A Randomized Phase 2 Study of Combination Atezolizumab and CDX-1127 (Varlilumab) With or Without Addition of Cobimetinib in Previously Treated Unresectable Biliary Tract Cancers

This phase II trial investigates the effect of combining two immune therapies, atezolizumab and CDX-1127 (varlilumab), with or without cobimetinib, in treating patients with biliary tract cancer that cannot be removed by surgery (unresectable). Immunotherapy with monoclonal antibodies, such as atezolizumab, may help the body's immune system attack the cancer, and may interfere with the ability of tumor cells to grow and spread. Varlilumab is an immune agonist antibody that may further strengthen the immune system's attack on the cancer. Cobimetinib is in a class of medications called kinase inhibitors. It works by blocking the action of an abnormal protein that signals cancer cells to multiply. This helps slow or stop the spread of cancer cells. Giving atezolizumab in combination with varlilumab and cobimetinib may work better than atezolizumab and varlilumab alone in treating patients with unresectable biliary tract cancer.

开始日期2021-12-15

申办/合作机构

National Cancer Institute

NCT03688178

/ Active, not recruiting临床2期IIT

DC Migration Study to Evaluate TReg Depletion In GBM Patients With and Without Varlilumab

Patients with newly diagnosed glioblastoma will be consented following tumor resection then undergo leukapheresis for harvest of peripheral blood leukocytes for generation of dendritic cells. Subjects will then receive standard of care (planned 6 weeks) radiation therapy (RT) and concurrent temozolomide (TMZ) at a standard targeted dose of 75 mg/m2/day.
The study cycle of TMZ comprises a targeted dose of 150-200mg/m2/day for 5 days every 4 (+2) weeks for up to 12 cycles (patients with unmethylated MGMT gene promoter will receive only cycle 1). All patients will receive up to a total of 10 DC vaccines called pp65 CMV dendritic cells (DC). Dendritic Cell (DC) vaccines #1-3 will be given every two weeks, thus delaying the initiation of TMZ cycle 2 for patients receiving TMZ. All remaining TMZ/vaccine cycles will be 4 (+2) weeks in length.
After the first 3 DC vaccines given during Cycle 1 of TMZ, the remaining DC vaccine injections are given on Day 21 (+/- 2 days) of each TMZ cycle. Subjects with unmethylated MGMT will only receive one cycle of adjuvant TMZ; however, their vaccine schedule will follow the same 4 (+ 2) week TMZ cycle schedule.
Following RT, patients will be randomized into 1 of 3 groups. Groups 1 and 2 will be blinded. The groups differ in the type of pre-conditioning received prior to DC vaccine #4; additionally, Group 3 will be receiving infusions of varlilumab 7 days prior to and with vaccine #1 and 7 days prior to vaccine #3+. The pre-conditioning for each group is as follows: Group 1: Unpulsed DC pre-conditioning prior to DC vaccine #4; Group 2: Tetanus-diphtheria (Td) pre-conditioning prior to DC vaccine #4; Group 3: Td pre-conditioning prior to DC vaccine #4 and varlilumab infusion at 7 days prior to each DC vaccine (except DC vaccine #2) with Td pre-conditioning prior to vaccine #4.

开始日期2020-08-26

申办/合作机构

Duke University

[+1]

NCT04081688

/ Terminated临床1期IIT

A Phase I Trial of Atezolizumab and Varlilumab in Combination With Radiation in Patients With Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC)

This phase I trial studies the side effects of atezolizumab, varlilumab, and radiation therapy in treating patients with non-small cell lung cancer that has spread to other places in the body (advanced) and cannot be removed by surgery (unresectable). Immunotherapy with monoclonal antibodies such as atezolizumab may help the body's immune system attack the cancer, and may interfere with the ability of tumor cells to grow and spread. Immunotherapy with monoclonal antibodies such as varlilumab may induce changes in body?s immune system and may interfere with the ability of tumor cells to grow and spread. Radiation therapy uses high energy x-rays to kill tumor cells and shrink tumors. Giving atezolizumab, varlilumab, and radiation therapy may increase the amount of time the disease is not active or does not spread to another part of the body.

开始日期2019-09-11

申办/合作机构

Rutgers State University of New Jersey

[+1]

100 项与瓦利鲁单抗相关的临床结果

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100 项与瓦利鲁单抗相关的转化医学

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100 项与瓦利鲁单抗相关的专利（医药）

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项与瓦利鲁单抗相关的文献（医药）

2026-09-15·CLINICAL CANCER RESEARCH

A Randomized Phase II Study of Combination Atezolizumab and Varlilumab (CDX-1127) with or without Cobimetinib in Previously Treated Unresectable Biliary Tract Cancer

Article

作者: Kim, Kyeongmin ; Sharon, Elad ; Javle, Milind M. ; Xie, Zhiliang ; Dayyani, Farshid ; Zhu, Qingfeng ; Wang, Hao ; Heumann, Thatcher Ross ; Gbolahan, Olumide B. ; Kankeu Fonkoua, Lionel ; Spencer, Kristen ; Abbott, Nicole ; Azad, Nilofer Saba ; Leatherman, James ; Florou, Vaia ; Partey, Alexandra ; Kunk, Paul Raymond ; Lu, Jiayun ; Imhof, Teresa ; Anders, Robert ; Iyer, Renuka V. ; Phelps, Mitch ; Lesinski, Gregory B. ; Yarchoan, Mark ; Kalyan, Aparna ; Li, Daneng ; Mitchell, Sarah ; Davis, S. Lindsey

Abstract:

Purpose::

The addition of MEK inhibition (MEKi) to programmed cell death ligand 1 (PD-L1) blockade improves progression-free survival (PFS) in patients with advanced biliary tract cancer. Although MEK inhibitors may increase tumor cell immunogenicity, they can impair T-cell priming/effector function, limiting combination efficacy. We hypothesized that the addition of a CD27 agonist could restore T-cell function and enhance antitumor immunity in this combination.

Patients and Methods::

We conducted a randomized, phase II trial evaluating atezolizumab (840 mg, intravenously, days 1 and 15) in combination with the CD27 costimulatory monoclonal antibody [CDX-1127/varlilumab (3 mg/kg, intravenously, days 1 and 15)], with/without the addition of an MEK inhibitor [cobimetinib (60 mg, orally, daily, days 1–21, off days 22–28)] in unresectable biliary tract cancer following at least one metastatic therapy. Overall response rate (ORR) and PFS were coprimary endpoints. Treatment-related changes in CD8+ tumor-infiltrating lymphocytes (TIL) were the primary correlative outcomes.

Results::

The trial was closed early following interim preplanned ORR analysis. At closure, 57 patients had been enrolled [n = 29 in the cobimetinib + atezolizumab + varlilumab (CAV) arm; n = 28 in the atezolizumab + varlilumab (AV) arm]. A majority (67%) had intrahepatic cholangiocarcinoma, and 32% were immunotherapy experienced. Both regimens were well tolerated without new safety signals. Objective responses were rare [0% (CAV); 3.8% (AV)]. The median PFS (mPFS) was 2.40 (CAV) and 1.84 (AV) months [hazard ratio (HR), 0.67; 95% confidence interval (CI), 0.38–1.18]. Among immunotherapy-experienced patients, the mPFS was 3.62 (CAV) and 1.84 (AV) months (HR, 0.54; 95% CI, 0.18–1.62). Treatment with CAV increased intratumoral CD8+ T-cell density compared with treatment with AV.

Conclusions::

The combinations of atezolizumab and varlilumab with/without cobimetinib were safe, but neither meaningfully improved outcomes in biliary tract cancer treated in the later lines. Correlative tissue studies validated preclinical work that MEKi increases CD8+ TILs.

2025-11-14·CLINICAL CANCER RESEARCH

CD27 Agonist Antibodies Mediate Clinical Responses through Intratumoral Stimulation in B-cell Malignancies: Multicenter RiVa Trial

Article

作者: Tibor Keler ; Adam Coleman ; Joshua Caddy ; Kim Linton ; Pamela McKay ; Louise Stanton ; Robert Lown ; Matthew J.J. Rose-Zerili ; Aymen Al-Shamkhani ; Lara E. Buermann ; Gareth Griffiths ; Sean H. Lim ; Wendy Osborne ; Andrew J. Davies ; Matthew J.J. Rose-Zerilli ; Mark S. Cragg ; Peter W.M. Johnson ; Graham P. Collins ; Sean H Lim ; Andrew J. Gentles ; Patrick Medd ; Josh Caddy ; Zoe Konn ; Michael Yellin ; Kerensa Thorne ; Anna H. Turaj ; Christopher Wignall ; Nicole Keyworth

Abstract:

Purpose::

Varlilumab is a CD27 agonist antibody, delivering a T-cell costimulation. Preclinical studies show that agonistic CD27 antibodies can activate intratumoral T cells to release chemokines and cytokines to augment macrophage-dependent tumor killing induced by CD20 antibodies, i.e., rituximab, in B-cell lymphoma. This clinical trial evaluated the safety and efficacy of rituximab and varlilumab in patients with previously treated B-cell non–Hodgkin lymphoma.

Patients and Methods::

This multicenter phase IIa trial recruited patients with relapsed or refractory CD20+ B-cell non–Hodgkin lymphoma. Patients were randomized to arm A or B. All patients received rituximab on day 1 of cycles 1 to 6 and varlilumab on day 2 (arm A) or day 8 (arm B) of cycle 1 and day 2 of cycles 3 and 5. Tumor biopsies were collected before treatment and on-treatment (after varlilumab in arm A and before varlilumab in arm B). The primary objective was to assess safety and antitumor activity.

Results::

Twenty-seven participants were evaluable, with modest overall response and disease control rates of 15.4% (4/27) and 38.8% (8/27), respectively. Intratumoral bulk RNA sequencing analysis demonstrated that adding varlilumab to rituximab enhanced CD4+ T-cell infiltration and increased T- and innate-cell signatures; inflamed tumor signatures were observed before treatment in responders. Single-cell analysis further showed that higher levels of CD27-expressing T and NK cells, along with activated γδ T-cell signatures, were associated with response, whereas CD27-expressing B cells correlated with nonresponse.

Conclusions::

Rituximab and varlilumab show modest activity. However, CD27 agonist antibodies may elicit meaningful antitumor responses when tumors express sufficient intratumoral targets and exhibit existing immune priming.

2024-08-01·JTO clinical and research reports

A Phase I Trial of Atezolizumab and Varlilumab in Combination With Radiation in Patients With Metastatic NSCLC

Article

作者: Zachariah, Emmanuel ; Saxena, Ankit ; Patel, Malini ; Malhotra, Jyoti ; Jabbour, Salma K ; Krier, Curtis ; Lin, Yong ; Yellin, Michael J

Introduction:

Anti-programmed cell death 1 (PD-1) immunotherapy is the standard of care for metastatic NSCLC but many tumors develop resistance. We hypothesized that combining a T-cell agonist such as varlilumab (anti-CD27 antibody) with checkpoint inhibition may be synergistic and this synergy may be potentiated further by using targeted radiation (RT).

Methods:

We conducted an open-label, single-center, phase I trial (NCT04081688) to determine the safety and clinical benefit of the atezolizumab and varlilumab in combination with palliative RT in patients with advanced or metastatic NSCLC with progression on prior programmed cell death ligand 1therapy. On day 1 of each 21-day cycle, patients received varlilumab followed by atezolizumab on day 2. RT to a lung lesion was administered between cycle 1 and cycle 2.

Results:

A total of 15 patients were enrolled (one patient did not start treatment). The median age was 64 years; 10 patients were female. Eight patients (57%) had at least one treatment-related adverse event (AE) and 7 (50%) had at least one grade III or worse treatment-related AE. There was only one grade III immune-related AE requiring steroids (1 diarrhea and colitis); there were no treatment-related deaths. Of the 12 patients evaluable for efficacy, three patients had stable disease (2 with stable disease > 4 mo) and the clinical benefit rate was 25%. The median progression-free survival was two months and the median overall survival was 6.4 months.

Conclusions:

Varlilumab in combination with atezolizumab and RT was safe and well tolerated; no additional signal was identified for toxicity. Clinical activity for the combination was modest with 25% of patients with stable disease as the best response.

项与瓦利鲁单抗相关的新闻（医药）

2026-01-01

·抗体故事

生命的化学：植物平台生产单克隆抗体的优化策略

摘要：治疗性单克隆抗体主要为免疫球蛋白G（immunoglobulin G，IgG）。作为重组蛋白生物药物，IgG具有广泛的临床适应性。植物平台为治疗性重组蛋白的生产提供了快速、灵活和易于扩展的替代平台，在个性化治疗蛋白的生产和流行性疾病药物开发时期受到广泛关注。由于单克隆抗体在生产过程中容易受到多种翻译后修饰途径的影响，植物平台生产的重组单克隆抗体可能存在微观异质性，从而影响抗体的稳定性、生物活性或引起不必要的免疫原性。此文就以下方面展开综述：植物平台中特异性β-1,2-木糖和核心α-1,3-岩藻糖的消除、β-1,4-半乳糖基化途径的引入和其他糖基化修饰方式的修改等优化策略进展；植物源重组抗体表达体系、培养体系和下游加工方式的优化策略进展，以提高植物源单抗的有效性、安全性和生产条件。引言治疗性重组蛋白的主要生产平台为原核和真核系统，但这些平台存在上游成本高、可能传播人类病原体、不能在分泌途径中进行人源蛋白类似的翻译后修饰等局限。植物平台因高效、低成本、易于规模化且无人类病原体传播风险，在人源化治疗蛋白和流行性疾病药物开发中备受关注。继1986年“分子农业”概念被提出后，2012年植物源治疗戈谢病的蛋白Elelyso®、2022年植物源冠状病毒样颗粒疫苗Covifenz®先后获批，但目前尚无植物源人类抗体药上市。植物细胞糖基化模式复杂、缺乏哺乳动物类似糖基化模块，易导致重组蛋白聚糖结构异质。故糖基化修饰对治疗性重组蛋白的生物活性，乃至生产效率和质量控制都至关重要。此文综述了植物平台生产IgG的相关优化进展，包括表达体系、N-糖基化修饰、生产方式、及下游加工等方面，并展望了该系统在治疗性重组单抗中的应用前景。研究内容 1. 植物表达体系植物基因工程的核心是植物稳定与瞬时转化技术。稳定的遗传转化对植物自身生长和繁殖特性要求严格，而瞬时转化技术作为一种高效便捷的手段，已被广泛应用于治疗性重组蛋白的上游生产和下游加工修饰等相关研究。 1.1 瞬时表达系统分为植物病毒介导（如烟草花叶病毒，tobacco mosaic virus，TMV）和农杆菌介导两类。病毒介导法通过基因体外转录后直接侵染、基因枪或农杆菌侵染。因载体可能污染生态系统而存在风险。农杆菌介导法通过注射或真空浸润叶片。可高效递送目的基因，重组蛋白表达量更高，可生产抗体、疫苗等多种产物。如magnICON系统，绿色荧光蛋白在本氏烟草中一周产量达4 mg/g。 1.2 稳定表达系统含细胞核与叶绿体转化两种方式。细胞核转化：通过农杆菌或基因枪将基因整合至植物基因组后培养稳定遗传组织或植株。成本低，适合生产条件欠缺地区，但需多代筛选、表达量低、周期长且有基因污染风险，如利用烟草转化生产HIV抗体P2G12，是首个进入一期临床的植物源单抗。叶绿体转化：经聚乙二醇法或基因枪定点整合基因。拷贝数高，为100~10000个，重组蛋白积累量远高于细胞核转化，如CTB-胰岛素，高160倍；但有母性遗传降低风险，且难以进行复杂蛋白修饰，不过叶绿体含基本聚糖，或可引入聚糖修饰途径来生产糖蛋白(表1)。表1 不同植物表达系统的优缺点 2. N-糖基化修饰方式的优化 IgG-Fc上的N-聚糖能影响其与Fcγ受体(Fcγ receptor，FcγR)的结合，进而影响抗体依赖的细胞毒作用（antibody-dependent cellular cytotoxicity，ADCC）、抗体依赖的细胞吞噬作用（antibody-dependent cellular phagocytosis，ADCP）和补体依赖的细胞毒作用（complement dependent cytotoxicity，CDC）等。植物与哺乳动物相比缺乏部分糖基转移酶，但同时存在特定糖基转移酶，从而调控植物特异性N聚糖残基生成，这可能导致抗体性能降低。因此，核心优化方向为消除植物特异性糖残基、引入β-1,4-半乳糖基化途径，及其他辅助修饰。 2.1 植物特异性聚糖残基的消除 β-1,2-木糖基转移酶（β-1,2-xylosyltransferase，XylT）和核心α-1,3-岩藻糖基转移酶（α-1,3-fucosyltransferase，FucT）基因调控植物特异性聚糖残基的形成。早期通过T-DNA插入、RNAi等技术难以完全敲除，但CRISPR/Cas9技术的出现实现突破，可生成无XylT和FucT基因的烟草细胞系或植株。这类植物生产的人源化抗体不含β-1,2-木糖和核心α-1,3-岩藻糖等植物特异性糖残基，如2G12、抗HIV IgG1，与受体的亲和力、免疫原性等关键性能显著提升，甚至接近CHO细胞或商业化产品水平，同时增强ADCC等效应功能，降低潜在免疫原性。又如HEK细胞来源的VRC01对FcγRⅠ的亲和力比植物源VRC01高30倍，而去除岩藻糖和木糖后，后者对FcγRⅠ亲和力显著提升，恢复对FcγRⅡa、Ⅱb的结合活性，对FcγRⅢa的亲和力更是比HEK细胞来源的高10~20倍，ADCC效应显著增强。再如用糖工程ΔXF本氏烟草生产的纳武利尤单抗，能增强IL-2和IFN-γ表达，可像商业化产品一样激活T细胞效应。故消除植物特异性聚糖残基可降低单抗潜在免疫原性，对增强抗体-抗原结合亲和力及抗体效应功能至关重要。 2.2 β-1,4-半乳糖基化途径的引入植物缺乏β-1,4-半乳糖基转移酶（β-1,4-galactosyltransferase，GalT），不能对蛋白质进行β-1,4-半乳糖基化，而N-聚糖的半乳糖残基可增强IgG1和IgG3的CDC效应。因此，核心策略是将哺乳动物存在GalT的CTS区与植物的CTS区进行替换，靶向N-糖基化方式的改变。如改造后稳定表达GalT的植物，抗体半乳糖基化率最高达90%；稳定表达GalT的烟草细胞生产的IgG2半乳糖基化结构占41.2%。但稳定转化耗时且可能影响植物生长，因此利用植物的GalT，与重组抗体的瞬时共表达，成为快速简便的优选方案。 2.3 其他修改方式 N-聚糖上的末端唾液酸残基会减弱抗体的CDC效应，核心岩藻糖残基也会降低抗体的ADCC效应，而对N-聚糖进行高聚甘露糖型修饰能提高抗体与自然杀伤细胞的结合亲和力和效应功能。故其他修改方式主要分为三类：N-聚糖末端唾液酰化、内质网保留和抑制N-聚糖加工。N-聚糖末端唾液酰化：通过引入哺乳动物唾液酰化的整个生物合成途径来完成，缺点是存在效率低、表达不稳定等问题，多采用瞬时表达研究。内质网保留：添加（SE）KDEL/HDEL基序能把含高聚糖式N-聚糖的重组蛋白保留在内质网中，避免蛋白质传递到高尔基体后产生的糖基化异质性、增加抗体积累量，但形成的高聚甘露糖结构会加速体内清除，适用范围有限。抑制N-聚糖加工：使用甘露糖苷酶抑制剂可显著提升ADCC活性；与杜氏利什曼原虫的单亚基寡糖基转移酶（Leishmania donovani oligosaccharyltransferase，LdOST）共表达，能将抗体N-聚糖占有率从50%提升至97%，降低异质性并改善稳定性。 3. 重组抗体生产方式的优化相较杂交瘤技术，重组抗体具有批间一致、无动物源病原体、易工程化等优势。而植物源重组抗体生产又可通过表达体系设计和培养技术改进，提升抗体产量、质量并控制成本。 3.1 表达体系的优化重组抗体表达体系已被证明可调整重组抗体的半衰期、增强异源基因的翻译效率、增加重组单抗的表达和积累水平，优化了植物源单抗的表达和体内生物活性。 3.1.1 IgG优化 IgG半衰期的延长与其在pH=6的环境下对新生儿Fc受体（neonatal Fc receptor，FcRn）的亲和力增加有关，IgG-Fc区域与FcRn的结合可以减弱溶酶体对IgG的降解。如抗体Fc区引入M252Y/S254T/T256E（YTE）或M428L/N434S（LS）突变，能使抗体的体内清除率下降22%~28%，半衰期延长3~4倍。又如通过对抗体重链糖基化保守碱基进行N298A/D359E/L361M突变，生产无糖基化修饰的抗体，其在体外具有相当的抗原结合能力，半衰期也有所延长，且阻断免疫抑制通路的功能不受影响。 3.1.2 载体设计可以通过非翻译区和载体骨架的设计、信号肽的添加等优化策略，增强重组IgG异源表达效率。常用的载体骨架有TMV、马铃薯病毒X（potato virus X，PVX）、豇豆花叶病毒（cowpea mosaic virus，CPMV）和DNA双生病毒豆黄矮病毒（bean yellow dwarf virus，BeYDV）等病毒骨架，其中基于TMV和PVX的magnICON载体和基于CPMV的pEAQ载体占主导地位。花椰菜花叶病毒的35S启动子可以驱动外源基因在双子叶植物中高效表达，如通过在载体中克隆多重基因来实现抗HIV“鸡尾酒疗法”混合物的瞬时共表达。5′和3′非翻译区（untranslated region，UTR）对mRNA的稳定性和翻译有很大的影响，BeYDV表达载体可用于检测5′和3′UTR对增强重组蛋白在植物中表达的影响。如检测拟南芥的光系统基因作为翻译增强子时，蛋白活性高于TMV的5′UTR；又如检测到将烟草Rb7基质附着区基因添加在重组蛋白表达盒的3′端时，蛋白瞬时表达产量增加3.4倍，并且植物组织坏死显著减少，生产效率提高。也有研究指出靶向信号肽可引导抗体至低蛋白酶活性细胞区室，提高积累效率。 3.1.3 密码子优化密码子优化是指使用植物偏好密码子替换同义密码子，修改基因序列，但不改变其氨基酸序列，能提高表达效率75~80倍。但需同时兼顾密码子频率、GC含量、mRNA二级结构和顺式调节元件等因素。且密码子优化对蛋白质功能和免疫原性增加存在潜在影响，还需要通过临床试验后期或上市后的药物反馈来评价。 3.1.4 转录后基因沉默抑制转录后基因沉默（post-transcriptional gene silencing，PTGS）是生物细胞抵抗外来核酸入侵及保持生物自身基因组完整性的防御机制。利用植物病毒编码的RNA沉默抑制因子，通过隔离短干扰RNA解除外源基因沉默，使抗体表达量提升。如p19与伐利鲁单抗载体共表达时，单抗产量达174 μg/g，为对照组的3.2倍。 3.2 培养体系的优化用于重组蛋白生产的植物培养技术，除土壤栽培外，细胞悬浮培养技术及水培技术能突破环境限制，实现大规模、低成本生产。植物细胞悬浮培养是指在离体条件下，将易分散的组织置于液体培养基中进行震荡培养，得到携带重组蛋白表达质粒的悬浮细胞，继代培养后大量生产重组蛋白。水培技术是指在营养丰富的水中栽培植物，脱离惰性介质的机械支撑，通过营养物质的可控供给以及浇灌技术的优化，提高了蛋白生产效率和经济效益。 3.2.1 无菌化培养烟草BY-2细胞悬浮培养，可精准控制温度、pH等参数，纯化流程简单，单抗如M100，生产力已达到约8 pg/细胞/天，接近CHO细胞20~40 pg/细胞/天的水平。通过CRISPR/Cas9敲除XylT/FucT基因，可获得非转基因细胞系以生产治疗性重组蛋白。配套生物反应器（搅拌罐式、一次性、光生物反应器等）和3D培养系统，能进一步提升生产效率。 3.2.2 水培技术具有节省劳力、水资源循环利用、封闭环境防疾病传播等优势，衍生出深水培养、营养膜技术等多种模式，通过该技术可生产MucoRice-CTB（口服霍乱疫苗）、SARS-CoV-2中和抗体。该技术可显著提升抗体产量，如varlilumab产量比土培高3.5倍，且能增加抗坏血酸积累，从而抑制农杆菌引发的叶片坏死。又如毛状根水培系统可实现IgG完整分泌表达，一周内产量达46 μg/mL，且培养基蛋白酶活性低，下游纯化流程简化，成本降低。 3.3 下游加工技术的优化规模化生产植物重组蛋白的主要困难是纯化的复杂性和高成本，例如如何快速去除纤维颗粒、植物色素和酚类化合物。单克隆抗体纯化常用是亲和层析技术，也可用疏水相互作用色谱法、羟基磷灰石色谱法、混合模式色谱法、阳离子和阴离子交换色谱法等。如使用蛋白A磁珠可从粗提取物中快速纯化SARS-coV-2 S蛋白中和抗体M15及其scFv-Fc同源物S15，融合了澄清、纯化和浓缩步骤，减少抗体与粗提取物中杂质接触时间。因此，开发绿色、简单、高效和低成本的下游加工技术是植物重组蛋白规模化生产的关键。总结与展望依托合成生物学和现代基因工程技术的发展，植物平台逐步实现了精确调控治疗性重组蛋白生产。通过表达系统的选择、N-聚糖基化方式的修改、表达体系和培养体系的设计以及下游加工技术的优化，植物源单抗与动物源单抗的同质化水平显著提升，弥补了后者的劣势。植物平台虽还无法完全取代微生物发酵和哺乳动物细胞培养技术，但在个性化医疗和单抗、治疗酶和疫苗的定制化生产方面具有优势，其可扩展性和成本效益为大规模生产提供了机会(图1)。但其仍存在产品下游加工困难、质量参差不齐、规模化产量相对较低等问题。值得关注的是，基于植物细胞包的自动化瞬时表达方案，已通过批内和批间变异系数（CV）试验并获监管机构批准，为其应用于生物制药行业奠定基础。图1 植物平台生产重组IgG的优化策略原文出处陈子晴,刘德,于荣敏,等.植物平台生产单克隆抗体的优化策略[J].生命的化学,2024,44(07):1205-1215. DOI:10.13488/j.smhx.20240298. 指导教师：王战辉教授点击下方，关注我们

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CD27靶点药物：免疫治疗新星，从挫折到复兴的征程

从血液肿瘤到实体瘤，从单药治疗到联合疗法，CD27靶向药物正在开辟肿瘤免疫治疗的新阵地。CD27，作为肿瘤坏死因子受体（TNFR）超家族的一员，最早被发现表达于T细胞、B细胞和NK细胞表面，是免疫细胞活化的重要共刺激分子。它与配体CD70的结合，为T细胞活化提供了关键的第二信号，影响着免疫应答的强度和持续时间。在肿瘤免疫治疗飞速发展的今天，CD27靶点因其独特的免疫调节功能逐渐成为关注焦点。与PD-1/PD-L1等免疫检查点不同，CD27激动剂能够主动激活免疫系统，而非仅仅解除免疫抑制，这为肿瘤治疗提供了新思路。 01 CD27的生物学机制与治疗潜力 CD27是一种跨膜磷酸糖蛋白，在CD4+和CD8+T细胞上表达，并在T细胞活化时表达增加。它的配体CD70（CD27L）是TNF超家族成员，主要在B淋巴细胞、T淋巴细胞和抗原呈递细胞（APC）上表达。当CD27与CD70结合后，会与TNF受体相关因子（TRAF）结合，产生细胞内信号，通过Traf2和Traf5信号以及NF-κB通路的激活，增强T、B和自然杀伤（NK）细胞的存活和激活。在正常生理状态下，CD70的表达受到严格调控，仅在胸腺和固有层有限表达。而在促炎症状态（感染、恶性肿瘤、自身免疫状态）下，CD27-CD70活性增加，导致淋巴细胞增殖和存活，产生多种下游效应。CD27-CD70信号还能促进B细胞活化和向浆细胞的终末分化，增加细胞毒性CD8+T细胞活性，促进T细胞产生TNF-α，并通过产生IFN-γ和IL-2增加NK细胞活性。 02 CD27靶点药物研发历程 CD27靶向药物的研发经历了从单一药物到联合治疗、从传统抗体到新型技术平台的演进过程。早期代表药物及临床进展 Varlilumab（CDX-1127）是由Celldex Therapeutics开发的抗CD27激动剂IgG1抗体。在I期研究中，评估了56名血液肿瘤和晚期实体瘤患者的安全性和剂量。结果显示：15例转移性肾细胞癌患者中有1例达到部分缓解，肿瘤缩小率为78%，无进展生存期（PFS）为2.3年；8/56（14.29%）例患者病情稳定3.8-47.3个月；19例经过高度预处理的晚期B细胞淋巴瘤患者中，有1例获得了完全缓解（CR）。在I/II期剂量递增和队列扩展研究中，varlilumab与nivolumab联合用于不同的实体恶性肿瘤（n=175）：5/49（10%）的卵巢癌患者达到了部分缓解（PR），而19/49（39%）达到了疾病稳定（SD）。 MK-5890是由Aduro BioTech公司（现为Chinook Therapeutics）开发的CD27激动剂单抗。根据与默克的全球许可协议，2020年初Aduro启动了MK-5890治疗非小细胞肺癌（NSCLC）的II期临床试验，与PD-1阻断单抗keytruda联用。新型药物技术平台 CDX-527是Celldex开发的CD27和PD-L1的双特异性抗体，将CD27共刺激与PD-L1/PD-1途径的阻断相结合。临床前数据证明CDX-527在抗T细胞活化和抗肿瘤活性方面比抗PD-L1和抗CD27抗体更有效。Celldex已开始CDX-527对实体瘤患者进行开放标签的1期研究。 HexaBody-CD27（GEN1053/BNT313）是由Genmab与BioNTech开发的新型CD27激动抗体，采用Fc沉默（P329R）和六聚化增强（E345R）突变技术。这种设计使其能独立于FcyR+细胞诱导CD27受体簇集，显著增强T细胞功能，且不引起T细胞耗竭。临床前研究显示，它与PD-1阻断联用可协同增强抗肿瘤免疫应答。 03 CD27靶向治疗的研究意义 CD27靶向治疗的研究意义重大，主要体现在以下几个方面： (1) 解决免疫治疗耐药问题：尽管免疫检查点抑制剂（ICI）在癌症治疗中取得了革命性进展，但对ICI治疗的总体反应仍然很低，实体瘤的反应率仅为12-24%左右。CD27激动剂通过提供T细胞活化的共刺激信号，可能克服免疫治疗耐药的问题。 (2) 联合治疗潜力：研究表明CD27激动剂与PD-1阻断联合可协同增强CD8+T细胞驱动的抗肿瘤免疫反应。这种联合策略可能为对单一免疫检查点抑制剂无应答的患者提供新的治疗选择。 (3) 维持长期免疫记忆：CD27信号通路在记忆T细胞的形成和维持中起关键作用。研究发现，CD27共刺激的CAR-T细胞表现出与记忆T细胞类似的表型，并在慢性抗原刺激和癌症模型中表现出改善的治疗活性。 (4) 应用于CAR-T细胞治疗：将CD27共刺激域整合到BCMA CAR-T治疗中可能会提高抗骨髓瘤疗效。研究表明，CBG-002（一种CD27装甲BCMA CAR-T细胞疗法）在相对较低的剂量水平下显示出良好的临床疗效。 04 CD27靶向药物的未来发展方向随着CD27靶点研究的深入，未来发展方向呈现多元化趋势：新型药物形式开发除了传统的抗体药物，双特异性抗体、HexaBody技术平台等新型药物形式将是研发重点。这些新技术能提高靶向性和治疗效果，同时降低系统性毒性。联合治疗策略 CD27靶向药物与其他免疫调节剂（如PD-1抑制剂、CTLA-4抑制剂等）联合使用可能会产生协同效应。理论基础是同时提供免疫活化的共刺激信号和解除免疫抑制，可能更有效地激活抗肿瘤免疫反应。扩大适应症范围目前CD27靶向治疗研究主要集中在实体瘤和血液肿瘤等领域。未来可能扩展到更多疾病类型，如自身免疫性疾病、感染性疾病等领域。个体化治疗策略基于CD27表达水平和肿瘤免疫微环境的个体化治疗是未来发展方向。通过开发预测性生物标志物，识别最可能从CD27靶向治疗中受益的患者群体，提高治疗精准度和有效率。应对现有挑战 CD27靶向药物的未来发展也需要应对几个重要挑战： (1) 安全性优化：需要进一步优化分子设计，最大限度降低免疫相关不良反应。HexaBody-CD27采用的Fc沉默技术（P329R突变）可消除FcyR和C1q结合能力，避免巨噬细胞吞噬T细胞，减少T细胞耗竭。 (2) 给药方案优化：探索最佳给药方案和治疗持续时间，以实现长期疗效与安全性之间的最佳平衡。 (3) 耐药机制研究：研究可能出现的耐药机制并开发相应策略，如联合治疗方案或交替用药策略。 05 国内研发布局与机遇中国在CD27靶点的研发布局相对滞后，但正迎来重要发展机遇： (1) 市场需求巨大：中国肿瘤免疫治疗市场增长率显著高于全球，这一巨大市场为CD27靶向药物提供了广阔空间。 (2) 研发策略选择：国内企业可借鉴国际经验，聚焦新型药物形式，如双特异性抗体、细胞治疗等，避免重复开发传统单克隆抗体。 (3) 联合治疗探索：国内企业可探索CD27靶向药物与现有治疗方法的联合策略，如与PD-1抑制剂或传统化疗药物联合使用，可能产生协同效应并加速临床开发。 (4) 生物标志物研究：发现和验证预测CD27靶向治疗疗效的生物标志物，有助于实现个体化治疗，提高临床试验成功率。CD27表达水平、T细胞活化状态等可能是潜在的生物标志物。 CD27靶点药物的开发代表了肿瘤免疫治疗领域的一个重要发展方向。从最初的单一激动剂抗体到如今的双特异性抗体、HexaBody技术和CAR-T细胞治疗整合，CD27靶向药物的研发历程体现了科学界对靶点生物学功能理解的不断深化。随着更多作用机制的阐明和临床数据的积累，CD27靶向药物的发展路径将更加清晰。跨国药企与国内生物公司的竞争与合作将进一步加速这一领域的创新。CD27靶点药物不仅有望为肿瘤患者带来新的治疗选择，也可能为克服肿瘤免疫治疗耐药提供全新解决方案。那些能够精准把握分子设计特性、深入理解免疫微环境、并有效管理毒性反应的企业，将在这一领域占据领先地位。对于国内药企来说，聚焦新型药物形式和联合治疗策略可能是实现差异化发展的重要机会。CD27靶点的研发历程告诉我们，药物开发需要不断更新对靶点功能的认识，及时调整研发策略，才能在激烈的竞争中脱颖而出。随着对CD27信号通路生物学功能理解的深入和新型靶向技术的应用，CD27靶向药物有望在肿瘤免疫治疗领域发挥重要作用。文章来源于网络、如有侵权请联系作者删除

免疫疗法临床2期临床1期

2024-11-22

·靶点圈

自然综述|一文带你了解TNF和TNFR超家族成员在自免和癌症治疗中的研究进展

TNF和TNFR超家族成员在自免和癌症治疗中的研究进展 Nature Reviews Drug Discovery 文献分享|纯干货引言肿瘤坏死因子( tumor necrosis factor，TNF) 是1975年英格兰科学家 Carswell 等在被细菌内毒素感染或接种过卡介苗的小鼠血清中发现的一种物质，这种物质在体外也可以对多种肿瘤细胞产生毒性作用，能使肿瘤发生出血性坏死的同时又对正常细胞不产生伤害，故将之命名为肿瘤坏死因子。 TNF和TNFR超家族成员在免疫调节中扮演关键角色，它们的功能失调与自身免疫性疾病和癌症这两类疾病的发展密切相关。随着对免疫系统认识的不断深入，靶向TNFSF/TNFRSF的治疗策略成为研究热点，旨在通过调节这些分子的活性来恢复免疫平衡，为疾病治疗提供新途径。本文概述了TNF和TNFR超家族成员在自免和癌症治疗中的研究进展，包括已批准的生物制剂、临床研究中的药物、面临的挑战和机遇等内容。 TNF 和 TNFR 的结构与功能人类的肿瘤坏死因子超家族（TNFSF）由18个人类基因编码产生20多种蛋白质，包括同源三聚体和异聚体等多种形式，与TNF受体超家族（TNFRSF）的29个受体相互作用，通过复杂的信号传导通路参与调节多种免疫和非免疫细胞的增殖、分化、激活及存活。TNFSF和TNFRSF的失调与多种疾病相关，如炎症、自身免疫性疾病以及癌症。图1 TNFSF和TNFRSF的结构 TNF TNF是一种多效性细胞因子，以同源三聚体形式存在，具有TNF同源结构域。主要由活化的巨噬细胞、单核细胞和T淋巴细胞产生，其基因编码多种蛋白质形式，包括跨膜型和可溶型，通过与受体结合激活下游信号通路。 TNFR TNFR富含半胱氨酸，形成特定的结构域，其与配体结合后可通过不同机制调节细胞功能。TNFR超家族包含多个成员，如TNFR1和TNFR2等。TNFR1广泛表达于多种细胞类型，参与炎症和细胞凋亡等过程；TNFR2主要表达于免疫细胞，特别是调节性T细胞，在免疫调节中发挥重要作用。 TNF 和 TNFR 的相互作用机制图2 TNF和TNFR的信号传导信号传导通路 TNF与TNFR结合后，可通过多种信号传导通路发挥作用。例如，TNFR1通过招募TNFR相关因子（TRAF）adaptors形成复合物，激活下游的NF-κB和MAPK信号通路，促进炎症因子的产生；同时，也可通过死亡结构域（DD）adaptors激活细胞凋亡通路，诱导细胞死亡，释放炎症细胞因子如IL-1β等。TNFR2则主要通过激活NF-κB和PI3K-Akt等信号通路，促进细胞存活、增殖和免疫调节功能。受体的调节机制 TNFR的活性受到多种因素的调节，包括受体的表达水平、受体的预聚集状态以及与其他分子的相互作用等。例如，TNFR1的预配体组装结构域（PLAD）可限制未结合配体的受体的自发激活，而TNFR2的表达在免疫细胞激活后会上调，增强其对TNF的反应性。 TNF和TNFR在疾病中的作用图3 FDA 批准的 TNFSF - 基疗法在正常生理状态下，TNFSF/TNFRSF成员参与免疫监视、免疫自稳和组织修复等过程，对维持机体健康至关重要。然而，当这些分子的表达或功能失调时，可能引发过度的免疫反应，导致炎症和自身免疫性疾病的发生；在癌症中，它们既可以促进抗肿瘤免疫反应，也可能被肿瘤细胞利用来逃避免疫监视或促进肿瘤生长、侵袭和转移。 01 在自身免疫性疾病中的异常调节 TNF和TNFR的异常调节在自身免疫性疾病的发生发展中起着重要作用。例如，在类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、银屑病、炎症性肠病（如克罗恩病和溃疡性结肠炎）等中，TNF、BAFF、CD40L等TNFSF/TNFRSF成员的异常表达或过度激活，可导致免疫细胞的异常活化和炎症因子的大量释放，进而破坏自身组织器官，引起疾病症状。因此，抑制这些过度活跃的分子成为治疗自身免疫性疾病的潜在策略。图4 TNF 抑制剂的结构特点和 FDA 批准历程 02 在癌症免疫治疗的潜力与挑战 TNFRSF成员在癌症中的作用较为复杂。一方面，TNF可通过激活TNFR1诱导肿瘤细胞凋亡，具有一定的抗肿瘤作用；另一方面，TNF也可能促进肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移，以及诱导肿瘤血管生成。此外，TNFR2在肿瘤微环境中的免疫调节作用也备受关注，其激活可能增强免疫细胞的功能，但也可能被肿瘤细胞利用来逃避免疫监视。图5 新型 TNFRSF 癌症疗法 TNF和TNFR在自身和炎症中的临床应用表1 针对自免和炎症的TNFSF或TNFRSF临床研究已获批药物及应用情况 TNF抑制剂：英夫利西单抗、阿达木单抗等多种 TNF 抑制剂广泛用于类风湿关节炎等疾病，可有效抑制炎症反应，但疗效因患者和疾病而异，且存在增加感染风险等副作用，在部分自身免疫病中疗效有限。 BAFF/APRIL抑制剂：贝利木单抗是首个获批用于治疗系统性红斑狼疮（SLE）的生物制剂，通过抑制BAFF活性发挥作用，对部分患者有效，但疗效在不同患者中存在差异；TACI-Fc 融合蛋白等也在相关疾病治疗中有一定效果。 RANKL抑制剂：地诺单抗可有效治疗骨质疏松症，其在炎症性疾病中的应用也在研究中，如类风湿关节炎、克罗恩病等。临床研究中的药物及进展 CD40-CD40L：CD40L与CD40的相互作用在自身免疫性疾病中具有重要作用。早期针对CD40L的中和抗体因血栓栓塞风险而终止开发，新一代无Fc区域或突变的抗体构建体正在研究中，部分药物在类风湿关节炎、干燥综合征等疾病的治疗中显示出一定疗效，但总体临床益处尚不明显，可能需联合其他疗法。 OX40-OX40L：OX40L可驱动共刺激信号，其抑制剂在哮喘、溃疡性结肠炎等疾病的治疗中进行了研究。部分药物在中度至重度特应性皮炎治疗中取得了较好效果，但在其他疾病中的疗效尚需进一步探索。 DR3-TL1A：TL1A与DR3的相互作用与炎症相关，针对TL1A的中和抗体在溃疡性结肠炎和克罗恩病的治疗中显示出良好前景，部分药物已进入III期临床试验。 CD30-CD30L：CD30L与CD30的相互作用与多种免疫反应相关，阻断CD30-CD30L相互作用的药物正在研究中，首个针对CD30L的中和抗体已完成I期安全性试验，计划用于溃疡性结肠炎的治疗。 LTβR/HVEM-LIGHT/LTαβ：LIGHT 抑制剂在类风湿关节炎等疾病试验中未达预期，可能与 LIGHT 表达和作用复杂性有关，其在不同细胞中的功能及相关信号通路影响治疗效果和应用前景。 Fn14-TWEAK：TWEAK 抑制剂在类风湿关节炎和 SLE 治疗试验效果不佳，可能与 TWEAK 表达异质性等因素有关，在其他疾病如银屑病和特应性皮炎中可能有潜在治疗价值。挑战与机遇伴随诊断：需结合多种数据选择合适疾病适应症和患者，目前多数TNFSF成员相关数据有限，人工智能或有助于改进治疗策略，但基于生物标志物表达的患者选择至关重要。联合治疗：单一TNFSF相互作用阻断可能不足以有效治疗疾病，联合治疗是未来方向，如靶向多个共刺激分子或不同免疫调节途径，但需考虑药物组合合理性和潜在风险。临床试验设计：应根据药物作用机制设计更合理临床试验，包括选择合适终点和考虑治疗时间等因素，以提高针对TNFSF蛋白治疗的成功率。 TNF和TNFR在癌症中的临床应用表2 TNFRSF 在癌症中的临床靶向作用已获批药物及应用情况 CD30和BCMA靶向药物：布伦妥昔单抗（brentuximab vedotin）是针对CD30的抗体-药物偶联物，用于治疗淋巴瘤；伊沙妥昔单抗（idecabtagene vicleucel）和西达基奥仑赛（ciltacabtagene autoleucel）等CAR-T细胞疗法靶向BCMA，用于治疗多发性骨髓瘤。临床研究中的药物及进展 4-1BB-4-1BBL：4-1BB激动剂在癌症免疫治疗中具有潜力，但第一代激动剂如乌瑞鲁单抗（urelumab）因毒性问题受到限制，第二代激动剂如AGEN2373、LVGN6051等正在研究中，显示出较好的安全性和耐受性，其疗效和安全性仍需更多临床试验验证。 OX40-OX40L：OX40激动剂在肿瘤免疫治疗中的疗效尚不一致，部分药物在临床试验中显示出一定的抗肿瘤活性，但也存在毒性和疗效有限的问题，目前正在优化药物设计。 CD27-CD70：CD27激动剂抗体如瓦利鲁单抗（varlilumab）在单药治疗中的疗效有限，联合治疗的效果也有待进一步提高，目前正在研究其他CD27激动剂。 GITR-GITRL：GITR激动剂在癌症免疫治疗中的临床试验结果不一，部分药物显示出一定的活性，但毒性和疗效仍需进一步评估，目前正在探索改进的方法。 CD40-CD40L：CD40激动剂如塞利昔单抗（selicrelumab）在联合治疗中显示出一定的潜力，尤其是与化疗或免疫检查点抑制剂联合使用时，其他CD40激动剂也在研究中。 TNFR2-TNF：TNFR2靶向抗体包括激动剂和拮抗剂/耗竭剂，正在早期临床试验中进行研究，其在癌症治疗中的效果仍需进一步观察。 LTβR/HVEM-LIGHT：LIGHT或HVEM激动剂在癌症治疗中的应用面临一些挑战，如受体广泛表达导致的脱靶效应等，目前正在研究提高靶向性的策略。 TRAILR-TRAIL：TRAIL受体激动剂在癌症治疗中的临床试验结果不理想，可能与肿瘤细胞对TRAIL介导的凋亡抵抗等因素有关，第二代激动剂正在研究中，部分药物在联合治疗中显示出一定的潜力。 FAS-FASL：Fas激动剂在癌症治疗中的应用受到限制，而阻断Fas-FasL相互作用可能更有前景，如阿苏纳塞普（asunercept）在胶质母细胞瘤和骨髓增生异常综合征的治疗中显示出一定的效果。挑战与机遇优化激动作用：有效激活TNFRSF成员面临挑战，需克服受体聚集和FcR结合等问题，开发更有效激动剂，同时平衡活性与毒性，提高治疗效果。 TNFSF 受体表达：受体在细胞上的表达对免疫治疗成功至关重要，需研究提高受体表达水平的方法，如联合治疗或开发新型药物，以增强免疫细胞对肿瘤的反应。脱靶活性：防止在健康组织中的毒性是癌症治疗关键问题，需开发更具特异性的药物或联合治疗策略，减少脱靶效应，提高治疗安全性和有效性。联合治疗：TNFRSF导向的药物试验已与多种标准治疗方法联合进行，但需基于生物学原理选择更合理联合治疗方案，以提高疗效并减少不良反应。总结目前已有多种针对TNFSF或TNFRSF成员的生物制剂获批用于自身免疫性疾病和癌症治疗，众多药物正在临床试验中。尽管在靶向这些超家族方面取得了一定进展，但仍面临诸多挑战，如优化药物设计、确定患者亚群、提高治疗效果和减少副作用等。未来需要进一步研究以充分发挥靶向TNFSF/TNFRSF在疾病治疗中的潜力。关于仁域生物成都仁域生物成立于2019年1月，是一家专注新抗体分子开发的平台型公司。公司核心团队在抗体发现领域深耕多年，建立了一套高效的基于噬菌体展示技术的全人源抗体和纳米抗体开发平台，以及一个现代化的骆驼和羊驼养殖免疫基地。截至2024年累计建成了超万亿级全人源scFv抗体库、5000+天然野生骆驼PBMC来源的超万亿级天然骆驼纳米抗体库（VHH），提供14天、100%成功率的优质候选抗体开发服务。能为国内外生物医药公司和科研机构提供更高质量得人源抗体分子和驼源纳米抗体开发服务。科研专用：万亿级天然抗体库产品（一步到位，轻松搭建基因工程抗体平台） 2024.10~12月产品限量供应 protocol 获取 / 产品咨询邮箱｜find@renyubio.com 电话｜19136178673 地址｜成都市经开区科技产业孵化园参考文献 Croft M, Salek-Ardakani S, Ware CF. Targeting the TNF and TNFR superfamilies in autoimmune disease and cancer. Nat Rev Drug Discov. 2024 Oct 24. 关注我们，持续更新相关内容

免疫疗法临床研究临床终止

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研发状态

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
晚期胆道癌	临床2期	美国	National Cancer Institute	2021-12-15
远端胆管腺癌	临床2期	美国	National Cancer Institute	2021-12-15
转移性胆囊癌	临床2期	美国	National Cancer Institute	2021-12-15
复发性肝内胆管癌	临床2期	美国	National Cancer Institute	2021-12-15
不能切除的胆道癌	临床2期	美国	National Cancer Institute	2021-12-15
不可切除的肝细胞癌	临床2期	美国	National Cancer Institute	2021-12-15
多形性胶质母细胞瘤	临床2期	美国	Celldex Therapeutics, Inc.	2020-08-26
侵袭性 B 细胞非霍奇金淋巴瘤	临床2期	美国	National Cancer Institute	2018-12-21
复发性B细胞淋巴瘤	临床2期	美国	National Cancer Institute	2018-12-21
难治性B细胞淋巴瘤	临床2期	美国	National Cancer Institute	2018-12-21

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临床结果

适应症

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT04941287 (###DELETE, CTgov)	临床2期	远端胆管腺癌 \| 不能切除的胆道癌 \| 复发性肝内胆管癌 ... 更多	57	Computed Tomography+Cobimetinib+Varlilumab+Atezolizumab (Arm A (Cobimetinib, Atezolizumab, Varlilumab))	獵憲餘窪齋遞繭襯窪膚(獵製廠餘蓋醖廠範觸壓) = 網繭醖衊艱鏇簾鬱壓鏇簾鑰襯艱窪壓糧憲獵遞 (構糧繭範遞築繭廠餘鏇, 齋築廠觸糧鏇觸壓衊鬱 ~ 艱鏇淵夢醖壓繭衊願襯) 更多	-	2025-05-23
				Computed Tomography+Varlilumab+Atezolizumab (Arm B (Atezolizumab, Varlilumab))	獵憲餘窪齋遞繭襯窪膚(獵製廠餘蓋醖廠範觸壓) = 製艱積網顧鬱願艱鑰鏇簾鑰襯艱窪壓糧憲獵遞 (構糧繭範遞築繭廠餘鏇, 鬱壓壓艱觸齋獵積醖憲 ~ 餘淵鑰鏇淵鹹簾壓觸憲) 更多
NCT03038672 (NCI 10089 \| The DIAL, CTgov)	临床2期	复发性原发性皮肤弥漫性大 B 细胞淋巴瘤，腿型 \| 难治性高级别 B 细胞淋巴瘤 \| 复发性原发性纵隔大B细胞淋巴瘤 ... 更多	54	Nivolumab (Group I (Nivolumab))	願鏇壓鏇願襯夢積鹽糧 = 築餘夢築糧鑰壓壓糧遞窪膚鹹鏇願憲鏇獵築顧 (願繭鏇選憲範蓋鑰醖廠, 範網繭齋繭積範艱選鑰 ~ 鹽齋鏇衊醖艱鑰膚鹹廠) 更多	-	2024-10-16
				Nivolumab+Varlilumab (Group II (Varlilumab, Nivolumab))	願鏇壓鏇願襯夢積鹽糧 = 餘築襯淵積繭選鑰襯獵窪膚鹹鏇願憲鏇獵築顧 (願繭鏇選憲範蓋鑰醖廠, 糧糧簾繭繭窪膚齋簾窪 ~ 鹹夢獵鏇鑰蓋築製壓夢) 更多
NCT02924038 (CTgov)	临床1期	混合型少突星形细胞瘤 \| 弥漫性星形细胞瘤 \| 胶质瘤 ... 更多	14	poly-ICLC+Varlilumab+IMA950 (IMA950/Poly-ICLC Subcutaneous (subQ) + Varlilumab IV)	廠築顧鑰鬱淵製鏇構鬱 = 鏇憲窪艱艱艱憲選遞鑰獵淵選網顧蓋壓鹽淵鏇 (餘鬱繭簾廠顧獵齋構蓋, 範範窪顧製願網憲鏇製 ~ 觸蓋鑰淵簾糧鏇遞鏇鏇) 更多	-	2024-06-14
				poly-ICLC+IMA950 (IMA950/Poly-ICLC subQ Only)	廠築顧鑰鬱淵製鏇構鬱 = 壓淵醖壓齋築窪鑰衊鹽獵淵選網顧蓋壓鹽淵鏇 (餘鬱繭簾廠顧獵齋構蓋, 鏇鑰遞鬱蓋觸願鏇遞鏇 ~ 選簾構築範壓鬱蓋鏇鬱) 更多
DIAL (ICML2023)	临床2期	侵袭性 B 细胞非霍奇金淋巴瘤 PD-1 \| CD27	51	Nivolumab	襯獵遞膚遞範鏇鑰範簾(膚淵鹽製壓蓋衊壓衊膚) = 鏇衊鑰觸廠觸鑰築鹹衊簾鹽餘衊糧遞憲選構構 (顧蓋鏇襯觸淵壓憲蓋衊 ) 更多	不佳	2023-06-09
				Varlilumab+Nivolumab	襯獵遞膚遞範鏇鑰範簾(膚淵鹽製壓蓋衊壓衊膚) = 鏇鑰淵淵構襯簾襯鹽鬱簾鹽餘衊糧遞憲選構構 (顧蓋鏇襯觸淵壓憲蓋衊 ) 更多
RiVa trial (ICML2023)	临床2期	淋巴瘤	27	rituximab and varlilumab	夢窪願範壓醖構鬱範遞(鬱顧糧衊積膚製淵顧鏇) = 齋壓壓鹽餘願醖夢襯蓋顧築鏇鏇齋壓襯蓋淵艱 (淵廠簾襯衊餘觸簾獵蓋, 17.8 ~ 60.9) 更多	积极	2023-06-09
				rituximab alone	夢窪願範壓醖構鬱範遞(鬱顧糧衊積膚製淵顧鏇) = 遞鹹顧淵襯鑰觸遞簾網顧築鏇鏇齋壓襯蓋淵艱 (淵廠簾襯衊餘觸簾獵蓋, 3.7 ~ 50.7)
NCT04081688 (CTgov)	临床1期	难治性小细胞肺癌 \| 转移性非小细胞肺癌	16	Stereotactic Body Radiation Therapy+Atezolizumab 1200 MG in 20 ML Injection+Varlilumab 3 mg/kg	獵積醖積壓齋鹹簾襯膚 = 鑰簾鑰構廠鏇鑰餘構膚廠築襯選遞製蓋繭鹽鏇 (淵範簾蓋夢構繭淵壓遞, 顧鏇網壓衊鬱壓鏇憲蓋 ~ 衊觸製襯構醖遞餘製鹹) 更多	-	2023-06-02
NCT02335918 (Pubmed)	临床1/2期	晚期恶性实体瘤	175	Varlilumab + Nivolumab	鬱網鏇餘廠獵選夢壓積(製廠範齋製廠糧鑰顧範) = 18% 繭鑰鬱築鬱夢憲憲繭蓋 (鹹顧構願構夢鹽糧網鏇 ) 更多	积极	2022-08-01
NCT03038672 (NCI 10089, ASCO2022) 人工标引	临床2期	侵袭性 B 细胞非霍奇金淋巴瘤	48	Nivolumab	餘網餘憲獵範淵製鹹餘(糧築廠鹹憲齋鏇獵遞觸) = 鏇簾鹽積襯願獵憲蓋鏇膚淵鬱鏇願鹹醖簾襯膚 (衊觸觸鏇淵艱膚醖醖簾 ) 更多	不佳	2022-06-08
				Nivolumab + Varlilumab	餘網餘憲獵範淵製鹹餘(糧築廠鹹憲齋鏇獵遞觸) = 醖鏇糧範齋鹽獵衊蓋窪膚淵鬱鏇願鹹醖簾襯膚 (衊觸觸鏇淵艱膚醖醖簾 ) 更多
NCT03307746 (RiVa, ASH 12021 \| ASH 22021) 人工标引	临床1/2期	B细胞淋巴瘤	27	Varlilumab+Rituximab	選觸廠艱衊鏇積壓廠鏇(壓觸簾鏇艱製憲襯繭範) = 33% [infection 11%] 觸膚鹽觸鏇鹹鑰獵觸簾 (蓋淵鹽窪製獵醖膚鏇簾 ) 更多	积极	2021-11-05
NCT01460134 (Pubmed \| Blood Adv) 人工标引	临床1期	血液肿瘤	30	varlilumab	餘築醖繭鏇襯繭積膚餘(窪鹽襯築繭觸窪獵鑰鑰) = included fatigue, decreased appetite, anemia, diarrhea, and headache 積網蓋衊鹹選夢憲製齋 (願簾鏇壓鑰齋憲蓋淵醖 ) 更多	积极	2020-05-12