Glembatumumab vedotin

点击蓝字 关注我们 iSCI 2026 年 7 月，加拿大麦克马斯特大学Sheila K. Singh 团队在 Nature 发表了一项题为“Dual tumour‑myeloid targeting of glioblastoma with GPNMB CAR‑T cells” 的重磅研究，报道了一种针对胶质母细胞瘤的全新 CAR‑T 治疗策略 ——GPNMB CAR‑T。胶质母细胞瘤微环境中同时存在恶性肿瘤细胞与大量免疫抑制性肿瘤相关巨噬细胞，传统 CAR‑T 仅靶向肿瘤细胞，难以克服肿瘤异质性、抗原丢失以及髓系细胞介导的免疫抑制难题。该研究筛选得到双区室表面抗原 GPNMB，构建的 GPNMB CAR‑T 无需设计双靶点 CAR，即可同时杀伤 GPNMB 阳性胶质瘤细胞以及免疫抑制型肿瘤相关巨噬细胞；在 PDX、人源化、免疫健全同源胶质瘤多种临床前模型中实现长期肿瘤控制，还能够治疗 CD133 CAR‑T 治疗后复发的肿瘤，为巨噬细胞高度浸润的实体瘤免疫治疗开辟全新范式。 核心亮点：胶质母细胞瘤（GBM）CAR‑T 治疗最大瓶颈在于肿瘤异质性、抗原丢失、肿瘤相关巨噬细胞（TAM）介导的免疫抑制。该研究提出肿瘤‑髓系双区室靶向新范式：单一 GPNMB CAR‑T 同时杀伤 GPNMB 阳性肿瘤细胞与免疫抑制型肿瘤相关巨噬细胞，在多种临床前模型实现长期肿瘤控制，为髓系富集实体瘤开辟全新思路。 一、胶质母细胞瘤 CAR‑T 治疗的困局 胶质母细胞瘤是成人恶性程度最高的原发性脑肿瘤，标准手术‑放化疗中位总生存期不足 15 个月，几乎全部患者终将复发。 肿瘤内部高度异质性：胶质瘤干细胞（GSC）是复发根源，既有 CD133⁺干细胞亚群，也存在大量 CD133⁻耐药干细胞群体，传统 CD133 靶向 CAR‑T 只能清除一部分肿瘤细胞，残留 CD133⁻肿瘤细胞会造成复发。 免疫抑制微环境壁垒：肿瘤微环境中大量浸润肿瘤相关巨噬细胞 TAM，以 M2 样免疫抑制表型为主，促进肿瘤增殖、侵袭，抑制 T 细胞功能，是 CAR‑T 疗效持续差的重要原因。 传统 CAR‑T 只杀伤肿瘤细胞，不处理抑制性髓系细胞，即便短暂杀伤肿瘤，巨噬细胞仍持续提供免疫抑制信号，最终导致治疗逃逸、肿瘤复发。 传统思路将 GBM 看作单纯恶性肿瘤；本研究把 GBM 视为肿瘤‑免疫耦合生态系统，治疗需要同时打击恶性肿瘤细胞与维持肿瘤生存的免疫抑制基质细胞。 二、多组学筛选：GPNMB 是肿瘤‑髓系共有的双区室抗原 研究团队对患者来源 CD133⁺与 CD133⁻胶质瘤干细胞开展 RNA‑seq，寻找在 CD133⁻耐药干细胞高表达的表面靶点，筛选得到GPNMB（糖蛋白非转移性黑色素瘤蛋白 B）。 图 1：GPNMB 在原发 / 复发胶质母细胞瘤的表达特征 （引自原文 Fig.1） 关键表达特征： 肿瘤细胞：GPNMB 在 GBM 显著高于正常脑组织；复发 GBM 的 GPNMB 表达显著高于初发肿瘤；在 CD133⁻耐药胶质瘤干细胞高表达；健康成人脑实质几乎检测不到 GPNMB，提供治疗窗口。CRISPR 敲除 GPNMB 后，胶质瘤干细胞体外增殖下降，颅内成瘤能力显著减弱，提示 GPNMB 直接促进肿瘤恶性表型。 髓系免疫细胞：单细胞测序证实 GPNMB 不仅在肿瘤细胞，还大量表达于免疫抑制型肿瘤相关巨噬细胞 TAM；GPNMB⁺巨噬细胞富集脂质转运相关基因特征，与 M2 样免疫抑制信号高度相关；促炎 M1 巨噬细胞几乎不表达 GPNMB，提示 CAR‑T 可优先清除抑制性巨噬细胞，保留部分保护性促炎巨噬细胞。 正常组织仅骨、皮肤、胸腺存在极低水平表达，成人脑几乎阴性，颅内给药条件下脱靶风险可控。 GPNMB 敲除的 GL261 同源胶质瘤模型进一步提示：GPNMB 缺失后，肿瘤细胞转录组发生重编程，间充质（MES）恶性程序下调，向更良性的祖细胞样状态转换；肿瘤内髓系招募减少，淋巴细胞浸润增多，肿瘤恶性程度下降。 三、GPNMB CAR‑T 体外功能：同时杀伤肿瘤细胞与免疫抑制巨噬细胞 研究者利用已经进入临床的抗体药物偶联物 glembatumumab vedotin 的 scFv 片段，构建第二代 GPNMB CAR‑T：CD8 信号肽‑抗 GPNMB‑scFv‑CD8 铰链‑跨膜‑4‑1BB 共刺激‑CD3ζ，带 GFP 报告基因。 图 2：GPNMB CAR‑T 体外细胞毒性与 T 细胞活化 （引自原文Fig.3a‑f） 体外共培养结果： 对 GPNMB 阳性胶质瘤干细胞具备强效、剂量依赖性特异性杀伤，CAR‑T 高表达 CD25/CD69，大量分泌 IFN‑γ、TNF；GPNMB 敲除肿瘤细胞杀伤显著下降，证明抗原依赖性。 在巨噬细胞共培养体系：用不同细胞因子诱导 U937 巨噬细胞向不同极化状态：IL‑4/IL‑10/TGF‑β 诱导的免疫抑制型巨噬细胞 GPNMB 上调，被 GPNMB CAR‑T 高效裂解；而 IFN‑γ 诱导的 M1 促炎巨噬细胞 GPNMB 低表达，基本不受 CAR‑T 攻击，实现选择性清除抑制性巨噬细胞。 肿瘤细胞 + 巨噬细胞三联共培养，GPNMB CAR‑T 可以同时清除 GPNMB⁺肿瘤细胞和 GPNMB⁺抑制性巨噬细胞，两者杀伤互不干扰。 四、体内多重模型验证：从 PDX、人源化到免疫健全同源模型 研究设置多层级体内模型，覆盖免疫缺陷 PDX、人源化小鼠、免疫完整同源胶质瘤 GL261 模型。 图 3：GPNMB CAR‑T 在 PDX 模型实现持久肿瘤清除，可用于 CD133‑CAR‑T 治疗后复发肿瘤（（引自原文 Fig.3 g-m） 患者来源原位 PDX 模型（NSG 小鼠）：颅内局部注射 GPNMB CAR‑T，大部分小鼠实现肿瘤完全清除，部分小鼠生存期超过 160 天；尤其重要：CD133 CAR‑T 治疗后复发的肿瘤，残留肿瘤细胞 CD133 阴性、GPNMB 阳性，序贯 GPNMB CAR‑T 依旧可以实现肿瘤根除，弥补 CD133 靶点逃逸问题。 人源化 NOG‑EXL 小鼠（重建人淋巴 + 髓系免疫系统）：GPNMB CAR‑T 治疗组大部分小鼠肿瘤显著缩小；多重免疫荧光证实 GPNMB⁺肿瘤细胞几乎被清除，颅内 CD4⁺、CD8⁺T 细胞浸润增加；治疗后 TAM 出现吞噬肿瘤碎片的表型，IFN‑γ 表达升高，肿瘤微环境得到重塑。 胶质瘤‑巨噬细胞共接种模型：同时移植人胶质瘤干细胞 + 体外诱导的免疫抑制巨噬细胞，巨噬细胞会加速肿瘤生长；GPNMB CAR‑T 治疗后，免疫荧光证实GPNMB⁺肿瘤细胞和 GPNMB⁺IBA1⁺巨噬细胞两者同时被清除，肿瘤消退，生存期显著延长。 图 4：免疫健全同源 GL261 胶质瘤小鼠，鼠源化 GPNMB CAR‑T 实现长期疾病控制（引自原文 Fig.5） 为验证完整免疫环境下疗效，研究者构建鼠源化抗 GPNMB CAR‑T，在 C57BL/6 背景 GL261 原位胶质瘤模型中：CAR‑T 治疗组实现长期肿瘤控制，脑组织切片可见 GPNMB 阳性肿瘤细胞与 GPNMB 阳性巨噬细胞同时被清除，无明显脱靶毒性。 五、GPNMB⁺髓系细胞的单细胞图谱解析 研究者整合多套中枢神经系统髓系单细胞转录组数据集，构建 CNS 髓系细胞图谱： GPNMB 高表达巨噬细胞富集脂蛋白、胆固醇转运相关通路； GPNMB 表达和 M2 样免疫抑制特征强相关，和 M1 促炎特征弱相关；解释了 GPNMB CAR‑T 优先靶向抑制性 TAM，而保留促炎巨噬细胞的分子基础。 六、讨论：双区室靶向范式的启示、局限与转化思考创新范式 既往实体瘤 CAR‑T 绝大多数只靶向肿瘤细胞，对肿瘤微环境中免疫抑制基质细胞无能为力；本研究提出单一抗原同时覆盖恶性肿瘤细胞 + 免疫抑制基质细胞的新思路，不需要设计两种 CAR 或者双特异性 CAR，一个 CAR 同时解决肿瘤杀伤 + 微环境重塑两大难题，尤其适合巨噬细胞高度浸润的实体瘤（GBM、胰腺癌等）。 转化优势 scFv 来自已经做过临床的 ADC 药物 glembatumumab vedotin，抗体骨架有临床安全数据，降低早期开发风险。 对 CD133 CAR‑T 逃逸的 CD133⁻GPNMB⁺肿瘤仍然有效，具备序贯联合治疗潜力。 优先清除抑制性巨噬细胞，尽量保留 M1 样保护性巨噬细胞。 待解决问题与未来方向 脱靶毒性风险：虽然成人脑 GPNMB 阴性，但骨、皮肤、胸腺存在低水平 GPNMB 表达，需要关注全身给药对正常组织的毒性；文章采用颅内局部给药，可以极大限制系统暴露，是重要给药策略。 本研究全部是临床前动物模型，尚没有人体临床数据；后续可以探索 TRAC 敲除通用型 CAR‑T、逻辑门控 CAR、细胞因子装甲 CAR 进一步提升安全性与疗效。 GPNMB 表达存在患者异质性，临床需要筛选 GPNMB 阳性的 GBM 患者；也可考虑 GPNMB 联合其他抗原的串联 CAR，进一步降低抗原逃逸风险。 小结 这项 Nature 工作证明：GPNMB 是胶质母细胞瘤中独特的肿瘤‑髓系双区室抗原。GPNMB CAR‑T 可以同时清除 GPNMB 阳性肿瘤细胞（包括 CD133 阴性耐药胶质瘤干细胞）与 GPNMB 阳性免疫抑制肿瘤相关巨噬细胞，在 PDX、人源化、免疫健全同源胶质瘤模型实现持久肿瘤控制。该工作跳出单纯杀伤肿瘤细胞的传统思路，把胶质母细胞瘤当作肿瘤‑免疫耦合生态系统进行干预，为胶质母细胞瘤以及其他髓系富集实体瘤的细胞免疫治疗开辟全新范式。 参考消息： https://www.nature.com/articles/s41586-026-10641-1 END 内容为【iSCI】公众号原创，转载请写明来源于【iSCI】 微信加群 iSCI平台与多家国内外顶尖科研院所、医药企业和医院建立合作，平均每年服务对接生物医药相关横向科研项目超过100个。我们与擅长不同领域（肺癌、肝癌、乳腺癌、结直肠癌、前列腺癌等肿瘤生物学相关，阿尔兹海默症、神经胶质瘤、脑膜炎等神经生物学相关，以及炎症、免疫、微生物相关领域）的诸多拥有独立实验室的生命科学高级研究员&教授拥有良好的合作关系；并且与医药企业建立长效稳定的合作，帮助企业营销和推广流程合规、赋能药企；同时帮助没有实验室平台资源的医生群体匹配国内外顶尖实验室并与之建立有效的合作。据此组建三大类不同群，医药企业或代表群、科研工作者群和医生群。 温馨提示：进群请备注详细信息，如果是医生请备注医院+科室+科研方向+姓名，如果是拥有独立实验室的PI请备注单位+科研方向+姓名，医药企业或代表请注明企业+产品方向+姓名。长按二维码添加小编微信，之后小编再根据备注分类建群，非诚勿扰。 科研咨询丨项目合作 请加微信 扫描二维码，关注我们