Doctors leading this study would like to learn about providing cancer treatment/therapies to Nigerian women with breast cancer based on their human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) status. This study will focus on the efficacy and safety of anti-HER2 cancer treatment before and after surgery.

开始日期2026-01-01

申办/合作机构

The University of Chicago

NCT07101159

/ Not yet recruiting临床2期IIT

Efficacy and Safety of Dalpiciclib Combined With Endocrine Adjuvant Therapy in Early-stage HR-positive/HER2-negative Breast Cancer: a Multicenter, Prospective Clinical Study

This study aims to evaluate the efficacy and safety of adjuvant endocrine therapy combined with dalpiciclib at different doses and durations in patients with hormone receptor (HR)-positive, HER2-negative early-stage breast cancer.
It is a multicenter, prospective clinical study. All enrolled patients will receive either dalpiciclib 125 mg for 2 years or dalpiciclib 100 mg for 3 years, in combination with standard endocrine therapy.
The primary endpoint is 3-year invasive disease-free survival (iDFS).

开始日期2025-09-01

申办/合作机构

福建省肿瘤医院（福建省肿瘤研究所、福建省癌症防治中心）

100 项与来曲唑相关的临床结果

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100 项与来曲唑相关的转化医学

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100 项与来曲唑相关的专利（医药）

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6,330

项与来曲唑相关的文献（医药）

2025-12-31·GYNECOLOGICAL ENDOCRINOLOGY

Study on the mechanism of action of berberine combined with Jianpi Yishen Huazhuo formulation in treating obese polycystic ovary syndrome by activating PI3K/AKT signaling pathway

Article

作者: Feng, Yahong ; Du, Cuizhong ; Liang, Lijun ; Ye, Gaxi ; Ahmad, Aqsa ; Ji, Dejiang ; Zhang, Xiaojing ; Zhang, Yan

OBJECTIVES:

This study aims to investigate the effects and potential mechanisms of berberine in conjunction with Jianpi Yishen Huazhuo formulation (JPYSHZF) on obese rats that serve as a model for polycystic ovary syndrome (PCOS).

METHODS:

Letrozole combined with high-fat diet (HFD) was used to establish an overweight PCOS rat model. After successful modeling, each intervention group was monitored for 28 d. An oral glucose tolerance test (OGTT) is performed to assess glucose metabolism. Enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) was used to determine the levels of sex hormones and serum levels of gastrointestinal hormones in rats. Biochemical analyzers were used to assess blood lipid levels. The protein expression levels of p38, PI3K, GLUT4, and AKT in ovarian tissue were demonstrated using Western Blotting (WB). Real-time fluorescence quantitative PCR (RT-qPCR) was used to measure the mRNA expression levels of p38, PI3K, GLUT4 and AKT in the same tissue. The morphological changes of ovarian tissue were observed using Hematoxylin-eosin (HE).

RESULTS:

Treatment with berberine in conjunction with JPYSHZF has been shown to reduce serum testosterone T and luteinizing hormone (LH) levels while increasing serum follicle-stimulating hormone (FSH) and E2 levels. This combination therapy also decreases the LH/FSH ratio and ameliorates polycystic ovary-like pathological changes in the ovaries of rats with PCOS. Additionally, this treatment decreases serum TC, TG, and LDL-c levels while increasing HDL-c levels. It also reduces levels of GLU and Ghrelin while enhancing levels of CCK, PYY, and GLP-1. Furthermore, the relative 6 of PI3K and AKT proteins, as well as the mRNA levels of PI3K, GLUT4, and AKT, were found to be increased.

CONCLUSIONS:

Berberine combined with JPYSHZF can improve the sex hormone levels, ovarian function, glucose and lipid metabolism levels, and gastrointestinal hormone levels in obese PCOS rats by activating the PI3K/AKT signaling pathway, thereby playing a role in treating obese PCOS.

2025-12-31·GYNECOLOGICAL ENDOCRINOLOGY

Animal experiments and network pharmacology to explore the anti-inflammatory mechanism of dapagliflozin in the treatment of polycystic ovary syndrome

Article

作者: Zhang, Zhen ; Bai, He ; Li, Luxin ; Liu, Yong ; Song, Xueqing ; Guan, Huilin ; Yong, Zihao ; Wang, Chunhua ; Guo, Xiaomeng

BACKGROUND:

Polycystic ovary syndrome (PCOS) is a common endocrine and metabolic disorder associated with chronic low-grade inflammation of the ovary. Sodium glucose co-transporter 2 (SGLT2) inhibitors are a class of antidiabetic drugs that can reduce the weight and hyperglycemia of type 2 diabetes patients. Dapagliflozin is a highly selective, orally active and reversible inhibitor of the human SGLT2. However, the role of dapagliflozin in regulating PCOS remains unclear.

METHODS:

In this study, 24 six-week-old female Sprague Dawley (SD) rats were randomly divided into control, letrozole, and letrozole + dapagliflozin groups. PCOS model rats were produced by gavage administration of letrozole for 21 days. The intervention was conducted after the gavage administration of dapagliflozin for 14 days to evaluate the estrous cycle and ovarian imaging changes of the rats in each group. We observed changes in the weight, ovarian weight, and ovarian morphology of the rats in each group. Pathological changes in the ovaries were examined by H&E staining, changes in ovarian tissue cell apoptosis were identified using TdT-mediated dUTP Nick-End Labeling (TUNEL) staining, and changes in inflammation-related factors were detected using immunohistochemistry and Western blotting analysis. Network pharmacology was used to predict the inflammatory targets and pathways affected by dapagliflozin in treating PCOS, and the potential interactions between dapagliflozin and inflammation-related target proteins were evaluated through molecular docking.

RESULTS:

Our results demonstrated that dapagliflozin treatment significantly improved PCOS symptoms, recovered ovarian morphology and physiological functions, and reduced the apoptosis of ovarian cells after drug intervention. Dapagliflozin treatment also reduced the levels of pro-inflammatory cytokines such as IL-1β, IL-6, and TNF-α, indicating its anti-inflammatory properties. Furthermore, network pharmacology identified 26 intersecting target genes relevant to inflammation in PCOS, with subsequent molecular docking simulations revealing strong binding affinities of dapagliflozin to key targets, including AKT1 and TP53.

CONCLUSIONS:

These findings suggest that dapagliflozin exerts beneficial effects on PCOS by ameliorating ovarian dysfunction and reducing inflammation. Dapagliflozin represents a promising therapeutic candidate for managing PCOS, warranting further clinical investigation to explore its full potential in treating this multifaceted disorder.

2025-12-31·GYNECOLOGICAL ENDOCRINOLOGY

Effect of letrozole doses on clinical pregnancy rates in polycystic ovary syndrome: a systematic review and network meta-analysis

Review

作者: Wang, Jun ; Sun, Yanting ; Chen, Guofeng

Letrozole, an aromatase inhibitor, is commonly used for ovulation induction in patients with polycystic ovary syndrome (PCOS). However, the effect of different doses of letrozole on pregnancy outcomes remains controversial. This systematic review and network meta‑analysis aims to compare the effects of different doses of letrozole on pregnancy outcomes in PCOS patients. A systematic search was performed in databases such as PubMed, WOS, and Wanfang for randomized clinical trials (RCTs) assessing different doses of letrozole in PCOS patients. The primary outcome was pregnancy outcome. A network meta‑analysis was conducted using Stata 17's network package and the 'netmeta' and 'gemtc' packages in R software. A total of 30 RCTs involving 3663 patients were included, comparing 11 intervention strategies. Compared with 2.5 mg letrozole, 5 mg letrozole (OR = 1.99, 95% CI: 1.47-2.68; p > 0.05), 7.5 mg letrozole (OR = 1.89, 95% CI: 1.17-3.06; p > 0.05), and 7.5 mg letrozole combined with clomiphene (OR = 7.60, 95% CI: 1.33-43.35; p > 0.05) all significantly improved pregnancy outcomes. Additionally, compared with 2.5 mg letrozole combined with human gonadotropin (HMG), 5 mg (OR = 1.12), 7.5 mg (OR = 1.19), and 20 mg (OR = 1.72) letrozole combined with HMG showed improvements in pregnancy rates, though the differences were not statistically significant (p > 0.05). The lack of unpublished studies and non‑English publications may have introduced publication bias. Letrozole treatment significantly improves pregnancy outcomes in PCOS patients. Moderate‑dose letrozole is recommended as the most effective strategy for improving pregnancy outcomes. Further clinical studies are required to confirm these findings.

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项与来曲唑相关的新闻（医药）

2025-07-29

·复宏汉霖

专家说 | 五载回眸，大咖共话——国产生物药的突破与未来

近年来，乳腺癌诊疗领域取得了诸多突破性进展，特别是在靶向治疗、个体化策略及药物研发等方面。其中，复宏汉霖自主研发并生产的首个中国籍曲妥珠单抗作为国产生物药的代表，凭借高品质、可负担的治疗优势，为广大乳腺癌患者提供了优质的治疗选择。这不仅彰显了中国生物药研发能力的崛起，也为乳腺癌诊疗的高质量发展注入了强劲动力。基于此，医脉通特别邀请中国医学科学院肿瘤医院徐兵河教授作为开场嘉宾，河北医科大学第四医院耿翠芝教授、中山大学孙逸仙纪念医院刘强教授以及哈尔滨医科大学附属肿瘤医院张清媛教授作为访谈嘉宾，共同分享近年来乳腺癌诊疗领域的突破性进展，深入解析国产生物药在临床实践中的应用感受，并展望其未来在乳腺癌诊疗领域的广阔前景。开场致辞徐兵河教授过去几十年，乳腺癌研究和治疗取得了显著进展。我们见证了分子生物学的发展，使我们能够更加深入了解乳腺癌的发病机制；靶向治疗和免疫疗法的兴起，为患者提供了更加精准和有效的治疗方案；乳腺癌筛查和早期诊断技术的改进，使得更多的患者能够在疾病早期得到治疗，极大地提高了患者生存率。这些成就离不开全球、包括我国无数科研人员、临床医生和医药企业的共同努力。我国近年来在乳腺癌药物治疗领域也取得了很多进展，从化学仿制药到大分子生物类似药，再到各种创新药物，这也是“中国方案”能在国际上获得认可，改写乳腺癌治疗格局的前提条件。我也非常有幸主导了国内首个曲妥珠单抗生物类似药的注册临床研究，这也是乳腺肿瘤领域第一个由中国专家领导的国际多中心研究1。通过这一重要研究，使得首个国产曲妥珠单抗生物类似药在中、美、欧等50多个国家和地区获批上市。我觉得该药物成功的意义不仅仅是已经治疗了超过26万的国内外患者，而且还有以下几点意义：首先是我们中国专家有能力主导全球性产品的临床研究，之前国内市场上见到的全球上市的药物都是国外专家作为主要研究者，中国是分中心参与。其次是这项临床研究的成功，标志着中国药企生产的药品在产品质量上被国际认可，印证了中国生物制药企业的实力在这些年中有长足的进步。还有非常重要的一点是，它拉开了国内生物类似药研究的序幕，到今天为止，我们已经有5个国产曲妥珠单抗获批，两个国产帕妥珠单抗获批，而曲妥珠单抗、帕妥珠单抗是HER2+乳腺癌的重要治疗药物。某种程度上，这些基本治疗药物的国产化也为广大患者的药物供给提供了有效的保障。虽然在过去二十年中，我国乳腺癌诊疗取得了长足进步，但仍面临诸多挑战。我相信，在科研人员、临床医生和医药企业的共同努力下，中国的乳腺癌研究将不断实现新突破，将会有越来越多的乳腺癌新产品上市，为乳腺癌患者带来更多希望，不断提高乳腺癌患者的生存率。耿翠芝教授近年来，随着乳腺癌发病率逐年上升且呈现年轻化趋势，患者的治疗需求也在发生变化，不仅追求长期生存，更注重生活质量的改善。针对这一趋势，乳腺癌的治疗手段也随之不断优化和改进。在外科治疗方面，乳腺癌手术方式已从传统的乳房全切及腋窝淋巴结清扫，逐渐转向保乳手术、乳房切除后的重建手术以及腋窝前哨淋巴结活检。若前哨淋巴结活检结果为阳性，则可能需要进行腋窝淋巴结清扫。然而，随着放疗技术的提升，依据Z0011及AMAROS等多项研究2-3结果，对于保乳手术联合前哨淋巴结活检的患者，即使腋窝淋巴结有1-2个出现阳性，也可采用放疗替代清扫。此外，INSEMA研究4指出，部分高龄且低风险（如G1）的HR+乳腺癌患者，或许可以避免前哨淋巴结活检。与此同时，随着人工智能技术的进步和手术技术的精准化提升，微创手术如机器人辅助手术和腔镜手术等迅速应用于临床，为乳腺癌的外科治疗带来了革命性的突破。在药物治疗领域，随着对分子分型的深入研究，乳腺癌的治疗策略更加精准。对于三阴性乳腺癌，免疫治疗的引入改善了患者的预后。对于HR+乳腺癌，CDK4/6抑制剂的应用显著延长了患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。此外，HER2+乳腺癌的治疗手段层出不穷，包括大分子抗HER2药物、小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）以及HER2抗体药物偶联物（ADC）的不断涌现，极大地丰富了治疗选择，为患者提供了更多治疗机会和生存希望。刘强教授在过去十几年间，中国乳腺癌诊疗领域取得了翻天覆地的变化。这一方面得益于生活水平的快速提高，人们对生活质量和优质医疗方案的需求显著增长；另一方面，也与乳腺癌本身作为全球发病率最高的肿瘤之一，中国患病人数迅速增加的背景密切相关。据统计，过去20年，中国乳腺癌患者数量几乎翻了一倍。2011年底回国至今，我亲眼见证了中国乳腺专科的快速发展过程。当时，全国很多医院尚未设立乳腺专科，包括许多大型医院，多采用普外科或者甲乳外科的模式。然而，乳腺癌的治疗并非仅依赖外科模式，其治愈效果一半归功于外科手术，另一半则依赖于强大的精准系统治疗。因此，乳腺专科的建设逐渐得到高度重视，越来越多的医院开始设立乳腺专科，为患者提供更专业、更系统的诊疗服务。十年前，中国在乳腺癌诊疗领域与欧美国家存在较大差距，主要体现在以下两个方面：首先，在手术方面，当时中国乳腺癌患者接受保乳手术的比例相对较低，即便是一些大医院。而如今，随着医疗技术的进步和治疗理念的革新，中国乳腺癌保乳手术的比例大幅提高。其次，是药物可及性问题。当年刚回国时，HER2+乳腺癌唯一的靶向药物曲妥珠单抗在中国的使用率较低，因为当时该药物全自费，一年费用高达三四十万，对绝大多数中国家庭来说难以承受。后来，随着药物价格的降低以及进入医保，情况逐渐改善。如今，中国患者在靶向治疗方面的应用甚至比国外还要好，这主要得益于中国医保的覆盖以及国产生物药的上市，其产生的竞争导致药物价格明显下降，进一步推动了药物普及性的提高。目前，中国在乳腺癌治疗药物方面已与国际相差无几，甚至在某些方面更具优势。我们拥有更多自己研发的物美价廉的药物，例如CDK4/6抑制剂、曲妥珠单抗、帕妥珠单抗等药物的价格仅为欧美的1/10甚至更低。随着诸多本土企业生物药的上市，极大地推动了市场竞争和药物普及，充分体现了中国在生物医药方面自给自足的能力。此外，中国现在也有越来越多的创新药在全球引领风骚。去年，中国药物在全球创新药成交额中占比超过30%，这一成绩在过去是难以想象的。中国生物制药企业的竞争力显著增强，也带动了中国医学整体的进步以及患者诊治水平的显著提高。可以说，乳腺癌诊疗领域的发展，已成为中国高端制造产业的一个缩影，标志着中国不仅在传统制造业如服装、鞋类等领域有优势，如今在生物制药等高端制造业也占据了一席之地。当然，这离不开众多优秀民族药企的投入和研发，以及与医疗机构的密切合作。Q2：在过去二十年乳腺癌诊疗飞速发展的历程中，国产生物药的崛起，尤其是曲妥珠单抗生物类似药的问世，无疑为HER2+乳腺癌治疗带来了新的曙光。请您谈谈国产生物药的上市，对于改善HER2+乳腺癌患者的治疗现状，以及推动我国生物药规范化进程的发展具有哪些重要意义?耿翠芝教授在HER2+乳腺癌治疗领域，生物类似药的引入为患者带来了显著的益处。国产大分子生物类似药在前期研究中均经过严格的一致性评价，其疗效与原研药相当。例如，首个国产曲妥珠单抗生物类似药以及今年进入临床的帕妥珠单抗生物类似药，在临床研究中均展现出与原研药相似的疗效。这不仅为患者提供了更多选择，还显著降低了治疗成本，尤其是这些国产生物药进入医保后，极大地减轻了患者的经济负担，使更多患者能够受益于精准治疗。此外，国产生物药的应用，有效缓解了进口药物在临床使用中可能面临的供应压力。近年来，随着乳腺癌患者数量的持续增加，以及国际环境和贸易政策的不确定性，进口药物在供应链、准入政策以及成本上的问题逐渐显现。例如，在疫情期间，药品进口受限，导致部分患者无法及时获得有效治疗。此外，贸易政策的不确定性，如关税调整和市场准入限制，也可能影响进口药的供应。而国产生物药依托国内完善的生产与供应链体系，能够有效抵御国际贸易政策波动带来的风险，避免出现类似进口药的断供问题，为患者提供了坚实的治疗保障。国产生物药不仅确保了患者的治疗效果，更实现了从“人适合药”到“药适合人”的跨越，也在一定程度上保障了医疗资源的公平分配，促使各级医疗机构更广泛地采用标准化的抗HER2治疗方案，减少了城乡之间的医疗差距，加速推动我国乳腺癌诊疗规范化的进程。Q3：我们知道您是首个国产曲妥珠单抗III期研究的重要参与者，在该药物上市之初您就已积累了丰富临床经验。在您看来，该药物有哪些比较好的特点或优势？张清媛教授我们知道，临床中曲妥珠单抗的应用是按照患者体重计算的，不管是采取一周治疗方案（起始剂量为4mg/kg，维持剂量为2mg/kg）还是三周治疗方案（起始剂量为8mg/kg，维持剂量为6mg/kg）给药，使用440mg规格的原研曲妥珠单抗，一般一支用不完，所以会存在弃液浪费、多次使用等问题。为了使剩余的药液下次继续使用，原研药通过额外添加苯甲醇作为防腐剂。不过，防腐剂可能会引发一定的副作用，而且余液保存也给患者和医院管理带来了额外的挑战。而国产曲妥珠单抗临床研究1中使用的药物规格是150mg，采用即配即用模式，可以有效解决弃液浪费、余液保存的问题。这不仅减少了余液保存可能带来的隐患，还显著提高了药学部门以及护理部门的工作效率，同时也为更多患者节省了医疗费用。此外，由于不含防腐剂，该药物进一步降低了因防腐剂可能引发的副作用风险，为患者用药的安全性和便捷性提供了有力保障。在临床实践中，我们对国产曲妥珠单抗的应用更加充满信心。这一信心不仅源于我们中心积极参与了该药物的国际III期临床研究1，纳入了大量患者，在研究过程中也看到，该药物在疗效和安全性方面与原研药一致，表现令人非常满意和放心。而且，这款国产曲妥珠单抗生物类似药在通过国内严格审批的同时，还成功获得欧盟的上市批准，成为我国首款“出海”的曲妥珠单抗生物类似药。这一成就进一步证明了其优异的国际品质，为我们在临床中的使用提供了更大的信心保障。Q4：基于III期临床研究中卓越的疗效，首个国产曲妥珠单抗生物类似药（150mg规格）先后在欧盟和中国获批上市。然而，上市之后该药物的探索并未止步。在过去五年中，您最关注该药物在哪些方面的持续研究与进展？张清媛教授该药物在为中国和欧洲乳腺癌患者提供可负担的治疗选择后，继续致力于为其他国家和地区的患者带来福音。截至目前，该药物已在全球50多个国家和地区获批上市，并成功纳入中、英、法、德等多个国家的医保目录，造福全球患者。国产生物药在国际上的广泛应用，不仅体现了其卓越的疗效和安全性，也彰显了中国在药物研发与制造领域的强大实力。这不仅令人高兴，更让人振奋，让我们看到了国产生物药在全球范围内获得高度认可，取得了令人瞩目的地位。同时，国产生物药也有效减轻了患者的经济负担以及各国医保系统的压力。更重要的是，它为更多HER2+乳腺癌患者提供了有力的武器，帮助他们战胜疾病，重获健康。刘强教授生物类似药属于大分子药物，其研发和生产曾被认为是一个巨大的挑战。与普通化合物药物的仿制相比，大分子生物类似药的研发更为复杂，难度犹如制造单车与飞机的差异。尽管我们在普通化合物的仿制上已取得一定经验，但对于大分子生物类似药的研发能力，过去仍存在一定的质疑。然而，首个国产曲妥珠单抗生物类似药的成功上市，为这一领域带来了突破。其临床研究数据表现优异，不过临床研究的受试人群相对有限，为了更全面地评估药物在实际应用中的有效性和安全性，该药物在上市后仍持续开展了多项真实世界研究，例如复旦大学附属肿瘤医院、南京鼓楼医院、牡丹江市肿瘤医院进行的回顾性研究5-6均表明，国产双规格曲妥珠单抗与原研药具有相似的真实世界疗效和安全性。这些研究结果与我们临床实际应用中的观察高度一致，进一步增强了我们对该药物应用的信心，也为国产大分子生物类似药的研发和应用提供了有力的证据支持。正如中国自主研发的C919飞机成功升空并赢得国际认可一样，国产生物类似药也在不断向全球证明中国在高技术领域的研发实力和创新能力。Q5：随着乳腺癌治疗领域的不断发展，您如何看待曲妥珠单抗等国产生物药在当前乳腺癌治疗中地位和未来发展潜力？张清媛教授对于HER2+乳腺癌，抗HER2治疗是核心治疗策略。曲妥珠单抗作为首个抗HER2单克隆抗体药物，具有极为重要的临床地位。其不仅可以与大分子抗体药物如帕妥珠单抗联合使用，还可与小分子TKI类药物如吡咯替尼联用。此外，临床研究还在不断探索曲妥珠单抗与免疫治疗药物的联合应用7等。无论是在新辅助治疗、辅助治疗还是晚期治疗中，曲妥珠单抗均发挥着不可或缺的作用。如今，我们有了中国自主研发的曲妥珠单抗生物类似药，其疗效可靠且安全性良好，已在全球多个国家获批上市，显著提升了抗HER2治疗的可及性，使更多患者能够以更经济的方式获得高质量的治疗，具有重要的临床和社会意义。刘强教授近年来，中国在国产生物药领域的发展势头迅猛，不仅成功推出了曲妥珠单抗生物类似药、帕妥珠单抗生物类似药，还在新型ADC等方面取得了显著进展。中国拥有全球最多的乳腺癌患者人群，这一事实决定了我们必须拥有自主研发的药物，以更好地保障中国患者的治疗安全和药物可及性。尤其是在全球贸易格局可能发生变化的背景下，药物的自主研发显得尤为重要。生物药的研发并非易事，其市场容量有限，正如不可能存在百家飞机制造公司一样，只有具备强大研发能力和质量保障的企业才能脱颖而出。我们希望中国药企在市场竞争中，不仅要注重价格优势，更要将质量放在首位。只有这样，中国生物制药行业才能在国内取得长足发展，并进一步走向国际舞台。目前，中国许多药物已凭借其高性价比成为全球市场的优质选择。中国药企走向世界并非为了与他国恶性竞争，而是通过优质药物为全球患者造福。相信未来，中国的生物制药产业将在国际市场中占据重要地位，为全球医疗事业的发展贡献更多力量。耿翠芝教授最近，在国际医学领域的重要会议，如SABCS会议、SGBCC会议、ASCO会议以及ESMO会议中，中国研究和国产生物药的影响力日益凸显，逐渐登上国际舞台并占据重要地位。今年SGBCC会议更是特别设立了“中国专场”，吸引了众多国际知名专家的参与。在该专场中，中国专家分享了国产生物药的卓越疗效数据，以及由中国学者牵头开展的临床研究成果。例如，三阴性乳腺癌“复旦四分型”针对中国患者的特征，提供了更加精准的治疗指导。此外，徐教授、邵教授、江教授等专家领导的多项中国临床研究，如DAWNA-1研究8、DAWNA-2研究9、PHILA研究10、FUTURE-C-plus研究11以及TORCHLIGHT研究12等，均获得了国际专家的高度认可。这些研究纳入的均为中国患者，因此其对于指导中国乳腺癌患者的治疗具有极高的参考价值。这些数据和研究结果的亮相，不仅展现了中国药物研发的快速发展，也进一步巩固了中国在国际肿瘤学领域的学术地位。尽管目前的研究数据主要基于中国人群，但随着国产生物药在国际市场上的布局不断拓展，未来中国优质药物必将走向世界，为全球患者带来更多的治疗选择和希望。总结截至当下，首个国产曲妥珠单抗生物类似药已上市近五载。凭借卓越的品质和高度的可及性，该药物为广大乳腺癌患者带来了新的希望，显著改善了患者的治疗现状。这不仅是国产生物药研发能力崛起的有力证明，更是中国医药行业在国际舞台上崭露头角的重要标志。未来，随着更多创新药物的研发和临床应用，国产生物药有望在全球范围内发挥更大作用，为全球患者提供更多优质可及的治疗选择，为人类健康事业贡献更多“中国力量”。（点击观看完整视频）参考文献1. Xu B, Zhang Q, Sun T, et al. Efficacy, Safety, and Immunogenicity of HLX02 Compared with Reference Trastuzumab in Patients with Recurrent or Metastatic HER2-Positive Breast Cancer: A Randomized Phase III Equivalence Trial. BioDrugs. 2021 May;35(3):337-350.2. Jagsi R, Chadha M, Moni J, et al. Radiation field design in the ACOSOG Z0011 (Alliance) Trial. J Clin Oncol. 2014;32(32):3600-3606.3. Bartels SAL, Donker M, Poncet C, Sauvé N, et al. Radiotherapy or Surgery of the Axilla After a Positive Sentinel Node in Breast Cancer: 10-Year Results of the Randomized Controlled EORTC 10981-22023 AMAROS Trial. J Clin Oncol. 2023 Apr 20;41(12):2159-2165.4. Reimer T, Stachs A, Veselinovic K, et al. Axillary Surgery in Breast Cancer - Primary Results of the INSEMA Trial. N Engl J Med. 2025 Mar 13;392(11):1051-1064.5. Zhi-Ming Shao, et al.Trastuzumab(HLX02)plus Pertuzumab as Dual-target Neoadjuvant Therapy for HER2-positive Breast Cancer:A Real-World Study. SABCS 2022. Abstract P1-11-20.6. Liu Z, Guan Y, Yao Y, et al. Effectiveness and Safety of Zercepac and Reference Trastuzumab in the Neoadjuvant Setting for Early-Stage Breast Cancer: A Retrospective Cohort Study. J Oncol. 2022 Nov 3;2022:9998114.7. Loi S, Giobbie-Hurder A, Gombos A, et al. Pembrolizumab plus trastuzumab in trastuzumab-resistant, advanced, HER2-positive breast cancer (PANACEA): a single-arm, multicentre, phase 1b–2 trial. Lancet Oncol. 2019;20(3):371–82.8. Xu B, et al. DAWNA-1 Study Consortium. Dalpiciclib or placebo plus fulvestrant in hormone receptor-positive and HER2-negative advanced breast cancer: a randomized, phase 3 trial. Nat Med. 2021 Nov;27(11):1904-1909.9. Zhang P, et al. Dalpiciclib plus letrozole or anastrozole versus placebo plus letrozole or anastrozole as first-line treatment in patients with hormone receptor-positive, HER2-negative advanced breast cancer (DAWNA-2): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. Published online May 11, 2023.10. Ma F, Yan M, Li W, et al. Pyrotinib versus placebo in combination with trastuzumab and docetaxel as first line treatment in patients with HER2 positive metastatic breast cancer (PHILA): randomised, double blind, multicentre, phase 3 trial. BMJ. 2023 Oct 31;383:e076065.11. Chen L, Jiang YZ, Wu SY, et al. Famitinib with Camrelizumab and Nab-Paclitaxel for Advanced Immunomodulatory Triple-Negative Breast Cancer (FUTURE-C-Plus): An Open-Label, Single-Arm, Phase II Trial. Clin Cancer Res. 2022;28(13):2807-2817.12. Jiang Z, Ouyang Q, Sun T, et al. Toripalimab plus nab-paclitaxel in metastatic or recurrent triple-negative breast cancer: a randomized phase 3 trial. Nat Med. 2024 Jan;30(1):249-256.专家简介徐兵河教授中国工程院院士中国医学科学院学部委员北京协和医学院长聘教授国家抗肿瘤新药临床研究中心主任中国抗癌协会乳腺癌专业委员会和肿瘤药物临床研究专业委员会名誉主任委员北京肿瘤学会和北京乳腺病防治学会理事长耿翠芝教授二级教授博士研究生导师河北医科大学第四医院乳腺中心中国抗癌协会理事中国临床肿瘤学会理事中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会副主任委员中国女医师协会临床肿瘤分会副主任委员河北省抗癌协会乳腺癌专业委员会主任委员刘强教授主任医师教授研究员博士生导师中山大学孙逸仙纪念医院外科主任逸仙乳腺肿瘤医院执行副院长中山大学孙逸仙纪念医院乳腺肿瘤中心主任乳腺外科主任ESO-ESMO年轻乳腺癌国际共识专家组成员中国临床肿瘤学会乳腺癌专业委员会常务委员兼副秘书长中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员中国抗癌协会肿瘤分子医学专业委员会常务委员广东省医学会乳腺病分会主任委员广东省抗癌协会乳腺癌专业委员会主任委员中国普通外科杂志副主编和中华内分泌外科杂志副总编辑新加坡国立大学外科博士回国前任哈佛大学Dana Farber癌症中心讲师张清媛教授主任医师二级教授博士生导师肿瘤学国家重点专科带头人国家百千万人才工程入选者国家突出贡献中青年专家中国抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会副主任委员中国抗癌协会化疗专业委员会副主任委员喜欢本文内容点击下方按钮·分享 ·收藏 ·点赞 ·在看

生物类似药免疫疗法

2025-07-29

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2025年7月Cell期刊精华

2025年7月份已经结束，7月份Cell期刊又有哪些亮点研究值得学习呢？小编对此进行了整理，与各位分享。 1.是什么成就了人类大脑？Cell：新研究鉴定出两个与人类大脑特征相关的基因 DOI: 10.1016/j.cell.2025.06.037 是什么让人类大脑与众不同？一项发表在《细胞》杂志上的新研究鉴定出了两个与人类大脑特征相关的基因，并为发现更多此类基因提供了路线图。这项研究可能有助于深入了解人类大脑的功能和进化，以及语言障碍和自闭症的根源。 Dennis 及其同事们使用端粒到端粒人类基因组来识别重复基因（duplicated genes）。然后，他们根据千人基因组计划（1000 Genomes Project）的序列，筛选出那些：在大脑中表达、存在于所有人类中、且是保守的（conserved）（即它们在个体间没有表现出太大变异）的基因。他们筛选出了大约250个候选基因家族。从中，他们挑选了一些在动物模型斑马鱼（zebrafish）中进行进一步研究。通过剔除基因和将人类重复基因引入斑马鱼，他们证明其中至少有两个基因可能促成人类大脑特征：一个名为 GPR89B 的基因导致脑容量略微增大，另一个名为 FRMPD2B 的基因导致突触信号传导（synapse signaling）改变。 2.Cell：新研究确定了世界上首个有望预防危及生命的HTLV-1病毒感染的新方法 DOI: 10.1016/j.cell.2025.06.023 人类T细胞白血病病毒1型（Human T-cell leukemia virus type 1, HTLV-1）与HIV病毒一样感染相同的细胞类型，即T细胞。T细胞是一种血液免疫细胞，帮助身体抵抗感染。一小部分感染HTLV-1的人在感染很长时间后会出现严重的疾病，如成人T细胞白血病（adult T-cell leukemia）和脊髓炎症（spinal cord inflammation）。然而，这仍然是一种人们知之甚少的疾病，目前既没有预防性治疗，也没有治愈方法。不过，一项具有里程碑意义的新研究可能改变这一现状。来自美国和澳大利亚的研究人员确定了一个新的药物靶点，有望清除已感染者体内的HTLV-1阳性细胞，并阻止疾病进展。他们还发现，现有的HIV药物可以在小鼠模型中抑制HTLV-1病毒的传播。这一发现可能催生首个预防这种病毒传播的治疗方法。相关研究结果发表在《细胞》杂志上。在这项跨越10年的研究努力中，该研究团队分离了这种病毒，并开发了世界首个感染HTLV-1的人源化小鼠模型（humanized mouse model）。这使他们能够研究该病毒在具有类似人类免疫系统的活体生物中如何作出表现。这些小鼠被移植了对HTLV-1（包括澳大利亚独特的基因型HTLV-1毒株，即HTLV-1c）感染敏感的人类免疫细胞。国际毒株HTLV-1a和澳大利亚毒株HTLV-1c在这些具有人类免疫系统的小鼠中均能引起白血病和炎症性肺病。随后，这些小鼠接受了泰诺福韦（tenofovir）和度鲁特韦（dolutegravir）的治疗——这是目前批准用于抑制HIV和预防AIDS的两种抗病毒疗法。该团队发现这两种药物也能有效抑制HTLV-1。在另一项重要的发现中，该团队发现，当这些小鼠接受HIV药物联合另一种抑制MCL-1蛋白（已知有助于异常细胞存活）的疗法治疗时，含有HTLV-1的人类细胞可以被选择性杀死。该团队如今正在利用精准RNA疗法（precision RNA therapies）开发靶向MCL-1的新方法，并建立可进行临床测试的联合治疗方案。他们相信这可能为HTLV-1提供一种有前景的治愈策略。 3.Cell：新研究表明拉帕司他有望治疗隐孢子虫感染 DOI: 10.1016/j.cell.2025.07.001 隐孢子虫入侵并在肠道上皮细胞内繁殖，引起严重腹泻。这对流行地区的儿童和免疫系统较弱的人来说尤其危险。尽管它对全球公共卫生有重大影响，但目前尚无完全有效的治疗方法。这种寄生虫入侵者通过操纵生物途径并劫持宿主的代谢，进化出在人类肠道中生存的能力。如今，在一项新的研究中，Adam及其团队开发了一种方法来绘制这种复杂的生存路线图，并切断隐孢子虫最重要的生命线。相关研究结果发表在《细胞》杂志上。他们使用CRISPR基因编辑技术进行了一项全基因组规模的筛选实验，系统地逐一关闭人类肠道细胞中近20,000个蛋白质编码基因。他们然后用隐孢子虫感染这些细胞，观察每个基因如何影响这种寄生虫的生存。人类控制氧化应激的主要方式是通过一种名为谷胱甘肽（glutathione）的分子。这种抗氧化剂对于限制氧化损伤至关重要，几乎所有生物体都有能力制造它。令人惊讶的是，该团队发现，虽然隐孢子虫使用谷胱甘肽，但它无法自己制造。这使得这种寄生虫依赖于肠道细胞提供的谷胱甘肽，并且特别容易受到氧化应激的影响。在确定了这种关键的生存途径后，该团队随后寻找切断这条生命线的方法。当筛选靶向胆固醇合成的药物时，他们发现了一种先前被放弃的药物，该药物显示出前景，因为它能直接阻断角鲨烯的产生。当给感染了隐孢子虫的小鼠使用这种名为拉帕司他（lapaquistat）的药物时，它减轻了感染并阻止了进一步的肠道损伤。 4.数字孪生细胞实验室横空出世！Cell：AI + 语法模型破解癌症与大脑发育的动态密码 DOI: 10.1016/j.cell.2025.06.048 在癌症研究中，每当科学家想测试一种新药的效果，往往需要经历漫长的细胞培养、动物实验，成本高昂且周期漫长。而如今，一项发表在《细胞》（Cell）杂志上的突破性研究，或许能改变这一现状——来自印第安纳大学、约翰霍普金斯大学医学院等机构的团队开发出一套 "细胞行为语法"，让计算机能像理解人类语言一样解读细胞动态，在虚拟环境中构建 "数字孪生" 细胞实验室，提前模拟从肿瘤生长到大脑皮层形成的复杂过程。过去，用计算机模拟细胞行为是个"技术活"。即便是简单的肿瘤生长模型，也需要研究者精通数学方程和编程代码，往往数月才能完成建模。而新研究的核心突破，是为细胞行为制定了一套"人类可读语法"——就像用自然语言写句子一样，科学家只需输入 "氧气减少会让肿瘤细胞变得更具运动性" 这类规则，程序就能自动将其转化为数学模型，驱动虚拟细胞的行为。这套语法构建在名为 PhysiCell 的开源软件框架上。软件中的"代理"（agents）就像一个个"数字细胞"，它们遵循的规则映射了真实细胞的 DNA、RNA 指令，能模拟细胞分裂、迁移、与其他细胞或药物的相互作用等复杂行为。例如，在模拟肿瘤微环境时，"代理" 可以根据氧气浓度变化切换状态：低氧时变得更具侵袭性，高氧时则恢复静止。 "过去编写模型代码需要数月，现在两小时就能教会生物学家搭建基础免疫学模型。"印第安纳大学工程学教授 Paul Macklin 表示。更关键的是，这套语法能直接对接单细胞测序、空间转录组学等数据，让虚拟模型与真实组织的细胞分布、功能高度匹配。 5.抗癌药“跨界”发力！Cell：两种老药组合有望逆转阿尔茨海默病记忆衰退 DOI: 10.1016/j.cell.2025.06.035 阿尔茨海默病（AD）作为最常见的痴呆症类型，正困扰着全球数千万人。这种疾病以大脑中 β 淀粉样蛋白（Aβ）沉积、tau 蛋白缠结以及神经元和胶质细胞功能异常为特征，导致患者认知能力持续衰退。然而，过去数十年的研究仅产出少数对症治疗药物，无法真正阻断或逆转疾病进程。近日，发表在《细胞》杂志上的一项突破性研究带来了新希望：来自加州大学旧金山分校和格拉德斯通研究所的团队发现，两种已获批的抗癌药物——来曲唑（letrozole）和伊立替康（irinotecan）的组合，能精准靶向 AD 患者大脑中不同细胞类型的异常基因表达，在动物模型中显著减少病理损伤并恢复记忆。这一“老药新用”的发现，为复杂的 AD 治疗开辟了精准联合疗法的新路径。研究的起点，是解析 AD 对大脑细胞的分子影响。团队整合了三项公开研究的单细胞转录组数据，涵盖多名 AD 患者和健康对照者的大脑样本，系统分析了 6 种关键细胞类型（兴奋性神经元、抑制性神经元、小胶质细胞、星形胶质细胞、少突胶质细胞、少突胶质前体细胞）的基因表达变化。结果发现，AD 不仅会改变神经元的基因活性，胶质细胞的炎症反应、代谢紊乱等也参与其中，且不同细胞的异常基因特征差异显著。基于这些细胞特异性的基因 “异常图谱”，研究人员对 1300 种已获批药物进行了筛选 —— 他们对比了每种药物在人类细胞中诱发的基因表达变化，寻找能 “逆转” AD 异常特征的候选。最终，86 种药物被初步锁定，其中 25 种能同时影响多种细胞类型。为进一步验证，团队查阅了加州大学系统 140 万份 65 岁以上人群的电子病历，分析这些药物与 AD 发病风险的关联。结果显示，5 种药物与 AD 风险降低显著相关，其中来曲唑（常用于乳腺癌治疗）和伊立替康（常用于结直肠癌治疗）表现突出：服用来曲唑的人群 AD 相对风险大幅降低，伊立替康使用者风险降低更为明显。更关键的是，来曲唑主要靶向神经元的异常基因表达，伊立替康则针对胶质细胞，二者互补性强。 6.Cell：重磅突破！一针改写大脑 DNA，罕见脑病小鼠迎来生机 DOI: 10.1016/j.cell.2025.06.038 在基因治疗领域，一项足以震动学界与患者群体的成果于近日诞生。来自杰克逊实验室（JAX）、布罗德研究所和非营利组织 RARE Hope 的科研精英们携手合作，实现了一次具有里程碑意义的医学探索——通过单次注射，在小鼠大脑中直接编辑 DNA，成功修正了导致一种超罕见疾病的基因突变。相关研究成果发表于顶尖学术期刊《细胞》（Cell）杂志，为众多深受神经系统疾病折磨的患者点亮了希望之光。儿童交替性偏瘫（AHC），一种极其罕见且严重的神经疾病，常在婴儿期悄然来袭，给患病儿童及其家庭带来无尽痛苦。其症状表现极为残酷，突然发作的瘫痪如同 “定时炸弹”，每次发作可持续数分钟甚至数天之久。在瘫痪发作期间，患儿还常伴有肌张力障碍，肌肉僵硬不受控制，眼球运动也出现严重问题，发育进程更是远远落后于同龄人。癫痫发作作为疾病的 “致命伴侣”，时刻威胁着患儿的生命安全。目前，医学手段仅能有限地缓解症状，AHC 依旧是一座难以攻克的 “顽疾堡垒”，尚无治愈之法。研究人员将目光聚焦于 AHC 的“罪魁祸首”——ATP1A3 基因中的两个最常见突变 D801N 和 E815K。为深入探究和测试治疗方案，Cathleen (Cat) Lutz 精心开发了新型小鼠模型。此前，尝试在小鼠中引入这些突变，结果导致小鼠出现与人类 AHC 高度相似的严重缺陷，且过早地自发死亡，这一模型为此次研究提供了极为宝贵的实验载体。科研团队对两种先进的下一代技术展开测试，旨在纠正基因改造 AHC 小鼠的突变。其中一种是广为人知的基因疗法，即向体内添加有缺陷基因的健康副本；另一种则是新兴的先导编辑技术。令人惊喜的是，先导编辑在这场 “技术较量” 中脱颖而出，展现出强大的适用性。它如同一位精准的 “基因手术师”，能够对 DNA 碱基进行编辑，成功修复了高达 85% 的脑细胞中的致病基因突变。这一成果直接带来了一系列积极改变：脑细胞中正常的蛋白质功能得以恢复，小鼠的运动技能显著改善，癫痫样发作次数大幅减少，生存期也得以明显延长。 7.Cell：我国科学家利用人工智能驱动的策略实现了蛋白质的快速高效进化 DOI: 10.1016/j.cell.2025.06.014 在一项新的研究中，由中国科学院遗传与发育生物学研究所的高彩霞（Gao Caixia）教授领导的一个研究团队开发了一种可能彻底改变蛋白质工程领域的全新方法。这种名为“人工智能辅助蛋白质工程约束（AI-informed Constraints for protein Engineering, AiCE）”的新方法，通过将结构和进化约束整合到一种通用逆折叠模型中，实现了蛋白质的快速高效进化——且无需训练专门的人工智能（AI）模型。这一发现解决了传统蛋白质工程技术面临的诸多挑战。相关研究结果发表在《细胞》杂志上。理想的蛋白质工程策略应以最小的努力实现最佳性能。然而，现有方法在成本、效率和可扩展性方面往往存在局限性。当前基于人工智能的蛋白质工程方法通常计算密集型，这凸显了需要更易于访问且用户友好的替代方案，以保持预测准确性并促进研究界更广泛的应用。在这项研究中，研究人员首先开发了AiCEsingle，一个用于预测高适应性（HF）单氨基酸替换的模块。该模块通过广泛采样逆折叠模型（基于蛋白质三维结构生成兼容氨基酸序列的人工智能模型）并整合结构约束，提升了预测准确性。针对60个深度突变扫描（DMS）数据集的基准测试表明，AiCEsingle相较于其他人工智能方法的性能提升了36%至90%。其对复杂蛋白质及蛋白质-核酸复合物的有效性也得到了验证。值得注意的是，仅整合结构约束即可使准确性提升37%。 8.Cell：新研究发现一些激活宿主细胞整合应激反应通路的化合物有望抗击一系列病毒 DOI: 10.1016/j.cell.2025.06.024 在一项新的研究中，来自麻省理工学院（MIT）及其他机构的研究人员发现了一类能够通过激活宿主细胞内的一种防御通路来抵御病毒感染的化合物。他们认为，这些化合物有望作为抗病毒药物，不仅针对某一种病毒，而是对任何类型的病毒都有效。相关研究成果发表于《细胞》杂志。研究人员在对近40万种分子进行筛选时，发现了这些能够激活宿主细胞防御系统（即整合应激反应通路）的化合物。在人体细胞实验中，他们证明这些化合物能帮助细胞抵御呼吸道合胞病毒（RSV）、疱疹病毒和寨卡病毒的感染。它们在小鼠模型中对抗疱疹病毒感染也显示出有效性。他们计划进一步测试这些化合物对其他病毒的活性，以期将其开发为临床试验候选药物。论文共同通讯作者、麻省理工学院医学工程与科学研究所医学工程与科学教授James Collins说道，“我们对这项研究感到非常兴奋，它使我们能够利用宿主细胞的应激反应，找到识别和开发广谱抗病毒药物的方法。” 9.Cell：利用两种超敏感光学仪器发现三种新型脑电波 DOI: 10.1016/j.cell.2025.06.028 当电活动在脑内传播时，其运动方式如同池塘中的涟漪。这些“脑电波”的运动轨迹首次于20世纪20年代被观察到。如今，在一项新的研究中，借助于斯坦福大学领导的一个研究团队研发的仪器与技术，其运动轨迹比以往任何时候都更加清晰。这项技术涉及两种超敏感光学仪器，能够检测到经过基因工程改造的称为“电压指示剂（voltage indicators）”的蛋白质信号，从而揭示小鼠体内脑神经元脑电波活动。相关研究结果发表于《细胞》杂志。尽管目前仅限于研究动物，但这一进展已展现出其潜力。该研究团队利用这些仪器发现了三种新型脑电波，其运动方式此前从未被观察到。论文通讯作者、斯坦福大学人文与科学学院生物学与应用物理学教授Mark J. Schnitzer说道，“我们正在获得大脑内电波传播的广泛视角。我们能够同时观察多个脑区，并看到脑电波以细胞类型特异性方式扫过大脑最外层的神经组织——皮层。” 10.Cell：新研究揭示AAV病毒进入细胞的新型受体，有望开发出更安全更有效的新型基因疗法 DOI: 10.1016/j.cell.2025.06.026 在一项新的研究中，来自澳大利亚悉尼大学和中国北京大学等研究机构的研究人员取得了一项具有里程碑意义的发现，这可能为包括杜氏肌营养不良症、庞贝病和血友病在内的一系列严重遗传性疾病提供更安全、更有效的基因疗法。相关研究结果发表于《细胞》杂志。这项研究揭示了一种此前未知的进入人体细胞的通道——一种名为AAVR2的受体，基因疗法病毒正是利用该受体将治疗性基因递送至细胞内。这一新发现的通路可能使治疗过程中使用更低剂量的病毒成为可能，从而减少副作用和治疗成本，同时改善患者预后。基因疗法通常使用经过修改的腺相关病毒（AAV），将健康基因送入体内。这类治疗方法有望为患者、其家庭和护理人员带来生活改变。然而，它们通常需要高剂量的载体才能产生治疗效果，而在某些情况下，这可能引发严重的免疫反应、导致严重并发症，甚至死亡。 “我们发现，某些AAV类型可利用新发现的受体AAVR2进入细胞，为此前已知的进入途径提供了替代方案。这一发现揭示了一种将基因送入细胞的全新通路。调节这一通路可能使基因疗法更安全、更经济且更精准，”论文第一作者、悉尼大学研究员Bijay Dhungel博士说道。（生物谷Bioon.com）

细胞疗法免疫疗法临床研究

2025-07-27

·梅斯医学

阿尔茨海默病（AD）一直被称为“最难攻克的医学堡垒”之一。近20年来，相关药物研发失败率高达98%，几乎成了新药的“滑铁卢”。传统治疗多聚焦于β-淀粉样蛋白（Aβ）或tau蛋白，但事实远比单一病理复杂得多——AD是神经元、胶质细胞、髓鞘等多种细胞类型协同“失控”的结果。近期，格莱斯顿研究所黄亚东研究员、加州大学旧金山分校 Yaqiao Li 博士等在国际顶尖学术期刊 Cell 上发表的重磅研究首次提出“细胞类型导向的网络校正疗法”，用两种老牌抗癌药——来曲唑（Letrozole）与伊立替康（Irinotecan）实现了多维度病理同步缓解，甚至在动物模型中逆转记忆损伤，揭示出一条全新的治疗路径。DOI：10.1016/j.cell.2025.06.035三大人源数据，精准锁定“药物重定位”组合研究的突破，源自一个跨尺度的人源数据整合平台。首先，团队汇集了三大AD单细胞转录组数据库（Mathys、Zhou、Lau），分析179,690个细胞核，排除未同时呈现Aβ与tau病理的样本，并利用Seurat算法消除批次效应，最终明确六类关键病变细胞，包括兴奋性/抑制性神经元、小胶质细胞、星形胶质细胞和少突胶质细胞及其前体。接着，他们调用CMap药物扰动数据库中1,300种药物的表达谱，开发“反转匹配”算法，筛选出可逆转AD特征的药物组合。最后，为了验证这些“候选药”，团队分析了加州大学系统144万份老年人电子病历，利用倾向评分匹配（PSM）控制混杂因素，计算药物暴露与AD风险的关系。通过单核转录组分析在人类阿尔茨海默病（AD）样本中揭示的共享和细胞类型特异性基因表达特征在人源数据中，研究者识别出AD存在两大病理集群：一是神经元-少突胶质细胞集群，富集雌激素/cAMP通路异常；二是胶质细胞集群，涉及突触组装与线粒体功能紊乱。正是在这两个维度上，来曲唑和伊立替康分别展现出靶向能力。具体来看，来曲唑对神经元显著有效（RR=0.466），其CMap评分在兴奋性神经元为-0.37，在抑制性神经元为-0.61，显示其可逆转APOE等关键致病基因的表达。而伊立替康在胶质细胞中的反转能力同样强劲（小胶质细胞-0.31，星形胶质细胞-0.29），并与其在EMR分析中观察到的显著风险降低（RR=0.195）相吻合。计算药物再利用的流程，该流程预测能够逆转阿尔茨海默病（AD）细胞类型特异性转录组特征的药物候选行为改善+病理缓解+细胞重塑三箭齐发另外，研究团队还构建了具有Aβ与tau双病理的5xFAD/PS19小鼠模型，进行3个月药物干预。结果令人惊喜：仅双药组在Morris水迷宫中表现出显著的短期与长期记忆改善。在病理层面，组合组的小鼠不仅Aβ斑块减少，还显著降低了磷酸化tau（AT8+）面积，且保护了海马CA1区的神经元结构。更妙的是，伊立替康还能独立抑制小胶质细胞活化，而组合治疗对星形胶质细胞的异常增生也有明显抑制。那么，这种协同效应从何而来？答案藏在小鼠海马区的单核RNA测序中。研究发现，组合疗法显著减少了抑制性神经元向星形胶质细胞发出的异常信号，同时在神经元中校正了APOE、SYT1等49个基因，在胶质细胞中调控了TREM2、GFAP等关键通路。更重要的是，这些变化并非简单“抹平”，而是激活了与保护相关的功能模块，如神经元中的树突形态发生（GO:0048813）和胶质细胞中的胆固醇代谢通路（KEGG:04979）。使用来曲唑（letrozole）和伊立替康（irinotecan）联合治疗能够挽救5xFAD/PS19小鼠的类AD记忆障碍从“对症治疗”迈向“对因干预”的范式转变这项研究的临床价值在于，它提供了一种多靶点、多细胞同步干预的范式。相比只针对Aβ的单靶点抗体疗法，来曲唑+伊立替康组合实现了五类病变细胞的整体“网络校正”。更令人振奋的是，这两种药原本就已获批用于癌症治疗，不仅已有丰富的人体安全性数据，还能穿透血脑屏障。当然，这项工作也并非没有挑战。CMap数据库基于癌细胞系，未必完全代表人脑环境；药效存在性别差异，雄性小鼠对单药敏感，雌性则需联用治疗，可能与雌激素调控机制有关；此外，目前双药联用患者样本较少，尚需前瞻性临床试验进一步验证疗效。但毫无疑问，这项研究为阿尔茨海默病的精准治疗打开了新纪元。研究团队已申请相关专利，并计划构建AI系统，根据患者分子分型定制个体化药物组合方案——譬如APOE4携带者或许更适合胶质靶向干预。随着单细胞组学和真实世界数据平台的进一步成熟，“一患一策”的AD精准治疗，或许真的不再遥远。参考资料：[1]Li Y, Pereda Serras C, Blumenfeld J, Xie M, Hao Y, Deng E, Chun YY, Holtzman J, An A, Yoon SY, Tang X, Rao A, Woldemariam S, Tang A, Zhang A, Simms J, Lo I, Oskotsky T, Keiser MJ, Huang Y, Sirota M. Cell-type-directed network-correcting combination therapy for Alzheimer's disease. Cell. 2025 Jul 15:S0092-8674(25)00737-8. doi: 10.1016/j.cell.2025.06.035. Epub ahead of print. PMID: 40695276.撰写：JY编辑：木白授权转载等事宜请联系梅斯学术管理员梅斯学术管理员微信bjy1689902068，备注学术转载点击“阅读原文”，即刻加入科研会员，限时折扣开通中

临床结果

100 项与来曲唑相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D00964	来曲唑	L02BG04	DB01006

研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
不孕	日本	Novartis Pharma AG	2022-02-25
转移性乳腺癌	美国	Novartis Pharmaceuticals Corp.	1997-07-25
乳腺癌	瑞典	Novartis AG	1996-12-10

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
卵巢子宫内膜样癌	临床3期	奥地利	Hoffmann-La Roche, Inc.	2020-11-05
卵巢子宫内膜样癌	临床3期	奥地利	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2020-11-05
卵巢子宫内膜样癌	临床3期	德国	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2020-11-05
卵巢子宫内膜样癌	临床3期	德国	Hoffmann-La Roche, Inc.	2020-11-05
卵巢子宫内膜样癌	临床3期	瑞士	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2020-11-05
卵巢子宫内膜样癌	临床3期	瑞士	Hoffmann-La Roche, Inc.	2020-11-05
输卵管癌	临床3期	奥地利	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2020-11-05
输卵管癌	临床3期	奥地利	Hoffmann-La Roche, Inc.	2020-11-05
输卵管癌	临床3期	德国	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2020-11-05
输卵管癌	临床3期	德国	Hoffmann-La Roche, Inc.	2020-11-05

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT00001521 (CTgov)	临床3期	先天性肾上腺增生 \| 21-羟化酶缺乏症引起的先天性肾上腺皮质增生	66	Fludrocortisone+Letrozole+Testolactone+Flutamide+Hydrocortisone (Investigational Therapy)	觸網鏇獵衊製鑰鏇淵顧(鏇築膚鹽齋鬱製鹹獵顧) = 顧膚範廠膚淵餘蓋鹽築製範膚製憲構蓋糧遞遞 (衊鹽鹽鏇膚壓構製壓繭, 0.93) 更多	-	2025-06-12
				Fludrocortisone+Hydrocortisone (Standard Therapy)	觸網鏇獵衊製鑰鏇淵顧(鏇築膚鹽齋鬱製鹹獵顧) = 遞襯獵餘廠構壓艱遞獵製範膚製憲構蓋糧遞遞 (衊鹽鹽鏇膚壓構製壓繭, 0.89) 更多
NCT03675893 (Phase 2 study of letrozole, abemaciclib, and metformin in estrogen receptor (ER)-positive recurrent endometrial cancer (EC), ASCO2025)	临床2期	复发性子宫内膜癌 ER positive \| MMRD	25	Letrozole/Abemaciclib/Metformin	鏇糧蓋壓繭艱襯製鹽齋(齋鏇鹽醖淵淵衊遞壓蓋) = 衊蓋顧鬱鹽壓積淵觸壓範積憲範簾齋遞窪遞廠 (顧鹽淵夢網獵網鹽糧艱, 14.9% ~ 53.5) 更多	积极	2025-05-30
NEOLETEXE (ESMO_BC2025)	N/A	HR阳性HER2阴性淋巴结阳性乳腺癌新辅助 Ki67	102	Letrozole	觸鹽夢壓觸蓋夢簾餘鏇(顧壓簾獵簾窪窪鹹繭選) = 鹽製糧醖餘繭鏇淵衊觸構廠網遞獵鏇襯餘網積 (繭壓夢窪鹽廠膚壓艱廠 ) 更多	积极	2025-05-14
				Exemestane	觸鹽夢壓觸蓋夢簾餘鏇(顧壓簾獵簾窪窪鹹繭選) = 廠糧憲積鑰簾範衊衊餘構廠網遞獵鏇襯餘網積 (繭壓夢窪鹽廠膚壓艱廠 ) 更多
NCT05569811 (SOLTI VALENTINE, ESMO_BC2025)	临床2期	HR阳性/HER2阴性乳腺癌新辅助 HER3	122	HER3-DXd	壓廠窪鹽夢艱鏇積鑰艱(蓋築鑰衊鬱襯醖範艱夢) = 夢淵鬱鏇觸窪鹽鑰醖襯鑰網遞糧齋遞鑰憲繭淵 (鹹遞衊壓壓鹽遞築構觸 )	积极	2025-05-14
				HER3-DXd + letrozole	壓廠窪鹽夢艱鏇積鑰艱(蓋築鑰衊鬱襯醖範艱夢) = 醖觸觸範廠鏇窪願鹹築鑰網遞糧齋遞鑰憲繭淵 (鹹遞衊壓壓鹽遞築構觸 )
Phase 2 study of letrozole, abemaciclib and metformin (AACR2025)	临床2期	复发性子宫内膜癌 ER positive \| RB1 \| CCNE1 ... 更多	25	Letrozole/Abemaciclib/Metformin	淵選網膚選蓋襯憲窪鹽(選鏇壓鹽網鑰遞鬱製膚) = 鹹鬱壓製繭鏇憲艱範齋願選襯膚餘壓網廠餘範 (鹽遞網膚鏇顧繭鹹願積, 14.9% ~ 53.5) 更多	积极	2025-04-29
NCT05206448 (CLC II, CTgov)	临床4期	多囊卵巢综合征 \| 不孕 \| 无排卵	190	letrozole (Letrozole)	鬱簾齋糧選製鏇淵齋艱 = 鬱觸選範夢範膚醖鏇糧網選鑰壓齋憲齋夢鏇窪 (醖夢齋願鹽構夢襯願遞, 蓋壓範觸範範餘窪繭鹽 ~ 襯鹹構鹽淵選憲糧築簾) 更多	-	2025-04-15
				letrozole+Clomiphene citrate (Letrozole + Clomiphene Citrate)	鬱簾齋糧選製鏇淵齋艱 = 淵鏇壓鏇鏇積廠衊範獵網選鑰壓齋憲齋夢鏇窪 (醖夢齋願鹽構夢襯願遞, 襯餘艱築簾繭膚壓獵鹽 ~ 憲獵憲糧獵鬱衊夢衊鏇) 更多
NCT03774472 (CTgov)	临床1/2期	ER阳性/HER2阴性乳腺癌 \| 转移性乳腺癌	15	HCQ (HCQ at 400 mg)	膚衊蓋積範繭獵蓋醖憲 = 憲窪鑰艱獵壓願遞醖憲廠繭淵範築顧範壓選窪 (齋衊壓艱淵餘廠膚艱蓋, 製築顧鏇獵壓築觸繭廠 ~ 網鬱膚醖膚廠壓鹹鏇鑰) 更多	-	2025-02-17
				HCQ (HCQ at 600 mg)	膚衊蓋積範繭獵蓋醖憲 = 鬱糧網蓋觸遞齋鏇餘餘廠繭淵範築顧範壓選窪 (齋衊壓艱淵餘廠膚艱蓋, 鹽範願遞窪遞衊繭積鏇 ~ 齋夢壓鹹襯鹽顧膚餘顧) 更多
NCT05512780 (DARLING 01, Pubmed \| Breast Cancer Res) 人工标引	临床2期	HR阳性/HER2阴性乳腺癌新辅助 HER2 Negative \| Hormone Receptor Positive	29	Dalpiciclib + Letrozole	築網觸襯鑰衊窪觸憲選(鹹壓製醖蓋夢糧淵壓繭) = 鏇顧餘構醖齋淵鹽憲襯蓋衊廠齋艱鏇膚繭膚範 (網夢積鹽鬱膚製範範襯 ) 更多	积极	2025-02-13
NCT04294225 (CTgov)	临床2期	浸润性乳腺癌 \| 早期乳腺癌	161	Letrozole+anastrozole	淵艱壓廠蓋窪鹹積憲淵 = 選糧繭廠醖獵顧選餘壓遞遞膚繭選積獵艱窪構 (製壓艱廠齋醖選糧築鹽, 鏇窪膚鹹夢築網構鏇廠 ~ 鏇廠窪憲壓觸觸鹹淵淵) 更多	-	2025-01-28
NCT00382070 (NRG Oncology/NSABP B-42, Pubmed \| J Clin Oncol)	临床3期	HR阳性乳腺癌 MammaPrint (MP)	-	Letrozole (MammaPrint high risk (MP-HR))	艱製衊顧夢膚淵齋蓋淵(願夢繭廠憲觸選襯遞夢) = 廠築選遞顧鏇蓋築蓋鏇蓋襯餘糧夢齋醖襯鹹製 (觸遞憲鏇觸醖膚衊顧顧, 0.34 ~ 1.24)	积极	2024-10-20
				Letrozole (MammaPrint low risk (MP-LR))	艱製衊顧夢膚淵齋蓋淵(願夢繭廠憲觸選襯遞夢) = 襯衊積鑰窪鹹壓糧夢醖蓋襯餘糧夢齋醖襯鹹製 (觸遞憲鏇觸醖膚衊顧顧, 0.25 ~ 0.74) 更多