个月的患者。评估了四个剂量水平：安贝尼塔单抗20mg/千克联合恩沃利单抗3mg/千克每2周1次；安贝尼塔单抗20mg/千克每2周1次，第1周期第1、8和15天负荷剂量，联合恩沃利单抗5mg/千克每3周1次；安贝尼塔单抗30mg/千克，第1周期第1和8天负荷剂量，联合恩沃利单抗5mg/千克每3周1次；以及安贝尼塔单抗20mg/千克联合恩沃利单抗5mg/千克每2周1次。治疗持续至疾病进展、不可接受的毒性或撤回知情同意。 SEARCH-01(NCT04521179)和1b期研究(NCT04040699)的整合分析证实了安贝尼塔单抗联合恩沃利单抗在晚期HER2阳性胃或胃食管结合部癌患者队列中的有前景疗效。在数据截止日期(2023年5月20日；中位随访18.7个月)，接受安贝尼塔单抗联合恩沃利单抗一线治疗的胃或胃食管结合部癌患者(38例可评估)的客观缓解率为79%，疾病控制率为90%。在接受安贝尼塔单抗联合恩沃利单抗作为二线或更后线治疗的胃或胃食管结合部癌患者(27例可评估)中，客观缓解率为44%，疾病控制率为85%。 3.2 乳腺癌 安贝尼塔单抗联合白蛋白结合型多西他赛±卡铂作为新辅助治疗提高了HER2阳性乳腺癌患者的缓解率，这些患者参与了一项随机、开放标签、多中心、3期研究(NeoHealer；NCT06747338)。由盲法独立评审委员会评估的总病理完全缓解率为安贝尼塔单抗为基础的治疗方案组62%，标准治疗组51%(p等于0.0036)。研究者评估的总病理完全缓解率也观察到相似结果(64%对51%，p等于0.0011)。盲法独立评审委员会评估的乳腺病理完全缓解率为安贝尼塔单抗为基础的治疗方案组65%，标准治疗组55%(p等于0.0099)。NeoHealer入组了521例HER2阳性早期或局部晚期乳腺癌患者。根据临床分期、激素受体状态和计划卡铂使用情况分层后，患者被随机分配接受6个周期的安贝尼塔单抗联合白蛋白结合型多西他赛±卡铂或标准治疗，标准治疗包括曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和多西他赛±卡铂。主要终点为盲法独立评审委员会评估的总病理完全缓解。 安贝尼塔单抗联合多西他赛在HER2阳性乳腺癌一线治疗中显示出有前景的疗效，根据一项开放标签、单臂、多中心、2期研究(NCT04165993)。在数据截止日期(2023年9月15日)，研究者评估的客观缓解率为76%(55例可评估)。中位缓解持续时间未达到。12、24和30个月的缓解持续时间率分别为85%、59%和52%。 该研究入组了年龄至少18岁、患有转移性或局部复发、不可切除且不可治愈的HER2阳性乳腺癌、有一个或多个可测量病灶、东部肿瘤协作组体能状态评分为0或1且器官功能适当的患者。患者在转移阶段未接受过全身抗肿瘤治疗；然而，允许接受最多2线全身内分泌治疗。所有患者接受静脉注射安贝尼塔单抗30mg/千克和多西他赛75mg/平方米每3周1次。治疗持续至疾病进展、开始新的抗肿瘤治疗、撤回知情同意、失访或研究结束。双主要终点为研究者评估的客观缓解率和缓解持续时间。 在次要终点方面，临床获益率(定义为完全缓解、部分缓解或疾病稳定作为最佳总体缓解至少24周)为86%。在中位随访31.1个月时，中位无进展生存期为27.7个月。6、12、24和30个月的无进展生存率分别为87%、76%、52%和45%。中位总生存期未达到。6、12、24和30个月的总生存率分别为98%、93%、84%和79%。 安贝尼塔单抗联合多西他赛作为新辅助治疗在HER2阳性乳腺癌患者中显示出有前景的临床获益，这些患者参与了一项单臂、多中心、2期研究(NCT04881929)。在数据截止日期(2022年11月21日)，全分析集(30例)的总病理完全缓解率为57%，总病理完全缓解大于40%的后验概率为97%。乳腺病理完全缓解率为60%，客观缓解率为90%，确认的客观缓解率为87%。该研究入组了年龄至少18岁、患有HER2阳性早期或局部晚期乳腺癌且左心室射血分数至少55%的初治患者。所有患者接受安贝尼塔单抗30mg/千克，第1周期第1天和第8天负荷剂量，以及多西他赛75mg/平方米每3周1次，共4个周期。主要终点为总病理完全缓解(定义为乳腺和淋巴结中无任何残留浸润性癌)。 安贝尼塔单抗联合恩沃利单抗在HER2阳性实体瘤患者的开放标签、多中心、2期研究(SEARCH-01；NCT04521179)的乳腺癌队列中显示出良好的临床疗效。在数据截止日期(2024年11月10日)，乳腺癌患者(36例可评估)的确认客观缓解率为47%。合格患者为年龄18至75岁、患有转移性或局部晚期不可切除HER2阳性乳腺癌、有可测量病灶、东部肿瘤协作组体能状态评分为0或1且器官和骨髓功能适当的患者。他们既往接受过至少1线HER2靶向联合治疗。所有患者接受安贝尼塔单抗30mg/千克，第1周期第8天负荷剂量，联合恩沃利单抗5mg/千克每3周1次，直至疾病进展、不可耐受的不良事件或撤回知情同意。主要终点为研究者评估的客观缓解率。 在次要终点方面，中位缓解持续时间(定义为确认部分缓解或完全缓解患者的持续缓解时间)为15.2个月，中位至缓解时间为1.5个月。临床获益率(定义为完全缓解、部分缓解或疾病稳定至少24周)为50%。中位无进展生存期为5.6个月。6和12个月的无进展生存率分别为47%和37%。在中位随访22.1个月时，中位总生存期为25.7个月，12个月总生存率为64%。 安贝尼塔单抗在HER2阳性乳腺癌患者中显示出有前景的抗肿瘤活性，这些患者参与了一项首次人体、1期剂量递增和剂量扩展研究(NCT03619681)。在中位随访15个月时(63例可评估)，确认的客观缓解率为25%，疾病控制率为70%，临床获益率为38%。中位无进展生存期为5.6个月，6个月无进展生存率为48%。中位总生存期未达到，12个月总生存率为86%。合格患者为年龄18至75岁、患有转移性HER2阳性乳腺癌、至少有一个可测量病灶且左心室射血分数至少55%的女性。他们在转移阶段接受过至少1线抗HER2治疗。评估了四种递增剂量的安贝尼塔单抗：5mg/千克每周1次；10mg/千克每周1次；20mg/千克每2周1次；和30mg/千克每3周1次。治疗持续至疾病进展、不可接受的毒性、撤回知情同意或死亡。推荐的2期剂量确定为20mg/千克每2周1次和30mg/千克每3周1次。 3.3 结直肠癌和其他实体瘤 安贝尼塔单抗联合恩沃利单抗在HER2阳性其他实体瘤患者的开放标签、多中心、2期研究(SEARCH-01；NCT04521179)中显示出良好的疗效。在数据截止日期(2022年11月10日)，除胃或胃食管结合部癌和乳腺癌以外的HER2阳性肿瘤患者(26例可评估)的客观缓解率为54%，中位缓解持续时间为6.8个月。该队列患者患有HER2阳性局部晚期实体瘤，包括结直肠癌(15例)、非小细胞肺癌(5例)、胆囊癌(4例)、肾癌(1例)和胰腺癌(1例)。他们接受安贝尼塔单抗30mg/千克，第1周期第1天和第8天负荷剂量，联合恩沃利单抗5mg/千克每3周1次，直至疾病进展或不可接受的毒性。双主要终点为客观缓解率和缓解持续时间。 安贝尼塔单抗联合恩沃利单抗在结直肠癌或其他胃肠道肿瘤患者队列中显示出有前景的疗效，这些患者参与了开放标签、多中心、1b期剂量探索研究(NCT04040699；第2.3.1节)。在数据截止日期(2021年8月10日；中位随访9.5个月)，结直肠癌患者(9例可评估)的客观缓解率为22%，除胃癌和结直肠癌以外的胃肠道肿瘤患者(2例可评估)的客观缓解率为100%。 SEARCH-01(NCT04521179)和1b期研究(NCT04040699)的联合分析证实了安贝尼塔单抗联合恩沃利单抗在晚期HER2阳性结直肠癌或其他实体瘤患者队列中的有前景疗效。在数据截止日期(2023年5月20日；中位随访18.7个月)，结直肠癌(22例可评估)或其他实体瘤(十二指肠癌、腹腔癌、肾癌、胆囊癌、非小细胞肺癌或胰腺癌；12例可评估)患者的客观缓解率为53%。该队列的疾病控制率为91%。 4 不良事件 安贝尼塔单抗，作为单药或联合治疗给药，在HER2阳性实体瘤患者中具有可管理的耐受性特征，根据五项临床研究的汇总分析。该分析包括411例患者，他们参与了首次人体、1期研究(NCT03619681)、三项2期研究之一(NCT04165993、NCT03925974或NCT04521179)或2/3期KC-WISE研究(NCT05427383)。在接受安贝尼塔单抗单药治疗的晚期实体瘤患者(119例)中，最常见(发生率至少10%)的不良反应为天冬氨酸氨基转移酶升高(29%)、腹泻(27%)、丙氨酸氨基转移酶升高(22%)、贫血(22%)、体重减轻(20%)、皮疹(19%)、呼吸道感染(19%)、白细胞计数降低(18%)、输注相关反应(18%)、低钾血症(16%)、中性粒细胞计数降低(12%)、发热(11%)。在接受安贝尼塔单抗联合治疗的胃癌或乳腺癌患者(292例)中，最常见(发生率至少10%)的不良反应为贫血(56%)、白细胞计数降低(49%)、腹泻(45%)、中性粒细胞计数降低(43%)、体重减轻(33%)、天冬氨酸氨基转移酶升高(28%)、乏力/虚弱(26%)、丙氨酸氨基转移酶升高(25%)、输注相关反应(25%)、低钾血症(23%)、皮疹(23%)、食欲下降(21%)、发热(18%)、呼吸道感染(17%)、脱发(17%)、血小板计数降低(16%)、周围神经病变(11%)、便秘(10%)和淋巴细胞计数降低(10%)。 安贝尼塔单抗在参与第2.3.1节讨论的2/3期KC-WISE研究(NCT05427383)的HER2阳性胃或胃食管结合部癌患者中具有有利的耐受性特征。在安全性分析人群(187例)中，治疗相关不良事件发生于97%接受安贝尼塔单抗联合化疗的患者和90%接受单纯化疗的患者。安贝尼塔单抗组最常见(发生率至少20%)的治疗相关不良事件为贫血(66%对单纯化疗组45%)、白细胞减少(59%对44%)、中性粒细胞减少(52%对40%)、腹泻(49%对24%)、乏力(38%对33%)、脱发(30%对29%)、食欲下降(29%对25%)、血小板减少(22%对18%)和体重减轻(21%对17%)。最常见的3级或以上治疗相关不良事件为中性粒细胞减少(30%对22%)、白细胞减少(21%对25%)和贫血(18%对11%)。严重治疗相关不良事件的发生率为安贝尼塔单抗联合化疗组26%，单纯化疗组23%。更多安贝尼塔单抗联合化疗组受试者因治疗相关不良事件经历剂量减少(44%对单纯化疗组31%)、治疗中断(45%对32%)或治疗终止(11%对2%)。致命性治疗相关不良事件发生于5例患者，均接受单纯化疗。特殊关注的不良事件发生于3例(3%)接受安贝尼塔单抗联合化疗的患者(2例2级左心室射血分数下降和1例3级左心室射血分数下降)和3例(3%)接受单纯化疗的患者(2例2级左心室射血分数下降和1例3级心力衰竭)。 与所有治疗性蛋白质一样，安贝尼塔单抗具有诱导免疫原性的潜力。在接受安贝尼塔单抗单药或联合治疗的患者(394例可评估)中，治疗中出现抗药物抗体的发生率为2%(394例中8例)。在KC-WISE中，没有患者治疗诱导或治疗增强的抗药物抗体阳性。所有4例基线时具有抗药物抗体的患者在接受安贝尼塔单抗治疗后抗药物抗体转为阴性，或滴度样本较基线增加小于9倍。 5 正在进行中的临床研究 除第2.3节讨论的正在进行中的研究外，许多其他安贝尼塔单抗临床研究目前正在进行中，包括：NCT07332533，一项2/3期研究，评估安贝尼塔单抗联合化疗±恩朗苏拜单抗与曲妥珠单抗联合化疗±帕博利珠单抗作为局部晚期或转移性不可切除HER2阳性胃癌患者一线治疗的疗效和安全性。NCT06023758，一项2期研究，评估安贝尼塔单抗联合恩沃利单抗与安贝尼塔单抗联合恩沃利单抗和化疗(奥沙利铂+卡培他滨)在局部晚期可切除HER2阳性胃或胃食管结合部癌患者中的疗效和耐受性。NCT06998771，一项2期研究，评估安贝尼塔单抗联合德曲妥珠单抗作为HER2阳性不可切除局部晚期或转移性胃癌或可切除胃癌患者一线治疗的疗效和安全性。NCT03847168，一项1期剂量递增研究，评估安贝尼塔单抗在HER2表达胃或胃食管结合部癌、乳腺癌或其他局部晚期或转移性实体瘤患者中的效果。Healer(NCT05838066)，一项3期研究，评估安贝尼塔单抗联合白蛋白结合型多西他赛与曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗和多西他赛作为HER2阳性复发或转移性乳腺癌患者一线治疗的疗效和安全性。NCT07441460，一项3期研究，评估安贝尼塔单抗联合白蛋白结合型多西他赛与曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗和化疗作为可切除HER2阳性乳腺癌患者辅助治疗的疗效和安全性。NCT07597629，一项2期研究，评估安贝尼塔单抗联合SYS 6023在不可切除局部晚期或转移性乳腺癌患者中的安全性、耐受性、药代动力学和初步疗效。NCT05985707，一项2期研究，评估安贝尼塔单抗联合化疗(奥沙利铂+卡培他滨)±恩沃利单抗作为HER2阳性晚期结直肠癌和胆道癌患者一线治疗的疗效和安全性。CTR20221864，一项2期研究，评估安贝尼塔单抗±恩沃利单抗在HER2表达实体瘤(包括胃癌、乳腺癌、非小细胞肺癌和肝癌)患者中的安全性、耐受性和疗效。 6 当前状态 安贝尼塔单抗于2026年5月27日在中国获得首次批准，用于治疗既往至少接受过1种含曲妥珠单抗治疗的局部晚期或转移性HER2阳性胃或胃食管结合部腺癌成人患者。 参考文献： Blair HA. Anbenitamab: First Approval. Drugs. 2026 Sep 12. doi: 10.1007/s40265-026-02382-2. Epub ahead of print. PMID: 42730870. 本文仅供医学学术交流，不构成诊疗建议，不能替代专业医生面诊。详细免责声明请点击菜单栏查阅。

近日，阿斯利康宣布，其口服SERD卡米司群(camizestrant)联合哌柏西利一线治疗ER+/HER2-晚期乳腺癌的III期SERENA-4研究，未达到无进展生存期(PFS)主要终点。 据了解，camizestrant是阿斯利康自主研发的下一代口服选择性雌激素受体降解剂(SERD)。用于治疗芳香化酶抑制剂(AI)联合细胞周期蛋白依赖性激酶4/6(CDK4/6)抑制剂治疗期间、经FDA批准的检测方法检出雌激素受体1基因(ESR1)突变的激素受体(HR)阳性、人表皮生长因子受体2(HER2)阴性局部晚期或转移性乳腺癌成年患者。 SERENA-4是一项全球III期双盲随机试验，入组1371例初诊IV期或复发的ER阳性、HER2阴性晚期乳腺癌患者，均未接受过晚期疾病的系统治疗。 此次SERENA-4失利，并不意味着Etcamah的故事结束。据悉，阿斯利康正在加速推进CAMBRIA项目，将更大的增长希望押在CAMBRIA-1和CAMBRIA-2两项早期乳腺癌长期辅助治疗的III期研究上。 值得注意的是，其实2026年以来，阿斯利康在肿瘤、心血管及罕见病领域已遭遇了多次临床失败，这暴露出其在部分高难度领域还面临着诸多挑战。 如8月，阿斯利康宣布，将终止一项在转移性非小细胞肺癌患者中评估实验性药物volrustomig联合化疗的III期临床试验。这一决定主要由于独立数据监测委员会认为，对于肿瘤中不含PD-L1蛋白的患者而言，volrustomig联合化疗方案很可能无法达到试验设定的两项主要目标，即延长无进展生存期和总生存期。 7月，阿斯利康公布，其在研药物Wainua在一项关键的后期临床试验中未能达到主要目标。研究结果显示，在现有标准疗法基础上加用Wainua，并未能显著降低一种罕见心脏病患者的死亡风险或主要心血管并发症的发生率。该药物已获批 ATTR 多发性神经病，本次失败意味着**无法拓展更大的心衰市场**，仅单药亚组看到名义获益，叠加标准治疗无获益。 在此之前，阿斯利康罕见病药物Ultomiris未能达到主要终点。而今年更早些，冲刺上市的乳腺癌药物camizestrant，也因试验设计问题遭到FDA拒绝。 尽管遭遇挫折，但阿斯利康在几个关键领域也取得了具有战略意义的突破。9月，阿斯利康公布的OBERON和TITANIA两项III期研究完整数据显示，慢性阻塞性肺疾病候选药物Tozorakimab在广泛COPD患者群体中，中重度急性加重率显著降低29%-34%。该药已获美国FDA优先审评资格。 8月， 阿斯利康公布了两项肺癌后期临床试验的积极结果。其中，Tagrisso与Orpathys的联合疗法，以及与第一三共合作开发的Enhertu均达到了关键试验目标。 …… 总的来说，2026年对阿斯利康而言是喜忧参半的一年。一方面，其在呼吸、肿瘤等核心领域取得了多项关键性突破；另一方面，多条后期管线遭遇挫折，对管线价值冲击较大。业内认为，内部后期管线的屡次受挫，预计将促使其更加果断地转向外部合作与全球化布局，尤其是深度绑定中国创新生态。 内容来源：制药网 ↓⭐关注药通社，洞见行业趋势↓