Ensartinib Hydrochloride

2024年9月13~17日，2024年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会于西班牙巴塞罗那正式召开。作为肿瘤领域最具权威的年度盛会之一，本届年会再次云集全球肿瘤大咖、汇聚领域最新进展。 当地时间9月13日，新兴疗法（developmental therapeutics）优选口头报告（proffered paper）专场上展示了由中山大学肿瘤防治中心张力教授、赵洪云教授牵头发起的“YL201，一种新型B7H3靶向抗体药物偶联物（ADC），用于晚期实体瘤患者：来自首次人体Ⅰ期研究的结果[YL201, a novel B7H3-targeting antibody-drug conjugate (ADC), in patients (pts) with advanced solid tumors: Results from a first-in-human phase 1 study]”研究初步结果。 热门靶点B7H3创新抗体偶联药物首次人体临床试验 抗体偶联药物（ADC）作为当前医药研发领域的热点，凭借其独特的机制和显著的疗效，被誉为“魔术子弹”。这类药物通过将抗体与药物分子偶联，可以改善传统化疗药物无差别杀伤的弊端，定点清除肿瘤细胞的同时，显著减少了对正常组织的损伤，实现精准化疗，为癌症治疗带来了新的希望。 B7H3是B7家族的一个成员，也是肿瘤免疫治疗的靶点。研究显示，在黑色素瘤，肺鳞癌，食管鳞癌，小细胞肺癌，肺腺癌，头颈鳞癌等肿瘤上，B7H3高表达的占比达到了80%以上。以此为靶点的ADC药物不仅会发挥杀伤肿瘤的作用，还兼具抗体免疫治疗作用机制，因此是一个非常有潜力的靶点，备受瞩目。国内外已经开展的研究，包括一三共的DS7300（i-Dxd），MHB088C以及HS-20093此前均已展示出不错的疗效，今年ASCO年会和刚刚结束的WCLC会议上，亦有小样本的I期研究的结果汇报。 此次，中山大学肿瘤防治中心的张力、赵洪云教授团队在2024年ESMO大会上报告了一个全新的靶向B7H3的ADC药物——YL201的大样本I期临床试验结果。该药物在结构上采用了创新的TMALIN可裂解连接子设计，载体是I型拓扑异构酶抑制剂，DAR值达到了8。在一项纳入312例患者的大型I期临床试验中，YL-201在多种多线治疗失败后的实体瘤治疗中取得了令人瞩目的疗效。因此，本研究受到了国际学者的广泛关注，并被选为优选论文进行口头报告。 初步结果：疗效惊艳，安全性良好，多瘤肿有效 该研究分为剂量爬坡和剂量扩展两个阶段，分别纳入了49例和263例患者。首先进行的剂量爬坡试验，评估了0.8mg/kg，1.6 mg/kg，2.0 mg/kg，2.4 mg/kg，2.8 mg/kg和3.0 mg/kg，得到的最大耐受剂量为2.8 mg/kg，结合疗效和安全性，最终确定了2.0和2.4 mg/kg 2个推荐剂量。随后，在多瘤种多线治疗失败后的实体瘤患者中进行了扩展试验，覆盖了广泛期小细胞肺癌（79例）、鼻咽癌（75例）、野生型非小细胞肺癌（腺癌29例、鳞癌14例和淋巴上皮瘤样癌25例）以及食管鳞癌37例。值得注意的是，60%的患者此前已接受过至少2线的治疗。 研究结果显示，截至2024年08月09日，中位随访时间为5.4个月。所有患者的整体有效率达到45%，疾病控制率（DCR）高达84%，且有46%的患者仍在继续接受治疗， 广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者的有效率达到68%，其中61.1%的患者疗效得到确认。中位无进展生存期（mPFS）达到6.2个月，中位疾病缓解期（mDoR）达到了5.7个月。同时，对于脑转移的广泛期小细胞肺癌患者，YL201也取得了令人鼓舞的疗效，有效率达到52%，中位PFS期为5.3个月。这些入组的小细胞肺癌患者既往全部接受过含铂双药化疗，95%的患者既往接受过抗PD-1免疫治疗，YL-201在多线失败后的小细胞肺癌人群中疗效非常显著。 本研究纳入75例鼻咽癌病人全部接受过含铂双药化疗和抗PD-1免疫治疗，75%的病人接受过至少2线或以上系统治疗。YL-201的整体有效率达到49%，中位PFS期为7.2个月，远高于经治鼻咽癌患者通常的10%-30%的有效率。在接受过大于两线治疗的鼻咽癌患者，YL201的表现更好了，客观有效率达到了51%，中位PFS期达到7个月。 肺淋巴上皮瘤样癌是一种较为罕见的非小细胞肺癌亚型，该类型的肺癌与EB病毒感染相关，常见于鼻咽癌流行区，如华南地区。肺淋巴上皮瘤样癌的患者对YL201的治疗响应率也非常高，有效率达到61%，中位PFS期达到8.1个月。鼻咽癌和肺淋巴上皮瘤样癌上的高响应率能提示YL201对EB病毒感染相关的肿瘤具有广泛的疗效。在非小细胞肺癌中，腺癌患者的疗效同样令人满意，后线治疗的患者能够达到约30%的有效率。 在安全性评估方面，ADC药物均有治疗窗口较窄，有一定治疗相关毒性的特点。尤其是在以I型拓扑异构酶抑制剂为载体的ADC药物中，血液学毒性发生率均不低。本研究同样观察到51%的3级及以上药物相关不良反应。这一比例与其他已报道的ADC药物相比处于相当水平，甚至更低。安全性事件以血液学毒性为主，与其他同类药物类似，具体包括白细胞计数下降、贫血症状以及血小板减少。值得注意的是，这些毒性反应均可进行有效管理和控制。 考虑到B7H3作为免疫相关靶点，研究者对于可能引发的免疫不良反应保持高度关注。欣慰的是，本研究中免疫性间质性肺炎的发生率较低，不足1%，进一步证实了YL201在安全性方面的可控性。 综上，YL201在本次I期临床研究中为实体瘤患者后线治疗带来了令人鼓舞的疗效改善，且具有可控的安全性和耐受性。 YL-201的同行评价以及国外媒体报道 来自加拿大玛格丽特公主肿瘤中心的Lillian L Siu教授受邀担任YL-201项目的讨论人。Siu教授首先列举了在研的4个B7H3的抗体偶联药物，包括DS-7300，HS-20093，MHB008C和YL201，她指出在B7H3的生态中，4个药都是以I型拓扑异构酶抑制剂作为载体，而YL201的DAR值达到了8，其余3项都是4。该类药物在小细胞肺癌中均展示了良好的疗效，YL-201纳入的样本量最大，数据量最多，而且有效率也是最高的，其余三项药物小细胞肺癌的有效率分别是52%，57.6%和61%，YL201的有效率达到了68%，是一个非常惊人（astonishing）的数据。而且在鼻咽癌，淋巴上皮瘤样癌和腺癌中均有非常好的表现。目前DS-7300，HS-20093，和YL201均开始了3期对照临床试验，证实了在小细胞肺癌这个领域，B7H3的ADC药物研发信心是十分充足的，有望改写未来的指南。同样她还指出，对于B7H3的ADC治疗标记物来说，B7H3的表达是否与疗效和预后相关联是非常值得探讨的问题，因为B7H3在小细胞肺癌4个亚型（A型，Y型，P型和N型）中均高表达，同样DLL3也在4个亚型中高表达，而且另一个双抗药物（DLL3和CD3）tarlatamab已经获得了成功，未来B7H3类药物联合DLL3也是值得尝试的一个联用方案。Medlink（宜联，申办方）的B7H3抗体偶联药物ADC显然在这场竞争中占据了非常好的优势。 国外媒体ApexOnco的撰稿人Madeleine Armstrong在其撰文的“Medlink带来了与默克/一三共和葛兰素史克/豪森相比非常有竞争力的B7H3 ADC产品“一文中指出，YL201看起来在二线及以上的小细胞肺癌中具有特别好的疗效，由于两外两家也公布了数据，跨试验比较非常容易得出结果，确认的客观有效率高达61%使YL201处于一个非常有竞争力的地位，加上待确认的缓解例数，ORR可达到68%。虽然整体有2%的治疗相关死亡，但是仅发生了3例间质性肺炎，而且输液反应发生率低至0.6%，仍然让该药物的毒性处于安全可控的范围内。Siu教授也认为该药治疗毒性并不令人惊讶，单药的安全性可耐受会使联合DLL3之类的药物的可能性提升。 结语和展望 在当前的研究探索中，I期试验的重点主要聚焦于后线治疗的患者群体。中山大学肿瘤防治中心的I期研究病房是国内首个肿瘤专科I期临床试验病房，成立数十年，完成了200余项新药临床试验，目前在研的YL201首次人体临床试验亦在该病房开展完成。完成了奥希替尼，恩沙替尼，特瑞普利单抗，替雷利珠单抗，卡瑞利珠单抗等重磅抗肿瘤药物的I期人体临床试验，推动了药物上市造福人民。基于YL201当前研究所取得的积极成果，研究者和申办方已经开始准备后续的III期临床试验，并将特别聚焦于小细胞肺癌和鼻咽癌的二线治疗，甚至有望探索一线治疗的可能性，为初治患者提供新的治疗选择。 研究者简介 张力教授 中山大学肿瘤防治中心内科主任导师、博士生导师、二级教授、肺癌首席专家 中国抗癌协会（CACA）癌症康复与姑息治疗专业委员会主任委员 中国抗癌协会（CACA）肿瘤药物临床研究专业委员会候任主任委员 中国临床肿瘤学会（CSCO）免疫治疗专家委员会候任主任委员 中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌专家委员会副主任委员 中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤支持与康复治疗专家委员会副主任委员 广东省医学会临床研究学分会主任委员 广东省临床医学会精准医学分会主任委员 赵洪云 教授 教授，主任医师，博士生导师 中山大学肿瘤防治中心I期病房主任、临床研究部副主任 广东省临床医学学会肺癌精准治疗及临床研究专委会主任委员 中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会青年委员会副主任委员 广东省抗癌协会化疗专业委员会青年委员会副主任委员 《健康中国2030》肿瘤健康之“肺癌规范化诊疗”项目组专家顾问