Varlilumab

点击关注，星标CPhI制药在线近日，宜明昂科生物医药技术（上海）有限公司1类新药「IMM40H注射液」的临床试验申请获CDE受理。IMM40H是一款CD70靶向抗体，被开发用于治疗实体瘤和非实体瘤。       CD70是一种属于肿瘤坏死因子家族的II型跨膜蛋白，主要表达于活化的T细胞、B细胞及成熟的树突状细胞，与其配体为CD27结合发挥作用，可调控并促进NK细胞、T细胞和B细胞的活化、增殖及分化。       CD70在血源性肿瘤（如淋巴瘤、白血病以及华氏巨球蛋白血症）和非血源性肿瘤（如肾细胞癌、鼻咽癌、胸腺瘤、胶质母细胞瘤）中高表达，与肿瘤的发生发展和患者的预后密切相关。目前，CD70已成为肿瘤靶向和免疫治疗的良好靶点。       据不完全统计，目前全球已出现多款CD70靶向药，药物类型涉及单抗、ADC和CAR-T疗法。在研CD70靶向疗法整体进展较慢，Cusatuzumab进展相对较快，进入2期临床，曾被FDA授予治疗治疗AML的孤儿药资格。ALLO-316于今年3月被FDA授予快速通道指定，用于治疗晚期或转移性透明细胞肾细胞癌 。C-4-29细胞制剂是一款BCMA和CD70双靶点靶向CAR-T疗法。       而且，围绕上述产品企业间达成数项合作：2018年12月，杨森旗下子公司Cilag GmbH International以3亿美元先期付款从Argenx公司获得ARGX-110的授权。2019年10月，新码生物与Ambrx公司签署《合作开发和许可协议》，合作研发并商业化许可ARX305。2019年11月，百济神州与 Seattle Genetics达成许可协议，获得在亚洲（除日本以外）以及世界其他国家独家开发与商业化SEA-CD70的权利。       此外，CD70的配体CD27也已成为肿瘤免疫治疗的新靶点。CD27，也叫TNFRSF7，是一种跨膜糖蛋白，在CD4+T和CD8+T细胞、自然杀伤(NK)细胞和胸腺细胞上生理性表达。一般认为，CD27与CD70结合引发的共刺激信号，会激活T细胞，引起T细胞的增殖和分化，使其转化为细胞毒性T细胞和记忆T细胞。目前，全球已出现几款CD27靶向药，如默沙东的MK-5890（单抗）、Celldex的Varlilumab（单抗）、Celldex Therapeutics的CDX-527（双抗）。其中MK-5890是一款CD-27激动剂，与CD27结合可激活T细胞。临床前数据已证明MK-5890作为单一疗法和与抗PD-1联合的疗效。默沙东正在探索MK-5890单药治疗或联合Keytruda治疗NSCLC和TNBC的疗效。CDX-527是一款CD27和PD-L1靶向双特异性抗体，将CD27共刺激与PD-L1 / PD-1途径的阻断相结合。临床前数据证明CDX-527在抗T细胞活化和抗肿瘤活性方面比抗PD-L1和抗CD27抗体更有效。       智药研习社小程序上线，三重福利扫码领取！来源：CPhI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多精彩制药资讯，请关注CPhI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~

前言肿瘤免疫治疗如今已成为肿瘤治疗的重要组成部分，其中以PD-1单抗为代表的免疫检查点抑制剂广谱性突出、疗效持久性好，在商业化上取得了巨大成功。这也激发了各大MNC的开发热情，不断探索新的肿瘤免疫治疗靶点，热切渴望着下一个PD-1的出现。肿瘤免疫治疗是指应用免疫学原理和方法，通过激活体内的免疫细胞和增强机体抗肿瘤免疫应答，特异性地清除肿瘤微小残留病灶、抑制肿瘤生长，打破免疫耐受的治疗方法，主要包括细胞因子、治疗性肿瘤疫苗、免疫检查点抑制剂、过继性细胞治疗等。肿瘤免疫治疗副作用小、治疗效果明显，被称为继手术、放疗和化疗之后的第四大肿瘤治疗方式。在肿瘤免疫治疗的各细分技术领域中，发展最快、商业化最成功的便属免疫检查点抑制剂。该类药物作用于免疫细胞上的免疫检查点，可抑制肿瘤细胞的免疫逃逸或增强免疫细胞的杀伤能力，从而增强免疫系统对肿瘤细胞杀伤。目前已经有药物获批上市的相关靶点包括CTLA-4、PD-1/PD-L1以及LAG-3，全球共计获批19款免疫检查点单抗。CTLA-4单抗Ipilimumab是上市的第一个免疫检查点抑制剂，PD-1/PD-L1单抗则是临床应用最广泛、疗效最好的免疫检查点抑制剂，而LAG-3单抗目前仅获批用于联合O药治疗，单药临床失败未能获批。除了以上3个已获批的靶点，临床研究中还有不少有潜力的肿瘤免疫治疗新靶点，这些靶点中既有抑制性的，也有激动性的。比如TIM-3和TIGIT两个抑制性的免疫检查点，均有MNC布局且已进展到临床III期；另外，BTLA、VISTA、ICOS、NKG2A等靶点也已进展到后期临床，靶点成药相信也仅是时间问题。这些肿瘤免疫治疗新靶点主要的modality还是单抗，小分子、双抗、ADC、CART等亦有涉及，选用何种modality既与靶点本身的性质、细胞定位有关，也与布局的药企自身研发技术相关。TIM-3：T细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域分子3，是一种抑制性检查点蛋白，于2002年被首次鉴定，在肿瘤浸润淋巴细胞中高度表达。TIM3与Galectin 9 (Gal9)或HMGB1的相互作用会抑制由先天和适应性免疫细胞介导的抗肿瘤免疫反应。研究显示，用抗体阻断TIM3可以抑制多种肿瘤增殖，而联合阻断CTLA-4 / PD-1则能进一步提升抗肿瘤效果。据不完全统计，目前处于临床阶段的TIM3药物有15个，暂无药物上市。其中诺华的 MBG-453 和葛兰素史克的 TSR-022 进展最快，均处于III期临床试验阶段，分别用于治疗白血病和非小细胞肺癌。TIGIT：T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域，首次发现于2009年，也是一种抑制性检查点蛋白，在CD4+T细胞、CD8+T细胞、NK细胞和Treg细胞表面表达，与配体结合后可抑制T细胞活化、增强Treg的抑制活性。阻断TIGIT 与其配体CD155的结合，可增强免疫细胞对肿瘤细胞的识别与杀伤。目前共有37个TIGIT单抗处于临床开发阶段，其中有四款进展到III期临床，分别来自罗氏、百济神州、默沙东和吉利德，暂无TIGIT单抗获批上市。2022年3月，罗氏宣布在研TIGIT抗体Tiragolumab广泛期小细胞肺癌III期临床未达主要终点；5 月，罗氏宣布Tiragolumab 联合PD-L1单抗阿替利珠单抗一线治疗PD-L1高表达局部晚期或转移性NSCLC III 期临床未达PFS主要终点。罗氏临床的失败并不能宣告TIGIT走向失败，多项研究表明TIGIT在联合用药方面仍有较大潜力，TIGIT仍有可能踩着和LAG-3相似的韵脚，在屡遭挫折之后涅槃重生。VISTA：T细胞活化的V结构域Ig抑制因子，与PD-1同源，是一种免疫负调节因子，在CD4+细胞，CD8+细胞、CD11b+亚群的单核细胞、淋巴细胞、骨髓细胞、树突细胞亚群和中性粒细胞均有表达。VISTA与其配体VSIG-3结合时，可抑制T细胞增殖和分化，阻断VISTA与配体的结合能够增加肿瘤的免疫浸润，减少骨髓来源的Treg细胞生成，改善肿瘤微环境的免疫抑制。已有4款VISTA药物进入临床试验，既有小分子也有抗体，暂无药物上市。其中临床进度最靠前的是由Curis公司研发的CA-170，为PD-L1/VISTA双靶点小分子拮抗剂，目前正处于NSCLC的II/III期临床试验中，单抗的最高研发进度则仍处于I期临床试验。B7-H3：又名CD276，是B7家族重要的免疫检查点分子，在黑色素瘤、白血病、乳腺癌、前列腺癌等多种肿瘤细胞表面过表达。B7H3在免疫系统中具有双重作用，一方面B7H3作为共刺激因子，对T细胞具有共刺激作用，诱导细胞免疫。另一方面，B7H3也具有共抑制作用，使肿瘤逃避免疫反应和抑制NK细胞介导的细胞裂解。阻断B7-H3与其受体的结合，可以解除肿瘤的免疫抑制，增强对肿瘤的杀伤，也可通过直接靶向B7-H3实现对高表达B7-H3肿瘤的杀伤。目前，针对B7-H3靶点的开发涉及单抗、双抗、ADC、CAR-T等药物类型。其中由MacroGenics公司研发的单抗MGA271临床进展最快，正处于头颈鳞癌的II期临床试验，其余药物类型则仍处于I期临床，包括第一三共研发的ADC药物DS-7300、MacroGenics研发的双抗MGD009等。BTLA：B,T淋巴细胞衰减因子，发现于2003年，又名CD272，是一种共抑制受体，表达于活化的T、B淋巴细胞。肺癌、黑色素瘤、结肠直肠癌和淋巴瘤等肿瘤细胞通过高表达BTLA的配体HVEM，结合BTLA后可抑制淋巴细胞的杀伤功能。研究发现，阻断BTLA与其配体的结合，可解除肿瘤的免疫逃逸，另外，在于BTLA抑制剂在与PD-1/PD-L1联用方面也有较大潜力。该靶点尚无药物获批上市，最高临床阶段为I/II期，其中君实生物开发的JS004是全球第一款获批进入临床的BTLA单抗，目前处于晚期肺癌的I/II期临床试验中。其他在研单抗还包括AnaptysBio的ANB032及HiFiBiO公司的HFB-200603，均处于I期临床阶段。ICOS和ICOS-L: 诱导型T细胞共刺激器及其配体，又称CD278 ，ICOS是一种T细胞共刺激受体，在激活的T细胞上表达，ICOS-L可在B细胞、巨噬细胞和树突状细胞（DC）等抗原呈递细胞上表达。ICOS信号激活后可诱导细胞增殖、存活和分化，并调节多种T细胞功能，包括CD8+效应T细胞的活化，与B细胞的相互作用以及Tregs的浸润。共刺激受体的作用主要是增强T细胞的抗肿瘤活性，研究发现，ICOS共刺激受体激动剂单独使用或与共抑制剂联用有望提高抗肿瘤免疫疗法的应答率。该靶点目前尚无药物获批上市，但已有10款单抗/双抗进入临床试验，其中8款为ICOS抗体，2款为ICOSL抗体。由GSK开发的GSK3359609临床进展最快，目前正处于头颈鳞癌的III期临床试验中，此外，GSK也在多项临床试验中探索该药与K药的联用潜力。BMS在该靶点同样也有布局，其单抗BMS-986226目前正处于I/II期临床阶段。PD-1/ICOS双抗的进度则稍微落后，目前均处于I期临床。CD27和CD70：属于肿瘤坏死因子超家族，CD27存在于CD4+/CD8+淋巴T细胞、NK细胞以及胸腺细胞的细胞膜上。一般认为，CD27与其配体CD70结合引发的共刺激信号，会激活T细胞，引起T细胞的增殖和分化，使其转化为细胞毒性T细胞和记忆T细胞。多种肿瘤组织均存在CD27和CD70的异常表达，在这些CD70阳性的肿瘤组织中，CD27/CD70的结合表现出对T细胞的抑制作用，包括抑制肿瘤浸润T细胞的增殖并诱导其发生凋亡。因此，既可通过靶向CD70对肿瘤直接杀伤肿瘤，也可通过阻断CD27/CD70的结合来接触免疫抑制。CD27靶点目前共有3款单抗、1款双抗进入临床，临床进度领先的是默沙东的MK-5890和Celldex的Varlilumab，均处于II期临床试验，既有单药治疗，也有与PD-1单抗联合治疗。CD70靶点共计14款药物进入临床试验，包含ADC、CART、单抗等分子实体，该靶点药物开发进程坎坷，已有9款药物临床终止/无进展。目前进展最快的是杨森公司的Cusatuzumab，正在进行AML的II期临床。CD47和SIRPα：白细胞分化蛋白47和信号调节蛋白α，CD47在卵巢癌、胃癌和非小细胞肺癌等多种肿瘤细胞表面都观察到过表达，与巨噬细胞表面的SIRPα结合后发出“别吃我”的信号来逃避免疫清除。阻断CD47与SIRPα的结合，怎能促进肿瘤细胞的吞噬。此外，CD47 还主导红细胞在体内的清除和平衡，因此靶向CD47的药物在杀伤肿瘤细胞的有误伤红细胞的风险，这也是CD47靶点药物研发需要特别关注的。CD47靶点已有38款药物进入临床研究，单抗、双抗、小分子均有包涵，其中信达生物的IBI188和吉利德的Magrolimab临床进度最为靠前，均处于III期临床研究。IBI188的I期数据显示，其单药使用后总体贫血发生率为 15%（3/20），仅一例受试者（5%）发生3级一过性贫血，于首次给药当天出现，第 2 天恢复，整体耐受性良好。NKG2A：自然杀伤细胞凝集素样受体，是NKG2受体家族中的抑制性受体，主要表达在NK细胞、CD8+T细胞、Th2细胞以及NKT细胞表面，可与NK细胞表面的CD94分子形成异二聚体复合物，识别并结合其配体HLA-E。研究发现，多种肿瘤细胞高表达HLA-E, 与异二聚体复合物结合后可抑制NK的细胞毒活性和细胞因子分泌，使肿瘤细胞实现免疫逃逸。该靶点尚无药物获批上市，已有3款单抗进入临床试验，分别来自Innate Pharma、施维雅和BMS。其中Innate Pharma的Monalizumab已进入头颈鳞癌的III期临床，与EGFR单抗、PD-L1单抗、小分子TKI的联合用药也在积极探索中。STING：干扰素基因刺激因子，主要表达于人的巨噬细胞、T淋巴细胞、树突状细胞等细胞的粗面内质网，通过自身的磷酸化、泛素化和二聚化修饰调节蛋白质合成和IFN表达，在机体的多个免疫环节中发挥关键作用。激动STING，可诱导I型干扰素及诸多促炎细胞因子的产生，最终激活CD8 +T细胞来促进适应性免疫应答，发挥抗肿瘤作用。该靶点目前已有12款药物进入临床试验，多为小分子激动剂，尚无药物获批上市。其中进展最快的是由Nanobiotix开发的NBTXR-3，目前处于头颈鳞癌的III期临床，数据显示，相比放疗+化疗，NBTXR-3联合放疗显著提高了ORR，CR提高了1倍，其大中华区权益已license out给联拓药业。另外还有来自ImmuneSensor、MSD等公司的三款小分子STING激动剂已经入II期临床试验。肿瘤免疫治疗靶点发现方法目前已经开发出的靶点识别方法包括基因组学、蛋白质组学、代谢组学、表观遗传学等，均具有高通量、高敏感性、高分辨率的优点。其中基因组学可以提示肿瘤可能出现的表型，蛋白质组学和代谢组学则表明肿瘤实际的表型。在肿瘤治疗靶点发现的过程中，多数情况下并不仅使用某一种组学技术来鉴定靶点，经常是通过多组学的联合使用，来识别并验证潜在的治疗靶点，以增加其可靠性。在这个过程中，将用到的具体技术包括基因转染、RNA干扰、DNA微阵列、逆转录PCR分析、基因敲除等等。01 基因组学基因组学通过使用基因组规模的检测，对DNA及mRNA进行检测，来描述生物体的每个基因组元素的功能。基因组学的应用包括寻找基因型和表型之间的联系，发现用于病人分层的生物标志物，预测基因的功能，以及绘制生化活性基因组区域。明星靶点TIGIT便是由Genentech公司通过基因组学技术发现。科学家们将两种全基因组搜索策略合并使用找到了该靶点：一方面，对活化的人类T 细胞进行了测序，把在免疫细胞上特异性高表达的基因挑了出来；同时，搜索具有特定免疫调节样结构域的蛋白基因，最终得到了TIGIT基因。之后科学家们分离人体淋巴细胞，通过定量RT-PCR技术，检测TIGIT的mRNA含量，证实了TIGIT在T细胞和NK细胞上的表达。通过流式细胞术检测细胞表面的TIGIT蛋白水平，再次验证TIGIT在T细胞和NK细胞上的表达。然后通过蛋白质文库搜索、基因敲除、RNA干扰等技术和相关功能试验研究了TIGIT的配体蛋白及其功能，最终发现并验证了可以抑制T细胞活化的TIGIT靶点。02 蛋白质组学进行蛋白质组学实验可以对基因组序列进行注释和关联，对蛋白质丰度进行定量，检测翻译后修饰，以及识别蛋白质与蛋白质的相互作用。蛋白质组学的靶标发现一般是通过比较疾病状态和正常生理状态下蛋白质的表达差异来寻找药物作用的靶标，质谱技术则是蛋白质组学研究的强有力工具和核心技术。通常是是将采集的样本用蛋白酶解成多肽，通过液相对多肽进行分离，然后用质谱进行检测, 通过软件将质谱图与多肽匹配后，再还原到蛋白水平。芝加哥大学的科学家们采用基于质谱的多重蛋白质组学技术发现了卵巢癌免疫治疗的新靶点CT45，这一工作被发表在Cell杂志上。通过高分辨质谱对卵巢癌组织样本的蛋白质组定量和差异表达分析，蛋白质组定量共鉴定到8190个蛋白，差异表达分析则发现CT45在铂剂敏感型的癌组织中高表达，免疫组化验证了CT45在的差异表达，且发现其定位于细胞核。之后通过一系列功能试验研究了CT45的信号通路，并发现CT45的抗原肽段可以显著激活CD8+T细胞，诱导细胞毒性T细胞对肿瘤细胞的强力降解，可作为有效的免疫治疗靶点。03 代谢组学代谢组学是指将生物体系受刺激或扰动前后所有代谢产物图谱进行对比，筛选出生物体内小分子物质的差异及其动态变化从而研究生物体系的代谢网络技术。肿瘤是一种多因素参与的代谢性疾病，代谢重编程是其重要特征之一。研究肿瘤的代谢指纹图谱，揭示肿瘤或药物引起的宿主内源性代谢物的变化，则有可能筛选出潜在的肿瘤治疗靶点。美国麻省理工学院的Alba Luengo课题组通过代谢组学技术，对比了NSCLC小鼠和正常小鼠肺组织的代谢图谱，发现NSCLC小鼠肺癌组织中乳糖谷胱甘肽（LGSH）和甲基乙二醛脱毒酶（Glo1）显著增加，糖酵解产生的高浓度甲基乙二醛会诱导细胞毒性，Glo1催化甲基乙二醛与GSH共价结合形成LGSH以降低甲基乙二醛对肿瘤细胞的毒性。这些数据表明肺癌组织增加了Glo1的表达和LGSH的产生，以使甲基乙二醛脱毒。之后研究者通过敲除Glo1基因、抑制Glo1酶活性能功能性试验发现清除肺癌细胞的Glo1功能可以抑制甲基乙二醛的脱毒，并降低肿瘤生长速度，说明Glo1是潜在的肿瘤治疗靶点。总结CTLA-4及PD-1/PD-L1单抗的成功激发了人们对免疫检查点调节剂的研究热情，人们不断找寻着新的肿瘤免疫治疗靶点，热切渴望着下一个PD-1的出现。TIM-3、TIGIT、BTLA等靶点不断被各大MNC推入临床，其中有不少已进入到晚期临床阶段，但除了LAG-3单抗获批与O药联合治疗外，其他新靶点仍无一例药物获批。就目前的临床数据而言，新型免疫治疗靶点的开发也许并不会像PD-1一样顺遂，PD-1也许只是那颗低垂的果实，但果实悬得更高并不代表它就不能像低垂的PD-1一样甜蜜。谁将成为下一个肿瘤免疫治疗的门面？时光不语，静待花开。 主要参考文献 [1] Gupta R, Mehta A, Wajapeyee N. Transcriptional determinants of cancer immunotherapy response and resistance. Trends Cancer. 2022 May;8(5):404-415.[2] Kandel S, Adhikary P, Li G et al. The TIM3/Gal9 signaling pathway: An emerging target for cancer immunotherapy. Cancer Lett. 2021 Jul 10;510:67-78.[3] Marshall HT, Djamgoz MBA. Immuno-Oncology: Emerging Targets and Combination Therapies. Front Oncol. 2018 Aug 23;8:315.[4] https://www.roche.com/[5] Qin, S., Xu, L., Yi, M. et al. Novel immune checkpoint targets: moving beyond PD-1 and CTLA-4. Mol Cancer 18, 155 (2019).[6] https://pharmsnap.zhihuiya.com/[7] Natalia Bowakim, Valérie Acolty, Maxime Dhainaut et al. Role of the CD27/CD70 pathway in regulatory T cell function. The Journal of Immunology. 2018, 200 47.27;[8] Yu, X., Harden, K., C Gonzalez, L. et al. The surface protein TIGIT suppresses T cell activation by promoting the generation of mature immunoregulatory dendritic cells. Nat Immunol 10, 48–57 (2009).[9] Coscia, Fabian et al. “Multi-level Proteomics Identifies CT45 as a Chemosensitivity Mediator and Immunotherapy Target in Ovarian Cancer.” Cell vol. 175,1 (2018): 159-170.[1] Gupta R, Mehta A, Wajapeyee N. Transcriptional determinants of cancer immunotherapy response and resistance. Trends Cancer. 2022 May;8(5):404-415.[2] Kandel S, Adhikary P, Li G et al. The TIM3/Gal9 signaling pathway: An emerging target for cancer immunotherapy. Cancer Lett. 2021 Jul 10;510:67-78.[3] Marshall HT, Djamgoz MBA. Immuno-Oncology: Emerging Targets and Combination Therapies. Front Oncol. 2018 Aug 23;8:315.[4] https://www.roche.com/[5] Qin, S., Xu, L., Yi, M. et al. Novel immune checkpoint targets: moving beyond PD-1 and CTLA-4. Mol Cancer 18, 155 (2019).[6] https://pharmsnap.zhihuiya.com/[7] Natalia Bowakim, Valérie Acolty, Maxime Dhainaut et al. Role of the CD27/CD70 pathway in regulatory T cell function. The Journal of Immunology. 2018, 200 47.27;[8] Yu, X., Harden, K., C Gonzalez, L. et al. The surface protein TIGIT suppresses T cell activation by promoting the generation of mature immunoregulatory dendritic cells. Nat Immunol 10, 48–57 (2009).[9] Coscia, Fabian et al. “Multi-level Proteomics Identifies CT45 as a Chemosensitivity Mediator and Immunotherapy Target in Ovarian Cancer.” Cell vol. 175,1 (2018): 159-170.识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。