A Multicenter, Open-label, Phase 3 Extension Study to Evaluate the Long-term Efficacy and Safety in Participants Who Are Currently on Treatment in a Belzutifan Study (LITESPARK-043)

Researchers are looking for new ways to treat advanced solid tumors and von Hippel-Lindau (VHL)-related tumors:
* Advanced means the cancer has spread to other parts of the body (metastatic) or cannot be removed with surgery
* Solid tumors are cancers mostly in body organs and tissues, not in the blood or other body liquids
* VHL-related tumors are tumors caused by VHL disease. VHL disease is passed down from parents to children and people with VHL disease have a higher chance of getting certain types of cancer
Researchers want to learn about the long-term effects of a trial medicine called belzutifan. Belzutifan, also called MK-6482, is designed to block a protein that helps tumors grow and survive. This is an extension trial, which means only people who were in certain other belzutifan trials (called parent trials) may be able to join. The goal of this trial is to learn how long people live after they start taking belzutifan.

开始日期2026-03-23

申办/合作机构

Merck Sharp & Dohme LLC

NCT07347600

/ RecruitingN/A

A Prospective Non-interventional Study to Evaluate the Effectiveness and Safety of Inavolisib in Patients With Endocrine-resistant, PIK3CA-mutated, Hormone Receptor-positive, HER2-negative Locally Advanced or Metastatic Breast Cancer (reaINAVO)

The main purpose of this study is to evaluate the effectiveness of inavolisib based regimen in participants with endocrine-resistant, phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit alpha gene (PIK3CA)-mutated, hormone receptor-positive (HR+), human epidermal growth factor receptor 2-negative (HER2-) locally advanced or metastatic breast cancer (LA/mBC), following on or after completing adjuvant endocrine therapy in routine clinical practice in China.

开始日期2026-01-21

申办/合作机构

Roche Holding AG

NCT07191977

/ Not yet recruiting临床2期IIT

Neoadjuvant Camrelizumab With Palbociclib for the Treatment of Resectable Esophageal Squamous Cell Carcinoma: A Single-Arm Phase 2 Trial

The goal of this Phase 2 clinical trial is to learn if the combination of Camrelizumab and Palbociclib is a safe and effective treatment when given before surgery (neoadjuvant therapy) for patients with esophageal squamous cell carcinoma (ESCC) that can be surgically removed. Camrelizumab is an immunotherapy drug that helps the immune system fight cancer, and Palbociclib is a targeted therapy drug that stops cancer cells from growing.
The main questions it aims to answer are:
Is the combination of Camrelizumab and Palbociclib safe for patients to receive before their surgery? How effective is this treatment combination in shrinking tumors prior to surgery?

开始日期2026-01-01

申办/合作机构

四川大学华西医院（四川省国际医院）

100 项与哌柏西利相关的临床结果

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100 项与哌柏西利相关的转化医学

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100 项与哌柏西利相关的专利（医药）

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项与哌柏西利相关的文献（医药）

2026-12-31·Journal of Pharmaceutical Policy and Practice

Economic evaluation of cyclin-dependent kinases 4 and 6 inhibitors in advanced hormonal receptor-positive and human epidermal growth factor receptor 2 negative breast cancer: a nationwide budget impact analysis

Article

作者: Hamad, Anas ; Shafei, Laila ; Hisham Al-Ziftawi, Nour ; Mohamed Ibrahim, Mohamed Izham ; Bojassoum, Salha ; Elazzazy, Shereen

Background:

Several trials demonstrated improvements in clinical outcomes associated with cyclin-dependent kinase 4 and 6 (CDK4/6) inhibitors in breast cancer patients. The challenge remains regarding their high costs. Ribociclib and Abemaciclib are cost-effective in Qatar. Yet, their affordability was not studied. This budget impact analysis (BIA) is to assess the affordability of adopting CDK4/6 inhibitors in Qatar over five years duration (2024-2028).

Methods:

We ran a BIA to evaluate two scenarios: (1) Increasing abemaciclib's market share from 20% to 60%, replacing both palbociclib and ribociclib. (2) Assuming equal market share for both ribociclib and abemaciclib up to 80%, reducing palbociclib's share. The analysis considered treatment costs, patient population, and disease prevalence. All data were retrieved from the National Center for Cancer Care and Research, and costs were presented in Qatari Riyals (QAR). Sensitivity analyses were run to ensure the robustness of the conclusion. All results were compared to Qatar's budget threshold, which is QAR 453,822.

Results:

Based on a total of 173 patients using CDK4/6 inhibitors, increasing abemaciclib's market share to 60% yielded cumulative savings of QAR 14 million over five years, which is around QAR 14,613 per patient per year. However, equally increasing ribociclib's and abemaciclib's market share to 80% resulted in a modest budget increase, remaining within acceptable thresholds. Sensitivity analyses confirmed the robustness of these findings, showing that cost reductions and higher uptake rates further enhanced savings.

Conclusion:

Abemaciclib is a budget-saving option for HR+/HER2- breast cancer in Qatar, should it replace the market share by up to 60% over five years. In addition, ribociclib and abemaciclib are affordable treatment options if they equally contributes to up to 80% of the market share for the eligible advanced breast cancer patients. The results supported the concept of allocating CDK4/6 inhibitors as they were found to be affordable to the Qatari healthcare system.

2026-12-01·MOLECULAR BIOLOGY REPORTS

Possible TLR-mediated immunostimulatory effect of Palbociclib in breast cancer

Article

作者: Sağ, Sevda ; Tomatir, Ayse Gaye ; Ergezgin, Huriye ; Bayav, Ibrahim ; Dodurga, Yavuz

BACKGROUND:

Palbociclib, which exerts its effect by inhibiting the cell cycle in cancer cells, is a CDK inhibitor used in the treatment of ER+/HER- breast cancer. In this study, we aimed to investigate the effect of Pablosiklib on TLR, which plays an important role in the immune response, in MCF-7 (ER+/HER2-) and MDA-MB-231 (ER-/PR-/HER2-) cell lines.

METHODS AND RESULTS:

The expression levels of TLR 1-10 genes, cell cycle-related genes (CDK4/6), and genes involved in the apoptotic pathway (Bcl-2, Bax, Cas-3) in MCF-7 and MDA-MB-231 cells treated with palbociclib were evaluated using the real-time PCR (qRT-PCR) method. Additionally, the levels of total retinoblastoma (RB) and phosphorylated retinoblastoma (pRB) proteins were analyzed using the Western blot method. CDK4/6 and pRB expression decreased in MCF-7 and MDA-MB-231 cells treated with palbociclib. Bax and Cas-3 expression increased, while Bcl-2 expression decreased. Changes in TLR expression were also observed.

CONCLUSIONS:

We believe that palbociclib not only stops the cell cycle and induces apoptosis in breast cancer cells, but also activates the immune response via TLRs.

2026-07-01·INTERNATIONAL JOURNAL OF CARDIOLOGY

Incidence and outcomes of atrial arrhythmia with cyclin dependent kinase 4/6 inhibitors in hormone receptor-positive / human epidermal growth factor receptor 2-negative breast cancer

Article

作者: Herrmann, Joerg ; Hodge, David O ; Davis, Nathaniel E ; Ruddy, Kathryn J ; Tan, Nicholas Y ; Blumenfeld, Sophia

BACKGROUND:

Cyclin-dependent kinase 4/6 (CDK4/6) inhibitors are increasingly used in hormone receptor-positive, HER2-negative (HR+/HER2-) breast cancer, yet emerging data suggest potential cardiotoxicity, including atrial arrhythmias (AA). Understanding incidence and outcomes of AA is essential as indications for CDK4/6 inhibitors expand.

OBJECTIVES:

To evaluate the incidence of new-onset AA and associated outcomes in patients with HR+/HER2- breast cancer treated with CDK4/6 inhibitors.

METHODS:

We conducted a retrospective cohort study of patients who received CDK4/6 inhibitors for HR+/HER2- breast cancer at Mayo Clinic from 2015 to 2024. The primary outcome was incidence of AA (atrial fibrillation, atrial flutter, or atrial tachycardia). Secondary outcomes included cerebrovascular events and all-cause mortality. Fine-Gray subdistribution hazard models and Cox regression models were used to assess risk factors for AA and all-cause mortality, respectively.

RESULTS:

Among 2773 patients, 59% received palbociclib, 28% abemaciclib, and 14% ribociclib. New-onset AA occurred in 42, cumulative incidence at 5 years of 2.1% (95% CI 1.5-2.8%). No significant differences in 5-year AA incidence were observed between agents: 1.5% (95% CI 0.7-2.8%), 2.3 (95% CI 1.6-3.2%), 1.0 (95% CI 0.3-2.6%) (p = 0.49). Multivariable analysis identified age at treatment as the only independent predictor of AA (HR 1.07, 95% CI 1.04-1.09, p < 0.001). New-onset AA was associated with increased mortality (HR 1.56, 95% CI 1.10-2.20, p = 0.012).

CONCLUSIONS:

Patients who receive CDK4/6 inhibitors for breast cancer experience a low but measurable risk of new-onset atrial arrhythmias. There was no significant difference in new-onset AA risk between agents. Prospective studies are needed to define mechanisms and guide monitoring strategies.

1,860

项与哌柏西利相关的新闻（医药）

2026-05-13

·新药猎人笔记

全球首个PROTAC药物易主！

新药猎人笔记 2026年5月12日[1]，Arvinas（NASDAQ: ARVN）与辉瑞（Pfizer）联合宣布，已将双方共同开发的乳腺癌药物VEPPANU™（vepdegestrant，原ARV-471）的全球独家开发、生产及商业化权益授予美国商业化阶段生物技术公司Rigel Pharmaceuticals（NASDAQ: RIGL）。根据协议条款，Arvinas与辉瑞将获得7000万美元首付款，并在完成特定开发与生产过渡活动后再获1500万美元；此外，双方还有资格获得最高3.2亿美元的监管与商业里程碑付款，以及净销售额中位数十几至二十几的分级特许权使用费，上述款项由Arvinas与辉瑞均分[1][2]。 Rigel将负责VEPPANU在美国的上市与商业化，并拥有全球权益，可对外授权美国以外地区的开发与商业化。Arvinas与辉瑞将继续负责当前正在进行的开发活动，Rigel将在未来四年内为此提供最高4000万美元的资金支持[1]。该交易预计于2026年6月中旬完成，尚需通过Hart-Scott-Rodino反垄断审查等常规交割条件[7]。VEPPANU：PROTAC modality的首个FDA批准 VEPPANU（vepdegestrant）是一种口服PROTAC（蛋白降解靶向嵌合体）雌激素受体降解剂，于2026年5月8日获FDA批准[1]，用于治疗雌激素受体阳性（ER+）、人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）、ESR1突变阳性的晚期或转移性乳腺癌成人患者，这些患者需经FDA授权检测确认，且在至少一线内分泌治疗后出现疾病进展。这是FDA历史上首次批准PROTAC类药物，标志着异源双功能蛋白降解剂这一全新治疗模态正式迈入商业化阶段[1]。 2026年5月8日，NCCN（美国国家综合癌症网络）已将vepdegestrant纳入最新版NCCN乳腺癌临床实践指南，作为激素受体阳性/HER2阴性、ESR1突变晚期或转移性乳腺癌在至少一线内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂后的2A类治疗选择[1][7]。VERITAC-2数据：ESR1突变亚组获益明确，ITT人群未达统计学显著 VEPPANU的获批基于Phase 3 VERITAC-2试验（NCT05654623）数据。该研究于2025年5月31日在ASCO年会以late-breaking oral presentation形式公布结果，并同步发表于《新英格兰医学杂志》[7]。在ESR1突变阳性亚组（主要终点）中，vepdegestrant展现了具有统计学意义和临床意义的获益：中位PFS为5.0个月，对比氟维司群（fulvestrant，Faslodex）的2.1个月，风险比（HR）0.57，获益幅度达2.4倍；临床获益率（CBR）接近翻倍至约42%，客观缓解率（ORR）提升至18.6%[6][7]。安全性方面，vepdegestrant的不良事件发生率低于氟维司群，胃肠道副作用更少[6]。然而，在 intention-to-treat（ITT）全人群中的PFS终点，vepdegestrant的HR为0.83，但未达到统计学显著性[6]。这意味着该药物仅在携带ESR1突变的特定亚群中展现了优于标准治疗氟维司群的疗效，而非预期中的"泛ER+乳腺癌" blockbuster 定位。辉瑞与Arvinas曾将vepdegestrant视为潜在重磅炸弹药物，但Phase 3结果仅在ESR1突变患者中显示优势，限制了其最初设想的广泛适用人群。作为应对，Arvinas已先后裁员30%（2025年5月）及再裁15%（主要涉及vepdegestrant商业化团队）[8]。Rigel的接手逻辑：商业化与"捡漏"策略 Rigel Pharmaceuticals成立于1996年，总部位于加州南旧金山，是一家专注于血液疾病与肿瘤领域的商业化阶段生物技术公司[4]。目前其已上市产品组合包括：Tavalisse（fostamatinib，SYK抑制剂，用于慢性免疫性血小板减少症）、Rezlidhia（olutasidenib，IDH1抑制剂，用于复发/难治性AML）以及Gavreto（pralsetinib，RET抑制剂，2024年从罗氏/基因泰克收购美国权益）[2][3]。 2026年第一季度，Rigel实现总收入5880万美元，其中产品净销售额5490万美元，同比增长26%，并实现净利润870万美元[2]。公司全年营收指引为2.75亿至2.90亿美元[2]。Rigel首席执行官Raul Rodriguez在新闻稿中表示："我们的转型增长战略今天迈出了重要一步，我们将进入乳腺癌这一庞大市场中的一个精准细分人群——那些在内分泌治疗后选择有限的患者群体。VEPPANU凭借其差异化的作用机制，有望解决耐药关键驱动因素，是该治疗场景下极具吸引力的选择。"[7] 对Rigel而言，VEPPANU将成为其第四款商业化产品，也是其转型增长战略的核心驱动力。Rigel拥有约50至60人的专业肿瘤/血液科销售团队，覆盖美国约18,000名肿瘤科医生[3][5]，在收购Gavreto后已证明其具备快速整合并放大肿瘤资产商业价值的执行力——Gavreto在Rigel接手后年销售额增长超60%[3]。结束语 VEPPANU获批之际，口服SERD赛道竞争已日趋激烈。礼来的Imlunestrant（Inluriyo）已于此前获FDA批准[8]，成为vepdegestrant的直接竞争对手。此外，vepdegestrant联合palbociclib的Phase 3 VERITAC-3试验（NCT05909397）正在进行中，该联合方案若成功，有望将vepdegestrant推向前线治疗，这也是Clarivate分析师认为的"最大机会所在"[8]。对Rigel而言，VEPPANU的商业化挑战在于：ESR1突变检测的普及率、二线治疗场景的医保准入、以及如何在氟维司群仿制药化（2002年获批，已有多款仿制药）和礼来Imlunestrant的双重夹击下建立差异化定位。Rigel的肿瘤销售团队虽具经验，但乳腺癌市场的竞争强度与血液肿瘤不可同日而语。VEPPANU能否成为Rigel营收增长的新引擎，将取决于其能否在ESR1突变这一精准人群中快速建立处方习惯，并推动联合用药策略的临床验证。参考资料索引[1] Arvinas IR — "Arvinas and Pfizer Enter into a Transaction with Rigel Pharmaceuticals for the Exclusive Global Rights of VEPPANU (vepdegestrant)." May 12, 2026.https://ir.arvinas.com/news-releases/news-release-details/arvinas-and-pfizer-enter-transaction-rigel-pharmaceuticals[2] Rigel Pharmaceuticals — "Rigel Reports First Quarter 2026 Financial Results." May 5, 2026.https://www.rigel.com/investors/news-events/press-releases/detail/436/rigel-reports-first-quarter-2026-financial-results[3] Matrix BCG — "Rigel Pharmaceuticals SWOT Analysis." March 2026.https://matrixbcg.com/products/rigel-swot-analysis[4] Chartmill — "Arvinas (NASDAQ:ARVN) Q1 2026 Results: First-Ever PROTAC Approval Offsets Revenue Miss." May 12, 2026.https://www.chartmill.com/news/ARVN/Chartmill-48286-Arvinas-NASDAQARVN-Q1-2026-Results-First-Ever-PROTAC-Approval-Offsets-Revenue-Miss[5] Matrix BCG — "How Does Rigel Pharmaceuticals Company Work?" March 2026.https://matrixbcg.com/blogs/how-it-works/rigel[6] Pharmacy Times — "ASCO 2025: Vepdegestrant's Efficacy and Safety in ER+/HER2- Advanced Breast Cancer." May 2, 2026.https://www.pharmacytimes.com/view/asco-2025-vepdegestrants-efficacy-and-safety-in-er-her2--advanced-breast-cancer[7] Rigel Pharmaceuticals — "Rigel Enters Exclusive Global Licensing Agreement for VEPPANU™ (vepdegestrant)." May 12, 2026.https://www.rigel.com/investors/news-events/press-releases/detail/437/rigel-enters-exclusive-global-licensing-agreement-for[8] Chemistry World — "Arvinas and Pfizer seek partner for vepdegestrant protein degrader drug after disappointing clinical trial results." September 30, 2025.https://www.chemistryworld.com/news/arvinas-and-pfizer-seek-a-new-home-for-protein-degrader-drug/4022218.article

2026-05-12

·药事纵横

8亿重磅首仿落地，国产CDK4/6抑制剂市场迎来变局

5月6日，NMPA一日之内批准了两款仿制药——阿贝西利片（首仿）和布立西坦注射液（首家）。前者是年销超8亿元的乳腺癌靶向药，后者则补齐了抗癫痫品种的剂型拼图。在首仿争夺日益白热化的当下，这不仅是两家企业的速度竞赛，更折射出本土仿制药从“跟跑”到“抢位”、从单一剂型到组合覆盖的策略升级。一、阿贝西利首仿落地——8亿蛋糕如何切？阿贝西利作为礼来研发的口服CDK4/6抑制剂，自2020年12月进入中国市场以来，凭借明确的疗效的和良好的耐受性，迅速成为HR+/HER2-晚期或转移性乳腺癌治疗的核心药物，市场规模持续扩容，成为国产仿制药企业争抢的“香饽饽”。其首仿的落地，将彻底打破原研独占的市场格局，开启8亿级市场的分蛋糕之争。从市场现状来看，阿贝西利的临床需求与市场潜力尤为突出。根据摩熵医药数据显示，2025年阿贝西利在国内全终端医院市场的销售额超8亿元，同比增长11.80%，保持稳健增长态势。这一成绩的背后，是庞大的患者基数与明确的临床定位——HR+/HER2-乳腺癌是乳腺癌中最常见的亚型，约占所有乳腺癌病例的70%以上，而CDK4/6抑制剂已成为该亚型晚期患者的标准治疗方案，能够有效阻断肿瘤细胞周期进展，诱导乳腺癌细胞衰老与凋亡，显著延长患者无进展生存期。图源：摩熵医药数据库在原研垄断时期，礼来凭借先发优势，牢牢占据国内阿贝西利市场的全部份额，患者用药成本居高不下，也为国产仿制药的替代留下了广阔空间。此次科睿药业率先获批阿贝西利片4类仿制，成为国内首仿+首家过评企业，率先切入这一8亿级市场，标志着国产替代正式启动。值得注意的是，仿制药申报领域并非科睿药业一家独大，齐鲁制药紧随其后，同样以4类仿制提交上市申请，目前处于审评审批阶段。由于两家企业报产时间差距不大，业内预计齐鲁制药将在数月内获批，拿下第二家过评，形成“双雄争霸”的初始竞争格局。价格博弈与国产替代预期，成为此次首仿落地的核心看点。通常情况下，首仿药上市后，价格有望降至原研药的50%-70%，这一价格优势将大幅提升药物可及性，尤其对于需要长期用药的乳腺癌患者而言，将显著降低用药负担。与此同时，首仿药的上市也将给原研药礼来带来巨大的医保谈判压力——若礼来不调整价格策略，其市场份额将面临被国产仿制药快速挤压的风险；而若主动降价，又将压缩自身利润空间，陷入两难境地。更深远的影响在于，阿贝西利首仿的落地，将引发整个国产CDK4/6抑制剂市场的连锁反应。目前国内CDK4/6抑制剂市场除了阿贝西利，还有哌柏西利、瑞博西利等品种，其中哌柏西利的仿制药竞争已趋于激烈，阿贝西利首仿的快速推进，将进一步加速整个赛道的仿制药竞争节奏，倒逼其他品种的仿制药企业加快申报进度，推动CDK4/6抑制剂整体价格下行，让更多患者受益。但需要明确的是，首仿获批仅仅是市场竞争的起点，而非终点。对于科睿药业而言，要想在8亿级市场中占据优势，仅凭“首仿”标签远远不够，产能、渠道覆盖与学术推广能力，才是决定后续市场放量的关键。反观齐鲁制药，作为国内肿瘤领域的头部仿制药企业，拥有成熟的销售网络与丰富的学术推广经验，即便作为第二家过评企业，也有望凭借渠道优势快速抢占市场份额，与科睿药业形成分庭抗礼的格局。未来，两家企业的竞争将从“获批速度”转向“市场运营能力”，而这也将成为国产仿制药企业抢占市场的核心竞争力。二、布立西坦“口服+注射”双剂型——是护城河还是标配？在阿贝西利首仿落地的同时，科睿药业的布立西坦注射液同步获批，成为国内首家获批该剂型的企业。结合2024年率先获批的布立西坦片，科睿药业已实现布立西坦“口服+注射”双剂型布局，这一布局既彰显了企业的研发与申报实力，也引发了行业对“双剂型布局价值”的深度思考：在仿制药竞争日趋激烈的背景下，双剂型究竟是企业的差异化护城河，还是未来市场竞争的标配？先看布立西坦的品种概况。该品种由优时比研发，属于新一代抗癫痫药物，是第二代突触小泡蛋白2A配体，与左乙拉西坦结构类似，具有起效快、耐受性好等特点，主要适用于局灶性癫痫发作的治疗。从市场规模来看，布立西坦的全球市场表现亮眼，2024年优时比的布立西坦全球销售额超7亿美元；国内市场虽目前基数较低，但增长势头迅猛，摩熵医药数据显示，2025年该品种全终端医院销售额超3000万元，随着临床应用的不断普及，未来市场潜力可期。图源：摩熵医药数据库科睿药业在布立西坦的国产化进程中始终保持领先态势：2024年，其布立西坦片率先获批上市，成为国内独家品种，并成功纳入国家医保目录，借助医保的加持快速实现市场渗透；此次布立西坦注射液的获批，进一步完善了产品剂型布局，形成“口服+注射”的完整产品组合，能够更好地满足临床多样化需求。但这种领先优势并非不可撼动，目前国内已有成都奥邦药业、成都利尔药业两家企业提交了布立西坦3类仿制药上市申请，均处于审评审批阶段。从行业惯例来看，这两家企业大概率会同时申报片剂和注射液两种剂型，这意味着科睿药业的“首家”窗口期可能仅有6-12个月，后续市场竞争将迅速加剧。图源：中国药品审评数据库从临床价值来看，布立西坦“口服+注射”双剂型布局确实具有显著的临床优势。癫痫的治疗具有明显的阶段性特征：急性期需要快速通过注射剂型控制癫痫发作，稳定期则需要通过口服剂型维持治疗，双剂型组合能够实现“急性期控制+稳定期维持”的无缝衔接，为患者提供更灵活、便捷的治疗选择，也有助于提升患者的治疗依从性。尤其对于无法口服给药的急性期患者而言，注射剂型的补充的能够填补临床治疗空白，体现出差异化的临床价值。但在国家集采常态化的背景下，双剂型布局的商业价值需要理性看待。若布立西坦未来被纳入国家集采，其定价将以“低价中选”为核心原则，双剂型未必能为企业带来额外的价格溢价，更多是体现为院内配套优势——能够满足医院不同治疗场景的需求，提升产品在院内的准入竞争力，而非单纯依靠剂型差异获取更高利润。此外，随着后续竞争者的加入，若多家企业均实现双剂型布局，那么双剂型将从“差异化优势”转变为“市场竞争标配”，届时企业的核心竞争力将回归到成本控制、制剂工艺等更核心的层面。这也引发了行业的深度思考：国产仿制药企业的差异化布局，不应仅仅局限于剂型延伸，更应聚焦于核心技术的突破。布立西坦的案例表明，独家地位是暂时的，一旦后续竞争者获批，市场将迅速转向价格竞争，单纯的剂型差异难以形成长期的竞争壁垒。真正的差异化优势，应来自于原料药自产带来的成本优势、制剂工艺优化带来的质量优势，或是复方创新、剂型改良带来的临床价值提升，唯有这样，才能在激烈的市场竞争中站稳脚跟。三、首仿竞赛背后——速度、策略与可持续性科睿药业一日之内拿下两款重磅品种的获批，并非偶然，而是企业精准布局、高效执行的结果。今年以来，科睿药业的获批节奏明显加快，已有5个品种获批并视同通过一致性评价，其中除了阿贝西利首仿、布立西坦注射液首家获批，还包括熊去氧胆酸口服混悬液（国产第2家），展现出强劲的研发与申报能力。但科睿药业的快速发展，并非行业孤例——正大天晴、齐鲁制药、石药集团等国内头部仿制药企业，在首仿抢报领域同样动作凶猛，首仿竞赛已进入白热化阶段。但值得警惕的是，首仿的“价值衰减曲线”正在不断变陡。在过去，由于审评审批周期较长，首仿企业往往能享受1-2年的市场独占期，凭借先发优势快速抢占市场份额，获取丰厚利润；而如今，随着我国药品审评审批制度改革的持续深化，审评速度大幅提升，多家企业报产时间差不断缩短，首仿的市场独占期已被大幅压缩，部分品种的首仿窗口期甚至缩短至6个月甚至更短。以阿贝西利为例，科睿药业率先获批，但齐鲁制药紧随其后，若齐鲁在半年内顺利获批，科睿药业的首仿先发优势将大打折扣，两者的市场竞争将直接进入白热化阶段，首仿的“稀缺价值”也将大幅降低。这种变化，正推动国产仿制药行业的竞争格局从“速度之争”向“综合实力之争”演变。过去，企业的核心竞争力集中在“谁先报产、谁先获批”；而如今，随着首仿窗口期的缩短，单纯的速度优势已难以支撑企业的长期发展，竞争的核心已转向“谁更能控制成本、谁更能覆盖终端”。国家集采对仿制药的定价权日益强势，无论是首仿药还是后续仿制药，若想在集采中脱颖而出，实现市场放量，就必须具备强大的成本控制能力；同时，终端渠道覆盖、学术推广能力也成为关键——只有快速将产品推向医院、获得医生和患者的认可，才能在激烈的竞争中抢占优势份额，甚至实现对首仿企业的弯道超车。这也给国产仿制药企业带来了深刻的反思：企业不应过度沉迷于“首仿”标签，而应理性思考仿制药的长期发展定位。当前，仿制药行业的“内卷”日益加剧，扎堆抢仿成熟品种、单纯比拼获批速度的发展模式，已难以适应行业发展趋势。未来，仿制药企业的角力场将转向三个方向：一是高端难仿品种，聚焦技术门槛高、研发难度大的复杂制剂、高端仿制药，避开同质化竞争；二是差异化剂型，通过剂型改良、组合布局，满足临床未被满足的需求，形成独特的竞争优势；三是改良型新药，在仿制的基础上进行技术创新，提升药物的临床价值，实现从“仿制”到“创新”的跨越。对于科睿药业而言，此次两款重磅品种的获批，是企业发展的重要里程碑，但也只是长期发展的起点。如何借助阿贝西利首仿的先发优势，快速构建渠道与学术优势；如何依托布立西坦双剂型布局，巩固抗癫痫领域的市场地位；如何在首仿竞赛中保持优势，同时布局长期差异化发展，将是企业未来需要解决的核心问题。而对于整个国产仿制药行业而言，科睿药业的案例也提供了有益的借鉴——唯有兼顾速度与策略，聚焦差异化与可持续性，才能在激烈的市场竞争中实现高质量发展。结语一天两款新品获批，看似是某家企业的胜利，实则是本土仿制药产业整体提速的缩影。首仿带来价格下调与可及性提升，但窗口期正在缩短；双剂型构建了短期优势，却难挡后来者的围剿。对于行业而言，真正的课题不是“谁第一个抢到”，而是“抢到之后，如何让患者和医生真正用起来”。毕竟，获批只是起点，市场才是终局。参考：NMPA官网；中国药品审评数据库；摩熵医药数据库立即扫码加入药事纵横交流群

2026-05-12

·医脉通

KIFC2通过稳定CDK4加速HR+/HER2-乳腺癌发展并导致耐药：一项机制与临床相关性研究

引言激素受体阳性/人表皮生长因子受体2阴性（HR+/HER2-）是乳腺癌（BC）最常见的亚型，内分泌联合周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂（CDK4/6i）是晚期HR+/HER2- BC的标准治疗方案，但目前仍面临耐药这一临床挑战。一项发表于J Clin Invest杂志（IF=13.6）的研究深入探讨了驱动蛋白家族成员C2（KIFC2）在HR+/HER2- BC中的功能和机制，发现KIFC2在HR+/HER2- BC中高度扩增并过表达，与患者不良预后、抑癌基因TP53体细胞突变增加及嘧啶代谢活跃相关。结果显示，KIFC2通过增强泛素特异性肽酶9X（USP9X）与CDK4的相互作用来稳定CDK4，从而促进肿瘤生长，并导致对内分泌治疗和CDK4/6i的耐药。这些发现提示KIFC2有望成为HR+/HER2- BC的潜在治疗靶点和预测治疗效果的生物标志物。据此，本文特将相关内容整理如下，以飨读者。研究背景 BC是全球女性最常见的恶性肿瘤，具有高度的临床和生物学异质性。其中，HR+/HER2-亚型约占所有原发性BC病例的三分之二，约10%–30%的早期HR+/HER2- BC患者在手术后会经历局部复发或远处转移，进而发展为晚期疾病。雌激素-雌激素受体（E2-ER）信号传导是HR+/HER2- BC进展的关键驱动因素。内分泌治疗（ET），包括他莫昔芬（TAM）、氟维司群和芳香化酶抑制剂，通过靶向该途径广泛应用于HR+/HER2- BC治疗。然而，约20%的早期患者和几乎所有转移性患者最终都会对ET产生耐药。近年来，CDK4/6i与ET联合治疗已成为晚期或转移性HR+/HER2- BC的标准治疗方案，提高了患者的生存率，但其内在或获得性耐药仍是主要的临床挑战。驱动蛋白家族成员（KIFs）是微管相关运动蛋白，在人体内已鉴定出45种，根据运动结构域的同源性分为14个亚家族。KIFs主要通过水解三磷酸腺苷来沿细胞内微管运输各种货物，并且可以调节基因转录、蛋白质稳定性和亚细胞定位，从而调控多种细胞内信号通路。KIFC2是一种难以分类的KIFs蛋白，其结构和功能信息相对有限。尽管已有研究表明KIFC2在其他癌症（如结肠腺癌和前列腺癌）中可能是潜在的预后生物标志物或参与疾病进展过程，但其在BC进展和耐药中的生物学功能和相关机制尚未被探索。本研究旨在阐明KIFC2在HR+/HER2- BC中的作用，以期为克服耐药提供新的策略。研究方法本研究通过对来自复旦大学附属肿瘤医院（FUSCC）、癌症基因组图谱（TCGA）和BC国际分子分类联盟（METABRIC）的HR+/HER2- BC数据集进行整合分析，筛选出KIF家族成员在HR+/HER2- BC中的表达变化，并以KIFC2为研究重点。患者队列中女性比例较高（FUSCC队列99.7%女性，TCGA队列99.2%女性，METABRIC队列均为女性）。数据分析使用R语言、GraphPad Prism 9和ImageJ软件，统计学检验包括双尾t检验、Mann-Whitney U检验和单因素方差分析（ANOVA），P值小于0.05被认为具有统计学意义。研究人员利用HR+/HER2- BC细胞系（MCF7和T47D）、HEK293T细胞、TAM耐药和哌柏西利（Palbo）耐药的MCF7细胞系，以及患者来源类器官（PDOs）进行体外和体内功能及机制验证。实验中通过质粒转染和慢病毒感染实现KIFC2、CDK4和USP9X的过表达或低表达。药物干预包括TAM、阿贝西利（Abema）、Palbo、卡培他滨，以及USP9X抑制剂WP1130、蛋白酶体抑制剂MG-132、自噬抑制剂Baf-A1和蛋白合成抑制剂环己酰亚胺（CHX）。主要评估指标包括细胞活力、集落形成能力、小鼠异种移植肿瘤生长情况及肿瘤重量、Ki-67表达、蛋白质/mRNA水平（免疫印迹、RT-qPCR）、泛素化检测、免疫沉淀（IP）实验、液相色谱-质谱联用技术（LC-MS/MS）、细胞周期分析（流式细胞术）和免疫荧光（IF）染色结果。生存分析采用Kaplan-Meier曲线和log-rank检验，研究所用小鼠均为雌性。研究结果通过对FUSCC、TCGA和METABRIC三个HR+/HER2- BC数据集的整合分析，研究发现KIFC2在FUSCC、TCGA和METABRIC数据集中，分别有52.5%、49.8%和43.3%的HR+/HER2- BC患者存在某种形式的KIFC2扩增（包括低水平和高水平）。KIFC2的mRNA和蛋白水平均在肿瘤组织中升高，且拷贝数扩增与mRNA表达水平呈正相关。此外，在FUSCC和METABRIC队列中，KIFC2 mRNA高表达与HR+/HER2- BC患者较差的总生存期（OS）相关。然而，在TCGA数据集中未观察到KIFC2 mRNA水平与OS的相关性，这可能归因于样本特征和数据处理方法的差异。 KIFC2扩增与TP53体细胞突变频率增加相关，并且与嘧啶代谢途径的激活有关。研究显示，敲低野生型TP53会导致KIFC2蛋白水平上调，而野生型TP53重新表达可逆转此效应，但突变型TP53则无此抑制作用。功能研究表明，KIFC2在体外和体内均促进HR+/HER2- BC细胞生长。在MCF7和T47D细胞中，KIFC2过表达可促进细胞增殖和集落形成，而KIFC2低表达则抑制这些作用。在小鼠异种移植肿瘤模型中，敲低KIFC2可延缓肿瘤生长，并降低增殖标志物Ki-67阳性的细胞比例。敲低KIFC2还提高了MCF7和T47D细胞对TAM、Abema和Palbo的敏感性，表现为IC50值降低和集落形成抑制作用增强。此外，敲低KIFC2也增强了细胞对TAM联合Abema或Palbo的敏感性。小鼠异种移植模型和PDOs的实验结果进一步支持了敲低KIFC2能够增强HR+/HER2- BC细胞对TAM和Abema敏感性的结论。机制研究表明，KIFC2通过招募USP9X来稳定CDK4。KIFC2过表达可上调CDK4蛋白水平，而敲低KIFC2则下调CDK4蛋白水平，但均不影响CDK4 mRNA水平。敲低KIFC2缩短了CDK4蛋白的半衰期，这提示KIFC2可增强CDK4蛋白的稳定性。KIFC2通过抑制CDK4的泛素化依赖性蛋白酶降解来稳定CDK4。 LC-MS/MS分析发现USP9X是KIFC2的潜在结合伴侣，USP9X的mRNA水平在HR+/HER2- BC样本中上调，其高表达与患者不良OS相关。敲低USP9X降低了CDK4蛋白水平，增加了CDK4泛素化，并缩短了CDK4蛋白的半衰期。 IP实验证明KIFC2、CDK4和USP9X可能形成一个三元复合物。KIFC2通过增强USP9X与CDK4的相互作用来稳定CDK4。KIFC2过表达诱导的CDK4蛋白水平升高在敲低USP9X后受损，敲低USP9X可逆转KIFC2对CDK4泛素化水平的抑制作用。在敲低KIFC2的细胞中重新表达CDK4，可部分挽救敲低KIFC2导致的细胞生长抑制和药物敏感性增加。临床相关性分析显示，KIFC2、USP9X和CDK4的蛋白水平均在HR+/HER2- BC组织中升高，且KIFC2与CDK4、USP9X与CDK4的蛋白水平呈正相关。KIFC2 mRNA水平与Ki-67表达和肿瘤大小呈正相关。进一步的生存分析表明，KIFC2高表达与接受辅助内分泌治疗，或在内分泌治疗耐药后联合CDK4/6i（如Palbo）治疗的HR+/HER2- BC患者的总生存率较低相关。讨论与结论本研究聚焦于HR+/HER2- BC临床管理中长期复发、转移以及对内分泌治疗和/或CDK4/6i耐药的问题，旨在识别能够预测治疗反应的分子标志物并发现提高治疗效果的靶点。研究发现，KIFC2在约50%的HR+/HER2- BC中扩增，其高表达与不良预后、TP53体细胞突变增加和嘧啶代谢活跃相关。功能和机制研究发现，CDK4在HR+/HER2- BC患者体内经常过表达，在肿瘤发生发展过程中发挥关键作用，并且其过表达也与内分泌治疗和CDK4/6i耐药相关。USP9X作为CDK4的去泛素化酶，与CDK4相互作用并稳定CDK4，而KIFC2通过增强CDK4与USP9X的相互作用来稳定CDK4，从而促进HR+/HER2- BC的发展并增加对内分泌治疗和CDK4/6i的耐药。本研究存在一些局限性：尽管KIFC2的扩增与高表达相关，但不能排除转录或转录后机制也可能导致HR+/HER2- BC中KIFC2的高表达，以及KIFC2属于驱动蛋白14家族，其功能是否与其他家族成员重叠尚需进一步探索。此外，KIFC2扩增与TP53突变在驱动HR+/HER2- BC发展和耐药中的协同作用也值得深入研究；同时，在PDOs的药物敏感性评估中，除了KIFC2，其他因素也可能影响药物敏感性，这提示了遗传背景的异质性。最后，TCGA数据集中KIFC2 mRNA水平与OS无相关性，这可能与样本特征和数据处理方法的差异有关。综上所述，本研究的发现阐明了KIFC2-USP9X/CDK4信号轴在HR+/HER2- BC发展和对内分泌治疗及CDK4/6i耐药中的功能和机制，并强调KIFC2作为HR+/HER2- BC潜在治疗靶点和治疗效果预测性生物标志物的重要价值。参考文献： 1.Yang SY, et al. Kinesin-like protein KIFC2 stabilizes CDK4 to accelerate growth and confer resistance in HR+/HER2- breast cancer. J Clin Invest. 2025 Apr 29;135(12):e183531. 审批编号：CN-183241 有效期至：2027-04-24 本材料由阿斯利康提供，仅供医疗卫生专业人士参考，不可用于推广目的。撰写：Carp 审校：River 排版：Atai 执行：Atai 本平台旨在为医疗卫生专业人士传递更多医学信息。本平台发布的内容，不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议。如该等信息被用于了解医学信息以外的目的，本平台不承担相关责任。本平台对发布的内容，并不代表同意其描述和观点。若涉及版权问题，烦请权利人与我们联系，我们将尽快处理。

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D10372	哌柏西利	L01XE33	DB09073

研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
复发性乳腺癌	日本	Pfizer Japan, Inc.	2017-09-27
HR阳性/HER2阴性乳腺癌	美国	Pfizer Inc.	2016-02-19
ER阳性/HER2阴性乳腺癌	美国	Pfizer Inc.	2015-02-03

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
HPV相关鳞状细胞癌	临床3期	美国	Pfizer Inc.	2022-04-06
头颈部鳞状细胞癌	临床3期	美国	Pfizer Inc.	2022-04-06
转移性头颈部鳞状细胞癌	临床3期	美国	Pfizer Inc.	2022-04-06
HR阳性HER2阴性淋巴结阳性乳腺癌	临床3期	奥地利	Pfizer Inc.	2019-08-27
HR阳性HER2阴性淋巴结阳性乳腺癌	临床3期	法国	Pfizer Inc.	2019-08-27
HR阳性HER2阴性淋巴结阳性乳腺癌	临床3期	匈牙利	Pfizer Inc.	2019-08-27
HR阳性HER2阴性淋巴结阳性乳腺癌	临床3期	意大利	Pfizer Inc.	2019-08-27
HR阳性HER2阴性淋巴结阳性乳腺癌	临床3期	西班牙	Pfizer Inc.	2019-08-27
HR阳性HER2阴性淋巴结阳性乳腺癌	临床3期	瑞士	Pfizer Inc.	2019-08-27
HER2 阴性乳腺癌	临床3期	日本	Pfizer Inc.	2019-07-16

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT02693535 (TAPUR, AACR2026)	临床2期	肺癌 CCND1 amplification	29	Palbociclib (CCND1 amplification + Lung Cancer)	鹽夢壓選齋襯顧鏇淵鏇(願積壓窪鬱選範醖壓繭) = 遞壓膚憲醖鏇構衊糧襯餘艱憲顧觸鬱淵繭壓醖 (製鏇顧繭壓齋蓋壓構廠, 10 ~ 100) 更多	不佳	2026-04-21
AACR2026	临床2/3期	HR阳性/HER2阴性乳腺癌 HR Positive \| HER2 Negative	16	Imlunestrant alone	壓夢襯夢醖積鑰獵選鬱(鏇壓壓餘遞夢遞網築齋) = 範遞繭繭夢醖觸獵選蓋憲範艱積構構糧膚獵鏇 (膚鬱醖衊醖壓獵蓋壓鹽 ) 更多	积极	2026-04-21
				Camizestrant 75mg	壓夢襯夢醖積鑰獵選鬱(齋艱醖鬱鹹觸築獵鏇淵) = 壓膚壓積窪獵襯範壓獵襯繭獵夢鏇鏇鏇顧範製 (窪積醖窪襯網淵鑰顧窪 ) 更多
NCT06495164 (Pubmed \| Breast)	N/A	转移性乳腺癌一线 HR Positive \| HER2 Negative	974	Palbociclib + Aromatase Inhibitor	築鑰簾憲壓淵鏇憲構鏇(遞憲憲觸製鏇範廠膚網) = 網窪遞構範膚夢艱蓋網鏇網憲艱壓廠顧艱網醖 (夢憲窪蓋窪繭衊鑰壓淵 ) 更多	积极	2026-04-01
				Aromatase Inhibitor	築鑰簾憲壓淵鏇憲構鏇(遞憲憲觸製鏇範廠膚網) = 蓋製糧鹽鬱廠艱壓鏇繭鏇網憲艱壓廠顧艱網醖 (夢憲窪蓋窪繭衊鑰壓淵 ) 更多
ESGO2026	临床1/2期	卵巢浆液性腺癌	70	Ribociclib + letrozole	齋窪繭膚窪繭餘壓鏇蓋(選淵繭蓋蓋網蓋遞鏇願) = 遞觸壓衊衊窪糧顧積淵鏇網齋膚網餘蓋範糧鏇 (蓋齋觸憲構範膚繭鏇網 ) 更多	积极	2026-02-28
				Ribociclib + letrozole	齋窪繭膚窪繭餘壓鏇蓋(選淵繭蓋蓋網蓋遞鏇願) = 餘蓋鑰鑰憲憲選網鏇獵鏇網齋膚網餘蓋範糧鏇 (蓋齋觸憲構範膚繭鏇網 )
NCT05468697 (LITESPARK-024, ASCO_GU2026)	临床1/2期	局部晚期透明细胞肾细胞癌	59	Belzutifan 120 mg QD + Palbociclib 75 mg QD	鹹願鹹壓艱鑰餘壓選積(鬱憲網築膚積範鬱淵憲) = 鹽獵衊窪醖壓餘餘壓獵鹹積淵鹽鏇網範繭鏇鏇 (襯願艱鏇積襯襯襯獵鏇 ) 更多	积极	2026-02-26
				Belzutifan 120 mg QD + Palbociclib 100 mg QD	鹹願鹹壓艱鑰餘壓選積(鬱憲網築膚積範鬱淵憲) = 鹽簾淵鹽積遞願鏇淵壓鹹積淵鹽鏇網範繭鏇鏇 (襯願艱鏇積襯襯襯獵鏇 ) 更多
NCT02778685 (OT2-01-06, CTgov)	临床2期	转移性乳腺癌 \| HER2阳性转移性乳腺癌 \| ER阳性乳腺癌	47	Laboratory Biomarker Analysis+fulvestrant+Letrozole+palbociclib+Pembrolizumab	構淵範襯窪夢鑰範襯遞 = 憲獵製鏇淵淵築網範醖憲廠醖鬱餘繭選築願鑰 (築憲積鏇簾選繭鑰鑰蓋, 簾衊構餘壓築餘築繭齋 ~ 醖廠顧顧襯網膚網糧構) 更多	-	2026-02-24
NCT02947685 (PATINA \| AFT-38, CTgov)	临床3期	HER2阳性转移性乳腺癌 \| ER阳性乳腺癌	518	fulvestrant+Letrozole+palbociclib+pertuzumab+Exemestane+trastuzumab+anastrozole (Arm A)	夢範簾齋製鹹廠選齋糧(餘鏇鹽鏇選獵淵網齋廠) = 獵網獵艱鬱製蓋獵廠構鹹鑰艱壓觸願遞醖膚憲 (遞網齋構網選築鑰簾繭, 積鏇製積蓋鹽鏇網鏇築 ~ 餘艱鏇齋顧壓壓願膚窪) 更多	-	2026-02-12
				fulvestrant+Letrozole+pertuzumab+Exemestane+anastrozole (Arm B)	夢範簾齋製鹹廠選齋糧(餘鏇鹽鏇選獵淵網齋廠) = 蓋鹹蓋艱願鏇願憲艱窪鹹鑰艱壓觸願遞醖膚憲 (遞網齋構網選築鑰簾繭, 壓糧顧繭蓋鹽獵鏇網範 ~ 範憲簾範齋廠蓋顧繭築) 更多
NCT02947685 (PATINA, Pubmed \| N Engl J Med)	临床3期	HR阳性/HER2阳性乳腺癌维持 hormone-receptor-positive \| HER2-positive	518	Palbociclib + maintenance HER2-targeted and endocrine therapies	製夢築選積鹹獵廠觸範(艱簾壓網糧壓遞網範醖) = 遞夢範憲窪壓積鹹製簾鏇觸艱構積顧構構簾製 (糧艱積範蓋壓鑰襯壓鏇 ) 更多	积极	2026-01-29
				maintenance HER2-targeted and endocrine therapies	製夢築選積鹹獵廠觸範(艱簾壓網糧壓遞網範醖) = 齋襯窪襯襯鑰鑰廠遞糧鏇觸艱構積顧構構簾製 (糧艱積範蓋壓鑰襯壓鏇 ) 更多
NCT02513394 (PALLAS, SABCS2025)	临床3期	HR阳性/HER2阴性乳腺癌辅助 HR+ \| HER2-	5,736	Palbociclib + Endocrine Therapy	廠齋鏇夢築餘願製鬱齋(餘簾願糧簾繭鬱淵夢築) = 願顧願構選顧選蓋淵窪選簾齋餘簾簾壓遞鏇淵 (壓繭醖醖觸鬱積構鏇膚 ) 更多	不佳	2025-12-11
PROMISE (SABCS2025)	N/A	ER阳性/HER2阴性乳腺癌二线 \| 一线 HR+ \| HER2-	58	palbociclib + letrozole (1L)	艱願窪鑰壓醖壓鏇選積(願繭鹹鏇蓋簾獵獵艱壓) = 觸廠範夢餘醖繭簾窪膚製築壓鏇廠窪繭蓋壓蓋 (廠鹽齋壓繭築遞選顧鑰, 50.3 ~ 100) 更多	积极	2025-12-10
				palbociclib + fulvestrant (2L)	艱願窪鑰壓醖壓鏇選積(願繭鹹鏇蓋簾獵獵艱壓) = 夢築鹹簾繭鏇襯艱積觸製築壓鏇廠窪繭蓋壓蓋 (廠鹽齋壓繭築遞選顧鑰, 31.0 ~ 69.5) 更多