Patritumab Deruxtecan

前言 三阴性乳腺癌（TNBC）约占所有乳腺癌的10%–15%，其特征是ER、PR表达＜1%且无HER2扩增，具有侵袭性强、预后差的特点，常见于年轻患者，易发生转移，生存率低。复发或转移性TNBC的治疗主要依赖化疗，但疗效有限且毒性较大。近年来，抗体偶联药物（ADC）、PARP抑制剂、免疫检查点抑制剂（ICI）及抗血管生成药物等新兴疗法不断涌现，其中ADC作为肿瘤治疗的重要突破，通过特异性识别肿瘤细胞表面抗原并释放细胞毒性载荷，有效杀伤肿瘤细胞，同时降低对正常组织的损伤。近日，一篇综述聚焦于ADCs在转移性TNBC（mTNBC）中的研究进展，包括临床应用、疗效与安全性及未来发展趋势，为优化该领域治疗奠定基础1。医脉通整理文章主要内容，为临床诊疗提供参考。 关键信息总结 • 针对Trop-2和HER2低表达的ADC在mTNBC中较传统化疗显示出明显疗效优势。 针对新靶点（如HER3、Nectin-4等）的新型ADC在难治性TNBC中显示出良好的治疗前景。 TNBC中ADC耐药涉及抗原变化、内吞障碍及溶酶体功能异常，应对策略包括优化ADC设计及联合治疗。 ADC联合免疫治疗或PARP抑制剂可增强疗效，并克服耐药问题。 未来发展方向包括采用双特异性抗体和稳定连接子的创新ADC、联合治疗策略，以及基于生物标志物的精准用药，以进一步改善TNBC治疗效果。 ADC与mTNBC ADC结合了抗体的精准靶向能力与药物负载的强大细胞毒作用，使其能够有效且特异性地杀伤肿瘤细胞，成为抗肿瘤药物研发的重要方向。截至2024年，全球已有16款ADC获批上市，超过200项临床试验正在进行中。目前，用于mTNBC的ADC主要靶向滋养层细胞表面抗原2（Trop-2）和HER2低表达肿瘤，针对HER3、Nectin-4等新靶点的研究也显示出初步疗效。 ► 靶向Trop‑2的ADC 1. 戈沙妥珠单抗（SG） 全球首款获批的Trop-2 ADC。ASCENT III期研究显示，经过至少二线化疗的局部晚期或转移性TNBC患者，SG组中位无进展生存（mPFS）为5.6个月，对照组为1.7个月；mOS为12.1个月，对照组为6.7个月；客观缓解率（ORR）为35% vs 5%。中国已于2022年批准SG用于至少接受过二线系统治疗的局部晚期或转移性TNBC患者。 2. 芦康沙妥珠单抗（Sac-TMT） 首个中国原研的Trop-2 ADC。OptiTROP-Breast01 III期研究显示，Sac-TMT相较于化疗可带来显著PFS获益（6.7个月 vs 2.5个月），死亡风险HR=0.32；1年总生存率为45.4%。研究显示，无论是否接受过PD-1/PD-L1抑制剂治疗，mTNBC患者均能从Sac-TMT治疗中获益。 3. 德达博妥单抗（Dato-DXd） TROPION-PanTumor01 I期研究显示，接受Dato-DXd治疗的TNBC患者ORR为31.8%，mPFS为4.4个月，mOS为13.5个月。多个临床试验正在评估其单药及联合疗法效果。 ► 靶向HER2的ADC 1. 德曲妥珠单抗（T-DXd） DESTINY-Breast04 III期研究显示，T-DXd显著延长HER2低表达乳腺癌患者的mPFS（9.9 vs 5.1个月）和mOS（23.4 vs 16.8个月），ORR为37%。中国已于2023年7月批准T-DXd用于HER2低表达的不可切除或转移性乳腺癌患者。 2. 维迪西妥单抗（RC48） RC48通过可裂解的蛋白酶连接子将抗HER2单克隆抗体与MMAE偶联。在C003CANCER Ib期研究中，接受RC48治疗的HER2低表达患者ORR为33.3%，mPFS为5.1个月。 3. 瑞康曲妥珠单抗（SHR-A1811） SHR-A1811在HER2阳性和HER2低表达的BC中均显示良好疗效。II期研究显示单药术前治疗pCR为63.2%，联合pyrotinib为62.5%。在HER2低表达TNBC全球多中心I期研究中，ORR为60.4%，显示了其潜在疗效。 ► 靶向其他靶点的ADC 1. 靶向HER3的ADC HER3-DXd针对HER3高表达TNBC患者，由HER3单抗patritumab与DXd偶联组成，DAR为8。I/II期研究显示TNBC患者ORR为22.6%，mPFS为5.5个月，mOS为14.6个月。 2. 靶向LIV-1的ADC Ladiratuzumab vedotin（LV）靶向LIV-1，通过可裂解二肽连接子将抗LIV-1单抗与MMAE偶联，在TNBC中能激活免疫应答，改善ICI疗效。I期研究中TNBC患者ORR为32%，mPFS为11.3周；Ib/II期研究LV联合pembrolizumab一线治疗mTNBC患者，ORR达54%，安全性良好。 3. 靶向Nectin-4的ADC Nectin-4在约62%的TNBC患者中高表达，Enfortumab vedotin为靶向这一靶点的ADC药物。目前其已获FDA批准尿路上皮癌适应证，体内外研究均提示在TNBC中具有显著抗肿瘤活性。 4. 靶向FRα的ADC（IMGN853） FRα在70–86%的mTNBC患者中高表达，且与预后不良相关。IMGN853通过结合FRα阳性细胞并释放细胞毒药物，已在多种异种移植模型中显示出显著抗肿瘤活性，为FRα阳性患者提供潜在治疗选择。 5. 靶向EGFR的ADC EGFR在TNBC中的表达差异较大（13–76%）。临床试验显示，仅部分患者对EGFR靶向ADC有反应。研究提示通过与Src家族酪氨酸激酶交替作用可增强对EGFR TKI的敏感性，为新型组合疗法提供方向。 5. 其他新靶点ADC（如ROR2） 针对TNBC的新型靶向ADC仍在临床试验阶段，尽管这些新型ADC展现出治疗潜力，但现有证据提示其仍可能面临与Trop-2和HER2类药物相似的耐药机制，因此进一步研究ADC耐药的生物学基础及克服策略至关重要。 TNBC中ADC耐药的机制及对策 ► ADC耐药机制 ADC耐药机制复杂多样，主要包括： 1. 抗体介导的耐药 与靶细胞表面抗原的下调或突变有关，导致ADC无法有效结合或发挥作用。例如，Trop-2突变可改变细胞膜定位和抗体结合能力，引起耐药；HER2基因的L755S突变可通过重新激活HER信号网络诱导获得性耐药。 2. 内吞障碍 细胞内吞是ADC进入细胞并释放细胞毒药物的关键步骤，当内吞受阻时，其疗效显著降低。 3. 溶酶体功能受损 ADC在溶酶体内降解释放活性成分，若溶酶体pH升高或蛋白水解活性受损，将阻碍这一过程，导致耐药。 4. 化疗相关耐药 TNBC细胞可通过上调药物外排泵或抗凋亡蛋白来抵抗ADC的细胞毒作用，从而进一步加剧耐药。 图1 TNBC治疗中ADC耐药机制1 ►克服ADC耐药的对策 1. 优化ADC设计 开发新型ADC或改进现有ADC结构和功能，可在一定程度上克服耐药。在设计新一代ADC时，应选择在肿瘤细胞上稳定表达的高特异性抗原，并搭配不会产生交叉耐药的药物载荷。通过优化载体-连接子结构，可提高体内稳定性并确保药物精准、高效释放，从而最大化疗效。多抗原靶向和连接子优化进一步增强ADC效力，降低耐药风险。 2. 联合用药策略 将ADC与其他药物联合使用已被证实是一种有效克服耐药的策略。研究显示，ADC不仅通过直接细胞毒作用发挥抗肿瘤效应，还可调节免疫微环境，诱导免疫原性细胞死亡（ICD）、抗体依赖性细胞毒性（ADCC）及树突状细胞激活，从而增强ICI的疗效。例如，SG联合帕博利珠单抗在晚期TNBC中显示出良好抗肿瘤效果；BEGONIA研究显示，Dato-DXd与度伐利尤单抗联合一线治疗TNBC，同样具有显著疗效。此外，ADC与PARP抑制剂联用可通过强化DNA损伤和细胞周期阻滞实现协同生长抑制，有效逆转体内外实验模型中的耐药。 3. 生物标志物指导治疗 探索生物标志物可预测患者对ADC的敏感性，帮助早期识别原发耐药并优化治疗方案。例如，Trop-2在多种癌症中过表达，可用于预测ADC疗效，指导治疗决策并避免不必要的延误。液体活检可实时评估肿瘤生物学特征，发现治疗靶点、检测微小残留病灶并预测疗效。空间组学技术可解析肿瘤微环境，发现新的治疗靶点和标志物模式。此外，通过调控铁代谢、脂质过氧化及氧化还原稳态也可逆转ADC耐药，例如抑制crVDAC3降低HSPB1表达可诱导铁死亡，有效逆转T-DXd耐药。 总结与展望 mTNBC预后依然严峻，但ADC疗法已显示出优于传统化疗的潜力。然而，抗原丢失、内吞障碍、溶酶体功能异常及药物外排泵等因素仍是导致ADC耐药的重要机制。未来，通过双特异性抗体构建、连接子优化、联合ICI或PARP抑制剂，以及基于生物标志物的精准分层，有望克服这些局限，实现更持久的生存获益。 参考文献： Xie B, Chen C, Cai H, Wang L, Chen M, Liu J, Wu F, Huang W. Application and Progress of Antibody-Drug Conjugates (ADCs) in the Treatment of Metastatic Triple-Negative Breast Cancer. Oncol Ther. 2025 Sep 15. doi: 10.1007/s40487-025-00379-7. 编辑：Rosewei 审校：KIKI 排版：Mythero 执行：Luna 医脉通是专业的在线医生平台，“感知世界医学脉搏，助力中国临床决策”是平台的使命。医脉通旗下拥有「临床指南」「用药参考」「医学文献王」「医知源」「e研通」「e脉播」等系列产品，全面满足医学工作者临床决策、获取新知及提升科研效率等方面的需求。 本平台旨在为医疗卫生专业人士传递更多医学信息。本平台发布的内容，不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议。如该等信息被用于了解医学信息以外的目的，本平台不承担相关责任。本平台对发布的内容，并不代表同意其描述和观点。若涉及版权问题，烦请权利人与我们联系，我们将尽快处理。

文 | 菠萝（一）今天继续介绍最新发表在《新英格兰医学杂志》上的抗癌药进展，而且又是一个来自中国的研究。新型的Trop2抗体偶联药物芦康沙妥珠单抗，在对EGFR靶向药已经耐药的非小细胞肺癌患者中，取得了积极效果。肺癌，是中国发病率和致死率最高的癌症之一。肺癌分了很多亚型，在中国，有一个亚型的患者特别多，就是那些EGFR基因突变的非小细胞肺癌患者。在中国中晚期肺癌人群中，接近一半都属于这一类。对于这些患者来说，口服的EGFR靶向药，从第一代的吉非替尼、到第二代的阿法替尼，再到现在最热的第三代奥希替尼、伏美替尼、阿美替尼等，给患者带来了巨大获益，很多人靠着它们就能带瘤正常生活几年甚至更久。我见过最长的已经十多年了。但我们都知道，所有靶向药都会面对一个困境：耐药。癌细胞想活着，所以会尝试各种办法来绕过靶向药的封锁线，时间长了，总有些细胞会成功。它们改变了自己的特性，包括新的基因突变，变得对EGFR靶向药不再敏感。这个时候，我们就需要换药了。一代或二代靶向药耐药后，如果有T790M突变，我们会换成三代靶向药，而三代靶向药耐药后，选择就少了很多，以往基本就是化疗。但化疗效果也不太好，一般只能维持2~4个月。所有人都知道，三代EGFR靶向药耐药后的患者，亟需新药。这方面科研特别多，大家探索的方向也五花八门，其中包括了四代靶向药、抗体偶联药物、双特异性抗体、MET抑制剂，还有一些组合疗法，比如免疫药物+抗血管生成药物，等等。到目前为止，科研圈的共识是，因为三代靶向药耐药有很多不同机制，因此不会有一个大家都适用的疗法。未来会是精准治疗时代，多种药物选择共存，根据患者耐药后肿瘤特征进行个性化选择。这两天最新发表的这篇来自中国的重磅3期临床试验结果，就给出了一个充满希望的选择：芦康沙妥珠单抗。（二）芦康沙妥珠单抗是一个针对Trop2蛋白的抗体偶联药物。经常看菠萝科普的朋友应该对这类药物不陌生了，简单地说，它就是用一个针对Trop2的抗体来携带化疗药物，定向去攻击表达Trop2这个靶点的肿瘤细胞的“导弹”。在很多晚期肺癌，包括那些EGFR突变并对靶向药耐药的肿瘤细胞表面，Trop2蛋白都大量表达。它就像癌细胞表面伸出了一个“天线”，引导着为抗体偶联药物这个导弹去降落，然后释放化疗药物，杀伤耐药肿瘤细胞。理论很好，但到底有没有用，还得靠临床研究来证明！在这项代号为OptiTROP-Lung04的3期大型临床对照研究中，招募了376名对EGFR靶向药耐药的非小细胞肺腺癌患者，他们中90%以上都已经接受过三代EGFR靶向药了。然后患者被平均分成两组，188名进入对照组，用医生选择的化疗药物，另外188名进入实验组，接受芦康沙妥珠单抗。经过平均一年半的随访，结果非常清楚，芦康沙妥珠单抗完胜化疗！从下图就能看出，无论是无进展生存曲线，还是总生存曲线，两组都分得很开，说明新药效果远远好于化疗。几个关键指标新药都更好，中位无进展生存期从4.3个月提高到 8.3个月，总生存期也是显著提高，从图上能看出，在18个月的时候，新药组有65.8%患者活着，而化疗组只有48%，差别还是很显著的。客观缓解率，也就是肿瘤显著缩小的比例，也是新药组更高，是60.6% vs 化疗组 43.1%。总之，毫无疑问，从疗效来看，新药肯定比化疗强。值得一提的是，有脑转移的患者，看起来也能获益。但另一个我们要关注的点是副作用。芦康沙妥珠单抗还是有副作用的，研究中出现显著副作用（3级以上）比例和化疗差不多，是58.0% vs 53.8%，最常见的还是贫血、白细胞减少、腹泻之类的。和化疗相比，芦康沙妥珠单抗有个比较特别的副作用，是口腔黏膜炎，大概60%的患者都会出现。我最近和很多医生聊，大家的共识是抗体偶联药物因为携带了化疗药，不管靶点是什么，副作用比起口服靶向药还是要大不少，所以使用之前，一定要重视副作用的管理。用任何药物，都是风险收益比的平衡。（三）这项研究很有中国特色。因为这个药来自中国，主要研究者来自中国，针对的也是中国患者特别多的特色癌症：EGFR突变非小细胞肺癌。在不吸烟的肺癌患者中，比例特别高。说实话，十年之前，我都很难想象中国本土能产生这样的研究，发表在《新英格兰医学杂志》这样的顶级刊物上。我国生物医药的发展速度真的是一日千里。这么多年，听着“学好数理化，走遍天下都不怕”，以及“二十一世纪是生物的世纪”两句口号成长起来，学习能力超强的中国人，组成了全球数一数二的科研人才库，一旦环境合适，给予机会，能力不可限量。芦康沙妥珠单抗在中国已经上市，适应症包含了三阴性乳腺癌和非小细胞肺癌。这次的数据，是对它价值的另一个佐证，期待给患者带来更多福音。当然，科学还在前行，对芦康沙妥珠单抗的研究还在继续。还有很多问题需要回答，比如，怎么识别对这个药最敏感的病人？还有，能不能和别的药联合，或者序贯使用，在不牺牲生活质量的前提下，进一步延长生存期？目前，研究者已经在探索芦康沙妥珠单抗+免疫的联合方案了，希望进一步提高疗效。除了芦康沙妥珠单抗，还有别的抗体偶联药物也取得了积极的结果，比如同样是针对Trop2的德达博妥单抗，今年在美国已经获批用于EGFR靶向药耐药患者治疗。除此之外，还有针对另一个靶点HER3的德帕瑞妥单抗（HER3-DXd）也值得关注。除了抗体偶联药物，科学家还探索了很多组合疗法，尤其是和化疗的联合。最近，依沃西单抗（PD-1/VEGF双特异性抗体）+化疗、信迪利单抗（PD-1抑制剂）+化疗、埃万妥单抗（EGFR/c-MET双特异性抗体）+化疗，等等的临床试验中，也都让人看到了希望。对企业来说，或许这些药物彼此是竞争对手，但对患者来说，选择总是越多越好，尤其考虑耐药患者并非都是一样的情况。希望在精准医疗理念下，大家都能找到最好的选择。我们很难彻底阻止癌症出现，但可以一再地延迟它的脚步，直到成为慢性病。致敬科学，致敬生命！*本文旨在科普癌症新药背后的科学，不是药物宣传资料，更不是治疗方案推荐。如需获得疾病治疗方案指导，请前往正规医院就诊。参考文献：Sacituzumab Tirumotecan in EGFR-TKI–Resistant, EGFR-Mutated Advanced NSCLC. N Eng J Med. 2025