A Randomized Phase 2 Study of Combination Atezolizumab and CDX-1127 (Varlilumab) With or Without Addition of Cobimetinib in Previously Treated Unresectable Biliary Tract Cancers

This phase II trial investigates the effect of combining two immune therapies, atezolizumab and CDX-1127 (varlilumab), with or without cobimetinib, in treating patients with biliary tract cancer that cannot be removed by surgery (unresectable). Immunotherapy with monoclonal antibodies, such as atezolizumab, may help the body's immune system attack the cancer, and may interfere with the ability of tumor cells to grow and spread. Varlilumab is an immune agonist antibody that may further strengthen the immune system's attack on the cancer. Cobimetinib is in a class of medications called kinase inhibitors. It works by blocking the action of an abnormal protein that signals cancer cells to multiply. This helps slow or stop the spread of cancer cells. Giving atezolizumab in combination with varlilumab and cobimetinib may work better than atezolizumab and varlilumab alone in treating patients with unresectable biliary tract cancer.

开始日期2021-12-15

申办/合作机构

National Cancer Institute

NCT03688178

/ Active, not recruiting临床2期IIT

DC Migration Study to Evaluate TReg Depletion In GBM Patients With and Without Varlilumab

Patients with newly diagnosed glioblastoma will be consented following tumor resection then undergo leukapheresis for harvest of peripheral blood leukocytes for generation of dendritic cells. Subjects will then receive standard of care (planned 6 weeks) radiation therapy (RT) and concurrent temozolomide (TMZ) at a standard targeted dose of 75 mg/m2/day.
The study cycle of TMZ comprises a targeted dose of 150-200mg/m2/day for 5 days every 4 (+2) weeks for up to 12 cycles (patients with unmethylated MGMT gene promoter will receive only cycle 1). All patients will receive up to a total of 10 DC vaccines called pp65 CMV dendritic cells (DC). Dendritic Cell (DC) vaccines #1-3 will be given every two weeks, thus delaying the initiation of TMZ cycle 2 for patients receiving TMZ. All remaining TMZ/vaccine cycles will be 4 (+2) weeks in length.
After the first 3 DC vaccines given during Cycle 1 of TMZ, the remaining DC vaccine injections are given on Day 21 (+/- 2 days) of each TMZ cycle. Subjects with unmethylated MGMT will only receive one cycle of adjuvant TMZ; however, their vaccine schedule will follow the same 4 (+ 2) week TMZ cycle schedule.
Following RT, patients will be randomized into 1 of 3 groups. Groups 1 and 2 will be blinded. The groups differ in the type of pre-conditioning received prior to DC vaccine #4; additionally, Group 3 will be receiving infusions of varlilumab 7 days prior to and with vaccine #1 and 7 days prior to vaccine #3+. The pre-conditioning for each group is as follows: Group 1: Unpulsed DC pre-conditioning prior to DC vaccine #4; Group 2: Tetanus-diphtheria (Td) pre-conditioning prior to DC vaccine #4; Group 3: Td pre-conditioning prior to DC vaccine #4 and varlilumab infusion at 7 days prior to each DC vaccine (except DC vaccine #2) with Td pre-conditioning prior to vaccine #4.

开始日期2020-08-26

申办/合作机构

Duke University

[+1]

NCT04081688

/ Unknown status临床1期IIT

A Phase I Trial of Atezolizumab and Varlilumab in Combination With Radiation in Patients With Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC)

This phase I trial studies the side effects of atezolizumab, varlilumab, and radiation therapy in treating patients with non-small cell lung cancer that has spread to other places in the body (advanced) and cannot be removed by surgery (unresectable). Immunotherapy with monoclonal antibodies such as atezolizumab may help the body's immune system attack the cancer, and may interfere with the ability of tumor cells to grow and spread. Immunotherapy with monoclonal antibodies such as varlilumab may induce changes in body?s immune system and may interfere with the ability of tumor cells to grow and spread. Radiation therapy uses high energy x-rays to kill tumor cells and shrink tumors. Giving atezolizumab, varlilumab, and radiation therapy may increase the amount of time the disease is not active or does not spread to another part of the body.

开始日期2019-09-11

申办/合作机构

Rutgers State University of New Jersey

[+1]

100 项与瓦利鲁单抗相关的临床结果

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100 项与瓦利鲁单抗相关的转化医学

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100 项与瓦利鲁单抗相关的专利（医药）

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项与瓦利鲁单抗相关的文献（医药）

2024-08-01·JTO clinical and research reports

A Phase I Trial of Atezolizumab and Varlilumab in Combination With Radiation in Patients With Metastatic NSCLC

作者: Zachariah, Emmanuel ; Saxena, Ankit ; Patel, Malini ; Malhotra, Jyoti ; Jabbour, Salma K ; Krier, Curtis ; Lin, Yong ; Yellin, Michael J

Introduction:

Anti-programmed cell death 1 (PD-1) immunotherapy is the standard of care for metastatic NSCLC but many tumors develop resistance. We hypothesized that combining a T-cell agonist such as varlilumab (anti-CD27 antibody) with checkpoint inhibition may be synergistic and this synergy may be potentiated further by using targeted radiation (RT).

Methods:

We conducted an open-label, single-center, phase I trial (NCT04081688) to determine the safety and clinical benefit of the atezolizumab and varlilumab in combination with palliative RT in patients with advanced or metastatic NSCLC with progression on prior programmed cell death ligand 1therapy. On day 1 of each 21-day cycle, patients received varlilumab followed by atezolizumab on day 2. RT to a lung lesion was administered between cycle 1 and cycle 2.

Results:

A total of 15 patients were enrolled (one patient did not start treatment). The median age was 64 years; 10 patients were female. Eight patients (57%) had at least one treatment-related adverse event (AE) and 7 (50%) had at least one grade III or worse treatment-related AE. There was only one grade III immune-related AE requiring steroids (1 diarrhea and colitis); there were no treatment-related deaths. Of the 12 patients evaluable for efficacy, three patients had stable disease (2 with stable disease > 4 mo) and the clinical benefit rate was 25%. The median progression-free survival was two months and the median overall survival was 6.4 months.

Conclusions:

Varlilumab in combination with atezolizumab and RT was safe and well tolerated; no additional signal was identified for toxicity. Clinical activity for the combination was modest with 25% of patients with stable disease as the best response.

2024-02-02·Neuro-oncology

A combinatory vaccine with IMA950 plus varlilumab promotes effector memory T-cell differentiation in the peripheral blood of patients with low-grade gliomas

Article

作者: Perry, Arie ; Rabbitt, Jane E ; Chang, Susan M ; Shai, Anny ; Phillips, Joanna J ; Butowski, Nicholas A ; Ogino, Hirokazu ; Tedesco, Meghan R ; Gibson, David ; Keler, Tibor ; Saijo, Atsuro ; Hervey-Jumper, Shawn L ; Taylor, Jennie W ; Berger, Mitchel S ; Watchmaker, Payal B ; Molinaro, Annette M ; Shahin, Maryam ; Wang, Albert S ; Okada, Kaori ; Okada, Hideho ; Daras, Mariza ; Mayer-Mokler, Andrea ; Oberheim Bush, Nancy Ann ; Salazar, Andres M ; Hilf, Norbert ; Clarke, Jennifer L

Abstract:

Background:

Central nervous system (CNS) WHO grade 2 low-grade glioma (LGG) patients are at high risk for recurrence and with unfavorable long-term prognosis due to the treatment resistance and malignant transformation to high-grade glioma. Considering the relatively intact systemic immunity and slow-growing nature, immunotherapy may offer an effective treatment option for LGG patients.

Methods:

We conducted a prospective, randomized pilot study to evaluate the safety and immunological response of the multipeptide IMA950 vaccine with agonistic anti-CD27 antibody, varlilumab, in CNS WHO grade 2 LGG patients. Patients were randomized to receive combination therapy with IMA950 + poly-ICLC and varlilumab (Arm 1) or IMA950 + poly-ICLC (Arm 2) before surgery, followed by adjuvant vaccines.

Results:

A total of 14 eligible patients were enrolled in the study. Four patients received pre-surgery vaccines but were excluded from postsurgery vaccines due to the high-grade diagnosis of the resected tumor. No regimen-limiting toxicity was observed. All patients demonstrated a significant increase of anti-IMA950 CD8+ T-cell response postvaccine in the peripheral blood, but no IMA950-reactive CD8+ T cells were detected in the resected tumor. Mass cytometry analyses revealed that adding varlilumab promoted T helper type 1 effector memory CD4+ and effector memory CD8+ T-cell differentiation in the PBMC but not in the tumor microenvironment.

Conclusion:

The combinational immunotherapy, including varlilumab, was well-tolerated and induced vaccine-reactive T-cell expansion in the peripheral blood but without a detectable response in the tumor. Further developments of strategies to overcome the blood-tumor barrier are warranted to improve the efficacy of immunotherapy for LGG patients.

2023-06-01·HEMATOLOGICAL ONCOLOGY

Final Result of DIAL (NCI10089), Randomized Phase 2 trial of Varlilumab combined with Nivolumab in patients with relapsed/refractory aggressive B‐cell non‐Hodgkin lymphoma

Article

作者: Whitaker, K. R. ; Awan, F. ; Ansell, S. M. ; Kotlov, N. ; Costello, B. A. ; Strand, C. ; Postovalova, E. ; Lansigan, F. ; Zornikova, K. ; Mikula, E. ; Reeder, C. ; Diefenbach, C. ; Shune, L. ; Karmali, R. ; Yang, Z. Z. ; Hernandez‐Ilizaliturri, F. J. ; Geethakumari, P. Ramakrishnan ; Ferre, R. Leon ; Villasboas, J. C. ; Fowler, N. ; Soekojo, C. Y. ; Bartlett, N. ; Bagaev, A. ; Sharon, E. ; Lazaryan, A. ; Yin, J. ; Kline, J. ; Tang, X.

项与瓦利鲁单抗相关的新闻（医药）

2024-11-22

·靶点圈

自然综述|一文带你了解TNF和TNFR超家族成员在自免和癌症治疗中的研究进展

TNF和TNFR超家族成员在自免和癌症治疗中的研究进展 Nature Reviews Drug Discovery 文献分享|纯干货引言肿瘤坏死因子( tumor necrosis factor，TNF) 是1975年英格兰科学家 Carswell 等在被细菌内毒素感染或接种过卡介苗的小鼠血清中发现的一种物质，这种物质在体外也可以对多种肿瘤细胞产生毒性作用，能使肿瘤发生出血性坏死的同时又对正常细胞不产生伤害，故将之命名为肿瘤坏死因子。 TNF和TNFR超家族成员在免疫调节中扮演关键角色，它们的功能失调与自身免疫性疾病和癌症这两类疾病的发展密切相关。随着对免疫系统认识的不断深入，靶向TNFSF/TNFRSF的治疗策略成为研究热点，旨在通过调节这些分子的活性来恢复免疫平衡，为疾病治疗提供新途径。本文概述了TNF和TNFR超家族成员在自免和癌症治疗中的研究进展，包括已批准的生物制剂、临床研究中的药物、面临的挑战和机遇等内容。 TNF 和 TNFR 的结构与功能人类的肿瘤坏死因子超家族（TNFSF）由18个人类基因编码产生20多种蛋白质，包括同源三聚体和异聚体等多种形式，与TNF受体超家族（TNFRSF）的29个受体相互作用，通过复杂的信号传导通路参与调节多种免疫和非免疫细胞的增殖、分化、激活及存活。TNFSF和TNFRSF的失调与多种疾病相关，如炎症、自身免疫性疾病以及癌症。图1 TNFSF和TNFRSF的结构 TNF TNF是一种多效性细胞因子，以同源三聚体形式存在，具有TNF同源结构域。主要由活化的巨噬细胞、单核细胞和T淋巴细胞产生，其基因编码多种蛋白质形式，包括跨膜型和可溶型，通过与受体结合激活下游信号通路。 TNFR TNFR富含半胱氨酸，形成特定的结构域，其与配体结合后可通过不同机制调节细胞功能。TNFR超家族包含多个成员，如TNFR1和TNFR2等。TNFR1广泛表达于多种细胞类型，参与炎症和细胞凋亡等过程；TNFR2主要表达于免疫细胞，特别是调节性T细胞，在免疫调节中发挥重要作用。 TNF 和 TNFR 的相互作用机制图2 TNF和TNFR的信号传导信号传导通路 TNF与TNFR结合后，可通过多种信号传导通路发挥作用。例如，TNFR1通过招募TNFR相关因子（TRAF）adaptors形成复合物，激活下游的NF-κB和MAPK信号通路，促进炎症因子的产生；同时，也可通过死亡结构域（DD）adaptors激活细胞凋亡通路，诱导细胞死亡，释放炎症细胞因子如IL-1β等。TNFR2则主要通过激活NF-κB和PI3K-Akt等信号通路，促进细胞存活、增殖和免疫调节功能。受体的调节机制 TNFR的活性受到多种因素的调节，包括受体的表达水平、受体的预聚集状态以及与其他分子的相互作用等。例如，TNFR1的预配体组装结构域（PLAD）可限制未结合配体的受体的自发激活，而TNFR2的表达在免疫细胞激活后会上调，增强其对TNF的反应性。 TNF和TNFR在疾病中的作用图3 FDA 批准的 TNFSF - 基疗法在正常生理状态下，TNFSF/TNFRSF成员参与免疫监视、免疫自稳和组织修复等过程，对维持机体健康至关重要。然而，当这些分子的表达或功能失调时，可能引发过度的免疫反应，导致炎症和自身免疫性疾病的发生；在癌症中，它们既可以促进抗肿瘤免疫反应，也可能被肿瘤细胞利用来逃避免疫监视或促进肿瘤生长、侵袭和转移。 01 在自身免疫性疾病中的异常调节 TNF和TNFR的异常调节在自身免疫性疾病的发生发展中起着重要作用。例如，在类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、银屑病、炎症性肠病（如克罗恩病和溃疡性结肠炎）等中，TNF、BAFF、CD40L等TNFSF/TNFRSF成员的异常表达或过度激活，可导致免疫细胞的异常活化和炎症因子的大量释放，进而破坏自身组织器官，引起疾病症状。因此，抑制这些过度活跃的分子成为治疗自身免疫性疾病的潜在策略。图4 TNF 抑制剂的结构特点和 FDA 批准历程 02 在癌症免疫治疗的潜力与挑战 TNFRSF成员在癌症中的作用较为复杂。一方面，TNF可通过激活TNFR1诱导肿瘤细胞凋亡，具有一定的抗肿瘤作用；另一方面，TNF也可能促进肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移，以及诱导肿瘤血管生成。此外，TNFR2在肿瘤微环境中的免疫调节作用也备受关注，其激活可能增强免疫细胞的功能，但也可能被肿瘤细胞利用来逃避免疫监视。图5 新型 TNFRSF 癌症疗法 TNF和TNFR在自身和炎症中的临床应用表1 针对自免和炎症的TNFSF或TNFRSF临床研究已获批药物及应用情况 TNF抑制剂：英夫利西单抗、阿达木单抗等多种 TNF 抑制剂广泛用于类风湿关节炎等疾病，可有效抑制炎症反应，但疗效因患者和疾病而异，且存在增加感染风险等副作用，在部分自身免疫病中疗效有限。 BAFF/APRIL抑制剂：贝利木单抗是首个获批用于治疗系统性红斑狼疮（SLE）的生物制剂，通过抑制BAFF活性发挥作用，对部分患者有效，但疗效在不同患者中存在差异；TACI-Fc 融合蛋白等也在相关疾病治疗中有一定效果。 RANKL抑制剂：地诺单抗可有效治疗骨质疏松症，其在炎症性疾病中的应用也在研究中，如类风湿关节炎、克罗恩病等。临床研究中的药物及进展 CD40-CD40L：CD40L与CD40的相互作用在自身免疫性疾病中具有重要作用。早期针对CD40L的中和抗体因血栓栓塞风险而终止开发，新一代无Fc区域或突变的抗体构建体正在研究中，部分药物在类风湿关节炎、干燥综合征等疾病的治疗中显示出一定疗效，但总体临床益处尚不明显，可能需联合其他疗法。 OX40-OX40L：OX40L可驱动共刺激信号，其抑制剂在哮喘、溃疡性结肠炎等疾病的治疗中进行了研究。部分药物在中度至重度特应性皮炎治疗中取得了较好效果，但在其他疾病中的疗效尚需进一步探索。 DR3-TL1A：TL1A与DR3的相互作用与炎症相关，针对TL1A的中和抗体在溃疡性结肠炎和克罗恩病的治疗中显示出良好前景，部分药物已进入III期临床试验。 CD30-CD30L：CD30L与CD30的相互作用与多种免疫反应相关，阻断CD30-CD30L相互作用的药物正在研究中，首个针对CD30L的中和抗体已完成I期安全性试验，计划用于溃疡性结肠炎的治疗。 LTβR/HVEM-LIGHT/LTαβ：LIGHT 抑制剂在类风湿关节炎等疾病试验中未达预期，可能与 LIGHT 表达和作用复杂性有关，其在不同细胞中的功能及相关信号通路影响治疗效果和应用前景。 Fn14-TWEAK：TWEAK 抑制剂在类风湿关节炎和 SLE 治疗试验效果不佳，可能与 TWEAK 表达异质性等因素有关，在其他疾病如银屑病和特应性皮炎中可能有潜在治疗价值。挑战与机遇伴随诊断：需结合多种数据选择合适疾病适应症和患者，目前多数TNFSF成员相关数据有限，人工智能或有助于改进治疗策略，但基于生物标志物表达的患者选择至关重要。联合治疗：单一TNFSF相互作用阻断可能不足以有效治疗疾病，联合治疗是未来方向，如靶向多个共刺激分子或不同免疫调节途径，但需考虑药物组合合理性和潜在风险。临床试验设计：应根据药物作用机制设计更合理临床试验，包括选择合适终点和考虑治疗时间等因素，以提高针对TNFSF蛋白治疗的成功率。 TNF和TNFR在癌症中的临床应用表2 TNFRSF 在癌症中的临床靶向作用已获批药物及应用情况 CD30和BCMA靶向药物：布伦妥昔单抗（brentuximab vedotin）是针对CD30的抗体-药物偶联物，用于治疗淋巴瘤；伊沙妥昔单抗（idecabtagene vicleucel）和西达基奥仑赛（ciltacabtagene autoleucel）等CAR-T细胞疗法靶向BCMA，用于治疗多发性骨髓瘤。临床研究中的药物及进展 4-1BB-4-1BBL：4-1BB激动剂在癌症免疫治疗中具有潜力，但第一代激动剂如乌瑞鲁单抗（urelumab）因毒性问题受到限制，第二代激动剂如AGEN2373、LVGN6051等正在研究中，显示出较好的安全性和耐受性，其疗效和安全性仍需更多临床试验验证。 OX40-OX40L：OX40激动剂在肿瘤免疫治疗中的疗效尚不一致，部分药物在临床试验中显示出一定的抗肿瘤活性，但也存在毒性和疗效有限的问题，目前正在优化药物设计。 CD27-CD70：CD27激动剂抗体如瓦利鲁单抗（varlilumab）在单药治疗中的疗效有限，联合治疗的效果也有待进一步提高，目前正在研究其他CD27激动剂。 GITR-GITRL：GITR激动剂在癌症免疫治疗中的临床试验结果不一，部分药物显示出一定的活性，但毒性和疗效仍需进一步评估，目前正在探索改进的方法。 CD40-CD40L：CD40激动剂如塞利昔单抗（selicrelumab）在联合治疗中显示出一定的潜力，尤其是与化疗或免疫检查点抑制剂联合使用时，其他CD40激动剂也在研究中。 TNFR2-TNF：TNFR2靶向抗体包括激动剂和拮抗剂/耗竭剂，正在早期临床试验中进行研究，其在癌症治疗中的效果仍需进一步观察。 LTβR/HVEM-LIGHT：LIGHT或HVEM激动剂在癌症治疗中的应用面临一些挑战，如受体广泛表达导致的脱靶效应等，目前正在研究提高靶向性的策略。 TRAILR-TRAIL：TRAIL受体激动剂在癌症治疗中的临床试验结果不理想，可能与肿瘤细胞对TRAIL介导的凋亡抵抗等因素有关，第二代激动剂正在研究中，部分药物在联合治疗中显示出一定的潜力。 FAS-FASL：Fas激动剂在癌症治疗中的应用受到限制，而阻断Fas-FasL相互作用可能更有前景，如阿苏纳塞普（asunercept）在胶质母细胞瘤和骨髓增生异常综合征的治疗中显示出一定的效果。挑战与机遇优化激动作用：有效激活TNFRSF成员面临挑战，需克服受体聚集和FcR结合等问题，开发更有效激动剂，同时平衡活性与毒性，提高治疗效果。 TNFSF 受体表达：受体在细胞上的表达对免疫治疗成功至关重要，需研究提高受体表达水平的方法，如联合治疗或开发新型药物，以增强免疫细胞对肿瘤的反应。脱靶活性：防止在健康组织中的毒性是癌症治疗关键问题，需开发更具特异性的药物或联合治疗策略，减少脱靶效应，提高治疗安全性和有效性。联合治疗：TNFRSF导向的药物试验已与多种标准治疗方法联合进行，但需基于生物学原理选择更合理联合治疗方案，以提高疗效并减少不良反应。总结目前已有多种针对TNFSF或TNFRSF成员的生物制剂获批用于自身免疫性疾病和癌症治疗，众多药物正在临床试验中。尽管在靶向这些超家族方面取得了一定进展，但仍面临诸多挑战，如优化药物设计、确定患者亚群、提高治疗效果和减少副作用等。未来需要进一步研究以充分发挥靶向TNFSF/TNFRSF在疾病治疗中的潜力。关于仁域生物成都仁域生物成立于2019年1月，是一家专注新抗体分子开发的平台型公司。公司核心团队在抗体发现领域深耕多年，建立了一套高效的基于噬菌体展示技术的全人源抗体和纳米抗体开发平台，以及一个现代化的骆驼和羊驼养殖免疫基地。截至2024年累计建成了超万亿级全人源scFv抗体库、5000+天然野生骆驼PBMC来源的超万亿级天然骆驼纳米抗体库（VHH），提供14天、100%成功率的优质候选抗体开发服务。能为国内外生物医药公司和科研机构提供更高质量得人源抗体分子和驼源纳米抗体开发服务。科研专用：万亿级天然抗体库产品（一步到位，轻松搭建基因工程抗体平台） 2024.10~12月产品限量供应 protocol 获取 / 产品咨询邮箱｜find@renyubio.com 电话｜19136178673 地址｜成都市经开区科技产业孵化园参考文献 Croft M, Salek-Ardakani S, Ware CF. Targeting the TNF and TNFR superfamilies in autoimmune disease and cancer. Nat Rev Drug Discov. 2024 Oct 24. 关注我们，持续更新相关内容

免疫疗法临床研究临床终止

2022-06-27

·CPhI制药在线

新药 | CD70-CD27：肿瘤免疫治疗新靶点，精准生物、百济神州、宜明昂科等积极布局

点击关注，星标CPhI制药在线近日，宜明昂科生物医药技术（上海）有限公司1类新药「IMM40H注射液」的临床试验申请获CDE受理。IMM40H是一款CD70靶向抗体，被开发用于治疗实体瘤和非实体瘤。 CD70是一种属于肿瘤坏死因子家族的II型跨膜蛋白，主要表达于活化的T细胞、B细胞及成熟的树突状细胞，与其配体为CD27结合发挥作用，可调控并促进NK细胞、T细胞和B细胞的活化、增殖及分化。 CD70在血源性肿瘤（如淋巴瘤、白血病以及华氏巨球蛋白血症）和非血源性肿瘤（如肾细胞癌、鼻咽癌、胸腺瘤、胶质母细胞瘤）中高表达，与肿瘤的发生发展和患者的预后密切相关。目前，CD70已成为肿瘤靶向和免疫治疗的良好靶点。据不完全统计，目前全球已出现多款CD70靶向药，药物类型涉及单抗、ADC和CAR-T疗法。在研CD70靶向疗法整体进展较慢，Cusatuzumab进展相对较快，进入2期临床，曾被FDA授予治疗治疗AML的孤儿药资格。ALLO-316于今年3月被FDA授予快速通道指定，用于治疗晚期或转移性透明细胞肾细胞癌。C-4-29细胞制剂是一款BCMA和CD70双靶点靶向CAR-T疗法。而且，围绕上述产品企业间达成数项合作：2018年12月，杨森旗下子公司Cilag GmbH International以3亿美元先期付款从Argenx公司获得ARGX-110的授权。2019年10月，新码生物与Ambrx公司签署《合作开发和许可协议》，合作研发并商业化许可ARX305。2019年11月，百济神州与 Seattle Genetics达成许可协议，获得在亚洲（除日本以外）以及世界其他国家独家开发与商业化SEA-CD70的权利。此外，CD70的配体CD27也已成为肿瘤免疫治疗的新靶点。CD27，也叫TNFRSF7，是一种跨膜糖蛋白，在CD4+T和CD8+T细胞、自然杀伤(NK)细胞和胸腺细胞上生理性表达。一般认为，CD27与CD70结合引发的共刺激信号，会激活T细胞，引起T细胞的增殖和分化，使其转化为细胞毒性T细胞和记忆T细胞。目前，全球已出现几款CD27靶向药，如默沙东的MK-5890（单抗）、Celldex的Varlilumab（单抗）、Celldex Therapeutics的CDX-527（双抗）。其中MK-5890是一款CD-27激动剂，与CD27结合可激活T细胞。临床前数据已证明MK-5890作为单一疗法和与抗PD-1联合的疗效。默沙东正在探索MK-5890单药治疗或联合Keytruda治疗NSCLC和TNBC的疗效。CDX-527是一款CD27和PD-L1靶向双特异性抗体，将CD27共刺激与PD-L1 / PD-1途径的阻断相结合。临床前数据证明CDX-527在抗T细胞活化和抗肿瘤活性方面比抗PD-L1和抗CD27抗体更有效。智药研习社小程序上线，三重福利扫码领取！来源：CPhI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多精彩制药资讯，请关注CPhI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~

免疫疗法抗体合作抗体药物偶联物细胞疗法

2022-06-11

·生物制品圈

灯火阑珊处的免疫新靶点发现之路

前言肿瘤免疫治疗如今已成为肿瘤治疗的重要组成部分，其中以PD-1单抗为代表的免疫检查点抑制剂广谱性突出、疗效持久性好，在商业化上取得了巨大成功。这也激发了各大MNC的开发热情，不断探索新的肿瘤免疫治疗靶点，热切渴望着下一个PD-1的出现。肿瘤免疫治疗是指应用免疫学原理和方法，通过激活体内的免疫细胞和增强机体抗肿瘤免疫应答，特异性地清除肿瘤微小残留病灶、抑制肿瘤生长，打破免疫耐受的治疗方法，主要包括细胞因子、治疗性肿瘤疫苗、免疫检查点抑制剂、过继性细胞治疗等。肿瘤免疫治疗副作用小、治疗效果明显，被称为继手术、放疗和化疗之后的第四大肿瘤治疗方式。在肿瘤免疫治疗的各细分技术领域中，发展最快、商业化最成功的便属免疫检查点抑制剂。该类药物作用于免疫细胞上的免疫检查点，可抑制肿瘤细胞的免疫逃逸或增强免疫细胞的杀伤能力，从而增强免疫系统对肿瘤细胞杀伤。目前已经有药物获批上市的相关靶点包括CTLA-4、PD-1/PD-L1以及LAG-3，全球共计获批19款免疫检查点单抗。CTLA-4单抗Ipilimumab是上市的第一个免疫检查点抑制剂，PD-1/PD-L1单抗则是临床应用最广泛、疗效最好的免疫检查点抑制剂，而LAG-3单抗目前仅获批用于联合O药治疗，单药临床失败未能获批。除了以上3个已获批的靶点，临床研究中还有不少有潜力的肿瘤免疫治疗新靶点，这些靶点中既有抑制性的，也有激动性的。比如TIM-3和TIGIT两个抑制性的免疫检查点，均有MNC布局且已进展到临床III期；另外，BTLA、VISTA、ICOS、NKG2A等靶点也已进展到后期临床，靶点成药相信也仅是时间问题。这些肿瘤免疫治疗新靶点主要的modality还是单抗，小分子、双抗、ADC、CART等亦有涉及，选用何种modality既与靶点本身的性质、细胞定位有关，也与布局的药企自身研发技术相关。TIM-3：T细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域分子3，是一种抑制性检查点蛋白，于2002年被首次鉴定，在肿瘤浸润淋巴细胞中高度表达。TIM3与Galectin 9 (Gal9)或HMGB1的相互作用会抑制由先天和适应性免疫细胞介导的抗肿瘤免疫反应。研究显示，用抗体阻断TIM3可以抑制多种肿瘤增殖，而联合阻断CTLA-4 / PD-1则能进一步提升抗肿瘤效果。据不完全统计，目前处于临床阶段的TIM3药物有15个，暂无药物上市。其中诺华的 MBG-453 和葛兰素史克的 TSR-022 进展最快，均处于III期临床试验阶段，分别用于治疗白血病和非小细胞肺癌。TIGIT：T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域，首次发现于2009年，也是一种抑制性检查点蛋白，在CD4+T细胞、CD8+T细胞、NK细胞和Treg细胞表面表达，与配体结合后可抑制T细胞活化、增强Treg的抑制活性。阻断TIGIT 与其配体CD155的结合，可增强免疫细胞对肿瘤细胞的识别与杀伤。目前共有37个TIGIT单抗处于临床开发阶段，其中有四款进展到III期临床，分别来自罗氏、百济神州、默沙东和吉利德，暂无TIGIT单抗获批上市。2022年3月，罗氏宣布在研TIGIT抗体Tiragolumab广泛期小细胞肺癌III期临床未达主要终点；5 月，罗氏宣布Tiragolumab 联合PD-L1单抗阿替利珠单抗一线治疗PD-L1高表达局部晚期或转移性NSCLC III 期临床未达PFS主要终点。罗氏临床的失败并不能宣告TIGIT走向失败，多项研究表明TIGIT在联合用药方面仍有较大潜力，TIGIT仍有可能踩着和LAG-3相似的韵脚，在屡遭挫折之后涅槃重生。VISTA：T细胞活化的V结构域Ig抑制因子，与PD-1同源，是一种免疫负调节因子，在CD4+细胞，CD8+细胞、CD11b+亚群的单核细胞、淋巴细胞、骨髓细胞、树突细胞亚群和中性粒细胞均有表达。VISTA与其配体VSIG-3结合时，可抑制T细胞增殖和分化，阻断VISTA与配体的结合能够增加肿瘤的免疫浸润，减少骨髓来源的Treg细胞生成，改善肿瘤微环境的免疫抑制。已有4款VISTA药物进入临床试验，既有小分子也有抗体，暂无药物上市。其中临床进度最靠前的是由Curis公司研发的CA-170，为PD-L1/VISTA双靶点小分子拮抗剂，目前正处于NSCLC的II/III期临床试验中，单抗的最高研发进度则仍处于I期临床试验。B7-H3：又名CD276，是B7家族重要的免疫检查点分子，在黑色素瘤、白血病、乳腺癌、前列腺癌等多种肿瘤细胞表面过表达。B7H3在免疫系统中具有双重作用，一方面B7H3作为共刺激因子，对T细胞具有共刺激作用，诱导细胞免疫。另一方面，B7H3也具有共抑制作用，使肿瘤逃避免疫反应和抑制NK细胞介导的细胞裂解。阻断B7-H3与其受体的结合，可以解除肿瘤的免疫抑制，增强对肿瘤的杀伤，也可通过直接靶向B7-H3实现对高表达B7-H3肿瘤的杀伤。目前，针对B7-H3靶点的开发涉及单抗、双抗、ADC、CAR-T等药物类型。其中由MacroGenics公司研发的单抗MGA271临床进展最快，正处于头颈鳞癌的II期临床试验，其余药物类型则仍处于I期临床，包括第一三共研发的ADC药物DS-7300、MacroGenics研发的双抗MGD009等。BTLA：B,T淋巴细胞衰减因子，发现于2003年，又名CD272，是一种共抑制受体，表达于活化的T、B淋巴细胞。肺癌、黑色素瘤、结肠直肠癌和淋巴瘤等肿瘤细胞通过高表达BTLA的配体HVEM，结合BTLA后可抑制淋巴细胞的杀伤功能。研究发现，阻断BTLA与其配体的结合，可解除肿瘤的免疫逃逸，另外，在于BTLA抑制剂在与PD-1/PD-L1联用方面也有较大潜力。该靶点尚无药物获批上市，最高临床阶段为I/II期，其中君实生物开发的JS004是全球第一款获批进入临床的BTLA单抗，目前处于晚期肺癌的I/II期临床试验中。其他在研单抗还包括AnaptysBio的ANB032及HiFiBiO公司的HFB-200603，均处于I期临床阶段。ICOS和ICOS-L: 诱导型T细胞共刺激器及其配体，又称CD278 ，ICOS是一种T细胞共刺激受体，在激活的T细胞上表达，ICOS-L可在B细胞、巨噬细胞和树突状细胞（DC）等抗原呈递细胞上表达。ICOS信号激活后可诱导细胞增殖、存活和分化，并调节多种T细胞功能，包括CD8+效应T细胞的活化，与B细胞的相互作用以及Tregs的浸润。共刺激受体的作用主要是增强T细胞的抗肿瘤活性，研究发现，ICOS共刺激受体激动剂单独使用或与共抑制剂联用有望提高抗肿瘤免疫疗法的应答率。该靶点目前尚无药物获批上市，但已有10款单抗/双抗进入临床试验，其中8款为ICOS抗体，2款为ICOSL抗体。由GSK开发的GSK3359609临床进展最快，目前正处于头颈鳞癌的III期临床试验中，此外，GSK也在多项临床试验中探索该药与K药的联用潜力。BMS在该靶点同样也有布局，其单抗BMS-986226目前正处于I/II期临床阶段。PD-1/ICOS双抗的进度则稍微落后，目前均处于I期临床。CD27和CD70：属于肿瘤坏死因子超家族，CD27存在于CD4+/CD8+淋巴T细胞、NK细胞以及胸腺细胞的细胞膜上。一般认为，CD27与其配体CD70结合引发的共刺激信号，会激活T细胞，引起T细胞的增殖和分化，使其转化为细胞毒性T细胞和记忆T细胞。多种肿瘤组织均存在CD27和CD70的异常表达，在这些CD70阳性的肿瘤组织中，CD27/CD70的结合表现出对T细胞的抑制作用，包括抑制肿瘤浸润T细胞的增殖并诱导其发生凋亡。因此，既可通过靶向CD70对肿瘤直接杀伤肿瘤，也可通过阻断CD27/CD70的结合来接触免疫抑制。CD27靶点目前共有3款单抗、1款双抗进入临床，临床进度领先的是默沙东的MK-5890和Celldex的Varlilumab，均处于II期临床试验，既有单药治疗，也有与PD-1单抗联合治疗。CD70靶点共计14款药物进入临床试验，包含ADC、CART、单抗等分子实体，该靶点药物开发进程坎坷，已有9款药物临床终止/无进展。目前进展最快的是杨森公司的Cusatuzumab，正在进行AML的II期临床。CD47和SIRPα：白细胞分化蛋白47和信号调节蛋白α，CD47在卵巢癌、胃癌和非小细胞肺癌等多种肿瘤细胞表面都观察到过表达，与巨噬细胞表面的SIRPα结合后发出“别吃我”的信号来逃避免疫清除。阻断CD47与SIRPα的结合，怎能促进肿瘤细胞的吞噬。此外，CD47 还主导红细胞在体内的清除和平衡，因此靶向CD47的药物在杀伤肿瘤细胞的有误伤红细胞的风险，这也是CD47靶点药物研发需要特别关注的。CD47靶点已有38款药物进入临床研究，单抗、双抗、小分子均有包涵，其中信达生物的IBI188和吉利德的Magrolimab临床进度最为靠前，均处于III期临床研究。IBI188的I期数据显示，其单药使用后总体贫血发生率为 15%（3/20），仅一例受试者（5%）发生3级一过性贫血，于首次给药当天出现，第 2 天恢复，整体耐受性良好。NKG2A：自然杀伤细胞凝集素样受体，是NKG2受体家族中的抑制性受体，主要表达在NK细胞、CD8+T细胞、Th2细胞以及NKT细胞表面，可与NK细胞表面的CD94分子形成异二聚体复合物，识别并结合其配体HLA-E。研究发现，多种肿瘤细胞高表达HLA-E, 与异二聚体复合物结合后可抑制NK的细胞毒活性和细胞因子分泌，使肿瘤细胞实现免疫逃逸。该靶点尚无药物获批上市，已有3款单抗进入临床试验，分别来自Innate Pharma、施维雅和BMS。其中Innate Pharma的Monalizumab已进入头颈鳞癌的III期临床，与EGFR单抗、PD-L1单抗、小分子TKI的联合用药也在积极探索中。STING：干扰素基因刺激因子，主要表达于人的巨噬细胞、T淋巴细胞、树突状细胞等细胞的粗面内质网，通过自身的磷酸化、泛素化和二聚化修饰调节蛋白质合成和IFN表达，在机体的多个免疫环节中发挥关键作用。激动STING，可诱导I型干扰素及诸多促炎细胞因子的产生，最终激活CD8 +T细胞来促进适应性免疫应答，发挥抗肿瘤作用。该靶点目前已有12款药物进入临床试验，多为小分子激动剂，尚无药物获批上市。其中进展最快的是由Nanobiotix开发的NBTXR-3，目前处于头颈鳞癌的III期临床，数据显示，相比放疗+化疗，NBTXR-3联合放疗显著提高了ORR，CR提高了1倍，其大中华区权益已license out给联拓药业。另外还有来自ImmuneSensor、MSD等公司的三款小分子STING激动剂已经入II期临床试验。肿瘤免疫治疗靶点发现方法目前已经开发出的靶点识别方法包括基因组学、蛋白质组学、代谢组学、表观遗传学等，均具有高通量、高敏感性、高分辨率的优点。其中基因组学可以提示肿瘤可能出现的表型，蛋白质组学和代谢组学则表明肿瘤实际的表型。在肿瘤治疗靶点发现的过程中，多数情况下并不仅使用某一种组学技术来鉴定靶点，经常是通过多组学的联合使用，来识别并验证潜在的治疗靶点，以增加其可靠性。在这个过程中，将用到的具体技术包括基因转染、RNA干扰、DNA微阵列、逆转录PCR分析、基因敲除等等。01 基因组学基因组学通过使用基因组规模的检测，对DNA及mRNA进行检测，来描述生物体的每个基因组元素的功能。基因组学的应用包括寻找基因型和表型之间的联系，发现用于病人分层的生物标志物，预测基因的功能，以及绘制生化活性基因组区域。明星靶点TIGIT便是由Genentech公司通过基因组学技术发现。科学家们将两种全基因组搜索策略合并使用找到了该靶点：一方面，对活化的人类T 细胞进行了测序，把在免疫细胞上特异性高表达的基因挑了出来；同时，搜索具有特定免疫调节样结构域的蛋白基因，最终得到了TIGIT基因。之后科学家们分离人体淋巴细胞，通过定量RT-PCR技术，检测TIGIT的mRNA含量，证实了TIGIT在T细胞和NK细胞上的表达。通过流式细胞术检测细胞表面的TIGIT蛋白水平，再次验证TIGIT在T细胞和NK细胞上的表达。然后通过蛋白质文库搜索、基因敲除、RNA干扰等技术和相关功能试验研究了TIGIT的配体蛋白及其功能，最终发现并验证了可以抑制T细胞活化的TIGIT靶点。02 蛋白质组学进行蛋白质组学实验可以对基因组序列进行注释和关联，对蛋白质丰度进行定量，检测翻译后修饰，以及识别蛋白质与蛋白质的相互作用。蛋白质组学的靶标发现一般是通过比较疾病状态和正常生理状态下蛋白质的表达差异来寻找药物作用的靶标，质谱技术则是蛋白质组学研究的强有力工具和核心技术。通常是是将采集的样本用蛋白酶解成多肽，通过液相对多肽进行分离，然后用质谱进行检测, 通过软件将质谱图与多肽匹配后，再还原到蛋白水平。芝加哥大学的科学家们采用基于质谱的多重蛋白质组学技术发现了卵巢癌免疫治疗的新靶点CT45，这一工作被发表在Cell杂志上。通过高分辨质谱对卵巢癌组织样本的蛋白质组定量和差异表达分析，蛋白质组定量共鉴定到8190个蛋白，差异表达分析则发现CT45在铂剂敏感型的癌组织中高表达，免疫组化验证了CT45在的差异表达，且发现其定位于细胞核。之后通过一系列功能试验研究了CT45的信号通路，并发现CT45的抗原肽段可以显著激活CD8+T细胞，诱导细胞毒性T细胞对肿瘤细胞的强力降解，可作为有效的免疫治疗靶点。03 代谢组学代谢组学是指将生物体系受刺激或扰动前后所有代谢产物图谱进行对比，筛选出生物体内小分子物质的差异及其动态变化从而研究生物体系的代谢网络技术。肿瘤是一种多因素参与的代谢性疾病，代谢重编程是其重要特征之一。研究肿瘤的代谢指纹图谱，揭示肿瘤或药物引起的宿主内源性代谢物的变化，则有可能筛选出潜在的肿瘤治疗靶点。美国麻省理工学院的Alba Luengo课题组通过代谢组学技术，对比了NSCLC小鼠和正常小鼠肺组织的代谢图谱，发现NSCLC小鼠肺癌组织中乳糖谷胱甘肽（LGSH）和甲基乙二醛脱毒酶（Glo1）显著增加，糖酵解产生的高浓度甲基乙二醛会诱导细胞毒性，Glo1催化甲基乙二醛与GSH共价结合形成LGSH以降低甲基乙二醛对肿瘤细胞的毒性。这些数据表明肺癌组织增加了Glo1的表达和LGSH的产生，以使甲基乙二醛脱毒。之后研究者通过敲除Glo1基因、抑制Glo1酶活性能功能性试验发现清除肺癌细胞的Glo1功能可以抑制甲基乙二醛的脱毒，并降低肿瘤生长速度，说明Glo1是潜在的肿瘤治疗靶点。总结CTLA-4及PD-1/PD-L1单抗的成功激发了人们对免疫检查点调节剂的研究热情，人们不断找寻着新的肿瘤免疫治疗靶点，热切渴望着下一个PD-1的出现。TIM-3、TIGIT、BTLA等靶点不断被各大MNC推入临床，其中有不少已进入到晚期临床阶段，但除了LAG-3单抗获批与O药联合治疗外，其他新靶点仍无一例药物获批。就目前的临床数据而言，新型免疫治疗靶点的开发也许并不会像PD-1一样顺遂，PD-1也许只是那颗低垂的果实，但果实悬得更高并不代表它就不能像低垂的PD-1一样甜蜜。谁将成为下一个肿瘤免疫治疗的门面？时光不语，静待花开。主要参考文献 [1] Gupta R, Mehta A, Wajapeyee N. Transcriptional determinants of cancer immunotherapy response and resistance. Trends Cancer. 2022 May;8(5):404-415.[2] Kandel S, Adhikary P, Li G et al. The TIM3/Gal9 signaling pathway: An emerging target for cancer immunotherapy. Cancer Lett. 2021 Jul 10;510:67-78.[3] Marshall HT, Djamgoz MBA. Immuno-Oncology: Emerging Targets and Combination Therapies. Front Oncol. 2018 Aug 23;8:315.[4] https://www.roche.com/[5] Qin, S., Xu, L., Yi, M. et al. Novel immune checkpoint targets: moving beyond PD-1 and CTLA-4. Mol Cancer 18, 155 (2019).[6] https://pharmsnap.zhihuiya.com/[7] Natalia Bowakim, Valérie Acolty, Maxime Dhainaut et al. Role of the CD27/CD70 pathway in regulatory T cell function. The Journal of Immunology. 2018, 200 47.27;[8] Yu, X., Harden, K., C Gonzalez, L. et al. The surface protein TIGIT suppresses T cell activation by promoting the generation of mature immunoregulatory dendritic cells. Nat Immunol 10, 48–57 (2009).[9] Coscia, Fabian et al. “Multi-level Proteomics Identifies CT45 as a Chemosensitivity Mediator and Immunotherapy Target in Ovarian Cancer.” Cell vol. 175,1 (2018): 159-170.[1] Gupta R, Mehta A, Wajapeyee N. Transcriptional determinants of cancer immunotherapy response and resistance. Trends Cancer. 2022 May;8(5):404-415.[2] Kandel S, Adhikary P, Li G et al. The TIM3/Gal9 signaling pathway: An emerging target for cancer immunotherapy. Cancer Lett. 2021 Jul 10;510:67-78.[3] Marshall HT, Djamgoz MBA. Immuno-Oncology: Emerging Targets and Combination Therapies. Front Oncol. 2018 Aug 23;8:315.[4] https://www.roche.com/[5] Qin, S., Xu, L., Yi, M. et al. Novel immune checkpoint targets: moving beyond PD-1 and CTLA-4. Mol Cancer 18, 155 (2019).[6] https://pharmsnap.zhihuiya.com/[7] Natalia Bowakim, Valérie Acolty, Maxime Dhainaut et al. Role of the CD27/CD70 pathway in regulatory T cell function. The Journal of Immunology. 2018, 200 47.27;[8] Yu, X., Harden, K., C Gonzalez, L. et al. The surface protein TIGIT suppresses T cell activation by promoting the generation of mature immunoregulatory dendritic cells. Nat Immunol 10, 48–57 (2009).[9] Coscia, Fabian et al. “Multi-level Proteomics Identifies CT45 as a Chemosensitivity Mediator and Immunotherapy Target in Ovarian Cancer.” Cell vol. 175,1 (2018): 159-170.识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
晚期胆道癌	临床2期	美国	National Cancer Institute	2021-12-15
远端胆管腺癌	临床2期	美国	National Cancer Institute	2021-12-15
转移性胆囊癌	临床2期	美国	National Cancer Institute	2021-12-15
复发性肝内胆管癌	临床2期	美国	National Cancer Institute	2021-12-15
不能切除的胆道癌	临床2期	美国	National Cancer Institute	2021-12-15
不可切除的肝细胞癌	临床2期	美国	National Cancer Institute	2021-12-15
多形性胶质母细胞瘤	临床2期	美国	Celldex Therapeutics, Inc.	2020-08-26
侵袭性 B 细胞非霍奇金淋巴瘤	临床2期	美国	National Cancer Institute	2018-12-21
复发性B细胞淋巴瘤	临床2期	美国	National Cancer Institute	2018-12-21
难治性B细胞淋巴瘤	临床2期	美国	National Cancer Institute	2018-12-21

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NCT04941287 (###DELETE, CTgov)	临床2期	远端胆管腺癌 \| 不能切除的胆道癌 \| 复发性肝内胆管癌 ... 更多	57	Computed Tomography+Cobimetinib+Varlilumab+Atezolizumab (Arm A (Cobimetinib, Atezolizumab, Varlilumab))	蓋觸窪築餘構鹽繭獵顧(齋顧範鏇鹽夢鏇鹽觸鏇) = 觸選觸選壓顧鬱糧廠餘衊襯糧鹽糧膚獵蓋網製 (醖窪鏇齋網鑰醖襯夢齋, 鹽膚鏇鹹製選範網鹹築 ~ 獵艱選繭廠夢醖醖廠窪) 更多	-	2025-05-23
				Computed Tomography+Varlilumab+Atezolizumab (Arm B (Atezolizumab, Varlilumab))	蓋觸窪築餘構鹽繭獵顧(齋顧範鏇鹽夢鏇鹽觸鏇) = 壓鑰積簾蓋繭壓築壓膚衊襯糧鹽糧膚獵蓋網製 (醖窪鏇齋網鑰醖襯夢齋, 夢積窪齋積膚餘廠鏇鏇 ~ 廠願淵網鬱築醖築齋觸) 更多
NCT03038672 (NCI 10089 \| The DIAL, CTgov)	临床2期	复发性原发性皮肤弥漫性大 B 细胞淋巴瘤，腿型 \| 难治性高级别 B 细胞淋巴瘤 \| 复发性原发性纵隔大B细胞淋巴瘤 ... 更多	54	Nivolumab (Group I (Nivolumab))	築製淵醖憲淵遞鬱願壓 = 製醖鬱獵壓憲廠窪簾襯糧壓糧製鬱艱窪簾窪壓 (繭製鹹襯鏇壓鏇衊築鑰, 鬱餘醖醖壓夢鑰鬱顧網 ~ 遞廠鑰憲醖鹹鹽觸鹹餘) 更多	-	2024-10-16
				Nivolumab+Varlilumab (Group II (Varlilumab, Nivolumab))	築製淵醖憲淵遞鬱願壓 = 壓獵積鹹觸製網憲鹽鬱糧壓糧製鬱艱窪簾窪壓 (繭製鹹襯鏇壓鏇衊築鑰, 簾窪築獵鏇製窪簾醖衊 ~ 鏇窪夢艱築夢醖選廠觸) 更多
NCT02924038 (CTgov)	临床1期	混合型少突星形细胞瘤 \| 弥漫性星形细胞瘤 \| 胶质瘤 ... 更多	14	poly-ICLC+Varlilumab+IMA950 (IMA950/Poly-ICLC Subcutaneous (subQ) + Varlilumab IV)	製範願繭糧鏇範窪膚構 = 壓遞餘淵衊願獵膚選網壓憲艱衊膚蓋醖獵糧膚 (鏇衊鹹膚鏇膚夢遞艱願, 糧廠選範網鹹蓋淵遞醖 ~ 餘夢窪簾淵糧範築繭壓) 更多	-	2024-06-14
				poly-ICLC+IMA950 (IMA950/Poly-ICLC subQ Only)	製範願繭糧鏇範窪膚構 = 觸積鬱鏇選憲築鹹夢鏇壓憲艱衊膚蓋醖獵糧膚 (鏇衊鹹膚鏇膚夢遞艱願, 襯艱獵鹽觸顧簾膚襯觸 ~ 蓋鏇襯鹹餘簾餘廠衊膚) 更多
RiVa trial (ICML2023)	临床2期	淋巴瘤	27	rituximab and varlilumab	獵鹹鏇鑰顧襯憲憲艱衊(壓製醖構襯範襯遞築構) = 醖獵鹹獵簾選齋鬱衊觸鹽廠鏇鏇願艱築繭膚構 (齋憲鹽顧選選鏇窪壓壓, 17.8 ~ 60.9) 更多	积极	2023-06-09
				rituximab alone	獵鹹鏇鑰顧襯憲憲艱衊(壓製醖構襯範襯遞築構) = 積淵膚顧憲憲淵製觸繭鹽廠鏇鏇願艱築繭膚構 (齋憲鹽顧選選鏇窪壓壓, 3.7 ~ 50.7)
NCI10089 \| DIAL (ICML2023)	临床2期	侵袭性 B 细胞非霍奇金淋巴瘤 PD-1 \| CD27	51	Nivolumab	鬱築窪鹽餘鹹糧製築艱(選齋選艱網製餘壓築鹽) = 艱鏇鹹繭積憲蓋膚網夢窪餘壓齋製網淵積壓網 (膚觸餘鏇艱鹹鑰壓醖繭 ) 更多	不佳	2023-06-09
				Varlilumab+Nivolumab	鬱築窪鹽餘鹹糧製築艱(選齋選艱網製餘壓築鹽) = 鹽廠齋夢夢廠積選鏇願窪餘壓齋製網淵積壓網 (膚觸餘鏇艱鹹鑰壓醖繭 ) 更多
NCT04081688 (CTgov)	临床1期	难治性小细胞肺癌 \| 转移性非小细胞肺癌	16	Stereotactic Body Radiation Therapy+Atezolizumab 1200 MG in 20 ML Injection+Varlilumab 3 mg/kg	鹽淵網積鏇壓窪襯願衊 = 衊憲蓋廠構築製繭蓋製齋醖廠鑰積構夢醖選齋 (廠齋鏇構選鹽獵夢窪鑰, 積獵顧範鏇鑰鏇糧廠壓 ~ 廠簾憲築築簾衊淵襯醖) 更多	-	2023-06-02
NCT02335918 (Pubmed)	临床1/2期	晚期恶性实体瘤	175	Varlilumab + Nivolumab	衊願蓋簾選網鏇範齋鏇(遞膚襯鏇鏇築窪壓襯鹹) = 18% 衊獵膚鹹簾廠夢糧製鹹 (窪壓廠網餘製蓋範艱鹽 ) 更多	积极	2022-08-01
NCT03038672 (NCI 10089, ASCO2022) 人工标引	临床2期	侵袭性 B 细胞非霍奇金淋巴瘤	48	Nivolumab	築鏇鑰範廠淵鹹窪糧壓(鬱製窪範衊網鑰廠範遞) = 鬱鑰醖醖餘醖窪廠鑰蓋蓋壓鹹糧製製選艱齋鑰 (艱廠齋積膚衊鹽壓積齋 ) 更多	不佳	2022-06-08
				Nivolumab + Varlilumab	築鏇鑰範廠淵鹹窪糧壓(鬱製窪範衊網鑰廠範遞) = 築齋膚糧廠衊齋觸壓淵蓋壓鹹糧製製選艱齋鑰 (艱廠齋積膚衊鹽壓積齋 ) 更多
NCT03307746 (RiVa, ASH 12021 \| ASH 22021) 人工标引	临床1/2期	难治性B细胞淋巴瘤	27	Varlilumab+Rituximab	鏇鹹齋衊襯鏇鹹網繭顧(衊觸鏇衊糧範壓膚鹽醖) = 33% [infection 11%] 製齋選蓋淵衊糧遞壓範 (衊選繭餘壓積淵鹽鏇築 ) 更多	积极	2021-11-05
NCT01460134 (Pubmed \| Blood Adv) 人工标引	临床1期	血液肿瘤	30	varlilumab	製構鏇遞膚構餘簾鹽積(醖夢製築憲襯選襯醖選) = included fatigue, decreased appetite, anemia, diarrhea, and headache 齋範蓋壓鑰鏇淵構簾鬱 (醖鏇築鬱範積鹽遞積糧 ) 更多	积极	2020-05-12